デクスイブプロフェン経皮ヒドロゲルの組成物
【解決手段】
デクスイブプロフェンの安定な非アルコール性経皮ヒドロゲルが簡素な製造方法を用いて調製され、実験により、ｐＨ調整剤、酸化防止剤及び水混和性溶媒が、デクスイブプロフェンの安定な非アルコール性経皮ヒドロゲルを得るために不可欠な賦形剤であることが明らかとなった。カーボポールをゲル化ポリマーとして使用して調製されたデクスイブプロフェンヒドロゲルは不透明なゲルを生成するのに対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をゲル化ポリマーとして使用して調製されたヒドロゲルは透明なゲルを生成する。安定性試験をラミネートチューブ内で３カ月間の促進条件（４０℃／７５％ＲＨ）にてヒドロゲルに実施した際に物理的性質、ｐＨ、アッセイに関して、及び特に関連物質値に関して、有意な変化は観察されなかった。
デクスイブプロフェンの安定な非アルコール性経皮ヒドロゲルが簡素な製造方法を用いて調製され、実験により、ｐＨ調整剤、酸化防止剤及び水混和性溶媒が、デクスイブプロフェンの安定な非アルコール性経皮ヒドロゲルを得るために不可欠な賦形剤であることが明らかとなった。カーボポールをゲル化ポリマーとして使用して調製されたデクスイブプロフェンヒドロゲルは不透明なゲルを生成するのに対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をゲル化ポリマーとして使用して調製されたヒドロゲルは透明なゲルを生成する。安定性試験をラミネートチューブ内で３カ月間の促進条件（４０℃／７５％ＲＨ）にてヒドロゲルに実施した際に物理的性質、ｐＨ、アッセイに関して、及び特に関連物質値に関して、有意な変化は観察されなかった。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デクスイブプロフェン［（Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸］を含有する局所用医薬組成物及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェン（２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸）は１つのキラル中心を有し、それゆえＳ（＋）−イブプロフェン（デクスイブプロフェン）及びＲ（−）−イブプロフェンの２つの鏡像異性体が存在し、これらは（Ｓ＋）−イブプロフェン及び（Ｒ−）−イブプロフェンとしても知られる。当量のＳ（＋）−イブプロフェン及びＲ（−）−イブプロフェンからなるラセミ体は、現在入手可能な市販調剤に独占的に使用されており、リジン塩、アルギニン塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのような水溶性のイブプロフェンの塩も使用される。ラセミ体のイブプロフェンは比較的高い融点を有する（約７８℃）が、イブプロフェンの２つの立体異性体であるＳ（＋）−イブプロフェン及びＲ（−）−イブプロフェンは５２℃及び５４℃で融解する。異なる形態のイブプロフェンはすべて水への溶解性が低い。特に、Ｓ（＋）体のみが抗炎症活性の要因であり、Ｒ（−）体はそうではないと思われる。（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
特許文献１は、皮膚を通じた（Ｓ＋）−イブプロフェンの経皮送達のための有効な媒体として（Ｓ）−イブプロフェンの水性アルコールゲル製剤を開示している。当該特許では、（Ｓ＋）−イブプロフェンの水性アルコールゲルが４０〜６０％のアルコール、０〜２０％の不揮発性溶媒、２．０〜５．０％のゲル化剤、ｐＨを３．５〜６．０に調節するための十分な塩基、及び水を用いて調製されている。
【０００４】
特許文献２は、２．５〜１０重量％の（Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、２０〜３０重量％のエタノール及び５〜５０重量％のプロピレングリコールを含有し、エタノール対プロピレングリコールの比が０．６：１〜４：１であるクリーム、泡又はスティック状の医薬組成物を開示している。当該特許は、当量又はそれ以上の量のイブプロフェンを含有する既知の局所用医薬組成物によって得られるものに関して活性成分の皮膚浸透の増大も報告している。
【０００５】
特許文献３は、Ｓ（＋）−イブプロフェン送達のための新規二相液体局所用製剤を開示しており、該製剤は増強された経皮吸収及び効力を特徴とする。当該特許において、二相系は水相及び油相からなり、油相は比較的高濃度のＳ（＋）−イブプロフェンを含有し、前記イブプロフェンを従来のクリームのような不活性油相からの速度限定的な拡散プロセスなく角質層内への分配に直接利用できるようにしている。
【０００６】
特許文献４は、（Ｓ）−イブプロフェンナトリウム塩を活性成分として含有する経口、直腸又は局所投与用医薬組成物を開示している。当該特許は、水を含有する医薬組成物の調製に関してＳ（−）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸ナトリウムがＳ（＋）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートよりも有利であること及び追加的な製剤の利点が、Ｓ（−）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸ナトリウムが例えば一価、二価、三価、又は多価アルコールなどの水酸基を含有する賦形剤によるエステル化に耐えると考えられることであると報告している。
【０００７】
先行技術に開示されているように、デクスイブプロフェンは、経皮吸収及び効力を増強するために大量のアルコールを使用して又は二相系を使用して、局所用製剤に処方される。
【０００８】
したがって、簡素な製造方法によって調製することができ、有効な経皮浸透も提供するデクスイブプロフェンの局所用製剤を処方する継続的な必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５０９３１３３号
【特許文献２】米国特許第５７６７１６１号
【特許文献３】米国特許第６３６８６１８号
【特許文献４】米国特許第５６９６１６５号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓ．アダムス（Ａｄａｍｓ）ら、カレント・メディカル・リサーチ・アンド・オピニオン（Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎ．）、３、ｐ．５５２（１９７５年）
【非特許文献２】Ｓ．アダムス（Ａｄａｍｓ）ら、ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファーマコロジー（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．）、２８、ｐ．２５６−２５７（１９７６年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的の１つは、デクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲルを調製することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、デクスイブプロフェンの透明な非アルコール性経皮ヒドロゲルを調製することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、デクスイブプロフェンを含有する局所用医薬組成物、より具体的には非アルコール性デクスイブプロフェン経皮ヒドロゲル及びその調製方法に関する。デクスイブプロフェンの安定な非アルコール性経皮ヒドロゲルが簡素な製造方法によって調製され、実験で、ｐＨ調整剤、酸化防止剤及び水混和性溶媒がデクスイブプロフェンの安定な非アルコール性経皮ヒドロゲルを得るために不可欠な賦形剤であることが明らかにされた。カーボポールをゲル化ポリマーとして使用して調製されたデクスイブプロフェンヒドロゲルは不透明なゲルを生成するのに対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をゲル化ポリマーとして使用して調製されたヒドロゲルは透明なゲルを生成した。安定性試験をラミネートチューブ内で３カ月間の促進条件（４０℃／７５％ＲＨ）にてヒドロゲルに実施した際に物理的性質、ｐＨ、アッセイに関して、及び特に関連物質値に関して、有意な変化は観察されなかった。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、デクスイブプロフェンを含有する局所用医薬組成物、より具体的にはデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル及びその調製方法に関する。
【００１５】
局所用ＮＳＡＩＤｓ調剤は、関節及び筋肉に関連する痛み及び炎症の治療に一般的に使用される。局所用ＮＳＡＩＤｓは、関節及び筋肉に関連する痛み及び炎症の経口治療と比べて次の３つの大きな利点を有する：
ｉ）より高濃度のＮＳＡＩＤｓが所望の部位に送達される、
ｉｉ）１〜３％のＮＳＡＩＤｓしか全身吸収されず、消化器不調又は胃腸潰瘍の可能性を低減する、及び
ｉｉｉ）血中濃度が低いことで、薬物相互作用の発生を低減する。
【００１６】
イブプロフェン局所用調剤は、関節及び筋肉に関連する痛み及び炎症の治療に使用できる。イブプロフェン（２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸）は１つのキラル中心を有し、それゆえＳ（＋）−イブプロフェン（デクスイブプロフェン）及びＲ（−）−イブプロフェンの２つの鏡像異性体が存在し、これらは（Ｓ＋）−イブプロフェン及び（Ｒ−）−イブプロフェンとしても知られる。特に、Ｓ（＋）体のみが抗炎症活性の要因であり、Ｒ（−）体はそうではないと思われる。（Ｓ．アダムス（Ａｄａｍｓ）ら、カレント・メディカル・リサーチ・アンド・オピニオン（Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎ．）、３、ｐ．５５２（１９７５年）；Ｓ．アダムス（Ａｄａｍｓ）ら、ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファーマコロジー（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．）、２８、ｐ．２５６−２５７（１９７６年））。
【００１７】
一般的な局所用ＮＳＡＩＤｓ調剤には、クリーム、軟膏及びゲルがあり、最近は局所用ヒドロゲルがその冷却作用とべたつかない性質とによって人気を得ている。
【００１８】
先行技術において、デクスイブプロフェンは、経皮吸収及び効力を増強するために大量のアルコールを使用して又は二相系を使用して、局所用ゲル製剤に処方される。
【００１９】
本発明は、デクスイブプロフェンを含有する局所用医薬組成物、より具体的にはデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル及びその調製方法に関する。
【００２０】
本発明によると、デクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲルの調製方法は、次の工程を含む：
工程（ｉ）は、ゲル化ポリマーを精製水中に分散し、一晩放置浸漬する。
工程（ｉｉ）は、防腐剤を精製水に溶解し、続いてその中にデクスイブプロフェンを分散する。
工程（ｉｉｉ）は、メントールをトリエタノールアミンに溶解する。
工程（ｉｖ）は、工程（ｉｉｉ）を工程（ｉｉ）と常時攪拌しながら混合する。
工程（ｖ）は、プロピレングリコール及びＰＥＧ４００を混合し、当該混合物をトランスクトールＰに添加した後、ラベンダー油を添加してよく混合する。
工程（ｖｉ）は、工程（ｖ）を工程（ｉｖ）に添加してよく混合する。
工程（ｖｉｉ）は、最後に工程（ｖｉ）を工程（ｉ）に常時攪拌しながら添加し、均質なゲルを得る。
【００２１】
本発明によると、デクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲルは、透明又は半透明又は不透明であってもよい。
【００２２】
本発明は、活性成分デクスイブプロフェンに加えて、ゲル化剤、ｐＨ調整剤、延展性調整剤、水混和性溶媒、鎮静剤、防腐剤、酸化防止剤、界面活性剤、キレート化剤、浸透促進剤、消泡剤及び着香料などを含む群より選択される１つ又はそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００２３】
本発明によると、１つ又はそれ以上のゲル化剤を、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、コラーゲン、ゼラチン、寒天、アルギン酸及びアルギン酸ナトリウムのようなそのナトリウム塩、カラギーナン及びそのナトリウム又はカリウム塩、トラガカント、ペクチン、グアーガム、キサンタンガム、ゲランガム、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレン及びそのコポリマーなどを含む群より選択できる。
【００２４】
本発明によると、１つ又はそれ以上のｐＨ調整剤を、水酸化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミンなどを含む群より選択できる。
【００２５】
本発明によると、１つ又はそれ以上の鎮静剤を、メントール、チモール、カンファーなどを含む群より選択できる。
【００２６】
本発明によると、１つ又はそれ以上の防腐剤を、メチルパラベンのナトリウム塩、プロピルパラベン、サリチル酸及びその塩のようなその他の防腐剤、塩酸クロルヘキシジン、フェノキシエタノール、安息香酸ナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチルなどを含む群より選択できる。
【００２７】
本発明によると、少なくとも１つの油溶性及び／又は水溶性酸化防止剤を、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、フェニル−α−ナフチルアミン、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログイアレチン酸、アスコルビン酸、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、チオグリセロール（ｔｈｉｏｇｌｙｅｒｏｌ）、チオソルビトール、チオ尿素、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、１，４−ジアゾビシクロ−（２，２，２）−オクタンなどを含む群より選択できる。
【００２８】
本発明によると、１つ又はそれ以上の界面活性剤を、ラウリル硫酸ナトリウム及びミリスチル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム及びＮ−ミリストイルサルコシンナトリウムなどのＮ−アシルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリド硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルグルタミン酸塩などのＮ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−メチルアシルタウリンナトリウム、Ｎ−メチルアシルアラニンナトリウム、α−オレフィンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；Ｎ−ラウリルジアミノエチルグリセロール及びＮ−ミリスチルジアミノエチルグリセロールのようなＮ−アルキルアミノグリセロール、Ｎ−アルキル−Ｎ−カルボキシメチルアンモニウムベタイン、２−アルキル−１−ヒドロキシエチルイミダゾリンベタインナトリウム；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、高級脂肪酸グリセロールエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プルロニック型界面活性剤、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン及びモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを含む群より選択できる。
【００２９】
本発明によると、１つ又はそれ以上の延展性調整剤が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、軽質流動パラフィンなどを含む群より選択できる。
【００３０】
本発明によると、１つ又はそれ以上の水混和性溶媒を、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどを含む群より選択できる。水混和性溶媒（すなわち共溶媒）は、他の活性成分その他の不可欠な賦形剤の溶解を補佐するために存在する。
【００３１】
本発明によると、１つ又はそれ以上の浸透促進剤を、カプリル酸及びその誘導体、ポリオキシグリセリド及びその誘導体、トリグリセリド及びその誘導体、ラウリン酸及びその誘導体、オレイン酸及びその誘導体、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトールＰ）などを含む群より選択できる。
【００３２】
本発明によると、１つ又はそれ以上のキレート化剤を、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、クエン酸、酒石酸などを含む群より選択できる。
【００３３】
本発明によると、１つ又はそれ以上の消泡剤を、シメチコン、ジメチコンなどを含む群より選択できる。
【００３４】
本発明によると、１つ又はそれ以上の着香料を、ラベンダー油、ローズ油、メントール、アネトール、カルボン、オイゲノール、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネロール、α−テルピネオール、サリチル酸メチル、酢酸メチル、酢酸シトロネリル、シネオール、リナロール、エチルリナロール、バニリン、チモール、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、桂皮油、ピメント油、シナモンリーフ油、ウインターグリーン油、丁子油、ユーカリ油などを含む群より選択できる。
【実施例】
【００３５】
以下の実施例は例示的であるが本発明の範囲をいかなる形でも限定するものではない。
【００３６】
実施例１（表１）カーボポールをゲル化ポリマーとして使用して調製されたデクスイブプロフェン非アルコール性経皮ヒドロゲル：
【００３７】
【表１】
【００３８】
実施例１の製造手順：
１．カーボポール９７ＩＰを精製水中に１５分間の攪拌下で分散し、一晩放置浸漬する。
２．メタ重亜硫酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウムを精製水に溶解し、続いてその中にデクスイブプロフェンを分散する。
３．メントールをトリエタノールアミンに溶解する。
４．工程３を工程２に一定攪拌下で添加し、透明な溶液を得る。
５．プロピレングリコール及びＰＥＧ４００を混合し、当該混合物をトランスクトールＰに添加し、続いてラベンダー油を添加し、よく混合する。
６．工程５を工程４に添加し、よく混合する。
７．最後に工程６を工程１に一定攪拌下で添加し、均質なゲルを得る。
【００３９】
実施例２（表２）ＨＰＭＣをゲル化ポリマーとして使用して調製されたデクスイブプロフェン非アルコール性経皮ヒドロゲル：
【００４０】
【表２】
【００４１】
実施例２の製造手順：
１．ＨＰＭＣＫ ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｅ５、ルトロールＦ６８を精製水中に１５分間の攪拌下で分散し、一晩放置浸漬する。
２．シメチコンを工程１に添加し、よく混合する。
３．メタ重亜硫酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウムを水に溶解し、続いてその中にデクスイブプロフェンを分散する
４．メントールをトリエタノールアミンに溶解する。
５．工程４を工程３に一定攪拌下で添加し、透明な溶液を得る。
６．プロピレングリコール、ＰＥＧ４００を混合し、当該混合物をトランスクトールＰに添加し、続いてラベンダー油を添加し、よく混合する。
７．工程６を工程５に添加する。
８．工程７を工程２に一定攪拌下で添加し、均質なゲルを得る。
【００４２】
実施例３（表３）カーボポールをゲル化ポリマーとして使用して調製されたデクスイブプロフェン非アルコール性経皮ヒドロゲル
【００４３】
【表３】
【００４４】
実施例３の製造手順：
１．カーボポール９７ＩＰを精製水中に１５分間の攪拌下で分散し、一晩放置浸漬する。
２．メタ重亜硫酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウムを精製水に溶解し、続いてその中にデクスイブプロフェンを分散する。
３．メントールをトリエタノールアミンに溶解する。
４．工程３を工程２に一定攪拌下で添加し、透明な溶液を得る。
５．プロピレングリコール及びＰＥＧ４００を混合し、当該混合物をトランスクトールＰに添加し、続いてラベンダー油を添加し、よく混合する。
６．工程５を工程４に添加し、よく混合する。
７．最後に工程６を工程１に一定攪拌下で添加し、均質なゲルを得る。
【００４５】
実施例４（表４）ＨＰＭＣをゲル化ポリマーとして使用して調製されたデクスイブプロフェン非アルコール性経皮ヒドロゲル
【００４６】
【表４】
【００４７】
実施例４の製造手順：
１．ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｅ５、ルトロールＦ６８を精製水中に１５分間の攪拌下で分散し、一晩放置浸漬する。
２．シメチコンを工程１に添加し、よく混合する。
３．メタ重亜硫酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウムを水に溶解し、続いてその中にデクスイブプロフェンを分散する。
４．メントールをトリエタノールアミンに溶解する。
５．工程４を工程３に一定攪拌下で添加し、透明な溶液を得る。
６．プロピレングリコール、ＰＥＧ４００を混合し、当該混合物をトランスクトールＰに添加し、続いてラベンダー油を添加し、よく混合する。
７．工程６を工程５に添加する。
８．工程７を工程２に一定攪拌下で添加し、均質なゲルを得る。
【００４８】
実験により、ｐＨ調整剤、酸化防止剤及び水混和性溶媒が、デクスイブプロフェンの安定な非アルコール性経皮ヒドロゲルを得るために不可欠な賦形剤であることが明らかとなった。カーボポールをゲル化ポリマーとして使用して実施例１及び３に従って調製されたヒドロゲルは不透明なゲルを生成したのに対し、ＨＰＭＣをゲル化ポリマーとして使用して実施例２及び４に従って調製されたヒドロゲルは透明なゲルを生成した。さらに、実施例１、２、３及び４に従って調製されたヒドロゲルに、ラミネートチューブ内で４０℃／７５％ＲＨにて３カ月間の安定性試験を実施し、物理的性質、ｐＨ、アッセイ値及び関連物質に関して有意な変化はなかった。
【００４９】
表５：実施例１、２、３、及び４に従って調製されたデクスイブプロフェン非アルコール性経皮ヒドロゲルの４０℃／７５％ＲＨにおける安定性データは以下の通りである。
【００５０】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デクスイブプロフェン［（Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸］を含有する局所用医薬組成物及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェン（２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸）は１つのキラル中心を有し、それゆえＳ（＋）−イブプロフェン（デクスイブプロフェン）及びＲ（−）−イブプロフェンの２つの鏡像異性体が存在し、これらは（Ｓ＋）−イブプロフェン及び（Ｒ−）−イブプロフェンとしても知られる。当量のＳ（＋）−イブプロフェン及びＲ（−）−イブプロフェンからなるラセミ体は、現在入手可能な市販調剤に独占的に使用されており、リジン塩、アルギニン塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのような水溶性のイブプロフェンの塩も使用される。ラセミ体のイブプロフェンは比較的高い融点を有する（約７８℃）が、イブプロフェンの２つの立体異性体であるＳ（＋）−イブプロフェン及びＲ（−）−イブプロフェンは５２℃及び５４℃で融解する。異なる形態のイブプロフェンはすべて水への溶解性が低い。特に、Ｓ（＋）体のみが抗炎症活性の要因であり、Ｒ（−）体はそうではないと思われる。（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
特許文献１は、皮膚を通じた（Ｓ＋）−イブプロフェンの経皮送達のための有効な媒体として（Ｓ）−イブプロフェンの水性アルコールゲル製剤を開示している。当該特許では、（Ｓ＋）−イブプロフェンの水性アルコールゲルが４０〜６０％のアルコール、０〜２０％の不揮発性溶媒、２．０〜５．０％のゲル化剤、ｐＨを３．５〜６．０に調節するための十分な塩基、及び水を用いて調製されている。
【０００４】
特許文献２は、２．５〜１０重量％の（Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、２０〜３０重量％のエタノール及び５〜５０重量％のプロピレングリコールを含有し、エタノール対プロピレングリコールの比が０．６：１〜４：１であるクリーム、泡又はスティック状の医薬組成物を開示している。当該特許は、当量又はそれ以上の量のイブプロフェンを含有する既知の局所用医薬組成物によって得られるものに関して活性成分の皮膚浸透の増大も報告している。
【０００５】
特許文献３は、Ｓ（＋）−イブプロフェン送達のための新規二相液体局所用製剤を開示しており、該製剤は増強された経皮吸収及び効力を特徴とする。当該特許において、二相系は水相及び油相からなり、油相は比較的高濃度のＳ（＋）−イブプロフェンを含有し、前記イブプロフェンを従来のクリームのような不活性油相からの速度限定的な拡散プロセスなく角質層内への分配に直接利用できるようにしている。
【０００６】
特許文献４は、（Ｓ）−イブプロフェンナトリウム塩を活性成分として含有する経口、直腸又は局所投与用医薬組成物を開示している。当該特許は、水を含有する医薬組成物の調製に関してＳ（−）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸ナトリウムがＳ（＋）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートよりも有利であること及び追加的な製剤の利点が、Ｓ（−）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸ナトリウムが例えば一価、二価、三価、又は多価アルコールなどの水酸基を含有する賦形剤によるエステル化に耐えると考えられることであると報告している。
【０００７】
先行技術に開示されているように、デクスイブプロフェンは、経皮吸収及び効力を増強するために大量のアルコールを使用して又は二相系を使用して、局所用製剤に処方される。
【０００８】
したがって、簡素な製造方法によって調製することができ、有効な経皮浸透も提供するデクスイブプロフェンの局所用製剤を処方する継続的な必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５０９３１３３号
【特許文献２】米国特許第５７６７１６１号
【特許文献３】米国特許第６３６８６１８号
【特許文献４】米国特許第５６９６１６５号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓ．アダムス（Ａｄａｍｓ）ら、カレント・メディカル・リサーチ・アンド・オピニオン（Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎ．）、３、ｐ．５５２（１９７５年）
【非特許文献２】Ｓ．アダムス（Ａｄａｍｓ）ら、ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファーマコロジー（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．）、２８、ｐ．２５６−２５７（１９７６年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的の１つは、デクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲルを調製することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、デクスイブプロフェンの透明な非アルコール性経皮ヒドロゲルを調製することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、デクスイブプロフェンを含有する局所用医薬組成物、より具体的には非アルコール性デクスイブプロフェン経皮ヒドロゲル及びその調製方法に関する。デクスイブプロフェンの安定な非アルコール性経皮ヒドロゲルが簡素な製造方法によって調製され、実験で、ｐＨ調整剤、酸化防止剤及び水混和性溶媒がデクスイブプロフェンの安定な非アルコール性経皮ヒドロゲルを得るために不可欠な賦形剤であることが明らかにされた。カーボポールをゲル化ポリマーとして使用して調製されたデクスイブプロフェンヒドロゲルは不透明なゲルを生成するのに対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をゲル化ポリマーとして使用して調製されたヒドロゲルは透明なゲルを生成した。安定性試験をラミネートチューブ内で３カ月間の促進条件（４０℃／７５％ＲＨ）にてヒドロゲルに実施した際に物理的性質、ｐＨ、アッセイに関して、及び特に関連物質値に関して、有意な変化は観察されなかった。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、デクスイブプロフェンを含有する局所用医薬組成物、より具体的にはデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル及びその調製方法に関する。
【００１５】
局所用ＮＳＡＩＤｓ調剤は、関節及び筋肉に関連する痛み及び炎症の治療に一般的に使用される。局所用ＮＳＡＩＤｓは、関節及び筋肉に関連する痛み及び炎症の経口治療と比べて次の３つの大きな利点を有する：
ｉ）より高濃度のＮＳＡＩＤｓが所望の部位に送達される、
ｉｉ）１〜３％のＮＳＡＩＤｓしか全身吸収されず、消化器不調又は胃腸潰瘍の可能性を低減する、及び
ｉｉｉ）血中濃度が低いことで、薬物相互作用の発生を低減する。
【００１６】
イブプロフェン局所用調剤は、関節及び筋肉に関連する痛み及び炎症の治療に使用できる。イブプロフェン（２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸）は１つのキラル中心を有し、それゆえＳ（＋）−イブプロフェン（デクスイブプロフェン）及びＲ（−）−イブプロフェンの２つの鏡像異性体が存在し、これらは（Ｓ＋）−イブプロフェン及び（Ｒ−）−イブプロフェンとしても知られる。特に、Ｓ（＋）体のみが抗炎症活性の要因であり、Ｒ（−）体はそうではないと思われる。（Ｓ．アダムス（Ａｄａｍｓ）ら、カレント・メディカル・リサーチ・アンド・オピニオン（Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎ．）、３、ｐ．５５２（１９７５年）；Ｓ．アダムス（Ａｄａｍｓ）ら、ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファーマコロジー（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．）、２８、ｐ．２５６−２５７（１９７６年））。
【００１７】
一般的な局所用ＮＳＡＩＤｓ調剤には、クリーム、軟膏及びゲルがあり、最近は局所用ヒドロゲルがその冷却作用とべたつかない性質とによって人気を得ている。
【００１８】
先行技術において、デクスイブプロフェンは、経皮吸収及び効力を増強するために大量のアルコールを使用して又は二相系を使用して、局所用ゲル製剤に処方される。
【００１９】
本発明は、デクスイブプロフェンを含有する局所用医薬組成物、より具体的にはデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル及びその調製方法に関する。
【００２０】
本発明によると、デクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲルの調製方法は、次の工程を含む：
工程（ｉ）は、ゲル化ポリマーを精製水中に分散し、一晩放置浸漬する。
工程（ｉｉ）は、防腐剤を精製水に溶解し、続いてその中にデクスイブプロフェンを分散する。
工程（ｉｉｉ）は、メントールをトリエタノールアミンに溶解する。
工程（ｉｖ）は、工程（ｉｉｉ）を工程（ｉｉ）と常時攪拌しながら混合する。
工程（ｖ）は、プロピレングリコール及びＰＥＧ４００を混合し、当該混合物をトランスクトールＰに添加した後、ラベンダー油を添加してよく混合する。
工程（ｖｉ）は、工程（ｖ）を工程（ｉｖ）に添加してよく混合する。
工程（ｖｉｉ）は、最後に工程（ｖｉ）を工程（ｉ）に常時攪拌しながら添加し、均質なゲルを得る。
【００２１】
本発明によると、デクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲルは、透明又は半透明又は不透明であってもよい。
【００２２】
本発明は、活性成分デクスイブプロフェンに加えて、ゲル化剤、ｐＨ調整剤、延展性調整剤、水混和性溶媒、鎮静剤、防腐剤、酸化防止剤、界面活性剤、キレート化剤、浸透促進剤、消泡剤及び着香料などを含む群より選択される１つ又はそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００２３】
本発明によると、１つ又はそれ以上のゲル化剤を、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、コラーゲン、ゼラチン、寒天、アルギン酸及びアルギン酸ナトリウムのようなそのナトリウム塩、カラギーナン及びそのナトリウム又はカリウム塩、トラガカント、ペクチン、グアーガム、キサンタンガム、ゲランガム、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレン及びそのコポリマーなどを含む群より選択できる。
【００２４】
本発明によると、１つ又はそれ以上のｐＨ調整剤を、水酸化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミンなどを含む群より選択できる。
【００２５】
本発明によると、１つ又はそれ以上の鎮静剤を、メントール、チモール、カンファーなどを含む群より選択できる。
【００２６】
本発明によると、１つ又はそれ以上の防腐剤を、メチルパラベンのナトリウム塩、プロピルパラベン、サリチル酸及びその塩のようなその他の防腐剤、塩酸クロルヘキシジン、フェノキシエタノール、安息香酸ナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチルなどを含む群より選択できる。
【００２７】
本発明によると、少なくとも１つの油溶性及び／又は水溶性酸化防止剤を、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、フェニル−α−ナフチルアミン、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログイアレチン酸、アスコルビン酸、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、チオグリセロール（ｔｈｉｏｇｌｙｅｒｏｌ）、チオソルビトール、チオ尿素、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、１，４−ジアゾビシクロ−（２，２，２）−オクタンなどを含む群より選択できる。
【００２８】
本発明によると、１つ又はそれ以上の界面活性剤を、ラウリル硫酸ナトリウム及びミリスチル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム及びＮ−ミリストイルサルコシンナトリウムなどのＮ−アシルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリド硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルグルタミン酸塩などのＮ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−メチルアシルタウリンナトリウム、Ｎ−メチルアシルアラニンナトリウム、α−オレフィンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；Ｎ−ラウリルジアミノエチルグリセロール及びＮ−ミリスチルジアミノエチルグリセロールのようなＮ−アルキルアミノグリセロール、Ｎ−アルキル−Ｎ−カルボキシメチルアンモニウムベタイン、２−アルキル−１−ヒドロキシエチルイミダゾリンベタインナトリウム；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、高級脂肪酸グリセロールエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プルロニック型界面活性剤、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン及びモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを含む群より選択できる。
【００２９】
本発明によると、１つ又はそれ以上の延展性調整剤が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、軽質流動パラフィンなどを含む群より選択できる。
【００３０】
本発明によると、１つ又はそれ以上の水混和性溶媒を、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどを含む群より選択できる。水混和性溶媒（すなわち共溶媒）は、他の活性成分その他の不可欠な賦形剤の溶解を補佐するために存在する。
【００３１】
本発明によると、１つ又はそれ以上の浸透促進剤を、カプリル酸及びその誘導体、ポリオキシグリセリド及びその誘導体、トリグリセリド及びその誘導体、ラウリン酸及びその誘導体、オレイン酸及びその誘導体、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトールＰ）などを含む群より選択できる。
【００３２】
本発明によると、１つ又はそれ以上のキレート化剤を、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、クエン酸、酒石酸などを含む群より選択できる。
【００３３】
本発明によると、１つ又はそれ以上の消泡剤を、シメチコン、ジメチコンなどを含む群より選択できる。
【００３４】
本発明によると、１つ又はそれ以上の着香料を、ラベンダー油、ローズ油、メントール、アネトール、カルボン、オイゲノール、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネロール、α−テルピネオール、サリチル酸メチル、酢酸メチル、酢酸シトロネリル、シネオール、リナロール、エチルリナロール、バニリン、チモール、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、桂皮油、ピメント油、シナモンリーフ油、ウインターグリーン油、丁子油、ユーカリ油などを含む群より選択できる。
【実施例】
【００３５】
以下の実施例は例示的であるが本発明の範囲をいかなる形でも限定するものではない。
【００３６】
実施例１（表１）カーボポールをゲル化ポリマーとして使用して調製されたデクスイブプロフェン非アルコール性経皮ヒドロゲル：
【００３７】
【表１】
【００３８】
実施例１の製造手順：
１．カーボポール９７ＩＰを精製水中に１５分間の攪拌下で分散し、一晩放置浸漬する。
２．メタ重亜硫酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウムを精製水に溶解し、続いてその中にデクスイブプロフェンを分散する。
３．メントールをトリエタノールアミンに溶解する。
４．工程３を工程２に一定攪拌下で添加し、透明な溶液を得る。
５．プロピレングリコール及びＰＥＧ４００を混合し、当該混合物をトランスクトールＰに添加し、続いてラベンダー油を添加し、よく混合する。
６．工程５を工程４に添加し、よく混合する。
７．最後に工程６を工程１に一定攪拌下で添加し、均質なゲルを得る。
【００３９】
実施例２（表２）ＨＰＭＣをゲル化ポリマーとして使用して調製されたデクスイブプロフェン非アルコール性経皮ヒドロゲル：
【００４０】
【表２】
【００４１】
実施例２の製造手順：
１．ＨＰＭＣＫ ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｅ５、ルトロールＦ６８を精製水中に１５分間の攪拌下で分散し、一晩放置浸漬する。
２．シメチコンを工程１に添加し、よく混合する。
３．メタ重亜硫酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウムを水に溶解し、続いてその中にデクスイブプロフェンを分散する
４．メントールをトリエタノールアミンに溶解する。
５．工程４を工程３に一定攪拌下で添加し、透明な溶液を得る。
６．プロピレングリコール、ＰＥＧ４００を混合し、当該混合物をトランスクトールＰに添加し、続いてラベンダー油を添加し、よく混合する。
７．工程６を工程５に添加する。
８．工程７を工程２に一定攪拌下で添加し、均質なゲルを得る。
【００４２】
実施例３（表３）カーボポールをゲル化ポリマーとして使用して調製されたデクスイブプロフェン非アルコール性経皮ヒドロゲル
【００４３】
【表３】
【００４４】
実施例３の製造手順：
１．カーボポール９７ＩＰを精製水中に１５分間の攪拌下で分散し、一晩放置浸漬する。
２．メタ重亜硫酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウムを精製水に溶解し、続いてその中にデクスイブプロフェンを分散する。
３．メントールをトリエタノールアミンに溶解する。
４．工程３を工程２に一定攪拌下で添加し、透明な溶液を得る。
５．プロピレングリコール及びＰＥＧ４００を混合し、当該混合物をトランスクトールＰに添加し、続いてラベンダー油を添加し、よく混合する。
６．工程５を工程４に添加し、よく混合する。
７．最後に工程６を工程１に一定攪拌下で添加し、均質なゲルを得る。
【００４５】
実施例４（表４）ＨＰＭＣをゲル化ポリマーとして使用して調製されたデクスイブプロフェン非アルコール性経皮ヒドロゲル
【００４６】
【表４】
【００４７】
実施例４の製造手順：
１．ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｅ５、ルトロールＦ６８を精製水中に１５分間の攪拌下で分散し、一晩放置浸漬する。
２．シメチコンを工程１に添加し、よく混合する。
３．メタ重亜硫酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウムを水に溶解し、続いてその中にデクスイブプロフェンを分散する。
４．メントールをトリエタノールアミンに溶解する。
５．工程４を工程３に一定攪拌下で添加し、透明な溶液を得る。
６．プロピレングリコール、ＰＥＧ４００を混合し、当該混合物をトランスクトールＰに添加し、続いてラベンダー油を添加し、よく混合する。
７．工程６を工程５に添加する。
８．工程７を工程２に一定攪拌下で添加し、均質なゲルを得る。
【００４８】
実験により、ｐＨ調整剤、酸化防止剤及び水混和性溶媒が、デクスイブプロフェンの安定な非アルコール性経皮ヒドロゲルを得るために不可欠な賦形剤であることが明らかとなった。カーボポールをゲル化ポリマーとして使用して実施例１及び３に従って調製されたヒドロゲルは不透明なゲルを生成したのに対し、ＨＰＭＣをゲル化ポリマーとして使用して実施例２及び４に従って調製されたヒドロゲルは透明なゲルを生成した。さらに、実施例１、２、３及び４に従って調製されたヒドロゲルに、ラミネートチューブ内で４０℃／７５％ＲＨにて３カ月間の安定性試験を実施し、物理的性質、ｐＨ、アッセイ値及び関連物質に関して有意な変化はなかった。
【００４９】
表５：実施例１、２、３、及び４に従って調製されたデクスイブプロフェン非アルコール性経皮ヒドロゲルの４０℃／７５％ＲＨにおける安定性データは以下の通りである。
【００５０】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【請求項２】
デクスイブプロフェンの非アルコール性透明経皮ヒドロゲル。
【請求項３】
１つ又はそれ以上のｐＨ調整剤、酸化防止剤及び水混和性溶媒を本質的に含む、デクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【請求項４】
１つ又はそれ以上の界面活性剤、消泡剤、キレート化剤、ゲル化ポリマー、防腐剤、浸透促進剤、鎮静剤、及び着香料をさらに含む、請求項１〜３のうちいずれか一項に記載のデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【請求項５】
１つ又はそれ以上のゲル化剤が、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポロキサマー、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、トラガカント、ペクチン、グアーガム、キサンタンガム、ゲランガム及びポリアクリルアミドを含む群より選択されてもよい、請求項４に記載のデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【請求項６】
１つ又はそれ以上の水混和性溶媒が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及びグリセリンを含む群より選択されてもよい、請求項３に記載のデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【請求項７】
１つ又はそれ以上のｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、トリエタノールアミン、及びジエタノールアミンを含む群より選択されてもよい、請求項３に記載のデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【請求項８】
１つ又はそれ以上の酸化防止剤が、安息香酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及びブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含む群より選択されてもよい、請求項３に記載のデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【請求項９】
事実上透明又は半透明又は不透明であってもよい、請求項１〜８のうちいずれか一項に記載のデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【請求項１】
デクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【請求項２】
デクスイブプロフェンの非アルコール性透明経皮ヒドロゲル。
【請求項３】
１つ又はそれ以上のｐＨ調整剤、酸化防止剤及び水混和性溶媒を本質的に含む、デクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【請求項４】
１つ又はそれ以上の界面活性剤、消泡剤、キレート化剤、ゲル化ポリマー、防腐剤、浸透促進剤、鎮静剤、及び着香料をさらに含む、請求項１〜３のうちいずれか一項に記載のデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【請求項５】
１つ又はそれ以上のゲル化剤が、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポロキサマー、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、トラガカント、ペクチン、グアーガム、キサンタンガム、ゲランガム及びポリアクリルアミドを含む群より選択されてもよい、請求項４に記載のデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【請求項６】
１つ又はそれ以上の水混和性溶媒が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及びグリセリンを含む群より選択されてもよい、請求項３に記載のデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【請求項７】
１つ又はそれ以上のｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、トリエタノールアミン、及びジエタノールアミンを含む群より選択されてもよい、請求項３に記載のデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【請求項８】
１つ又はそれ以上の酸化防止剤が、安息香酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及びブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含む群より選択されてもよい、請求項３に記載のデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【請求項９】
事実上透明又は半透明又は不透明であってもよい、請求項１〜８のうちいずれか一項に記載のデクスイブプロフェンの非アルコール性経皮ヒドロゲル。
【公表番号】特表２０１３−５１４３４７（Ｐ２０１３−５１４３４７Ａ）
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３９９６（Ｐ２０１２−５４３９９６）
【出願日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２０１０／０００７９５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７３９９８
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５１２１５８６３１）シャスン ファーマシューティカルズ リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２０１０／０００７９５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７３９９８
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５１２１５８６３１）シャスン ファーマシューティカルズ リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]