ハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法
【課題】 工業的に有用な、ハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】 下記式（１）で示されるイミノグリシン誘導体を、スピロ型キラル相間移動触媒存在下、ハロゲン含有ベンジルブロミド誘導体と反応を行い、ハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を得る。
【解決手段】 下記式（１）で示されるイミノグリシン誘導体を、スピロ型キラル相間移動触媒存在下、ハロゲン含有ベンジルブロミド誘導体と反応を行い、ハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法に関する。ハロゲン含有アミノ酸類は医薬品の合成中間体として期待される化合物である。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は知られていない。本発明に関連するキラル相間移動触媒を用いたアミノ酸類の合成方法としては、例えば、下記一般式（９）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される光学活性スピロ型四級アンモニウム塩において、
Ｒ１＝水素原子、Ｘ−＝臭化物イオンである化合物（Ａ）、
Ｒ１＝フェニル基、Ｘ−＝臭化物イオンである化合物（Ｂ）、
Ｒ１＝３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、Ｘ−＝臭化物イオンである化合物（Ｃ）
等が知られており、同触媒を用いた光学活性フェニルアラニン誘導体の製造法が知られている。［特許文献１、非特許文献１参照］。
【０００５】
また、光学選択性の向上のため、性能が改善された下記一般式（１０）
【０００６】
【化２】
【０００７】
（上記式中、Ｒ１は３，５−ジフェニルフェニル、Ｘ−が臭素イオンを表す。）
で示される触媒を用いた光学活性フェニルアラニン誘導体の製造法が知られている［特許文献２参照］。
【０００８】
【特許文献１】特開２００１−４８８６６号公報
【特許文献２】特開２００２−３２６９９２号公報
【非特許文献１】Ｋ．Ｍａｒｕｏｋａ ｅｔ． ａｌ． Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００３，４２（５），５７９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従来の触媒を用いた場合、後述する式（１）で示されるイミノグリシン誘導体のベンジル化において満足できる光学選択性を与える触媒はあるものの、触媒の製造工程が長く、複雑で高価な触媒となり、工業的に利用可能な製法ということができなかった。
【００１０】
一方、核がハロゲンで置換されたフェニルアラニン誘導体は公知であるが、キラル相間移動触媒を用いて、高い光学選択性で製造する方法は知られていなかった。
【００１１】
さらに従来の触媒では、ベンジルブロミドの２位が置換されたベンジルブロミド誘導体を用い、２−が置換されたフェニルアラニン誘導体の製法は知られていなかった。
【００１２】
本発明は上記の課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、核の２−位、３−位、又は４−位のいずれかの位置がハロゲン又はハロゲン含有アルキルで置換されたフェニルアラニン誘導体を、高収率、高選択性で工業的に製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、後述する一般式（３）又は一般式（５）で示される合成が容易なスピロ型キラル相間移動触媒を用い、高収率、高選択性でフェニル環上の２−位、３−位、又は４−位のいずれかの場所がハロゲン又はハロゲン含有アルキル基で置換されたフェニルアラニン誘導体が製造可能であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１４】
すなわち本発明は、以下に示すとおりのハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法である。
【００１５】
［１］下記式（１）
【００１６】
【化３】
【００１７】
で示されるジフェニルイミノグリシン誘導体と、下記一般式（２）
【００１８】
【化４】
【００１９】
［上記一般式（２）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるベンジルブロミド誘導体を、下記式（３）
【００２０】
【化５】
【００２１】
で示されるキラル相間移動触媒及びアルカリの存在下反応させることを特徴とする下記一般式（４）
【００２２】
【化６】
【００２３】
［上記一般式（４）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法。
【００２４】
［２］上記式（１）で示されるジフェニルイミノグリシン誘導体と、上記一般式（２）で示されるベンジルブロミド誘導体を、下記式（５）
【００２５】
【化７】
【００２６】
で示されるキラル相間移動触媒及びアルカリの存在下反応させることを特徴とする一般式（６）
【００２７】
【化８】
【００２８】
［上記一般式（６）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法。
【００２９】
［３］上記一般式（４）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を酸の存在下、加水分解することを特徴とする下記一般式（７）
【００３０】
【化９】
【００３１】
［上記一般式（７）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニンの製造方法。
【００３２】
［４］上記一般式（６）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を酸で存在下、加水分解することを特徴とする下記一般式（８）
【００３３】
【化１０】
【００３４】
［上記一般式（８）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニンの製造方法。
【発明の効果】
【００３５】
本発明によれば、核の２−位、３−位、又は４−位のいずれかの位置がハロゲン又はハロゲン含有アルキルで置換されたフェニルアラニン誘導体を、高収率、高選択性で工業的に製造することができる。
【００３６】
含フッ素異常アミノ酸類は医薬品の合成原料として有用な化合物であり、本発明は工業上極めて有意義である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００３８】
本発明の上記式（１）で示されるイミノグリシン誘導体はｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノアセテート・塩酸塩（グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩）とベンゾフェノンイミン及びトリエチルアミンの反応で用意に調製できる。
【００３９】
本発明に適用可能なベンジルブロミド誘導体としては、上記一般式（２）で示されるベンジルブロミド誘導体であればよく、特に限定するものではないが、具体的には、２−フルオロベンジルブロミド、３−フルオロベンジルブロミド、４−フルオロベンジルブロミド、２−クロロベンジルブロミド、３−クロロベンジルブロミド、４−クロロベンジルブロミド、２−ブロモベンジルブロミド、３−ブロモベンジルブロミド、４−ブロモベンジルブロミド、２−ヨウドベンジルブロミド、３−ヨウドベンジルブロミド、４−ヨウドベンジルブロミド、２−トリフルオロメチルベンジルブロミド、３−トリフルオロメチルベンジルブロミド、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド、２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジルブロミド、３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジルブロミド、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジルブロミド、２−ペンタフルオロエチルベンジルブロミド、３−ペンタフルオロエチルベンジルブロミド、４−ペンタフルオロエチルベンジルブロミド等が例示される。
【００４０】
本発明の製造方法で得られる上記一般式（４）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体としては特に限定するものではないが、具体的には、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（３−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（４−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−クロロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（３−クロロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（４−クロロフェニル）ブチレート、（Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（３−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（４−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（３−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（４−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート等が例示される。
【００４１】
本発明の製造方法で得られる上記一般式（６）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体としては、特に限定するものではないが、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（２−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（３−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（４−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（２−クロロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（３−クロロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（４−クロロフェニル）ブチレート、（Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（２−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（３−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（４−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（２−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（３−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（４−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート等が例示される。
【００４２】
本発明の上記式（３）又は式（５）で示されるキラル相間移動触媒は、例えば、特開２００５−４１７９１号公報に記載の方法により、光学活性（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフトール又は（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナフトールを原料とし、１１反応で調製することができる。
【００４３】
本発明の上記式（３）又は式（４）で示されるキラル相間移動触媒の使用量は、反応に具する上記式（１）で示されるイミノグリシン誘導体に対して、０．０３モル％〜５モル％の範囲で、好ましくは０．０５モル％〜２モル％の範囲である。
【００４４】
本発明の上記一般式（４）又は一般式（６）で示される化合物を得る反応に適用可能な溶剤としては、反応に不活性な溶剤であればあらゆるものが適用可能であるが、好ましくはトルエン、ベンゼン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類等が例示される。
【００４５】
本発明の上記一般式（４）又は一般式（６）で示される化合物を得る反応に適用可能な溶剤の使用量としては、反応に用いる上記式（５）で示されるｔｅｒｔ−ブチル ４，４，４−トリフルオロ−２−（４−クロロフェニル）イミノブチレートに対して、３重量倍量〜２００重量倍量の範囲で使用可能であるが好ましくは５重量倍量〜１００重量倍量の範囲である。
【００４６】
本発明の上記一般式（４）又は一般式（６）で示される化合物を得る反応に適用可能なアルカリとしては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化セシウム・１水和物等が好適なものとして例示され、反応に用いる上記式（１）で示されるイミノグリシン誘導体に対して、通常１モル量〜３０モル量使用する。アルカリの添加方法としては、反応に用いる溶剤に溶解させて使用しても良いし、粉末を添加しても良く、さらに水溶液を用いても良い。
【００４７】
本発明の上記一般式（４）又は一般式（６）で示される化合物を得る反応の反応温度としては通常０℃〜−２０℃の範囲、反応時間としては通常１５分〜２４時間の範囲である。
【００４８】
本発明の上記一般式（４）又は一般式（６）で示される化合物を得る反応の終了後、例えば、飽和の重曹水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより上記一般式（４）又は一般式（６）で示される目的物を得る。また、必要に応じて、シリカゲルカラム等により精製を行っても良い。
【００４９】
上記一般式（７）で示されるハロゲン含有フェニルアラニンとしては、特に限定するものではないが、具体的には、（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（２−クロロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（３−クロロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（４−クロロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（２−ブロモフェニル）アラニン、（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）アラニン、（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）アラニン、（Ｒ）−（２−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｒ）−（３−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｒ）−（４−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｒ）−（２−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｒ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｒ）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｒ）−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン、（Ｒ）−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン、（Ｒ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン等が例示される。
【００５０】
また、上記一般式（８）で示されるハロゲン含有フェニルアラニンとしては、特に限定するものではないが、（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（２−クロロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（３−クロロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（４−クロロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（２−ブロモフェニル）アラニン、（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）アラニン、（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）アラニン、（Ｓ）−（２−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｓ）−（３−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｓ）−（４−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｓ）−（２−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｓ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｓ）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｓ）−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン、（Ｓ）−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン、（Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン等が例示される。
【００５１】
本発明の上記一般式（７）又は一般式（８）で示されるハロゲン含有フェニルアラニンを得る方法としては、特に限定するものではないが、例えば、３〜１２Ｎの塩酸水溶液中又は５〜３０％の硫酸水溶液中、０℃〜６０℃で１〜２４時間反応することにより得られる。また、必要に応じてメタノール、ＴＨＦ等の有機溶剤を用いても良い。基質濃度としては、溶剤全量に対して通常１〜５０重量％の範囲で実施可能である。
【実施例】
【００５２】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【００５３】
調製例１ ｔｅｒｔ−ブチル ２−ジフェニルイミノアセテートの調製
滴下ロート及び攪拌子を備えた５００ｍｌの３つ口丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノアセテート・塩酸塩（グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩、１０．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１０．８１ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２６５ｇ）を仕込み室温下、２４時間攪拌した。
【００５４】
反応終了後、ろ過し、ろ液を濃縮、４０℃で減圧乾燥し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解、水（２００ｍｌ×２回）で洗浄、硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥することにより目的物のｔｅｒｔ−ブチル ２−ジフェニルイミノアセテート（１８．０２ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を無色固体として得た（収率：＞９９％）。
【００５５】
実施例１ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−フルオロフェニル）ブチレートの調製
攪拌子を備えた５０ｍｌのナス型フラスコに調製例１で調製したｔｅｒｔ−ブチル ２−ジフェニルイミノアセテート（３００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、スピロビス［{（Ｓ）−１，１′−ビ−{４，６−ビス（オクチルジメチルシリル）ナフチル}}−２，２′−ジメチル］アンモニウムブロミド（１０．２ｍｇ，０．００５１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を仕込み攪拌しながら０℃に冷却した。次いで、これに２−フルオロベンジルブロミド（２３０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５０％水酸化カリウム水溶液（２．４０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２４時間反応を行った。
【００５６】
反応終了後、飽和の塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、分液の後、水層をジクロロメタン（５ｍｌ×２回）抽出、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮し粗製の目的物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより目的物のｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−フルオロフェニル）ブチレート（４０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を無色のオイルとして得た（収率：＞９９％）。ダイセル社製キラルカラムＡＤ−Ｈ（ヘキサン／イソプロパノール＝９／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）を用いた測定において、光学純度は９８．５％ｅｅであった。
【００５７】
実施例２〜実施例６ 各種ハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の調製
実施例１と同じ反応装置を用い、２−フルオロベンジルブロミドを表１に示したベンジルブロミドに替えた以外、実施例１と同じ操作を行い、各種ハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を調製した。結果を表１中に示した。実施例４及び実施例６は１Ｎ−塩酸でイミノ基を脱離した後、ダイセル社製キラルカラムＡＤ−Ｈ（ヘキサン／イソプロパノール＝９／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で光学純度を測定した。実施例５はダイセル社製キラルカラムＯＤ−Ｈ（ヘキサン／イソプロパノール＝９／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で光学純度を測定した。これらの結果を表１に併せて示す。
【００５８】
【表１】
【００５９】
実施例７
攪拌子を備えた５０ｍｌのナス型フラスコに、実施例１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−フルオロフェニル）ブチレート（３００ｍｇ，０．７４３ｍｍｏｌ）、６Ｎ塩酸（１０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）を入れ４０℃で６時間反応を行った。反応終了後、重曹粉末で中和、蒸発乾固の後、エタノールを加え、ろ過、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより目的物の（２−フルオロフェニル）アラニン（１１６ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）を無色の固体として得た（収率８５％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明はハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法に関する。ハロゲン含有アミノ酸類は医薬品の合成中間体として期待される化合物である。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は知られていない。本発明に関連するキラル相間移動触媒を用いたアミノ酸類の合成方法としては、例えば、下記一般式（９）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される光学活性スピロ型四級アンモニウム塩において、
Ｒ１＝水素原子、Ｘ−＝臭化物イオンである化合物（Ａ）、
Ｒ１＝フェニル基、Ｘ−＝臭化物イオンである化合物（Ｂ）、
Ｒ１＝３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、Ｘ−＝臭化物イオンである化合物（Ｃ）
等が知られており、同触媒を用いた光学活性フェニルアラニン誘導体の製造法が知られている。［特許文献１、非特許文献１参照］。
【０００５】
また、光学選択性の向上のため、性能が改善された下記一般式（１０）
【０００６】
【化２】
【０００７】
（上記式中、Ｒ１は３，５−ジフェニルフェニル、Ｘ−が臭素イオンを表す。）
で示される触媒を用いた光学活性フェニルアラニン誘導体の製造法が知られている［特許文献２参照］。
【０００８】
【特許文献１】特開２００１−４８８６６号公報
【特許文献２】特開２００２−３２６９９２号公報
【非特許文献１】Ｋ．Ｍａｒｕｏｋａ ｅｔ． ａｌ． Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００３，４２（５），５７９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従来の触媒を用いた場合、後述する式（１）で示されるイミノグリシン誘導体のベンジル化において満足できる光学選択性を与える触媒はあるものの、触媒の製造工程が長く、複雑で高価な触媒となり、工業的に利用可能な製法ということができなかった。
【００１０】
一方、核がハロゲンで置換されたフェニルアラニン誘導体は公知であるが、キラル相間移動触媒を用いて、高い光学選択性で製造する方法は知られていなかった。
【００１１】
さらに従来の触媒では、ベンジルブロミドの２位が置換されたベンジルブロミド誘導体を用い、２−が置換されたフェニルアラニン誘導体の製法は知られていなかった。
【００１２】
本発明は上記の課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、核の２−位、３−位、又は４−位のいずれかの位置がハロゲン又はハロゲン含有アルキルで置換されたフェニルアラニン誘導体を、高収率、高選択性で工業的に製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、後述する一般式（３）又は一般式（５）で示される合成が容易なスピロ型キラル相間移動触媒を用い、高収率、高選択性でフェニル環上の２−位、３−位、又は４−位のいずれかの場所がハロゲン又はハロゲン含有アルキル基で置換されたフェニルアラニン誘導体が製造可能であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１４】
すなわち本発明は、以下に示すとおりのハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法である。
【００１５】
［１］下記式（１）
【００１６】
【化３】
【００１７】
で示されるジフェニルイミノグリシン誘導体と、下記一般式（２）
【００１８】
【化４】
【００１９】
［上記一般式（２）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるベンジルブロミド誘導体を、下記式（３）
【００２０】
【化５】
【００２１】
で示されるキラル相間移動触媒及びアルカリの存在下反応させることを特徴とする下記一般式（４）
【００２２】
【化６】
【００２３】
［上記一般式（４）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法。
【００２４】
［２］上記式（１）で示されるジフェニルイミノグリシン誘導体と、上記一般式（２）で示されるベンジルブロミド誘導体を、下記式（５）
【００２５】
【化７】
【００２６】
で示されるキラル相間移動触媒及びアルカリの存在下反応させることを特徴とする一般式（６）
【００２７】
【化８】
【００２８】
［上記一般式（６）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法。
【００２９】
［３］上記一般式（４）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を酸の存在下、加水分解することを特徴とする下記一般式（７）
【００３０】
【化９】
【００３１】
［上記一般式（７）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニンの製造方法。
【００３２】
［４］上記一般式（６）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を酸で存在下、加水分解することを特徴とする下記一般式（８）
【００３３】
【化１０】
【００３４】
［上記一般式（８）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニンの製造方法。
【発明の効果】
【００３５】
本発明によれば、核の２−位、３−位、又は４−位のいずれかの位置がハロゲン又はハロゲン含有アルキルで置換されたフェニルアラニン誘導体を、高収率、高選択性で工業的に製造することができる。
【００３６】
含フッ素異常アミノ酸類は医薬品の合成原料として有用な化合物であり、本発明は工業上極めて有意義である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００３８】
本発明の上記式（１）で示されるイミノグリシン誘導体はｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノアセテート・塩酸塩（グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩）とベンゾフェノンイミン及びトリエチルアミンの反応で用意に調製できる。
【００３９】
本発明に適用可能なベンジルブロミド誘導体としては、上記一般式（２）で示されるベンジルブロミド誘導体であればよく、特に限定するものではないが、具体的には、２−フルオロベンジルブロミド、３−フルオロベンジルブロミド、４−フルオロベンジルブロミド、２−クロロベンジルブロミド、３−クロロベンジルブロミド、４−クロロベンジルブロミド、２−ブロモベンジルブロミド、３−ブロモベンジルブロミド、４−ブロモベンジルブロミド、２−ヨウドベンジルブロミド、３−ヨウドベンジルブロミド、４−ヨウドベンジルブロミド、２−トリフルオロメチルベンジルブロミド、３−トリフルオロメチルベンジルブロミド、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド、２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジルブロミド、３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジルブロミド、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジルブロミド、２−ペンタフルオロエチルベンジルブロミド、３−ペンタフルオロエチルベンジルブロミド、４−ペンタフルオロエチルベンジルブロミド等が例示される。
【００４０】
本発明の製造方法で得られる上記一般式（４）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体としては特に限定するものではないが、具体的には、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（３−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（４−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−クロロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（３−クロロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（４−クロロフェニル）ブチレート、（Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（３−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（４−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（３−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（４−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート等が例示される。
【００４１】
本発明の製造方法で得られる上記一般式（６）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体としては、特に限定するものではないが、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（２−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（３−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（４−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（２−クロロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（３−クロロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（４−クロロフェニル）ブチレート、（Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（２−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（３−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（４−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（２−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（３−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（４−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート等が例示される。
【００４２】
本発明の上記式（３）又は式（５）で示されるキラル相間移動触媒は、例えば、特開２００５−４１７９１号公報に記載の方法により、光学活性（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフトール又は（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナフトールを原料とし、１１反応で調製することができる。
【００４３】
本発明の上記式（３）又は式（４）で示されるキラル相間移動触媒の使用量は、反応に具する上記式（１）で示されるイミノグリシン誘導体に対して、０．０３モル％〜５モル％の範囲で、好ましくは０．０５モル％〜２モル％の範囲である。
【００４４】
本発明の上記一般式（４）又は一般式（６）で示される化合物を得る反応に適用可能な溶剤としては、反応に不活性な溶剤であればあらゆるものが適用可能であるが、好ましくはトルエン、ベンゼン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類等が例示される。
【００４５】
本発明の上記一般式（４）又は一般式（６）で示される化合物を得る反応に適用可能な溶剤の使用量としては、反応に用いる上記式（５）で示されるｔｅｒｔ−ブチル ４，４，４−トリフルオロ−２−（４−クロロフェニル）イミノブチレートに対して、３重量倍量〜２００重量倍量の範囲で使用可能であるが好ましくは５重量倍量〜１００重量倍量の範囲である。
【００４６】
本発明の上記一般式（４）又は一般式（６）で示される化合物を得る反応に適用可能なアルカリとしては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化セシウム・１水和物等が好適なものとして例示され、反応に用いる上記式（１）で示されるイミノグリシン誘導体に対して、通常１モル量〜３０モル量使用する。アルカリの添加方法としては、反応に用いる溶剤に溶解させて使用しても良いし、粉末を添加しても良く、さらに水溶液を用いても良い。
【００４７】
本発明の上記一般式（４）又は一般式（６）で示される化合物を得る反応の反応温度としては通常０℃〜−２０℃の範囲、反応時間としては通常１５分〜２４時間の範囲である。
【００４８】
本発明の上記一般式（４）又は一般式（６）で示される化合物を得る反応の終了後、例えば、飽和の重曹水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより上記一般式（４）又は一般式（６）で示される目的物を得る。また、必要に応じて、シリカゲルカラム等により精製を行っても良い。
【００４９】
上記一般式（７）で示されるハロゲン含有フェニルアラニンとしては、特に限定するものではないが、具体的には、（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（２−クロロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（３−クロロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（４−クロロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（２−ブロモフェニル）アラニン、（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）アラニン、（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）アラニン、（Ｒ）−（２−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｒ）−（３−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｒ）−（４−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｒ）−（２−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｒ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｒ）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｒ）−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン、（Ｒ）−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン、（Ｒ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン等が例示される。
【００５０】
また、上記一般式（８）で示されるハロゲン含有フェニルアラニンとしては、特に限定するものではないが、（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（２−クロロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（３−クロロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（４−クロロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（２−ブロモフェニル）アラニン、（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）アラニン、（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）アラニン、（Ｓ）−（２−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｓ）−（３−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｓ）−（４−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｓ）−（２−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｓ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｓ）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｓ）−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン、（Ｓ）−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン、（Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン等が例示される。
【００５１】
本発明の上記一般式（７）又は一般式（８）で示されるハロゲン含有フェニルアラニンを得る方法としては、特に限定するものではないが、例えば、３〜１２Ｎの塩酸水溶液中又は５〜３０％の硫酸水溶液中、０℃〜６０℃で１〜２４時間反応することにより得られる。また、必要に応じてメタノール、ＴＨＦ等の有機溶剤を用いても良い。基質濃度としては、溶剤全量に対して通常１〜５０重量％の範囲で実施可能である。
【実施例】
【００５２】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【００５３】
調製例１ ｔｅｒｔ−ブチル ２−ジフェニルイミノアセテートの調製
滴下ロート及び攪拌子を備えた５００ｍｌの３つ口丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノアセテート・塩酸塩（グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩、１０．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１０．８１ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２６５ｇ）を仕込み室温下、２４時間攪拌した。
【００５４】
反応終了後、ろ過し、ろ液を濃縮、４０℃で減圧乾燥し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解、水（２００ｍｌ×２回）で洗浄、硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥することにより目的物のｔｅｒｔ−ブチル ２−ジフェニルイミノアセテート（１８．０２ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を無色固体として得た（収率：＞９９％）。
【００５５】
実施例１ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−フルオロフェニル）ブチレートの調製
攪拌子を備えた５０ｍｌのナス型フラスコに調製例１で調製したｔｅｒｔ−ブチル ２−ジフェニルイミノアセテート（３００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、スピロビス［{（Ｓ）−１，１′−ビ−{４，６−ビス（オクチルジメチルシリル）ナフチル}}−２，２′−ジメチル］アンモニウムブロミド（１０．２ｍｇ，０．００５１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を仕込み攪拌しながら０℃に冷却した。次いで、これに２−フルオロベンジルブロミド（２３０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５０％水酸化カリウム水溶液（２．４０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２４時間反応を行った。
【００５６】
反応終了後、飽和の塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、分液の後、水層をジクロロメタン（５ｍｌ×２回）抽出、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮し粗製の目的物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより目的物のｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−フルオロフェニル）ブチレート（４０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を無色のオイルとして得た（収率：＞９９％）。ダイセル社製キラルカラムＡＤ−Ｈ（ヘキサン／イソプロパノール＝９／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）を用いた測定において、光学純度は９８．５％ｅｅであった。
【００５７】
実施例２〜実施例６ 各種ハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の調製
実施例１と同じ反応装置を用い、２−フルオロベンジルブロミドを表１に示したベンジルブロミドに替えた以外、実施例１と同じ操作を行い、各種ハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を調製した。結果を表１中に示した。実施例４及び実施例６は１Ｎ−塩酸でイミノ基を脱離した後、ダイセル社製キラルカラムＡＤ−Ｈ（ヘキサン／イソプロパノール＝９／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で光学純度を測定した。実施例５はダイセル社製キラルカラムＯＤ−Ｈ（ヘキサン／イソプロパノール＝９／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で光学純度を測定した。これらの結果を表１に併せて示す。
【００５８】
【表１】
【００５９】
実施例７
攪拌子を備えた５０ｍｌのナス型フラスコに、実施例１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−フルオロフェニル）ブチレート（３００ｍｇ，０．７４３ｍｍｏｌ）、６Ｎ塩酸（１０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）を入れ４０℃で６時間反応を行った。反応終了後、重曹粉末で中和、蒸発乾固の後、エタノールを加え、ろ過、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより目的物の（２−フルオロフェニル）アラニン（１１６ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）を無色の固体として得た（収率８５％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
で示されるジフェニルイミノグリシン誘導体と、下記一般式（２）
【化２】
［上記一般式（２）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるベンジルブロミド誘導体を、下記式（３）
【化３】
で示されるキラル相間移動触媒及びアルカリの存在下反応させることを特徴とする下記一般式（４）
【化４】
［上記一般式（４）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の式（１）で示されるジフェニルイミノグリシン誘導体と、請求項１に記載の一般式（２）で示されるベンジルブロミド誘導体を、下記式（５）
【化５】
で示されるキラル相間移動触媒及びアルカリの存在下反応させることを特徴とする一般式（６）
【化６】
［上記一般式（６）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式（４）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を酸の存在下、加水分解することを特徴とする下記一般式（７）
【化７】
［上記一般式（７）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニンの製造方法。
【請求項４】
請求項２に記載の一般式（６）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を酸で存在下、加水分解することを特徴とする下記一般式（８）
【化８】
［上記一般式（８）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニンの製造方法。
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
で示されるジフェニルイミノグリシン誘導体と、下記一般式（２）
【化２】
［上記一般式（２）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるベンジルブロミド誘導体を、下記式（３）
【化３】
で示されるキラル相間移動触媒及びアルカリの存在下反応させることを特徴とする下記一般式（４）
【化４】
［上記一般式（４）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の式（１）で示されるジフェニルイミノグリシン誘導体と、請求項１に記載の一般式（２）で示されるベンジルブロミド誘導体を、下記式（５）
【化５】
で示されるキラル相間移動触媒及びアルカリの存在下反応させることを特徴とする一般式（６）
【化６】
［上記一般式（６）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式（４）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を酸の存在下、加水分解することを特徴とする下記一般式（７）
【化７】
［上記一般式（７）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニンの製造方法。
【請求項４】
請求項２に記載の一般式（６）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を酸で存在下、加水分解することを特徴とする下記一般式（８）
【化８】
［上記一般式（８）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニンの製造方法。
【公開番号】特開２００８−７４６１（Ｐ２００８−７４６１Ａ）
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１７９７５３（Ｐ２００６−１７９７５３）
【出願日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（０００００３３００）東ソー株式会社 (1,901)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（０００００３３００）東ソー株式会社 (1,901)
【Ｆターム（参考）】
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