トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造法
【課題】 医農薬中間体として有用なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩を煩雑な操作を行うことなく、安価で汎用的な出発原料から簡便且つ効率的に製造する。
【解決手段】 上記課題は、トランス−２−アミノシクロヘキサノールのアミノ基を従来のように保護することなく、汎用的な塩基とベンジル化剤を作用させることにより解決できる。これにより、高品質なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンを効率良く製造することができる。
【解決手段】 上記課題は、トランス−２−アミノシクロヘキサノールのアミノ基を従来のように保護することなく、汎用的な塩基とベンジル化剤を作用させることにより解決できる。これにより、高品質なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンを効率良く製造することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品や農薬の原料として重要なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン、特にその光学活性体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造法としては、例えば、下記の方法が報告されている。
【０００３】
（１）トランス−２−アミノシクロヘキサノールのアミノ基をアセチル保護した後、続いて水素化ナトリウムと塩化ベンジルを用いて水酸基のベンジル化を行い、最後に強アルカリ条件下でアミノ基の保護基を脱保護する方法（非特許文献１、特許文献１）。
【０００４】
（２）シクロヘキセンオキシドをアジ化水素で開環することによりトランス−２−アジドシクロヘキサノールを製造し、続いて水素化ナトリウムと臭化ベンジルを用いて水酸基のベンジル化を行い、最後にジチオトレイトールでアジド基を還元する方法（特許文献２）。
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８５、３３（３）、１１４０−１１４７．
【特許文献１】ＷＯ２００７／０５５１８０
【特許文献２】ＷＯ１９９７／４９６８０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら（１）の方法は、水酸基にベンジル基を導入する際、アミノ基の保護、脱保護を含めて３工程を要し煩雑である。更にアミノ基の脱保護に高温・長時間を要する点で工業的製造に好適な方法とは言い難い。
【０００７】
また（２）の方法は、爆発危険性のあるアジド化合物を使用、また経由する点において、工業的規模の実施に問題がある。
【０００８】
このように従来技術では、簡便且つ汎用的な操作で光学活性なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンを製造できない。本願は、光学活性なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの効率的な工業的製造法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記に鑑み、本発明者らは鋭意検討の結果、トランス−２−アミノシクロヘキサノールのアミノ基を保護することなく、汎用的な塩基とベンジル化剤を作用させるだけで、高品質なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンを効率よく製造できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、下記式(１)；
【００１１】
【化１４】
で表されるトランス−２−アミノシクロヘキサノール又はその塩に、塩基とベンジル化剤を作用させることを特徴とする、下記式（２）；
【００１２】
【化１５】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法に関する。
【００１３】
また本発明は、下記式（１）；
【００１４】
【化１６】
で表されるトランス−２−アミノシクロヘキサノール又はその塩に、塩基を作用させることにより下記式（３）；
【００１５】
【化１７】
（式中、Ｍはアルカリ金属を表す。）で表されるアルコシド誘導体に変換し、続いてベンジル化剤を作用させることを特徴とする、下記式（２）；
【００１６】
【化１８】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法に関する。
【００１７】
更に本発明は、下記式（８）；
【００１８】
【化１９】
（式中、Ｒはベンジル基、又は１−フェネチル基を表す。）で表される化合物又はその塩に、塩基とベンジル化剤を作用させることにより、下記式（９）；
【００１９】
【化２０】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。Ｒは前記に同じ。）で表される化合物又はその塩、及び／又は下記式（１０）；
【００２０】
【化２１】
（式中、Ｂｎ、Ｒは前記に同じ。）で表される化合物又はその塩を製造し、続いて窒素原子上の置換基を選択的に脱離させることを特徴とする、下記式（２）；
【００２１】
【化２２】
（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法にも関する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明にかかる方法によれば、トランス−２−アミノシクロヘキサノールのアミノ基を従来のように保護することなく、汎用的な塩基とベンジル化剤を作用させるだけで、高品質なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンを効率良く製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
続いて本発明を具体的に述べる。本発明におけるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造法を図で表すと以下の通りである。各工程を順に説明する。
【００２４】
【化２３】
【００２５】
工程１
本願発明においては、一般式（１）で表される化合物（化合物（１））は必ずしも光学活性体である必要はないが、本工程のように、下記式（１）；
【００２６】
【化２４】
で表されるトランス−２−アミノシクロヘキサノール又はその塩のラセミ体を光学分割することにより、前記化合物（１）の光学活性体を製造することができる。
【００２７】
本工程の出発原料である前記化合物（１）のラセミ体は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９７３，３（３），１７７−１８０．に記載された方法に従って、シクロヘキセンオキシドとアンモニアから簡便に製造できる。
【００２８】
前記塩としては例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩等の無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピバル酸塩、クロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩であり、更に好ましくは塩酸塩である。
【００２９】
前記光学分割する方法としては特に制限はないが、例えば光学活性クロマトグラフィーによる直接分割、優先晶出法、優先富化法、擬似移動床式クロマト分離法、包接錯体法、ジアステレオマー塩晶析法、酵素的不斉反応による分割法等の一般的な光学分割手法が挙げられる。好ましくはジアステレオマー塩晶析法、又は酵素的不斉反応による分割法である。前記ジアステレオマー塩晶析法として具体的には例えば、ジベンゾイル酒石酸を用いる方法（特開平９−５９２５２）、デヒドロアビエチン酸を用いる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３，１４，３２９７−３３００．）などが挙げられる。また、前記酵素的不斉反応による分割法として具体的には例えば、リパーゼと炭酸ジベンジルを用いる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９７，１８，３１５３−３１５９．）、サブティリシン（Ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ）と炭酸ジアリルを用いる方法（米国特許５９８１２６７）などが挙げられる。
【００３０】
本工程で得られる前記化合物（１）の光学活性体の光学純度（エナンチオマー過剰率）として、好ましくは８０％ｅｅ以上であり、更に好ましくは９０％ｅｅ以上であり、特に好ましくは９５％ｅｅ以上である。
【００３１】
工程２
本工程のように、光学活性な前記化合物（１）に塩基とベンジル化剤を作用させることにより、下記式（２）；
【００３２】
【化２５】
で表される光学活性なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩を製造することができる。ここで、Ｂｎはベンジル基を表す。
【００３３】
前記塩としては例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩等の無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピバル酸塩、クロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩であり、更に好ましくは塩酸塩である。
【００３４】
本工程の出発原料である光学活性な前記化合物（１）は、工程１で製造したものを用いてもよく、また別の方法により製造したものを用いてもよい。別の方法としては特に制限はないが、例えばトランス−２−アジドシクロヘキサノールのアセチル体をリパーゼで不斉水解した後にアジドを還元する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８８，２９（１６），１９０３−１９０４．）；トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサノールのアセチル体をリパーゼで不斉水解した後に脱保護する方法（特許第２８４６７７０号）；シクロヘキセンオキシドに光学活性な１−フェネチルアミンを付加させ、生成するジアスレオマーをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した後、接触還元により脱フェネチル化する方法（特許第３３６１１００号）；光学活性な２−ベンジルアミノシクロヘキサノールを接触還元により脱ベンジル化する方法（ＷＯ２００７／０５５１８０）などが挙げられる。
【００３５】
本工程の立体化学についていえば、１位及び２位の絶対配置はいずれも保持される。従って、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールからは（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンが生成し、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノールからは（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンが生成する。また、本工程でのラセミ化はなく、光学純度はそのまま維持される。
【００３６】
本工程の反応溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいて特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；クロロベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、特に好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００３７】
前記反応溶媒の使用量としては、特に制限は無いが、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（１）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００３８】
本工程に用いる塩基としては例えば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム試薬；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬；ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシド；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。好ましくは水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシドであり、更に好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、特に好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００３９】
前記塩基の使用量は、反応収率向上や経済性の観点から、前記化合物（１）に対して好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、より好ましくは０．５〜５倍モル量であり、特に好ましくは１．０〜２．５倍モル量である。また、前記化合物（１）が塩の場合、好ましくは１．５〜１１倍モル量であり、より好ましくは１．５〜６倍モル量であり、特に好ましくは２．０〜３．５倍モル量である。
【００４０】
本工程に用いるベンジル化剤としては例えば、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等のハロゲン化ベンジル；硫酸ジベンジル、炭酸ジベンジル、リン酸トリベンジル等の鉱酸ベンジル；メタンスルホン酸ベンジル、トリフルオロメタンスルホン酸ベンジル、ｐ−トルエンスルホン酸ベンジル等のスルホン酸ベンジル類等が挙げられる。好ましくは、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等のハロゲン化ベンジルであり、更に好ましくは塩化ベンジル、又は臭化ベンジルであり、特に好ましくは塩化ベンジルである。
【００４１】
前記ベンジル化剤の使用量は、反応収率向上や経済性の観点から、前記化合物（１）に対して好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、より好ましくは０．５〜２．５倍モル量であり、特に好ましくは０．７〜１．５倍モル量である。
【００４２】
前記化合物（１）、塩基、反応溶媒、及びベンジル化剤の混合順序については特に制限はなく、これらを同時に加えてもよいが、反応収率向上の観点から、好ましくは、まず前記化合物（１）に塩基を作用させることにより、下記式（３）；
【００４３】
【化２６】
で表されるアルコシド誘導体に変換し、続いてベンジル化剤を作用させることにより前記化合物（２）を製造するとよい。
【００４４】
ここで、Ｍはアルカリ金属を表す。アルカリ金属としては、好ましくはリチウム、ナトリウム、又はカリウムであり、更に好ましくはナトリウム、又はカリウムである。
【００４５】
塩基及びベンジル化剤の添加時間についても特に制限はなく、極度の発熱を避け、反応を安全に実施できる範囲で適宜設定すればよい。好ましくは０．１〜１２時間であり、更に好ましくは０．５〜６時間である。
【００４６】
反応温度については、特に制限は無いが、好ましくは０〜１５０℃であり、更に好ましくは５〜８０℃であり、特に好ましくは２０〜８０℃である。
【００４７】
反応終了後、得られた反応液をそのまま次工程に供しても良いが、一般的な後処理を行い、反応液から前記化合物（２）を単離しても良い。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【００４８】
このようにして得られた前記化合物（２）は十分な純度を有しているが、通常、前記化合物（１）、前記化合物（２）のシス異性体、前記化合物（２）のエナンチオマー、下記式（４）；
【００４９】
【化２７】
で表される化合物、下記式（５）；
【００５０】
【化２８】
で表される化合物、下記式（６）；
【００５１】
【化２９】
で表される化合物、下記式（７）；
【００５２】
【化３０】
で表される化合物からなる群のいずれか少なくとも１つを不純物として含んでいる。ここで、前記化合物（４）、前記化合物（５）、前記化合物（６）、前記化合物（７）の立体配置はトランスである。
【００５３】
このような不純物は、カラムクロマトグラフィー、分別蒸留、転溶洗浄、又は晶析精製等の一般的な精製手法により除去することができ、これにより、化合物（２）の純度を更に高めることができる。精製方法として、好ましくは分別蒸留、転溶洗浄、又は晶析精製である。
【００５４】
前記分別蒸留としては、例えば、常圧蒸留、減圧蒸留、水蒸気蒸留等が挙げられる。好ましくは常圧蒸留、又は減圧蒸留であり、特に好ましくは減圧蒸留である。
【００５５】
蒸留温度は減圧度と前記化合物（２）の沸点に応じて適宜設定すればよい。好ましくは減圧度０．１ｍｍＨｇ〜常圧条件で４０〜３００℃、更に好ましくは減圧度０．１〜１５０ｍｍＨｇ条件で５０℃〜２００℃、特に好ましくは減圧度１〜３０ｍｍＨｇ条件で８０℃〜１５０℃である。
【００５６】
前記転溶洗浄としては、例えば、前記化合物（２）と酸から塩を形成させて水に溶解し、有機溶媒で洗浄して混入している不純物を有機溶媒中に除去する方法が挙げられる。
【００５７】
ここで、酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸等の有機酸が挙げられる。好ましくは塩酸、又は硫酸であり、更に好ましくは塩酸である。前記酸の使用量は、水溶液のｐＨに応じて決定される。すなわち、水溶液が所定のｐＨになるように酸を加える。好ましくはｐＨが７以下であり、更に好ましくは１〜５である。
【００５８】
転溶洗浄に用いる有機溶媒としては水と相溶性がなければ特に制限は無く、好ましくはトルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、更に好ましくはトルエン、又は酢酸エチルである。有機溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００５９】
このようにして取得した前記化合物（２）を含む水溶液は、更に塩基を添加してｐＨ調整することにより、前記化合物（２）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度の向上した前記化合物（２）を単離することもできる。
【００６０】
前記晶析精製としては、例えば、前記化合物（２）と酸から塩を形成させて溶媒から晶析することにより、該塩を結晶として分離し、混入している不純物を母液に除去する方法が挙げられる。
【００６１】
ここで、前記酸としては、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸等が挙げられる。好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸、ピバル酸、シュウ酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸であり、更に好ましくは塩化水素、酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸である。前記酸の使用量としては前記化合物（２）に対し、好ましくは０．５〜５倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜１．５倍モル量である。
【００６２】
晶析精製に用いる溶媒として特に制限はなく、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはイソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、又はクロロベンゼンであり、更に好ましくはイソプロパノール、ヘキサン、酢酸エチル、又はトルエンであり、特に好ましくはイソプロパノール、又は酢酸エチルである。
【００６３】
前記溶媒の使用量に特に制限は無いが、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００６４】
本工程の溶媒から晶析する方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（２）と酸の水溶液または酸と水を有機溶媒中混合した後、濃縮して水分を留去することにより結晶化させる方法。この場合、水と共沸しうる有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン等）を使用すると、共沸効果により水分を留去することもできる。
（ｂ）前記化合物（２）を有機溶媒中で、酸と混合することにより結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（２）と酸を有機溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
【００６５】
上記結晶化方法は、酸の種類と有機溶媒の組み合わせにより、適切に選択すれば良い。例えば、塩化水素、又は臭化水素は、その水溶液である塩酸又は臭化水素酸で取り扱う方が容易であるため、（ａ）の方法が適しており、また、メタンスルホン酸、酢酸等の通常非含水物として使用し易い酸を用いる場合は、（ｂ）の方法を選択するのが好ましい。
【００６６】
（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の方法で得られた塩は、さらに下記（ｄ）〜（ｆ）の晶析方法に付してもよい。
（ｄ）前記化合物（２）の塩を有機溶媒に溶解させた後、冷却して結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（２）の塩を有機溶媒に溶解させた後、貧溶媒を添加または貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
（ｆ）前記化合物（２）の塩を有機溶媒に溶解させた後、更に別の酸を添加することにより結晶化させる方法。
【００６７】
また、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。
【００６８】
前記結晶化方法で用いる有機溶媒としては、前述の晶析精製に用いられる有機溶媒として挙げたものと同じものが挙げられ、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。
【００６９】
（ａ）〜（ｆ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、前記化合物（２）の塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。
【００７０】
（ａ）〜（ｆ）の結晶化方法により析出した前記化合物（２）の塩は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
【００７１】
結晶の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
【００７２】
前記方法によって取得した前記化合物（２）の塩は、更に塩基を添加しｐＨ調整することにより前記化合物（２）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度の向上した前記化合物（２）を単離することもできる。
【００７３】
工程３
本工程のように、前記化合物（１）のラセミ体に塩基とベンジル化剤を作用させることにより、前記化合物（２）のラセミ体を製造することができる。
【００７４】
本工程における反応溶媒、試剤の使用量、反応温度、反応時間、試剤の添加順序、反応後の処理、及び精製方法については、工程２で記載したのと同様である。
【００７５】
工程４
本工程のように、前記化合物（２）のラセミ体を光学分割することにより、前記化合物（２）の光学活性体を製造することができる。本工程の出発原料である前記化合物（２）のラセミ体は、工程３又は６で製造したものを用いるとよい。
【００７６】
光学分割する方法として特に制限は無いが、例えば光学活性クロマトグラフィーによる直接分割、優先晶出法、優先富化法、擬似移動床式クロマト分離法、包接錯体法、ジアステレオマー塩晶析法、酵素的不斉反応による分割法等の一般的な光学分割手法が挙げられる。好ましくはジアステレオマー塩晶析法、又は酵素的不斉反応による分割法である。
【００７７】
ここで、ジアステレオマー塩晶析法とは、前記化合物（２）と光学活性な酸からジアステレオマー塩を形成させて溶媒から晶析することにより、一方のジアステレオマー塩を結晶として分離し、前記化合物（２）のエナンチオマー、又はもう一方のジアステレオマー塩を母液に除去する方法である。
【００７８】
光学活性な酸としては、特に制限はないが、具体的には例えば、光学活性酒石酸；光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジｏ−トルオイル酒石酸、光学活性ジｐ−トルオイル酒石酸、光学活性ジｏ−アニソイル酒石酸、光学活性ジｐ−アニソイル酒石酸等の光学活性ジアシル酒石酸誘導体；光学活性タルトラニル酸、光学活性ｏ−メチルタルトラニル酸、光学活性ｍ−メチルタルトラニル酸、光学活性ｐ−メチルタルトラニル酸、光学活性ｐ−クロロタルトラニル酸、光学活性ｐ−ニトロタルトラニル酸、光学活性ｐ−メトキシタルトラニル酸等の光学活性酒石酸アミド誘導体；光学活性リンゴ酸；光学活性ベンゾイルリンゴ酸、光学活性ｐ−トルオイルリンゴ酸、光学活性ｐ−クロロベンゾイルリンゴ酸等の光学活性アシルリンゴ酸誘導体；光学活性マンデル酸、光学活性ｏ−メチルマンデル酸、光学活性ｍ−メチルマンデル酸、光学活性ｐ−メチルマンデル酸、光学活性ｐ−クロロマンデル酸、光学活性ｐ−ニトロマンデル酸、光学活性ｐ−メトキシマンデル酸等の光学活性マンデル酸誘導体；光学活性Ｎ−ホルミルアラニン、光学活性Ｎ−アセチルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゾイルアラニン、光学活性Ｎ−ホルミルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−アセチルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ホルミルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−アセチルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ホルミルプロリン、光学活性Ｎ−アセチルプロリン、光学活性Ｎ−ベンゾイルプロリン、光学活性Ｎ−ホルミルアスパギン酸、光学活性Ｎ−アセチルアスパギン酸、光学活性Ｎ−ベンゾイルアスパギン酸、光学活性Ｎ−ホルミルグルタミン酸、光学活性Ｎ−アセチルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸等の光学活性Ｎ−アシルアミノ酸誘導体；光学活性Ｎ−メタンスルホニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアラニン、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアラニン、光学活性Ｎ−メタンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−メタンスルホニルプロリン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルプロリン、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリン、光学活性Ｎ−メタンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−メタンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−メタンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルグルタミン酸等の光学活性Ｎ−スルホニルアミノ酸誘導体；光学活性乳酸；光学活性２−ベンジルオキシプロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ）プロピオン酸等の光学活性２−ベンジルオキシプロピオン酸誘導体；光学活性２−ベンゾイルオキシプロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メトキシベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（１−ナフトイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸等の光学活性２−アロイルオキシプロピオン酸誘導体；光学活性２−フェノキシプロピオン酸等の光学活性２−アリールオキシプロピオン酸誘導体；光学活性１０−カンファースルホン酸；（＋）−カンファー酸；アビエチン酸；デヒドロアビエチン酸等が挙げられる。好ましくは光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジｏ−トルオイル酒石酸、光学活性ジｐ−トルオイル酒石酸、光学活性ジｏ−アニソイル酒石酸、光学活性ジｐ−アニソイル酒石酸等の光学活性ジアシル酒石酸誘導体；光学活性２−ベンゾイルオキシプロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メトキシベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（１−ナフトイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸等の光学活性２−アロイルオキシプロピオン酸誘導体であり、更に好ましくは光学活性２−ベンゾイルオキシプロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メトキシベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（１−ナフトイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸等の光学活性２−アロイルオキシプロピオン酸誘導体であり、特に好ましくは光学活性２−ベンゾイルオキシプロピオン酸である。
【００７９】
前記光学活性な酸の使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは０．１〜５倍モル量であり、更に好ましくは０．１〜３倍モル量であり、特に好ましくは０．３〜１倍モル量である。
【００８０】
また、晶析に用いる溶媒としては例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、特に好ましくは酢酸エチルである。
【００８１】
溶媒の使用量は多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００８２】
本工程の結晶化方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（２）と光学活性な酸を溶媒中で混合することにより結晶化させる方法。
（ｂ）前記化合物（２）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（２）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、濃縮する事により結晶化させる方法。
（ｄ）前記化合物（２）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、貧溶媒を添加する事により結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（２）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、貧溶媒に濃縮置換する事により結晶化させる方法。
【００８３】
また、（ａ）〜（ｅ）の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。また、結晶化の際には種晶を添加しても良い。
【００８４】
上記結晶化方法で用いる溶媒としては、前述の溶媒と同じものが挙げられ、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。
【００８５】
（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、生じるジアステレオマー塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、ジアステレオマー塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。
【００８６】
（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法により析出した、前記化合物（２）と光学活性な酸のジアステレオマー塩は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
【００８７】
結晶の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
【００８８】
前記方法によって取得したジアステレオマー塩は、更に塩基を添加することにより前記化合物（２）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、光学純度の向上した前記化合物（２）として取得することもできる。
【００８９】
尚、充分な光学純度が得られなかった場合は再度、前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの結晶化法に付すか、又は前記化合物（２）と光学活性な酸のジアステレオマー塩を溶媒で洗浄するか、又は前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかに準じた方法で再結晶すれば良い。
【００９０】
次に、前記酵素的不斉反応による分割法としては、例えば、ＷＯ１９９６／２３８９４、ＷＯ２００６／１３８６７３、又はＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，２００７，３２（３），２３４−２４４．に記載されているように、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５（商標）のようなリパーゼの存在下に、前記化合物（２）とメトキシ酢酸イソプロピルを反応させることにより、一方の光学異性体の窒素原子のみがアシル化されて分割することができる。
【００９１】
本工程で得られる前記化合物（２）の光学純度（エナンチオマー過剰率）として、好ましくは８０％ｅｅ以上であり、更に好ましくは９０％ｅｅ以上であり、特に好ましくは９５％ｅｅ以上である。
【００９２】
工程５
本工程のように、下記式（８）；
【００９３】
【化３１】
で表される化合物又はその塩のラセミ体に、塩基とベンジル化剤を作用させることにより、下記式（９）；
【００９４】
【化３２】
で表される化合物又はその塩のラセミ体、及び／又は下記式（１０）；
【００９５】
【化３３】
で表される化合物又はその塩のラセミ体を製造することができる。ここで、Ｒはベンジル基、又は１−フェネチル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。また、前記化合物（８）、前記化合物（９）、前記化合物（１０）の立体配置はトランスである。
【００９６】
前記塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩等の無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピバル酸塩、クロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸、シュウ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩であり、更に好ましくは塩酸塩である。
【００９７】
本工程の出発原料である前記化合物（８）のラセミ体において、Ｒがベンジル基の場合は例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００１，３１（２１），３２９５−３３０２．に記載された方法に従って、シクロヘキセンオキシドとベンジルアミンを反応させることにより簡便に製造することができる。また、Ｒが１−フェネチル基の場合もベンジル基と同様の方法（特許第３３６１１００号）により製造することができる。
【００９８】
本工程の反応溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；クロロベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、特に好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００９９】
前記反応溶媒の使用量としては特に制限はないが、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（８）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【０１００】
本工程に用いる塩基としては例えば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム試薬；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬；ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシド；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。好ましくは水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシドであり、更に好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、特に好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【０１０１】
前記塩基の使用量は、反応収率向上や経済性の観点から前記化合物（８）に対して好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、より好ましくは０．５〜５倍モル量であり、特に好ましくは１．０〜２．５倍モル量である。また前記化合物（８）が塩の場合、好ましくは１．５〜１１倍モル量であり、より好ましくは１．５〜６倍モル量であり、特に好ましくは２．０〜３．５倍モル量である。
【０１０２】
本工程に用いるベンジル化剤としては例えば、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等のハロゲン化ベンジル；硫酸ジベンジル、炭酸ジベンジル、リン酸トリベンジル等の鉱酸ベンジル；メタンスルホン酸ベンジル、トリフルオロメタンスルホン酸ベンジル、ｐ−トルエンスルホン酸ベンジル等のスルホン酸ベンジル類等が挙げられる。好ましくは、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等のハロゲン化ベンジルであり、更に好ましくは塩化ベンジル、又は臭化ベンジルであり、特に好ましくは塩化ベンジルである。
【０１０３】
前記ベンジル化剤の使用量は、反応収率向上や経済性の観点から前記化合物（８）に対して好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、より好ましくは０．５〜２．５倍モル量であり、特に好ましくは０．７〜１．５倍モル量である。
【０１０４】
前記化合物（８）、塩基、反応溶媒、及びベンジル化剤の混合順序については特に制限はないが、反応収率向上の観点から好ましくは前記化合物（８）と反応溶媒の混合物に塩基を加え、最後にベンジル化剤を添加するのが良い。
【０１０５】
塩基及びベンジル化剤の添加時間についても特に制限はなく、極度の発熱を避け、反応を安全に実施できる範囲で適宜設定すればよい。好ましくは０．１〜１２時間であり、更に好ましくは０．５〜６時間である。
【０１０６】
反応温度については、特に制限は無いが、好ましくは０〜１５０℃であり、更に好ましくは５〜８０℃であり、特に好ましくは２０〜８０℃である。
【０１０７】
反応終了後、得られた反応液をそのまま次工程に供しても良いが、一般的な後処理を行い、反応液から前記化合物（９）及び／又は（１０）を単離しても良い。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【０１０８】
工程６
本工程のように、前記化合物（９）及び／又は（１０）のラセミ体の窒素原子上にある置換基（保護基）を選択的に脱離させる（脱保護する）ことにより、前記化合物（２）のラセミ体を製造することができる。
【０１０９】
本工程の出発原料である前記化合物（９）及び／又は（１０）のラセミ体は、工程５に記載の方法により製造したものを用いるとよい。
【０１１０】
前記脱保護する方法としては、例えば遷移金属触媒存在下に水素を用いて行うと良い。前記遷移金属触媒としては例えば、白金、ロジウム、パラジウム、ニッケル、ルテニウム、イリジウム、又はレニウム等の金属、合金、もしくはその塩化物等が挙げられる。またこれらの触媒は、触媒活性、再現性、保存安定性、操作性、リサイクルの観点から、粉末担体に分散させた触媒を用いる方が好ましい。前記粉末担体としては例えば、炭素、アルミナ、シリカーアルミナ、シリカ、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム、又はゼオライト等が挙げられ、好ましくは、これら粉末担体に担持された白金、ロジウム、又はパラジウムの金属、若しくはその硫化物、又は水酸化物等である。具体的には、例えば白金−炭素、白金（ＩＩ）スルフィド−炭素、白金−アルミナ、白金−シリカーアルミナ、白金−シリカ、白金−炭酸バリウム、白金−硫酸バリウム、白金−炭酸カルシウム、白金−酸化チタン、白金−酸化ジルコニウム、白金−ゼオライト、白金−アスベスト、白金ロジウム合金−炭素、白金パラジウム合金−炭素、ロジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、ロジウム−シリカ、ロジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素、パラジウム（ＩＩ）スルフィド−炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−シリカーアルミナ、パラジウム−シリカ、パラジウム−炭酸バリウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−酸化チタン、パラジウム−酸化ジルコニウム、パラジウム−ゼオライト、パラジウム−アスベスト、ルテニウム−炭素、ルテニウム−アルミナ、ルテニウム−シリカ、ルテニウム−炭酸カルシウム、イリジウム−炭素、イリジウム−アルミナ、イリジウム−シリカ、イリジウム−炭酸カルシウム等が挙げられる。またこれら遷移金属触媒は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくは、パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、白金−炭素、又は水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素であり、更に好ましくはパラジウム−炭素、又は水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素であり、特に好ましくは水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素である。
【０１１１】
前記遷移金属触媒の使用量としては多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（９）及び／又は（１０）に対して、好ましくは５倍重量以下であり、更に好ましくは０．０１〜０．５倍重量である。
【０１１２】
本反応の溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限はないが、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。好ましくは、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒であり、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、又はトルエンである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（９）及び／又は（１０）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【０１１３】
反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、好ましくは−２０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃であり、特に好ましくは５℃〜３０℃である。
【０１１４】
また、本反応における水素圧は、好ましくは５０バール以下であり、更に好ましくは１〜１０バールである。
【０１１５】
前記化合物（９）及び／又は（１０）、遷移金属触媒、水素の混合順序について特に制限はないが、好ましくは前記化合物（９）及び／又は（１０）と遷移金属触媒の混合物に水素を添加すると良い。
【０１１６】
反応後の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から触媒を濾別し、濾液から減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去すると目的物が得られる。
【０１１７】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。精製手法として好ましくは分別蒸留、転溶洗浄、又は晶析精製である。前記化合物（２）の各精製法については、工程２で説明した方法と同じである。
【０１１８】
工程７
本工程のように、前記化合物（８）のラセミ体を光学分割することにより、前記化合物（８）の光学活性体を製造することができる。
【０１１９】
前記化合物（８）のＲがベンジル基の場合、前記光学分割する方法としては例えば、光学活性クロマトグラフィーによる直接分割、優先晶出法、優先富化法、擬似移動床式クロマト分離法、包接錯体法、ジアステレオマー塩晶析法、酵素的不斉反応による分割法等の一般的な光学分割手法が挙げられる。好ましくはジアステレオマー塩晶析法である。前記ジアステレオマー塩晶析法としては例えば、光学活性なマンデル酸を用いる方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１（６），２３２０−２３３１．）や光学活性なジｐ−トルオイル酒石酸を用いる方法（ＷＯ２００７／０５５１８０）が挙げられる。
【０１２０】
また、前記化合物（８）のＲが１−フェネチル基の場合は、例えば特許第３３６１１００号に記載の方法に従って、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離することができる。
【０１２１】
本工程で得られる前記化合物（８）の光学純度（エナンチオマー過剰率）として、好ましくは８０％ｅｅ以上であり、更に好ましくは９０％ｅｅ以上であり、特に好ましくは９５％ｅｅ以上である。
【０１２２】
工程８
本工程のように、前記化合物（８）の光学活性体に塩基とベンジル化剤を作用させることにより、前記化合物（９）及び／又は（１０）の光学活性体を製造することができる。
【０１２３】
本工程の出発原料である前記化合物（８）光学活性体は、工程７で製造したものを用いるとよい。
【０１２４】
なお、本反応においては、１位及び２位の立体化学はいずれも保持される。
【０１２５】
本工程における反応溶媒、試剤の使用量、反応温度、反応時間、試剤の添加順序、反応後の処理、及び精製方法については、工程５で記載したのと同様である。
【０１２６】
工程９
本工程のように、前記化合物（９）及び／又は（１０）の光学活性体の窒素原子上にある置換基（保護基）を選択的に脱離させる（脱保護する）ことにより、前記化合物（２）の光学活性体を製造することができる。
【０１２７】
本工程の出発原料である前記化合物（９）及び／又は（１０）の光学活性体は、工程８で製造したものを用いるとよい。
【０１２８】
本工程における反応溶媒、試剤の使用量、反応温度、反応時間、試剤の添加順序、反応後の処理、及び精製方法については、工程６で記載したのと同様である。
【実施例】
【０１２９】
以下、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【０１３０】
実施例に記載しているトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの化学純度、及び光学純度は、以下のＨＰＬＣ法により分析した。なお、化学純度の標記である「ｗｔ％」は重量％を意味し、「ａｒｅａ％」は面積百分率を意味している。
【０１３１】
[化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）]
カラム ナカライ製 ｛コスモシル５Ｃ１８ＡＲII ２５０×４．６ｍｍ｝、移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液，移動相Ｂ：アセトニトリル（移動相Ａ％／移動相Ｂ％＝９０／１０〜４０／６０）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，検出：ＵＶ ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃
保持時間：トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン：９．３分
不純物量（％）＝不純物ＨＰＬＣ面積値÷標題化合物ＨＰＬＣ面積値×１００
【０１３２】
[光学純度分析法（イソクラテック法）]
トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンのアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（以下、Ｂｏｃ）保護した後に測定を行った。
【０１３３】
カラム ダイセル化学社製 ｛ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ｝、移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９８／２（容量比）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃
保持時間：（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンのＢｏｃ保護体；６．９分、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンのＢｏｃ保護体；８．４分
【０１３４】
（参考例１） トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造
２８ｗｔ％アンモニア水５．４ｋｇ（１５当量）に、シクロヘキセンオキシド６００ｇ（６．１ｍｏｌ）を、２０℃で、３０分かけて滴下した後、１８時間攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール１５００ｍｌを加えて再度濃縮した。残渣にトルエン１．５ｌを加えると結晶が析出し、更にヘキサン１８００ｍｌを加えて２０℃、１２時間攪拌した。結晶を減圧濾別し、ヘキサン７００ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶（６０８ｇ、収率８６％）として得た。
【０１３５】
（実施例１〜４） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（使用当量は表２を参照）を加えた。還流下で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル（使用当量は表２を参照）を滴下して、還流下で更に２時間撹拌した。その後、反応液に、トルエン５ｍｌと蒸留水５ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。次に、有機層に蒸留水５ｍｌと濃塩酸５７３ｍｇ（１．１当量）を加えて撹拌した。有機層と水層を分離した後、水層にトルエン５ｍｌと３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液 ８００ｍｇ（１．２当量）を加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水２０ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表１に示す。
【０１３６】
【表１】
【０１３７】
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．１２−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｂｒ，２Ｈ），１．６５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．７０（ｄｄ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，５Ｈ）
【０１３８】
（実施例５） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール１１．５２ｇ（１００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４３．５６ｇに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１４．５９ｇ（１．３当量）を加えた。２０℃で１時間撹拌した後、塩化ベンジル１３．９３ｇ（１．１当量）を２時間かけて滴下して、更に２０℃で２時間撹拌した。反応液に、トルエン１０７ｍｌと蒸留水９０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水９０ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表２に示す。
【０１３９】
【表２】
【０１４０】
（実施例６） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６３９ｍｇ（１．１当量）を加えた。２０℃で３０分間撹拌した後、臭化ベンジル（０．８８当量）を１時間かけて滴下して、更に２０℃で２時間撹拌した。反応液に、トルエン１０ｍｌと蒸留水１０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表３に示す。
【０１４１】
【表３】
【０１４２】
（実施例７） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、２５℃で５５ｗｔ％水素化ナトリウム２４０ｍｇ（１．１当量）を加えた。８０℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル５５７ｍｇ（０．８８当量）を１時間かけて滴下して、更に８０℃で３時間撹拌した。反応液に、トルエン２０ｍｌと蒸留水２０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離、有機層を蒸留水２０ｍｌで２回洗浄した。有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表４に示す。
【０１４３】
【表４】
【０１４４】
（実施例８） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウムを加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル５５７ｍｇ（０．８８当量）を１時間かけて滴下して、更に２５℃で２時間撹拌した。反応液に、トルエン３０ｍｌと蒸留水３０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水１５ｍｌで２回洗浄洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表５に示す。
【０１４５】
（実施例９、１０） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、塩基（使用塩基は表５を参照、１．１当量）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル５５７ｍｇ（０．８８当量）を１時間かけて滴下して、更に２５℃で２時間撹拌した。反応液に、トルエン１０ｍｌと蒸留水１０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表５に示す。
【表５】
【０１４６】
（実施例１１） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６３９ｍｇ（１．１当量）を加えた。８０℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル５５７ｍｇ（０．８８当量）を滴下して、更に８０℃で２時間撹拌した。反応液に、蒸留水５ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離、有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄した。有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表６に示す。
【０１４７】
【表６】
【０１４８】
（実施例１２） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩７５８ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．１８ｇ（２．１当量）を加えた。還流下で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル５５７ｍｇ（０．８８当量）を１時間かけて滴下して、還流下で２時間撹拌した。反応液に、トルエン５ｍｌと蒸留水５ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表７に示す。
【０１４９】
（実施例１３） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの転溶洗浄による精製
実施例１２で製造したトランス−２−アミノシクロヘキサノールをトルエン５ｍｌに溶解し、蒸留水５ｍｌと濃塩酸５７３ｍｇ（１．１当量）を加えて撹拌した。有機層と水層を分離した後、水層にトルエン５ｍｌと３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液８００ｍｇ（１．２当量）を加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表７に示す。
【０１５０】
【表７】
【０１５１】
（実施例１４〜２０） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩７５８ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに分散し、バス温８０℃の条件でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５６１ｍｇ（１回目、１．０当量）を加えた。３０分間撹拌した後、バス温２０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２回目、使用当量は表８を参照）を加えた。３０分間撹拌した後、塩化ベンジル（使用当量は表８を参照）を１時間かけて滴下して、２０℃で２時間撹拌した。反応液にトルエン１０ｍｌと蒸留水１０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。次に、有機層に蒸留水５ｍｌと濃塩酸５７３ｍｇ（１．１当量）を加えて撹拌した。有機層と水層を分離した後、水層にトルエン５ｍｌと３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液 ８００ｍｇ（１．２当量）を加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表８に示す。
【０１５２】
【表８】
【０１５３】
（実施例２１） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
実施例４２に記載の方法で製造した（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩７．５８ｇ（４９ｍｍｏｌ、光学純度９９．３％ｅｅ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４３．５６ｇに分散し、バス温８０℃の条件で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５．７８ｇ（１．０当量）を加えた。３０分間撹拌した後、バス温２０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７．５２ｇ（１．３当量）を加えた。３０分間撹拌した後、塩化ベンジル６．９６ｇ（１．１当量）を１．７５時間かけて滴下して、２０℃で２時間撹拌した。トルエン９２．１３ｇと蒸留水９２．１３ｇを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水９２．１３ｇで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表９に示す。
【０１５４】
【表９】
【０１５５】
（実施例２２） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン４．２９ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）を含む混合物４．４６ｇを、減圧蒸留操作（減圧度４ｍｍＨｇ、バス温１２０℃）により分留した。この時の標題化合物の沸点は１０８℃であった。各留分のＨＰＬＣ分析の結果を表１０に示す。
【表１０】
【０１５６】
（実施例２３、２４） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例５に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン１．０３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、晶析溶媒（表１１を参照）９．２７ｇに溶解した。この溶液に２０℃で２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素３５ｍｇ（０．０５当量）を一括添加して、種晶を添加すると結晶が析出した。２０℃で１時間撹拌した後、２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素６７３ｍｇ（１．０５当量）を１時間かけて滴下した。２０℃で１８時間撹拌後、５℃に冷却して、更に１時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、晶析溶媒２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１１に示す。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．０３−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．６０（ｄｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ）
【０１５７】
（実施例２５、２６） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例５に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン１．０３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、晶析溶媒（表１１を参照）９．２７ｇに溶解した。この溶液に、２０℃で２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素３５ｍｇ（０．０５当量）を一括添加して、種晶を添加すると結晶が析出した。２０℃で１時間撹拌した後、２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素６７３ｍｇ（１．０５当量）を１時間かけて滴下して、２０℃で更に１時間撹拌した。ここに、ヘキサン１．０３ｇを１時間かけて滴下して、２０℃で１８時間撹拌の後、５℃に冷却し、更に１時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、晶析溶媒２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１１に示す。
【０１５８】
（実施例２７） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例５に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン１．０３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、イソプロパノール９．２７ｇに溶解した。この溶液に、２０℃で２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素７０８ｍｇ（１．１当量）を一括添加すると結晶が析出した。６０℃に加温して結晶を溶解し、２０℃まで冷却した後、種晶を添加すると、結晶が析出した。２０℃で１時間撹拌した後にヘキサン１．０３ｇを１時間かけて滴下して、１８時間撹拌の後、５℃まで冷却し、更に１時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１１に示す。
【０１５９】
【表１１】
【０１６０】
（実施例２８） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例５に記載の方法で取得した（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン５０５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、光学純度９７．７％ｅｅ）を含む混合物７１１ｍｇを酢酸エチル４．３４ｇに溶解した。この溶液に、２０℃で２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素１３ｍｇ（０．０２当量）を一括添加して、種晶を添加すると結晶が析出した。２０℃で１時間撹拌した後、２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素６２６ｍｇ（１．０８当量）を１時間かけて滴下した。２０℃で１８時間撹拌の後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１２に示す。
【０１６１】
【表１２】
【０１６２】
（実施例２９） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン酢酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン５１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を含む混合物１．１０ｇを酢酸エチル４．０３ｇに溶解した。この溶液に、２５℃で酢酸１６５ｍｇ（１．１当量）を３０分かけて滴下し、１時間撹拌すると結晶が析出した。２５℃で１時間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１３に示す。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．１３−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．８３（ｄｄ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，５Ｈ）
【０１６３】
（実施例３０） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン５１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を含む混合物１．１０ｇを酢酸エチル８．０６ｇに溶解した。この溶液に、２５℃でｐ−トルエンスルホン酸一水和物５２２ｍｇ（１．１当量）を３０分かけて添加し、１時間撹拌すると結晶が析出した。２５℃で１時間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１３に示す。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．２３−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．７５（ｄｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ）
【０１６４】
（実施例３１） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／Ｄ−酒石酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン５１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を含む混合物１．１０ｇを酢酸エチル４．０３ｇに溶解した。この溶液に、２５℃でＤ−酒石酸２０６ｍｇ（１．１当量）を３０分かけて添加すると結晶が析出した。２５℃で１時間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１３に示す。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．２１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ）４．５５−４．７５（ｄｄ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ）
【０１６５】
（実施例３２） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／Ｄ−アスパラギン酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン５１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を含む混合物１．１０ｇを酢酸エチル４．０３ｇに溶解した。この溶液に、２５℃でＤ−アスパラギン酸３６６ｍｇ（１．１当量）を３０分かけて添加すると結晶が析出した。２５℃で１時間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１３に示す。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．２１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．７５（ｄｄ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，５Ｈ）
【０１６６】
【表１３】
【０１６７】
（実施例３３） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
実施例２１に記載の方法で取得した（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩２４７．０１ｇ（１．０２ｍｏｌ、光学純度９９．９％ｅｅ）に蒸留水７４８．２７ｇとトルエン９１９．５８ｇを加えた。この溶液に、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１７１．３０ｇ（１．２６当量）を３０分かけて滴下して撹拌した。有機層と水層を分離した後、有機層を蒸留水９１９．５８ｇで洗浄した。得られた有機層を濃縮して、更に真空乾燥することにより標題化合物を淡黄色油状物質２０６．０１ｇ（収率９８％、化学純度９９．６ａｒｅａ％、光学純度９９．９％ｅｅ）。
【０１６８】
（実施例３４） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／（Ｓ）−２−ベンゾイルオキシプロピオン酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、（Ｓ）−２−ベンゾイルオキシプロピオン酸１９４ｍｇ（０．５当量）を添加すると結晶が析出した。２５℃で３０分間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体３５０ｍｇを得た。この段階での、標題化合物の光学純度は７０．６％ｅｅであった。
【０１６９】
続いて、取得した結晶に酢酸エチル１０ｍｌを加え、７０℃に加温して溶解し、この溶液を２５℃まで冷却すると結晶が析出した。２５℃で３０分間撹拌、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体２３６ｍｇを得た（１Ｒ，２Ｒ体回収率７２％、光学純度９４．９％ｅｅ）。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．０−１．２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），３．３９（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｑ，１Ｈ），６．０（ｂｒｓ，４Ｈ），７．２−７．５（ｍ，８Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ）
【０１７０】
（実施例３５） （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／ジｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、ジｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸７７３ｍｇ（１．０当量）を添加した。酢酸エチル１０ｍｌを加えた後、濃縮すると結晶が析出した。メタノール２ｍｌと酢酸エチル２ｍｌを加えて２５℃で１５分間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体２８６ｍｇを得た。この段階での標題化合物の光学純度は５１．５％ｅｅであった。
【０１７１】
続いて、取得した結晶２４０ｍｇにメタノール２ｍｌを加え、７０℃に加温して溶解し、この溶液に酢酸エチル６ｍｌを滴下すると結晶が析出した。２５℃で３０分間撹拌、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体８１ｍｇを得た（（１Ｓ，２Ｓ）体回収率１６％、光学純度８０．６％ｅｅ）。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．２−１．４（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，９Ｈ），８．００（ｄ，４Ｈ）
【０１７２】
（実施例３６） （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸・１水和物７５３ｍｇ（１．０当量）を添加した。酢酸エチル１０ｍｌを加えた後、濃縮してメタノール１ｍｌと酢酸エチル１２ｍｌを加えると結晶が析出した。２５℃で３０分間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体３３２ｍｇを得た。この段階での標題化合物の光学純度は５６．２％ｅｅであった。
【０１７３】
続いて、取得した結晶２６１ｍｇにメタノール１ｍｌを加えて溶解し、酢酸エチル１０ｍｌを滴下すると結晶が析出した。２５℃で３０分間撹拌、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体１４８ｍｇを得た（（１Ｓ，２Ｓ）体回収率３４％、光学純度８４．５％ｅｅ）。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．２−１．４（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，１１Ｈ），８．１２（ｄ，４Ｈ）
【０１７４】
（実施例３７） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサノールの製造
シクロヘキセンオキシド１．９６１ｇ（２０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル４ｍｌ、過塩素酸リチウム２．１２８ｇ（１当量）からなる溶液を２５℃、１５分攪拌した。ここに、ベンジルアミン２．１４０ｇ（１当量）を加えて２５℃、２０時間〜５０℃、５時間攪拌した。減圧下にアセトニトリルを留去し、残渣に酢酸エチル３０ｍｌ、水５ｍｌ、飽和食塩水２ｍｌを加えて抽出した。有機層を更に飽和食塩水５ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することによりトランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサノールを無色油状物（６．６５ｇ）として得た（収率１００％）。
【０１７５】
前記トランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサノール（２０ｍｍｏｌ）に酢酸エチル４０ｍｌを加え、ここに（Ｓ）−マンデル酸１．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）を加えると結晶が析出した。２５℃、３０分〜５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２０ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶２．２０１３ｇを得た（光学純度９５．１％ｅｅ、収率３１％）。
【０１７６】
前記白色結晶２．１３４４ｇ（５．９８ｍｍｏｌ）、水５ｍｌ、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１．１９５ｇ（１．５当量）、酢酸エチル３０ｍｌからなる溶液を攪拌し、静置後、水層を分離した。有機層を水５ｍｌで洗浄後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル２ｍｌ、ヘキサン２０ｍｌを加えると結晶が析出した。５℃、１時間攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサンで洗浄後、真空乾燥することにより白色結晶９３１．０ｍｇを得た（光学純度９９．２％ｅｅ、収率７６％）。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）
【０１７７】
（実施例３８） （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
実施例３７で製造した（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサノール５１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌに溶解し、２５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３７８ｍｇ（１．３当量）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル２７９ｍｇ（１．１当量）を１時間かけて滴下して、２５℃で２時間撹拌した。反応液にトルエン５ｍｌと蒸留水５ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水２．５ｍｌで２回洗浄し、得られた有機層を濃縮して、更に真空乾燥することにより標題化合物を黄色油状物質６６４ｍｇとして得た（収率６５％、化学純度７２．８ｗｔ％、原料２５．４ｗｔ％混入）。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．０６−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．３４（ｄｄ，２Ｈ），４．６２−４．８０（ｄｄ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，６Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）
【０１７８】
（実施例３９） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例３８で製造した（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン６５０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）にメタノール２．５ｍｌ、２０ｗｔ％水酸化パラジウム−炭素３２ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、２５℃で２４時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を濃縮して、更に真空乾燥することにより標題化合物を黄色油状物質４１４ｍｇとして得た。ここに酢酸エチル２．１１ｇ、３０ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素１５０ｍｇ、種晶を加えると結晶が析出した。２５℃、３０分間攪拌後に結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶２１８ｍｇを得た（収率５３％、化学純度９８．４％）。
【０１７９】
（実施例４０） トランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
６０ｗｔ％水素化ナトリウム１９２ｍｇ（２．４当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌからなる溶液に、トランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサノール４１０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加えて５℃、１５分攪拌した。ここに、臭化ベンジル９５８ｍｇ（２．８当量）を加えて２５℃に昇温し、２時間攪拌した。２８ｗｔ％アンモニア水２ｍｌを加え、更にトルエン２０ｍｌ、水５ｍｌを加えて抽出した。有機層を更に水５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮することにより無色油状物７３６．０ｍｇを得た。ここに酢酸エチル１０ｍｌ、２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素２５８ｍｇを加えると結晶が析出した。２５℃、１時間攪拌後に結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶５９０．８ｍｇを得た（収率６０％）。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９−１．３（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），７．３−７．８（ｍ，１５Ｈ），１１．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１８０】
（実施例４１） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例４０で製造したトランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩２４８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌ、水５ｍｌ、１０％水酸化パラジウム−炭素５０ｍｇからなる溶液を、常圧水素雰囲気下、２５℃、５時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、濾液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル１０ｍＬを加えると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶１２３．３ｍｇを得た（収率９５％）。
【０１８１】
（実施例４２） （１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の製造
実施例３７で製造した（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサノール２０５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌ、濃塩酸２０９ｍｇ（２当量）、１０ｗｔ％パラジウム−炭素４０ｍｇからなる溶液を常圧水素雰囲気下、２０℃、１６時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、濾液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル５ｍｌを加えると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（１５０ｍｇ、収率１００％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品や農薬の原料として重要なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン、特にその光学活性体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造法としては、例えば、下記の方法が報告されている。
【０００３】
（１）トランス−２−アミノシクロヘキサノールのアミノ基をアセチル保護した後、続いて水素化ナトリウムと塩化ベンジルを用いて水酸基のベンジル化を行い、最後に強アルカリ条件下でアミノ基の保護基を脱保護する方法（非特許文献１、特許文献１）。
【０００４】
（２）シクロヘキセンオキシドをアジ化水素で開環することによりトランス−２−アジドシクロヘキサノールを製造し、続いて水素化ナトリウムと臭化ベンジルを用いて水酸基のベンジル化を行い、最後にジチオトレイトールでアジド基を還元する方法（特許文献２）。
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８５、３３（３）、１１４０−１１４７．
【特許文献１】ＷＯ２００７／０５５１８０
【特許文献２】ＷＯ１９９７／４９６８０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら（１）の方法は、水酸基にベンジル基を導入する際、アミノ基の保護、脱保護を含めて３工程を要し煩雑である。更にアミノ基の脱保護に高温・長時間を要する点で工業的製造に好適な方法とは言い難い。
【０００７】
また（２）の方法は、爆発危険性のあるアジド化合物を使用、また経由する点において、工業的規模の実施に問題がある。
【０００８】
このように従来技術では、簡便且つ汎用的な操作で光学活性なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンを製造できない。本願は、光学活性なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの効率的な工業的製造法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記に鑑み、本発明者らは鋭意検討の結果、トランス−２−アミノシクロヘキサノールのアミノ基を保護することなく、汎用的な塩基とベンジル化剤を作用させるだけで、高品質なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンを効率よく製造できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、下記式(１)；
【００１１】
【化１４】
で表されるトランス−２−アミノシクロヘキサノール又はその塩に、塩基とベンジル化剤を作用させることを特徴とする、下記式（２）；
【００１２】
【化１５】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法に関する。
【００１３】
また本発明は、下記式（１）；
【００１４】
【化１６】
で表されるトランス−２−アミノシクロヘキサノール又はその塩に、塩基を作用させることにより下記式（３）；
【００１５】
【化１７】
（式中、Ｍはアルカリ金属を表す。）で表されるアルコシド誘導体に変換し、続いてベンジル化剤を作用させることを特徴とする、下記式（２）；
【００１６】
【化１８】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法に関する。
【００１７】
更に本発明は、下記式（８）；
【００１８】
【化１９】
（式中、Ｒはベンジル基、又は１−フェネチル基を表す。）で表される化合物又はその塩に、塩基とベンジル化剤を作用させることにより、下記式（９）；
【００１９】
【化２０】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。Ｒは前記に同じ。）で表される化合物又はその塩、及び／又は下記式（１０）；
【００２０】
【化２１】
（式中、Ｂｎ、Ｒは前記に同じ。）で表される化合物又はその塩を製造し、続いて窒素原子上の置換基を選択的に脱離させることを特徴とする、下記式（２）；
【００２１】
【化２２】
（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法にも関する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明にかかる方法によれば、トランス−２−アミノシクロヘキサノールのアミノ基を従来のように保護することなく、汎用的な塩基とベンジル化剤を作用させるだけで、高品質なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンを効率良く製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
続いて本発明を具体的に述べる。本発明におけるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造法を図で表すと以下の通りである。各工程を順に説明する。
【００２４】
【化２３】
【００２５】
工程１
本願発明においては、一般式（１）で表される化合物（化合物（１））は必ずしも光学活性体である必要はないが、本工程のように、下記式（１）；
【００２６】
【化２４】
で表されるトランス−２−アミノシクロヘキサノール又はその塩のラセミ体を光学分割することにより、前記化合物（１）の光学活性体を製造することができる。
【００２７】
本工程の出発原料である前記化合物（１）のラセミ体は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９７３，３（３），１７７−１８０．に記載された方法に従って、シクロヘキセンオキシドとアンモニアから簡便に製造できる。
【００２８】
前記塩としては例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩等の無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピバル酸塩、クロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩であり、更に好ましくは塩酸塩である。
【００２９】
前記光学分割する方法としては特に制限はないが、例えば光学活性クロマトグラフィーによる直接分割、優先晶出法、優先富化法、擬似移動床式クロマト分離法、包接錯体法、ジアステレオマー塩晶析法、酵素的不斉反応による分割法等の一般的な光学分割手法が挙げられる。好ましくはジアステレオマー塩晶析法、又は酵素的不斉反応による分割法である。前記ジアステレオマー塩晶析法として具体的には例えば、ジベンゾイル酒石酸を用いる方法（特開平９−５９２５２）、デヒドロアビエチン酸を用いる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３，１４，３２９７−３３００．）などが挙げられる。また、前記酵素的不斉反応による分割法として具体的には例えば、リパーゼと炭酸ジベンジルを用いる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９７，１８，３１５３−３１５９．）、サブティリシン（Ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ）と炭酸ジアリルを用いる方法（米国特許５９８１２６７）などが挙げられる。
【００３０】
本工程で得られる前記化合物（１）の光学活性体の光学純度（エナンチオマー過剰率）として、好ましくは８０％ｅｅ以上であり、更に好ましくは９０％ｅｅ以上であり、特に好ましくは９５％ｅｅ以上である。
【００３１】
工程２
本工程のように、光学活性な前記化合物（１）に塩基とベンジル化剤を作用させることにより、下記式（２）；
【００３２】
【化２５】
で表される光学活性なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩を製造することができる。ここで、Ｂｎはベンジル基を表す。
【００３３】
前記塩としては例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩等の無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピバル酸塩、クロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩であり、更に好ましくは塩酸塩である。
【００３４】
本工程の出発原料である光学活性な前記化合物（１）は、工程１で製造したものを用いてもよく、また別の方法により製造したものを用いてもよい。別の方法としては特に制限はないが、例えばトランス−２−アジドシクロヘキサノールのアセチル体をリパーゼで不斉水解した後にアジドを還元する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８８，２９（１６），１９０３−１９０４．）；トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサノールのアセチル体をリパーゼで不斉水解した後に脱保護する方法（特許第２８４６７７０号）；シクロヘキセンオキシドに光学活性な１−フェネチルアミンを付加させ、生成するジアスレオマーをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した後、接触還元により脱フェネチル化する方法（特許第３３６１１００号）；光学活性な２−ベンジルアミノシクロヘキサノールを接触還元により脱ベンジル化する方法（ＷＯ２００７／０５５１８０）などが挙げられる。
【００３５】
本工程の立体化学についていえば、１位及び２位の絶対配置はいずれも保持される。従って、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールからは（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンが生成し、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノールからは（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンが生成する。また、本工程でのラセミ化はなく、光学純度はそのまま維持される。
【００３６】
本工程の反応溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいて特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；クロロベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、特に好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００３７】
前記反応溶媒の使用量としては、特に制限は無いが、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（１）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００３８】
本工程に用いる塩基としては例えば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム試薬；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬；ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシド；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。好ましくは水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシドであり、更に好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、特に好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００３９】
前記塩基の使用量は、反応収率向上や経済性の観点から、前記化合物（１）に対して好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、より好ましくは０．５〜５倍モル量であり、特に好ましくは１．０〜２．５倍モル量である。また、前記化合物（１）が塩の場合、好ましくは１．５〜１１倍モル量であり、より好ましくは１．５〜６倍モル量であり、特に好ましくは２．０〜３．５倍モル量である。
【００４０】
本工程に用いるベンジル化剤としては例えば、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等のハロゲン化ベンジル；硫酸ジベンジル、炭酸ジベンジル、リン酸トリベンジル等の鉱酸ベンジル；メタンスルホン酸ベンジル、トリフルオロメタンスルホン酸ベンジル、ｐ−トルエンスルホン酸ベンジル等のスルホン酸ベンジル類等が挙げられる。好ましくは、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等のハロゲン化ベンジルであり、更に好ましくは塩化ベンジル、又は臭化ベンジルであり、特に好ましくは塩化ベンジルである。
【００４１】
前記ベンジル化剤の使用量は、反応収率向上や経済性の観点から、前記化合物（１）に対して好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、より好ましくは０．５〜２．５倍モル量であり、特に好ましくは０．７〜１．５倍モル量である。
【００４２】
前記化合物（１）、塩基、反応溶媒、及びベンジル化剤の混合順序については特に制限はなく、これらを同時に加えてもよいが、反応収率向上の観点から、好ましくは、まず前記化合物（１）に塩基を作用させることにより、下記式（３）；
【００４３】
【化２６】
で表されるアルコシド誘導体に変換し、続いてベンジル化剤を作用させることにより前記化合物（２）を製造するとよい。
【００４４】
ここで、Ｍはアルカリ金属を表す。アルカリ金属としては、好ましくはリチウム、ナトリウム、又はカリウムであり、更に好ましくはナトリウム、又はカリウムである。
【００４５】
塩基及びベンジル化剤の添加時間についても特に制限はなく、極度の発熱を避け、反応を安全に実施できる範囲で適宜設定すればよい。好ましくは０．１〜１２時間であり、更に好ましくは０．５〜６時間である。
【００４６】
反応温度については、特に制限は無いが、好ましくは０〜１５０℃であり、更に好ましくは５〜８０℃であり、特に好ましくは２０〜８０℃である。
【００４７】
反応終了後、得られた反応液をそのまま次工程に供しても良いが、一般的な後処理を行い、反応液から前記化合物（２）を単離しても良い。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【００４８】
このようにして得られた前記化合物（２）は十分な純度を有しているが、通常、前記化合物（１）、前記化合物（２）のシス異性体、前記化合物（２）のエナンチオマー、下記式（４）；
【００４９】
【化２７】
で表される化合物、下記式（５）；
【００５０】
【化２８】
で表される化合物、下記式（６）；
【００５１】
【化２９】
で表される化合物、下記式（７）；
【００５２】
【化３０】
で表される化合物からなる群のいずれか少なくとも１つを不純物として含んでいる。ここで、前記化合物（４）、前記化合物（５）、前記化合物（６）、前記化合物（７）の立体配置はトランスである。
【００５３】
このような不純物は、カラムクロマトグラフィー、分別蒸留、転溶洗浄、又は晶析精製等の一般的な精製手法により除去することができ、これにより、化合物（２）の純度を更に高めることができる。精製方法として、好ましくは分別蒸留、転溶洗浄、又は晶析精製である。
【００５４】
前記分別蒸留としては、例えば、常圧蒸留、減圧蒸留、水蒸気蒸留等が挙げられる。好ましくは常圧蒸留、又は減圧蒸留であり、特に好ましくは減圧蒸留である。
【００５５】
蒸留温度は減圧度と前記化合物（２）の沸点に応じて適宜設定すればよい。好ましくは減圧度０．１ｍｍＨｇ〜常圧条件で４０〜３００℃、更に好ましくは減圧度０．１〜１５０ｍｍＨｇ条件で５０℃〜２００℃、特に好ましくは減圧度１〜３０ｍｍＨｇ条件で８０℃〜１５０℃である。
【００５６】
前記転溶洗浄としては、例えば、前記化合物（２）と酸から塩を形成させて水に溶解し、有機溶媒で洗浄して混入している不純物を有機溶媒中に除去する方法が挙げられる。
【００５７】
ここで、酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸等の有機酸が挙げられる。好ましくは塩酸、又は硫酸であり、更に好ましくは塩酸である。前記酸の使用量は、水溶液のｐＨに応じて決定される。すなわち、水溶液が所定のｐＨになるように酸を加える。好ましくはｐＨが７以下であり、更に好ましくは１〜５である。
【００５８】
転溶洗浄に用いる有機溶媒としては水と相溶性がなければ特に制限は無く、好ましくはトルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、更に好ましくはトルエン、又は酢酸エチルである。有機溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００５９】
このようにして取得した前記化合物（２）を含む水溶液は、更に塩基を添加してｐＨ調整することにより、前記化合物（２）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度の向上した前記化合物（２）を単離することもできる。
【００６０】
前記晶析精製としては、例えば、前記化合物（２）と酸から塩を形成させて溶媒から晶析することにより、該塩を結晶として分離し、混入している不純物を母液に除去する方法が挙げられる。
【００６１】
ここで、前記酸としては、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸等が挙げられる。好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸、ピバル酸、シュウ酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸であり、更に好ましくは塩化水素、酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸である。前記酸の使用量としては前記化合物（２）に対し、好ましくは０．５〜５倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜１．５倍モル量である。
【００６２】
晶析精製に用いる溶媒として特に制限はなく、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはイソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、又はクロロベンゼンであり、更に好ましくはイソプロパノール、ヘキサン、酢酸エチル、又はトルエンであり、特に好ましくはイソプロパノール、又は酢酸エチルである。
【００６３】
前記溶媒の使用量に特に制限は無いが、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００６４】
本工程の溶媒から晶析する方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（２）と酸の水溶液または酸と水を有機溶媒中混合した後、濃縮して水分を留去することにより結晶化させる方法。この場合、水と共沸しうる有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン等）を使用すると、共沸効果により水分を留去することもできる。
（ｂ）前記化合物（２）を有機溶媒中で、酸と混合することにより結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（２）と酸を有機溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
【００６５】
上記結晶化方法は、酸の種類と有機溶媒の組み合わせにより、適切に選択すれば良い。例えば、塩化水素、又は臭化水素は、その水溶液である塩酸又は臭化水素酸で取り扱う方が容易であるため、（ａ）の方法が適しており、また、メタンスルホン酸、酢酸等の通常非含水物として使用し易い酸を用いる場合は、（ｂ）の方法を選択するのが好ましい。
【００６６】
（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の方法で得られた塩は、さらに下記（ｄ）〜（ｆ）の晶析方法に付してもよい。
（ｄ）前記化合物（２）の塩を有機溶媒に溶解させた後、冷却して結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（２）の塩を有機溶媒に溶解させた後、貧溶媒を添加または貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
（ｆ）前記化合物（２）の塩を有機溶媒に溶解させた後、更に別の酸を添加することにより結晶化させる方法。
【００６７】
また、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。
【００６８】
前記結晶化方法で用いる有機溶媒としては、前述の晶析精製に用いられる有機溶媒として挙げたものと同じものが挙げられ、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。
【００６９】
（ａ）〜（ｆ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、前記化合物（２）の塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。
【００７０】
（ａ）〜（ｆ）の結晶化方法により析出した前記化合物（２）の塩は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
【００７１】
結晶の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
【００７２】
前記方法によって取得した前記化合物（２）の塩は、更に塩基を添加しｐＨ調整することにより前記化合物（２）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度の向上した前記化合物（２）を単離することもできる。
【００７３】
工程３
本工程のように、前記化合物（１）のラセミ体に塩基とベンジル化剤を作用させることにより、前記化合物（２）のラセミ体を製造することができる。
【００７４】
本工程における反応溶媒、試剤の使用量、反応温度、反応時間、試剤の添加順序、反応後の処理、及び精製方法については、工程２で記載したのと同様である。
【００７５】
工程４
本工程のように、前記化合物（２）のラセミ体を光学分割することにより、前記化合物（２）の光学活性体を製造することができる。本工程の出発原料である前記化合物（２）のラセミ体は、工程３又は６で製造したものを用いるとよい。
【００７６】
光学分割する方法として特に制限は無いが、例えば光学活性クロマトグラフィーによる直接分割、優先晶出法、優先富化法、擬似移動床式クロマト分離法、包接錯体法、ジアステレオマー塩晶析法、酵素的不斉反応による分割法等の一般的な光学分割手法が挙げられる。好ましくはジアステレオマー塩晶析法、又は酵素的不斉反応による分割法である。
【００７７】
ここで、ジアステレオマー塩晶析法とは、前記化合物（２）と光学活性な酸からジアステレオマー塩を形成させて溶媒から晶析することにより、一方のジアステレオマー塩を結晶として分離し、前記化合物（２）のエナンチオマー、又はもう一方のジアステレオマー塩を母液に除去する方法である。
【００７８】
光学活性な酸としては、特に制限はないが、具体的には例えば、光学活性酒石酸；光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジｏ−トルオイル酒石酸、光学活性ジｐ−トルオイル酒石酸、光学活性ジｏ−アニソイル酒石酸、光学活性ジｐ−アニソイル酒石酸等の光学活性ジアシル酒石酸誘導体；光学活性タルトラニル酸、光学活性ｏ−メチルタルトラニル酸、光学活性ｍ−メチルタルトラニル酸、光学活性ｐ−メチルタルトラニル酸、光学活性ｐ−クロロタルトラニル酸、光学活性ｐ−ニトロタルトラニル酸、光学活性ｐ−メトキシタルトラニル酸等の光学活性酒石酸アミド誘導体；光学活性リンゴ酸；光学活性ベンゾイルリンゴ酸、光学活性ｐ−トルオイルリンゴ酸、光学活性ｐ−クロロベンゾイルリンゴ酸等の光学活性アシルリンゴ酸誘導体；光学活性マンデル酸、光学活性ｏ−メチルマンデル酸、光学活性ｍ−メチルマンデル酸、光学活性ｐ−メチルマンデル酸、光学活性ｐ−クロロマンデル酸、光学活性ｐ−ニトロマンデル酸、光学活性ｐ−メトキシマンデル酸等の光学活性マンデル酸誘導体；光学活性Ｎ−ホルミルアラニン、光学活性Ｎ−アセチルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゾイルアラニン、光学活性Ｎ−ホルミルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−アセチルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ホルミルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−アセチルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ホルミルプロリン、光学活性Ｎ−アセチルプロリン、光学活性Ｎ−ベンゾイルプロリン、光学活性Ｎ−ホルミルアスパギン酸、光学活性Ｎ−アセチルアスパギン酸、光学活性Ｎ−ベンゾイルアスパギン酸、光学活性Ｎ−ホルミルグルタミン酸、光学活性Ｎ−アセチルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸等の光学活性Ｎ−アシルアミノ酸誘導体；光学活性Ｎ−メタンスルホニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアラニン、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアラニン、光学活性Ｎ−メタンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−メタンスルホニルプロリン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルプロリン、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリン、光学活性Ｎ−メタンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−メタンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−メタンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルグルタミン酸等の光学活性Ｎ−スルホニルアミノ酸誘導体；光学活性乳酸；光学活性２−ベンジルオキシプロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ）プロピオン酸等の光学活性２−ベンジルオキシプロピオン酸誘導体；光学活性２−ベンゾイルオキシプロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メトキシベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（１−ナフトイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸等の光学活性２−アロイルオキシプロピオン酸誘導体；光学活性２−フェノキシプロピオン酸等の光学活性２−アリールオキシプロピオン酸誘導体；光学活性１０−カンファースルホン酸；（＋）−カンファー酸；アビエチン酸；デヒドロアビエチン酸等が挙げられる。好ましくは光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジｏ−トルオイル酒石酸、光学活性ジｐ−トルオイル酒石酸、光学活性ジｏ−アニソイル酒石酸、光学活性ジｐ−アニソイル酒石酸等の光学活性ジアシル酒石酸誘導体；光学活性２−ベンゾイルオキシプロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メトキシベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（１−ナフトイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸等の光学活性２−アロイルオキシプロピオン酸誘導体であり、更に好ましくは光学活性２−ベンゾイルオキシプロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メトキシベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（１−ナフトイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸等の光学活性２−アロイルオキシプロピオン酸誘導体であり、特に好ましくは光学活性２−ベンゾイルオキシプロピオン酸である。
【００７９】
前記光学活性な酸の使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは０．１〜５倍モル量であり、更に好ましくは０．１〜３倍モル量であり、特に好ましくは０．３〜１倍モル量である。
【００８０】
また、晶析に用いる溶媒としては例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、特に好ましくは酢酸エチルである。
【００８１】
溶媒の使用量は多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００８２】
本工程の結晶化方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（２）と光学活性な酸を溶媒中で混合することにより結晶化させる方法。
（ｂ）前記化合物（２）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（２）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、濃縮する事により結晶化させる方法。
（ｄ）前記化合物（２）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、貧溶媒を添加する事により結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（２）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、貧溶媒に濃縮置換する事により結晶化させる方法。
【００８３】
また、（ａ）〜（ｅ）の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。また、結晶化の際には種晶を添加しても良い。
【００８４】
上記結晶化方法で用いる溶媒としては、前述の溶媒と同じものが挙げられ、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。
【００８５】
（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、生じるジアステレオマー塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、ジアステレオマー塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。
【００８６】
（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法により析出した、前記化合物（２）と光学活性な酸のジアステレオマー塩は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
【００８７】
結晶の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
【００８８】
前記方法によって取得したジアステレオマー塩は、更に塩基を添加することにより前記化合物（２）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、光学純度の向上した前記化合物（２）として取得することもできる。
【００８９】
尚、充分な光学純度が得られなかった場合は再度、前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの結晶化法に付すか、又は前記化合物（２）と光学活性な酸のジアステレオマー塩を溶媒で洗浄するか、又は前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかに準じた方法で再結晶すれば良い。
【００９０】
次に、前記酵素的不斉反応による分割法としては、例えば、ＷＯ１９９６／２３８９４、ＷＯ２００６／１３８６７３、又はＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，２００７，３２（３），２３４−２４４．に記載されているように、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５（商標）のようなリパーゼの存在下に、前記化合物（２）とメトキシ酢酸イソプロピルを反応させることにより、一方の光学異性体の窒素原子のみがアシル化されて分割することができる。
【００９１】
本工程で得られる前記化合物（２）の光学純度（エナンチオマー過剰率）として、好ましくは８０％ｅｅ以上であり、更に好ましくは９０％ｅｅ以上であり、特に好ましくは９５％ｅｅ以上である。
【００９２】
工程５
本工程のように、下記式（８）；
【００９３】
【化３１】
で表される化合物又はその塩のラセミ体に、塩基とベンジル化剤を作用させることにより、下記式（９）；
【００９４】
【化３２】
で表される化合物又はその塩のラセミ体、及び／又は下記式（１０）；
【００９５】
【化３３】
で表される化合物又はその塩のラセミ体を製造することができる。ここで、Ｒはベンジル基、又は１−フェネチル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。また、前記化合物（８）、前記化合物（９）、前記化合物（１０）の立体配置はトランスである。
【００９６】
前記塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩等の無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピバル酸塩、クロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸、シュウ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩であり、更に好ましくは塩酸塩である。
【００９７】
本工程の出発原料である前記化合物（８）のラセミ体において、Ｒがベンジル基の場合は例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００１，３１（２１），３２９５−３３０２．に記載された方法に従って、シクロヘキセンオキシドとベンジルアミンを反応させることにより簡便に製造することができる。また、Ｒが１−フェネチル基の場合もベンジル基と同様の方法（特許第３３６１１００号）により製造することができる。
【００９８】
本工程の反応溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；クロロベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、特に好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００９９】
前記反応溶媒の使用量としては特に制限はないが、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（８）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【０１００】
本工程に用いる塩基としては例えば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム試薬；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬；ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシド；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。好ましくは水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシドであり、更に好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、特に好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【０１０１】
前記塩基の使用量は、反応収率向上や経済性の観点から前記化合物（８）に対して好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、より好ましくは０．５〜５倍モル量であり、特に好ましくは１．０〜２．５倍モル量である。また前記化合物（８）が塩の場合、好ましくは１．５〜１１倍モル量であり、より好ましくは１．５〜６倍モル量であり、特に好ましくは２．０〜３．５倍モル量である。
【０１０２】
本工程に用いるベンジル化剤としては例えば、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等のハロゲン化ベンジル；硫酸ジベンジル、炭酸ジベンジル、リン酸トリベンジル等の鉱酸ベンジル；メタンスルホン酸ベンジル、トリフルオロメタンスルホン酸ベンジル、ｐ−トルエンスルホン酸ベンジル等のスルホン酸ベンジル類等が挙げられる。好ましくは、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等のハロゲン化ベンジルであり、更に好ましくは塩化ベンジル、又は臭化ベンジルであり、特に好ましくは塩化ベンジルである。
【０１０３】
前記ベンジル化剤の使用量は、反応収率向上や経済性の観点から前記化合物（８）に対して好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、より好ましくは０．５〜２．５倍モル量であり、特に好ましくは０．７〜１．５倍モル量である。
【０１０４】
前記化合物（８）、塩基、反応溶媒、及びベンジル化剤の混合順序については特に制限はないが、反応収率向上の観点から好ましくは前記化合物（８）と反応溶媒の混合物に塩基を加え、最後にベンジル化剤を添加するのが良い。
【０１０５】
塩基及びベンジル化剤の添加時間についても特に制限はなく、極度の発熱を避け、反応を安全に実施できる範囲で適宜設定すればよい。好ましくは０．１〜１２時間であり、更に好ましくは０．５〜６時間である。
【０１０６】
反応温度については、特に制限は無いが、好ましくは０〜１５０℃であり、更に好ましくは５〜８０℃であり、特に好ましくは２０〜８０℃である。
【０１０７】
反応終了後、得られた反応液をそのまま次工程に供しても良いが、一般的な後処理を行い、反応液から前記化合物（９）及び／又は（１０）を単離しても良い。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【０１０８】
工程６
本工程のように、前記化合物（９）及び／又は（１０）のラセミ体の窒素原子上にある置換基（保護基）を選択的に脱離させる（脱保護する）ことにより、前記化合物（２）のラセミ体を製造することができる。
【０１０９】
本工程の出発原料である前記化合物（９）及び／又は（１０）のラセミ体は、工程５に記載の方法により製造したものを用いるとよい。
【０１１０】
前記脱保護する方法としては、例えば遷移金属触媒存在下に水素を用いて行うと良い。前記遷移金属触媒としては例えば、白金、ロジウム、パラジウム、ニッケル、ルテニウム、イリジウム、又はレニウム等の金属、合金、もしくはその塩化物等が挙げられる。またこれらの触媒は、触媒活性、再現性、保存安定性、操作性、リサイクルの観点から、粉末担体に分散させた触媒を用いる方が好ましい。前記粉末担体としては例えば、炭素、アルミナ、シリカーアルミナ、シリカ、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム、又はゼオライト等が挙げられ、好ましくは、これら粉末担体に担持された白金、ロジウム、又はパラジウムの金属、若しくはその硫化物、又は水酸化物等である。具体的には、例えば白金−炭素、白金（ＩＩ）スルフィド−炭素、白金−アルミナ、白金−シリカーアルミナ、白金−シリカ、白金−炭酸バリウム、白金−硫酸バリウム、白金−炭酸カルシウム、白金−酸化チタン、白金−酸化ジルコニウム、白金−ゼオライト、白金−アスベスト、白金ロジウム合金−炭素、白金パラジウム合金−炭素、ロジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、ロジウム−シリカ、ロジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素、パラジウム（ＩＩ）スルフィド−炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−シリカーアルミナ、パラジウム−シリカ、パラジウム−炭酸バリウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−酸化チタン、パラジウム−酸化ジルコニウム、パラジウム−ゼオライト、パラジウム−アスベスト、ルテニウム−炭素、ルテニウム−アルミナ、ルテニウム−シリカ、ルテニウム−炭酸カルシウム、イリジウム−炭素、イリジウム−アルミナ、イリジウム−シリカ、イリジウム−炭酸カルシウム等が挙げられる。またこれら遷移金属触媒は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくは、パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、白金−炭素、又は水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素であり、更に好ましくはパラジウム−炭素、又は水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素であり、特に好ましくは水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素である。
【０１１１】
前記遷移金属触媒の使用量としては多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（９）及び／又は（１０）に対して、好ましくは５倍重量以下であり、更に好ましくは０．０１〜０．５倍重量である。
【０１１２】
本反応の溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限はないが、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。好ましくは、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒であり、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、又はトルエンである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（９）及び／又は（１０）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【０１１３】
反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、好ましくは−２０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃であり、特に好ましくは５℃〜３０℃である。
【０１１４】
また、本反応における水素圧は、好ましくは５０バール以下であり、更に好ましくは１〜１０バールである。
【０１１５】
前記化合物（９）及び／又は（１０）、遷移金属触媒、水素の混合順序について特に制限はないが、好ましくは前記化合物（９）及び／又は（１０）と遷移金属触媒の混合物に水素を添加すると良い。
【０１１６】
反応後の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から触媒を濾別し、濾液から減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去すると目的物が得られる。
【０１１７】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。精製手法として好ましくは分別蒸留、転溶洗浄、又は晶析精製である。前記化合物（２）の各精製法については、工程２で説明した方法と同じである。
【０１１８】
工程７
本工程のように、前記化合物（８）のラセミ体を光学分割することにより、前記化合物（８）の光学活性体を製造することができる。
【０１１９】
前記化合物（８）のＲがベンジル基の場合、前記光学分割する方法としては例えば、光学活性クロマトグラフィーによる直接分割、優先晶出法、優先富化法、擬似移動床式クロマト分離法、包接錯体法、ジアステレオマー塩晶析法、酵素的不斉反応による分割法等の一般的な光学分割手法が挙げられる。好ましくはジアステレオマー塩晶析法である。前記ジアステレオマー塩晶析法としては例えば、光学活性なマンデル酸を用いる方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１（６），２３２０−２３３１．）や光学活性なジｐ−トルオイル酒石酸を用いる方法（ＷＯ２００７／０５５１８０）が挙げられる。
【０１２０】
また、前記化合物（８）のＲが１−フェネチル基の場合は、例えば特許第３３６１１００号に記載の方法に従って、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離することができる。
【０１２１】
本工程で得られる前記化合物（８）の光学純度（エナンチオマー過剰率）として、好ましくは８０％ｅｅ以上であり、更に好ましくは９０％ｅｅ以上であり、特に好ましくは９５％ｅｅ以上である。
【０１２２】
工程８
本工程のように、前記化合物（８）の光学活性体に塩基とベンジル化剤を作用させることにより、前記化合物（９）及び／又は（１０）の光学活性体を製造することができる。
【０１２３】
本工程の出発原料である前記化合物（８）光学活性体は、工程７で製造したものを用いるとよい。
【０１２４】
なお、本反応においては、１位及び２位の立体化学はいずれも保持される。
【０１２５】
本工程における反応溶媒、試剤の使用量、反応温度、反応時間、試剤の添加順序、反応後の処理、及び精製方法については、工程５で記載したのと同様である。
【０１２６】
工程９
本工程のように、前記化合物（９）及び／又は（１０）の光学活性体の窒素原子上にある置換基（保護基）を選択的に脱離させる（脱保護する）ことにより、前記化合物（２）の光学活性体を製造することができる。
【０１２７】
本工程の出発原料である前記化合物（９）及び／又は（１０）の光学活性体は、工程８で製造したものを用いるとよい。
【０１２８】
本工程における反応溶媒、試剤の使用量、反応温度、反応時間、試剤の添加順序、反応後の処理、及び精製方法については、工程６で記載したのと同様である。
【実施例】
【０１２９】
以下、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【０１３０】
実施例に記載しているトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの化学純度、及び光学純度は、以下のＨＰＬＣ法により分析した。なお、化学純度の標記である「ｗｔ％」は重量％を意味し、「ａｒｅａ％」は面積百分率を意味している。
【０１３１】
[化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）]
カラム ナカライ製 ｛コスモシル５Ｃ１８ＡＲII ２５０×４．６ｍｍ｝、移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液，移動相Ｂ：アセトニトリル（移動相Ａ％／移動相Ｂ％＝９０／１０〜４０／６０）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，検出：ＵＶ ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃
保持時間：トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン：９．３分
不純物量（％）＝不純物ＨＰＬＣ面積値÷標題化合物ＨＰＬＣ面積値×１００
【０１３２】
[光学純度分析法（イソクラテック法）]
トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンのアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（以下、Ｂｏｃ）保護した後に測定を行った。
【０１３３】
カラム ダイセル化学社製 ｛ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ｝、移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９８／２（容量比）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃
保持時間：（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンのＢｏｃ保護体；６．９分、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンのＢｏｃ保護体；８．４分
【０１３４】
（参考例１） トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造
２８ｗｔ％アンモニア水５．４ｋｇ（１５当量）に、シクロヘキセンオキシド６００ｇ（６．１ｍｏｌ）を、２０℃で、３０分かけて滴下した後、１８時間攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール１５００ｍｌを加えて再度濃縮した。残渣にトルエン１．５ｌを加えると結晶が析出し、更にヘキサン１８００ｍｌを加えて２０℃、１２時間攪拌した。結晶を減圧濾別し、ヘキサン７００ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶（６０８ｇ、収率８６％）として得た。
【０１３５】
（実施例１〜４） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（使用当量は表２を参照）を加えた。還流下で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル（使用当量は表２を参照）を滴下して、還流下で更に２時間撹拌した。その後、反応液に、トルエン５ｍｌと蒸留水５ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。次に、有機層に蒸留水５ｍｌと濃塩酸５７３ｍｇ（１．１当量）を加えて撹拌した。有機層と水層を分離した後、水層にトルエン５ｍｌと３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液 ８００ｍｇ（１．２当量）を加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水２０ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表１に示す。
【０１３６】
【表１】
【０１３７】
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．１２−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｂｒ，２Ｈ），１．６５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．７０（ｄｄ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，５Ｈ）
【０１３８】
（実施例５） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール１１．５２ｇ（１００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４３．５６ｇに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１４．５９ｇ（１．３当量）を加えた。２０℃で１時間撹拌した後、塩化ベンジル１３．９３ｇ（１．１当量）を２時間かけて滴下して、更に２０℃で２時間撹拌した。反応液に、トルエン１０７ｍｌと蒸留水９０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水９０ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表２に示す。
【０１３９】
【表２】
【０１４０】
（実施例６） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６３９ｍｇ（１．１当量）を加えた。２０℃で３０分間撹拌した後、臭化ベンジル（０．８８当量）を１時間かけて滴下して、更に２０℃で２時間撹拌した。反応液に、トルエン１０ｍｌと蒸留水１０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表３に示す。
【０１４１】
【表３】
【０１４２】
（実施例７） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、２５℃で５５ｗｔ％水素化ナトリウム２４０ｍｇ（１．１当量）を加えた。８０℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル５５７ｍｇ（０．８８当量）を１時間かけて滴下して、更に８０℃で３時間撹拌した。反応液に、トルエン２０ｍｌと蒸留水２０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離、有機層を蒸留水２０ｍｌで２回洗浄した。有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表４に示す。
【０１４３】
【表４】
【０１４４】
（実施例８） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウムを加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル５５７ｍｇ（０．８８当量）を１時間かけて滴下して、更に２５℃で２時間撹拌した。反応液に、トルエン３０ｍｌと蒸留水３０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水１５ｍｌで２回洗浄洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表５に示す。
【０１４５】
（実施例９、１０） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、塩基（使用塩基は表５を参照、１．１当量）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル５５７ｍｇ（０．８８当量）を１時間かけて滴下して、更に２５℃で２時間撹拌した。反応液に、トルエン１０ｍｌと蒸留水１０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表５に示す。
【表５】
【０１４６】
（実施例１１） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６３９ｍｇ（１．１当量）を加えた。８０℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル５５７ｍｇ（０．８８当量）を滴下して、更に８０℃で２時間撹拌した。反応液に、蒸留水５ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離、有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄した。有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表６に示す。
【０１４７】
【表６】
【０１４８】
（実施例１２） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩７５８ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．１８ｇ（２．１当量）を加えた。還流下で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル５５７ｍｇ（０．８８当量）を１時間かけて滴下して、還流下で２時間撹拌した。反応液に、トルエン５ｍｌと蒸留水５ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表７に示す。
【０１４９】
（実施例１３） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの転溶洗浄による精製
実施例１２で製造したトランス−２−アミノシクロヘキサノールをトルエン５ｍｌに溶解し、蒸留水５ｍｌと濃塩酸５７３ｍｇ（１．１当量）を加えて撹拌した。有機層と水層を分離した後、水層にトルエン５ｍｌと３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液８００ｍｇ（１．２当量）を加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表７に示す。
【０１５０】
【表７】
【０１５１】
（実施例１４〜２０） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩７５８ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに分散し、バス温８０℃の条件でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５６１ｍｇ（１回目、１．０当量）を加えた。３０分間撹拌した後、バス温２０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２回目、使用当量は表８を参照）を加えた。３０分間撹拌した後、塩化ベンジル（使用当量は表８を参照）を１時間かけて滴下して、２０℃で２時間撹拌した。反応液にトルエン１０ｍｌと蒸留水１０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。次に、有機層に蒸留水５ｍｌと濃塩酸５７３ｍｇ（１．１当量）を加えて撹拌した。有機層と水層を分離した後、水層にトルエン５ｍｌと３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液 ８００ｍｇ（１．２当量）を加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表８に示す。
【０１５２】
【表８】
【０１５３】
（実施例２１） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
実施例４２に記載の方法で製造した（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩７．５８ｇ（４９ｍｍｏｌ、光学純度９９．３％ｅｅ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４３．５６ｇに分散し、バス温８０℃の条件で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５．７８ｇ（１．０当量）を加えた。３０分間撹拌した後、バス温２０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７．５２ｇ（１．３当量）を加えた。３０分間撹拌した後、塩化ベンジル６．９６ｇ（１．１当量）を１．７５時間かけて滴下して、２０℃で２時間撹拌した。トルエン９２．１３ｇと蒸留水９２．１３ｇを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水９２．１３ｇで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表９に示す。
【０１５４】
【表９】
【０１５５】
（実施例２２） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン４．２９ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）を含む混合物４．４６ｇを、減圧蒸留操作（減圧度４ｍｍＨｇ、バス温１２０℃）により分留した。この時の標題化合物の沸点は１０８℃であった。各留分のＨＰＬＣ分析の結果を表１０に示す。
【表１０】
【０１５６】
（実施例２３、２４） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例５に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン１．０３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、晶析溶媒（表１１を参照）９．２７ｇに溶解した。この溶液に２０℃で２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素３５ｍｇ（０．０５当量）を一括添加して、種晶を添加すると結晶が析出した。２０℃で１時間撹拌した後、２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素６７３ｍｇ（１．０５当量）を１時間かけて滴下した。２０℃で１８時間撹拌後、５℃に冷却して、更に１時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、晶析溶媒２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１１に示す。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．０３−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．６０（ｄｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ）
【０１５７】
（実施例２５、２６） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例５に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン１．０３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、晶析溶媒（表１１を参照）９．２７ｇに溶解した。この溶液に、２０℃で２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素３５ｍｇ（０．０５当量）を一括添加して、種晶を添加すると結晶が析出した。２０℃で１時間撹拌した後、２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素６７３ｍｇ（１．０５当量）を１時間かけて滴下して、２０℃で更に１時間撹拌した。ここに、ヘキサン１．０３ｇを１時間かけて滴下して、２０℃で１８時間撹拌の後、５℃に冷却し、更に１時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、晶析溶媒２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１１に示す。
【０１５８】
（実施例２７） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例５に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン１．０３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、イソプロパノール９．２７ｇに溶解した。この溶液に、２０℃で２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素７０８ｍｇ（１．１当量）を一括添加すると結晶が析出した。６０℃に加温して結晶を溶解し、２０℃まで冷却した後、種晶を添加すると、結晶が析出した。２０℃で１時間撹拌した後にヘキサン１．０３ｇを１時間かけて滴下して、１８時間撹拌の後、５℃まで冷却し、更に１時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１１に示す。
【０１５９】
【表１１】
【０１６０】
（実施例２８） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例５に記載の方法で取得した（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン５０５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、光学純度９７．７％ｅｅ）を含む混合物７１１ｍｇを酢酸エチル４．３４ｇに溶解した。この溶液に、２０℃で２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素１３ｍｇ（０．０２当量）を一括添加して、種晶を添加すると結晶が析出した。２０℃で１時間撹拌した後、２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素６２６ｍｇ（１．０８当量）を１時間かけて滴下した。２０℃で１８時間撹拌の後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１２に示す。
【０１６１】
【表１２】
【０１６２】
（実施例２９） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン酢酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン５１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を含む混合物１．１０ｇを酢酸エチル４．０３ｇに溶解した。この溶液に、２５℃で酢酸１６５ｍｇ（１．１当量）を３０分かけて滴下し、１時間撹拌すると結晶が析出した。２５℃で１時間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１３に示す。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．１３−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．８３（ｄｄ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，５Ｈ）
【０１６３】
（実施例３０） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン５１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を含む混合物１．１０ｇを酢酸エチル８．０６ｇに溶解した。この溶液に、２５℃でｐ−トルエンスルホン酸一水和物５２２ｍｇ（１．１当量）を３０分かけて添加し、１時間撹拌すると結晶が析出した。２５℃で１時間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１３に示す。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．２３−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．７５（ｄｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ）
【０１６４】
（実施例３１） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／Ｄ−酒石酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン５１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を含む混合物１．１０ｇを酢酸エチル４．０３ｇに溶解した。この溶液に、２５℃でＤ−酒石酸２０６ｍｇ（１．１当量）を３０分かけて添加すると結晶が析出した。２５℃で１時間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１３に示す。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．２１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ）４．５５−４．７５（ｄｄ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ）
【０１６５】
（実施例３２） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／Ｄ−アスパラギン酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン５１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を含む混合物１．１０ｇを酢酸エチル４．０３ｇに溶解した。この溶液に、２５℃でＤ−アスパラギン酸３６６ｍｇ（１．１当量）を３０分かけて添加すると結晶が析出した。２５℃で１時間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１３に示す。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．２１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．７５（ｄｄ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，５Ｈ）
【０１６６】
【表１３】
【０１６７】
（実施例３３） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
実施例２１に記載の方法で取得した（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩２４７．０１ｇ（１．０２ｍｏｌ、光学純度９９．９％ｅｅ）に蒸留水７４８．２７ｇとトルエン９１９．５８ｇを加えた。この溶液に、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１７１．３０ｇ（１．２６当量）を３０分かけて滴下して撹拌した。有機層と水層を分離した後、有機層を蒸留水９１９．５８ｇで洗浄した。得られた有機層を濃縮して、更に真空乾燥することにより標題化合物を淡黄色油状物質２０６．０１ｇ（収率９８％、化学純度９９．６ａｒｅａ％、光学純度９９．９％ｅｅ）。
【０１６８】
（実施例３４） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／（Ｓ）−２−ベンゾイルオキシプロピオン酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、（Ｓ）−２−ベンゾイルオキシプロピオン酸１９４ｍｇ（０．５当量）を添加すると結晶が析出した。２５℃で３０分間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体３５０ｍｇを得た。この段階での、標題化合物の光学純度は７０．６％ｅｅであった。
【０１６９】
続いて、取得した結晶に酢酸エチル１０ｍｌを加え、７０℃に加温して溶解し、この溶液を２５℃まで冷却すると結晶が析出した。２５℃で３０分間撹拌、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体２３６ｍｇを得た（１Ｒ，２Ｒ体回収率７２％、光学純度９４．９％ｅｅ）。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．０−１．２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），３．３９（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｑ，１Ｈ），６．０（ｂｒｓ，４Ｈ），７．２−７．５（ｍ，８Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ）
【０１７０】
（実施例３５） （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／ジｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、ジｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸７７３ｍｇ（１．０当量）を添加した。酢酸エチル１０ｍｌを加えた後、濃縮すると結晶が析出した。メタノール２ｍｌと酢酸エチル２ｍｌを加えて２５℃で１５分間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体２８６ｍｇを得た。この段階での標題化合物の光学純度は５１．５％ｅｅであった。
【０１７１】
続いて、取得した結晶２４０ｍｇにメタノール２ｍｌを加え、７０℃に加温して溶解し、この溶液に酢酸エチル６ｍｌを滴下すると結晶が析出した。２５℃で３０分間撹拌、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体８１ｍｇを得た（（１Ｓ，２Ｓ）体回収率１６％、光学純度８０．６％ｅｅ）。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．２−１．４（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，９Ｈ），８．００（ｄ，４Ｈ）
【０１７２】
（実施例３６） （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸・１水和物７５３ｍｇ（１．０当量）を添加した。酢酸エチル１０ｍｌを加えた後、濃縮してメタノール１ｍｌと酢酸エチル１２ｍｌを加えると結晶が析出した。２５℃で３０分間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体３３２ｍｇを得た。この段階での標題化合物の光学純度は５６．２％ｅｅであった。
【０１７３】
続いて、取得した結晶２６１ｍｇにメタノール１ｍｌを加えて溶解し、酢酸エチル１０ｍｌを滴下すると結晶が析出した。２５℃で３０分間撹拌、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体１４８ｍｇを得た（（１Ｓ，２Ｓ）体回収率３４％、光学純度８４．５％ｅｅ）。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．２−１．４（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，１１Ｈ），８．１２（ｄ，４Ｈ）
【０１７４】
（実施例３７） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサノールの製造
シクロヘキセンオキシド１．９６１ｇ（２０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル４ｍｌ、過塩素酸リチウム２．１２８ｇ（１当量）からなる溶液を２５℃、１５分攪拌した。ここに、ベンジルアミン２．１４０ｇ（１当量）を加えて２５℃、２０時間〜５０℃、５時間攪拌した。減圧下にアセトニトリルを留去し、残渣に酢酸エチル３０ｍｌ、水５ｍｌ、飽和食塩水２ｍｌを加えて抽出した。有機層を更に飽和食塩水５ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することによりトランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサノールを無色油状物（６．６５ｇ）として得た（収率１００％）。
【０１７５】
前記トランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサノール（２０ｍｍｏｌ）に酢酸エチル４０ｍｌを加え、ここに（Ｓ）−マンデル酸１．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）を加えると結晶が析出した。２５℃、３０分〜５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２０ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶２．２０１３ｇを得た（光学純度９５．１％ｅｅ、収率３１％）。
【０１７６】
前記白色結晶２．１３４４ｇ（５．９８ｍｍｏｌ）、水５ｍｌ、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１．１９５ｇ（１．５当量）、酢酸エチル３０ｍｌからなる溶液を攪拌し、静置後、水層を分離した。有機層を水５ｍｌで洗浄後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル２ｍｌ、ヘキサン２０ｍｌを加えると結晶が析出した。５℃、１時間攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサンで洗浄後、真空乾燥することにより白色結晶９３１．０ｍｇを得た（光学純度９９．２％ｅｅ、収率７６％）。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）
【０１７７】
（実施例３８） （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
実施例３７で製造した（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサノール５１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌに溶解し、２５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３７８ｍｇ（１．３当量）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル２７９ｍｇ（１．１当量）を１時間かけて滴下して、２５℃で２時間撹拌した。反応液にトルエン５ｍｌと蒸留水５ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水２．５ｍｌで２回洗浄し、得られた有機層を濃縮して、更に真空乾燥することにより標題化合物を黄色油状物質６６４ｍｇとして得た（収率６５％、化学純度７２．８ｗｔ％、原料２５．４ｗｔ％混入）。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．０６−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．３４（ｄｄ，２Ｈ），４．６２−４．８０（ｄｄ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，６Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）
【０１７８】
（実施例３９） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例３８で製造した（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン６５０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）にメタノール２．５ｍｌ、２０ｗｔ％水酸化パラジウム−炭素３２ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、２５℃で２４時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を濃縮して、更に真空乾燥することにより標題化合物を黄色油状物質４１４ｍｇとして得た。ここに酢酸エチル２．１１ｇ、３０ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素１５０ｍｇ、種晶を加えると結晶が析出した。２５℃、３０分間攪拌後に結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶２１８ｍｇを得た（収率５３％、化学純度９８．４％）。
【０１７９】
（実施例４０） トランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
６０ｗｔ％水素化ナトリウム１９２ｍｇ（２．４当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌからなる溶液に、トランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサノール４１０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加えて５℃、１５分攪拌した。ここに、臭化ベンジル９５８ｍｇ（２．８当量）を加えて２５℃に昇温し、２時間攪拌した。２８ｗｔ％アンモニア水２ｍｌを加え、更にトルエン２０ｍｌ、水５ｍｌを加えて抽出した。有機層を更に水５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮することにより無色油状物７３６．０ｍｇを得た。ここに酢酸エチル１０ｍｌ、２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素２５８ｍｇを加えると結晶が析出した。２５℃、１時間攪拌後に結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶５９０．８ｍｇを得た（収率６０％）。
標題化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９−１．３（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），７．３−７．８（ｍ，１５Ｈ），１１．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１８０】
（実施例４１） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例４０で製造したトランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩２４８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌ、水５ｍｌ、１０％水酸化パラジウム−炭素５０ｍｇからなる溶液を、常圧水素雰囲気下、２５℃、５時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、濾液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル１０ｍＬを加えると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶１２３．３ｍｇを得た（収率９５％）。
【０１８１】
（実施例４２） （１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の製造
実施例３７で製造した（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサノール２０５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌ、濃塩酸２０９ｍｇ（２当量）、１０ｗｔ％パラジウム−炭素４０ｍｇからなる溶液を常圧水素雰囲気下、２０℃、１６時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、濾液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル５ｍｌを加えると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（１５０ｍｇ、収率１００％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）；
【化１】
で表されるトランス−２−アミノシクロヘキサノール又はその塩に、塩基とベンジル化剤を作用させることを特徴とする、下記式（２）；
【化２】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法。
【請求項２】
下記式（１）；
【化３】
で表されるトランス−２−アミノシクロヘキサノール又はその塩に、塩基を作用させることにより下記式（３）；
【化４】
（式中、Ｍはアルカリ金属を表す。）で表されるアルコシド誘導体に変換し、続いてベンジル化剤を作用させることを特徴とする、下記式（２）；
【化５】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法。
【請求項３】
前記Ｍで表されるアルカリ金属が、ナトリウム又はカリウムである請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
前記ベンジル化剤が、塩化ベンジル又は臭化ベンジルである請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
更に、得られたトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンを蒸留に付すことにより不純物を除去することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
更に、得られたトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンと酸から塩を形成させて水に溶解し、有機溶媒で洗浄することにより不純物を除去することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項７】
更に、得られたトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンと酸から塩を形成させ、溶媒から晶析することにより不純物を除去することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項８】
前記混入している不純物が、前記化合物（１）、前記化合物（２）のシス異性体、前記化合物（２）のエナンチオマー、下記式（４）；
【化６】
（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表される化合物、下記式（５）；
【化７】
（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表される化合物、下記式（６）；
【化８】
（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表される化合物、又は下記式（７）；
【化９】
（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表される化合物からなる群のいずれか少なくとも１つである、請求項５〜７のいずれかに記載の製造法。
【請求項９】
請求項５〜８のいずれかに記載の方法により製造した前記式（２）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンがラセミ体であり、これを更に光学分割することを特徴とする光学活性な前記化合物（２）の製造法。
【請求項１０】
光学活性な酸と塩を形成させて溶媒から晶析することにより光学分割することを特徴とする請求項９に記載の製造法。
【請求項１１】
微生物由来の酵素源の存在下にアシル化剤を用いて不斉アシル化することにより光学分割することを特徴とする請求項９に記載の製造法。
【請求項１２】
前記化合物（１）が、ラセミ体の光学分割により製造された光学活性体である、請求項１〜８のいずれかに記載の製造法。
【請求項１３】
下記式（８）；
【化１０】
（式中、Ｒはベンジル基、又は１−フェネチル基を表す。）で表される化合物又はその塩に、塩基とベンジル化剤を作用させることにより、下記式（９）；
【化１１】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。Ｒは前記に同じ。）で表される化合物又はその塩、及び／又は下記式（１０）；
【化１２】
（式中、Ｂｎ、Ｒは前記に同じ。）で表される化合物又はその塩を製造し、続いて窒素原子上の置換基を選択的に脱離させることを特徴とする、下記式（２）；
【化１３】
（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法。
【請求項１４】
前記化合物（８）が、ラセミ体の光学分割により製造された光学活性体である、請求項１３に記載の製造法。
【請求項１】
下記式（１）；
【化１】
で表されるトランス−２−アミノシクロヘキサノール又はその塩に、塩基とベンジル化剤を作用させることを特徴とする、下記式（２）；
【化２】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法。
【請求項２】
下記式（１）；
【化３】
で表されるトランス−２−アミノシクロヘキサノール又はその塩に、塩基を作用させることにより下記式（３）；
【化４】
（式中、Ｍはアルカリ金属を表す。）で表されるアルコシド誘導体に変換し、続いてベンジル化剤を作用させることを特徴とする、下記式（２）；
【化５】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法。
【請求項３】
前記Ｍで表されるアルカリ金属が、ナトリウム又はカリウムである請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
前記ベンジル化剤が、塩化ベンジル又は臭化ベンジルである請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
更に、得られたトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンを蒸留に付すことにより不純物を除去することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
更に、得られたトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンと酸から塩を形成させて水に溶解し、有機溶媒で洗浄することにより不純物を除去することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項７】
更に、得られたトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンと酸から塩を形成させ、溶媒から晶析することにより不純物を除去することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項８】
前記混入している不純物が、前記化合物（１）、前記化合物（２）のシス異性体、前記化合物（２）のエナンチオマー、下記式（４）；
【化６】
（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表される化合物、下記式（５）；
【化７】
（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表される化合物、下記式（６）；
【化８】
（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表される化合物、又は下記式（７）；
【化９】
（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表される化合物からなる群のいずれか少なくとも１つである、請求項５〜７のいずれかに記載の製造法。
【請求項９】
請求項５〜８のいずれかに記載の方法により製造した前記式（２）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンがラセミ体であり、これを更に光学分割することを特徴とする光学活性な前記化合物（２）の製造法。
【請求項１０】
光学活性な酸と塩を形成させて溶媒から晶析することにより光学分割することを特徴とする請求項９に記載の製造法。
【請求項１１】
微生物由来の酵素源の存在下にアシル化剤を用いて不斉アシル化することにより光学分割することを特徴とする請求項９に記載の製造法。
【請求項１２】
前記化合物（１）が、ラセミ体の光学分割により製造された光学活性体である、請求項１〜８のいずれかに記載の製造法。
【請求項１３】
下記式（８）；
【化１０】
（式中、Ｒはベンジル基、又は１−フェネチル基を表す。）で表される化合物又はその塩に、塩基とベンジル化剤を作用させることにより、下記式（９）；
【化１１】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。Ｒは前記に同じ。）で表される化合物又はその塩、及び／又は下記式（１０）；
【化１２】
（式中、Ｂｎ、Ｒは前記に同じ。）で表される化合物又はその塩を製造し、続いて窒素原子上の置換基を選択的に脱離させることを特徴とする、下記式（２）；
【化１３】
（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法。
【請求項１４】
前記化合物（８）が、ラセミ体の光学分割により製造された光学活性体である、請求項１３に記載の製造法。
【公開番号】特開２００９−２３９７８（Ｐ２００９−２３９７８Ａ）
【公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１９１２３７（Ｐ２００７−１９１２３７）
【出願日】平成１９年７月２３日（２００７．７．２３）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２３日（２００７．７．２３）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
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