デフェラシロクスの調製方法、及びデフェラシロクスの多形体
本発明は、たとえば、複数回の輸血による鉄過剰症を治療するために開発された経口鉄キレート剤であるデフェラシロクスの調製方法に関する。本発明はさらに、新規のデフェラシロクス擬似多形体、デフェラシロクスの新規の非晶質形態、それらの調製方法、並びにそれを含む医薬製剤、及び鉄過剰症を治療するためのその使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、たとえば、複数回輸血による慢性鉄過剰症を治療するために開発された経口鉄キレート剤であるデフェラシロクスの調製方法に関する。本発明はさらに、新規のデフェラシロクス擬似多形体及びデフェラシロクスの新規の非晶質形態、それらの調製方法、並びにそれを含む医薬製剤及び鉄過剰症の治療におけるその使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
サラセミア又は鎌状赤血球貧血のような慢性貧血の患者は定期的な赤血球輸血を要することが多い。輸血の繰り返しの結果、身体の種々の組織における不溶性フェリチンとしての毒性で最終的には致命的な鉄の蓄積を生じる。この慢性的な鉄過剰症は、身体が積極的に鉄を排除することが出来ないために生じる。慢性鉄過剰症は重篤な状態であり、結果的な鉄の沈着のために臓器不全を生じ得る。心臓又は肝臓が冒されると、状態は命に関わるかも知れない。鉄過剰症は、鉄の沈着を身体から排泄され得る可溶性錯体に移動させる鉄キレート剤の投与によって治療される。現在利用可能な第一選択の鉄キレート剤であるデフェロキサミン（デスフェラール（登録商標）は、８〜１２時間かけた静脈内点滴又は減速皮下点滴を週に５〜７回必要とする。このことによって患者の製品への低いコンプライアンスが生じている。デフェロキサミンはまた、局所及び全身性の反応も起こし得る。経口で利用できる鉄キレート剤であるデフェリプロンも作用の持続時間が短く、重篤な副作用と関連する可能性がある。従って、ノバルティスは、最終的には完全に新しい部類の化合物、ビスヒドロキシフェニルトリアゾールにつながる経口鉄キレート剤を特定する主要な研究プログラムに乗り出した。この部類の最良の化合物は、ＦＤＡに認可され、輸血による鉄過剰症（輸血性ヘモジデリン沈着症）の治療のために商品名エクジェイド（登録商標）のもとで市販されている経口活性三座化合物である、デフェラシロクス（ＩＣＬ−６７０Ａ）であることが分かった［Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２００４， ２９（４）： ３３１−３３５］。
【０００３】
デフェラシロクスは、化学名４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸を有し、以下の構造式（１）によって表される。
【化１】
【０００４】
米国特許第６，４６５，５０４号は、置換された３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール及び医薬用金属キレート剤としてのその使用を開示している。この特許は、１７０℃で加熱し、２−（２−ヒドロキシフェニル）−ベンズ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン（５）を得、還流エタノールにてそれを４−ヒドラジノ安息香酸（６）と反応させて（１）を得ることによって、サリチルアミド（２）の塩化サリチロイルによる縮合を含む４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス）の調製方法を記載している（スキーム１）。
【化２】
【０００５】
高い反応温度（１７０℃）と、腐食性で危険なＨＣｌ気体の放出と、全体的な収率の低さ（＜５０％）のために、この方法は高価で、産業規模では実現可能ではないとされている。
【０００６】
米国特許出願公開番号２００５／０８０１２０は、デフェラシロクス類似体の別の調製方法を提供している。この方法は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，４１７７−４１９２にも記載されており、二段階から成る。第一段階である、２−（２−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ−４Ｈ−［１，３］−オキサジン−４−オンの形成には、激しく攪拌しながら４時間にわたるキシレン又はトルエンの還流下ピリジンの存在下での塩化チオニルとのサリチル酸とサリチルアミドの反応が関与する。ＳＯ２とＨＣｌの激しい放出が言及された。付加の終了時、生成物は結晶化し始めた。攪拌をさらに３０分間継続し、減圧にて蒸留によって溶媒を取り除いた。得られた固形残留物をＥｔＯＨと酢酸に懸濁した。混合物を穏やかに加熱し、次いで２０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、２−メトキシエタノールから再結晶化して５０〜５５％の収率にて所望の化合物を得た。第二段階は、前に言及した特許（米国特許第６，４６５，５０４号）に従って進行し、沸騰しているエタノール中での２−（２−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ−４Ｈ−［１，３］−オキサジン−４−オンの４−ヒドラジン安息香酸との反応から成る。この段階の報告された収率は８０％だった。
【０００７】
この方法は塩化サリチロイルでのサリチルアミドの形成に基づくものより技術的ではあるが、全体的な収率は未だ中程度（４０〜４５％）である。中程度の収率は、塩化サリチロイルの分子間反応の結果としての副産物、直鎖と環状のポリエステル（たとえば、（７））の混合物の形成に起因し得る［Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｃｈｅｍ．， ２００３， ２２（５）： ５１２−５１６］（スキーム２）。
【化３】
【０００８】
従って、重大な加熱を必要とせず、ＨＣｌのような腐食性で危険な気体と同様にポリエステルの形成をできるだけ減らす又は回避する方法に対するニーズがある。
【０００９】
デフェラシロクスは、抗真菌活性及び抗菌活性のような重要な医薬活性を持つ置換１，２，４−トリアゾール複素環のファミリーに属する。１，２，４−トリアゾールの合成方法は文献［たとえば、１，２，４−ＴＲＩＡＺＯＬＥＳ： ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ ＡＮＤ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＩＭＰＯＲＴＡＮＣＥ” ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ２００６， ４２（１１）： １３７７−１４０３を見直すこと］に十分に記載されているが、これらの方法のほとんどは１，３，５−置換１，２，４−トリアゾールの構築には好適ではない。
【００１０】
デフェラシロクスに構造的に近い置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール［Ｉ］の調製は欧州特許第０５７２１４２号に見出され、以下のスキームに従って、不活性溶媒中での一般式［ＩＩ］を有するアルキルＮ−アシル（チオ）イミデート誘導体と一般式［ＩＩＩ］を有するヒドラジン誘導体の間の反応によって達成することができる。
【化４】
【００１１】
一般式［ＩＩ］の出発化合物は、以下のスキームに従って塩基の存在下でイミン［ＩＶ］を無水ハロゲン［Ｖ］と反応させることによって調製した。
【化５】
【００１２】
この工程には、デフェラシロクスの工程で使用されるものよりも複雑な出発物質の使用が関与する。そのような物質は市販されておらず、その調製は工程の数と各工程での中間体単離の必要性を増やす。
【００１３】
前述の特許で提示された別の方法は、ニトリリウムイオン（［ＶＩ］と塩化アルミニウムから生成される）を介した塩化ヒドラゾノイル［ＶＩ］とニトリルの反応から成る。
【化６】
【００１４】
この方法によって良好な収率で所望の物質が得られるが、それはさらに複雑である（工程の数の多さ、市販されていない出発物質及びさらなる単離と精製を要する中間体）。
【００１５】
その結果、上述のような技術工程での問題を克服するだけでなく、安全で、費用効率が高く、工業的に実現可能であるデフェラシロクスの調製方法に対する長年にわたる切実なニーズがある
【００１６】
異なった結晶形態の発生である多形は、一部の分子及び分子錯体の特性である。デフェラシロクスのような単一分子は、識別可能な結晶構造と、融点、Ｘ線回折パターン、赤外線吸収フィンガープリント、及び固形状態のＮＭＲスペクトルのような物性を有する種々の結晶形態を生じ得る。１つの結晶形態は別の結晶形態とは異なる熱挙動を生じ得る。熱挙動は、結晶形態を性状分析するのに使用されてきたキャピラリー融点、熱重量分析（「ＴＧＡ」）及び示差走査熱量測定）「ＤＳＣ」）のような技法によって実験室で測定することができる。化合物の新しい形態は、他の結晶形態又は非晶質形態とは異なり、それを超えて有利である物性を持ち得る。これらには、モル体積、密度及び吸湿性のような充填特性；融解温度、蒸気圧及び溶解度のような熱動態特性；種々の保存条件下での解離速度及び安定性のような力学特性；表面積、濡れ性、界面張力及び形状のような表面特性；硬度、引っ張り強度、相溶性、取り扱い、流量及び混合のような機械的特性；並びにさらに良好な濾過特性が挙げられる。これらの特性のいずれか１つの変動が、生体利用効率と同様に化合物の化学的な加工及び医薬の加工に影響を及ぼすが、医学用途に有利な新しい形態を提供し得ることが多い。
【００１７】
デフェラシロクスの幾つかの多形体が当該技術で既知である。公開番号ＩＰＣＯＭ０００ １４６８６２Ｄは、約１３．２、１４．１及び１６．６±０．２度の２θでピークを有するＸ線粉末回折を特徴とする形態Ｉと命名されたデフェラシロクスの結晶形態を記載している。形態Ｉはさらに、約６．６、１０．０、１０．６、２０．３、２３．１、２５．７及び２６．２±０．２度の２θでピークを有するＸ線粉末回折及び図１で示すＸ線粉末回折パターンを特徴としてもよい。
【００１８】
米国のＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって出願されたＷＯ２００８／０９４６１７は形態ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶと命名されたデフェラシロクスの３種の結晶形態を記載している（ＴＨＦ溶媒和物）。ノバルティスによって出願されたＷＯ２００８／０６５１２３は、形態Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤと命名されたデフェラシロクスのほかの結晶形態、並びにデフェラシロクスの非晶質形態、及び形態ＳＡとＳＢと命名されたデフェラシロクスの溶媒和物を記載している。Ｐｌｉｖａ Ｈｒｖａｔｓｋａ Ｄ．Ｏ．Ｏによって出願されたＷＯ２００９／０１６３５９は形態Ｉ〜Ｖと命名されたデフェラシロクスの５つの結晶形態及び形態Ｉ〜ＩＶと命名された４つの非晶質形態を記載している。
【００１９】
良好な物理化学特性、望ましい生体利用効率及び有利な医薬パラメータを有するデフェラシロクスの有利な固形状態の形態に対する満たされていないニーズが依然として残る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は経口鉄キレート剤として有用であるデフェラシロクスの調製方法を提供する。これらの方法は以後、「方法Ａ］及び「方法Ｂ」と呼ぶ。本発明はさらに、新規のデフェラシロクス擬似多形体及びデフェラシロクスの新規の非晶質形態、並びにそれらの調製方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
方法Ａ
一実施形態では、本発明は、有機溶媒中にて、Ｘがヒドロキシル保護基である式ＩＩ
【化７】
の化合物を、Ｙはカルボキシル保護基である式ＩＩＩ：
【化８】
の化合物と反応させて式Ｉ又はＩａ又はＩｂ又はＩｃ：
【化９】
の化合物を形成することを含む、式Ｉの化合物（デフェラシロクス）、又は保護されたその類似体、化合物Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃを調製する方法を提供する。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｘはシリル、アルキル、及びアシルの保護基から選択される。他の実施形態では、Ｘはシリル保護基であり、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、又はトリフェニルシリルである。現在好まれる実施形態では、Ｘはトリメチルシリルである。他の実施形態では、Ｘはアルキル保護基であり、たとえば、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル又は４−メトキシベンジルである。別の実施形態では、Ｘはアシル保護基、たとえば、−ＣＯＣＨ３（Ａｃ）である。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００２３】
現在好まれる実施形態では、Ｘはメトキシメチル（ＭＯＭ）である。別の現在好まれる実施形態では、Ｘは−ＣＯＣＨ３（Ａｃ）である。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｙはシリル、アルキル、及びアリールカルボキシの保護基から選択される。現在好まれる実施形態では、Ｙはエチルである。
【００２５】
前述の反応で使用される有機溶媒は変化し得るが、一般にＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコール類、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族及び脂肪族の炭化水素、Ｃ２〜Ｃ８脂肪族エステル類、Ｃ４〜Ｃ８エーテル類、Ｃ１〜Ｃ６ハロ置換のアルキル及びＣ２〜Ｃ８脂肪族アミド類から成る群から選択される。一部の例となる実施形態では、有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドから成る群から選択される。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。
【００２６】
一部の実施形態では、化合物ＩＩは、式ＩＶ
【化１０】
の化合物を硫酸化剤と反応させることによって形成され、式中、Ｘは上述のようなヒドロキシル保護基である。
【００２７】
一部の実施形態では、硫酸化剤は三酸化イオウ又は三酸化イオウのルイス塩基錯体である。たとえば、三酸化イオウのルイス塩基錯体は、ピリジン、トリメチルアミン、硫化ジメチル、スルホラン、トリフェニルホスフィン、酸化トリフェニルホスフィン、酸化トリアルキルホスフィン、リン酸トリアルキル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ジオキサン、及び１，４−オキサチアンから選択されるルイス塩基を含む。現在好まれる実施形態では、硫酸化剤はトリメチルシリル−クロロ−スルホネートである。別の現在好まれる実施形態では、硫酸化剤は三酸化イオウピリジン錯体又は三酸化イオウジオキサン錯体である。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。三酸化イオウピリジン錯体は、一部の実施形態ではジオキサン中でのピリジンとのクロロスルホン酸トリメチルシリルの反応によってその場で生成され得る。
【００２８】
硫酸化剤と式ＩＶの化合物のモル比は変化し得るが、一般に約１：２である。スルホン化反応は一般に溶媒系、好ましくは有機溶媒又は溶媒の混合物で行われる。
【００２９】
他の実施形態では、本発明はスキーム６で示すような式Ｉの化合物（デフェラシロクス）の調製方法を提供する。該方法は以下の工程を含む
（ａ）Ｘ＝Ｈである式ＩＶの化合物を、Ｑが式ＩＶの化合物を形成するように脱離基であり、Ｘがヒドロキシル保護基である保護基試薬ＸＱと反応させること；
（ｂ）任意で反応混合物から式ＩＶの化合物を単離することと任意で式ＩＶの前記単離された化合物を精製すること；
（ｃ）有機溶媒の存在下で式ＩＶの化合物の約２モル当量に対して約１モル当量の量での硫酸化試薬と工程（ａ）又は工程（ｂ）で形成された式ＩＶの化合物を反応させて式ＩＩの化合物を形成すること；
（ｄ）任意で反応混合物から式ＩＩの化合物を単離することと任意で式ＩＩの前記単離された化合物を精製すること；
（ｅ）有機溶媒の存在下で工程（ｃ）の反応混合物又は工程（ｄ）の精製化合物を式ＩＩＩの化合物で処理して式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を形成すること；及び
（ｆ）式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を式Ｉの化合物に変換すること。
【化１１】
【００３０】
本発明の方法で形成される特定の中間体は新規であり、本発明の別々の実施形態を表す。従って、一実施形態では、本発明は式（Ｉａ）の化合物を指向する。別の実施形態では、本発明は式（Ｉｂ）の化合物を指向する。別の実施形態では、本発明は式（Ｉｃ）の化合物を指向する。別の実施形態では、本発明は式（ＩＩ）の化合物を指向する。
方法Ｂ
【００３１】
別の実施形態では、本出願者らはさらにデフェラシロクスの調製について追加の方法を発見した。この方法は以下のスキーム７にて例示される：
【化１２】
【００３２】
方法には以下の工程が含まれる
（ａ）サリチル酸（８）をその塩化アシル（３）に変換すること；
【化１３】
（ｂ）塩化サリチル（３）をアミド化試薬と反応させて式（４）のデフェラシロクス中間体を生成すること；
【化１４】
（ｃ）中間体）（４）を４−ヒドラジノ安息香酸（６）と反応させてデフェラシロクスを形成すること。
【化１５】
【００３３】
一部の実施形態では、工程（ｂ）におけるアミド化試薬は、一般式（Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ）２ＮＨのジシラザン及び一般式（Ｒ１Ｒ２ＳｉＮＨ）ｎのシクロシラザンから成る群から選択され、式中、ｎは３又は４であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はアリールである。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。現在好まれる実施形態では、アミド化試薬はヘキサメチルジシラザンである。
【００３４】
一部の実施形態では、工程（ｂ）は溶媒中で実施される。溶媒の性質は変化し得るが、好ましくは、それは炭化水素及びそのハロゲン化誘導体、芳香族炭化水素及びそのハロゲン化誘導体、エステル類、エーテル類、ＤＭＦのようなカルボン酸アミド、アセトニトリル及びこれら溶媒の好適な混合物から成る群から選択される。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。現在好まれる実施形態では、溶媒はトルエンである。
【００３５】
一部の実施形態では、工程（ｂ）において塩化サリチルとアミド化試薬の反応は触媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、触媒は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような３級アミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ又はピコリンであり、好ましくは、ピリジン、又はＤＭＦ及びジメチルアセトアミドのようなアミドである。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。現在好まれる実施形態では、触媒はピリジンである。別の現在好まれる実施形態では、触媒はＤＭＦである。
【００３６】
有利なことに、スキーム７の方法の工程（ａ）と工程（ｂ）はワンポット合成として組み合わせられる。好ましくは、これらの工程は、好ましくはトルエンである同一の溶媒にて実施される。
【００３７】
他の実施形態では、スキーム７の方法の工程（ｃ）は酸の存在下にて有機溶媒中で行われる。溶媒の性質は変化し得るが、好ましくは、それはアルコール類、エーテル類、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水及びこれらの混合物から成る群から選択される。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。現在好まれる実施形態では、溶媒はエタノールである。
【００３８】
工程（ｃ）における酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸のような無機酸であり得る。或いは、酸はたとえば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又はプロピオン酸のような有機酸であり得る。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。現在好まれる実施形態では、酸はトリフルオロ酢酸である。
デフェラシロクス多形体
【００３９】
さらなる実施形態では、本発明は、デフェラシロクスの新規の非晶質形態と同様にデフェラシロクス新しい多形体及び擬似多形体の形態、前記化合物を含む医薬組成物、その調製方法、並びに輸血依存性の慢性鉄過剰症の治療におけるその使用を提供する。
【００４０】
本発明は、本明細書で開示される新しい形態が、薬物としてのそれらの加工を有益にする有利な物理化学的な特性を持つという予期しない知見に部分的に基づく。本発明の形態は、医薬用途に特に好適な異なった様々な製剤への組み入れを可能にする望ましい安定性特性と同様に良好な生体利用効率を有する。
【００４１】
第１の態様によれば、本発明は、約１５．６±０．１及び２４．７±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を提供する。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、約１１．９±０．１、１５．６±０．１、２４．７±０．１及び２５．６±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を提供する。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、約１０．０±０．１、１０．４±０．１、１１．９±０．１、１３．４±０．１、１３．７±０．１、１５．６±０．１、１７．３±０．１、１７．９±０．１、１９．１±０．１、２０．１±０．１、２２．０±０．１、２２．６±０．１、２２．９±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２７．０±０．１、２７．７±０．１、２９．１±０．１及び３２．７±０．１の２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を提供する。
【００４４】
特定の実施形態では、本発明は、約１０．０±０．１、１０．４±０．１、１１．９±０．１、１３．４±０．１、１３．７±０．１、１５．６±０．１、１７．３±０．１、１７．９±０．１、１９．１±０．１、２０．１±０．１、２２．０±０．１、２２．６±０．１、２２．９±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２７．０±０．１、２７．７±０．１、２９．１±０．１及び３２．７±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を提供する。
【００４５】
他の実施形態では、本発明は、図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を提供する。一実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物はさらに、約５３℃及び約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物はさらに、図５に示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。
【００４６】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＤＭＦ及びＤＭＳＯから選択される溶媒にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、反溶媒としての水を添加してデフェラシロクス形態ＩＩを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。
【００４７】
第２の態様によれば、本発明は、約２５．８±０．１及び２６．２±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を提供する。
【００４８】
一実施形態では、本発明は、約１３．３±０．１、１６．７±０．１、２５．８±０．１及び２６．２±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を提供する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、約６．６±０．１、１０．２±０．１、１０．７±０．１、１３．３±０．１、１４．２±０．１、１５．０±０．１、１５．５±０．１、１６．７±０．１、１７．５±０．１、１７．８±０．１、１９．０．０±０．１、１９．７±０．１、２０．４±０．１、２１．６±０．１、２２．６±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２５．２±０．１、２５．８±０．１、２６．２±０．１、２７．３±０．１、２７．７±０．１、２８．５±０．１、３１．２±０．１、３３．５±０．１、３３．８±０．１及び３４．３±０．１の２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を提供する。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明は、約６．６±０．１、１０．２±０．１、１０．７±０．１、１３．３±０．１、１４．２±０．１、１５．０±０．１、１５．５±０．１、１６．７±０．１、１７．５±０．１、１７．８±０．１、１９．０．０±０．１、１９．７±０．１、２０．４±０．１、２１．６±０．１、２２．６±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２５．２±０．１、２５．８±０．１、２６．２±０．１、２７．３±０．１、２７．７±０．１、２８．５±０．１、３１．２±０．１、３３．５±０．１、３３．８±０．１及び３４．３±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を提供する。
【００５１】
他の実施形態では、本発明は、図２１に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を提供する。一実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物はさらに、約８９℃及び約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物はさらに、図２２に示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。
【００５２】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＤＭＳＯ：ＤＭＦ及びＤＭＳＯ：ＴＨＦから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態Ｖを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、ＤＭＳＯとＤＭＦ又はＤＭＳＯとＴＨＦの比は約１：１（ｖ／ｖ）である。
【００５３】
第３の態様によれば、本発明は、約９．９±０．１及び１６．６±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、約９．９±０．１、１０．６±０．１、１６．６±０．１及び２０．０±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、約５．３±０．１、９．９±０．１、１０．３±０．１、１０．６±０．１、１６．０±０．１、１６．６±０．１、１８．８±０．１、２０．０±０．１、２０．７±０．１、２１．４±０．１、２２．７±０．１、２４．０±０．１、２５．７±０．１、２６．８±０．１、３０．１±０．１、３２．３±０．１、３３．６±０．１及び３３．９±０．１の２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。
【００５６】
特定の実施形態では、本発明は、約５．３±０．１、９．９±０．１、１０．３±０．１、１０．６±０．１、１６．０±０．１、１６．６±０．１、１８．８±０．１、２０．０±０．１、２０．７±０．１、２１．４±０．１、２２．７±０．１、２４．０±０．１、２５．７±０．１、２６．８±０．１、３０．１±０．１、３２．３±０．１、３３．６±０．１及び３３．９±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。
【００５７】
他の実施形態では、本発明は、図２７に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。一実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物はさらに、約１１７℃、約１２５℃及び約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物はさらに、図２８に示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。
【００５８】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）は、（ａ）２−メチルＴＨＦ：ＤＭＦを含む溶媒混合物におけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＶＩを提供する工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、２−メチルＴＨＦとＤＭＦの比は約３：１（ｖ／ｖ）である。
【００５９】
さらに別の実施形態では、本発明は、約１４０℃での発熱ピークと約２６０℃での吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とするデフェラシロクスの非晶質形態を提供する。特定の実施形態では、デフェラシロクスの非晶質形態はさらに、図３３で示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。他の実施形態では、デフェラシロクスの非晶質形態はさらに、図３４で示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。他の実施形態では、デフェラシロクスの非晶質形態はさらに、図３５で示すようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする。
【００６０】
非晶質デフェラシロクスは、（ａ）デフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを加熱して融解する工程と（ｂ）非晶質デフェラシロクスを提供できるように工程（ａ）で得られた融解デフェラシロクスを急速に冷却する工程を含む方法によって調製され得る。
【００６１】
他の実施形態では、本発明は、約９．８±０．１及び１６．５±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）を調製する方法を提供する。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）はさらに、２２．４±０．１及び２３．８±０．１の２シータ値での回折ピークを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、約２．９±０．１、９．１±０．１、９．８±０．１、１０．１±０．１、１０．５±０．１、１１．６±０．１、１２．５±０．１、１４．４±０．１、１４．８±０．１、１５．４±０．１、１５．８±０．１、１６．５±０．１、１７．５±０．１、１８．０±０．１、１８．７±０．１、１９．８±０．１、２０．５±０．１、２１．４±０．１、２２．４±０．１、２３．１±０．１、２３．８±０．１、２４．３±０．１、２５．０±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２８．０±０．１、３１．１±０．１、３２．１±０．１、３３．５±、３６．０±０．１及び３６．８±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は、図９で示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は、図１０で言及されるようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は、約１１４℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。
【００６２】
結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、（ａ）ＤＭＦにおけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＩＩＩを提供する工程を含む方法によって調製され得る。
【００６３】
或いは、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで行われる、ＤＭＦ：１，４−ジオキサン、ＤＭＦ：ＴＨＦ、ＤＭＦ：ＥｔＯＨ及びＤＭＦ：ＥｔＯＡｃから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＩＩを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、ＤＭＦと１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＡｃの比は約１：１（ｖ／ｖ）である。
【００６４】
他の実施形態では、本発明は、約１９．８±０．１及び２４．２±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）を調製する方法を提供する。別の実施形態では、デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物はさらに約１５．２±０．１及び２０．１±０．１の２シータ値での回折ピークを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、約６．８±０．１、１０．０±０．１、１０．６±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１５．２±０．１、１６．６±０．１、１７．７±０．１、１９．２±０．１、１９．８±０．１、２０．１±０．１、２０．８±０．１、２１．９±０．１、２２．４±０．１、２４．２±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．０±０．１、２７．４±０．１、２８．３±０．１、２９．４±０．１、３１．１±０．１、３４．４±０．１、３７．６±０．１、３８．４±０．１及び３８．８±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は、図１５に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は、図１６で言及されるようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は、約９７℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。
【００６５】
結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、（ａ）ＴＨＦにおけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＩＶを提供する工程を含む方法によって調製され得る。
【００６６】
或いは、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＴＨＦ：ＭＥＫ及びＴＨＦ：アセトンから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＶを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、ＴＨＦとＭＥＫ又はＴＨＦとアセトンの比は約１：１（ｖ／ｖ）である。
【００６７】
さらに別の実施形態では、本発明は、図１に示すようなＸ線回折パターンを実質的に特徴とする結晶性デフェラシロクス形態Ｉを調製する方法を提供する。方法は、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）、非晶質デフェラシロクス及び結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）から成る群から選択されるデフェラシロクスを乾燥させる工程を含み、これらの形態は本明細書で記載されるが、乾燥はほぼ室温から約１６０℃の温度で実施される。別の実施形態では、乾燥は約６０℃の温度で実施される。
【００６８】
他の実施形態では、本発明は、有効成分としての本発明のデフェラシロクス形態のいずれか１つ、すなわち、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）、又は非晶質デフェラシロクスと、薬学上許容可能なキャリアとを含む医薬組成物を提供する。
【００６９】
特定の実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態である。
【００７０】
種々の実施形態では、本発明は、鉄過剰症の治療に使用するための、有効成分としての本発明のデフェラシロクス形態のいずれか１つと薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【００７１】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、本発明のデフェラシロクス形態のいずれか１つ、たとえば、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）、又は非晶質デフェラシロクスを含む有効量の組成物を投与することを含む、鉄過剰症を治療する方法を提供する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、鉄過剰症を治療するための薬物の調製のための本発明のデフェラシロクス形態のいずれか１つの使用を提供する。追加の実施形態では、本発明は、鉄過剰症を治療するための本発明のデフェラシロクス形態のいずれか１つの使用を提供する。
【００７３】
特定の実施形態では、鉄過剰症は、複数回の輸血の結末として生じ、すなわち、輸血依存性の慢性鉄過剰症である。
【００７４】
特定の実施形態では、対象は哺乳類、特にヒトである。
【００７５】
本発明のさらなる実施形態及び応用性の全範囲は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、この詳細な説明から本発明の精神と範囲の中にある種々の変更及び修正が当業者に明らかになるので、詳細な説明及び具体的な実施例は、本発明の好ましい実施形態を示す一方で説明のみの目的で提示されることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】デフェラシロクスの結晶形態Ｉの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図２】デフェラシロクスの結晶形態Ｉの特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。
【図３】デフェラシロクスの結晶形態Ｉの特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）の特性を示す図である。
【図４】デフェラシロクスの結晶形態ＩＩ（半水和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図５】デフェラシロクスの結晶形態ＩＩ（半水和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。
【図６】デフェラシロクスの結晶形態ＩＩ（半水和物）の特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）の特性を示す図である。
【図７】６０℃で１時間乾燥させる前（７Ｃ）と後（７Ｂ）のデフェラシロクスの結晶形態ＩＩ（半水和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（７Ｄ）と２５℃で４８時間乾燥させた後のデフェラシロクス形態ＩＩ（７Ａ）のＸ線回折パターンである。
【図８】６０℃で１時間乾燥させる前（８Ｃ：重量１．１７４０ｍｇ）と後（８Ｂ：重量２．１１２０ｍｇ）のデフェラシロクスの結晶形態ＩＩ（半水和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（８Ｄ：重量４．３０５０ｍｇ）と２５℃で４８時間乾燥させた後のデフェラシロクス形態ＩＩ（８Ａ：重量１．６４２０ｍｇ）の示差走査熱量測定の特性である。
【図９】デフェラシロクスの結晶形態ＩＩＩ（ＤＭＦ半溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図１０】デフェラシロクスの結晶形態ＩＩＩ（ＤＭＦ半溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。
【図１１】デフェラシロクスの結晶形態ＩＩＩ（ＤＭＦ半溶媒和物）の特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）の特性を示す図である。
【図１２】デフェラシロクスの結晶形態ＩＩＩ（ＤＭＦ半溶媒和物）の特徴的な核磁気共鳴（ＮＭＲ）特性を示す図である。
【図１３】１２０℃で１時間乾燥させる前（１３Ｂ）と後（１３Ａ）のデフェラシロクスの結晶形態ＩＩＩ（ＤＭＦ半溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（１３Ｃ）のＸ線回折パターンである。
【図１４】１２０℃で１時間乾燥させる前（１４Ｂ：重量２．３２００ｍｇ）と後（１４Ｃ：重量４．０９９０ｍｇ）のデフェラシロクスの結晶形態ＩＩＩ（ＤＭＦ半溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（１４Ａ：重量４．３０５０ｍｇ）の示差走査熱量測定の特性である。
【図１５】デフェラシロクスの結晶形態ＩＶ（ＴＨＦ一溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図１６】デフェラシロクスの結晶形態ＩＶ（ＴＨＦ一溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。
【図１７】デフェラシロクスの結晶形態ＩＶ（ＴＨＦ一溶媒和物）の特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）の特性を示す図である。
【図１８】デフェラシロクスの結晶形態ＩＶ（ＴＨＦ一溶媒和物）の特徴的な核磁気共鳴（ＮＭＲ）特性を示す図である。
【図１９】１２０℃で１時間乾燥させる前（１９Ｂ）と後（１９Ａ）のデフェラシロクスの結晶形態ＩＶ（ＴＨＦ一溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（１９Ｃ）のＸ線回折パターンである。
【図２０】１２０℃で１時間乾燥させる前（２０Ｂ：重量２．９０３０ｍｇ）と後（２０Ｃ：重量３．０９８０ｍｇ）のデフェラシロクスの結晶形態ＩＶ（ＴＨＦ一溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（２０Ａ：重量４．３０５０ｍｇ）の示差走査熱量測定の特性である。
【図２１】デフェラシロクスの結晶形態Ｖ（ＤＭＳＯ半溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図２２】デフェラシロクスの結晶形態Ｖ（ＤＭＳＯ半溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。
【図２３】デフェラシロクスの結晶形態Ｖ（ＤＭＳＯ半溶媒和物）の特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）の特性を示す図である。
【図２４】デフェラシロクスの結晶形態Ｖ（ＤＭＳＯ半溶媒和物）の特徴的な核磁気共鳴（ＮＭＲ）特性を示す図である。
【図２５】１２０℃で１時間乾燥させる前（２５Ｂ）と後（２５Ａ）のデフェラシロクスの結晶形態Ｖ（ＤＭＳＯ半溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（２５Ｃ）のＸ線回折パターンである。
【図２６】１２０℃で１時間乾燥させる前（２６Ｂ：重量３．９１４０ｍｇ）と後（２６Ａ：重量４．６７８０ｍｇ）のデフェラシロクスの結晶形態Ｖ（ＤＭＳＯ半溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（２６Ｃ：重量４．３０５０ｍｇ）の示差走査熱量測定の特性である。
【図２７】デフェラシロクスの結晶形態ＶＩ（ＤＭＦ一溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図２８】デフェラシロクスの結晶形態ＶＩ（ＤＭＦ一溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。
【図２９】デフェラシロクスの結晶形態ＶＩ（ＤＭＦ一溶媒和物）の特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）の特性を示す図である。
【図３０】デフェラシロクスの結晶形態ＶＩ（ＤＭＦ一溶媒和物）の特徴的な核磁気共鳴（ＮＭＲ）特性を示す図である。
【図３１】１２０℃で１時間乾燥させる前（３１Ｂ）と後（３１Ａ）のデフェラシロクスの結晶形態ＶＩ（ＤＭＦ一溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（３１Ｃ）のＸ線回折パターンである。
【図３２】１２０℃で１時間乾燥させる前（３２Ｂ：重量２．５６７０ｍｇ）と後（３２Ａ：重量２．２０３０ｍｇ）のデフェラシロクスの結晶形態ＶＩ（ＤＭＦ一溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（３２Ｃ：重量４．３０５０ｍｇ）の示差走査熱量測定の特性である。
【図３３】非晶質デフェラシロクスの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図３４】非晶質デフェラシロクスの特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。
【図３５】非晶質デフェラシロクスの特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）の特性を示す図である。
【図３６】１６０℃で５分間乾燥させる前（３６Ｂ）と後（３６Ａ）の非晶質デフェラシロクスの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（３６Ｃ）のＸ線回折パターンである。
【図３７】１６０℃で５分間乾燥させる前（３７Ｂ：重量１．８２５０ｍｇ）と後（３７Ｃ：重量２．９０２０ｍｇ）の非晶質デフェラシロクスの特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（３７Ａ：重量４．３０５０ｍｇ）の示差走査熱量測定の特性である。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
デフェラシロクスの方法
一部の実施形態では、本発明は、本明細書では方法Ａ及び方法Ｂとしたデフェラシロクスの合成方法を提供する。
方法Ａ
【００７８】
本明細書で熟考されるように、方法Ａは、以下の工程を含む：
（ａ）Ｘがヒドロキシル保護基である式ＩＩ：
【化１６】
の化合物を、Ｙがカルボキシル保護基である式ＩＩＩ：
【化１７】
の化合物と反応させて式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を形成すること。
【００７９】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＶ：
【化１８】
の化合物の硫酸化剤との反応によって調製され、式中、Ｘはヒドロキシル保護基である。
【００８０】
本明細書に記載される反応は、好ましくは最適な収率で所望の生成物を製造するのに十分な時間及び条件下で実施されることが十分に理解されるであろう。反応条件は当業者によって容易に決定される。
【００８１】
本発明の方法Ａの一部の実施形態の一般的な概略は上記スキーム６で提供されている。スキーム６で見られるように、式ＩＶの化合物はフェノール位で選択的に保護され、次いで硫酸化剤と反応させて式ＩＩの化合物を得、続いてそれを式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて化合物（Ｉ）及び／又はその保護された類似体Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃを得る。一部の実施形態では、反応混合物から式Ｉの化合物を単離する後処理の間、後処理条件は式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物の保護基Ｘ及びＹを取り除くのに十分であり、式Ｉの化合物が得られる。他の実施形態では、しかしながら、本発明の方法はさらに、残ったヒドロキシル及び／又はカルボキシルの保護基を取り除くことによって式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を式Ｉの化合物に変換する工程を含む。
【００８２】
一部の実施形態では構造ＸＱを有するヒドロキシ保護基試薬に式ＩＶの化合物を反応させることによってヒドロキシル保護基が付加されるが、その際、Ｘは保護基であり、Ｑは式ＩＶ（Ｘ＝Ｈ）の化合物のフェノール性酸素原子によって置き換えられる脱離基である。
【００８３】
好適なヒドロキシル保護基には、構造−ＳｉＲＲＲを有するシリル保護基が挙げられるが、これに限定されず、その際、各Ｒは独立してアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はアリール、たとえば、フェニルである。現在好まれるヒドロキシル保護基の１つは塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ）であり、それは、ヒドロキシル保護基試薬、塩化トリメチルシリル又はヘキサメチルシラザン又はそれらの混合物との反応によって式ＩＶ（Ｘ＝Ｈ）の化合物のフェノール性ヒドロキシルに連結され得る。
【００８４】
好適なヒドロキシル保護基のそのほかの非限定例には、たとえば、メチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル、４−メトキシベンジルのようなアルキル保護基及び類似の基が挙げられる。現在好まれるヒドロキシル保護基の１つはメトキシメチル（ＭＯＭ）であり、それは、ジメトキシメタン（メチラール）との反応によって式ＩＶ（Ｘ＝Ｈ）の化合物のフェノール性ヒドロキシルに連結され得る。そのほかの好適なヒドロキシル保護基はたとえば、−ＣＯＯＨ３（Ａｃ）のようなアシル保護基である。
【００８５】
他の好適なヒドロキシル保護基及びヒドロキシル保護基試薬は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１に開示されており、その開示全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【００８６】
通常、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応は、溶媒系、好ましくは単一溶媒であり得る又は溶媒の混合物を含み得る有機溶媒にて行われる。エーテル類（ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、テトラヒドロピラン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、及びｔ−ブチルメチルエーテル）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチルウレア、ニトロベンゼン、又はヘキサメチルホスホンアミド、炭化水素、ハロゲン化溶媒及びアルコール類を含む多種多様な好適な溶媒を採用することができる。
【００８７】
一部の実施形態では、反応は水に混和性の溶媒と水を含む溶媒系で実施されるので、１つの方法段階で脱保護工程と単離工程を実施する選択肢を提供する。
【００８８】
通常、好適な温度（たとえば、室温）にて式ＩＩの化合物が溶媒に添加され、次いで、式ＩＩＩの化合物の添加に先立って、溶液をたとえば、約１０℃未満、好ましくは約−１０℃〜１０℃の間、たとえば、０℃の温度に冷却する。種々の技法、たとえば、ＴＬＣのようなクロマトグラフィ法によって反応の進行をモニターすることができる。通常、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の間の反応は約０．５時間〜約１０時間後に完了する。この時間の間に反応が完了しなければ、反応混合物を３５℃〜還流、好ましくは５５〜６０℃の間の温度に加熱する。反応が完了すると、標準の後処理手順、たとえば、反応混合物を濾過し、残留物を蒸発させる等によって式Ｉ、又はＩａ、Ｉｂ、Ｉｃの化合物を反応混合物から単離することができる。所望であれば、次いで生成物を常法、たとえば、結晶化又はシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製することができる。一般に、精製に先立って脱保護工程（そのようなものが必要であれば）を実施する。一部の実施形態では、「ワンポット」法として脱保護と精製の工程を実施する。精製工程のための溶媒又は溶媒の混合物は、そのような溶媒又は溶媒の混合物から結晶化又は沈殿によって式Ｉの化合物の所望の多形体形態が提供されるような方法で選択され得る。
【００８９】
一般に、後処理は、式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物の保護基Ｘ及びＹを取り除く又は式Ｉの化合物を直接得るのに十分である。しかしながら、後処理条件が、式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物のヒドロキシル保護基Ｘ及びＹを取り除くのに十分ではない実施形態では、本発明の方法は保護基Ｘ及びＹを取り除くさらなる工程を含む。保護基を取り除くのに有効な条件の選択は採用される具体的な保護基によって変化し、たとえば、酸若しくは塩による処理、又は中和試薬が含まれる。ヒドロキシル保護基の除去は当業者に知られるように実施される。
【００９０】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物の収率は、約５５％、６０％、６５％、７５％、８０％又は８５％より大きい。
【００９１】
さらに、上記スキーム６で見られるように、式ＩＩの化合物は硫酸化剤との式ＩＶの化合物の反応によって調製することができる。幾つかの硫酸化試薬は、芳香族ヒドロキシル基を含むヒドロキシル基の硫酸化で知られる。一部の実施形態では、硫酸化試薬は安定化された形態での三酸化イオウである。一部の実施形態では、硫酸化試薬は三酸化イオウのルイス塩基との錯体である。一部の実施形態では、硫酸化試薬は三酸化イオウとアミドの錯体、たとえば、三酸化イオウとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの錯体である。一部の実施形態では、硫酸化試薬は三酸化イオウとアミン、たとえば、３級アミン（非環式アミン、たとえば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルフェニルアミン及びジメチルベンジルアミン；環状アミン、たとえば、１−メチルピロリジン及び１−メチルピペリジン；芳香環の環形成原子として１以上の窒素原子を有する芳香族アミン、たとえば、１−メチルイミダゾール、ピリジン及びピリミジン）の錯体である。一部の実施形態では、硫酸化試薬は三酸化イオウ／ピリジンの錯体である。三酸化イオウと３級アミンの他の錯体、たとえば、三酸化イオウとトリメチルアミンの錯体又は三酸化イオウとトリエチルアミンの錯体も硫酸化試薬として使用することができる。一部の実施形態では、硫酸化試薬は三酸化イオウと３級ホスフィン、酸化ホスフィン及びリン酸の錯体である。一部の実施形態では、硫酸化試薬は三酸化イオウと硫化ジメチル、スルホラン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、ジオキサン又は１，４−オキサチアンの錯体である。
【００９２】
一部の実施形態では、硫酸化試薬はクロロスルホン酸トリメチルシリルである。ジオキサンにおけるこの試薬のピリジンとの反応は三酸化イオウピリジン錯体を生成し、トリメチルクロロシランを遊離する。そのような混合物との式ＩＶ（Ｘ＝Ｈ）の化合物の反応は式ＩＩ（Ｘ＝ＳｉＭｅ３）の化合物の自然発生的な形成又は段階的な形成を提供する。
【００９３】
一般に、約１：２の硫酸化試薬と式ＩＶの化合物のモル比で硫酸化試薬が採用される。
【００９４】
通常、式ＩＶの化合物と硫酸化試薬の反応は溶媒又は溶媒の混合物を含む溶媒系で実施される。上記のものを含む、好ましくは、極性の非プロトン性有機溶媒、すなわち、強い塩基性の反応物又は試薬の存在下で容易に脱プロトン化されない有機溶媒を含む多種多様な好適な溶媒を採用することができる。一部の実施形態では、反応はジオキシンを含む又はジオキシンから成る溶媒系で実施される。
【００９５】
式ＩＶの化合物と硫酸化試薬の反応は一般に好都合な温度、たとえば、約２０℃〜約６０℃で実施される。一般に、反応温度を高めて反応の速度を加速することができる。一部の実施形態では、反応の溶媒系にて反応混合物を還流まで加熱する。通常、式ＩＶの化合物を溶媒に溶解し、硫酸化剤をゆっくり加える。反応の進行は、種々の技法によって、たとえば、クロマトグラフィ法（好ましくはＴＬＣ）によってモニターすることができる。式ＩＩの化合物と硫酸化試薬との間の反応は一般に約０．５時間〜約２日間の後完了する。
【００９６】
本明細書に記載される方法は、当該技術で既知の好適な方法に従ってモニターすることができる。たとえば、生成物の形成は、分光法、たとえば、核磁気共鳴分光法（たとえば、１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測光法（たとえば、ＵＶ−可視）若しくは質量分光測光法、又はクロマトグラフィ、たとえば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）若しくは薄層クロマトグラフィによってモニターすることができる。
【００９７】
本明細書に記載される方法の反応は、大気中又は不活性雰囲気下で実施することができる。通常、空気と実質的に反応性である試薬又は生成物を含有する反応は、熟練者に周知である空気感受性の合成法を用いて実施することができる。
【００９８】
本明細書に記載される方法に従って化合物の調製を実施する際、通常の単離及び精製の操作、たとえば、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶化、クロマトグラフィなどを用いて所望の生成物を単離してもよい。
【００９９】
方法Ａのデフェラシロクス生成物は、多形体形態、擬似多形体形態又は非晶質形態又はこれらの混合物である。
方法Ｂ
【０１００】
本発明の別の実施形態では、本出願者らは、３つの工程（上記スキーム７）にて式（８）の化合物から工業上の規模でデフェラシロクスを調製し得る代替の新しい方法（本明細書では「方法Ｂ」とする）を開示している。以下の考察及び実施例にて該方法を詳細に記載する。
【０１０１】
ここで原料として使用されるサリチル酸、４−ヒドラジノ安息香酸及びヘキサメチルジシラザンは市販の試薬である。
【０１０２】
一実施形態では、本発明はデフェラシロクス中間体（３）を調製する方法に関するものであり、それは、好ましくは有機溶媒中で触媒の存在下にて塩素化試薬との反応によってサリチル酸をその塩化アシルに変換する工程を含む。
【０１０３】
好適な塩素化試薬は、塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化シアヌル、たとえば、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素のようなトリオルガノホスフィンの組み合わせ、などであり得る。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。現在好まれる一実施形態では、塩素化剤は塩化チオニルである。
【０１０４】
触媒は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような３級アミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、及びピコリン、好ましくはピリジン又はたとえば、ＤＭＦ及びジメチルアセトアミドのようなアミドであり得る。
【０１０５】
本発明はさらに、塩化サリチル（３）をアミド化試薬と反応させることを含む、デフェラシロクス中間体（４）を調製する方法に関する。
【０１０６】
アミド化試薬の例には、一般式（Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ）２ＮＨのジシラザン及び一般式（Ｒ１Ｒ２ＳｉＮＨ）ｎのシクロシラザンが挙げられるが、これらに限定されず、式中、ｎ＝３，４であり、各Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はアリールである。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。
【０１０７】
現在好まれる一実施形態では、アミド化剤はヘキサメチルジシラザンである。この反応におけるヘキサメチルジシラザンの独特の役割はシラザンの多官能性の性質による。これらはアミド化剤であることができ、塩化水素アクセプター及びＯＨ基の保護基としても役立つことができるので、技術的な方法における問題、すなわち、腐食性で危険なＨＣｌ気体と同様にポリエステル副産物の形成を克服することができる。さらに、反応は低温で（たとえば、５〜１０℃）で十分に進行することができる。
【０１０８】
本発明の方法の一実施形態では、塩化サリチルはヘキサメチルジシラザンと反応してトリメチルシリルアミド（９）とトリメチルクロロシランを形成する。トリメチルクロロシランは化合物（９）のＯＨ基と反応して、保護された化合物（１０）を形成する一方で、ＨＣｌを遊離し、それは、不溶性の固形物として不活性の塩化アンモニウムを形成するトリメチルジシラザンによって捕捉される。化合物（９）のヒドロキシル基の保護はたとえば、化合物（７）のような直鎖及び環状のポリエステルの形成を妨げることが熟考される。保護された化合物（１０）の塩化サリチル（３）とのさらなる反応は保護されたアミド（１１）を生じ、それは、従来の後処理によって所望のアミド（４）に変換される（スキーム８）。
【化１９】
【０１０９】
反応は好適な溶媒にて実施され、それは、たとえば、脂肪族炭化水素及びそのハロゲン化誘導体、芳香族炭化水素及びそのハロゲン化誘導体、エステル類、エーテル類、ニトリル類、ケトン類、カルボン酸アミド類、たとえば、ＤＭＦ、アセトニトリル、及びこれら溶媒の好適な混合物から成る群から選択されてもよい。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。現在好まれる溶媒はヘキサン又はトルエンである。
【０１１０】
反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような３級アミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−エチルピペリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ及びピコリン、好ましくは、ピリジン、又はＤＭＦ及びジメチルアセトアミドのようなアミドの添加によって触媒されてもよい。
【０１１１】
必要に応じて、反応は、たとえば、アルゴン又は窒素のような不活性気体の雰囲気で実施されてもよい。
【０１１２】
通常、好適な温度（たとえば、室温）にて塩化サリチルを溶媒系に加え、この混合物を同一溶媒中のヘキサメチルジシラザンのようなアミド化剤の溶液に加える。種々の技法、たとえば、方法Ａで上述されたようなクロマトグラフィ法によって反応の進行をモニターすることができる。通常、塩化サリチルとヘキサメチルジシラザンの間の反応は約２時間〜約１２時間後に完了する。この時間の間に反応が完了しなければ、反応混合物を加熱して還流する。還流温度はこの反応で使用される溶媒の選択に左右される。反応が完了すると、標準の後処理手順によって、たとえば、反応混合物を濾過し、その後、濾液を蒸発させることによって生成物（４）を反応混合物から単離することができる。所望であれば、次いで常法、たとえば、結晶化又はシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィによって生成物を精製することができる。
【０１１３】
本発明はさらに、塩化サリチルの調製の工程とそのような塩化物のヘキサメチルジシラザンとの反応の工程を「ワンポット」法で実施することができる、デフェラシロクス中間体（４）の調製方法を提供する。この場合、工程（ａ）で使用する溶媒は工程（ｂ）と同一であり、たとえば、トルエンであり得る。
【０１１４】
本発明は、アミド（４）の４−ヒドラジノ安息香酸（６）との反応を含む、デフェラシロクスの調製方法を含む。そのような反応の条件は当業者によって決定され得る。一般に、ジアシルアミンによるヒドラジンの縮合は文献［Ｐｏｔｔｓ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９６１， ６１（２）： ８７−１２７］で周知である。そのような反応は高温にて溶媒の非存在下で生じ、Ｐｅｌｌｉｚｚａｒｉ反応［Ｐｅｌｌｉｚｚａｒｉ， Ｇａｚｚｔｔａ， １９１１， ４１， ＩＩ， ２０］と呼ばれる。
【０１１５】
本出願者らは、アミド（４）の４−ヒドラジノ安息香酸（６）との反応が酸の存在下にて溶媒中で実施され、必要とされるトリアゾール（１）を得ることができることを見つけた。そのような反応で使用される好適な溶媒には、アルコール類、エーテル類、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はこれら溶媒の好適な混合物が挙げられるが、これらに限定されない。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。好まれる溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、又は水とのその混合物であり、さらに好ましくはエタノールである。
【０１１６】
好適な酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸若しくは硫酸のような無機酸、又はたとえば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸若しくはプロピオン酸のような有機酸である。好みは酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸のような有機酸にあり、特定の好みはトリフルオロ酢酸にある。
【０１１７】
普通の方法によって反応混合物から生成物を単離してもよく、分離手段、たとえば、結晶化又はクロマトグラフィによって不純物、副産物、混入物などという点で容易に精製することができる。
【０１１８】
精製工程のための溶媒又は溶媒の混合物は、そのような溶媒又は溶媒の混合物からの結晶化又は沈殿によって式Ｉの化合物の所望の多形体形態が提供されるような方法で選択することができる。
【０１１９】
方法Ｂのデフェラシロクス生成物は、多形体形態、擬似多形体形態又は非晶質形態又はこれらの混合物であり得る。
化学的定義
【０１２０】
「アルキル」基は本明細書で使用されるとき、直鎖、分枝鎖及び環状のアルキル基（シクロアルキル）を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、アルキル基はここではＣ１〜Ｃ１２アルキルとされる１〜１２の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基はここではＣ１〜Ｃ６アルキルとされる１〜６の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基はここではＣ１〜Ｃ４アルキルとされる１〜４の炭素を有する。アルキル基は非置換であってもよく又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、チオ及びチオアルキルを含むが、これらに限定されない１以上の基によって置換されてもよい。
【０１２１】
「シクロアルキル」基は、非芳香族の単環式又は多環式の系を指す。一実施形態では、シクロアルキル基は３〜１０の炭素原子を有する。別の実施形態では、シクロアルキル基は５〜１０の炭素原子を有する。例となる単環式シクロアルキル基には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。アルキルシクロアルキルは、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基に結合する本明細書で定義されるようなアルキル基である。シクロアルキル基は非置換であってもよく又はアルキルについて上記で定義された置換基の１以上で置換され得る。
【０１２２】
「アリール」基は、６〜１４の環炭素原子を含有する芳香族環系を指す。アリール環は、単環、二環、三環などであり得る。アリール基の非限定例は、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチル、などである。アリール基は非置換であってもよく又はアルキルについて上記で定義された置換基の１以上によって利用可能な炭素原子を介して置換され得る。
【０１２３】
「シリル」基は、ＳｉＲＲＲ基を指し、各Ｒは独立して上記で記載されたようなアルキル又はアリールである。
【０１２４】
「アシル」基はＣ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、Ｒは上記で記載されたようなアルキル又はアリールである。
デフェラシロクスの新しい形態
【０１２５】
本発明は、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス）の新規の多形体、擬似多形体及び非晶質の形態を指向するが、それは以下の構造式（１）によって表すことができる。
【化２０】
【０１２６】
本発明はさらに、本発明の化合物の非晶質形態と同様に擬似多形体の形態と薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物、及び鉄過剰症を治療することにおけるその使用を指向する。
【０１２７】
多形体は、分子の異なった配置及び／又は配座を持つ同一化合物の２以上の固体相である。擬似多形体は、１以上の溶媒を構造に組み入れる多形体である。活性医薬化合物の異なった多形体及び擬似多形体は、たとえば、色、安定性、加工性、溶解及びさらに生体利用効率のような異なった物理的及び化学的な特性を示す。
【０１２８】
薬物の有効成分として使用される化合物の重要な物性は、特に保存条件下での水分に対する周囲条件での安定性である。従って、薬学上活性のある化合物の種々の多形体及び擬似多形体の特定及び性状分析は、特定の溶解速度、粉砕特性、嵩密度、熱安定性又は保存可能期間を含む所望の特性を持つ薬物を得るのに非常に重要である。本発明のデフェラシロクスの形態は、吸湿性、嵩密度、水性媒体への溶解性の改善された特徴を持つ。さらに、本発明のデフェラシロクスの形態は、改善された化学的な及び固体状態の安定性を有する。従って、これらの形態は、長い間保存した場合さらに安定であり得る。
デフェラシロクス形態ＩＩ
【０１２９】
一態様によれば、本発明は、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を提供する。結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は、ＴＧＡで示されたようにおよそ２．１％のＨ２Ｏを含有する。結晶性デフェラシロクス形態ＩＩは半水和物であり、すなわち、デフェラシロクスの１分子に対してＨ２Ｏのおよそ０．５分子を含有する。
【０１３０】
結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は、約１５．６±０．１及び２４．７±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は、約１１．９±０．１、１５．６±０．１、２４．７±０．１及び２５．６±０．１の２シータ値での回折ピークを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は、約１０．０±０．１、１０．４±０．１、１１．９±０．１、１３．４±０．１、１３．７±０．１、１５．６±０．１、１７．３±０．１、１７．９±０．１、１９．１±０．１、２０．１±０．１、２２．０±０．１、２２．６±０．１、２２．９±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２７．０±０．１、２７．７±０．１、２９．１±０．１及び３２．７±０．１度の２シータから選択される少なくとも３つのＸ線回折ピークを特徴とする。特定の実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は、約１０．０±０．１、１０．４±０．１、１１．９±０．１、１３．４±０．１、１３．７±０．１、１５．６±０．１、１７．３±０．１、１７．９±０．１、１９．１±０．１、２０．１±０．１、２２．０±０．１、２２．６±０．１、２２．９±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２７．０±０．１、２７．７±０．１、２９．１±０．１及び３２．７±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１３１】
特定の実施形態では、本発明は、表１で言及される回折ピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を提供する。
【表１】
走査：２．０／４０．０／０．０２／０．１２（秒）、Ｃｕ（４０ｋＶ，４０ｍＡ），Ｉ（ｍａｘ）＝６７１
ピーク：２５（ｐｔｓ）パラボラフィルター、閾値＝４．０、カットオフ＝３．０％、ＢＧ＝３／３．０、ピーク−トップ＝頂点
【０１３２】
他の実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。一実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物はさらに約５３℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物はさらに図５に示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物はさらに図６に示すようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする。
【０１３３】
６０℃で１時間加熱した後、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は形態Ｉに転換した。脱水工程の前と後の形態ＩＩのＸＲＰＤ及びＤＳＣの特性はそれぞれ図７及び図８で言及される。比較のために図７及び図８で示されるのはまた、それぞれデフェラシロクス形態Ｉ（「ＤＦＸ−ＡＰＩ」）のＸ線回折パターン及びＤＳＣ特性である。
【０１３４】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＤＭＦ及びＤＭＳＯから選択される溶媒にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、反溶媒としての水を添加してデフェラシロクス形態ＩＩを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。好ましくは、溶解工程は約５０℃〜約１００℃の温度にて、さらに好ましくは約８０℃の温度にて実施される。水の添加に先立って、デフェラシロクスのＤＭＦ又はＤＭＳＯ溶液を濾過することができる。
デフェラシロクス形態Ｖ
【０１３５】
別の態様によれば、本発明は結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を提供する。結晶性デフェラシロクス形態Ｖは、ＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ７．３％のＤＭＳＯを含有する。結晶性デフェラシロクス形態ＶはＤＭＳＯ半溶媒和物であり、すなわち、デフェラシロクスの１分子に対してＤＭＳＯのおよそ０．５分子を含有する。
【０１３６】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）は、約２５．８±０．１及び２６．２±０１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）は、約１３．３±０．１、１６．７±０．１、２５．８±０．１及び２６．２±０１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）は、約６．６±０．１、１０．２±０．１、１０．７±０．１、１３．３±０．１、１４．２±０．１、１５．０±０．１、１５．５±０．１、１６．７±０．１、１７．５±０．１、１７．８±０．１、１９．０．０±０．１、１９．７±０．１、２０．４±０．１、２１．６±０．１、２２．６±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２５．２±０．１、２５．８±０．１、２６．２±０．１、２７．３±０．１、２７．７±０．１、２８．５±０．１、３１．２±０．１、３３．５±０．１、３３．８±０．１及び３４．３±０．１度の２シータから選択される少なくとも３つのＸ線回折ピークを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）は、約６．６±０．１、１０．２±０．１、１０．７±０．１、１３．３±０．１、１４．２±０．１、１５．０±０．１、１５．５±０．１、１６．７±０．１、１７．５±０．１、１７．８±０．１、１９．０．０±０．１、１９．７±０．１、２０．４±０．１、２１．６±０．１、２２．６±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２５．２±０．１、２５．８±０．１、２６．２±０．１、２７．３±０．１、２７．７±０．１、２８．５±０．１、３１．２±０．１、３３．５±０．１、３３．８±０．１及び３４．３±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１３７】
特定の実施形態では、本発明は、表２で言及される回折ピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を提供する。
【表２】
走査：２．０／４０．０／０．０２／０．１２（秒）、Ｃｕ（４０ｋＶ，４０ｍＡ），Ｉ（ｍａｘ）＝５３０．
ピーク：２７（ｐｔｓ）パラボラフィルター、閾値＝４．０、カットオフ＝３．０％、ＢＧ＝３／３．０、ピーク−トップ＝頂点
【０１３８】
他の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）は、図２１に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。一実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物はさらに、約８９℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物はさらに、図２２に示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物はさらに、図２３に示すようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物はさらに、図２４に示すようなＮＭＲスペクトルを実質的に特徴とする。
【０１３９】
真空で１２０℃にて１時間乾燥させた後、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）は形態Ｉに転換した。１２０℃で１時間の乾燥の前と後の形態ＶのＸＲＰＤ及びＤＳＣの特性はそれぞれ図２５及び図２６で言及される。比較のために図２５及び図２６で示されるのはまた、それぞれデフェラシロクス形態Ｉ（「ＤＦＸ−ＡＰＩ」）のＸ線回折パターン及びＤＳＣ特性である。
【０１４０】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＤＭＳＯ：ＤＭＦ及びＤＭＳＯ：ＴＨＦから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態Ｖを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、ＤＭＳＯとＤＭＦ又はＤＭＳＯとＴＨＦの比は約１：１（ｖ／ｖ）である。好ましくは、溶媒蒸発工程は、約５０℃〜約６０℃の温度で実施される。溶媒蒸発工程に先立って、デフェラシロクスのＤＭＳＯ：ＤＭＦ又はＤＭＳＯ：ＴＨＦ溶液を濾過することができる。
デフェラシロクス形態ＩＶ
【０１４１】
別の態様によれば、本発明は結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。結晶性デフェラシロクス形態ＶＩはＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ１０％のＤＭＦを含有する。結晶性デフェラシロクス形態ＶＩはＤＭＦ一溶媒和物であり、すなわち、デフェラシロクスの１分子に対してＤＭＦのほぼ１分子を含有する。
【０１４２】
結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）は、約９．９±０．１及び１６．６±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）は、約９．９±０．１、１０．６±０．１、１６．６±０．１及び２０．０±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、本発明は、約５．３±０．１、９．９±０．１、１０．３±０．１、１０．６±０．１、１６．０±０．１、１６．６±０．１、１８．８±０．１、２０．０±０．１、２０．７±０．１、２１．４±０．１、２２．７±０．１、２４．０±０．１、２５．７±０．１、２６．８±０．１、３０．１±０．１、３２．３±０．１、３３．６±０．１及び３３．９±０．１度の２シータから選択される少なくとも３つのＸ線回折ピークを特徴とする結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。特定の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）は、約５．３±０．１、９．９±０．１、１０．３±０．１、１０．６±０．１、１６．０±０．１、１６．６±０．１、１８．８±０．１、２０．０±０．１、２０．７±０．１、２１．４±０．１、２２．７±０．１、２４．０±０．１、２５．７±０．１、２６．８±０．１、３０．１±０．１、３２．３±０．１、３３．６±０．１及び３３．９±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１４３】
特定の実施形態では、本発明は、表３で言及される回折ピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。
【表３】
走査：２．０／４０．０／０．０２／０．１２（秒）、Ｃｕ（４０ｋＶ，４０ｍＡ），Ｉ（ｍａｘ）＝４６９５
ピーク：１９（ｐｔｓ）パラボラフィルター、閾値＝４．０、カットオフ＝３．０％、ＢＧ＝３／３．０、ピーク−トップ＝頂点
【０１４４】
他の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）は、図２７に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。一実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物はさらに、約１１７℃、約１２５℃及び約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物はさらに、図２８に示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物はさらに、図２９に示すようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物はさらに、図３０に示すようなＮＭＲスペクトルを実質的に特徴とする。
【０１４５】
真空で１２０℃にて１時間乾燥させた後、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）は形態Ｉに転換した。１２０℃で１時間の乾燥の前と後の形態ＶＩのＸＲＰＤ及びＤＳＣの特性はそれぞれ図３１及び図３２で言及される。比較のために図３１及び図３２で示されるのはまた、それぞれデフェラシロクス形態Ｉ（「ＤＦＸ−ＡＰＩ」）のＸ線回折パターン及びＤＳＣ特性である。
【０１４６】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）は、（ａ）２−メチルＴＨＦ：ＤＭＦを含む溶媒混合物におけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＶＩを提供する工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、２−メチルＴＨＦとＤＭＦの比は約３：１（ｖ／ｖ）である。様々な持続時間の間、たとえば、１〜４８時間、さらに好ましくは１２〜２４時間、一層さらに好ましくは約２４時間、懸濁液を攪拌することができる。濾過工程の後、十分な時間、たとえば、１〜２４時間、たとえば、一晩、濾過ケーキを室温で又は加熱して乾燥させることができる。
非晶質デフェラシロクス
【０１４７】
別の態様によれば、本発明は非晶質デフェラシロクスを提供するが、それは約１４０℃での発熱ピークと約２６０℃での吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。特定の実施形態では、デフェラシロクスの非晶質形態はさらに図３３に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。他の実施形態では、デフェラシロクスの非晶質形態はさらに図３４に示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。他の実施形態では、デフェラシロクスの非晶質形態はさらに図３５に示すようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする。
【０１４８】
非晶質のデフェラシロクスは、（ａ）デフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを加熱して融解する工程と（ｂ）非晶質デフェラシロクスを提供できるように工程（ａ）で得られた融解デフェラシロクスを急速に冷却する工程を含む方法によって調製され得る。好ましくは、加熱工程は真空下で実施され、沈殿方法は急速冷却によって制御される。
【０１４９】
１６０℃で５分間加熱した後、非晶質のデフェラシロクスは形態Ｉに転換した。このことは、ＤＳＣ特性における発熱ピークが非晶質形態から形態Ｉへの形質転換によるものであり、吸熱ピークが形態Ｉの融解事象であることを示した。１６０℃での乾燥の前と後の非晶質のデフェラシロクスのＸＲＰＤ及びＤＳＣの特性はそれぞれ図３６及び図３７で言及される。比較のために図３６及び図３７で示されるのはまた、それぞれデフェラシロクス形態Ｉ（「ＤＦＸ−ＡＰＩ」）のＸ線回折パターン及びＤＳＣ特性である。
デフェラシロクス形態ＩＩＩ
【０１５０】
本発明はさらに、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）を調製する方法を提供する。結晶性デフェラシロクス形態ＩＩＩは、ＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ１２％のＤＭＦを含有する。結晶性デフェラシロクス形態ＩＩＩは、ＤＭＦ半溶媒和物であり、すなわち、デフェラシロクスの１分子に対してＤＭＦのおよそ０．５分子を含有する。ＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）も本発明によって熟考される。
【０１５１】
一実施形態では、デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、約９．８±０．１及び１６．５±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）はさらに、約２２．４±０．１及び２３．８±０．１の２シータ値での回折ピークを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、約２．９±０．１、９．１±０．１、９．８±０．１、１０．１±０．１、１０．５±０．１、１１．６±０．１、１２．５±０．１、１４．４±０．１、１４．８±０．１、１５．４±０．１、１５．８±０．１、１６．５±０．１、１７．５±０．１、１８．０±０．１、１８．７±０．１、１９．８±０．１、２０．５±０．１、２１．４±０．１、２２．４±０．１、２３．１±０．１、２３．８±０．１、２４．３±０．１、２５．０±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２８．０±０．１、３１．１±０．１、３２．１±０．１、３３．５±、３６．０±０．１及び３６．８±０．１の２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、約２．９±０．１、９．１±０．１、９．８±０．１、１０．１±０．１、１０．５±０．１、１１．６±０．１、１２．５±０．１、１４．４±０．１、１４．８±０．１、１５．４±０．１、１５．８±０．１、１６．５±０．１、１７．５±０．１、１８．０±０．１、１８．７±０．１、１９．８±０．１、２０．５±０．１、２１．４±０．１、２２．４±０．１、２３．１±０．１、２３．８±０．１、２４．３±０．１、２５．０±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２８．０±０．１、３１．１±０．１、３２．１±０．１、３３．５±、３６．０±０．１及び３６．８±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１５２】
特定の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は表４で言及される回折ピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【表４】
走査：２．０／４０．０／０．０２／０．１２（秒）、Ｃｕ（４０ｋＶ，４０ｍＡ），Ｉ（ｍａｘ）＝１１３６
ピーク：２１（ｐｔｓ）パラボラフィルター、閾値＝４．０、カットオフ＝３．０％、ＢＧ＝３／３．０、ピーク−トップ＝頂点
【０１５３】
別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は図９で示すようなＸ線回折パターンを実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は図１０で言及されるようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は約１１４℃と約２６０℃で吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は図１１で言及されるようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は図１２で言及されるようなＮＭＲスペクトルを実質的に特徴とする。
【０１５４】
１２０℃で１時間乾燥させた後、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は形態Ｉに転換した。１２０℃で１時間の乾燥の前と後の形態ＩＩＩのＸＲＰＤ及びＤＳＣの特性はそれぞれ図１３及び図１４で言及される。比較のために示されるのはまた、デフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンである。
【０１５５】
結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、（ａ）ＤＭＦにおけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＩＩＩを提供する工程を含む方法によって調製され得る。様々な持続時間の間、たとえば、１〜４８時間、さらに好ましくは１２〜２４時間、一層さらに好ましくは約２４時間、懸濁液を攪拌することができる。濾過工程の後、十分な時間、たとえば、１〜２４時間、たとえば、一晩、濾過ケーキを室温で又は加熱して乾燥させることができる。
【０１５６】
或いは、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで行われる、ＤＭＦ：１，４−ジオキサン、ＤＭＦ：ＴＨＦ、ＤＭＦ：ＥｔＯＨ及びＤＭＦ：ＥｔＯＡｃから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＩＩを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、ＤＭＦと１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＡｃの比は約１：１（ｖ／ｖ）である。好ましくは、溶媒の蒸発工程は約５０℃〜約６０℃の温度で実施される。溶媒の蒸発工程に先立って、ＤＭＦ：１，４−ジオキサン、ＤＭＦ：ＴＨＦ、ＤＭＦ：ＥｔＯＨ又はＤＭＦ：ＥｔＯＡｃにおけるデフェラシロクスの溶液を濾過することができる。
デフェラシロクス形態ＩＶ
【０１５７】
本発明はさらに、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）を調製する方法を提供する。結晶性デフェラシロクス形態ＩＶはＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ１６％のＤＭＳＯを含有する。結晶性デフェラシロクス形態ＩＶはＴＨＦ一溶媒和物であり、すなわち、デフェラシロクスの１分子に対してＴＨＦのほぼ１分子を含有する。ＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）も本発明によって熟考される。
【０１５８】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、約１９．８±０．１及び２４．２±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物はさらに、約１５．２±０．１及び２０．１±０．１の２シータ値での回折ピークを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、約６．８±０．１、１０．０±０．１、１０．６±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１５．２±０．１、１６．６±０．１、１７．７±０．１、１９．２±０．１、１９．８±０．１、２０．１±０．１、２０．８±０．１、２１．９±０．１、２２．４±０．１、２４．２±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．０±０．１、２７．４±０．１、２８．３±０．１、２９．４±０．１、３１．１±０．１、３４．４±０．１、３７．６±０．１、３８．４±０．１及び３８．８±０．１の２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、約６．８±０．１、１０．０±０．１、１０．６±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１５．２±０．１、１６．６±０．１、１７．７±０．１、１９．２±０．１、１９．８±０．１、２０．１±０．１、２０．８±０．１、２１．９±０．１、２２．４±０．１、２４．２±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．０±０．１、２７．４±０．１、２８．３±０．１、２９．４±０．１、３１．１±０．１、３４．４±０．１、３７．６±０．１、３８．４±０．１及び３８．８±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１５９】
特定の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、表５で言及される回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【表５】
走査：２．０／４０．０／０．０２／０．１２（秒）、Ｃｕ（４０ｋＶ，４０ｍＡ），Ｉ（ｍａｘ）＝５９７
ピーク：２７（ｐｔｓ）パラボラフィルター、閾値＝２．０、カットオフ＝４．０％、ＢＧ＝１／２．０、ピーク−トップ＝頂点
【０１６０】
別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は図１５で示すようなＸ線回折パターンを実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は図１６で言及されるようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は約９７℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は図１７で言及されるようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は図１８で言及されるようなＮＭＲスペクトルを実質的に特徴とする。
【０１６１】
１２０℃で１時間乾燥させた後、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は形態Ｉに転換した。１２０℃で１時間の乾燥の前と後の形態ＩＶのＸＲＰＤ及びＤＳＣの特性はそれぞれ図１９及び図２０で言及される。比較のために図１９及び図２０で示されるのはまた、それぞれデフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンとＤＳＣ特性である。
【０１６２】
結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、（ａ）ＴＨＦにおけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＩＶを提供する工程を含む方法によって調製され得る。様々な持続時間の間、たとえば、１〜４８時間、さらに好ましくは１２〜２４時間、一層さらに好ましくは約２４時間、懸濁液を攪拌することができる。濾過工程の後、十分な時間、たとえば、１〜２４時間、たとえば、一晩、濾過ケーキを室温で又は加熱して乾燥させることができる。
【０１６３】
或いは、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＴＨＦ：ＭＥＫ及びＴＨＦ：アセトンから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＶを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、ＴＨＦとＭＥＫ又はＴＨＦとアセトンの比は約１：１（ｖ／ｖ）である。好ましくは、溶媒の蒸発工程は約５０℃〜約６０℃の温度で実施される。溶媒の蒸発工程に先立って、ＴＨＦ：ＭＥＫ又はＴＨＦ：アセトンにおけるデフェラシロクスの溶液を濾過することができる。
デフェラシロクス形態Ｉ
【０１６４】
上記で言及したように、ＩＰＣＯＭ０００ １４６８６２Ｄは形態Ｉとされるデフェラシロクスの結晶性形態を記載している。一実施形態では、形態Ｉは約１３．２、１４．１及び１６．６±０．２度の２シータでピークを有するＸ線粉末回折を特徴とする。形態Ｉはさらに、約６．６、１０．０、１０．６、２０．３、２３．１、２５．７及び２６．２±０．２度の２シータでピークを有するＸ線粉末回折及び図１に示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。形態Ｉはまた、図２で言及されるＤＳＣ特性及び図３で言及されるＴＧＡ特性を特徴とし得る。
【０１６５】
さらに別の実施形態では、本発明は、図１に示すようなＸ線回折パターンを実質的に特徴とする結晶性デフェラシロクス形態Ｉの調製方法を提供する。方法は、これら形態が本明細書で記載されるとして、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）及び非晶質デフェラシロクス及び結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）から成る群から選択されるデフェラシロクスを乾燥させる工程を含み、その際、乾燥はほぼ室温〜約１６０℃の温度にて実施される。一実施形態では、方法は約１２０℃の温度にて実施される。別の実施形態では、乾燥は約６０℃で実施される。
【０１６６】
デフェラシロクスの新規形態を調製するために本明細書で言及される方法は、事実上例となるものであり、当業者に知られるように変化してもよい。従って、本発明の結晶性の擬似多形体は新規の非晶質形態と同様に、たとえば、好適な溶媒からの結晶化／沈殿又は再結晶化、昇華、融解物からの成長、別の相からの固体状態の転換、超臨界流体からの結晶化／沈殿、及びジェットスプレーを含む種々の方法によって調製することができる。溶媒混合物からの結晶性形態の結晶化又は再結晶化のための技法には、たとえば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の降下、分子及び／又は塩の過飽和溶媒混合物の結晶播種、溶媒混合物の凍結乾燥、及び溶媒混合物への反溶媒（カウンター溶媒）の添加が挙げられる。用語「反溶媒」は本明細書で使用されるとき、化合物が低い溶解度を有する溶媒を指す。水は、本発明の文脈で使用される反溶媒の例となる及び非限定の例である。
【０１６７】
結晶を調製するための好適な溶媒及び反溶媒には、極性溶媒及び非極性溶媒が挙げられる。溶媒（単数）又は溶媒（複数）の選択は通常、そのような溶媒における化合物の溶解度、結晶化の技法、及び溶媒の蒸気圧を含む１以上の因子に左右される。溶媒の組み合わせが採用されてもよく；化合物を第１の溶媒に溶解し、次いで反溶媒を添加し、溶液中でのその化合物の溶解度を低下させて結晶化を誘導してもよい。好適な溶媒には、極性の非プロトン性溶媒及び極性のプロトン性溶媒及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な極性の非プロトン性溶媒の特定の例には、アセトニトリル（ＡＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルＴＨＦ（２−ＭｅＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチル−ｔ−ブチルケトン（ＭＴＢＥ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、アセトン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ｏＰｒＯＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、トルエン、１，４−ジオキサン、ヘプタン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な極性のプロトン性溶媒の例には、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１−ブタノール、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
種晶を結晶化混合物に加えて当該技術で既知のように結晶化を促進してもよい。或いは、結晶性形態は、当業者に既知であるもののような蒸留又は溶媒添加の技法によって得てもよい。この目的に好適な溶媒には、たとえば、アルコール類（たとえば、メタノール、エタノール及びイソプロパノール）のようなプロトン性極性溶媒、非プロトン性極性溶媒（上記で列記したものを含む）及びケトン（たとえば、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン）を含む、本明細書に記載されるそれら溶媒のいずれかが挙げられる。
【０１６９】
本発明の多形体、擬似多形体及び非晶質のデフェラシロクスの形態のそれぞれを調製するのに使用される例となる方法が本明細書で提供される。
【０１７０】
「溶液からの結晶化」の方法には、濃縮法、減速冷却法、反応法（拡散法、電解法）、水熱成長法、融合剤法などが挙げられるが、これらに限定されない。溶液は過飽和溶液であることができ、任意で溶媒の沸点を下回る温度に加熱され得る。固体状態の形態の回収は、たとえば、懸濁液を濾過し、乾燥させることによって行われ得る。
【０１７１】
特に、本発明のデフェラシロクスの形態は当該技術で周知であるようにスラリー法によって調製することができる。異なった溶媒又は溶媒の混合物における有効成分の懸濁液を調製し、長い間隔（通常２４時間）で振盪する。室温で蒸発させることが可能である異なった溶媒又は溶媒の混合物における飽和溶液からの減速した又は急速な沈殿を用いて本発明のデフェラシロクスの形態を調製することができる。或いは、飽和溶液を加熱し、その後冷却して当該技術で既知であるように沈殿を誘導することができる。
【０１７２】
本発明によって熟考されるのはまた、異なった溶媒又は溶媒の混合物における有効成分の飽和溶液に反溶媒を添加して沈殿を誘導する反溶媒沈殿の方法である。
【０１７３】
当該技術で既知であるように種々の力を用いて有効成分を圧縮する高圧技法も本発明の範囲内である。
医薬組成物及び治療上の使用
【０１７４】
デフェラシロクスの新規の形態は鉄過剰症の治療に有用である。従って本発明は、有効成分としての本明細書で開示されるデフェラシロクス多形体及び擬似多形体（すなわち、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩ、好ましくは形態ＩＩ、形態Ｖ又は形態ＶＩ）、又は本明細書で開示される非晶質デフェラシロクスと、薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【０１７５】
一部の実施形態では、本発明は、有効成分としての本発明のデフェラシロクス形態のいずれか１つ、たとえば、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）又は非晶質デフェラシロクスと、薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【０１７６】
本発明の固体状態の多形体は経口で又は非経口で（たとえば、局所、直腸）安全に投与することができる。医薬組成物は、錠剤（糖衣錠、発泡性錠剤及びフィルム被覆錠剤を含む）、粉剤、顆粒剤、カプセル剤（軟質カプセル剤を含む）、経口崩壊錠剤及び当該技術で周知であるような徐放性製剤として製剤化することができる。
【０１７７】
本発明の医薬組成物を製造するのに使用され得る薬学上許容可能なキャリアには、賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、水溶性ポリマー及び塩基性無機塩を含むが、これらに限定されない種々の有機キャリア又は無機キャリアが挙げられる。医薬組成物はさらに、たとえば、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤及び香味剤のような、しかしこれらに限定されない添加剤を含み得る。
【０１７８】
好適な賦形剤には、たとえば、ラクトース、スクロース、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸、及び酸化チタンが挙げられる。好適な潤滑剤には、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク及びステアリン酸が挙げられる。好適な結合剤には、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶性セルロース、α−デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム粉末、ゼラチン、プルラン及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。好適な崩壊剤には、たとえば、架橋ポビドン（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）及び１−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマーを含む架橋された１−エテニル−２−ピロリドンホモポリマー）、架橋されたセルメロースナトリウム、セルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチなどが挙げられる。好適な水溶性ポリマーには、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギンン酸ナトリウム、グアーゴムなどが挙げられる。好適な塩基性無機塩には、たとえば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及び／又はカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。特定の実施形態は、マグネシウム及び／又はカルシウムの塩基性無機塩を含む。ナトリウムの塩基性無機塩には、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。カリウムの塩基性無機塩には、たとえば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。マグネシウムの塩基性無機塩には、たとえば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ハイドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム等が挙げられる。カルシウムの塩基性無機塩には、たとえば、沈殿した炭酸カルシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
【０１７９】
好適な保存剤には、たとえば、安息香酸ナトリウム、安息香酸、及びソルビン酸が挙げられる。好適な抗酸化剤には、たとえば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、及びα−トコフェロールが挙げられる。好適な着色剤には、たとえば、食品着色剤黄色５番、食品着色剤赤色２番及び食品着色剤青色２番などのような食品着色剤が挙げられる。好適な甘味剤には、たとえば、サッカリンナトリウム、グリシルレチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア及びタウマチンが挙げられる。好適な酸味剤には、たとえば、クエン酸（無水クエン酸）、酒石酸及びリンゴ酸が挙げられる。好適な発泡剤には、たとえば、重炭酸ナトリウムが挙げられる。好適な香味剤には、たとえば、レモン、ライム、オレンジ、メントール及びイチゴを含む合成物質又は天然に存在する物質が挙げられる。
【０１８０】
本発明の固体形態は、錠剤、カプセル剤、丸薬、糖衣錠、粉剤、顆粒剤などの形態で経口投与するのに特に好適である。錠剤は、当該技術で既知であるように任意で１以上の賦形剤と共に圧縮する又は成形することによって作製され得る。具体的には、成形された錠剤は、不活性の液体希釈剤によって湿らせた粉体化有効物質の混合物を好適な機械にて成形することによって作製され得る。
【０１８１】
本明細書に記載される医薬組成物の錠剤又はそのほかの固形投与形態は任意で、当該技術で周知である腸溶コーティング及びそのほかのコーティングのようなコーティング及びシェルと共に得られてもよく又は調製されてもよい。たとえば、所望の放出特性を提供するように様々な比率でのヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、そのほかのポリマーマトリクス等を用いてその中の有効成分の減速放出又は制御放出を提供できるようにもそれらを製剤化してもよい。有効成分はまた、適宜、上述の賦形剤を伴ったマイクロカプセル化した形態であることもできる。
【０１８２】
本発明は、本発明のデフェラシロクスの形態を用いた、たとえば、複数回の輸血による慢性鉄過剰症を治療する方法を提供する。
【０１８３】
種々の実施形態では、本発明は、有効成分としての本発明のデフェラシロクスの形態のいずれか１つと、薬学上許容可能なキャリアを含む、鉄過剰症を治療するのに使用するための医薬組成物を提供する。
【０１８４】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、本発明のデフェラシロクスの形態のいずれか１つ、たとえば、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）、又は非晶質デフェラシロクスを含む有効量の組成物を投与することを含む、たとえば、複数回の輸血による慢性鉄過剰症を治療する方法を提供する。
【０１８５】
追加の実施形態では、本発明は、鉄過剰症を治療するために薬物を調製するための本発明のデフェラシロクスの形態のいずれか１つの使用を提供する。追加の実施形態では、本発明は、鉄過剰症を治療するための本発明のデフェラシロクスの形態のいずれか１つの使用を提供する。
【０１８６】
本明細書に記載されるそのほかの多形体形態（すなわち、形態Ｉ、形態ＩＩＩ（ＤＭＦ半溶媒和物）又は形態ＩＶ（ＴＨＦ一溶媒和物）も本発明の医薬組成物及び方法で使用することができる。
【０１８７】
具体的な実施形態では、対象は哺乳類、特にヒトである。本発明の治療方法から恩恵を受けることが期待される患者集団には、定期的な赤血球輸血を必要とすることが多い、サラセミア又は鎌状赤血球貧血のような慢性の貧血を有する者が挙げられる。従って、本発明の新規のデフェラシロクスの形態は、輸血依存性の慢性鉄過剰症又は鉄過剰症を特徴とするそのほかの障害（たとえば、消化管からの鉄の高い取り込み後）を治療するのに有用である。本発明のデフェラシロクスの形態はまた、生体組織におけるほかの金属、特に３価の金属の過剰（たとえば、アルツハイマー病と同様に透析脳症及び骨軟化症におけるアルミニウムの過剰）に関連する障害を治療するのにも有用である。
【０１８８】
「有効量」又は代わりに「治療上有効な量」は本明細書で使用されるとき、対象への単回又は複数回の投与の際、対象に治療上の利益を提供するのに有効である剤の量を指す。一実施形態では、治療上の利益は輸血依存性の慢性鉄過剰症の治療である。
【０１８９】
本発明の原理は以下の非限定の実施例によって明らかにされる。
実施例
【０１９０】
具体的な実施例を手段として本発明をさらに詳細に説明する。以下の実施例は説明目的のために提供され、いかなる方法においても本発明を限定することを意図するものではない。当業者は変更し、又は修正して本質的に同様の結果を得ることができる種々の重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。
【０１９１】
特に言及されない限り、実施例で使用される材料は市販の供給者から容易に得られたか、又は化学合成の当業者に既知の常法によって合成された。各工程の後処理は通常の方法によって適用することができ、その際、単離及び精製は必要に応じて、たとえば、結晶化、再結晶化、蒸留、区画化、シリカゲルクロマトグラフィ、分取用ＨＰＬＣなどのような従来の方法を選択する又は組み合わせることによって実施する。
実施例１：方法Ａ
【０１９２】
ｏ−トリメチルシロキシベンゾニトリル（ＩＶ、Ｘ＝ＳｉＭｅ３）は、英国特許ＧＢ１３３０２６５又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８６，２７（３）：３４７−３４８に記載されたように調製した。
２−（メトキシメチル）オキシベンゾニトリル（ＩＶ、Ｘ＝ＭＯＭ）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９：５８３１−５８３６に従って調製した。
２−アセトキシベンゾニトリル（ＩＶ、Ｘ＝Ａｃ）は、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ，１９５８，１８５−１８７に記載されたように調製した。
【０１９３】
式ＩＩの化合物の典型的な調製
不活性雰囲気下にて冷却し、攪拌しながら、０〜３℃で７５ｍＬのジクロロエタン中のジオキサン１７．６ｇ（０．２モル）を１６．０ｇ（０．２モル）の三酸化イオウで処理してジオキサン三酸化イオウ錯体のスラリーを得た。次いで１００ｍＬのジクロロエタン中のニトリルＩＶ（０．４モル）を反応混合物に加え、温度をゆっくり室温に高めた。ＴＬＣによって反応のモニターを行った。反応の完了後、固形物を濾別し、ジクロロエタンで洗浄し、真空で乾燥させた。母液の蒸発によって一般に追加の半固形物塊が得られるが、静置してそれを結晶化する。収率は７８〜９５％である。
【０１９４】
化合物Ｉ（デフェラシロクス）の調製
４−ヒドラジノ安息香酸エチルエステル（０．３モル）の１５０ｍＬ無水エタノール溶液に０．２モルの化合物ＩＩ（Ｘ＝ＳｉＭｅ３）を加えた。ＴＬＣのモニターのもとで室温にて混合物を攪拌した。反応の完了の後、若干の揺らぎ（すなわち、沈殿の最初の兆候）が認められるまで水を加えた。減圧下で５０％の総容量まで混合物を濃縮し、６ＭのＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）を加えた。ＴＬＣ解析によって保護基の完全な脱保護とデフェラシロクスの形成が示されるまで混合物を攪拌した。得られた固形物を濾過し、エタノール／水の混合物で洗浄し、真空で２４時間乾燥させた（収率８５％）。固形物を静置して大気にさらし、一水和物を形成した。
実施例２：方法Ｂ
【０１９５】
塩化サリチロイルの調製
サリチル酸（５．０ｇ、３６．２ミリモル）を無水ヘキサン（４０ｍＬ）の懸濁し、窒素雰囲気下で塩化チオニル（４．５２ｇ、３８ミリモル）を加え、次いでピリジン一滴を加えた。攪拌しながら混合物を２時間還流した。透明な黄色の溶液を冷却し、真空で濃縮して次の工程で使用する濃厚な油を得た。
【０１９６】
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド［ジ（サリチル）イミド］（４）の調製
６塩化サリチル＋５（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＨ→３ジ（サリチル）イミド＋４Ｍｅ３ＳｉＣｌ＋２ＮＨ４Ｃｌ
前に調製した塩化サリチルを無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルジシラザン（４．９５４ｇ、３０．８ミリモル）の無水トルエン（２０ｍＬ）溶液に一滴ずつ加えた。窒素雰囲気下、０〜１０℃にて１時間、混合物を攪拌した。次いで混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残留物にエタノールを加え、反応混合物を還流した。冷却した後、沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、収率５０％にて白〜白っぽい固形物を得た。母液からの分離によって全体の収率７５％にて追加の量の化合物（４）を得た。
ｍ．ｐ．１９７−１９９°；ｌｉｔ．ｍ．ｐ．１８８−１９０°［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５８，２３，８９３−８９６］
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：７．８３１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８８（ｓ，１Ｈ），７．２８６（ｓ，１Ｈ），７．１８４（ｓ，１Ｈ），７．０７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（＋）：［Ｍ＋Ｈ］＝２５７．９；ＥＳＩＭＳ（−）：［Ｍ−Ｈ］＝２５６．１
【０１９７】
４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス）の調製
ジサリチルイミド（４）（３．７ｇ、１４．３２ミリモル）と４−ヒドラジノ安息香酸（２．６ｇ、１７．１４ミリモル）をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、ＨＰＬＣによって反応の進行をモニターしながら、ほとんどの試薬が溶解するまで（６％ｖ／ｖ）ＴＦＡを少しずつ加えながら、還流した。４時間後、出発材料は存在しなかった。混合物を冷却し、濃縮した。冷却した後、沈殿物を濾過した。エタノール／水から固形物を再結晶化し、濾過し、エタノール／水混合物で洗浄し、真空で２４時間乾燥させて８５％の収率にて所望の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４５−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４０５（ｑｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０５９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０５９（ｓ，ＯＨ），１０．８１２（ｓ，ＯＨ）
ＥＩ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４、計算値ＭＷ３７３．１１，観察値ｍ／ｚ３７３．１１
解析．Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４（３７３．３６）：計算値Ｃ，６７．５６；Ｈ，４．０５；Ｎ，１１．２５；観察値：Ｃ，６７．４８；Ｈ，４．０；Ｎ，１０．９８．
実施例３：デフェラシロクス多形体の一般的な調製方法
【０１９８】
１．試薬
アセトニトリル，ＨＰＬＣ等級，Ｓｉｇｍａ，ＬｏｔＮｏ．０７２７８ＰＨ
エタノール，ＨＰＬＣ等級，Ｓｉｇｍａ，ＬｏｔＮｏ．１１０８５ＣＨ
ＤＭＳＯ，ＨＰＬＣ等級，Ｓｉｇｍａ，ＬｏｔＮｏ．０５７３７ＢＨ
二塩化メタン，Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，ＨＰＬＣ等級，ＬｏｔＮｏ．Ｃ２７Ｓ００８
メタノール，ＡＲ，ＳＣＲＣ、ＬｏｔＮｏ．Ｔ２００９０９１２
エタノールアセトン，ＡＲ，Ｙｉｘｉｎｇ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，ＬｏｔＮｏ．０９０６０７
ＭＩＢＫ，ＡＲ，ＳＣＲＣ，ＬｏｔＮｏ．Ｔ２００８０４１１
イソプロピルアルコール，ＡＲ，Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ，ＬｏｔＮｏ．Ｔ２００９０８１３
アセトン，ＡＲ，Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ，ＬｏｔＮｏ．０９０１０４
トルエン，ＡＲ，ＳＣＲＣ，ＬｏｔＮｏ．Ｔ２００９０６０３
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル，ＨＰＬＣ等級，Ｆｌｕｋａ，ＬｏｔＮｏ．１３５９４９６
ＴＨＦ，ＡＲ，Ｙｉｘｉｎｇ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ＬｏｔＮｏ．０９０９０１
１−ブタノール，ＡＲ，ＳＣＲＣ，ＬｏｔＮｏ．Ｔ２００８０８１８
ＭＥＫ，ＡＲ，ＳＣＲＣ，ＬｏｔＮｏ．Ｔ２００９０７２４
ｉＰｒＯＡｃ，ＡＲ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，ＬｏｔＮｏ．２００８０４１０
２−Ｍｅ−ＴＨＦ，ＡＲ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ，ＬｏｔＮｏ．０９０３２３
ヘプタン，ＨＰＬＣ等級，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＬｏｔＮｏ．０５４４２ＬＨ
Ｎ−メチルピロリドン，ＨＰＬＣ等級，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＬｏｔＮｏ．Ｓ８６８６３−２７９
【０１９９】
２．機器
Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＣＰ ２２５Ｄはかり
ＥＬＧＡ水精製装置
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ １
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ １
Ｒｉｇａｋｕ Ｄ／ＭＡＸ ２２００ Ｘ−線粉末回折計
Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ ３８０ ＦＴ−ＩＲ
ＮＭＲ Ｖａｒｉａｎ ４００
Ｎｉｋｏｎ ＬＶ１００偏光光学顕微鏡
【０２００】
３．ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及び顕微鏡の方法
３．１．ＸＲＰＤ法
試験で使用したＸＲＰＤ法の詳細を以下に言及する。
−Ｘ線発生器：Ｃｕ，ｋα，（λ＝１．５４０５６Ａ）．
−チューブ電圧：４０ｋＶ，チューブ電流：４０ｍＡ．
−ＤｉｖＳｌｉｔ：１度
−ＤｉｖＨ．Ｌ．Ｓｌｉｔ：１０ｍｍ
−ＳｃｔＳｌｉｔ：１度
−ＲｅｃＳｌｉｔ：０．１５ｍｍ
−単色光分光器：固定単色光分光器
−走査、傾き：２−４０度
−走査、段階：１０度／分
３．２．ＤＳＣ及びＴＧＡの方法
試験で使用したＤＳＣ法の詳細を以下に言及する。
−１０℃／分で３０℃から３５０℃まで加熱
試験で使用したＴＧＡ法の詳細を以下に言及する。
−１０℃／分で３０℃から３８０℃まで加熱
【０２０１】
４．デフェラシロクス形態Ｉの性状分析
デフェラシロクスの形態ＩをＸＲＰＤ、ＤＳＣ（ピンホール付のアルミニウム皿にデフェラシロクスを入れた）及びＴＧＡによって性状分析した。結果はそれぞれ図１〜図３に示す。
【０２０２】
５．一般の調製方法
５ａ．一般法Ｉ：スラリー法
異なった溶媒又は混合溶媒におけるデフェラシロクス（形態Ｉ）の懸濁液を調製し、２４時間振盪を保った。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを室温で一晩乾燥させ、ＸＲＰＤで検査した。以下の実施例で言及するように幾つかの結晶形態、すなわち、形態ＩＩＩ、ＩＶ及びＶＩが見出された。
【０２０３】
５ｂ．一般法ＩＩ：溶媒蒸発法
異なった溶媒中のデフェラシロクスの形態Ｉの溶液を調製し、０．２２μｍのフィルターで清浄な容器に濾過した。５０℃又は６０℃で溶媒を蒸発させ、結晶を形成した。形成した結晶をＸＲＰＤによって検査した。以下の実施例で言及するように幾つかの結晶形態、すなわち、形態ＩＩＩ、ＩＶ及びＶが見出された。
【０２０４】
５ｃ．一般法ＩＩＩ：反溶媒沈殿
８０℃にて種々の溶媒にデフェラシロクスの形態Ｉを溶解して飽和溶液を調製した。０．２２μｍの微細多孔性フィルムで溶液を濾過し、透明な溶液を得た。次いで種々の量の反溶媒を加え（反応を２５℃又は８０℃に保持して）結晶を沈殿させた。形成された結晶を湿ったケーキとしてＸＲＰＤによって解析した。以下の実施例で言及するように、この方法によって形態ＩＩが特定された。
【０２０５】
５ｄ．一般法ＩＶ：熱的な加熱／冷却
真空下でデフェラシロクスの形態Ｉを加熱して融解し、速く又はゆっくりそれを冷却することによって融解化合物の結晶化を制御した。形成された結晶をＸＲＰＤによって検査した。以下の実施例で言及するように、この方法によって非晶質のデフェラシロクスが特定された。
実施例４：デフェラシロクス形態ＩＩ（一般法ＩＩＩ）
【０２０６】
一般法ＩＩＩを実施した。こうして、およそ１００ｍｇのデフェラシロクス形態Ｉを８０℃にてＤＭＳＯ又はＤＭＦに溶解して飽和溶液を調製した。０．２２μｍの微細多孔性フィルムで溶液を濾過して透明な溶液を得た。次いで１０ｍＬの水を加えて結晶を析出させ、それをデフェラシロクス形態ＩＩとして特定した。
【０２０７】
形態ＩＩはＤＳＣ特性にて２つの吸熱ピーク（約５３℃と約２６０℃）を示し、ＴＧＡによって示されたようにおよそ２．１％のＨ２Ｏを含有した。
【０２０８】
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＮＭＲによって検査した後、形態ＩＩをさらに加熱して（たとえば、６０℃で１時間）乾燥させた。脱水工程に続いて形態ＩＩのＸＲＰＤ及びＤＳＣを再検査した。乾燥の際、形態ＩＩは形態Ｉに転換したが、それは、形態ＩＩが半水和物であることを示した。
【０２０９】
図４は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す。図５は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＩの特徴的なＤＳＣ特性を示す。図６は、デフェラシロクス形態ＩＩの結晶性形態ＩＩの特徴的なＴＧＡ特性を示す。図７は、６０℃で乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンである）。図８は、６０℃で乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＩＩの特徴的なＤＳＣ特性を示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＤＳＣ特性である）。
実施例５：デフェラシロクス形態ＩＩＩ（一般法Ｉ及びＩＩ）
【０２１０】
一般法Ｉを実施した。デフェラシロクス形態ＩのＤＭＦ懸濁液を調製し、２４時間振盪を保った。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを室温で一晩乾燥させ、次いでＸＲＰＤによって検査した。
【０２１１】
或いは、一般法ＩＩを実施した。ＤＭＦ：１，４−ジオキサン（１：１、ｖ／ｖ）、ＤＭＦ：ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）、ＤＭＦ：ＥｔＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）又は「ＤＭＦ：ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）におけるデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を調製し、０．２２μｍのフィルターで清浄な容器に濾過した。溶媒を５０℃又は６０℃で蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＩＩの結晶を形成した。
【０２１２】
形態ＩＩＩはＤＳＣ特性にて２つの吸熱ピーク（約１１４℃と約２６０℃）を示し、ＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ１２％のＤＭＦを含有した。
【０２１３】
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＮＭＲによって検査した後、形態ＩＩＩをさらに１２０℃で乾燥させた。ＸＲＰＤ及びＤＳＣを再び検査した。真空下１２０℃で１時間加熱した後、形態ＩＩＩは形態Ｉに転換したが、それは、形態ＩＩＩがＤＭＦ半溶媒和物であることを示した。
【０２１４】
図９は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す。図１０は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＩＩの特徴的なＤＳＣ特性を示す。図１１は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＩＩの特徴的なＴＧＡ特性を示す。図１２は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＩＩの特徴的なＮＭＲ特性を示す。図１３は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＩＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンである）。図１４は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＩＩＩの特徴的なＤＳＣ特性を示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＤＳＣ特性である）。
実施例６：デフェラシロクスＩＶ（一般法Ｉ及びＩＩ）
【０２１５】
一般法Ｉを実施した。デフェラシロクス形態ＩのＴＨＦ懸濁液を調製し、２４時間振盪を保った。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを室温で一晩乾燥させ、ＸＲＰＤによって検査した。
【０２１６】
或いは、上述のように一般法ＩＩを実施した。ＴＨＦ：ＭＥＫ（１：１、ｖ／ｖ）又はＴＨＦ：アセトン（１：１、ｖ／ｖ）におけるデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を調製し、０．２２μｍのフィルターで清浄な容器に濾過した。溶媒を５０℃又は６０℃で蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＶの結晶を形成した。
【０２１７】
形態ＩＶはＤＳＣ特性にて２つの吸熱ピーク（約９７℃と約２６０℃）を示し、ＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ１６％のＤＭＳＯを含有した。
【０２１８】
真空下１２０℃で１時間加熱した後、形態ＩＶは形態Ｉに転換したが、それは、形態ＩＶがＴＨＦ一溶媒和物であることを示した。
【０２１９】
図１５は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＶの特徴的なＸ線回折パターンを示す。図１６は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＶの特徴的なＤＳＣ特性を示す。図１７は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＶの特徴的なＴＧＡ特性を示す。図１８は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＶの特徴的なＮＭＲ特性を示す。図１９は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＩＶの特徴的なＸ線回折パターンを示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンである）。図２０は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＩＶの特徴的なＤＳＣ特性を示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＤＳＣ特性である）。
実施例７：デフェラシロクス形態Ｖ（一般法ＩＩ）
【０２２０】
一般法ＩＩを実施した。ＤＭＳＯ：ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）又はＤＭＳＯ：ＤＭＦ（１：１、ｖ／ｖ）中のデフェラシロクス形態Ｉの溶液を調製し、０．２２μｍのフィルターを介して清浄な容器に濾過した。溶媒を５０℃又は６０℃で蒸発させてデフェラシロクス形態Ｖの結晶を形成した。
【０２２１】
形態ＶはＤＳＣ特性にて２つの吸熱ピーク（約８９℃と約２６０℃）を示し、ＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ７．３％のＤＭＳＯ溶媒を含有した。
【０２２２】
真空にて１２０℃で１時間加熱した後、形態Ｖは形態Ｉに転換したが、それは、形態ＶがＤＭＳＯ半溶媒和物であることを示した。
【０２２３】
図２１は、デフェラシロクスの結晶性形態Ｖの特徴的なＸ線回折パターンを示す。図２２は、デフェラシロクスの結晶性形態Ｖの特徴的なＤＳＣ特性を示す。図２３は、デフェラシロクスの結晶性形態Ｖの特徴的なＴＧＡ特性を示す。図２４は、デフェラシロクスの結晶性形態Ｖの特徴的なＮＭＲ特性を示す。図２５は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態Ｖの特徴的なＸ線回折パターンを示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンである）。図２６は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態Ｖの特徴的なＤＳＣ特性を示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＤＳＣ特性である）。
実施例８：デフェラシロクス形態ＶＩ（一般法Ｉ）
【０２２４】
一般法Ｉを実施した。２−Ｍｅ−ＴＨＦ：ＤＭＦ（３：１、ｖ／ｖ）中のデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を調製し、２４時間振盪を保った。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを室温で一晩乾燥させ、次いでＸＲＰＤによって検査した。デフェラシロクス形態ＶＩの結晶が特定された。
【０２２５】
形態ＶＩはＤＳＣ特性にて３つの吸熱ピーク（約１１７℃と約１２５℃と約２６０℃）を示し、ＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ１０％のＤＭＦを含有した。
【０２２６】
真空にて１２０℃で１時間加熱した後、形態ＶＩは形態Ｉに転換したが、それは、形態ＶＩがＤＭＦ一溶媒和物であることを示した。
【０２２７】
図２７は、デフェラシロクスの結晶性形態ＶＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す。図２８は、デフェラシロクスの結晶性形態ＶＩの特徴的なＤＳＣ特性を示す。図２９は、デフェラシロクスの結晶性形態ＶＩの特徴的なＴＧＡ特性を示す。図３０は、デフェラシロクスの結晶性形態ＶＩの特徴的なＮＭＲ特性を示す。図３１は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＶＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンである）。図３２は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＶＩの特徴的なＤＳＣ特性を示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＤＳＣ特性である）。
実施例９：非晶質デフェラシロクス（一般法ＩＶ）
【０２２８】
一般法ＩＶを実施した。真空下でデフェラシロクスの形態Ｉを加熱して融解し、急速に冷却することによって融解化合物の結晶化を制御した。形成された結晶をＸＲＰＤによって検査し、非晶質デフェラシロクスであることを見出した。
【０２２９】
非晶質形態は、発熱ピーク（約１４０℃）１つと吸熱ピーク（約２６０℃）１つで構成される独特のＤＳＣ特性を示した。真空下で非晶質デフェラシロクスを１６０℃にて加熱し、５分間この温度で保持した。形成された結晶をＸＲＰＤ及びＤＳＣによって再検査した。加熱工程の間、非晶質形態は形態Ｉに転換したが、それは、ＤＳＣ特性の発熱ピークが非晶質から形態Ｉへの転換によるものであり、吸熱ピークが形態Ｉの融解事象であることを示した。
【０２３０】
図３３は、非晶質デフェラシロクスの特徴的なＸ線回折パターンを示す。図３４は、非晶質デフェラシロクスの特徴的なＤＳＣ特性を示す。図３５は、非晶質デフェラシロクスの特徴的なＴＧＡ特性を示す。図３６は、１６０℃で５分間乾燥させる前後の非晶質デフェラシロクスの特徴的なＸ線回折パターンを示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンである）。図３７は、１６０℃で５分間乾燥させる前後の非晶質デフェラシロクスの特徴的なＤＳＣ特性を示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＤＳＣ特性である）。
結論
【０２３１】
すべての結果に基づいて、デフェラシロクスの非晶質形態１つと水和物１つと幾つかの溶媒和物が見出され、本明細書で言及されたように性状分析した。
【０２３２】
当業者は、本発明の態様又は実施形態に対して種々の変更及び／又は修正を行ってもよく、そのような変更及び／又は修正が本発明の精神から逸脱することなく行われてもよいことを認識するであろう。従って、添付の特許請求の範囲は本発明の精神と範囲の中に入るそのような同等の変異すべてを網羅することが意図される。
【０２３３】
本特許文書で言及された書物を含む特許、出願及び印刷された出版物のそれぞれは、その全体が参照によって本明細書に組み入れられることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、たとえば、複数回輸血による慢性鉄過剰症を治療するために開発された経口鉄キレート剤であるデフェラシロクスの調製方法に関する。本発明はさらに、新規のデフェラシロクス擬似多形体及びデフェラシロクスの新規の非晶質形態、それらの調製方法、並びにそれを含む医薬製剤及び鉄過剰症の治療におけるその使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
サラセミア又は鎌状赤血球貧血のような慢性貧血の患者は定期的な赤血球輸血を要することが多い。輸血の繰り返しの結果、身体の種々の組織における不溶性フェリチンとしての毒性で最終的には致命的な鉄の蓄積を生じる。この慢性的な鉄過剰症は、身体が積極的に鉄を排除することが出来ないために生じる。慢性鉄過剰症は重篤な状態であり、結果的な鉄の沈着のために臓器不全を生じ得る。心臓又は肝臓が冒されると、状態は命に関わるかも知れない。鉄過剰症は、鉄の沈着を身体から排泄され得る可溶性錯体に移動させる鉄キレート剤の投与によって治療される。現在利用可能な第一選択の鉄キレート剤であるデフェロキサミン（デスフェラール（登録商標）は、８〜１２時間かけた静脈内点滴又は減速皮下点滴を週に５〜７回必要とする。このことによって患者の製品への低いコンプライアンスが生じている。デフェロキサミンはまた、局所及び全身性の反応も起こし得る。経口で利用できる鉄キレート剤であるデフェリプロンも作用の持続時間が短く、重篤な副作用と関連する可能性がある。従って、ノバルティスは、最終的には完全に新しい部類の化合物、ビスヒドロキシフェニルトリアゾールにつながる経口鉄キレート剤を特定する主要な研究プログラムに乗り出した。この部類の最良の化合物は、ＦＤＡに認可され、輸血による鉄過剰症（輸血性ヘモジデリン沈着症）の治療のために商品名エクジェイド（登録商標）のもとで市販されている経口活性三座化合物である、デフェラシロクス（ＩＣＬ−６７０Ａ）であることが分かった［Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２００４， ２９（４）： ３３１−３３５］。
【０００３】
デフェラシロクスは、化学名４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸を有し、以下の構造式（１）によって表される。
【化１】
【０００４】
米国特許第６，４６５，５０４号は、置換された３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール及び医薬用金属キレート剤としてのその使用を開示している。この特許は、１７０℃で加熱し、２−（２−ヒドロキシフェニル）−ベンズ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン（５）を得、還流エタノールにてそれを４−ヒドラジノ安息香酸（６）と反応させて（１）を得ることによって、サリチルアミド（２）の塩化サリチロイルによる縮合を含む４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス）の調製方法を記載している（スキーム１）。
【化２】
【０００５】
高い反応温度（１７０℃）と、腐食性で危険なＨＣｌ気体の放出と、全体的な収率の低さ（＜５０％）のために、この方法は高価で、産業規模では実現可能ではないとされている。
【０００６】
米国特許出願公開番号２００５／０８０１２０は、デフェラシロクス類似体の別の調製方法を提供している。この方法は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，４１７７−４１９２にも記載されており、二段階から成る。第一段階である、２−（２−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ−４Ｈ−［１，３］−オキサジン−４−オンの形成には、激しく攪拌しながら４時間にわたるキシレン又はトルエンの還流下ピリジンの存在下での塩化チオニルとのサリチル酸とサリチルアミドの反応が関与する。ＳＯ２とＨＣｌの激しい放出が言及された。付加の終了時、生成物は結晶化し始めた。攪拌をさらに３０分間継続し、減圧にて蒸留によって溶媒を取り除いた。得られた固形残留物をＥｔＯＨと酢酸に懸濁した。混合物を穏やかに加熱し、次いで２０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、２−メトキシエタノールから再結晶化して５０〜５５％の収率にて所望の化合物を得た。第二段階は、前に言及した特許（米国特許第６，４６５，５０４号）に従って進行し、沸騰しているエタノール中での２−（２−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ−４Ｈ−［１，３］−オキサジン−４−オンの４−ヒドラジン安息香酸との反応から成る。この段階の報告された収率は８０％だった。
【０００７】
この方法は塩化サリチロイルでのサリチルアミドの形成に基づくものより技術的ではあるが、全体的な収率は未だ中程度（４０〜４５％）である。中程度の収率は、塩化サリチロイルの分子間反応の結果としての副産物、直鎖と環状のポリエステル（たとえば、（７））の混合物の形成に起因し得る［Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｃｈｅｍ．， ２００３， ２２（５）： ５１２−５１６］（スキーム２）。
【化３】
【０００８】
従って、重大な加熱を必要とせず、ＨＣｌのような腐食性で危険な気体と同様にポリエステルの形成をできるだけ減らす又は回避する方法に対するニーズがある。
【０００９】
デフェラシロクスは、抗真菌活性及び抗菌活性のような重要な医薬活性を持つ置換１，２，４−トリアゾール複素環のファミリーに属する。１，２，４−トリアゾールの合成方法は文献［たとえば、１，２，４−ＴＲＩＡＺＯＬＥＳ： ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ ＡＮＤ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＩＭＰＯＲＴＡＮＣＥ” ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ２００６， ４２（１１）： １３７７−１４０３を見直すこと］に十分に記載されているが、これらの方法のほとんどは１，３，５−置換１，２，４−トリアゾールの構築には好適ではない。
【００１０】
デフェラシロクスに構造的に近い置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール［Ｉ］の調製は欧州特許第０５７２１４２号に見出され、以下のスキームに従って、不活性溶媒中での一般式［ＩＩ］を有するアルキルＮ−アシル（チオ）イミデート誘導体と一般式［ＩＩＩ］を有するヒドラジン誘導体の間の反応によって達成することができる。
【化４】
【００１１】
一般式［ＩＩ］の出発化合物は、以下のスキームに従って塩基の存在下でイミン［ＩＶ］を無水ハロゲン［Ｖ］と反応させることによって調製した。
【化５】
【００１２】
この工程には、デフェラシロクスの工程で使用されるものよりも複雑な出発物質の使用が関与する。そのような物質は市販されておらず、その調製は工程の数と各工程での中間体単離の必要性を増やす。
【００１３】
前述の特許で提示された別の方法は、ニトリリウムイオン（［ＶＩ］と塩化アルミニウムから生成される）を介した塩化ヒドラゾノイル［ＶＩ］とニトリルの反応から成る。
【化６】
【００１４】
この方法によって良好な収率で所望の物質が得られるが、それはさらに複雑である（工程の数の多さ、市販されていない出発物質及びさらなる単離と精製を要する中間体）。
【００１５】
その結果、上述のような技術工程での問題を克服するだけでなく、安全で、費用効率が高く、工業的に実現可能であるデフェラシロクスの調製方法に対する長年にわたる切実なニーズがある
【００１６】
異なった結晶形態の発生である多形は、一部の分子及び分子錯体の特性である。デフェラシロクスのような単一分子は、識別可能な結晶構造と、融点、Ｘ線回折パターン、赤外線吸収フィンガープリント、及び固形状態のＮＭＲスペクトルのような物性を有する種々の結晶形態を生じ得る。１つの結晶形態は別の結晶形態とは異なる熱挙動を生じ得る。熱挙動は、結晶形態を性状分析するのに使用されてきたキャピラリー融点、熱重量分析（「ＴＧＡ」）及び示差走査熱量測定）「ＤＳＣ」）のような技法によって実験室で測定することができる。化合物の新しい形態は、他の結晶形態又は非晶質形態とは異なり、それを超えて有利である物性を持ち得る。これらには、モル体積、密度及び吸湿性のような充填特性；融解温度、蒸気圧及び溶解度のような熱動態特性；種々の保存条件下での解離速度及び安定性のような力学特性；表面積、濡れ性、界面張力及び形状のような表面特性；硬度、引っ張り強度、相溶性、取り扱い、流量及び混合のような機械的特性；並びにさらに良好な濾過特性が挙げられる。これらの特性のいずれか１つの変動が、生体利用効率と同様に化合物の化学的な加工及び医薬の加工に影響を及ぼすが、医学用途に有利な新しい形態を提供し得ることが多い。
【００１７】
デフェラシロクスの幾つかの多形体が当該技術で既知である。公開番号ＩＰＣＯＭ０００ １４６８６２Ｄは、約１３．２、１４．１及び１６．６±０．２度の２θでピークを有するＸ線粉末回折を特徴とする形態Ｉと命名されたデフェラシロクスの結晶形態を記載している。形態Ｉはさらに、約６．６、１０．０、１０．６、２０．３、２３．１、２５．７及び２６．２±０．２度の２θでピークを有するＸ線粉末回折及び図１で示すＸ線粉末回折パターンを特徴としてもよい。
【００１８】
米国のＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって出願されたＷＯ２００８／０９４６１７は形態ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶと命名されたデフェラシロクスの３種の結晶形態を記載している（ＴＨＦ溶媒和物）。ノバルティスによって出願されたＷＯ２００８／０６５１２３は、形態Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤと命名されたデフェラシロクスのほかの結晶形態、並びにデフェラシロクスの非晶質形態、及び形態ＳＡとＳＢと命名されたデフェラシロクスの溶媒和物を記載している。Ｐｌｉｖａ Ｈｒｖａｔｓｋａ Ｄ．Ｏ．Ｏによって出願されたＷＯ２００９／０１６３５９は形態Ｉ〜Ｖと命名されたデフェラシロクスの５つの結晶形態及び形態Ｉ〜ＩＶと命名された４つの非晶質形態を記載している。
【００１９】
良好な物理化学特性、望ましい生体利用効率及び有利な医薬パラメータを有するデフェラシロクスの有利な固形状態の形態に対する満たされていないニーズが依然として残る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は経口鉄キレート剤として有用であるデフェラシロクスの調製方法を提供する。これらの方法は以後、「方法Ａ］及び「方法Ｂ」と呼ぶ。本発明はさらに、新規のデフェラシロクス擬似多形体及びデフェラシロクスの新規の非晶質形態、並びにそれらの調製方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
方法Ａ
一実施形態では、本発明は、有機溶媒中にて、Ｘがヒドロキシル保護基である式ＩＩ
【化７】
の化合物を、Ｙはカルボキシル保護基である式ＩＩＩ：
【化８】
の化合物と反応させて式Ｉ又はＩａ又はＩｂ又はＩｃ：
【化９】
の化合物を形成することを含む、式Ｉの化合物（デフェラシロクス）、又は保護されたその類似体、化合物Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃを調製する方法を提供する。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｘはシリル、アルキル、及びアシルの保護基から選択される。他の実施形態では、Ｘはシリル保護基であり、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、又はトリフェニルシリルである。現在好まれる実施形態では、Ｘはトリメチルシリルである。他の実施形態では、Ｘはアルキル保護基であり、たとえば、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル又は４−メトキシベンジルである。別の実施形態では、Ｘはアシル保護基、たとえば、−ＣＯＣＨ３（Ａｃ）である。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００２３】
現在好まれる実施形態では、Ｘはメトキシメチル（ＭＯＭ）である。別の現在好まれる実施形態では、Ｘは−ＣＯＣＨ３（Ａｃ）である。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｙはシリル、アルキル、及びアリールカルボキシの保護基から選択される。現在好まれる実施形態では、Ｙはエチルである。
【００２５】
前述の反応で使用される有機溶媒は変化し得るが、一般にＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコール類、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族及び脂肪族の炭化水素、Ｃ２〜Ｃ８脂肪族エステル類、Ｃ４〜Ｃ８エーテル類、Ｃ１〜Ｃ６ハロ置換のアルキル及びＣ２〜Ｃ８脂肪族アミド類から成る群から選択される。一部の例となる実施形態では、有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドから成る群から選択される。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。
【００２６】
一部の実施形態では、化合物ＩＩは、式ＩＶ
【化１０】
の化合物を硫酸化剤と反応させることによって形成され、式中、Ｘは上述のようなヒドロキシル保護基である。
【００２７】
一部の実施形態では、硫酸化剤は三酸化イオウ又は三酸化イオウのルイス塩基錯体である。たとえば、三酸化イオウのルイス塩基錯体は、ピリジン、トリメチルアミン、硫化ジメチル、スルホラン、トリフェニルホスフィン、酸化トリフェニルホスフィン、酸化トリアルキルホスフィン、リン酸トリアルキル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ジオキサン、及び１，４−オキサチアンから選択されるルイス塩基を含む。現在好まれる実施形態では、硫酸化剤はトリメチルシリル−クロロ−スルホネートである。別の現在好まれる実施形態では、硫酸化剤は三酸化イオウピリジン錯体又は三酸化イオウジオキサン錯体である。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。三酸化イオウピリジン錯体は、一部の実施形態ではジオキサン中でのピリジンとのクロロスルホン酸トリメチルシリルの反応によってその場で生成され得る。
【００２８】
硫酸化剤と式ＩＶの化合物のモル比は変化し得るが、一般に約１：２である。スルホン化反応は一般に溶媒系、好ましくは有機溶媒又は溶媒の混合物で行われる。
【００２９】
他の実施形態では、本発明はスキーム６で示すような式Ｉの化合物（デフェラシロクス）の調製方法を提供する。該方法は以下の工程を含む
（ａ）Ｘ＝Ｈである式ＩＶの化合物を、Ｑが式ＩＶの化合物を形成するように脱離基であり、Ｘがヒドロキシル保護基である保護基試薬ＸＱと反応させること；
（ｂ）任意で反応混合物から式ＩＶの化合物を単離することと任意で式ＩＶの前記単離された化合物を精製すること；
（ｃ）有機溶媒の存在下で式ＩＶの化合物の約２モル当量に対して約１モル当量の量での硫酸化試薬と工程（ａ）又は工程（ｂ）で形成された式ＩＶの化合物を反応させて式ＩＩの化合物を形成すること；
（ｄ）任意で反応混合物から式ＩＩの化合物を単離することと任意で式ＩＩの前記単離された化合物を精製すること；
（ｅ）有機溶媒の存在下で工程（ｃ）の反応混合物又は工程（ｄ）の精製化合物を式ＩＩＩの化合物で処理して式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を形成すること；及び
（ｆ）式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を式Ｉの化合物に変換すること。
【化１１】
【００３０】
本発明の方法で形成される特定の中間体は新規であり、本発明の別々の実施形態を表す。従って、一実施形態では、本発明は式（Ｉａ）の化合物を指向する。別の実施形態では、本発明は式（Ｉｂ）の化合物を指向する。別の実施形態では、本発明は式（Ｉｃ）の化合物を指向する。別の実施形態では、本発明は式（ＩＩ）の化合物を指向する。
方法Ｂ
【００３１】
別の実施形態では、本出願者らはさらにデフェラシロクスの調製について追加の方法を発見した。この方法は以下のスキーム７にて例示される：
【化１２】
【００３２】
方法には以下の工程が含まれる
（ａ）サリチル酸（８）をその塩化アシル（３）に変換すること；
【化１３】
（ｂ）塩化サリチル（３）をアミド化試薬と反応させて式（４）のデフェラシロクス中間体を生成すること；
【化１４】
（ｃ）中間体）（４）を４−ヒドラジノ安息香酸（６）と反応させてデフェラシロクスを形成すること。
【化１５】
【００３３】
一部の実施形態では、工程（ｂ）におけるアミド化試薬は、一般式（Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ）２ＮＨのジシラザン及び一般式（Ｒ１Ｒ２ＳｉＮＨ）ｎのシクロシラザンから成る群から選択され、式中、ｎは３又は４であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はアリールである。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。現在好まれる実施形態では、アミド化試薬はヘキサメチルジシラザンである。
【００３４】
一部の実施形態では、工程（ｂ）は溶媒中で実施される。溶媒の性質は変化し得るが、好ましくは、それは炭化水素及びそのハロゲン化誘導体、芳香族炭化水素及びそのハロゲン化誘導体、エステル類、エーテル類、ＤＭＦのようなカルボン酸アミド、アセトニトリル及びこれら溶媒の好適な混合物から成る群から選択される。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。現在好まれる実施形態では、溶媒はトルエンである。
【００３５】
一部の実施形態では、工程（ｂ）において塩化サリチルとアミド化試薬の反応は触媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、触媒は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような３級アミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ又はピコリンであり、好ましくは、ピリジン、又はＤＭＦ及びジメチルアセトアミドのようなアミドである。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。現在好まれる実施形態では、触媒はピリジンである。別の現在好まれる実施形態では、触媒はＤＭＦである。
【００３６】
有利なことに、スキーム７の方法の工程（ａ）と工程（ｂ）はワンポット合成として組み合わせられる。好ましくは、これらの工程は、好ましくはトルエンである同一の溶媒にて実施される。
【００３７】
他の実施形態では、スキーム７の方法の工程（ｃ）は酸の存在下にて有機溶媒中で行われる。溶媒の性質は変化し得るが、好ましくは、それはアルコール類、エーテル類、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水及びこれらの混合物から成る群から選択される。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。現在好まれる実施形態では、溶媒はエタノールである。
【００３８】
工程（ｃ）における酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸のような無機酸であり得る。或いは、酸はたとえば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又はプロピオン酸のような有機酸であり得る。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。現在好まれる実施形態では、酸はトリフルオロ酢酸である。
デフェラシロクス多形体
【００３９】
さらなる実施形態では、本発明は、デフェラシロクスの新規の非晶質形態と同様にデフェラシロクス新しい多形体及び擬似多形体の形態、前記化合物を含む医薬組成物、その調製方法、並びに輸血依存性の慢性鉄過剰症の治療におけるその使用を提供する。
【００４０】
本発明は、本明細書で開示される新しい形態が、薬物としてのそれらの加工を有益にする有利な物理化学的な特性を持つという予期しない知見に部分的に基づく。本発明の形態は、医薬用途に特に好適な異なった様々な製剤への組み入れを可能にする望ましい安定性特性と同様に良好な生体利用効率を有する。
【００４１】
第１の態様によれば、本発明は、約１５．６±０．１及び２４．７±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を提供する。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、約１１．９±０．１、１５．６±０．１、２４．７±０．１及び２５．６±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を提供する。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、約１０．０±０．１、１０．４±０．１、１１．９±０．１、１３．４±０．１、１３．７±０．１、１５．６±０．１、１７．３±０．１、１７．９±０．１、１９．１±０．１、２０．１±０．１、２２．０±０．１、２２．６±０．１、２２．９±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２７．０±０．１、２７．７±０．１、２９．１±０．１及び３２．７±０．１の２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を提供する。
【００４４】
特定の実施形態では、本発明は、約１０．０±０．１、１０．４±０．１、１１．９±０．１、１３．４±０．１、１３．７±０．１、１５．６±０．１、１７．３±０．１、１７．９±０．１、１９．１±０．１、２０．１±０．１、２２．０±０．１、２２．６±０．１、２２．９±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２７．０±０．１、２７．７±０．１、２９．１±０．１及び３２．７±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を提供する。
【００４５】
他の実施形態では、本発明は、図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を提供する。一実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物はさらに、約５３℃及び約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物はさらに、図５に示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。
【００４６】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＤＭＦ及びＤＭＳＯから選択される溶媒にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、反溶媒としての水を添加してデフェラシロクス形態ＩＩを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。
【００４７】
第２の態様によれば、本発明は、約２５．８±０．１及び２６．２±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を提供する。
【００４８】
一実施形態では、本発明は、約１３．３±０．１、１６．７±０．１、２５．８±０．１及び２６．２±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を提供する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、約６．６±０．１、１０．２±０．１、１０．７±０．１、１３．３±０．１、１４．２±０．１、１５．０±０．１、１５．５±０．１、１６．７±０．１、１７．５±０．１、１７．８±０．１、１９．０．０±０．１、１９．７±０．１、２０．４±０．１、２１．６±０．１、２２．６±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２５．２±０．１、２５．８±０．１、２６．２±０．１、２７．３±０．１、２７．７±０．１、２８．５±０．１、３１．２±０．１、３３．５±０．１、３３．８±０．１及び３４．３±０．１の２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を提供する。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明は、約６．６±０．１、１０．２±０．１、１０．７±０．１、１３．３±０．１、１４．２±０．１、１５．０±０．１、１５．５±０．１、１６．７±０．１、１７．５±０．１、１７．８±０．１、１９．０．０±０．１、１９．７±０．１、２０．４±０．１、２１．６±０．１、２２．６±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２５．２±０．１、２５．８±０．１、２６．２±０．１、２７．３±０．１、２７．７±０．１、２８．５±０．１、３１．２±０．１、３３．５±０．１、３３．８±０．１及び３４．３±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を提供する。
【００５１】
他の実施形態では、本発明は、図２１に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を提供する。一実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物はさらに、約８９℃及び約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物はさらに、図２２に示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。
【００５２】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＤＭＳＯ：ＤＭＦ及びＤＭＳＯ：ＴＨＦから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態Ｖを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、ＤＭＳＯとＤＭＦ又はＤＭＳＯとＴＨＦの比は約１：１（ｖ／ｖ）である。
【００５３】
第３の態様によれば、本発明は、約９．９±０．１及び１６．６±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、約９．９±０．１、１０．６±０．１、１６．６±０．１及び２０．０±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、約５．３±０．１、９．９±０．１、１０．３±０．１、１０．６±０．１、１６．０±０．１、１６．６±０．１、１８．８±０．１、２０．０±０．１、２０．７±０．１、２１．４±０．１、２２．７±０．１、２４．０±０．１、２５．７±０．１、２６．８±０．１、３０．１±０．１、３２．３±０．１、３３．６±０．１及び３３．９±０．１の２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。
【００５６】
特定の実施形態では、本発明は、約５．３±０．１、９．９±０．１、１０．３±０．１、１０．６±０．１、１６．０±０．１、１６．６±０．１、１８．８±０．１、２０．０±０．１、２０．７±０．１、２１．４±０．１、２２．７±０．１、２４．０±０．１、２５．７±０．１、２６．８±０．１、３０．１±０．１、３２．３±０．１、３３．６±０．１及び３３．９±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。
【００５７】
他の実施形態では、本発明は、図２７に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。一実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物はさらに、約１１７℃、約１２５℃及び約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物はさらに、図２８に示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。
【００５８】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）は、（ａ）２−メチルＴＨＦ：ＤＭＦを含む溶媒混合物におけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＶＩを提供する工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、２−メチルＴＨＦとＤＭＦの比は約３：１（ｖ／ｖ）である。
【００５９】
さらに別の実施形態では、本発明は、約１４０℃での発熱ピークと約２６０℃での吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とするデフェラシロクスの非晶質形態を提供する。特定の実施形態では、デフェラシロクスの非晶質形態はさらに、図３３で示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。他の実施形態では、デフェラシロクスの非晶質形態はさらに、図３４で示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。他の実施形態では、デフェラシロクスの非晶質形態はさらに、図３５で示すようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする。
【００６０】
非晶質デフェラシロクスは、（ａ）デフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを加熱して融解する工程と（ｂ）非晶質デフェラシロクスを提供できるように工程（ａ）で得られた融解デフェラシロクスを急速に冷却する工程を含む方法によって調製され得る。
【００６１】
他の実施形態では、本発明は、約９．８±０．１及び１６．５±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）を調製する方法を提供する。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）はさらに、２２．４±０．１及び２３．８±０．１の２シータ値での回折ピークを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、約２．９±０．１、９．１±０．１、９．８±０．１、１０．１±０．１、１０．５±０．１、１１．６±０．１、１２．５±０．１、１４．４±０．１、１４．８±０．１、１５．４±０．１、１５．８±０．１、１６．５±０．１、１７．５±０．１、１８．０±０．１、１８．７±０．１、１９．８±０．１、２０．５±０．１、２１．４±０．１、２２．４±０．１、２３．１±０．１、２３．８±０．１、２４．３±０．１、２５．０±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２８．０±０．１、３１．１±０．１、３２．１±０．１、３３．５±、３６．０±０．１及び３６．８±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は、図９で示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は、図１０で言及されるようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は、約１１４℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。
【００６２】
結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、（ａ）ＤＭＦにおけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＩＩＩを提供する工程を含む方法によって調製され得る。
【００６３】
或いは、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで行われる、ＤＭＦ：１，４−ジオキサン、ＤＭＦ：ＴＨＦ、ＤＭＦ：ＥｔＯＨ及びＤＭＦ：ＥｔＯＡｃから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＩＩを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、ＤＭＦと１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＡｃの比は約１：１（ｖ／ｖ）である。
【００６４】
他の実施形態では、本発明は、約１９．８±０．１及び２４．２±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）を調製する方法を提供する。別の実施形態では、デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物はさらに約１５．２±０．１及び２０．１±０．１の２シータ値での回折ピークを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、約６．８±０．１、１０．０±０．１、１０．６±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１５．２±０．１、１６．６±０．１、１７．７±０．１、１９．２±０．１、１９．８±０．１、２０．１±０．１、２０．８±０．１、２１．９±０．１、２２．４±０．１、２４．２±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．０±０．１、２７．４±０．１、２８．３±０．１、２９．４±０．１、３１．１±０．１、３４．４±０．１、３７．６±０．１、３８．４±０．１及び３８．８±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は、図１５に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は、図１６で言及されるようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は、約９７℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。
【００６５】
結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、（ａ）ＴＨＦにおけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＩＶを提供する工程を含む方法によって調製され得る。
【００６６】
或いは、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＴＨＦ：ＭＥＫ及びＴＨＦ：アセトンから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＶを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、ＴＨＦとＭＥＫ又はＴＨＦとアセトンの比は約１：１（ｖ／ｖ）である。
【００６７】
さらに別の実施形態では、本発明は、図１に示すようなＸ線回折パターンを実質的に特徴とする結晶性デフェラシロクス形態Ｉを調製する方法を提供する。方法は、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）、非晶質デフェラシロクス及び結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）から成る群から選択されるデフェラシロクスを乾燥させる工程を含み、これらの形態は本明細書で記載されるが、乾燥はほぼ室温から約１６０℃の温度で実施される。別の実施形態では、乾燥は約６０℃の温度で実施される。
【００６８】
他の実施形態では、本発明は、有効成分としての本発明のデフェラシロクス形態のいずれか１つ、すなわち、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）、又は非晶質デフェラシロクスと、薬学上許容可能なキャリアとを含む医薬組成物を提供する。
【００６９】
特定の実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態である。
【００７０】
種々の実施形態では、本発明は、鉄過剰症の治療に使用するための、有効成分としての本発明のデフェラシロクス形態のいずれか１つと薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【００７１】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、本発明のデフェラシロクス形態のいずれか１つ、たとえば、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）、又は非晶質デフェラシロクスを含む有効量の組成物を投与することを含む、鉄過剰症を治療する方法を提供する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、鉄過剰症を治療するための薬物の調製のための本発明のデフェラシロクス形態のいずれか１つの使用を提供する。追加の実施形態では、本発明は、鉄過剰症を治療するための本発明のデフェラシロクス形態のいずれか１つの使用を提供する。
【００７３】
特定の実施形態では、鉄過剰症は、複数回の輸血の結末として生じ、すなわち、輸血依存性の慢性鉄過剰症である。
【００７４】
特定の実施形態では、対象は哺乳類、特にヒトである。
【００７５】
本発明のさらなる実施形態及び応用性の全範囲は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、この詳細な説明から本発明の精神と範囲の中にある種々の変更及び修正が当業者に明らかになるので、詳細な説明及び具体的な実施例は、本発明の好ましい実施形態を示す一方で説明のみの目的で提示されることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】デフェラシロクスの結晶形態Ｉの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図２】デフェラシロクスの結晶形態Ｉの特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。
【図３】デフェラシロクスの結晶形態Ｉの特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）の特性を示す図である。
【図４】デフェラシロクスの結晶形態ＩＩ（半水和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図５】デフェラシロクスの結晶形態ＩＩ（半水和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。
【図６】デフェラシロクスの結晶形態ＩＩ（半水和物）の特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）の特性を示す図である。
【図７】６０℃で１時間乾燥させる前（７Ｃ）と後（７Ｂ）のデフェラシロクスの結晶形態ＩＩ（半水和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（７Ｄ）と２５℃で４８時間乾燥させた後のデフェラシロクス形態ＩＩ（７Ａ）のＸ線回折パターンである。
【図８】６０℃で１時間乾燥させる前（８Ｃ：重量１．１７４０ｍｇ）と後（８Ｂ：重量２．１１２０ｍｇ）のデフェラシロクスの結晶形態ＩＩ（半水和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（８Ｄ：重量４．３０５０ｍｇ）と２５℃で４８時間乾燥させた後のデフェラシロクス形態ＩＩ（８Ａ：重量１．６４２０ｍｇ）の示差走査熱量測定の特性である。
【図９】デフェラシロクスの結晶形態ＩＩＩ（ＤＭＦ半溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図１０】デフェラシロクスの結晶形態ＩＩＩ（ＤＭＦ半溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。
【図１１】デフェラシロクスの結晶形態ＩＩＩ（ＤＭＦ半溶媒和物）の特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）の特性を示す図である。
【図１２】デフェラシロクスの結晶形態ＩＩＩ（ＤＭＦ半溶媒和物）の特徴的な核磁気共鳴（ＮＭＲ）特性を示す図である。
【図１３】１２０℃で１時間乾燥させる前（１３Ｂ）と後（１３Ａ）のデフェラシロクスの結晶形態ＩＩＩ（ＤＭＦ半溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（１３Ｃ）のＸ線回折パターンである。
【図１４】１２０℃で１時間乾燥させる前（１４Ｂ：重量２．３２００ｍｇ）と後（１４Ｃ：重量４．０９９０ｍｇ）のデフェラシロクスの結晶形態ＩＩＩ（ＤＭＦ半溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（１４Ａ：重量４．３０５０ｍｇ）の示差走査熱量測定の特性である。
【図１５】デフェラシロクスの結晶形態ＩＶ（ＴＨＦ一溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図１６】デフェラシロクスの結晶形態ＩＶ（ＴＨＦ一溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。
【図１７】デフェラシロクスの結晶形態ＩＶ（ＴＨＦ一溶媒和物）の特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）の特性を示す図である。
【図１８】デフェラシロクスの結晶形態ＩＶ（ＴＨＦ一溶媒和物）の特徴的な核磁気共鳴（ＮＭＲ）特性を示す図である。
【図１９】１２０℃で１時間乾燥させる前（１９Ｂ）と後（１９Ａ）のデフェラシロクスの結晶形態ＩＶ（ＴＨＦ一溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（１９Ｃ）のＸ線回折パターンである。
【図２０】１２０℃で１時間乾燥させる前（２０Ｂ：重量２．９０３０ｍｇ）と後（２０Ｃ：重量３．０９８０ｍｇ）のデフェラシロクスの結晶形態ＩＶ（ＴＨＦ一溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（２０Ａ：重量４．３０５０ｍｇ）の示差走査熱量測定の特性である。
【図２１】デフェラシロクスの結晶形態Ｖ（ＤＭＳＯ半溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図２２】デフェラシロクスの結晶形態Ｖ（ＤＭＳＯ半溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。
【図２３】デフェラシロクスの結晶形態Ｖ（ＤＭＳＯ半溶媒和物）の特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）の特性を示す図である。
【図２４】デフェラシロクスの結晶形態Ｖ（ＤＭＳＯ半溶媒和物）の特徴的な核磁気共鳴（ＮＭＲ）特性を示す図である。
【図２５】１２０℃で１時間乾燥させる前（２５Ｂ）と後（２５Ａ）のデフェラシロクスの結晶形態Ｖ（ＤＭＳＯ半溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（２５Ｃ）のＸ線回折パターンである。
【図２６】１２０℃で１時間乾燥させる前（２６Ｂ：重量３．９１４０ｍｇ）と後（２６Ａ：重量４．６７８０ｍｇ）のデフェラシロクスの結晶形態Ｖ（ＤＭＳＯ半溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（２６Ｃ：重量４．３０５０ｍｇ）の示差走査熱量測定の特性である。
【図２７】デフェラシロクスの結晶形態ＶＩ（ＤＭＦ一溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図２８】デフェラシロクスの結晶形態ＶＩ（ＤＭＦ一溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。
【図２９】デフェラシロクスの結晶形態ＶＩ（ＤＭＦ一溶媒和物）の特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）の特性を示す図である。
【図３０】デフェラシロクスの結晶形態ＶＩ（ＤＭＦ一溶媒和物）の特徴的な核磁気共鳴（ＮＭＲ）特性を示す図である。
【図３１】１２０℃で１時間乾燥させる前（３１Ｂ）と後（３１Ａ）のデフェラシロクスの結晶形態ＶＩ（ＤＭＦ一溶媒和物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（３１Ｃ）のＸ線回折パターンである。
【図３２】１２０℃で１時間乾燥させる前（３２Ｂ：重量２．５６７０ｍｇ）と後（３２Ａ：重量２．２０３０ｍｇ）のデフェラシロクスの結晶形態ＶＩ（ＤＭＦ一溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（３２Ｃ：重量４．３０５０ｍｇ）の示差走査熱量測定の特性である。
【図３３】非晶質デフェラシロクスの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図３４】非晶質デフェラシロクスの特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。
【図３５】非晶質デフェラシロクスの特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）の特性を示す図である。
【図３６】１６０℃で５分間乾燥させる前（３６Ｂ）と後（３６Ａ）の非晶質デフェラシロクスの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（３６Ｃ）のＸ線回折パターンである。
【図３７】１６０℃で５分間乾燥させる前（３７Ｂ：重量１．８２５０ｍｇ）と後（３７Ｃ：重量２．９０２０ｍｇ）の非晶質デフェラシロクスの特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の特性を示す図である。比較のために示すのは、「ＤＦＸ−ＡＰＩ」と呼ばれるデフェラシロクス形態Ｉ（３７Ａ：重量４．３０５０ｍｇ）の示差走査熱量測定の特性である。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
デフェラシロクスの方法
一部の実施形態では、本発明は、本明細書では方法Ａ及び方法Ｂとしたデフェラシロクスの合成方法を提供する。
方法Ａ
【００７８】
本明細書で熟考されるように、方法Ａは、以下の工程を含む：
（ａ）Ｘがヒドロキシル保護基である式ＩＩ：
【化１６】
の化合物を、Ｙがカルボキシル保護基である式ＩＩＩ：
【化１７】
の化合物と反応させて式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を形成すること。
【００７９】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＶ：
【化１８】
の化合物の硫酸化剤との反応によって調製され、式中、Ｘはヒドロキシル保護基である。
【００８０】
本明細書に記載される反応は、好ましくは最適な収率で所望の生成物を製造するのに十分な時間及び条件下で実施されることが十分に理解されるであろう。反応条件は当業者によって容易に決定される。
【００８１】
本発明の方法Ａの一部の実施形態の一般的な概略は上記スキーム６で提供されている。スキーム６で見られるように、式ＩＶの化合物はフェノール位で選択的に保護され、次いで硫酸化剤と反応させて式ＩＩの化合物を得、続いてそれを式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて化合物（Ｉ）及び／又はその保護された類似体Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃを得る。一部の実施形態では、反応混合物から式Ｉの化合物を単離する後処理の間、後処理条件は式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物の保護基Ｘ及びＹを取り除くのに十分であり、式Ｉの化合物が得られる。他の実施形態では、しかしながら、本発明の方法はさらに、残ったヒドロキシル及び／又はカルボキシルの保護基を取り除くことによって式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を式Ｉの化合物に変換する工程を含む。
【００８２】
一部の実施形態では構造ＸＱを有するヒドロキシ保護基試薬に式ＩＶの化合物を反応させることによってヒドロキシル保護基が付加されるが、その際、Ｘは保護基であり、Ｑは式ＩＶ（Ｘ＝Ｈ）の化合物のフェノール性酸素原子によって置き換えられる脱離基である。
【００８３】
好適なヒドロキシル保護基には、構造−ＳｉＲＲＲを有するシリル保護基が挙げられるが、これに限定されず、その際、各Ｒは独立してアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はアリール、たとえば、フェニルである。現在好まれるヒドロキシル保護基の１つは塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ）であり、それは、ヒドロキシル保護基試薬、塩化トリメチルシリル又はヘキサメチルシラザン又はそれらの混合物との反応によって式ＩＶ（Ｘ＝Ｈ）の化合物のフェノール性ヒドロキシルに連結され得る。
【００８４】
好適なヒドロキシル保護基のそのほかの非限定例には、たとえば、メチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル、４−メトキシベンジルのようなアルキル保護基及び類似の基が挙げられる。現在好まれるヒドロキシル保護基の１つはメトキシメチル（ＭＯＭ）であり、それは、ジメトキシメタン（メチラール）との反応によって式ＩＶ（Ｘ＝Ｈ）の化合物のフェノール性ヒドロキシルに連結され得る。そのほかの好適なヒドロキシル保護基はたとえば、−ＣＯＯＨ３（Ａｃ）のようなアシル保護基である。
【００８５】
他の好適なヒドロキシル保護基及びヒドロキシル保護基試薬は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１に開示されており、その開示全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【００８６】
通常、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応は、溶媒系、好ましくは単一溶媒であり得る又は溶媒の混合物を含み得る有機溶媒にて行われる。エーテル類（ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、テトラヒドロピラン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、及びｔ−ブチルメチルエーテル）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチルウレア、ニトロベンゼン、又はヘキサメチルホスホンアミド、炭化水素、ハロゲン化溶媒及びアルコール類を含む多種多様な好適な溶媒を採用することができる。
【００８７】
一部の実施形態では、反応は水に混和性の溶媒と水を含む溶媒系で実施されるので、１つの方法段階で脱保護工程と単離工程を実施する選択肢を提供する。
【００８８】
通常、好適な温度（たとえば、室温）にて式ＩＩの化合物が溶媒に添加され、次いで、式ＩＩＩの化合物の添加に先立って、溶液をたとえば、約１０℃未満、好ましくは約−１０℃〜１０℃の間、たとえば、０℃の温度に冷却する。種々の技法、たとえば、ＴＬＣのようなクロマトグラフィ法によって反応の進行をモニターすることができる。通常、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の間の反応は約０．５時間〜約１０時間後に完了する。この時間の間に反応が完了しなければ、反応混合物を３５℃〜還流、好ましくは５５〜６０℃の間の温度に加熱する。反応が完了すると、標準の後処理手順、たとえば、反応混合物を濾過し、残留物を蒸発させる等によって式Ｉ、又はＩａ、Ｉｂ、Ｉｃの化合物を反応混合物から単離することができる。所望であれば、次いで生成物を常法、たとえば、結晶化又はシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製することができる。一般に、精製に先立って脱保護工程（そのようなものが必要であれば）を実施する。一部の実施形態では、「ワンポット」法として脱保護と精製の工程を実施する。精製工程のための溶媒又は溶媒の混合物は、そのような溶媒又は溶媒の混合物から結晶化又は沈殿によって式Ｉの化合物の所望の多形体形態が提供されるような方法で選択され得る。
【００８９】
一般に、後処理は、式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物の保護基Ｘ及びＹを取り除く又は式Ｉの化合物を直接得るのに十分である。しかしながら、後処理条件が、式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物のヒドロキシル保護基Ｘ及びＹを取り除くのに十分ではない実施形態では、本発明の方法は保護基Ｘ及びＹを取り除くさらなる工程を含む。保護基を取り除くのに有効な条件の選択は採用される具体的な保護基によって変化し、たとえば、酸若しくは塩による処理、又は中和試薬が含まれる。ヒドロキシル保護基の除去は当業者に知られるように実施される。
【００９０】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物の収率は、約５５％、６０％、６５％、７５％、８０％又は８５％より大きい。
【００９１】
さらに、上記スキーム６で見られるように、式ＩＩの化合物は硫酸化剤との式ＩＶの化合物の反応によって調製することができる。幾つかの硫酸化試薬は、芳香族ヒドロキシル基を含むヒドロキシル基の硫酸化で知られる。一部の実施形態では、硫酸化試薬は安定化された形態での三酸化イオウである。一部の実施形態では、硫酸化試薬は三酸化イオウのルイス塩基との錯体である。一部の実施形態では、硫酸化試薬は三酸化イオウとアミドの錯体、たとえば、三酸化イオウとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの錯体である。一部の実施形態では、硫酸化試薬は三酸化イオウとアミン、たとえば、３級アミン（非環式アミン、たとえば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルフェニルアミン及びジメチルベンジルアミン；環状アミン、たとえば、１−メチルピロリジン及び１−メチルピペリジン；芳香環の環形成原子として１以上の窒素原子を有する芳香族アミン、たとえば、１−メチルイミダゾール、ピリジン及びピリミジン）の錯体である。一部の実施形態では、硫酸化試薬は三酸化イオウ／ピリジンの錯体である。三酸化イオウと３級アミンの他の錯体、たとえば、三酸化イオウとトリメチルアミンの錯体又は三酸化イオウとトリエチルアミンの錯体も硫酸化試薬として使用することができる。一部の実施形態では、硫酸化試薬は三酸化イオウと３級ホスフィン、酸化ホスフィン及びリン酸の錯体である。一部の実施形態では、硫酸化試薬は三酸化イオウと硫化ジメチル、スルホラン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、ジオキサン又は１，４−オキサチアンの錯体である。
【００９２】
一部の実施形態では、硫酸化試薬はクロロスルホン酸トリメチルシリルである。ジオキサンにおけるこの試薬のピリジンとの反応は三酸化イオウピリジン錯体を生成し、トリメチルクロロシランを遊離する。そのような混合物との式ＩＶ（Ｘ＝Ｈ）の化合物の反応は式ＩＩ（Ｘ＝ＳｉＭｅ３）の化合物の自然発生的な形成又は段階的な形成を提供する。
【００９３】
一般に、約１：２の硫酸化試薬と式ＩＶの化合物のモル比で硫酸化試薬が採用される。
【００９４】
通常、式ＩＶの化合物と硫酸化試薬の反応は溶媒又は溶媒の混合物を含む溶媒系で実施される。上記のものを含む、好ましくは、極性の非プロトン性有機溶媒、すなわち、強い塩基性の反応物又は試薬の存在下で容易に脱プロトン化されない有機溶媒を含む多種多様な好適な溶媒を採用することができる。一部の実施形態では、反応はジオキシンを含む又はジオキシンから成る溶媒系で実施される。
【００９５】
式ＩＶの化合物と硫酸化試薬の反応は一般に好都合な温度、たとえば、約２０℃〜約６０℃で実施される。一般に、反応温度を高めて反応の速度を加速することができる。一部の実施形態では、反応の溶媒系にて反応混合物を還流まで加熱する。通常、式ＩＶの化合物を溶媒に溶解し、硫酸化剤をゆっくり加える。反応の進行は、種々の技法によって、たとえば、クロマトグラフィ法（好ましくはＴＬＣ）によってモニターすることができる。式ＩＩの化合物と硫酸化試薬との間の反応は一般に約０．５時間〜約２日間の後完了する。
【００９６】
本明細書に記載される方法は、当該技術で既知の好適な方法に従ってモニターすることができる。たとえば、生成物の形成は、分光法、たとえば、核磁気共鳴分光法（たとえば、１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測光法（たとえば、ＵＶ−可視）若しくは質量分光測光法、又はクロマトグラフィ、たとえば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）若しくは薄層クロマトグラフィによってモニターすることができる。
【００９７】
本明細書に記載される方法の反応は、大気中又は不活性雰囲気下で実施することができる。通常、空気と実質的に反応性である試薬又は生成物を含有する反応は、熟練者に周知である空気感受性の合成法を用いて実施することができる。
【００９８】
本明細書に記載される方法に従って化合物の調製を実施する際、通常の単離及び精製の操作、たとえば、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶化、クロマトグラフィなどを用いて所望の生成物を単離してもよい。
【００９９】
方法Ａのデフェラシロクス生成物は、多形体形態、擬似多形体形態又は非晶質形態又はこれらの混合物である。
方法Ｂ
【０１００】
本発明の別の実施形態では、本出願者らは、３つの工程（上記スキーム７）にて式（８）の化合物から工業上の規模でデフェラシロクスを調製し得る代替の新しい方法（本明細書では「方法Ｂ」とする）を開示している。以下の考察及び実施例にて該方法を詳細に記載する。
【０１０１】
ここで原料として使用されるサリチル酸、４−ヒドラジノ安息香酸及びヘキサメチルジシラザンは市販の試薬である。
【０１０２】
一実施形態では、本発明はデフェラシロクス中間体（３）を調製する方法に関するものであり、それは、好ましくは有機溶媒中で触媒の存在下にて塩素化試薬との反応によってサリチル酸をその塩化アシルに変換する工程を含む。
【０１０３】
好適な塩素化試薬は、塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化シアヌル、たとえば、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素のようなトリオルガノホスフィンの組み合わせ、などであり得る。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。現在好まれる一実施形態では、塩素化剤は塩化チオニルである。
【０１０４】
触媒は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような３級アミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、及びピコリン、好ましくはピリジン又はたとえば、ＤＭＦ及びジメチルアセトアミドのようなアミドであり得る。
【０１０５】
本発明はさらに、塩化サリチル（３）をアミド化試薬と反応させることを含む、デフェラシロクス中間体（４）を調製する方法に関する。
【０１０６】
アミド化試薬の例には、一般式（Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ）２ＮＨのジシラザン及び一般式（Ｒ１Ｒ２ＳｉＮＨ）ｎのシクロシラザンが挙げられるが、これらに限定されず、式中、ｎ＝３，４であり、各Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はアリールである。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。
【０１０７】
現在好まれる一実施形態では、アミド化剤はヘキサメチルジシラザンである。この反応におけるヘキサメチルジシラザンの独特の役割はシラザンの多官能性の性質による。これらはアミド化剤であることができ、塩化水素アクセプター及びＯＨ基の保護基としても役立つことができるので、技術的な方法における問題、すなわち、腐食性で危険なＨＣｌ気体と同様にポリエステル副産物の形成を克服することができる。さらに、反応は低温で（たとえば、５〜１０℃）で十分に進行することができる。
【０１０８】
本発明の方法の一実施形態では、塩化サリチルはヘキサメチルジシラザンと反応してトリメチルシリルアミド（９）とトリメチルクロロシランを形成する。トリメチルクロロシランは化合物（９）のＯＨ基と反応して、保護された化合物（１０）を形成する一方で、ＨＣｌを遊離し、それは、不溶性の固形物として不活性の塩化アンモニウムを形成するトリメチルジシラザンによって捕捉される。化合物（９）のヒドロキシル基の保護はたとえば、化合物（７）のような直鎖及び環状のポリエステルの形成を妨げることが熟考される。保護された化合物（１０）の塩化サリチル（３）とのさらなる反応は保護されたアミド（１１）を生じ、それは、従来の後処理によって所望のアミド（４）に変換される（スキーム８）。
【化１９】
【０１０９】
反応は好適な溶媒にて実施され、それは、たとえば、脂肪族炭化水素及びそのハロゲン化誘導体、芳香族炭化水素及びそのハロゲン化誘導体、エステル類、エーテル類、ニトリル類、ケトン類、カルボン酸アミド類、たとえば、ＤＭＦ、アセトニトリル、及びこれら溶媒の好適な混合物から成る群から選択されてもよい。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。現在好まれる溶媒はヘキサン又はトルエンである。
【０１１０】
反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような３級アミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−エチルピペリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ及びピコリン、好ましくは、ピリジン、又はＤＭＦ及びジメチルアセトアミドのようなアミドの添加によって触媒されてもよい。
【０１１１】
必要に応じて、反応は、たとえば、アルゴン又は窒素のような不活性気体の雰囲気で実施されてもよい。
【０１１２】
通常、好適な温度（たとえば、室温）にて塩化サリチルを溶媒系に加え、この混合物を同一溶媒中のヘキサメチルジシラザンのようなアミド化剤の溶液に加える。種々の技法、たとえば、方法Ａで上述されたようなクロマトグラフィ法によって反応の進行をモニターすることができる。通常、塩化サリチルとヘキサメチルジシラザンの間の反応は約２時間〜約１２時間後に完了する。この時間の間に反応が完了しなければ、反応混合物を加熱して還流する。還流温度はこの反応で使用される溶媒の選択に左右される。反応が完了すると、標準の後処理手順によって、たとえば、反応混合物を濾過し、その後、濾液を蒸発させることによって生成物（４）を反応混合物から単離することができる。所望であれば、次いで常法、たとえば、結晶化又はシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィによって生成物を精製することができる。
【０１１３】
本発明はさらに、塩化サリチルの調製の工程とそのような塩化物のヘキサメチルジシラザンとの反応の工程を「ワンポット」法で実施することができる、デフェラシロクス中間体（４）の調製方法を提供する。この場合、工程（ａ）で使用する溶媒は工程（ｂ）と同一であり、たとえば、トルエンであり得る。
【０１１４】
本発明は、アミド（４）の４−ヒドラジノ安息香酸（６）との反応を含む、デフェラシロクスの調製方法を含む。そのような反応の条件は当業者によって決定され得る。一般に、ジアシルアミンによるヒドラジンの縮合は文献［Ｐｏｔｔｓ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９６１， ６１（２）： ８７−１２７］で周知である。そのような反応は高温にて溶媒の非存在下で生じ、Ｐｅｌｌｉｚｚａｒｉ反応［Ｐｅｌｌｉｚｚａｒｉ， Ｇａｚｚｔｔａ， １９１１， ４１， ＩＩ， ２０］と呼ばれる。
【０１１５】
本出願者らは、アミド（４）の４−ヒドラジノ安息香酸（６）との反応が酸の存在下にて溶媒中で実施され、必要とされるトリアゾール（１）を得ることができることを見つけた。そのような反応で使用される好適な溶媒には、アルコール類、エーテル類、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はこれら溶媒の好適な混合物が挙げられるが、これらに限定されない。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。好まれる溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、又は水とのその混合物であり、さらに好ましくはエタノールである。
【０１１６】
好適な酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸若しくは硫酸のような無機酸、又はたとえば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸若しくはプロピオン酸のような有機酸である。好みは酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸のような有機酸にあり、特定の好みはトリフルオロ酢酸にある。
【０１１７】
普通の方法によって反応混合物から生成物を単離してもよく、分離手段、たとえば、結晶化又はクロマトグラフィによって不純物、副産物、混入物などという点で容易に精製することができる。
【０１１８】
精製工程のための溶媒又は溶媒の混合物は、そのような溶媒又は溶媒の混合物からの結晶化又は沈殿によって式Ｉの化合物の所望の多形体形態が提供されるような方法で選択することができる。
【０１１９】
方法Ｂのデフェラシロクス生成物は、多形体形態、擬似多形体形態又は非晶質形態又はこれらの混合物であり得る。
化学的定義
【０１２０】
「アルキル」基は本明細書で使用されるとき、直鎖、分枝鎖及び環状のアルキル基（シクロアルキル）を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、アルキル基はここではＣ１〜Ｃ１２アルキルとされる１〜１２の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基はここではＣ１〜Ｃ６アルキルとされる１〜６の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基はここではＣ１〜Ｃ４アルキルとされる１〜４の炭素を有する。アルキル基は非置換であってもよく又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、チオ及びチオアルキルを含むが、これらに限定されない１以上の基によって置換されてもよい。
【０１２１】
「シクロアルキル」基は、非芳香族の単環式又は多環式の系を指す。一実施形態では、シクロアルキル基は３〜１０の炭素原子を有する。別の実施形態では、シクロアルキル基は５〜１０の炭素原子を有する。例となる単環式シクロアルキル基には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。アルキルシクロアルキルは、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基に結合する本明細書で定義されるようなアルキル基である。シクロアルキル基は非置換であってもよく又はアルキルについて上記で定義された置換基の１以上で置換され得る。
【０１２２】
「アリール」基は、６〜１４の環炭素原子を含有する芳香族環系を指す。アリール環は、単環、二環、三環などであり得る。アリール基の非限定例は、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチル、などである。アリール基は非置換であってもよく又はアルキルについて上記で定義された置換基の１以上によって利用可能な炭素原子を介して置換され得る。
【０１２３】
「シリル」基は、ＳｉＲＲＲ基を指し、各Ｒは独立して上記で記載されたようなアルキル又はアリールである。
【０１２４】
「アシル」基はＣ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、Ｒは上記で記載されたようなアルキル又はアリールである。
デフェラシロクスの新しい形態
【０１２５】
本発明は、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス）の新規の多形体、擬似多形体及び非晶質の形態を指向するが、それは以下の構造式（１）によって表すことができる。
【化２０】
【０１２６】
本発明はさらに、本発明の化合物の非晶質形態と同様に擬似多形体の形態と薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物、及び鉄過剰症を治療することにおけるその使用を指向する。
【０１２７】
多形体は、分子の異なった配置及び／又は配座を持つ同一化合物の２以上の固体相である。擬似多形体は、１以上の溶媒を構造に組み入れる多形体である。活性医薬化合物の異なった多形体及び擬似多形体は、たとえば、色、安定性、加工性、溶解及びさらに生体利用効率のような異なった物理的及び化学的な特性を示す。
【０１２８】
薬物の有効成分として使用される化合物の重要な物性は、特に保存条件下での水分に対する周囲条件での安定性である。従って、薬学上活性のある化合物の種々の多形体及び擬似多形体の特定及び性状分析は、特定の溶解速度、粉砕特性、嵩密度、熱安定性又は保存可能期間を含む所望の特性を持つ薬物を得るのに非常に重要である。本発明のデフェラシロクスの形態は、吸湿性、嵩密度、水性媒体への溶解性の改善された特徴を持つ。さらに、本発明のデフェラシロクスの形態は、改善された化学的な及び固体状態の安定性を有する。従って、これらの形態は、長い間保存した場合さらに安定であり得る。
デフェラシロクス形態ＩＩ
【０１２９】
一態様によれば、本発明は、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を提供する。結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は、ＴＧＡで示されたようにおよそ２．１％のＨ２Ｏを含有する。結晶性デフェラシロクス形態ＩＩは半水和物であり、すなわち、デフェラシロクスの１分子に対してＨ２Ｏのおよそ０．５分子を含有する。
【０１３０】
結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は、約１５．６±０．１及び２４．７±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は、約１１．９±０．１、１５．６±０．１、２４．７±０．１及び２５．６±０．１の２シータ値での回折ピークを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は、約１０．０±０．１、１０．４±０．１、１１．９±０．１、１３．４±０．１、１３．７±０．１、１５．６±０．１、１７．３±０．１、１７．９±０．１、１９．１±０．１、２０．１±０．１、２２．０±０．１、２２．６±０．１、２２．９±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２７．０±０．１、２７．７±０．１、２９．１±０．１及び３２．７±０．１度の２シータから選択される少なくとも３つのＸ線回折ピークを特徴とする。特定の実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は、約１０．０±０．１、１０．４±０．１、１１．９±０．１、１３．４±０．１、１３．７±０．１、１５．６±０．１、１７．３±０．１、１７．９±０．１、１９．１±０．１、２０．１±０．１、２２．０±０．１、２２．６±０．１、２２．９±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２７．０±０．１、２７．７±０．１、２９．１±０．１及び３２．７±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１３１】
特定の実施形態では、本発明は、表１で言及される回折ピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を提供する。
【表１】
走査：２．０／４０．０／０．０２／０．１２（秒）、Ｃｕ（４０ｋＶ，４０ｍＡ），Ｉ（ｍａｘ）＝６７１
ピーク：２５（ｐｔｓ）パラボラフィルター、閾値＝４．０、カットオフ＝３．０％、ＢＧ＝３／３．０、ピーク−トップ＝頂点
【０１３２】
他の実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。一実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物はさらに約５３℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物はさらに図５に示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物はさらに図６に示すようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする。
【０１３３】
６０℃で１時間加熱した後、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は形態Ｉに転換した。脱水工程の前と後の形態ＩＩのＸＲＰＤ及びＤＳＣの特性はそれぞれ図７及び図８で言及される。比較のために図７及び図８で示されるのはまた、それぞれデフェラシロクス形態Ｉ（「ＤＦＸ−ＡＰＩ」）のＸ線回折パターン及びＤＳＣ特性である。
【０１３４】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＤＭＦ及びＤＭＳＯから選択される溶媒にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、反溶媒としての水を添加してデフェラシロクス形態ＩＩを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。好ましくは、溶解工程は約５０℃〜約１００℃の温度にて、さらに好ましくは約８０℃の温度にて実施される。水の添加に先立って、デフェラシロクスのＤＭＦ又はＤＭＳＯ溶液を濾過することができる。
デフェラシロクス形態Ｖ
【０１３５】
別の態様によれば、本発明は結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を提供する。結晶性デフェラシロクス形態Ｖは、ＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ７．３％のＤＭＳＯを含有する。結晶性デフェラシロクス形態ＶはＤＭＳＯ半溶媒和物であり、すなわち、デフェラシロクスの１分子に対してＤＭＳＯのおよそ０．５分子を含有する。
【０１３６】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）は、約２５．８±０．１及び２６．２±０１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）は、約１３．３±０．１、１６．７±０．１、２５．８±０．１及び２６．２±０１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）は、約６．６±０．１、１０．２±０．１、１０．７±０．１、１３．３±０．１、１４．２±０．１、１５．０±０．１、１５．５±０．１、１６．７±０．１、１７．５±０．１、１７．８±０．１、１９．０．０±０．１、１９．７±０．１、２０．４±０．１、２１．６±０．１、２２．６±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２５．２±０．１、２５．８±０．１、２６．２±０．１、２７．３±０．１、２７．７±０．１、２８．５±０．１、３１．２±０．１、３３．５±０．１、３３．８±０．１及び３４．３±０．１度の２シータから選択される少なくとも３つのＸ線回折ピークを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）は、約６．６±０．１、１０．２±０．１、１０．７±０．１、１３．３±０．１、１４．２±０．１、１５．０±０．１、１５．５±０．１、１６．７±０．１、１７．５±０．１、１７．８±０．１、１９．０．０±０．１、１９．７±０．１、２０．４±０．１、２１．６±０．１、２２．６±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２５．２±０．１、２５．８±０．１、２６．２±０．１、２７．３±０．１、２７．７±０．１、２８．５±０．１、３１．２±０．１、３３．５±０．１、３３．８±０．１及び３４．３±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１３７】
特定の実施形態では、本発明は、表２で言及される回折ピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を提供する。
【表２】
走査：２．０／４０．０／０．０２／０．１２（秒）、Ｃｕ（４０ｋＶ，４０ｍＡ），Ｉ（ｍａｘ）＝５３０．
ピーク：２７（ｐｔｓ）パラボラフィルター、閾値＝４．０、カットオフ＝３．０％、ＢＧ＝３／３．０、ピーク−トップ＝頂点
【０１３８】
他の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）は、図２１に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。一実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物はさらに、約８９℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物はさらに、図２２に示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物はさらに、図２３に示すようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物はさらに、図２４に示すようなＮＭＲスペクトルを実質的に特徴とする。
【０１３９】
真空で１２０℃にて１時間乾燥させた後、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）は形態Ｉに転換した。１２０℃で１時間の乾燥の前と後の形態ＶのＸＲＰＤ及びＤＳＣの特性はそれぞれ図２５及び図２６で言及される。比較のために図２５及び図２６で示されるのはまた、それぞれデフェラシロクス形態Ｉ（「ＤＦＸ−ＡＰＩ」）のＸ線回折パターン及びＤＳＣ特性である。
【０１４０】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＤＭＳＯ：ＤＭＦ及びＤＭＳＯ：ＴＨＦから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態Ｖを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、ＤＭＳＯとＤＭＦ又はＤＭＳＯとＴＨＦの比は約１：１（ｖ／ｖ）である。好ましくは、溶媒蒸発工程は、約５０℃〜約６０℃の温度で実施される。溶媒蒸発工程に先立って、デフェラシロクスのＤＭＳＯ：ＤＭＦ又はＤＭＳＯ：ＴＨＦ溶液を濾過することができる。
デフェラシロクス形態ＩＶ
【０１４１】
別の態様によれば、本発明は結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。結晶性デフェラシロクス形態ＶＩはＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ１０％のＤＭＦを含有する。結晶性デフェラシロクス形態ＶＩはＤＭＦ一溶媒和物であり、すなわち、デフェラシロクスの１分子に対してＤＭＦのほぼ１分子を含有する。
【０１４２】
結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）は、約９．９±０．１及び１６．６±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）は、約９．９±０．１、１０．６±０．１、１６．６±０．１及び２０．０±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、本発明は、約５．３±０．１、９．９±０．１、１０．３±０．１、１０．６±０．１、１６．０±０．１、１６．６±０．１、１８．８±０．１、２０．０±０．１、２０．７±０．１、２１．４±０．１、２２．７±０．１、２４．０±０．１、２５．７±０．１、２６．８±０．１、３０．１±０．１、３２．３±０．１、３３．６±０．１及び３３．９±０．１度の２シータから選択される少なくとも３つのＸ線回折ピークを特徴とする結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。特定の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）は、約５．３±０．１、９．９±０．１、１０．３±０．１、１０．６±０．１、１６．０±０．１、１６．６±０．１、１８．８±０．１、２０．０±０．１、２０．７±０．１、２１．４±０．１、２２．７±０．１、２４．０±０．１、２５．７±０．１、２６．８±０．１、３０．１±０．１、３２．３±０．１、３３．６±０．１及び３３．９±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１４３】
特定の実施形態では、本発明は、表３で言及される回折ピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を提供する。
【表３】
走査：２．０／４０．０／０．０２／０．１２（秒）、Ｃｕ（４０ｋＶ，４０ｍＡ），Ｉ（ｍａｘ）＝４６９５
ピーク：１９（ｐｔｓ）パラボラフィルター、閾値＝４．０、カットオフ＝３．０％、ＢＧ＝３／３．０、ピーク−トップ＝頂点
【０１４４】
他の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）は、図２７に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。一実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物はさらに、約１１７℃、約１２５℃及び約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物はさらに、図２８に示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物はさらに、図２９に示すようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物はさらに、図３０に示すようなＮＭＲスペクトルを実質的に特徴とする。
【０１４５】
真空で１２０℃にて１時間乾燥させた後、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）は形態Ｉに転換した。１２０℃で１時間の乾燥の前と後の形態ＶＩのＸＲＰＤ及びＤＳＣの特性はそれぞれ図３１及び図３２で言及される。比較のために図３１及び図３２で示されるのはまた、それぞれデフェラシロクス形態Ｉ（「ＤＦＸ−ＡＰＩ」）のＸ線回折パターン及びＤＳＣ特性である。
【０１４６】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）は、（ａ）２−メチルＴＨＦ：ＤＭＦを含む溶媒混合物におけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＶＩを提供する工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、２−メチルＴＨＦとＤＭＦの比は約３：１（ｖ／ｖ）である。様々な持続時間の間、たとえば、１〜４８時間、さらに好ましくは１２〜２４時間、一層さらに好ましくは約２４時間、懸濁液を攪拌することができる。濾過工程の後、十分な時間、たとえば、１〜２４時間、たとえば、一晩、濾過ケーキを室温で又は加熱して乾燥させることができる。
非晶質デフェラシロクス
【０１４７】
別の態様によれば、本発明は非晶質デフェラシロクスを提供するが、それは約１４０℃での発熱ピークと約２６０℃での吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。特定の実施形態では、デフェラシロクスの非晶質形態はさらに図３３に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。他の実施形態では、デフェラシロクスの非晶質形態はさらに図３４に示すようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。他の実施形態では、デフェラシロクスの非晶質形態はさらに図３５に示すようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする。
【０１４８】
非晶質のデフェラシロクスは、（ａ）デフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを加熱して融解する工程と（ｂ）非晶質デフェラシロクスを提供できるように工程（ａ）で得られた融解デフェラシロクスを急速に冷却する工程を含む方法によって調製され得る。好ましくは、加熱工程は真空下で実施され、沈殿方法は急速冷却によって制御される。
【０１４９】
１６０℃で５分間加熱した後、非晶質のデフェラシロクスは形態Ｉに転換した。このことは、ＤＳＣ特性における発熱ピークが非晶質形態から形態Ｉへの形質転換によるものであり、吸熱ピークが形態Ｉの融解事象であることを示した。１６０℃での乾燥の前と後の非晶質のデフェラシロクスのＸＲＰＤ及びＤＳＣの特性はそれぞれ図３６及び図３７で言及される。比較のために図３６及び図３７で示されるのはまた、それぞれデフェラシロクス形態Ｉ（「ＤＦＸ−ＡＰＩ」）のＸ線回折パターン及びＤＳＣ特性である。
デフェラシロクス形態ＩＩＩ
【０１５０】
本発明はさらに、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）を調製する方法を提供する。結晶性デフェラシロクス形態ＩＩＩは、ＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ１２％のＤＭＦを含有する。結晶性デフェラシロクス形態ＩＩＩは、ＤＭＦ半溶媒和物であり、すなわち、デフェラシロクスの１分子に対してＤＭＦのおよそ０．５分子を含有する。ＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）も本発明によって熟考される。
【０１５１】
一実施形態では、デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、約９．８±０．１及び１６．５±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）はさらに、約２２．４±０．１及び２３．８±０．１の２シータ値での回折ピークを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、約２．９±０．１、９．１±０．１、９．８±０．１、１０．１±０．１、１０．５±０．１、１１．６±０．１、１２．５±０．１、１４．４±０．１、１４．８±０．１、１５．４±０．１、１５．８±０．１、１６．５±０．１、１７．５±０．１、１８．０±０．１、１８．７±０．１、１９．８±０．１、２０．５±０．１、２１．４±０．１、２２．４±０．１、２３．１±０．１、２３．８±０．１、２４．３±０．１、２５．０±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２８．０±０．１、３１．１±０．１、３２．１±０．１、３３．５±、３６．０±０．１及び３６．８±０．１の２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、約２．９±０．１、９．１±０．１、９．８±０．１、１０．１±０．１、１０．５±０．１、１１．６±０．１、１２．５±０．１、１４．４±０．１、１４．８±０．１、１５．４±０．１、１５．８±０．１、１６．５±０．１、１７．５±０．１、１８．０±０．１、１８．７±０．１、１９．８±０．１、２０．５±０．１、２１．４±０．１、２２．４±０．１、２３．１±０．１、２３．８±０．１、２４．３±０．１、２５．０±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２８．０±０．１、３１．１±０．１、３２．１±０．１、３３．５±、３６．０±０．１及び３６．８±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１５２】
特定の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は表４で言及される回折ピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【表４】
走査：２．０／４０．０／０．０２／０．１２（秒）、Ｃｕ（４０ｋＶ，４０ｍＡ），Ｉ（ｍａｘ）＝１１３６
ピーク：２１（ｐｔｓ）パラボラフィルター、閾値＝４．０、カットオフ＝３．０％、ＢＧ＝３／３．０、ピーク−トップ＝頂点
【０１５３】
別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は図９で示すようなＸ線回折パターンを実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は図１０で言及されるようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は約１１４℃と約２６０℃で吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は図１１で言及されるようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物は図１２で言及されるようなＮＭＲスペクトルを実質的に特徴とする。
【０１５４】
１２０℃で１時間乾燥させた後、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は形態Ｉに転換した。１２０℃で１時間の乾燥の前と後の形態ＩＩＩのＸＲＰＤ及びＤＳＣの特性はそれぞれ図１３及び図１４で言及される。比較のために示されるのはまた、デフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンである。
【０１５５】
結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、（ａ）ＤＭＦにおけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＩＩＩを提供する工程を含む方法によって調製され得る。様々な持続時間の間、たとえば、１〜４８時間、さらに好ましくは１２〜２４時間、一層さらに好ましくは約２４時間、懸濁液を攪拌することができる。濾過工程の後、十分な時間、たとえば、１〜２４時間、たとえば、一晩、濾過ケーキを室温で又は加熱して乾燥させることができる。
【０１５６】
或いは、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで行われる、ＤＭＦ：１，４−ジオキサン、ＤＭＦ：ＴＨＦ、ＤＭＦ：ＥｔＯＨ及びＤＭＦ：ＥｔＯＡｃから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＩＩを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、ＤＭＦと１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＡｃの比は約１：１（ｖ／ｖ）である。好ましくは、溶媒の蒸発工程は約５０℃〜約６０℃の温度で実施される。溶媒の蒸発工程に先立って、ＤＭＦ：１，４−ジオキサン、ＤＭＦ：ＴＨＦ、ＤＭＦ：ＥｔＯＨ又はＤＭＦ：ＥｔＯＡｃにおけるデフェラシロクスの溶液を濾過することができる。
デフェラシロクス形態ＩＶ
【０１５７】
本発明はさらに、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）を調製する方法を提供する。結晶性デフェラシロクス形態ＩＶはＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ１６％のＤＭＳＯを含有する。結晶性デフェラシロクス形態ＩＶはＴＨＦ一溶媒和物であり、すなわち、デフェラシロクスの１分子に対してＴＨＦのほぼ１分子を含有する。ＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）も本発明によって熟考される。
【０１５８】
一実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、約１９．８±０．１及び２４．２±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物はさらに、約１５．２±０．１及び２０．１±０．１の２シータ値での回折ピークを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、約６．８±０．１、１０．０±０．１、１０．６±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１５．２±０．１、１６．６±０．１、１７．７±０．１、１９．２±０．１、１９．８±０．１、２０．１±０．１、２０．８±０．１、２１．９±０．１、２２．４±０．１、２４．２±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．０±０．１、２７．４±０．１、２８．３±０．１、２９．４±０．１、３１．１±０．１、３４．４±０．１、３７．６±０．１、３８．４±０．１及び３８．８±０．１の２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、約６．８±０．１、１０．０±０．１、１０．６±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１５．２±０．１、１６．６±０．１、１７．７±０．１、１９．２±０．１、１９．８±０．１、２０．１±０．１、２０．８±０．１、２１．９±０．１、２２．４±０．１、２４．２±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．０±０．１、２７．４±０．１、２８．３±０．１、２９．４±０．１、３１．１±０．１、３４．４±０．１、３７．６±０．１、３８．４±０．１及び３８．８±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１５９】
特定の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、表５で言及される回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【表５】
走査：２．０／４０．０／０．０２／０．１２（秒）、Ｃｕ（４０ｋＶ，４０ｍＡ），Ｉ（ｍａｘ）＝５９７
ピーク：２７（ｐｔｓ）パラボラフィルター、閾値＝２．０、カットオフ＝４．０％、ＢＧ＝１／２．０、ピーク−トップ＝頂点
【０１６０】
別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は図１５で示すようなＸ線回折パターンを実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は図１６で言及されるようなＤＳＣ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は約９７℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は図１７で言及されるようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする。別の実施形態では、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物は図１８で言及されるようなＮＭＲスペクトルを実質的に特徴とする。
【０１６１】
１２０℃で１時間乾燥させた後、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は形態Ｉに転換した。１２０℃で１時間の乾燥の前と後の形態ＩＶのＸＲＰＤ及びＤＳＣの特性はそれぞれ図１９及び図２０で言及される。比較のために図１９及び図２０で示されるのはまた、それぞれデフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンとＤＳＣ特性である。
【０１６２】
結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、（ａ）ＴＨＦにおけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＩＶを提供する工程を含む方法によって調製され得る。様々な持続時間の間、たとえば、１〜４８時間、さらに好ましくは１２〜２４時間、一層さらに好ましくは約２４時間、懸濁液を攪拌することができる。濾過工程の後、十分な時間、たとえば、１〜２４時間、たとえば、一晩、濾過ケーキを室温で又は加熱して乾燥させることができる。
【０１６３】
或いは、結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）は、（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＴＨＦ：ＭＥＫ及びＴＨＦ：アセトンから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＶを沈殿させる工程を含む方法によって調製され得る。現在好まれる実施形態では、ＴＨＦとＭＥＫ又はＴＨＦとアセトンの比は約１：１（ｖ／ｖ）である。好ましくは、溶媒の蒸発工程は約５０℃〜約６０℃の温度で実施される。溶媒の蒸発工程に先立って、ＴＨＦ：ＭＥＫ又はＴＨＦ：アセトンにおけるデフェラシロクスの溶液を濾過することができる。
デフェラシロクス形態Ｉ
【０１６４】
上記で言及したように、ＩＰＣＯＭ０００ １４６８６２Ｄは形態Ｉとされるデフェラシロクスの結晶性形態を記載している。一実施形態では、形態Ｉは約１３．２、１４．１及び１６．６±０．２度の２シータでピークを有するＸ線粉末回折を特徴とする。形態Ｉはさらに、約６．６、１０．０、１０．６、２０．３、２３．１、２５．７及び２６．２±０．２度の２シータでピークを有するＸ線粉末回折及び図１に示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。形態Ｉはまた、図２で言及されるＤＳＣ特性及び図３で言及されるＴＧＡ特性を特徴とし得る。
【０１６５】
さらに別の実施形態では、本発明は、図１に示すようなＸ線回折パターンを実質的に特徴とする結晶性デフェラシロクス形態Ｉの調製方法を提供する。方法は、これら形態が本明細書で記載されるとして、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）及び非晶質デフェラシロクス及び結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）から成る群から選択されるデフェラシロクスを乾燥させる工程を含み、その際、乾燥はほぼ室温〜約１６０℃の温度にて実施される。一実施形態では、方法は約１２０℃の温度にて実施される。別の実施形態では、乾燥は約６０℃で実施される。
【０１６６】
デフェラシロクスの新規形態を調製するために本明細書で言及される方法は、事実上例となるものであり、当業者に知られるように変化してもよい。従って、本発明の結晶性の擬似多形体は新規の非晶質形態と同様に、たとえば、好適な溶媒からの結晶化／沈殿又は再結晶化、昇華、融解物からの成長、別の相からの固体状態の転換、超臨界流体からの結晶化／沈殿、及びジェットスプレーを含む種々の方法によって調製することができる。溶媒混合物からの結晶性形態の結晶化又は再結晶化のための技法には、たとえば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の降下、分子及び／又は塩の過飽和溶媒混合物の結晶播種、溶媒混合物の凍結乾燥、及び溶媒混合物への反溶媒（カウンター溶媒）の添加が挙げられる。用語「反溶媒」は本明細書で使用されるとき、化合物が低い溶解度を有する溶媒を指す。水は、本発明の文脈で使用される反溶媒の例となる及び非限定の例である。
【０１６７】
結晶を調製するための好適な溶媒及び反溶媒には、極性溶媒及び非極性溶媒が挙げられる。溶媒（単数）又は溶媒（複数）の選択は通常、そのような溶媒における化合物の溶解度、結晶化の技法、及び溶媒の蒸気圧を含む１以上の因子に左右される。溶媒の組み合わせが採用されてもよく；化合物を第１の溶媒に溶解し、次いで反溶媒を添加し、溶液中でのその化合物の溶解度を低下させて結晶化を誘導してもよい。好適な溶媒には、極性の非プロトン性溶媒及び極性のプロトン性溶媒及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な極性の非プロトン性溶媒の特定の例には、アセトニトリル（ＡＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルＴＨＦ（２−ＭｅＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチル−ｔ−ブチルケトン（ＭＴＢＥ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、アセトン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ｏＰｒＯＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、トルエン、１，４−ジオキサン、ヘプタン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な極性のプロトン性溶媒の例には、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１−ブタノール、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
種晶を結晶化混合物に加えて当該技術で既知のように結晶化を促進してもよい。或いは、結晶性形態は、当業者に既知であるもののような蒸留又は溶媒添加の技法によって得てもよい。この目的に好適な溶媒には、たとえば、アルコール類（たとえば、メタノール、エタノール及びイソプロパノール）のようなプロトン性極性溶媒、非プロトン性極性溶媒（上記で列記したものを含む）及びケトン（たとえば、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン）を含む、本明細書に記載されるそれら溶媒のいずれかが挙げられる。
【０１６９】
本発明の多形体、擬似多形体及び非晶質のデフェラシロクスの形態のそれぞれを調製するのに使用される例となる方法が本明細書で提供される。
【０１７０】
「溶液からの結晶化」の方法には、濃縮法、減速冷却法、反応法（拡散法、電解法）、水熱成長法、融合剤法などが挙げられるが、これらに限定されない。溶液は過飽和溶液であることができ、任意で溶媒の沸点を下回る温度に加熱され得る。固体状態の形態の回収は、たとえば、懸濁液を濾過し、乾燥させることによって行われ得る。
【０１７１】
特に、本発明のデフェラシロクスの形態は当該技術で周知であるようにスラリー法によって調製することができる。異なった溶媒又は溶媒の混合物における有効成分の懸濁液を調製し、長い間隔（通常２４時間）で振盪する。室温で蒸発させることが可能である異なった溶媒又は溶媒の混合物における飽和溶液からの減速した又は急速な沈殿を用いて本発明のデフェラシロクスの形態を調製することができる。或いは、飽和溶液を加熱し、その後冷却して当該技術で既知であるように沈殿を誘導することができる。
【０１７２】
本発明によって熟考されるのはまた、異なった溶媒又は溶媒の混合物における有効成分の飽和溶液に反溶媒を添加して沈殿を誘導する反溶媒沈殿の方法である。
【０１７３】
当該技術で既知であるように種々の力を用いて有効成分を圧縮する高圧技法も本発明の範囲内である。
医薬組成物及び治療上の使用
【０１７４】
デフェラシロクスの新規の形態は鉄過剰症の治療に有用である。従って本発明は、有効成分としての本明細書で開示されるデフェラシロクス多形体及び擬似多形体（すなわち、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩ、好ましくは形態ＩＩ、形態Ｖ又は形態ＶＩ）、又は本明細書で開示される非晶質デフェラシロクスと、薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【０１７５】
一部の実施形態では、本発明は、有効成分としての本発明のデフェラシロクス形態のいずれか１つ、たとえば、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）又は非晶質デフェラシロクスと、薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【０１７６】
本発明の固体状態の多形体は経口で又は非経口で（たとえば、局所、直腸）安全に投与することができる。医薬組成物は、錠剤（糖衣錠、発泡性錠剤及びフィルム被覆錠剤を含む）、粉剤、顆粒剤、カプセル剤（軟質カプセル剤を含む）、経口崩壊錠剤及び当該技術で周知であるような徐放性製剤として製剤化することができる。
【０１７７】
本発明の医薬組成物を製造するのに使用され得る薬学上許容可能なキャリアには、賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、水溶性ポリマー及び塩基性無機塩を含むが、これらに限定されない種々の有機キャリア又は無機キャリアが挙げられる。医薬組成物はさらに、たとえば、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤及び香味剤のような、しかしこれらに限定されない添加剤を含み得る。
【０１７８】
好適な賦形剤には、たとえば、ラクトース、スクロース、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸、及び酸化チタンが挙げられる。好適な潤滑剤には、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク及びステアリン酸が挙げられる。好適な結合剤には、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶性セルロース、α−デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム粉末、ゼラチン、プルラン及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。好適な崩壊剤には、たとえば、架橋ポビドン（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）及び１−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマーを含む架橋された１−エテニル−２−ピロリドンホモポリマー）、架橋されたセルメロースナトリウム、セルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチなどが挙げられる。好適な水溶性ポリマーには、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギンン酸ナトリウム、グアーゴムなどが挙げられる。好適な塩基性無機塩には、たとえば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及び／又はカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。特定の実施形態は、マグネシウム及び／又はカルシウムの塩基性無機塩を含む。ナトリウムの塩基性無機塩には、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。カリウムの塩基性無機塩には、たとえば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。マグネシウムの塩基性無機塩には、たとえば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ハイドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム等が挙げられる。カルシウムの塩基性無機塩には、たとえば、沈殿した炭酸カルシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
【０１７９】
好適な保存剤には、たとえば、安息香酸ナトリウム、安息香酸、及びソルビン酸が挙げられる。好適な抗酸化剤には、たとえば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、及びα−トコフェロールが挙げられる。好適な着色剤には、たとえば、食品着色剤黄色５番、食品着色剤赤色２番及び食品着色剤青色２番などのような食品着色剤が挙げられる。好適な甘味剤には、たとえば、サッカリンナトリウム、グリシルレチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア及びタウマチンが挙げられる。好適な酸味剤には、たとえば、クエン酸（無水クエン酸）、酒石酸及びリンゴ酸が挙げられる。好適な発泡剤には、たとえば、重炭酸ナトリウムが挙げられる。好適な香味剤には、たとえば、レモン、ライム、オレンジ、メントール及びイチゴを含む合成物質又は天然に存在する物質が挙げられる。
【０１８０】
本発明の固体形態は、錠剤、カプセル剤、丸薬、糖衣錠、粉剤、顆粒剤などの形態で経口投与するのに特に好適である。錠剤は、当該技術で既知であるように任意で１以上の賦形剤と共に圧縮する又は成形することによって作製され得る。具体的には、成形された錠剤は、不活性の液体希釈剤によって湿らせた粉体化有効物質の混合物を好適な機械にて成形することによって作製され得る。
【０１８１】
本明細書に記載される医薬組成物の錠剤又はそのほかの固形投与形態は任意で、当該技術で周知である腸溶コーティング及びそのほかのコーティングのようなコーティング及びシェルと共に得られてもよく又は調製されてもよい。たとえば、所望の放出特性を提供するように様々な比率でのヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、そのほかのポリマーマトリクス等を用いてその中の有効成分の減速放出又は制御放出を提供できるようにもそれらを製剤化してもよい。有効成分はまた、適宜、上述の賦形剤を伴ったマイクロカプセル化した形態であることもできる。
【０１８２】
本発明は、本発明のデフェラシロクスの形態を用いた、たとえば、複数回の輸血による慢性鉄過剰症を治療する方法を提供する。
【０１８３】
種々の実施形態では、本発明は、有効成分としての本発明のデフェラシロクスの形態のいずれか１つと、薬学上許容可能なキャリアを含む、鉄過剰症を治療するのに使用するための医薬組成物を提供する。
【０１８４】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、本発明のデフェラシロクスの形態のいずれか１つ、たとえば、結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）、又は非晶質デフェラシロクスを含む有効量の組成物を投与することを含む、たとえば、複数回の輸血による慢性鉄過剰症を治療する方法を提供する。
【０１８５】
追加の実施形態では、本発明は、鉄過剰症を治療するために薬物を調製するための本発明のデフェラシロクスの形態のいずれか１つの使用を提供する。追加の実施形態では、本発明は、鉄過剰症を治療するための本発明のデフェラシロクスの形態のいずれか１つの使用を提供する。
【０１８６】
本明細書に記載されるそのほかの多形体形態（すなわち、形態Ｉ、形態ＩＩＩ（ＤＭＦ半溶媒和物）又は形態ＩＶ（ＴＨＦ一溶媒和物）も本発明の医薬組成物及び方法で使用することができる。
【０１８７】
具体的な実施形態では、対象は哺乳類、特にヒトである。本発明の治療方法から恩恵を受けることが期待される患者集団には、定期的な赤血球輸血を必要とすることが多い、サラセミア又は鎌状赤血球貧血のような慢性の貧血を有する者が挙げられる。従って、本発明の新規のデフェラシロクスの形態は、輸血依存性の慢性鉄過剰症又は鉄過剰症を特徴とするそのほかの障害（たとえば、消化管からの鉄の高い取り込み後）を治療するのに有用である。本発明のデフェラシロクスの形態はまた、生体組織におけるほかの金属、特に３価の金属の過剰（たとえば、アルツハイマー病と同様に透析脳症及び骨軟化症におけるアルミニウムの過剰）に関連する障害を治療するのにも有用である。
【０１８８】
「有効量」又は代わりに「治療上有効な量」は本明細書で使用されるとき、対象への単回又は複数回の投与の際、対象に治療上の利益を提供するのに有効である剤の量を指す。一実施形態では、治療上の利益は輸血依存性の慢性鉄過剰症の治療である。
【０１８９】
本発明の原理は以下の非限定の実施例によって明らかにされる。
実施例
【０１９０】
具体的な実施例を手段として本発明をさらに詳細に説明する。以下の実施例は説明目的のために提供され、いかなる方法においても本発明を限定することを意図するものではない。当業者は変更し、又は修正して本質的に同様の結果を得ることができる種々の重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。
【０１９１】
特に言及されない限り、実施例で使用される材料は市販の供給者から容易に得られたか、又は化学合成の当業者に既知の常法によって合成された。各工程の後処理は通常の方法によって適用することができ、その際、単離及び精製は必要に応じて、たとえば、結晶化、再結晶化、蒸留、区画化、シリカゲルクロマトグラフィ、分取用ＨＰＬＣなどのような従来の方法を選択する又は組み合わせることによって実施する。
実施例１：方法Ａ
【０１９２】
ｏ−トリメチルシロキシベンゾニトリル（ＩＶ、Ｘ＝ＳｉＭｅ３）は、英国特許ＧＢ１３３０２６５又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８６，２７（３）：３４７−３４８に記載されたように調製した。
２−（メトキシメチル）オキシベンゾニトリル（ＩＶ、Ｘ＝ＭＯＭ）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９：５８３１−５８３６に従って調製した。
２−アセトキシベンゾニトリル（ＩＶ、Ｘ＝Ａｃ）は、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ，１９５８，１８５−１８７に記載されたように調製した。
【０１９３】
式ＩＩの化合物の典型的な調製
不活性雰囲気下にて冷却し、攪拌しながら、０〜３℃で７５ｍＬのジクロロエタン中のジオキサン１７．６ｇ（０．２モル）を１６．０ｇ（０．２モル）の三酸化イオウで処理してジオキサン三酸化イオウ錯体のスラリーを得た。次いで１００ｍＬのジクロロエタン中のニトリルＩＶ（０．４モル）を反応混合物に加え、温度をゆっくり室温に高めた。ＴＬＣによって反応のモニターを行った。反応の完了後、固形物を濾別し、ジクロロエタンで洗浄し、真空で乾燥させた。母液の蒸発によって一般に追加の半固形物塊が得られるが、静置してそれを結晶化する。収率は７８〜９５％である。
【０１９４】
化合物Ｉ（デフェラシロクス）の調製
４−ヒドラジノ安息香酸エチルエステル（０．３モル）の１５０ｍＬ無水エタノール溶液に０．２モルの化合物ＩＩ（Ｘ＝ＳｉＭｅ３）を加えた。ＴＬＣのモニターのもとで室温にて混合物を攪拌した。反応の完了の後、若干の揺らぎ（すなわち、沈殿の最初の兆候）が認められるまで水を加えた。減圧下で５０％の総容量まで混合物を濃縮し、６ＭのＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）を加えた。ＴＬＣ解析によって保護基の完全な脱保護とデフェラシロクスの形成が示されるまで混合物を攪拌した。得られた固形物を濾過し、エタノール／水の混合物で洗浄し、真空で２４時間乾燥させた（収率８５％）。固形物を静置して大気にさらし、一水和物を形成した。
実施例２：方法Ｂ
【０１９５】
塩化サリチロイルの調製
サリチル酸（５．０ｇ、３６．２ミリモル）を無水ヘキサン（４０ｍＬ）の懸濁し、窒素雰囲気下で塩化チオニル（４．５２ｇ、３８ミリモル）を加え、次いでピリジン一滴を加えた。攪拌しながら混合物を２時間還流した。透明な黄色の溶液を冷却し、真空で濃縮して次の工程で使用する濃厚な油を得た。
【０１９６】
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド［ジ（サリチル）イミド］（４）の調製
６塩化サリチル＋５（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＨ→３ジ（サリチル）イミド＋４Ｍｅ３ＳｉＣｌ＋２ＮＨ４Ｃｌ
前に調製した塩化サリチルを無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルジシラザン（４．９５４ｇ、３０．８ミリモル）の無水トルエン（２０ｍＬ）溶液に一滴ずつ加えた。窒素雰囲気下、０〜１０℃にて１時間、混合物を攪拌した。次いで混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残留物にエタノールを加え、反応混合物を還流した。冷却した後、沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、収率５０％にて白〜白っぽい固形物を得た。母液からの分離によって全体の収率７５％にて追加の量の化合物（４）を得た。
ｍ．ｐ．１９７−１９９°；ｌｉｔ．ｍ．ｐ．１８８−１９０°［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５８，２３，８９３−８９６］
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：７．８３１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８８（ｓ，１Ｈ），７．２８６（ｓ，１Ｈ），７．１８４（ｓ，１Ｈ），７．０７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（＋）：［Ｍ＋Ｈ］＝２５７．９；ＥＳＩＭＳ（−）：［Ｍ−Ｈ］＝２５６．１
【０１９７】
４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス）の調製
ジサリチルイミド（４）（３．７ｇ、１４．３２ミリモル）と４−ヒドラジノ安息香酸（２．６ｇ、１７．１４ミリモル）をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、ＨＰＬＣによって反応の進行をモニターしながら、ほとんどの試薬が溶解するまで（６％ｖ／ｖ）ＴＦＡを少しずつ加えながら、還流した。４時間後、出発材料は存在しなかった。混合物を冷却し、濃縮した。冷却した後、沈殿物を濾過した。エタノール／水から固形物を再結晶化し、濾過し、エタノール／水混合物で洗浄し、真空で２４時間乾燥させて８５％の収率にて所望の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４５−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４０５（ｑｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０５９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０５９（ｓ，ＯＨ），１０．８１２（ｓ，ＯＨ）
ＥＩ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４、計算値ＭＷ３７３．１１，観察値ｍ／ｚ３７３．１１
解析．Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４（３７３．３６）：計算値Ｃ，６７．５６；Ｈ，４．０５；Ｎ，１１．２５；観察値：Ｃ，６７．４８；Ｈ，４．０；Ｎ，１０．９８．
実施例３：デフェラシロクス多形体の一般的な調製方法
【０１９８】
１．試薬
アセトニトリル，ＨＰＬＣ等級，Ｓｉｇｍａ，ＬｏｔＮｏ．０７２７８ＰＨ
エタノール，ＨＰＬＣ等級，Ｓｉｇｍａ，ＬｏｔＮｏ．１１０８５ＣＨ
ＤＭＳＯ，ＨＰＬＣ等級，Ｓｉｇｍａ，ＬｏｔＮｏ．０５７３７ＢＨ
二塩化メタン，Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，ＨＰＬＣ等級，ＬｏｔＮｏ．Ｃ２７Ｓ００８
メタノール，ＡＲ，ＳＣＲＣ、ＬｏｔＮｏ．Ｔ２００９０９１２
エタノールアセトン，ＡＲ，Ｙｉｘｉｎｇ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，ＬｏｔＮｏ．０９０６０７
ＭＩＢＫ，ＡＲ，ＳＣＲＣ，ＬｏｔＮｏ．Ｔ２００８０４１１
イソプロピルアルコール，ＡＲ，Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ，ＬｏｔＮｏ．Ｔ２００９０８１３
アセトン，ＡＲ，Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ，ＬｏｔＮｏ．０９０１０４
トルエン，ＡＲ，ＳＣＲＣ，ＬｏｔＮｏ．Ｔ２００９０６０３
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル，ＨＰＬＣ等級，Ｆｌｕｋａ，ＬｏｔＮｏ．１３５９４９６
ＴＨＦ，ＡＲ，Ｙｉｘｉｎｇ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ＬｏｔＮｏ．０９０９０１
１−ブタノール，ＡＲ，ＳＣＲＣ，ＬｏｔＮｏ．Ｔ２００８０８１８
ＭＥＫ，ＡＲ，ＳＣＲＣ，ＬｏｔＮｏ．Ｔ２００９０７２４
ｉＰｒＯＡｃ，ＡＲ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，ＬｏｔＮｏ．２００８０４１０
２−Ｍｅ−ＴＨＦ，ＡＲ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ，ＬｏｔＮｏ．０９０３２３
ヘプタン，ＨＰＬＣ等級，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＬｏｔＮｏ．０５４４２ＬＨ
Ｎ−メチルピロリドン，ＨＰＬＣ等級，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＬｏｔＮｏ．Ｓ８６８６３−２７９
【０１９９】
２．機器
Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＣＰ ２２５Ｄはかり
ＥＬＧＡ水精製装置
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ １
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ １
Ｒｉｇａｋｕ Ｄ／ＭＡＸ ２２００ Ｘ−線粉末回折計
Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ ３８０ ＦＴ−ＩＲ
ＮＭＲ Ｖａｒｉａｎ ４００
Ｎｉｋｏｎ ＬＶ１００偏光光学顕微鏡
【０２００】
３．ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及び顕微鏡の方法
３．１．ＸＲＰＤ法
試験で使用したＸＲＰＤ法の詳細を以下に言及する。
−Ｘ線発生器：Ｃｕ，ｋα，（λ＝１．５４０５６Ａ）．
−チューブ電圧：４０ｋＶ，チューブ電流：４０ｍＡ．
−ＤｉｖＳｌｉｔ：１度
−ＤｉｖＨ．Ｌ．Ｓｌｉｔ：１０ｍｍ
−ＳｃｔＳｌｉｔ：１度
−ＲｅｃＳｌｉｔ：０．１５ｍｍ
−単色光分光器：固定単色光分光器
−走査、傾き：２−４０度
−走査、段階：１０度／分
３．２．ＤＳＣ及びＴＧＡの方法
試験で使用したＤＳＣ法の詳細を以下に言及する。
−１０℃／分で３０℃から３５０℃まで加熱
試験で使用したＴＧＡ法の詳細を以下に言及する。
−１０℃／分で３０℃から３８０℃まで加熱
【０２０１】
４．デフェラシロクス形態Ｉの性状分析
デフェラシロクスの形態ＩをＸＲＰＤ、ＤＳＣ（ピンホール付のアルミニウム皿にデフェラシロクスを入れた）及びＴＧＡによって性状分析した。結果はそれぞれ図１〜図３に示す。
【０２０２】
５．一般の調製方法
５ａ．一般法Ｉ：スラリー法
異なった溶媒又は混合溶媒におけるデフェラシロクス（形態Ｉ）の懸濁液を調製し、２４時間振盪を保った。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを室温で一晩乾燥させ、ＸＲＰＤで検査した。以下の実施例で言及するように幾つかの結晶形態、すなわち、形態ＩＩＩ、ＩＶ及びＶＩが見出された。
【０２０３】
５ｂ．一般法ＩＩ：溶媒蒸発法
異なった溶媒中のデフェラシロクスの形態Ｉの溶液を調製し、０．２２μｍのフィルターで清浄な容器に濾過した。５０℃又は６０℃で溶媒を蒸発させ、結晶を形成した。形成した結晶をＸＲＰＤによって検査した。以下の実施例で言及するように幾つかの結晶形態、すなわち、形態ＩＩＩ、ＩＶ及びＶが見出された。
【０２０４】
５ｃ．一般法ＩＩＩ：反溶媒沈殿
８０℃にて種々の溶媒にデフェラシロクスの形態Ｉを溶解して飽和溶液を調製した。０．２２μｍの微細多孔性フィルムで溶液を濾過し、透明な溶液を得た。次いで種々の量の反溶媒を加え（反応を２５℃又は８０℃に保持して）結晶を沈殿させた。形成された結晶を湿ったケーキとしてＸＲＰＤによって解析した。以下の実施例で言及するように、この方法によって形態ＩＩが特定された。
【０２０５】
５ｄ．一般法ＩＶ：熱的な加熱／冷却
真空下でデフェラシロクスの形態Ｉを加熱して融解し、速く又はゆっくりそれを冷却することによって融解化合物の結晶化を制御した。形成された結晶をＸＲＰＤによって検査した。以下の実施例で言及するように、この方法によって非晶質のデフェラシロクスが特定された。
実施例４：デフェラシロクス形態ＩＩ（一般法ＩＩＩ）
【０２０６】
一般法ＩＩＩを実施した。こうして、およそ１００ｍｇのデフェラシロクス形態Ｉを８０℃にてＤＭＳＯ又はＤＭＦに溶解して飽和溶液を調製した。０．２２μｍの微細多孔性フィルムで溶液を濾過して透明な溶液を得た。次いで１０ｍＬの水を加えて結晶を析出させ、それをデフェラシロクス形態ＩＩとして特定した。
【０２０７】
形態ＩＩはＤＳＣ特性にて２つの吸熱ピーク（約５３℃と約２６０℃）を示し、ＴＧＡによって示されたようにおよそ２．１％のＨ２Ｏを含有した。
【０２０８】
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＮＭＲによって検査した後、形態ＩＩをさらに加熱して（たとえば、６０℃で１時間）乾燥させた。脱水工程に続いて形態ＩＩのＸＲＰＤ及びＤＳＣを再検査した。乾燥の際、形態ＩＩは形態Ｉに転換したが、それは、形態ＩＩが半水和物であることを示した。
【０２０９】
図４は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す。図５は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＩの特徴的なＤＳＣ特性を示す。図６は、デフェラシロクス形態ＩＩの結晶性形態ＩＩの特徴的なＴＧＡ特性を示す。図７は、６０℃で乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンである）。図８は、６０℃で乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＩＩの特徴的なＤＳＣ特性を示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＤＳＣ特性である）。
実施例５：デフェラシロクス形態ＩＩＩ（一般法Ｉ及びＩＩ）
【０２１０】
一般法Ｉを実施した。デフェラシロクス形態ＩのＤＭＦ懸濁液を調製し、２４時間振盪を保った。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを室温で一晩乾燥させ、次いでＸＲＰＤによって検査した。
【０２１１】
或いは、一般法ＩＩを実施した。ＤＭＦ：１，４−ジオキサン（１：１、ｖ／ｖ）、ＤＭＦ：ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）、ＤＭＦ：ＥｔＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）又は「ＤＭＦ：ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）におけるデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を調製し、０．２２μｍのフィルターで清浄な容器に濾過した。溶媒を５０℃又は６０℃で蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＩＩの結晶を形成した。
【０２１２】
形態ＩＩＩはＤＳＣ特性にて２つの吸熱ピーク（約１１４℃と約２６０℃）を示し、ＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ１２％のＤＭＦを含有した。
【０２１３】
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＮＭＲによって検査した後、形態ＩＩＩをさらに１２０℃で乾燥させた。ＸＲＰＤ及びＤＳＣを再び検査した。真空下１２０℃で１時間加熱した後、形態ＩＩＩは形態Ｉに転換したが、それは、形態ＩＩＩがＤＭＦ半溶媒和物であることを示した。
【０２１４】
図９は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す。図１０は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＩＩの特徴的なＤＳＣ特性を示す。図１１は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＩＩの特徴的なＴＧＡ特性を示す。図１２は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＩＩの特徴的なＮＭＲ特性を示す。図１３は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＩＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンである）。図１４は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＩＩＩの特徴的なＤＳＣ特性を示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＤＳＣ特性である）。
実施例６：デフェラシロクスＩＶ（一般法Ｉ及びＩＩ）
【０２１５】
一般法Ｉを実施した。デフェラシロクス形態ＩのＴＨＦ懸濁液を調製し、２４時間振盪を保った。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを室温で一晩乾燥させ、ＸＲＰＤによって検査した。
【０２１６】
或いは、上述のように一般法ＩＩを実施した。ＴＨＦ：ＭＥＫ（１：１、ｖ／ｖ）又はＴＨＦ：アセトン（１：１、ｖ／ｖ）におけるデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を調製し、０．２２μｍのフィルターで清浄な容器に濾過した。溶媒を５０℃又は６０℃で蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＶの結晶を形成した。
【０２１７】
形態ＩＶはＤＳＣ特性にて２つの吸熱ピーク（約９７℃と約２６０℃）を示し、ＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ１６％のＤＭＳＯを含有した。
【０２１８】
真空下１２０℃で１時間加熱した後、形態ＩＶは形態Ｉに転換したが、それは、形態ＩＶがＴＨＦ一溶媒和物であることを示した。
【０２１９】
図１５は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＶの特徴的なＸ線回折パターンを示す。図１６は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＶの特徴的なＤＳＣ特性を示す。図１７は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＶの特徴的なＴＧＡ特性を示す。図１８は、デフェラシロクスの結晶性形態ＩＶの特徴的なＮＭＲ特性を示す。図１９は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＩＶの特徴的なＸ線回折パターンを示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンである）。図２０は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＩＶの特徴的なＤＳＣ特性を示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＤＳＣ特性である）。
実施例７：デフェラシロクス形態Ｖ（一般法ＩＩ）
【０２２０】
一般法ＩＩを実施した。ＤＭＳＯ：ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）又はＤＭＳＯ：ＤＭＦ（１：１、ｖ／ｖ）中のデフェラシロクス形態Ｉの溶液を調製し、０．２２μｍのフィルターを介して清浄な容器に濾過した。溶媒を５０℃又は６０℃で蒸発させてデフェラシロクス形態Ｖの結晶を形成した。
【０２２１】
形態ＶはＤＳＣ特性にて２つの吸熱ピーク（約８９℃と約２６０℃）を示し、ＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ７．３％のＤＭＳＯ溶媒を含有した。
【０２２２】
真空にて１２０℃で１時間加熱した後、形態Ｖは形態Ｉに転換したが、それは、形態ＶがＤＭＳＯ半溶媒和物であることを示した。
【０２２３】
図２１は、デフェラシロクスの結晶性形態Ｖの特徴的なＸ線回折パターンを示す。図２２は、デフェラシロクスの結晶性形態Ｖの特徴的なＤＳＣ特性を示す。図２３は、デフェラシロクスの結晶性形態Ｖの特徴的なＴＧＡ特性を示す。図２４は、デフェラシロクスの結晶性形態Ｖの特徴的なＮＭＲ特性を示す。図２５は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態Ｖの特徴的なＸ線回折パターンを示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンである）。図２６は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態Ｖの特徴的なＤＳＣ特性を示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＤＳＣ特性である）。
実施例８：デフェラシロクス形態ＶＩ（一般法Ｉ）
【０２２４】
一般法Ｉを実施した。２−Ｍｅ−ＴＨＦ：ＤＭＦ（３：１、ｖ／ｖ）中のデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を調製し、２４時間振盪を保った。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを室温で一晩乾燥させ、次いでＸＲＰＤによって検査した。デフェラシロクス形態ＶＩの結晶が特定された。
【０２２５】
形態ＶＩはＤＳＣ特性にて３つの吸熱ピーク（約１１７℃と約１２５℃と約２６０℃）を示し、ＴＧＡ及びＮＭＲによって示されたようにおよそ１０％のＤＭＦを含有した。
【０２２６】
真空にて１２０℃で１時間加熱した後、形態ＶＩは形態Ｉに転換したが、それは、形態ＶＩがＤＭＦ一溶媒和物であることを示した。
【０２２７】
図２７は、デフェラシロクスの結晶性形態ＶＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す。図２８は、デフェラシロクスの結晶性形態ＶＩの特徴的なＤＳＣ特性を示す。図２９は、デフェラシロクスの結晶性形態ＶＩの特徴的なＴＧＡ特性を示す。図３０は、デフェラシロクスの結晶性形態ＶＩの特徴的なＮＭＲ特性を示す。図３１は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＶＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンである）。図３２は、１２０℃で１時間乾燥させる前後のデフェラシロクスの結晶性形態ＶＩの特徴的なＤＳＣ特性を示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＤＳＣ特性である）。
実施例９：非晶質デフェラシロクス（一般法ＩＶ）
【０２２８】
一般法ＩＶを実施した。真空下でデフェラシロクスの形態Ｉを加熱して融解し、急速に冷却することによって融解化合物の結晶化を制御した。形成された結晶をＸＲＰＤによって検査し、非晶質デフェラシロクスであることを見出した。
【０２２９】
非晶質形態は、発熱ピーク（約１４０℃）１つと吸熱ピーク（約２６０℃）１つで構成される独特のＤＳＣ特性を示した。真空下で非晶質デフェラシロクスを１６０℃にて加熱し、５分間この温度で保持した。形成された結晶をＸＲＰＤ及びＤＳＣによって再検査した。加熱工程の間、非晶質形態は形態Ｉに転換したが、それは、ＤＳＣ特性の発熱ピークが非晶質から形態Ｉへの転換によるものであり、吸熱ピークが形態Ｉの融解事象であることを示した。
【０２３０】
図３３は、非晶質デフェラシロクスの特徴的なＸ線回折パターンを示す。図３４は、非晶質デフェラシロクスの特徴的なＤＳＣ特性を示す。図３５は、非晶質デフェラシロクスの特徴的なＴＧＡ特性を示す。図３６は、１６０℃で５分間乾燥させる前後の非晶質デフェラシロクスの特徴的なＸ線回折パターンを示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＸ線回折パターンである）。図３７は、１６０℃で５分間乾燥させる前後の非晶質デフェラシロクスの特徴的なＤＳＣ特性を示す（比較のために示すのはデフェラシロクス形態ＩのＤＳＣ特性である）。
結論
【０２３１】
すべての結果に基づいて、デフェラシロクスの非晶質形態１つと水和物１つと幾つかの溶媒和物が見出され、本明細書で言及されたように性状分析した。
【０２３２】
当業者は、本発明の態様又は実施形態に対して種々の変更及び／又は修正を行ってもよく、そのような変更及び／又は修正が本発明の精神から逸脱することなく行われてもよいことを認識するであろう。従って、添付の特許請求の範囲は本発明の精神と範囲の中に入るそのような同等の変異すべてを網羅することが意図される。
【０２３３】
本特許文書で言及された書物を含む特許、出願及び印刷された出版物のそれぞれは、その全体が参照によって本明細書に組み入れられることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デフェラシロクス（Ｉ）の調製方法であって、
（ａ）サリチル酸（８）をその塩化アシル（３）に変換する工程と
【化１】
（ｂ）式（４）のデフェラシロクス中間体を製造するように塩化サリチル（３）をアミド化試薬と反応させる工程と
【化２】
（ｃ）中間体（４）を４−ヒドラジノ安息香酸（６）と反応させてデフェラシロクス（Ｉ）を形成する工程
【化３】
を含む方法。
【請求項２】
工程（ｂ）におけるアミド化試薬が、一般式（Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ）２ＮＨのジシラザン及び一般式（Ｒ１Ｒ２ＳｉＮＨ）ｎのシクロシラザンから成る群から選択され、式中、ｎは３又は４であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してアルキル又はアリールである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アミド化試薬がヘキサメチルジシラザンである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）が溶媒中で実施され、前記溶媒が好ましくは、炭化水素及びそのハロゲン化誘導体、芳香族炭化水素及びそのハロゲン化誘導体、エステル類、エーテル類、ＤＭＦのようなカルボン酸アミド類、アセトニトリル、及びこれら溶媒の好適な混合物から成る群から選択され、さらに好ましくは、溶媒はトルエンである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）にて塩化サリチルとアミド化試薬の間の反応が触媒の存在下で行われ、前記触媒が好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような３級アミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ又はピコリンから成る群から選択され、好ましくは触媒は、ピリジン、又はＤＭＦ及びジメチルアセトアミドのようなアミドであり、さらに好ましくは触媒はピリジン又はＤＭＦである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）と工程（ｂ）が、好ましくはトルエンである好ましくは同一溶媒にてワンポット合成として組み合わせられる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｃ）が酸の存在下で溶媒中にて行われる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒が、アルコール類、エーテル類、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水及びこれらの混合物から成る群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記酸が、塩酸、臭化水素酸、リン酸若しくは硫酸のような無機酸；又は、たとえば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸若しくはプロピオン酸のような有機酸であり、好ましくは、酸はトリフルオロ酢酸である請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉ又はＩａ又はＩｂ又はＩｃの化合物を調製する方法であって、
【化４】
有機溶媒中で式ＩＩ：
【化５】
の化合物を式ＩＩＩ：
【化６】
の化合物と反応させて式Ｉ又はＩａ又はＩｂ又はＩｃの化合物を形成する工程を含み、式中、Ｘはヒドロキシル保護基であり、Ｙはカルボキシル保護基である方法。
【請求項１１】
Ｘがシリル、アルキル、及びアシルの保護基から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル及びトリフェニルシリルから成る群から選択され、好ましくは、Ｘはトリメチルシリルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｘが、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル、−ＣＯＣＨ３（Ａｃ）又は４−メトキシベンジルであり、好ましくは、Ｘはメトキシメチル又は−ＣＯＣＨ３であるある請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｙが、シリル、アルキル、及びアリールの保護基から選択され、好ましくはＹはエチルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
有機溶媒が、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族アルコール類、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族及び脂肪族の炭化水素、Ｃ２〜Ｃ８脂肪族エステル類、Ｃ４〜Ｃ８エーテル類、Ｃ１〜Ｃ６ハロ置換のアルキル、及びＣ２〜Ｃ８脂肪族アミドから成る群から選択される上記請求項のいずれかの方法。
【請求項１６】
有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドから成る群から選択される上記請求項のいずれかの方法。
【請求項１７】
Ｘがヒドロキシル保護基である式ＩＶ：
【化７】
のニトリルを硫酸化試薬と反応させることによって式ＩＩの化合物を調製する工程をさらに含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
Ｘが、シリル、アルキル、及びアシルの保護基から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｘが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、及びトリフェニルシリルから成る群から選択され、好ましくは、Ｘはトリメチルシリルである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｘが、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル、−ＣＯＣＨ３（Ａｃ）又は４−メトキシベンジルであり、好ましくは、Ｘはメトキシメチル又は−ＣＯＣＨ３である請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
硫酸化試薬が、三酸化イオウ又は三酸化イオウのルイス塩基錯体である請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
三酸化イオウのルイス塩基錯体が、ピリジン、トリメチルアミン、硫化ジメチル、スルホラン、トリフェニルホスフィン、酸化トリフェニルホスフィン、酸化トリアルキルホスフィン、トリアルキルホスフェート、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ジオキサン及び１，４−オキサチアンから選択されるルイス塩基を含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
硫酸化試薬がトリメチルシリルクロロ−スルホネートである請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
硫酸化試薬が、三酸化イオウピリジン錯体又は三酸化イオウジオキサン錯体を含み、好ましくは、硫酸化試薬が、ジオキサン中のピリジンとのクロロスルホン酸トリメチルシリルの反応によってその場で生成される三酸化イオウピリジン錯体である請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
硫酸化試薬と式ＩＶの化合物のモル比が約１：２である請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
硫酸化反応が、溶媒系、好ましくは、有機溶媒又は溶媒の混合物にて実施される請求項１７〜２５のいずれかの方法。
【請求項２７】
式Ｉの化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｘ＝Ｈである式ＩＶの化合物をＱが脱離基である保護基試薬ＡＱと反応させ、前記反応は、Ｘがヒドロキシル保護基である式ＩＶの化合物を形成する工程と、
【化８】
（ｂ）工程（ａ）の反応混合物から式ＩＶの化合物を任意で単離し、式ＩＶの前記単離された化合物を任意で精製する工程と、
（ｃ）有機溶媒の存在下で式ＩＶの化合物の約２モル当量に対して約１モル当量の量での硫酸化試薬と工程（ａ）又は（ｂ）で形成された式ＩＶの化合物を反応させて式ＩＩの化合物を形成する工程と、
【化９】
（ｄ）反応混合物から式ＩＩの化合物を任意で単離し、式ＩＩの前記単離された化合物を任意で精製する工程と、
（ｅ）有機溶媒の存在下で工程（ｃ）の反応混合物又は工程（ｄ）の精製された化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を形成する工程と、
【化１０】
（ｆ）式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を式Ｉの化合物に変換する工程
を含む方法。
【請求項２８】
式Ｉａの構造によって表される化合物：
【化１１】
（式中、Ｙは、シリル、アルキル及びアリールの保護基から選択されるカルボキシル保護基である）。
【請求項２９】
式Ｉｂの構造によって表される化合物：
【化１２】
（式中、Ｘは、シリル、アルキル及びアシルの保護基から選択されるヒドロキシル保護基である）。
【請求項３０】
式Ｉｃの構造によって表される化合物：
【化１３】
（式中、Ｘは、シリル、アルキル及びアシルの保護基から選択されるヒドロキシル保護基であり、Ｙは、シリル、アルキル及びアリールの保護基から選択されるカルボキシル保護基である）。
【請求項３１】
式ＩＩの構造によって表される化合物：
【化１４】
（式中、Ｘは、シリル、アルキル及びアシルの保護基から選択されるヒドロキシル保護基である）。
【請求項３２】
約１４０℃にて発熱ピークを有し、約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とするデフェラシロクスの非晶質形態。
【請求項３３】
さらに、図３３に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする請求項３２に記載のデフェラシロクスの非晶質形態。
【請求項３４】
さらに、図３５に示すようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする請求項３２又は３３に記載のデフェラシロクスの非晶質形態。
【請求項３５】
請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の非晶質デフェラシロクスを調製する方法であって、
（ａ）デフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを加熱して融解する工程と
（ｂ）非晶質デフェラシロクスを提供するように、工程（ａ）で得た融解されたデフェラシロクスを急速に冷却する工程を含む方法。
【請求項３６】
約１５．６±０．１及び２４．７±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）。
【請求項３７】
さらに、約１１．９±０．１及び２５．６±０．１の２シータ値にて回折ピークを含む請求項３６に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物。
【請求項３８】
約０．０±０．１、１０．４±０．１、１１．９±０．１、１３．４±０．１、１３．７±０．１、１５．６±０．１、１７．３±０．１、１７．９±０．１、１９．１±０．１、２０．１±０．１、２２．０±０．１、２２．６±０．１、２２．９±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２７．０±０．１、２７．７±０．１、２９．１±０．１及び３２．７±０．１のから成る群から選択される２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する請求項３６に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物。
【請求項３９】
約１０．０±０．１、１０．４±０．１、１１．９±０．１、１３．４±０．１、１３．７±０．１、１５．６±０．１、１７．３±０．１、１７．９±０．１、１９．１±０．１、２０．１±０．１、２２．０±０．１、２２．６±０．１、２２．９±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２７．０±０．１、２７．７±０．１、２９．１±０．１及び３２．７±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する請求項３８に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物。
【請求項４０】
図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する請求項３６〜３９のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクス半水和物。
【請求項４１】
さらに、約５３℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする請求項３６〜４０のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクス半水和物。
【請求項４２】
請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を調製する方法であって、
（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＤＭＦ及びＤＭＳＯから選択される溶媒にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、
（ｂ）反溶媒としての水を添加してデフェラシロクス形態ＩＩを沈殿させる工程を含む方法。
【請求項４３】
約２５．８±０．１及び２６．２±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）。
【請求項４４】
さらに、約１３．３±０．１及び１６．７±０．１の２シータ値にて回折ピークを含む請求項４３に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物。
【請求項４５】
約６．６±０．１、１０．２±０．１、１０．７±０．１、１３．３±０．１、１４．２±０．１、１５．０±０．１、１５．５±０．１、１６．７±０．１、１７．５±０．１、１７．８±０．１、１９．０．０±０．１、１９．７±０．１、２０．４±０．１、２１．６±０．１、２２．６±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２５．２±０．１、２５．８±０．１、２６．２±０．１、２７．３±０．１、２７．７±０．１、２８．５±０．１、３１．２±０．１、３３．５±０．１、３３．８±０．１及び３４．３±０．１から成る群から選択される２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する請求項４３に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物。
【請求項４６】
約６．６±０．１、１０．２±０．１、１０．７±０．１、１３．３±０．１、１４．２±０．１、１５．０±０．１、１５．５±０．１、１６．７±０．１、１７．５±０．１、１７．８±０．１、１９．０．０±０．１、１９．７±０．１、２０．４±０．１、２１．６±０．１、２２．６±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２５．２±０．１、２５．８±０．１、２６．２±０．１、２７．３±０．１、２７．７±０．１、２８．５±０．１、３１．２±０．１、３３．５±０．１、３３．８±０．１及び３４．３±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する請求項４５に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物。
【請求項４７】
図２１に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する請求項４３〜４６のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物。
【請求項４８】
さらに、約８９℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする請求項４３〜４７のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物。
【請求項４９】
請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を調製する方法であって、
（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＤＭＳＯ：ＤＭＦ及びＤＭＳＯ：ＴＨＦから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、
（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態Ｖを沈殿させる工程を含む方法。
【請求項５０】
ＤＭＳＯとＤＭＦ又はＤＭＳＯとＴＨＦの比が約１：１（ｖ／ｖ）である請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
約９．９±０．１及び１６．６±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）。
【請求項５２】
さらに、約１０．６±０．１及び２０．０±０．１の２シータ値にて回折ピークを含む請求項５１に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物。
【請求項５３】
約５．３±０．１、９．９±０．１、１０．３±０．１、１０．６±０．１、１６．０±０．１、１６．６±０．１、１８．８±０．１、２０．０±０．１、２０．７±０．１、２１．４±０．１、２２．７±０．１、２４．０±０．１、２５．７±０．１、２６．８±０．１、３０．１±０．１、３２．３±０．１、３３．６±０．１及び３３．９±０．１から成る群から選択される２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する請求項５１に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物。
【請求項５４】
約５．３±０．１、９．９±０．１、１０．３±０．１、１０．６±０．１、１６．０±０．１、１６．６±０．１、１８．８±０．１、２０．０±０．１、２０．７±０．１、２１．４±０．１、２２．７±０．１、２４．０±０．１、２５．７±０．１、２６．８±０．１、３０．１±０．１、３２．３±０．１、３３．６±０．１及び３３．９±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する請求項５３に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物。
【請求項５５】
図２７に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する請求項５１〜５４のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物。
【請求項５６】
さらに、約１１７℃と約１２５℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする請求項５１〜５５のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物。
【請求項５７】
請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を調製する方法であって、
（ａ）２−メチルＴＨＦ：ＤＭＦを含む溶媒混合物におけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と、
（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と、
（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＶＩを提供する工程を含む方法
【請求項５８】
２−メチルＴＨＦとＤＭＦの比が約３：１（ｖ／ｖ）である請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
薬学上許容可能なキャリアと、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の非晶質デフェラシロクス、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、及び請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）から成る群から選択される有効成分とを含む医薬組成物。
【請求項６０】
錠剤の形態である請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
鉄過剰症、好ましくは輸血に依存した慢性鉄過剰症を治療するのに使用するための請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
それを必要とする対象、好ましくはヒト対象に、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の非晶質デフェラシロクス、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、及び請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を含む有効量の組成物を投与することを含む、鉄過剰症、好ましくは輸血に依存した慢性鉄過剰症を治療する方法。
【請求項６３】
鉄過剰症、好ましくは輸血に依存した慢性鉄過剰症を治療するために薬物を調製するための請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の非晶質デフェラシロクス、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、又は請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）の使用。
【請求項６４】
鉄過剰症、好ましくは輸血に依存した慢性鉄過剰症を治療するための請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の非晶質デフェラシロクス、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、又は請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）の使用。
【請求項６５】
約９．８±０．１及び１６．５±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）を調製する方法であって、
（ａ）ＤＭＦにおけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と
（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と
（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＩＩＩを提供する工程を含む方法。
【請求項６６】
約９．８±０．１及び１６．５±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）を調製する方法であって、
（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで行われる、ＤＭＦ：１，４−ジオキサン、ＤＭＦ：ＴＨＦ、ＤＭＦ：ＥｔＯＨ及びＤＭＦ：ＥｔＯＡｃから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、
（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＩＩを沈殿させる工程を含む方法。
【請求項６７】
ＤＭＦと１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＡＣの比が約１：１（ｖ／ｖ）である請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物がさらに、約２２．４±０．１及び２３．８±０．１の２シータ値にて回折ピークを含む請求項６５〜６７のいずれかの方法。
【請求項６９】
結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物が、約２．９±０．１、９．１±０．１、９．８±０．１、１０．１±０．１、１０．５±０．１、１１．６±０．１、１２．５±０．１、１４．４±０．１、１４．８±０．１、１５．４±０．１、１５．８±０．１、１６．５±０．１、１７．５±０．１、１８．０±０．１、１８．７±０．１、１９．８±０．１、２０．５±０．１、２１．４±０．１、２２．４±０．１、２３．１±０．１、２３．８±０．１、２４．３±０．１、２５．０±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２８．０±０．１、３１．１±０．１、３２．１±０．１、３３．５±、３６．０±０．１及び３６．８±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項６５〜６８のいずれかの方法。
【請求項７０】
結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物が、図９に示すようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項６５〜６９のいずれかの方法。
【請求項７１】
結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物がさらに、約１１４℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする請求項６５〜７０のいずれかの方法。
【請求項７２】
約１９．８±０．１及び２４．２±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）を調製する方法であって、
（ａ）ＴＨＦにおけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と
（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と
（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＩＶを提供する工程を含む方法。
【請求項７３】
約１９．８±０．１及び２４．２±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）を調製する方法であって、
（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＴＨＦ：ＭＥＫ及びＴＨＦ：アセトンから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と
（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＶを沈殿させる工程を含む方法
【請求項７４】
ＴＨＦとＭＥＫ又はＴＨＦとアセトンの比が約１：１（ｖ／ｖ）である請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物がさらに、約１５．２±０．１及び２０．１±０．１の２シータ値にて回折ピークを含む請求項７２〜７４のいずれかの方法。
【請求項７６】
結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物が、約６．８±０．１、１０．０±０．１、１０．６±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１５．２±０．１、１６．６±０．１、１７．７±０．１、１９．２±０．１、１９．８±０．１、２０．１±０．１、２０．８±０．１、２１．９±０．１、２２．４±０．１、２４．２±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．０±０．１、２７．４±０．１、２８．３±０．１、２９．４±０．１、３１．１±０．１、３４．４±０．１、３７．６±０．１、３８．４±０．１及び３８．８±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項７２〜７５のいずれかの方法。
【請求項７７】
結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物がさらに、図１５に示すようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項７２〜７６のいずれかの方法。
【請求項７８】
結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物がさらに、約９７℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする請求項７２〜７７のいずれかの方法。
【請求項７９】
図１に示すようなＸ線回折パターンを実質的に特徴とする結晶性デフェラシロクス形態Ｉを調製する方法であって、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の非晶質デフェラシロクス、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）及び約９．８±０．１と１６．５±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）から成る群から選択されるデフェラシロクスを乾燥させる工程を含み、前記乾燥がほぼ室温〜約１６０℃の温度で行われる方法。
【請求項１】
デフェラシロクス（Ｉ）の調製方法であって、
（ａ）サリチル酸（８）をその塩化アシル（３）に変換する工程と
【化１】
（ｂ）式（４）のデフェラシロクス中間体を製造するように塩化サリチル（３）をアミド化試薬と反応させる工程と
【化２】
（ｃ）中間体（４）を４−ヒドラジノ安息香酸（６）と反応させてデフェラシロクス（Ｉ）を形成する工程
【化３】
を含む方法。
【請求項２】
工程（ｂ）におけるアミド化試薬が、一般式（Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ）２ＮＨのジシラザン及び一般式（Ｒ１Ｒ２ＳｉＮＨ）ｎのシクロシラザンから成る群から選択され、式中、ｎは３又は４であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してアルキル又はアリールである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アミド化試薬がヘキサメチルジシラザンである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）が溶媒中で実施され、前記溶媒が好ましくは、炭化水素及びそのハロゲン化誘導体、芳香族炭化水素及びそのハロゲン化誘導体、エステル類、エーテル類、ＤＭＦのようなカルボン酸アミド類、アセトニトリル、及びこれら溶媒の好適な混合物から成る群から選択され、さらに好ましくは、溶媒はトルエンである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）にて塩化サリチルとアミド化試薬の間の反応が触媒の存在下で行われ、前記触媒が好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような３級アミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ又はピコリンから成る群から選択され、好ましくは触媒は、ピリジン、又はＤＭＦ及びジメチルアセトアミドのようなアミドであり、さらに好ましくは触媒はピリジン又はＤＭＦである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）と工程（ｂ）が、好ましくはトルエンである好ましくは同一溶媒にてワンポット合成として組み合わせられる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｃ）が酸の存在下で溶媒中にて行われる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒が、アルコール類、エーテル類、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水及びこれらの混合物から成る群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記酸が、塩酸、臭化水素酸、リン酸若しくは硫酸のような無機酸；又は、たとえば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸若しくはプロピオン酸のような有機酸であり、好ましくは、酸はトリフルオロ酢酸である請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉ又はＩａ又はＩｂ又はＩｃの化合物を調製する方法であって、
【化４】
有機溶媒中で式ＩＩ：
【化５】
の化合物を式ＩＩＩ：
【化６】
の化合物と反応させて式Ｉ又はＩａ又はＩｂ又はＩｃの化合物を形成する工程を含み、式中、Ｘはヒドロキシル保護基であり、Ｙはカルボキシル保護基である方法。
【請求項１１】
Ｘがシリル、アルキル、及びアシルの保護基から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル及びトリフェニルシリルから成る群から選択され、好ましくは、Ｘはトリメチルシリルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｘが、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル、−ＣＯＣＨ３（Ａｃ）又は４−メトキシベンジルであり、好ましくは、Ｘはメトキシメチル又は−ＣＯＣＨ３であるある請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｙが、シリル、アルキル、及びアリールの保護基から選択され、好ましくはＹはエチルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
有機溶媒が、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族アルコール類、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族及び脂肪族の炭化水素、Ｃ２〜Ｃ８脂肪族エステル類、Ｃ４〜Ｃ８エーテル類、Ｃ１〜Ｃ６ハロ置換のアルキル、及びＣ２〜Ｃ８脂肪族アミドから成る群から選択される上記請求項のいずれかの方法。
【請求項１６】
有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドから成る群から選択される上記請求項のいずれかの方法。
【請求項１７】
Ｘがヒドロキシル保護基である式ＩＶ：
【化７】
のニトリルを硫酸化試薬と反応させることによって式ＩＩの化合物を調製する工程をさらに含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
Ｘが、シリル、アルキル、及びアシルの保護基から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｘが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、及びトリフェニルシリルから成る群から選択され、好ましくは、Ｘはトリメチルシリルである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｘが、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル、−ＣＯＣＨ３（Ａｃ）又は４−メトキシベンジルであり、好ましくは、Ｘはメトキシメチル又は−ＣＯＣＨ３である請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
硫酸化試薬が、三酸化イオウ又は三酸化イオウのルイス塩基錯体である請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
三酸化イオウのルイス塩基錯体が、ピリジン、トリメチルアミン、硫化ジメチル、スルホラン、トリフェニルホスフィン、酸化トリフェニルホスフィン、酸化トリアルキルホスフィン、トリアルキルホスフェート、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ジオキサン及び１，４−オキサチアンから選択されるルイス塩基を含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
硫酸化試薬がトリメチルシリルクロロ−スルホネートである請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
硫酸化試薬が、三酸化イオウピリジン錯体又は三酸化イオウジオキサン錯体を含み、好ましくは、硫酸化試薬が、ジオキサン中のピリジンとのクロロスルホン酸トリメチルシリルの反応によってその場で生成される三酸化イオウピリジン錯体である請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
硫酸化試薬と式ＩＶの化合物のモル比が約１：２である請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
硫酸化反応が、溶媒系、好ましくは、有機溶媒又は溶媒の混合物にて実施される請求項１７〜２５のいずれかの方法。
【請求項２７】
式Ｉの化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｘ＝Ｈである式ＩＶの化合物をＱが脱離基である保護基試薬ＡＱと反応させ、前記反応は、Ｘがヒドロキシル保護基である式ＩＶの化合物を形成する工程と、
【化８】
（ｂ）工程（ａ）の反応混合物から式ＩＶの化合物を任意で単離し、式ＩＶの前記単離された化合物を任意で精製する工程と、
（ｃ）有機溶媒の存在下で式ＩＶの化合物の約２モル当量に対して約１モル当量の量での硫酸化試薬と工程（ａ）又は（ｂ）で形成された式ＩＶの化合物を反応させて式ＩＩの化合物を形成する工程と、
【化９】
（ｄ）反応混合物から式ＩＩの化合物を任意で単離し、式ＩＩの前記単離された化合物を任意で精製する工程と、
（ｅ）有機溶媒の存在下で工程（ｃ）の反応混合物又は工程（ｄ）の精製された化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を形成する工程と、
【化１０】
（ｆ）式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を式Ｉの化合物に変換する工程
を含む方法。
【請求項２８】
式Ｉａの構造によって表される化合物：
【化１１】
（式中、Ｙは、シリル、アルキル及びアリールの保護基から選択されるカルボキシル保護基である）。
【請求項２９】
式Ｉｂの構造によって表される化合物：
【化１２】
（式中、Ｘは、シリル、アルキル及びアシルの保護基から選択されるヒドロキシル保護基である）。
【請求項３０】
式Ｉｃの構造によって表される化合物：
【化１３】
（式中、Ｘは、シリル、アルキル及びアシルの保護基から選択されるヒドロキシル保護基であり、Ｙは、シリル、アルキル及びアリールの保護基から選択されるカルボキシル保護基である）。
【請求項３１】
式ＩＩの構造によって表される化合物：
【化１４】
（式中、Ｘは、シリル、アルキル及びアシルの保護基から選択されるヒドロキシル保護基である）。
【請求項３２】
約１４０℃にて発熱ピークを有し、約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とするデフェラシロクスの非晶質形態。
【請求項３３】
さらに、図３３に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする請求項３２に記載のデフェラシロクスの非晶質形態。
【請求項３４】
さらに、図３５に示すようなＴＧＡ特性を実質的に特徴とする請求項３２又は３３に記載のデフェラシロクスの非晶質形態。
【請求項３５】
請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の非晶質デフェラシロクスを調製する方法であって、
（ａ）デフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを加熱して融解する工程と
（ｂ）非晶質デフェラシロクスを提供するように、工程（ａ）で得た融解されたデフェラシロクスを急速に冷却する工程を含む方法。
【請求項３６】
約１５．６±０．１及び２４．７±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）。
【請求項３７】
さらに、約１１．９±０．１及び２５．６±０．１の２シータ値にて回折ピークを含む請求項３６に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物。
【請求項３８】
約０．０±０．１、１０．４±０．１、１１．９±０．１、１３．４±０．１、１３．７±０．１、１５．６±０．１、１７．３±０．１、１７．９±０．１、１９．１±０．１、２０．１±０．１、２２．０±０．１、２２．６±０．１、２２．９±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２７．０±０．１、２７．７±０．１、２９．１±０．１及び３２．７±０．１のから成る群から選択される２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する請求項３６に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物。
【請求項３９】
約１０．０±０．１、１０．４±０．１、１１．９±０．１、１３．４±０．１、１３．７±０．１、１５．６±０．１、１７．３±０．１、１７．９±０．１、１９．１±０．１、２０．１±０．１、２２．０±０．１、２２．６±０．１、２２．９±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２７．０±０．１、２７．７±０．１、２９．１±０．１及び３２．７±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する請求項３８に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物。
【請求項４０】
図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する請求項３６〜３９のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクス半水和物。
【請求項４１】
さらに、約５３℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする請求項３６〜４０のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクス半水和物。
【請求項４２】
請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）を調製する方法であって、
（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＤＭＦ及びＤＭＳＯから選択される溶媒にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、
（ｂ）反溶媒としての水を添加してデフェラシロクス形態ＩＩを沈殿させる工程を含む方法。
【請求項４３】
約２５．８±０．１及び２６．２±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）。
【請求項４４】
さらに、約１３．３±０．１及び１６．７±０．１の２シータ値にて回折ピークを含む請求項４３に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物。
【請求項４５】
約６．６±０．１、１０．２±０．１、１０．７±０．１、１３．３±０．１、１４．２±０．１、１５．０±０．１、１５．５±０．１、１６．７±０．１、１７．５±０．１、１７．８±０．１、１９．０．０±０．１、１９．７±０．１、２０．４±０．１、２１．６±０．１、２２．６±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２５．２±０．１、２５．８±０．１、２６．２±０．１、２７．３±０．１、２７．７±０．１、２８．５±０．１、３１．２±０．１、３３．５±０．１、３３．８±０．１及び３４．３±０．１から成る群から選択される２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する請求項４３に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物。
【請求項４６】
約６．６±０．１、１０．２±０．１、１０．７±０．１、１３．３±０．１、１４．２±０．１、１５．０±０．１、１５．５±０．１、１６．７±０．１、１７．５±０．１、１７．８±０．１、１９．０．０±０．１、１９．７±０．１、２０．４±０．１、２１．６±０．１、２２．６±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２５．２±０．１、２５．８±０．１、２６．２±０．１、２７．３±０．１、２７．７±０．１、２８．５±０．１、３１．２±０．１、３３．５±０．１、３３．８±０．１及び３４．３±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する請求項４５に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物。
【請求項４７】
図２１に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する請求項４３〜４６のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物。
【請求項４８】
さらに、約８９℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする請求項４３〜４７のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物。
【請求項４９】
請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）を調製する方法であって、
（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＤＭＳＯ：ＤＭＦ及びＤＭＳＯ：ＴＨＦから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、
（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態Ｖを沈殿させる工程を含む方法。
【請求項５０】
ＤＭＳＯとＤＭＦ又はＤＭＳＯとＴＨＦの比が約１：１（ｖ／ｖ）である請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
約９．９±０．１及び１６．６±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）。
【請求項５２】
さらに、約１０．６±０．１及び２０．０±０．１の２シータ値にて回折ピークを含む請求項５１に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物。
【請求項５３】
約５．３±０．１、９．９±０．１、１０．３±０．１、１０．６±０．１、１６．０±０．１、１６．６±０．１、１８．８±０．１、２０．０±０．１、２０．７±０．１、２１．４±０．１、２２．７±０．１、２４．０±０．１、２５．７±０．１、２６．８±０．１、３０．１±０．１、３２．３±０．１、３３．６±０．１及び３３．９±０．１から成る群から選択される２シータ値にて少なくとも３つの回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する請求項５１に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物。
【請求項５４】
約５．３±０．１、９．９±０．１、１０．３±０．１、１０．６±０．１、１６．０±０．１、１６．６±０．１、１８．８±０．１、２０．０±０．１、２０．７±０．１、２１．４±０．１、２２．７±０．１、２４．０±０．１、２５．７±０．１、２６．８±０．１、３０．１±０．１、３２．３±０．１、３３．６±０．１及び３３．９±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する請求項５３に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物。
【請求項５５】
図２７に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する請求項５１〜５４のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物。
【請求項５６】
さらに、約１１７℃と約１２５℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする請求項５１〜５５のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物。
【請求項５７】
請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を調製する方法であって、
（ａ）２−メチルＴＨＦ：ＤＭＦを含む溶媒混合物におけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と、
（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と、
（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＶＩを提供する工程を含む方法
【請求項５８】
２−メチルＴＨＦとＤＭＦの比が約３：１（ｖ／ｖ）である請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
薬学上許容可能なキャリアと、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の非晶質デフェラシロクス、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、及び請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）から成る群から選択される有効成分とを含む医薬組成物。
【請求項６０】
錠剤の形態である請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
鉄過剰症、好ましくは輸血に依存した慢性鉄過剰症を治療するのに使用するための請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
それを必要とする対象、好ましくはヒト対象に、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の非晶質デフェラシロクス、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、及び請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）を含む有効量の組成物を投与することを含む、鉄過剰症、好ましくは輸血に依存した慢性鉄過剰症を治療する方法。
【請求項６３】
鉄過剰症、好ましくは輸血に依存した慢性鉄過剰症を治療するために薬物を調製するための請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の非晶質デフェラシロクス、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、又は請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）の使用。
【請求項６４】
鉄過剰症、好ましくは輸血に依存した慢性鉄過剰症を治療するための請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の非晶質デフェラシロクス、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、又は請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）の使用。
【請求項６５】
約９．８±０．１及び１６．５±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）を調製する方法であって、
（ａ）ＤＭＦにおけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と
（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と
（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＩＩＩを提供する工程を含む方法。
【請求項６６】
約９．８±０．１及び１６．５±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）を調製する方法であって、
（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで行われる、ＤＭＦ：１，４−ジオキサン、ＤＭＦ：ＴＨＦ、ＤＭＦ：ＥｔＯＨ及びＤＭＦ：ＥｔＯＡｃから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と、
（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＩＩを沈殿させる工程を含む方法。
【請求項６７】
ＤＭＦと１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＡＣの比が約１：１（ｖ／ｖ）である請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物がさらに、約２２．４±０．１及び２３．８±０．１の２シータ値にて回折ピークを含む請求項６５〜６７のいずれかの方法。
【請求項６９】
結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物が、約２．９±０．１、９．１±０．１、９．８±０．１、１０．１±０．１、１０．５±０．１、１１．６±０．１、１２．５±０．１、１４．４±０．１、１４．８±０．１、１５．４±０．１、１５．８±０．１、１６．５±０．１、１７．５±０．１、１８．０±０．１、１８．７±０．１、１９．８±０．１、２０．５±０．１、２１．４±０．１、２２．４±０．１、２３．１±０．１、２３．８±０．１、２４．３±０．１、２５．０±０．１、２５．６±０．１、２６．６±０．１、２８．０±０．１、３１．１±０．１、３２．１±０．１、３３．５±、３６．０±０．１及び３６．８±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項６５〜６８のいずれかの方法。
【請求項７０】
結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物が、図９に示すようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項６５〜６９のいずれかの方法。
【請求項７１】
結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ半溶媒和物がさらに、約１１４℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする請求項６５〜７０のいずれかの方法。
【請求項７２】
約１９．８±０．１及び２４．２±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）を調製する方法であって、
（ａ）ＴＨＦにおけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉの懸濁液を提供する工程と
（ｂ）懸濁液を攪拌する工程と
（ｃ）濾過してデフェラシロクス形態ＩＶを提供する工程を含む方法。
【請求項７３】
約１９．８±０．１及び２４．２±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物（形態ＩＶ）を調製する方法であって、
（ａ）溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、ＴＨＦ：ＭＥＫ及びＴＨＦ：アセトンから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Ｉを溶解する工程と
（ｂ）溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態ＩＶを沈殿させる工程を含む方法
【請求項７４】
ＴＨＦとＭＥＫ又はＴＨＦとアセトンの比が約１：１（ｖ／ｖ）である請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物がさらに、約１５．２±０．１及び２０．１±０．１の２シータ値にて回折ピークを含む請求項７２〜７４のいずれかの方法。
【請求項７６】
結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物が、約６．８±０．１、１０．０±０．１、１０．６±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１５．２±０．１、１６．６±０．１、１７．７±０．１、１９．２±０．１、１９．８±０．１、２０．１±０．１、２０．８±０．１、２１．９±０．１、２２．４±０．１、２４．２±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２６．０±０．１、２７．４±０．１、２８．３±０．１、２９．４±０．１、３１．１±０．１、３４．４±０．１、３７．６±０．１、３８．４±０．１及び３８．８±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項７２〜７５のいずれかの方法。
【請求項７７】
結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物がさらに、図１５に示すようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項７２〜７６のいずれかの方法。
【請求項７８】
結晶性デフェラシロクスのＴＨＦ一溶媒和物がさらに、約９７℃と約２６０℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣ特性を特徴とする請求項７２〜７７のいずれかの方法。
【請求項７９】
図１に示すようなＸ線回折パターンを実質的に特徴とする結晶性デフェラシロクス形態Ｉを調製する方法であって、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の非晶質デフェラシロクス、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物（形態ＩＩ）、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスＤＭＳＯ半溶媒和物（形態Ｖ）、請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の結晶性デフェラシロクスのＤＭＦ一溶媒和物（形態ＶＩ）及び約９．８±０．１と１６．５±０．１の２シータ値にて回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスＤＭＦ半溶媒和物（形態ＩＩＩ）から成る群から選択されるデフェラシロクスを乾燥させる工程を含み、前記乾燥がほぼ室温〜約１６０℃の温度で行われる方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【公表番号】特表２０１３−５１２８９３（Ｐ２０１３−５１２８９３Ａ）
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４１６１８（Ｐ２０１２−５４１６１８）
【出願日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２０１０／００００７４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７０５６０
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５１１２２４２５４）マピ ファーマ リミテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２０１０／００００７４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７０５６０
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５１１２２４２５４）マピ ファーマ リミテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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