ドロネダロンの新規な調製方法
本発明の主題は、式ＩのＮ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（ドロネダロン）の調製のための新規な方法および該調製方法の新しい中間体である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式ＩのＮ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）−プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（ドロネダロン）およびその医薬的に許容される塩の調製のための新規な方法に関し、該調製方法の新しい中間体に関する。
【０００２】
【化１】
【背景技術】
【０００３】
式Ｉのドロネダロンは、心血管系の特定の病理学的変化の治療、特に、狭心症、高血圧、不整脈および脳血液循環不足の治療に使用される（ＥＰ０４７１６０９Ｂ１）。
【０００４】
式Ｉのドロネダロンの調製方法には、幾つかの公知の方法がある。１つの先行技術の方法（ＥＰ０４７１６０９Ｂ１）は、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンジルブロミド（ＶＩＩ）
【０００５】
【化２】
を、トリフェニルホスフィンと反応させ、このようにして得られた２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンジル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（ＶＩＩＩ）
【０００６】
【化３】
を塩化ペンタノイルと反応させ、２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−ベンソフラン（ＩＸ）
【０００７】
【化４】
が得られる。
【０００８】
Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓの条件下で塩化アニソイルを用いてＩＸを処理することにより、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−５−ニトロ−ベンゾフラン（Ｘ）
【０００９】
【化５】
が得られ、これを塩化アルミニウムの存在下で加熱することによって、２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−５−ニトロ−ベンゾフラン（ＸＩ）
【００１０】
【化６】
が得られる。
【００１１】
２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロ−ベンゾフラン（Ｘ）は変異原性であり、塩化アルミニウムは健康に害があるので、この最後の反応ステップの工業的応用は困難を伴う。得られた２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロ−ベンゾフラン（ＸＩ）と、ジブチルアミノ−プロピルクロリドとの反応において、２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］−５−ニトロ−ベンソフラン（ＸＩＩ）
【００１２】
【化７】
が供給され、これが酸化白金触媒の存在下で、５−アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン（ＸＩＩＩ）
【００１３】
【化８】
に還元される。
【００１４】
最終的に、ＸＩＩＩはメシル化され、ドロネダロン（Ｉ）が得られる。
【００１５】
これは、次のステップでますます複雑な分子を使用する、所望の分子が段階的に構成される線形合成である。
【００１６】
式Ｉのドロネダロンの調製の別の先行技術の方法は、公開番号ＷＯ０２／４８０７８の特許出願に記載されている。この方法において、２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−ベンゾフラン（ＩＸ）を、４−［３−（ジブチルアミノ）−プロポキシ］ベンゾイルクロリド（ＸＩＶ）
【００１７】
【化９】
と、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓの条件下で反応させ、このようにして得られた２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］−５−ニトロ−ベンゾフラン（ＸＩＩ）は、酸化白金触媒の存在下で、５−アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンソフラン（ＸＩＩＩ）に還元される。
【００１８】
後者のメシル化により、ドロネダロン（Ｉ）が得られる。しかし、最後の過程であるメシル化ステップにおいて、二重にメシル化された誘導体もまた形成され、収率は低く、カラムクロマトグラフィーによるドロネダロンの精製は複雑である。従って、該方法の工業的応用は経済的ではない。
【００１９】
ドロネダロン（Ｉ）の調製の第３の公知の方法は、公開番号ＷＯ０２／４８１３２の特許出願に開示されている。この超収束性の方法は、以下のステップを含む：
５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン（ＸＶ）
【００２０】
【化１０】
をメシル化し、得られた２−ｎ−ブチル−５−メシルアミノ−ベンゾフラン（ＩＩＩ）
【００２１】
【化１１】
を、４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロリドの塩酸塩（ＸＩＶａ）
【００２２】
【化１２】
と、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓの条件下で反応させ、ドロネダロンの塩酸塩（Ｉａ）
【００２３】
【化１３】
が得られる。
【００２４】
この方法において、反応ステップの順序は変更され、還元ステップおよびメシル化ステップが合成の始めにある。
【００２５】
この方法は、反応ステップの数に関して、非常に単純および経済的である。しかし、その欠点は、最後のステップにおいて、ドロネダロンの塩酸塩が実質的に汚染された形態で得られることである。このことは、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応中のジブチルアミノ−プロピル基の存在によって説明可能である。公開された実施例において収率は９０％であり、精製ステップにおいて、初めは未加工のドロネダロン塩酸に、その後、イソプロパノール中塩化水素溶液を用いた次の処理を行うことによって、精製されたドロネダロン塩酸塩が得られる（９０％）。
【００２６】
該方法の別の欠点は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応に使用する反応物質および得られた副産物は水に不溶であり、従って水性の洗浄によってこの系から除去できないことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】欧州特許第０４７１６０９号明細書
【特許文献２】国際公開第０２／４８０７８号
【特許文献３】国際公開第０２／４８１３２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
本発明者らの目的は、ドロネダロンおよびその医薬的に許容される塩の調製のための新規な方法を成立させることであり、この方法は、上述の不利益を回避し、経済的であり、工業的に応用可能である。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明者らは、一般式（ＩＩ）のベンゾフラン誘導体
【００３０】
【化１４】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）を、ジブチルアミンと反応させ、場合によりその塩に変換した場合、この方法は前述の方法の不利益を回避し、経済的であり、さらに工業的応用に適していることを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
１種の反応物質はジブチルアミンであり、ジブチルアミンは揮発性物質であり、従って、系から除去でき、作業終了後に再使用でき、他は一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）であり、一般式（ＩＩ）の化合物は適用された反応条件下で十分に処理できる。適切な反応条件を選ぶことによって、式（Ｉ）のドロネダロンを、適切な純度および収率で得ることができ、副産物は形成されず、反応混合物中にわずか数パーセントの未反応の出発物質が残存することがあるが、これは再使用できる。
【００３２】
本発明に従って、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）と、ジブチルアミンとの反応を、等量または過剰のジブチルアミンを使用して実施する。該反応は、有機溶媒中または有機溶媒の混合物中で実施する。有機溶媒に関してはケトン（アセトン、メチルエチルケトン）、有機溶媒の混合物に関してはケトンおよび芳香族炭化水素（キシレン、トルエン）の混合物を使用する。場合により、他の有機溶媒およびこれらの混合物もまた使用できる。
【００３３】
本発明に従って、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）を、場合により触媒の存在下でジブチルアミンと反応させる。一般式（ＩＩ）において、Ｘの意味が塩素原子または臭素原子である場合、ヨウ化物（例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムなど）を触媒として使用する。一般式（ＩＩ）において、Ｘの意味がヒドロキシル基である場合、［Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ２］２および１，１’−ｂｉｓ−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたは［Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ２］２およびｂｉｓ−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エステル化合物を使用する。一般式（ＩＩ）において、Ｘの意味がヨウ素原子または活性ヒドロキシル基である場合、触媒は使用しない。
【００３４】
一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）と、ジブチルアミンとの反応は、適用する溶媒の沸点または６０から１２０℃の間で実施する。
【００３５】
一般式（ＩＩ）の化合物において、ヒドロキシル基は、メチルスルホニルにより活性化されても、または置換ベンゼンスルホニル基であってもよい。ベンゼンスルホニル基の置換基は、Ｃ１−４のアルキル基、ハロゲン原子またはニトロ基であってよい。
【００３６】
本発明の一実施形態に従って、２−ｎ−ブチル−５−メシルアミノ−ベンゾフラン（ＩＩＩ）
【００３７】
【化１５】
を、一般式（ＩＶ）の酸ハロゲン化物
【００３８】
【化１６】
（式中、
Ｙは塩素原子または臭素原子を表し、Ｘはハロゲン原子または保護されたヒドロキシル基を表す。）と反応させ、このようにして得られた式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）を、上記の様式でジブチルアミンと反応させ、式（Ｉ）のドロネダロンを得る。
【００３９】
本発明に従って、式（ＩＩＩ）のベンゾフラン誘導体と、一般式（ＩＶ）の酸ハロゲン化物（式中、ＸおよびＹの意味は上に定義したとおりである。）との反応は、ハロゲン化有機溶媒またはニトロベンゼン中でＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒の存在下で実施する。
【００４０】
（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の反応は、温度１０から８０℃の範囲内で実施する。
【００４１】
本発明の別の実施形態に従って、一般式（ＶＩ）の化合物
【００４２】
【化１７】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）を、水素化反応に供し、このようにして得られた、一般式（Ｖ）の化合物
【００４３】
【化１８】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）をメシル化し、得られた式（ＩＩ）の化合物を、上記の様式でジブチルアミンと反応させ、式（Ｉ）のドロネダロンを得る。
【００４４】
式（ＶＩ）の化合物の水素化反応は、触媒の存在下で実施する。本方法の１つのバージョンにおいて、パラジウム触媒を使用する。本方法の別のバージョンにおいて、白金触媒を適用する。式（ＶＩ）の化合物の水素化反応は、有機溶媒中で、温度範囲１０から８０℃において実施される。
【００４５】
式（Ｖ）化合物のメシル化は、塩化メタンスルホニルまたはメタンスルホン酸無水物を用いて実施する。式（Ｖ）の化合物のメシル化は、不活性溶媒中で実施する。該反応の好ましい一実施形態に従って、エーテルまたはハロゲン化溶媒を使用する。式（Ｖ）の化合物のメシル化は、温度範囲５から８０℃において実施する。式（Ｖ）の化合物のメシル化は、塩基の存在下で実施する。該反応の好ましい一実施形態に従って、アミン（ピリジン、トリエチルアミン）を塩基として使用する。
【００４６】
一般式（ＩＩ）のベンゾフラン誘導体
【００４７】
【化１９】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）、
一般式（Ｖ）のベンゾフラン誘導体、
【００４８】
【化２０】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）、
および
一般式（ＶＩ）のベンゾフラン誘導体
【００４９】
【化２１】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）は新しい化合物であり、文献では知られていない。
【００５０】
本発明の一実施形態において、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）は、式（ＩＩＩ）の化合物と、一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｙは塩素原子または臭素原子を表し、Ｘはハロゲン原子または保護されたヒドロキシル基を表す。）とを反応させることによって調製される。式（ＩＩＩ）の化合物は公知であり、５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフランのメシル化によるその調製は、特許出願ＷＯ０２／０４８１３２に記載されている。一般式（ＩＶ）の化合物（式中、ＸおよびＹの意味は上に定義したとおりである。）もまた文献により知られており、その調製は、特許ＥＰ０４７１６０９Ｂ１に開示されている。
【００５１】
本発明の別の実施形態において、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）は、一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を意味する。）のメシル化によって調製される。一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）は、一般式（ＶＩ）のベンゾフラン誘導体（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）の接触水素化によって調製される。一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子を表す。）は、文献により公知である。化合物それ自体およびその調製は、特許ＥＰ０４７１６０９Ｂ１の出願人によって開示されている。ベンゾフラン誘導体（ＸＩ）から、一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を意味する。）の調製は、ＥＰ０４７１６０９Ｂ１に記載の方法の類似によって実施する。
【００５２】
本発明のさらなる詳細は、以下の実施例によって明示するが、特許請求の範囲は実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００５３】
［実施例１］
（２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］メタノン、一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。）
４０ｇの（２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロ−ベンゾフラン（ＸＩ）を、３２０ｍｌのメチルエチルケトンに溶解し、この溶液に、４８．９ｇの炭酸カリウムを加えた。撹拌しながら、３７．２ｇの１−ブロモ−３−クロロプロパンを加え、この混合物を加熱還流（８１から８２℃）し、この温度で４時間撹拌した。冷却後、固体の塩をろ過して除き、３×２０ｍｌのメチルエチルケトンで洗浄した。ろ液を蒸発させた。１−ブロモ−３−クロロプロパンを過剰に含有する、除去されたメチルエチルケトンは、次の反応に使用する。
【００５４】
生成物の質量：４４．９３ｇ（９９．１％）
純度（ＨＰＬＣ）：９８．９％
分子量：（計算）：４１６．１２６５Ｄａ
（測定）：４１６．１２７４Ｄａ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７ｐｐｍ（６’，２Ｈ）；１．７２ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．２６ｐｐｍ（５’，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．８８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．５ＨＺ，２Ｈ）；３．８６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．２６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ；２Ｈ）；７．１７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．９６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；８．２９ｐｐｍ（ｍ，１＋１Ｈ）
【００５５】
［実施例２］
（５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］メタノン、一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。）
ターボ撹拌機を装備した５００ｍｌの水素化反応器に、９３．８ｇの（２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−［４−（３−クロロ−プロポキシ）フェニル］−メタノン（一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。））および４７０ｍｌの無水エタノールを加え、その後、４．９ｇの１０％パラジウム炭素触媒を加えた。反応混合物を、８００回転／分の速度で撹拌しながら、５０℃に加熱した。冷却下で、５ｂａｒの圧力下において水素を反応器に配置し、混合物をこの圧力および温度において２時間撹拌した。冷却後、触媒をろ過して除き、溶媒を除去した。
【００５６】
生成物の質量：８５．４６ｇ（９８％）
純度（ＨＰＬＣ）：９３．８％
分子量：（計算）：３８６．１５２３Ｄａ
（測定）：３８６．１５２４Ｄａ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４ｐｐｍ（６’，２Ｈ）；１．６４ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．２２ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．７５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．９ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；６．６２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．６５ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
【００５７】
［実施例３］
（５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）フェニル］メタノン、一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。）
実施例２に記載の方法に従い、（２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−［４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］メタノン（一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。））から出発した。
【００５８】
生成物の収率：９７．６％
純度（ＨＰＬＣ）：９２．４％
分子量：（計算）：４３０．１０１８Ｄａ
（測定）：４３０．１０３２Ｄａ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．２６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；１．６９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；２．２５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；２．３３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；２．８４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；３．７２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；３．８６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；４．２５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；７．１５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９ｐｐｍ（ｄ，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１ｐｐｍ（Ｓ，１Ｈ）；７．８２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）
【００５９】
［実施例４］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−４−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイル）ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。）
８．７ｇの（５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］メタノン（一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。））を、９０ｍｌのジクロロメタン中で、完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を１５℃まで冷却し、この温度を保ちながら１．８ｇのピリジンを加え、次いで、１５℃において、２．６ｇの塩化メタンスルホニルを１５分で滴下した。反応混合物をＨＰＬＣによって検査後、さらに０．１９ｇのピリジンおよび０．２６ｇの塩化メタンスルホニルを加え、３０分間撹拌し続けた。反応混合物を、２×２０ｍｌの水、２×２０ｍｌの５％塩酸および２×２０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いでこれを蒸発させた。
【００６０】
生成物の質量：１０．１ｇ（９６．６％）
純度：８７．５％
無水エタノールからの結晶化（収率７２％）後の、生成物の純度（ＨＰＬＣによる。）：１００％
融点：１０９．７から１１０．３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：９．６１ｐｐｍ（１Ｈ）、７．８２ｐｐｍ（Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、７．３１ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ｐｐｍ（２Ｈ）、４．２５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２ｐｐｍ（Ｓ，２Ｈ）、２．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．２８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、０．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【００６１】
［実施例５］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロポキシ）−ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。）
実施例４に記載の方法に従って（５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−［４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］メタノン（一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。））から出発した。
【００６２】
生成物の収率：９５．８％
純度：８６．８％（ＨＰＬＣ）
分子量：（計算）：５０８．０７９３Ｄａ
（測定）：５０８．０７８０Ｄａ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．２６ｐｐｍ（６’，２Ｈ）；１．６９ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．３３ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．９２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；３．７３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．２３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．１４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２３ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ，１Ｈ、７．２５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ、７．６６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ、７．８２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
【００６３】
［実施例６］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−クロロプロポキシ）−ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。）
５．２ｇの２−ｎ−ブチル−５−メシルアミノ−ベンゾフラン（ＩＩＩ）を、３０ｍｌのジクロロメタンと混合し、得られた懸濁液に５．５５ｇの４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸塩化物（一般式（ＩＶ）の化合物（式中ＸおよびＹは塩素原子である。））をゆっくりと加えた。反応混合物を５℃に冷却し、温度を５から１０°に保ちながら、３．８９ｇの塩化鉄（ＩＩＩ）を４つに分けて、１５分で加えた。混合物を２０℃において１時間撹拌し、その後４０から４５℃に加熱し、３０分で５４ｍｌの水を加えた。混合物を、この温度で３０分間撹拌した。まだ温かい相を分離させた。ジクロロメタン相を、２×１６ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液と一緒に撹拌し、次いで２×１６ｍｌの水と一緒に撹拌することによって洗浄した。溶媒を蒸発によって除去した。
【００６４】
生成物の質量：９．１３ｇ（９８．４％）
純度（ＨＰＬＣ）８９．６％．
無水エタノールによる結晶化（８８％）後の、生成物の純度（ＨＰＬＣによる。）：１００％
融点：１０９．８から１１０．２℃
該生成物は、実施例４において調製された生成物と同一である。
【００６５】
［実施例７］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。）
反応を、実施例６に記載のように実施したが、ジクロロメタンの代わりにクロロベンゼンを溶媒として使用した。
【００６６】
生成物の質量：９７．６％
純度（ＨＰＬＣ）：８８．６％
【００６７】
［実施例８］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。）
反応を、実施例７に記載のように実施したが、塩化鉄（ＩＩＩ）代わりに塩化アルミニウム使用した。
【００６８】
生成物の収率：９６．８％
純度（ＨＰＬＣ）：８６．５％
【００６９】
［実施例９］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロポキシ）−ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。）
３５ｍｌのジクロロメタン中５ｇの２−ｎ−ブチル−５−メシルアミノ−ベンゾフラン（ＩＩＩ）の懸濁液に、５．１９ｇの４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾイルクロリド（一般式（ＩＶ）の化合物（式中Ｘは臭素原子であり、Ｙは塩素原子である。））をゆっくりと加えた。反応混合物を５℃に冷却し、温度を５から１０℃に保ちながら、９ｇの塩化鉄（ＩＩＩ）を５つに分けて、２０分で加えた。混合物を２０℃において１時間撹拌し、その後４０から４５℃に加熱し、３０分で５５ｍｌの水を加えた。混合物を、この温度で４０分間撹拌した。まだ温かい相を分離させた。ジクロロメタン相を、２×１６ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液と一緒に撹拌し、次いで２×１６ｍｌの水と一緒に撹拌することによって洗浄した。溶媒を蒸発によって除去した。
【００７０】
生成物の質量：８．１ｇ（９３．４％）
純度（ＨＰＬＣ）８８．２％．
【００７１】
該生成物は、実施例５において調製された生成物と同一である。
【００７２】
［実施例１０］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。）
反応を、実施例９に記載のように実施したが、ジクロロメタンの代わりにクロロベンゼンを溶媒として使用した。
【００７３】
生成物の質量：７．９ｇ
純度（ＨＰＬＣ）：８６．７％
【００７４】
［実施例１１］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。）
反応を、実施例９に記載のように実施したが、塩化鉄（ＩＩＩ）の代わりに塩化アルミニウム触媒を使用した。
【００７５】
生成物の質量：８．０ｇ
純度（ＨＰＬＣ）：８５．６％
【００７６】
［実施例１２］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
５ｇのＮ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。））を、９０ｍｌのメチルエチルケトンに溶解し、その後、１６．７ｇのジブチルアミンおよび６．４６ｇのヨウ化ナトリウムを加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、１００ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍｌの水を加えた。相を分離させた。有機相を、５０ｍｌの５％塩酸と一緒に撹拌し、その後５０ｍｌの水と一緒に撹拌することによって洗浄した。溶媒を蒸留して除いた。溶媒から回収されたジブチルアミンは、次の反応に使用した。
【００７７】
生成物の質量：５．９ｇ（１００．０％）
純度（ＨＰＬＣ）：９８．７％
生成物を、そのシュウ酸塩を介して精製した（９０％）。
シュウ酸塩の純度（ＨＰＬＣ）：１００％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８−０．９ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ）；１．２−１．５ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）；１．６７ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；１．８７ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．３８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）；２．５７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；２．８１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．９１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；９．５１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．０９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
【００７８】
［実施例１３］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
反応を、実施例１２に記載のように実施したが、ヨウ化ナトリウムの代わりにヨウ化カリウムを使用した。
【００７９】
生成物の質量：１００．０％
純度（ＨＰＬＣ）：９７．８％
【００８０】
［実施例１４］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
反応を、実施例１２に記載のように実施したが、メチルエチルケトンの代わりにアセトンを使用した。
【００８１】
生成物の質量：９８．７％
純度（ＨＰＬＣ）：９７．１％
【００８２】
［実施例１５］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
反応を、実施例１２に記載のように実施したが、メチルエチルケトンとトルエンとの９：１混合物を溶媒に使用した。
【００８３】
生成物の収率：９８．８％
純度（ＨＰＬＣ）：９８．７％
【００８４】
［実施例１６］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
反応を、実施例１２に記載のように実施したが、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。）であるＮ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミドを、出発物質に使用した。
【００８５】
生成物の収率：９８．７％
純度（ＨＰＬＣ）：９７．７％
該生成物は、実施例１２において調製された生成物と同一である。
【００８６】
［実施例１７］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
反応を、実施例１２に記載のように実施したが、出発物質がＮ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド（一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘはメタンスルホニルオキシ基である。））であり、ヨウ化ナトリウムを使用しなかったことが異なる。
【００８７】
生成物の収率：８９．１％
純度（ＨＰＬＣ）：９８．１％
【００８８】
［実施例１８］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
反応を、実施例１２に記載のように実施したが、出発物質が一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘはトシルオキシ基である。）であるＮ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−トシルオキシ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミドであり、ヨウ化ナトリウムを使用しなかったことが異なる。
【００８９】
生成物の収率：９７．８１％
純度（ＨＰＬＣ）：９７．６％
【００９０】
［実施例１９］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）−プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
０．５ｇのＮ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド（一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘはヒドロキシル基である。））を、８ｍｌのトルエンに溶解した。この溶液に、１．５ｇのジブチルアミンおよび１．２ｍｏｌ％の［Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ２］２および２．５ｍｏｌ％の１，１’−ｂｉｓ−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン触媒を加え、反応混合物を２４時間還流し続けた。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、５ｍｌの１％塩酸と一緒に撹拌し、その後１０ｍｌの水と一緒に撹拌することによって洗浄した。溶媒を蒸発によって除去した。
【００９１】
生成物の質量：０．５１ｇ（８２．５％）
純度（ＨＰＬＣ）：９２．４％
該生成物は、実施例１２に従って調製された生成物と同一である。
【００９２】
［実施例２０］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド塩酸塩、
一般式（Ｉａ）の化合物
５ｇのドロネダロン塩基を２４ｍｌのイソプロパノールに溶解し、そこに０．９８ｇの３７％塩酸を加えた。混合物を０℃に冷却し、この温度を５時間保った。沈殿した白い結晶を回収し、３．５ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。生成物を、５０℃において真空下で乾燥させた。
【００９３】
生成物の質量：５．２ｇ（９７．６％）
純度（ＨＰＬＣ）：１００％
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式ＩのＮ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）−プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（ドロネダロン）およびその医薬的に許容される塩の調製のための新規な方法に関し、該調製方法の新しい中間体に関する。
【０００２】
【化１】
【背景技術】
【０００３】
式Ｉのドロネダロンは、心血管系の特定の病理学的変化の治療、特に、狭心症、高血圧、不整脈および脳血液循環不足の治療に使用される（ＥＰ０４７１６０９Ｂ１）。
【０００４】
式Ｉのドロネダロンの調製方法には、幾つかの公知の方法がある。１つの先行技術の方法（ＥＰ０４７１６０９Ｂ１）は、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンジルブロミド（ＶＩＩ）
【０００５】
【化２】
を、トリフェニルホスフィンと反応させ、このようにして得られた２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンジル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（ＶＩＩＩ）
【０００６】
【化３】
を塩化ペンタノイルと反応させ、２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−ベンソフラン（ＩＸ）
【０００７】
【化４】
が得られる。
【０００８】
Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓの条件下で塩化アニソイルを用いてＩＸを処理することにより、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−５−ニトロ−ベンゾフラン（Ｘ）
【０００９】
【化５】
が得られ、これを塩化アルミニウムの存在下で加熱することによって、２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−５−ニトロ−ベンゾフラン（ＸＩ）
【００１０】
【化６】
が得られる。
【００１１】
２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロ−ベンゾフラン（Ｘ）は変異原性であり、塩化アルミニウムは健康に害があるので、この最後の反応ステップの工業的応用は困難を伴う。得られた２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロ−ベンゾフラン（ＸＩ）と、ジブチルアミノ−プロピルクロリドとの反応において、２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］−５−ニトロ−ベンソフラン（ＸＩＩ）
【００１２】
【化７】
が供給され、これが酸化白金触媒の存在下で、５−アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン（ＸＩＩＩ）
【００１３】
【化８】
に還元される。
【００１４】
最終的に、ＸＩＩＩはメシル化され、ドロネダロン（Ｉ）が得られる。
【００１５】
これは、次のステップでますます複雑な分子を使用する、所望の分子が段階的に構成される線形合成である。
【００１６】
式Ｉのドロネダロンの調製の別の先行技術の方法は、公開番号ＷＯ０２／４８０７８の特許出願に記載されている。この方法において、２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−ベンゾフラン（ＩＸ）を、４−［３−（ジブチルアミノ）−プロポキシ］ベンゾイルクロリド（ＸＩＶ）
【００１７】
【化９】
と、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓの条件下で反応させ、このようにして得られた２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］−５−ニトロ−ベンゾフラン（ＸＩＩ）は、酸化白金触媒の存在下で、５−アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンソフラン（ＸＩＩＩ）に還元される。
【００１８】
後者のメシル化により、ドロネダロン（Ｉ）が得られる。しかし、最後の過程であるメシル化ステップにおいて、二重にメシル化された誘導体もまた形成され、収率は低く、カラムクロマトグラフィーによるドロネダロンの精製は複雑である。従って、該方法の工業的応用は経済的ではない。
【００１９】
ドロネダロン（Ｉ）の調製の第３の公知の方法は、公開番号ＷＯ０２／４８１３２の特許出願に開示されている。この超収束性の方法は、以下のステップを含む：
５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン（ＸＶ）
【００２０】
【化１０】
をメシル化し、得られた２−ｎ−ブチル−５−メシルアミノ−ベンゾフラン（ＩＩＩ）
【００２１】
【化１１】
を、４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロリドの塩酸塩（ＸＩＶａ）
【００２２】
【化１２】
と、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓの条件下で反応させ、ドロネダロンの塩酸塩（Ｉａ）
【００２３】
【化１３】
が得られる。
【００２４】
この方法において、反応ステップの順序は変更され、還元ステップおよびメシル化ステップが合成の始めにある。
【００２５】
この方法は、反応ステップの数に関して、非常に単純および経済的である。しかし、その欠点は、最後のステップにおいて、ドロネダロンの塩酸塩が実質的に汚染された形態で得られることである。このことは、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応中のジブチルアミノ−プロピル基の存在によって説明可能である。公開された実施例において収率は９０％であり、精製ステップにおいて、初めは未加工のドロネダロン塩酸に、その後、イソプロパノール中塩化水素溶液を用いた次の処理を行うことによって、精製されたドロネダロン塩酸塩が得られる（９０％）。
【００２６】
該方法の別の欠点は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応に使用する反応物質および得られた副産物は水に不溶であり、従って水性の洗浄によってこの系から除去できないことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】欧州特許第０４７１６０９号明細書
【特許文献２】国際公開第０２／４８０７８号
【特許文献３】国際公開第０２／４８１３２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
本発明者らの目的は、ドロネダロンおよびその医薬的に許容される塩の調製のための新規な方法を成立させることであり、この方法は、上述の不利益を回避し、経済的であり、工業的に応用可能である。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明者らは、一般式（ＩＩ）のベンゾフラン誘導体
【００３０】
【化１４】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）を、ジブチルアミンと反応させ、場合によりその塩に変換した場合、この方法は前述の方法の不利益を回避し、経済的であり、さらに工業的応用に適していることを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
１種の反応物質はジブチルアミンであり、ジブチルアミンは揮発性物質であり、従って、系から除去でき、作業終了後に再使用でき、他は一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）であり、一般式（ＩＩ）の化合物は適用された反応条件下で十分に処理できる。適切な反応条件を選ぶことによって、式（Ｉ）のドロネダロンを、適切な純度および収率で得ることができ、副産物は形成されず、反応混合物中にわずか数パーセントの未反応の出発物質が残存することがあるが、これは再使用できる。
【００３２】
本発明に従って、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）と、ジブチルアミンとの反応を、等量または過剰のジブチルアミンを使用して実施する。該反応は、有機溶媒中または有機溶媒の混合物中で実施する。有機溶媒に関してはケトン（アセトン、メチルエチルケトン）、有機溶媒の混合物に関してはケトンおよび芳香族炭化水素（キシレン、トルエン）の混合物を使用する。場合により、他の有機溶媒およびこれらの混合物もまた使用できる。
【００３３】
本発明に従って、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）を、場合により触媒の存在下でジブチルアミンと反応させる。一般式（ＩＩ）において、Ｘの意味が塩素原子または臭素原子である場合、ヨウ化物（例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムなど）を触媒として使用する。一般式（ＩＩ）において、Ｘの意味がヒドロキシル基である場合、［Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ２］２および１，１’−ｂｉｓ−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたは［Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ２］２およびｂｉｓ−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エステル化合物を使用する。一般式（ＩＩ）において、Ｘの意味がヨウ素原子または活性ヒドロキシル基である場合、触媒は使用しない。
【００３４】
一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）と、ジブチルアミンとの反応は、適用する溶媒の沸点または６０から１２０℃の間で実施する。
【００３５】
一般式（ＩＩ）の化合物において、ヒドロキシル基は、メチルスルホニルにより活性化されても、または置換ベンゼンスルホニル基であってもよい。ベンゼンスルホニル基の置換基は、Ｃ１−４のアルキル基、ハロゲン原子またはニトロ基であってよい。
【００３６】
本発明の一実施形態に従って、２−ｎ−ブチル−５−メシルアミノ−ベンゾフラン（ＩＩＩ）
【００３７】
【化１５】
を、一般式（ＩＶ）の酸ハロゲン化物
【００３８】
【化１６】
（式中、
Ｙは塩素原子または臭素原子を表し、Ｘはハロゲン原子または保護されたヒドロキシル基を表す。）と反応させ、このようにして得られた式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）を、上記の様式でジブチルアミンと反応させ、式（Ｉ）のドロネダロンを得る。
【００３９】
本発明に従って、式（ＩＩＩ）のベンゾフラン誘導体と、一般式（ＩＶ）の酸ハロゲン化物（式中、ＸおよびＹの意味は上に定義したとおりである。）との反応は、ハロゲン化有機溶媒またはニトロベンゼン中でＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒の存在下で実施する。
【００４０】
（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の反応は、温度１０から８０℃の範囲内で実施する。
【００４１】
本発明の別の実施形態に従って、一般式（ＶＩ）の化合物
【００４２】
【化１７】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）を、水素化反応に供し、このようにして得られた、一般式（Ｖ）の化合物
【００４３】
【化１８】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）をメシル化し、得られた式（ＩＩ）の化合物を、上記の様式でジブチルアミンと反応させ、式（Ｉ）のドロネダロンを得る。
【００４４】
式（ＶＩ）の化合物の水素化反応は、触媒の存在下で実施する。本方法の１つのバージョンにおいて、パラジウム触媒を使用する。本方法の別のバージョンにおいて、白金触媒を適用する。式（ＶＩ）の化合物の水素化反応は、有機溶媒中で、温度範囲１０から８０℃において実施される。
【００４５】
式（Ｖ）化合物のメシル化は、塩化メタンスルホニルまたはメタンスルホン酸無水物を用いて実施する。式（Ｖ）の化合物のメシル化は、不活性溶媒中で実施する。該反応の好ましい一実施形態に従って、エーテルまたはハロゲン化溶媒を使用する。式（Ｖ）の化合物のメシル化は、温度範囲５から８０℃において実施する。式（Ｖ）の化合物のメシル化は、塩基の存在下で実施する。該反応の好ましい一実施形態に従って、アミン（ピリジン、トリエチルアミン）を塩基として使用する。
【００４６】
一般式（ＩＩ）のベンゾフラン誘導体
【００４７】
【化１９】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）、
一般式（Ｖ）のベンゾフラン誘導体、
【００４８】
【化２０】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）、
および
一般式（ＶＩ）のベンゾフラン誘導体
【００４９】
【化２１】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）は新しい化合物であり、文献では知られていない。
【００５０】
本発明の一実施形態において、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）は、式（ＩＩＩ）の化合物と、一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｙは塩素原子または臭素原子を表し、Ｘはハロゲン原子または保護されたヒドロキシル基を表す。）とを反応させることによって調製される。式（ＩＩＩ）の化合物は公知であり、５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフランのメシル化によるその調製は、特許出願ＷＯ０２／０４８１３２に記載されている。一般式（ＩＶ）の化合物（式中、ＸおよびＹの意味は上に定義したとおりである。）もまた文献により知られており、その調製は、特許ＥＰ０４７１６０９Ｂ１に開示されている。
【００５１】
本発明の別の実施形態において、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）は、一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を意味する。）のメシル化によって調製される。一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）は、一般式（ＶＩ）のベンゾフラン誘導体（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）の接触水素化によって調製される。一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子を表す。）は、文献により公知である。化合物それ自体およびその調製は、特許ＥＰ０４７１６０９Ｂ１の出願人によって開示されている。ベンゾフラン誘導体（ＸＩ）から、一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を意味する。）の調製は、ＥＰ０４７１６０９Ｂ１に記載の方法の類似によって実施する。
【００５２】
本発明のさらなる詳細は、以下の実施例によって明示するが、特許請求の範囲は実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００５３】
［実施例１］
（２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］メタノン、一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。）
４０ｇの（２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロ−ベンゾフラン（ＸＩ）を、３２０ｍｌのメチルエチルケトンに溶解し、この溶液に、４８．９ｇの炭酸カリウムを加えた。撹拌しながら、３７．２ｇの１−ブロモ−３−クロロプロパンを加え、この混合物を加熱還流（８１から８２℃）し、この温度で４時間撹拌した。冷却後、固体の塩をろ過して除き、３×２０ｍｌのメチルエチルケトンで洗浄した。ろ液を蒸発させた。１−ブロモ−３−クロロプロパンを過剰に含有する、除去されたメチルエチルケトンは、次の反応に使用する。
【００５４】
生成物の質量：４４．９３ｇ（９９．１％）
純度（ＨＰＬＣ）：９８．９％
分子量：（計算）：４１６．１２６５Ｄａ
（測定）：４１６．１２７４Ｄａ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７ｐｐｍ（６’，２Ｈ）；１．７２ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．２６ｐｐｍ（５’，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．８８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．５ＨＺ，２Ｈ）；３．８６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．２６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ；２Ｈ）；７．１７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．９６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；８．２９ｐｐｍ（ｍ，１＋１Ｈ）
【００５５】
［実施例２］
（５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］メタノン、一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。）
ターボ撹拌機を装備した５００ｍｌの水素化反応器に、９３．８ｇの（２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−［４−（３−クロロ−プロポキシ）フェニル］−メタノン（一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。））および４７０ｍｌの無水エタノールを加え、その後、４．９ｇの１０％パラジウム炭素触媒を加えた。反応混合物を、８００回転／分の速度で撹拌しながら、５０℃に加熱した。冷却下で、５ｂａｒの圧力下において水素を反応器に配置し、混合物をこの圧力および温度において２時間撹拌した。冷却後、触媒をろ過して除き、溶媒を除去した。
【００５６】
生成物の質量：８５．４６ｇ（９８％）
純度（ＨＰＬＣ）：９３．８％
分子量：（計算）：３８６．１５２３Ｄａ
（測定）：３８６．１５２４Ｄａ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４ｐｐｍ（６’，２Ｈ）；１．６４ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．２２ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．７５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．９ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；６．６２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．６５ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
【００５７】
［実施例３］
（５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）フェニル］メタノン、一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。）
実施例２に記載の方法に従い、（２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−［４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］メタノン（一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。））から出発した。
【００５８】
生成物の収率：９７．６％
純度（ＨＰＬＣ）：９２．４％
分子量：（計算）：４３０．１０１８Ｄａ
（測定）：４３０．１０３２Ｄａ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．２６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；１．６９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；２．２５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；２．３３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；２．８４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；３．７２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；３．８６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；４．２５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；７．１５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９ｐｐｍ（ｄ，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１ｐｐｍ（Ｓ，１Ｈ）；７．８２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）
【００５９】
［実施例４］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−４−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイル）ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。）
８．７ｇの（５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］メタノン（一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。））を、９０ｍｌのジクロロメタン中で、完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を１５℃まで冷却し、この温度を保ちながら１．８ｇのピリジンを加え、次いで、１５℃において、２．６ｇの塩化メタンスルホニルを１５分で滴下した。反応混合物をＨＰＬＣによって検査後、さらに０．１９ｇのピリジンおよび０．２６ｇの塩化メタンスルホニルを加え、３０分間撹拌し続けた。反応混合物を、２×２０ｍｌの水、２×２０ｍｌの５％塩酸および２×２０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いでこれを蒸発させた。
【００６０】
生成物の質量：１０．１ｇ（９６．６％）
純度：８７．５％
無水エタノールからの結晶化（収率７２％）後の、生成物の純度（ＨＰＬＣによる。）：１００％
融点：１０９．７から１１０．３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：９．６１ｐｐｍ（１Ｈ）、７．８２ｐｐｍ（Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、７．３１ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ｐｐｍ（２Ｈ）、４．２５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２ｐｐｍ（Ｓ，２Ｈ）、２．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．２８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、０．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【００６１】
［実施例５］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロポキシ）−ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。）
実施例４に記載の方法に従って（５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−［４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］メタノン（一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。））から出発した。
【００６２】
生成物の収率：９５．８％
純度：８６．８％（ＨＰＬＣ）
分子量：（計算）：５０８．０７９３Ｄａ
（測定）：５０８．０７８０Ｄａ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．２６ｐｐｍ（６’，２Ｈ）；１．６９ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．３３ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．９２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；３．７３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．２３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．１４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２３ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ，１Ｈ、７．２５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ、７．６６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ、７．８２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
【００６３】
［実施例６］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−クロロプロポキシ）−ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。）
５．２ｇの２−ｎ−ブチル−５−メシルアミノ−ベンゾフラン（ＩＩＩ）を、３０ｍｌのジクロロメタンと混合し、得られた懸濁液に５．５５ｇの４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸塩化物（一般式（ＩＶ）の化合物（式中ＸおよびＹは塩素原子である。））をゆっくりと加えた。反応混合物を５℃に冷却し、温度を５から１０°に保ちながら、３．８９ｇの塩化鉄（ＩＩＩ）を４つに分けて、１５分で加えた。混合物を２０℃において１時間撹拌し、その後４０から４５℃に加熱し、３０分で５４ｍｌの水を加えた。混合物を、この温度で３０分間撹拌した。まだ温かい相を分離させた。ジクロロメタン相を、２×１６ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液と一緒に撹拌し、次いで２×１６ｍｌの水と一緒に撹拌することによって洗浄した。溶媒を蒸発によって除去した。
【００６４】
生成物の質量：９．１３ｇ（９８．４％）
純度（ＨＰＬＣ）８９．６％．
無水エタノールによる結晶化（８８％）後の、生成物の純度（ＨＰＬＣによる。）：１００％
融点：１０９．８から１１０．２℃
該生成物は、実施例４において調製された生成物と同一である。
【００６５】
［実施例７］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。）
反応を、実施例６に記載のように実施したが、ジクロロメタンの代わりにクロロベンゼンを溶媒として使用した。
【００６６】
生成物の質量：９７．６％
純度（ＨＰＬＣ）：８８．６％
【００６７】
［実施例８］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。）
反応を、実施例７に記載のように実施したが、塩化鉄（ＩＩＩ）代わりに塩化アルミニウム使用した。
【００６８】
生成物の収率：９６．８％
純度（ＨＰＬＣ）：８６．５％
【００６９】
［実施例９］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロポキシ）−ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。）
３５ｍｌのジクロロメタン中５ｇの２−ｎ−ブチル−５−メシルアミノ−ベンゾフラン（ＩＩＩ）の懸濁液に、５．１９ｇの４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾイルクロリド（一般式（ＩＶ）の化合物（式中Ｘは臭素原子であり、Ｙは塩素原子である。））をゆっくりと加えた。反応混合物を５℃に冷却し、温度を５から１０℃に保ちながら、９ｇの塩化鉄（ＩＩＩ）を５つに分けて、２０分で加えた。混合物を２０℃において１時間撹拌し、その後４０から４５℃に加熱し、３０分で５５ｍｌの水を加えた。混合物を、この温度で４０分間撹拌した。まだ温かい相を分離させた。ジクロロメタン相を、２×１６ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液と一緒に撹拌し、次いで２×１６ｍｌの水と一緒に撹拌することによって洗浄した。溶媒を蒸発によって除去した。
【００７０】
生成物の質量：８．１ｇ（９３．４％）
純度（ＨＰＬＣ）８８．２％．
【００７１】
該生成物は、実施例５において調製された生成物と同一である。
【００７２】
［実施例１０］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。）
反応を、実施例９に記載のように実施したが、ジクロロメタンの代わりにクロロベンゼンを溶媒として使用した。
【００７３】
生成物の質量：７．９ｇ
純度（ＨＰＬＣ）：８６．７％
【００７４】
［実施例１１］
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。）
反応を、実施例９に記載のように実施したが、塩化鉄（ＩＩＩ）の代わりに塩化アルミニウム触媒を使用した。
【００７５】
生成物の質量：８．０ｇ
純度（ＨＰＬＣ）：８５．６％
【００７６】
［実施例１２］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
５ｇのＮ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは塩素原子である。））を、９０ｍｌのメチルエチルケトンに溶解し、その後、１６．７ｇのジブチルアミンおよび６．４６ｇのヨウ化ナトリウムを加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、１００ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍｌの水を加えた。相を分離させた。有機相を、５０ｍｌの５％塩酸と一緒に撹拌し、その後５０ｍｌの水と一緒に撹拌することによって洗浄した。溶媒を蒸留して除いた。溶媒から回収されたジブチルアミンは、次の反応に使用した。
【００７７】
生成物の質量：５．９ｇ（１００．０％）
純度（ＨＰＬＣ）：９８．７％
生成物を、そのシュウ酸塩を介して精製した（９０％）。
シュウ酸塩の純度（ＨＰＬＣ）：１００％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８−０．９ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ）；１．２−１．５ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）；１．６７ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；１．８７ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．３８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）；２．５７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；２．８１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．９１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；９．５１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．０９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
【００７８】
［実施例１３］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
反応を、実施例１２に記載のように実施したが、ヨウ化ナトリウムの代わりにヨウ化カリウムを使用した。
【００７９】
生成物の質量：１００．０％
純度（ＨＰＬＣ）：９７．８％
【００８０】
［実施例１４］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
反応を、実施例１２に記載のように実施したが、メチルエチルケトンの代わりにアセトンを使用した。
【００８１】
生成物の質量：９８．７％
純度（ＨＰＬＣ）：９７．１％
【００８２】
［実施例１５］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
反応を、実施例１２に記載のように実施したが、メチルエチルケトンとトルエンとの９：１混合物を溶媒に使用した。
【００８３】
生成物の収率：９８．８％
純度（ＨＰＬＣ）：９８．７％
【００８４】
［実施例１６］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
反応を、実施例１２に記載のように実施したが、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは臭素原子である。）であるＮ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミドを、出発物質に使用した。
【００８５】
生成物の収率：９８．７％
純度（ＨＰＬＣ）：９７．７％
該生成物は、実施例１２において調製された生成物と同一である。
【００８６】
［実施例１７］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
反応を、実施例１２に記載のように実施したが、出発物質がＮ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド（一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘはメタンスルホニルオキシ基である。））であり、ヨウ化ナトリウムを使用しなかったことが異なる。
【００８７】
生成物の収率：８９．１％
純度（ＨＰＬＣ）：９８．１％
【００８８】
［実施例１８］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
反応を、実施例１２に記載のように実施したが、出発物質が一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘはトシルオキシ基である。）であるＮ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−トシルオキシ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミドであり、ヨウ化ナトリウムを使用しなかったことが異なる。
【００８９】
生成物の収率：９７．８１％
純度（ＨＰＬＣ）：９７．６％
【００９０】
［実施例１９］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）−プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド、一般式（Ｉ）の化合物
０．５ｇのＮ−（２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド（一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘはヒドロキシル基である。））を、８ｍｌのトルエンに溶解した。この溶液に、１．５ｇのジブチルアミンおよび１．２ｍｏｌ％の［Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ２］２および２．５ｍｏｌ％の１，１’−ｂｉｓ−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン触媒を加え、反応混合物を２４時間還流し続けた。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、５ｍｌの１％塩酸と一緒に撹拌し、その後１０ｍｌの水と一緒に撹拌することによって洗浄した。溶媒を蒸発によって除去した。
【００９１】
生成物の質量：０．５１ｇ（８２．５％）
純度（ＨＰＬＣ）：９２．４％
該生成物は、実施例１２に従って調製された生成物と同一である。
【００９２】
［実施例２０］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド塩酸塩、
一般式（Ｉａ）の化合物
５ｇのドロネダロン塩基を２４ｍｌのイソプロパノールに溶解し、そこに０．９８ｇの３７％塩酸を加えた。混合物を０℃に冷却し、この温度を５時間保った。沈殿した白い結晶を回収し、３．５ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。生成物を、５０℃において真空下で乾燥させた。
【００９３】
生成物の質量：５．２ｇ（９７．６％）
純度（ＨＰＬＣ）：１００％
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
のＮ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）−プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドおよびその医薬的に許容される塩の調製方法であって、一般式ＩＩ
【化２】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）のベンゾフラン誘導体を、ジブチルアミンと反応させ、所望により、前記生成物の塩を形成させることを特徴とする方法。
【請求項２】
反応が、過剰のジブチルアミンを用いて実施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応が、有機溶媒中または有機溶媒の混合物中で実施されることを特徴とする請求項１から２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒がケトンから選択されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ケトンが、アセトンまたはメチルエチルケトンであることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
有機溶媒の混合物として、ケトンおよび芳香族炭化水素の混合物が使用されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
芳香族炭化水素として、トルエンまたはキシレンが使用されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
一般式ＩＩにおいて、Ｘの意味が塩素原子もしくは臭素原子またはヒドロキシル基である場合、反応が触媒の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
一般式ＩＩにおいて、Ｘの意味が塩素原子または臭素原子である場合、触媒がヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
一般式ＩＩにおいて、Ｘの意味がヒドロキシル基である場合、触媒が［Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ２］２および１，１’−ｂｉｓ−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたは［Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ２］２およびｂｉｓ−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エステル化合物であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
反応が、溶媒の沸点または温度６０から１２０℃の間において実施されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
一般式ＩＩにおいて、Ｘの意味が活性ヒドロキシル基である場合、活性基がメシルオキシ基または置換ベンゼンスルホニルオキシ基であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
置換ベンゼンスルホニルオキシ基の置換基が、メチル基、ニトロ基またはハロゲン原子から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩＩのベンゾフラン誘導体
【化３】
を、式ＩＶのベンゾイル塩化物
【化４】
（式中、
Ｙは塩素原子または臭素原子を表し、Ｘはハロゲン原子または保護されたヒドロキシル基を表す。）と反応させ、得られた一般式ＩＩのベンゾフラン誘導体
【化５】
（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）を、ジブチルアミンを反応させ、所望により、その生成物の塩を形成させることを特徴とする、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
式ＩＩＩの化合物と、一般式ＩＶの化合物との反応が、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
塩化アルミニウムまたは塩化鉄（ＩＩＩ）を、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒として使用することを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式ＩＩＩの化合物と、一般式ＩＶの化合物との反応が、ハロゲン化溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロベンゼンが、ハロゲン化溶媒として使用されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式ＩＩＩの化合物と、一般式ＩＶの化合物との反応が、ニトロベンゼン中で実施されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
式ＩＩＩの化合物と、一般式ＩＶの化合物との反応が、温度１０から８０℃の間において実施されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
ａ．）一般式ＶＩの化合物
【化６】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）を、水素化反応に供し、
次いで、
ｂ．）得られた一般式Ｖの化合物
【化７】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）をメシル化し、
ｃ．）得られた一般式ＩＩのベンゾフラン誘導体
【化８】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）を、ジブチルアミンと反応させ、所望により、このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその塩に変換させることを特徴とする、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
水素化反応が触媒の存在下で実施されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法の反応ステップａ．）。
【請求項２３】
パラジウムまたは白金が触媒として適用されることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
反応が、有機溶媒中で温度１０から８０℃の間において実施されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法の反応ステップａ．）。
【請求項２５】
塩化メタンスルホニルまたはメタンスルホン酸無水物が、メシル化剤として使用されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法の反応ステップｂ．）。
【請求項２６】
反応が不活性溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法の反応ステップｂ．）。
【請求項２７】
エーテルまたはハロゲン化炭化水素が不活性溶媒として使用されることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
反応が、温度５から８０℃の間において実施されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法の反応ステップｂ．）。
【請求項２９】
反応が塩基の存在下で実施されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法の反応ステップｂ．）。
【請求項３０】
アミン化合物が塩基として使用されることを特徴とする、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ピリジンまたはトリエチルアミンがアミンとして適用されることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
一般式ＩＩ
【化９】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基である。）の化合物。
【請求項３３】
Ｘがメシルオキシ基または置換ベンゼンスルホニルオキシ基である、請求項３２に定義された化合物。
【請求項３４】
一般式Ｖ
【化１０】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基である。）の化合物。
【請求項３５】
Ｘがメシルオキシ基または置換ベンゼンスルホニルオキシ基である、請求項３４に定義された化合物。
【請求項３６】
一般式ＶＩ
【化１１】
（式中、Ｘは、塩素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基である。）の化合物。
【請求項３７】
Ｘがメシルオキシ基または置換ベンゼンスルホニルオキシ基である、請求項３６に定義された化合物。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
のＮ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）−プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドおよびその医薬的に許容される塩の調製方法であって、一般式ＩＩ
【化２】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）のベンゾフラン誘導体を、ジブチルアミンと反応させ、所望により、前記生成物の塩を形成させることを特徴とする方法。
【請求項２】
反応が、過剰のジブチルアミンを用いて実施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応が、有機溶媒中または有機溶媒の混合物中で実施されることを特徴とする請求項１から２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒がケトンから選択されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ケトンが、アセトンまたはメチルエチルケトンであることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
有機溶媒の混合物として、ケトンおよび芳香族炭化水素の混合物が使用されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
芳香族炭化水素として、トルエンまたはキシレンが使用されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
一般式ＩＩにおいて、Ｘの意味が塩素原子もしくは臭素原子またはヒドロキシル基である場合、反応が触媒の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
一般式ＩＩにおいて、Ｘの意味が塩素原子または臭素原子である場合、触媒がヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
一般式ＩＩにおいて、Ｘの意味がヒドロキシル基である場合、触媒が［Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ２］２および１，１’−ｂｉｓ−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたは［Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ２］２およびｂｉｓ−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エステル化合物であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
反応が、溶媒の沸点または温度６０から１２０℃の間において実施されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
一般式ＩＩにおいて、Ｘの意味が活性ヒドロキシル基である場合、活性基がメシルオキシ基または置換ベンゼンスルホニルオキシ基であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
置換ベンゼンスルホニルオキシ基の置換基が、メチル基、ニトロ基またはハロゲン原子から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩＩのベンゾフラン誘導体
【化３】
を、式ＩＶのベンゾイル塩化物
【化４】
（式中、
Ｙは塩素原子または臭素原子を表し、Ｘはハロゲン原子または保護されたヒドロキシル基を表す。）と反応させ、得られた一般式ＩＩのベンゾフラン誘導体
【化５】
（式中、Ｘの意味は上に定義したとおりである。）を、ジブチルアミンを反応させ、所望により、その生成物の塩を形成させることを特徴とする、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
式ＩＩＩの化合物と、一般式ＩＶの化合物との反応が、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
塩化アルミニウムまたは塩化鉄（ＩＩＩ）を、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒として使用することを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式ＩＩＩの化合物と、一般式ＩＶの化合物との反応が、ハロゲン化溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロベンゼンが、ハロゲン化溶媒として使用されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式ＩＩＩの化合物と、一般式ＩＶの化合物との反応が、ニトロベンゼン中で実施されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
式ＩＩＩの化合物と、一般式ＩＶの化合物との反応が、温度１０から８０℃の間において実施されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
ａ．）一般式ＶＩの化合物
【化６】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）を、水素化反応に供し、
次いで、
ｂ．）得られた一般式Ｖの化合物
【化７】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）をメシル化し、
ｃ．）得られた一般式ＩＩのベンゾフラン誘導体
【化８】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基を表す。）を、ジブチルアミンと反応させ、所望により、このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその塩に変換させることを特徴とする、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
水素化反応が触媒の存在下で実施されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法の反応ステップａ．）。
【請求項２３】
パラジウムまたは白金が触媒として適用されることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
反応が、有機溶媒中で温度１０から８０℃の間において実施されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法の反応ステップａ．）。
【請求項２５】
塩化メタンスルホニルまたはメタンスルホン酸無水物が、メシル化剤として使用されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法の反応ステップｂ．）。
【請求項２６】
反応が不活性溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法の反応ステップｂ．）。
【請求項２７】
エーテルまたはハロゲン化炭化水素が不活性溶媒として使用されることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
反応が、温度５から８０℃の間において実施されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法の反応ステップｂ．）。
【請求項２９】
反応が塩基の存在下で実施されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法の反応ステップｂ．）。
【請求項３０】
アミン化合物が塩基として使用されることを特徴とする、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ピリジンまたはトリエチルアミンがアミンとして適用されることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
一般式ＩＩ
【化９】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基である。）の化合物。
【請求項３３】
Ｘがメシルオキシ基または置換ベンゼンスルホニルオキシ基である、請求項３２に定義された化合物。
【請求項３４】
一般式Ｖ
【化１０】
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基である。）の化合物。
【請求項３５】
Ｘがメシルオキシ基または置換ベンゼンスルホニルオキシ基である、請求項３４に定義された化合物。
【請求項３６】
一般式ＶＩ
【化１１】
（式中、Ｘは、塩素原子またはヨウ素原子、ヒドロキシル基または活性ヒドロキシル基である。）の化合物。
【請求項３７】
Ｘがメシルオキシ基または置換ベンゼンスルホニルオキシ基である、請求項３６に定義された化合物。
【公表番号】特表２０１３−５１２９４４（Ｐ２０１３−５１２９４４Ａ）
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４２６２４（Ｐ２０１２−５４２６２４）
【出願日】平成２２年１１月２３日（２０１０．１１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２０１０／０００１２８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７０３８０
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月２３日（２０１０．１１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２０１０／０００１２８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７０３８０
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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