バルサラジドの製剤ならびにその製造および使用

【課題】バルサラジドの製剤ならびにその製造および使用の提供。
【解決手段】本発明は、バルサラジドの製剤および投薬スケジュールに関する。本発明は、さらに、バルサラジドの医薬製剤を製造する方法に関する。例えば、本発明により、約6グラム/日のバルサラジドまたはその医薬として許容され得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、もしくは包接化合物の1日2回の投薬量を含む、胃腸疾患を治療するための医薬製剤が提供される。本発明により、約6.6グラム/日のバルサラジドまたはその医薬として許容され得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、もしくは包接化合物の1日2回の投薬量を含む、胃腸疾患を治療するための医薬製剤もまた提供される。

【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
(背景)
バルサラジドは、胃腸疾患、例えば、能動的潰瘍性大腸炎、結腸癌、およびクローン病の治療に有用である非ステロイド性抗炎症性アミノサリチル酸塩誘導体である。例えば、参照により本明細書中に全体として援用される、WO95/18622、特許文献1および特許文献2を参照されたい。
【0002】
バルサラジドの1つの欠点は、相対的に高い投薬量が必要であることであり、1回の投薬として投与することを困難にしている。バルサラジドは、非常に着色性でもあり、したがって、溶液としての投与は、それによって口が染まるため不都合である。コンプライアンスの理由で、患者によって飲み込まれる1日当りのカプセル数は、できる限り少なくしなければならない。現在のところ、カプセルとして調合されるバルサラジドは大きく、場合によっては飲み込むのが困難である。
【0003】
現在、バルサラジドは、1日に3回、3カプセルとして投与されている。したがって、被験体のコンプライアンスが問題となる。当該技術分野においては、より便利なバルサラジドの投薬を必要とし、1日当りの投薬回数も減らす必要がある。このようにして、より便利な投薬スケジュールを提供するようなバルサラジドを製造する新規な方法も当該技術分野において必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】米国特許第6,197,341号明細書
【特許文献2】米国特許第6,326,364号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
(発明の要旨)
本明細書では、より便利な投薬のために現在の産業的な必要性を満たし、被験体を治療するのに必要なバルサラジドの量を減らす、バルサラジドを製造する新規な方法、およびその投薬スケジュールが記載されている。
【0006】
本明細書では、一局面によれば、約6グラム/日のバルサラジドまたはその医薬として許容され得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、もしくは包接化合物を含む、胃腸疾患を治療するための医薬製剤が示されている。
【0007】
別の局面によれば、約6.6グラム/日のバルサラジドまたはその医薬として許容され得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、もしくは包接化合物の1日2回の投薬量を含む、胃腸疾患を治療するための医薬製剤が示される。
【0008】
一態様では、1日2回の投薬量は、それぞれ約3.3グラムを含む。
【0009】
別の態様では、胃腸疾患は、胃腸細菌感染もしくは細菌過剰増殖、直腸炎、または結腸癌のうちの1以上である。
【0010】
別の態様によれば、医薬製剤は、注入可能な流体、エアゾール、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップまたは経皮パッチの形態である。
【0011】
本明細書に示される医薬製剤は、一態様によれば、賦形剤(例えば、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、オパドリー(Opadry)IIイエロー)を含んでもよい。関連する態様では、製剤は、製剤の全重量の約1〜約5%でヒプロメロースを含む。別の関連する態様では、製剤は、製剤の全重量の約0.5%〜約2.5%でステアリン酸マグネシウムを含む。
【0012】
本明細書に示される医薬製剤は、一態様によれば、二酸化チタン、ポリデキストロース、トリアセチン、マクロゴール、D&Cイエロー#10アルミニウムレーキ、またはFD&Cイエロー#6アルミニウムレーキのうちの1以上をさらに含んでもよい。
【0013】
本明細書に示される医薬製剤は、別の態様によれば、被覆溶液をさらに含むことができる。関連する態様では、この被覆溶液は、ピプロメロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【0014】
約6グラム/日に相当するバルサラジドの1日2回の投薬量を含む、胃腸疾患を治療するための医薬製剤を含むパッケージ。
【0015】
別の局面によれば、本明細書では、それぞれ約3.3グラムのバルサラジドの1日2回の投薬量を含む、胃腸疾患を治療するための医薬製剤を含むパッケージが示されている。関連する態様では、このパッケージは、胃腸疾患のうちの1以上を治療するための使用説明書をさらに含むことができる。
【0016】
一態様によれば、投薬は、注入可能な流体、エアゾール、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップまたは経皮パッチの形態である。
【0017】
本明細書では、一局面によれば、1日2回の投薬量において約6グラム〜約6.7グラム/日のバルサラジドを、治療を必要とする被験体に投与することを含む、胃腸疾患を治療する方法もまた示されている。
【0018】
一態様では、1日2回の投薬量は、それぞれ約3.3グラムである。関連している態様では、1日2回の投薬量は、それぞれ3錠を含む。別の関連する態様では、3錠は、それぞれ約1100mgのバルサラジドを含む。関連する態様では、投薬は、注入可能な流体、エアゾール、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、シロップまたは経皮パッチの形態である。
【0019】
治療方法は、一局面によれば、胃腸疾患または直腸炎のうちの1以上の治療を必要とする被験体を識別することをさらに含んでもよい。
【0020】
本明細書では、別の局面によれば、カプセルを製造する方法であって、
バルサラジド二ナトリウムおよび1以上の賦形剤を顆粒状にして、顆粒を形成し;
該顆粒をサイズによって分別し;
該顆粒を約20分間混和して、粉末混和物を形成し;
該粉末混和物をカプセル化する
ことを含む製造方法が示されている。
【0021】
一態様では、1以上の賦形剤は、バルサラジドと併用され、コロイド状二酸化ケイ素またはステアリン酸マグネシウムのうちの1以上を含むことができる。関連する態様では、賦形剤は、顆粒のうちの約2重量%〜約3重量%を構成する。別の態様では、サイズによる分別が、12メッシュスクリーンを用いてなされる。別の関連する態様では、混和は、ダブルコーンブレンダー(double cone blender)を用いてなされる。
【0022】
製造方法は、一態様によれば、カプセル化した粉末混和物を研磨することをさらに含んでもよい。
【0023】
一態様では、約700mg〜約1200mgの粉末混和物がカプセル化される。別の態様では、各カプセルは、772mgの最終混和物を含む。
【0024】
さらに、本明細書では、一局面によれば、バルサラジドカプセルの溶解試験法であって、
バルサラジドカプセルを溶解媒体中で撹拌し;
該溶液を濾過して、濾液を形成し;
該濾液をサンプリングし;
該濾液を希釈する
ことを含む溶解試験法が示されている。
【0025】
一態様では、溶解媒体が、約pH6.8の50mMリン酸緩衝液を含む。関連する態様では、濾液を希釈することは、2mLを約98mLの溶解媒体中に希釈することを含む。別の関連する態様では、撹拌は50rpmにおいてである。
【0026】
方法は、別の態様によれば、希釈した濾液を分析することをさらに含んでもよい。
【0027】
本明細書では、一局面によれば、バルサラジド二ナトリウム供給粉末および1以上の賦形剤を顆粒状にして、顆粒を形成し;該顆粒を約20分間混和して、粉末混和物を形成し;該粉末混和物をカプセル化することを含むプロセスによって製造されるバルサラジドの医薬製剤であって、ここで、約6グラム/日のバルサラジドまたはその医薬として許容され得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、もしくは包接化合物の1日2回の投薬量が投与される。
【0028】
本明細書では、一局面によれば、バルサラジド二ナトリウムおよび1以上の賦形剤を顆粒状にして、顆粒を形成し;該顆粒を約20分間混和して、粉末混和物を形成し;該粉末ブレンドをカプセル化することを含むプロセスによって製造されるバルサラジドの医薬製剤であって、ここで、粉末混和物が、約300〜約675μmの平均粒子径を有する。
【0029】
一態様では、混和する前に顆粒をサイズによって分別することをさらに含む方法。
【0030】
別の態様では、供給粉末は、約8〜約30μmの平均粒子径を有する。
【0031】
一態様では、粉末混和物は、約300〜約675μmの平均粒子径を有する。
【0032】
別の態様では、粉末混和物は、約3500〜約8500cm/mlの比表面積を有する。
【0033】
一態様では、粉末混和物は、約85〜約90(60メッシュ)の硬度(保持力)を有する。
【0034】
別の態様では、粉末混和物は、約0.67〜約0.69g/ccのルーズ嵩密度(Loose Bulk Density:LBD)を有する。
【0035】
一態様では、バルサラジド二ナトリウム供給粉末は、約1.28〜約1.47g/ccの圧縮20Kを有する。
【0036】
別の態様では、バルサラジド二ナトリウム供給粉末は、約0.57〜約0.63g/ccのタップ嵩密度(Tapped Bulk Density:TBD)を有する。
【0037】
一態様では、バルサラジド二ナトリウム供給粉末は、約0.10%〜約0.15%の水分を有する。
【0038】
本発明の一態様は、下記に開示される。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
約6グラム/日のバルサラジドまたはその医薬として許容され得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、もしくは包接化合物の1日2回の投薬量を含む、胃腸疾患を治療するための医薬製剤。
(項目2)
約6.6グラム/日のバルサラジドまたはその医薬として許容され得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、もしくは包接化合物の1日2回の投薬量を含む、胃腸疾患を治療するための医薬製剤。
(項目3)
1日2回の投薬量が、それぞれ約3グラム〜約3.3グラムを含む、項目1または2に記載の医薬製剤。
(項目4)
前記胃腸疾患が、胃腸細菌感染もしくは細菌過剰増殖、直腸炎、または結腸癌のうちの1以上である、項目1または2に記載の医薬製剤。
(項目5)
注入可能な流体、エアゾール、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップまたは経皮パッチの形態である、項目1または2に記載の医薬製剤。
(項目6)
担体、滑沢剤または着色剤のうちの1以上をさらに含む、項目1に記載の医薬製剤。
(項目7)
前記担体が、ヒプロメロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マチトール、マルトデキストリン、マルトース、ポリデキストロース、ソルビトール、スターチ、スクロース、糖、およびキシリトールである、項目6に記載の医薬製剤。
(項目8)
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、寒天、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、マクロゴール、酸化マグネシウム、マンニトール、ポロキサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリル、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、トリアセチン、ステアリン酸亜鉛のうちの1以上である、項目6に記載の医薬製剤。
(項目9)
前記着色剤が、オパドリーIIイエロー、D&Cイエロー#10アルミニウムレーキ、またはFD&Cイエロー#6アルミニウムレーキのうちの1以上である、項目6に記載の医薬製剤。
(項目10)
前記ヒプロメロースが、前記製剤の全重量の約1%〜約5%である、項目6に記載の医薬製剤。
(項目11)
前記ステアリン酸マグネシウムが、前記製剤の全重量の約0.5%〜約2.5%である、項目6に記載の医薬製剤。
(項目12)
二酸化チタン、ポリデキストロース、トリアセチン、マクロゴール、D&Cイエロー#10アルミニウムレーキ、またはFD&Cイエロー#6アルミニウムレーキのうちの1以上をさらに含む、項目1に記載の医薬製剤。
(項目13)
被覆溶液をさらに含む、項目1に記載の医薬製剤。
(項目14)
前記被覆溶液が、ヒプロメロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む、項目13に記載の医薬製剤。
(項目15)
約6グラム/日に相当するバルサラジドの1日2回の投薬量を含む、胃腸疾患を治療するための医薬製剤を含むパッケージ。
(項目16)
それぞれ約3.3グラムのバルサラジドの1日2回の投薬量を含む、胃腸疾患を治療するための医薬製剤を含むパッケージ。
(項目17)
胃腸疾患のうちの1以上を治療するための使用説明書をさらに含む、項目16に記載のパッケージ。
(項目18)
前記投薬量が、注入可能な流体、エアゾール、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップまたは経皮パッチの形態である、項目16に記載のパッケージ。
(項目19)
1日2回の投薬量において約6グラム/日〜約6.7グラム/日のバルサラジドを、治療を必要とする被験体に投与することを含む、胃腸疾患を治療する方法。
(項目20)
前記1日2回の投薬量が、それぞれ約3.3グラムである、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記1日2回の投薬量が、それぞれ3錠を含む、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記3錠が、それぞれ約1100mgのバルサラジドを含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記投薬量が、注入可能な流体、エアゾール、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、シロップまたは経皮パッチの形態である、項目19に記載の方法。
(項目24)
胃腸疾患または直腸炎のうちの1以上の治療を必要とする前記被験体を識別することをさらに含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記被験体が動物である、項目19に記載の方法。
(項目26)
前記被験体がヒトである、項目19に記載の方法。
(項目27)
カプセルを製造する方法であって、
前記バルサラジド二ナトリウムおよび1以上の賦形剤を顆粒状にして、顆粒を形成し;
該顆粒をサイズによって分別し;
該顆粒を約20分間混和して、粉末混和物を形成し;
該粉末混和物をカプセル化する
ことを含む製造方法。
(項目28)
前記1以上の賦形剤が、コロイド状二酸化ケイ素またはステアリン酸マグネシウムのうちの1以上を含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記賦形剤が、顆粒のうちの約2重量%〜約3重量%を構成する、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記サイズによる分別が、12メッシュスクリーンを用いてなされる、項目27に記載の方法。
(項目31)
前記混和が、ダブルコーンブレンダーを用いてなされる、項目27に記載の方法。
(項目32)
前記カプセル化した粉末混和物を研磨することをさらに含む、項目27に記載の方法。
(項目33)
約700mg〜約1200mgの粉末混和物がカプセル化される、項目27に記載の方法。
(項目34)
バルサラジドカプセルの溶解試験法であって、
項目19に従って調製されたバルサラジドカプセルを溶解媒体中で撹拌し;
該溶液を濾過して、濾液を形成し;
該濾液をサンプリングし;
該濾液を希釈する
ことを含む溶解試験法。
(項目35)
前記溶解媒体が、約pH6.8の50mMリン酸緩衝液を含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記濾液を希釈することが、2mLを約98mLの溶解媒体中に希釈することを含む、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記希釈した濾液を分析することをさらに含む、項目34に記載の方法。
(項目38)
前記撹拌が50rpmにおいてである、項目34に記載の方法。
(項目39)
バルサラジド二ナトリウム供給粉末および1以上の賦形剤を顆粒状にして、顆粒を形成し;
該顆粒を約20分間混和して、粉末混和物を形成し;
該粉末混和物をカプセル化する
ことを含むプロセスによって製造されるバルサラジドの医薬製剤であって、
ここで、約6グラム/日のバルサラジドまたはその医薬として許容され得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、もしくは包接化合物の1日2回の投薬量が投与される、医薬製剤。
(項目40)
前記方法が、混和する前に前記顆粒をサイズによって分別することをさらに含む、項目39に記載の医薬製剤。
(項目41)
前記供給粉末が、約8〜約30μmの平均粒子径を有する、項目39に記載の方法。
(項目42)
前記粉末混和物が、約300〜約675μmの平均粒子径を有する、項目39に記載の方法。
(項目43)
前記粉末混和物が、約3500〜約8500cm/mlの比表面積を有する、項目39に記載の方法。
(項目44)
前記粉末混和物が、約85〜約90(60メッシュ)の硬度(保持力)を有する、項目39に記載の方法。
(項目45)
前記粉末混和物が、約0.67〜約0.69g/ccのルーズ嵩密度(LBD)を有する、項目39に記載の方法。
(項目46)
前記バルサラジド二ナトリウム供給粉末が、約1.28〜約1.47g/ccの圧縮20Kを有する、項目39に記載の方法。
(項目47)
前記バルサラジド二ナトリウム供給粉末が、約0.57〜約0.63g/ccのタップ嵩密度(TBD)を有する、項目39に記載の方法。
(項目48)
前記バルサラジド二ナトリウム供給粉末が、約0.10%〜約0.15%の水分を有する、項目39に記載の方法。
(項目49)
バルサラジド二ナトリウムおよび1以上の賦形剤を顆粒状にして、顆粒を形成し;
該顆粒を約20分間混和して、粉末混和物を形成し;
該粉末混和物をカプセル化する
ことを含むプロセスによって製造されるバルサラジドの医薬製剤であって、
ここで、該粉末混和物が、約300〜約675μmの平均粒子径を有する医薬製剤。
(項目50)
前記方法が、混和する前に前記顆粒をサイズによって分別することをさらに含む、項目49に記載の医薬製剤。
(項目51)
前記方法が、混和する前に前記顆粒をサイズによって分別することをさらに含む、項目49に記載の医薬製剤。
(項目52)
前記供給粉末が、約8〜約30μmの平均粒子径を有する、項目49に記載の方法。
(項目53)
前記粉末混和物が、約3500〜約8500cm/mlの比表面積を有する、項目49に記載の方法。
(項目54)
前記粉末混和物が、約85〜約90(60メッシュ)の硬度(保持力)を有する、項目49に記載の方法。
(項目55)
前記粉末混和物が、約0.67〜約0.69g/ccのルーズ嵩密度(LBD)を有する、項目49に記載の方法。
(項目56)
前記バルサラジド二ナトリウム供給粉末が、約1.28〜約1.47g/ccの圧縮20Kを有する、項目49に記載の方法。
(項目57)
前記バルサラジド二ナトリウム供給粉末が、約0.57〜約0.63g/ccのタップ嵩密度(TBD)を有する、項目49に記載の方法。
(項目58)
前記バルサラジド二ナトリウム供給粉末が、約0.10%〜約0.15%の水分を有する、項目49に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【0039】
【図1】バルサラジドカプセルの調製のためのプロセスフロー図を示す。
【図2】1ロットの薬物原料(供給材料)に関する粒子サイズ分布を示す。
【図3】第2ロットの薬物原料(供給材料)に関する粒子サイズ分布を示す。
【図4】第3ロットの薬物原料(供給材料)に関する粒子サイズ分布を示す。
【図5】第4ロットの薬物原料(供給材料)に関する粒子サイズ分布を示す。
【図6】4ロットの薬物原料(供給材料)の粒子サイズ分布の比較を示す。
【図7】3ロットの薬物原料(供給材料)の粒子サイズ分布の比較を示す。
【図8】図7に示された3ロットの薬物原料(供給材料)を用いた薬物製造物の3ロットの最終混和物の粒子サイズ分布の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【0040】
(詳細な説明)
本明細書に開示されるバルサラジドおよび製剤の投薬処方計画は、被験体に大きな意味のある予期しない利益をもたらす。新規の投薬製剤は、従来知られている製剤よりも少ないバルサラジドを含み、より安全であり、その上、本発明の処方計画で得られる、腹痛、鼓腸および筋痙攣における症状緩和は、3回/日で与えられる処方計画に対する症状緩和と実質的に等しく、この場合、有効成分レベルがより高い。本発明は、より便利な投薬を提供し、有害事象の発生によって測定される患者のコンプライアンスの深刻な障害を減少させる。より頻繁であって、より高いレベルで与えられる利点を越えて、本発明の別の利点は、より低い薬物レベルのため、安全性の限界を広げることである。新規な投薬製剤は、バルサラジドをパッケージングする方法を再度考案することが必要となり、したがって、本明細書では、バルサラジドのカプセルおよび錠剤を製造する新規な方法が示されている。
【0041】
バルサラジド製造物を生産する新規なプロセスは、様々な粒子サイズを有する2以上の製造物(例えば、API)からの粉末混和物を利用することができ、意外にも同じ溶解プロフィールを有するようにブレンドすることができるために有利である。
【0042】
バルサラジドは、結腸において酵素的に開裂されて、メサラミン(5−アミノサリチル酸)を生成するプロドラッグ、即ち抗炎症薬である。バルサラジド二ナトリウムは、化合物名:(E)−5−[[4−[[(2−カルボキシエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]アゾ]−2−ヒドロキシ安息香酸、二ナトリウム塩、二水和物である。その構造式は、C1713Na2HOであり、分子量437.32を有する。
【0043】
バルサラジド二ナトリウムは、安定であり、無臭のオレンジから黄色の微結晶性粉末である。それは、水および等張食塩水に溶けやすく、メタノールおよびエタノールにやや溶けにくく、他の全ての有機溶媒に実質的に不溶である。
【0044】
バルサラジド二ナトリウムは、結腸にそのまま送達され、それは、細菌のアゾ還元によって開裂され、この分子の治療的に活性な部分であるメサラミンと、4−アミノベンゾイル−β−アラニンの等モル量を放出する。能動的疾患の治療に対して、現在推奨されている投薬量6.75グラム/日は、2.4グラムの遊離した5−アミノサリチル酸を結腸に供給する。本明細書に示されている製剤は、被験体に、より少ないバルサラジドの投与を好都合に提供する。ひとたび投与されると、4−アミノベンゾイル−β−アラニン担体部分は、バルサラジド二ナトリウムが開裂される場合に放出される。この担体は、最小量だけ吸収され、大部分は不活性である。5−アミノサリチル酸の作用機序は不明であるが、全身性というよりはむしろ局所性であるようである。アラキドン酸代謝産物の粘膜生成は、シクロオキシゲナーゼ経路、即ち、プロスタノイド、ならびにリポキシゲナーゼ経路、即ち、ロイコトリエンおよびヒドロキシエイコサテトラエン酸の両方を介して、慢性炎症性腸疾患の患者において増加し、5−アミノサリチル酸が、結腸におけるアラキドン酸代謝産物の生成を遮断することによって炎症を軽減する可能性はある。
【0045】
結腸に到達すると、細菌のアゾレダクターゼは、この化合物を開裂して、その分子の治療的に活性な部分である5−アミノサリチル酸、および4−アミノベンゾイル−β−アラニンを放出する。
【0046】
本明細書中で使用するとき、「胃腸疾患を治療し、予防しまたは軽減する」とは、本明細書に記載されている治療薬、例えば、バルサラジドの予防的使用、胃腸疾患であると診断された後の予防的使用をいう。
【0047】
用語「被験体」には、胃腸疾患に苦しむ可能性のある生物、または本発明の組成物の投与により他の点で利益を得られる生物、例えば、ヒトおよびヒト以外の動物が含まれる。好ましいヒト動物には、本明細書に記載されている胃腸疾患または関連する状態に苦しんでいるかまたは苦しむ傾向にあるヒト患者が挙げられる。本発明の「ヒト以外の動物」なる用語には、全ての脊椎動物、例えば哺乳動物、例えばげっ歯類、例えばマウス、ならびに非哺乳動物、例えばヒト以外の霊長類、例えばヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などが含まれる。本製剤は、獣医的目的にも有用である。本明細書に記載されている5−アミノサリチル酸を含む組成物は、限定されないが、野生動物、家畜または農場用動物を含むヒト以外の脊椎動物に投与することができる。
【0048】
「予測するまたは診断する」方法は、本明細書中で使用するとき、観察、試験、または状況に基づく、被験体の状態の臨床的または他の評価を意味する。
【0049】
「治療的に有効量」は、本明細書中で使用するとき、細胞または被験体に対する1回または複数回の投薬に応じて、このような治療を行わない場合に期待される生存性または快適性を上回って、このような障害の患者の生存性または快適性においてまたはその延長において効果的である薬物の量をいう。用語「有効量」は、被験体における胃腸疾患の症状を減少させ、軽減しもしくは改善するのに十分であるか、または本明細書に記載されている診断試験において測定されるように、所望の生物学的結果に到達するのに十分である投薬量または量をいう。
【0050】
本明細書中で使用するとき、「胃腸障害」は、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、結腸癌、細菌感染、細菌過剰増殖、および/または直腸炎(例えば、放射線による直腸炎)を意味し、それらを含む。
【0051】
本明細書中で使用するとき、用語「治療」は、症状を治す、治癒する、軽減する、取り除く、変更する、改良する、修復する、改善するまたは影響を与えることを目的として、胃腸障害を有するかまたはそれを有する危険にある患者への治療薬の適用もしくは投与、または患者から単離された組織もしくは患者由来の細胞への治療薬の適用もしくは投与をとして定義される。
【0052】
(医薬製剤)
バルサラジドの医薬製剤は、本明細書に記載されている。調合物は、胃腸障害、例えば、細菌感染または細菌過剰増殖を治療するのに適しており、適した非全身性送達経路には、例えば、摂取送達経路または結腸送達経路が含まれる。好ましい送達経路は、摂取送達経路であり、それにより、バルサラジドは、口を通じて自発的または強制的な摂取の手段により、胃腸または消化管に入る。胃腸管の臓器には、食道、胃、大腸、小腸、および直腸が含まれる。当業者は、ヒト以外の脊椎動物において、消化管には、瘤胃、素嚢、咽喉(gullet)、盲腸、または特定の脊椎動物種に関係のある他の特殊な臓器が挙げられてもよいことを承知する。
【0053】
経口投与に適している剤形は、胃腸管内で有効成分の分解を減らすかまたは避けるために被覆することができる。
【0054】
医薬製剤は、例えば、錠剤、カプレット、およびカプセルの形態で、医薬組成物の約100mg〜約1400mg(即ち、バルサラジドおよび賦形剤(単数または複数))、より好ましくは組成物の約700mg〜約1200mgを含んでもよい。本発明の特定の単位ユニット剤形は、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、750、1000、1100、1200、1300、2000、2500、3000、または3300mgの有効成分を含む。カプセルは、任意のサイズであってもよい。標準的なサイズの例には、#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4、および#5が挙げられる。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,page 1658−1659(Alfonso Gennaro ed.,Mack Publishing Company,Easton Pa.,18th ed.,1990)を参照されたい。本発明の好ましいカプセルは、サイズが#00、#2、または#4である。
【0055】
本発明の医薬組成物または剤形は、好ましくは、全組成物または剤形の約75重量パーセント未満の量で1以上の賦形剤を含む。約0.1重量パーセント〜約60重量パーセント、好ましくは約0.5重量パーセント〜約10重量パーセント、より好ましくは約3重量パーセントの量で賦形剤(単数または複数)を含む医薬組成物および剤形が、本発明によって包含される。
【0056】
賦形剤には、担体、希釈剤、充填剤、滑沢剤、流動促進剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、およびpH緩衝剤が含まれる。本発明の一態様は、バルサラジド、および担体、希釈剤または充填剤を含む医薬組成物を包含する。担体、希釈剤または充填剤は、好ましくは、約0.1重量パーセント〜約30重量パーセント、好ましくは約1重量パーセント〜約5重量パーセントの量で存在する。好ましい医薬組成物は、約0.01重量パーセント〜約4重量パーセントの量で、より好ましくは約0.1パーセント〜約1パーセントの量で滑沢剤または流動促進剤をさらに含む。さらに別の態様では、この組成物は、さらに、好ましくは約1重量パーセント〜約8重量パーセント、より好ましくは約1重量パーセント〜約3重量パーセントの量で崩壊剤を含む。
【0057】
医薬組成物および剤形における使用に適している担体、希釈剤および充填剤には、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、セルロース(例えば、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、および酢酸セルロース)、デキストレート、デキストリン、デキストロース(グルコース)、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ヒプロメロース、マチトール(matitol)、マルトデキストリン、マルトース、ポリデキストロース、ソルビトール、スターチ(例えば、プレゼラチン化スターチ)、スクロース、糖、およびキシリトールが含まれる。プレゼラチン化スターチの一例には、SPRESS B−820が挙げられる。微結晶性セルロースの適切な形態には、限定されないが、AVICEL−PH−101、AVICEL−PH−103、AVICEL RC−581、AVICEL−PH−105(FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook、Paから市販されている)、PROSOLV SMCC 90HD(Penwest,Patterson,N.Y.)、およびそれらの混合物などの材料が含まれる。担体、希釈剤および充填剤はまた、予め混合した物で使用されてもよい。本発明の医薬組成物および剤形において使用することができる滑沢剤には、限定されないが、寒天、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油(例えば、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油、大豆油、およびヒマワリ油)、マクロゴール、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロキサマー、グリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリル、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、トリアセチン、ステアリン酸亜鉛、およびそれらの混合物が含まれる。流動促進剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、合成シリカコロイド状二酸化ケイ素の凝固エアゾール、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、発熱性二酸化ケイ素生産物(例えば、マサチューセッツ州ボストンのCabot Co.によって販売されているCAB−O−SIL)、スターチ、シロイドシリカゲル(例えば、メリーランド州ボルティモアのW.R.Grace Co.によって製造されているAEROSIL 200)、タルク、第三リン酸カルシウム、およびそれらの混合物を含む。必要に応じて、滑沢剤は、典型的には、導入される医薬組成物または剤形の約1重量パーセント未満の量で用いられる。
【0058】
着色剤は、例えば、D&Cイエロー#10アルミニウムレーキ、および/またはFD&Cイエロー#6アルミニウムレーキを含むことができる。
【0059】
水性環境に晒されると崩壊する錠剤を提供するように、崩壊剤を組成物において用いることができる。非常に多すぎる崩壊剤を含む錠剤は、保存状態で崩壊する場合があり、非常に少なすぎる崩壊剤を含む錠剤は、所望の速度または所望の条件下で崩壊しないこともある。したがって、多すぎずかつ少なすぎて、有効成分の放出を不利に変更するようにはしない十分量の崩壊剤が、本発明の組成物を形成するために用いられなければならない。使用される崩壊剤の量を製剤のタイプに基づいて変更させ、当業者は容易に認識する。本発明の医薬組成物および剤形に用いることができる崩壊剤には、限定されないが、寒天(agar−agar)、アルギン(例えば、アルギン酸)、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、およびケイ化微結晶性セルロース)、粘土、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムスターチ、スターチ(例えば、プレゼラチン化スターチ、ポテトスターチ、およびタピオカスターチ)、およびそれらの混合物が含まれる。
【0060】
投与に適した本発明の医薬組成物は、別個の剤形、例えば、カプセル(例えば、ゲルカップ)、カプレット、錠剤、トローチ、ロゼンジ、分散剤、および坐剤として提供することができ、各々は、粉末として、または顆粒、溶液、または水性もしくは非水性液体、水中油型エマルジョン、もしくは油中水型液体エマルジョンの懸濁液中に所定量の有効成分を含む。それらの投与し易さのために、錠剤、カプレット、およびカプセルは、好ましい経口投薬単位形態を示す。
【0061】
錠剤は、場合により1以上の副成分とともに圧搾または成形によって作成することができる。圧搾される錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、グリコール酸ナトリウムスターチまたは架橋化カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤または分散剤を用いて製造することができる。成形される錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。
【0062】
本発明の錠剤、および医薬組成物の他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒は、場合により、被覆剤および殻除去剤(shell)、例えば、腸溶性被覆剤および医薬製剤分野において周知である他の被覆剤を用いて獲得するかまたは製造することができる。錠剤はまた、例えば、所望の放出プロフィールを提供するために特性を変化させるヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/またはマイクロスフェアを用いて、錠剤中の活性成分の徐放または放出制御を提供するように調合されてもよい。錠剤は、例えば、細菌保持フィルターを通過させる濾過によって、または滅菌水もしくは使用直前にある種の他の滅菌した注入可能な媒質に溶解可能な滅菌した固体組成物の形態で、滅菌している薬物を導入することによって滅菌してもよい。これらの組成物はまた、場合により、乳白剤を含んでもよく、有効成分(単数または複数)だけ、または選択的に、胃腸管のある種の部分で、場合により遅延されるように放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、重合物質およびワックスが含まれる。有効成分はまた、該当する場合には1以上の上述した賦形剤とともに、マイクロカプセル化形態でもあり得る。
【0063】
本明細書中では、現在承認されている750mg/カプセルの投薬強度/形態と比較して、1.1gのバルサラジド二ナトリウム/錠剤を含むバルサラジド二ナトリウムのための代替の錠剤剤形が示されている。コラザール(Colazal)(バルサラジド二ナトリウム)カプセル(NDA 20−610)に対するNDAは、軽度〜中程度の能動的潰瘍性大腸炎の治療のために、2000年7月18日にFDAによって承認され、1日3回(6.75g/日)の3個の750mgのコラザールカプセルを8週間という投薬量および投与処方計画が用いられる。本明細書では、1日2回(6.6g/日)の3個のバルサラジド錠剤(1.1g/錠剤)の投薬処方計画が提示される。治療期間は、1日〜15週間、1〜9週間、または例えば6週間の範囲であってもよい。
【0064】
例えば潰瘍性大腸炎に対する治療の有効性は、修正されたメイヨー疾患活性インデックス(the Modified Mayo Disease Activity Index(MMDAI))の直腸出血サブスケールによって測定することができ、臨床改善は、MMDAIにおける基底から3ポイントの減少として定義される。さらに、単回投薬食物−効果試験もまた、有効性を実証するために用いることができる。
【0065】
本発明に係る単位製剤は、好ましくは、被覆剤、好ましくは唾液に耐性であり、場合により腸溶性の被覆剤を用いて提供される。被覆剤は、好ましくは、単位調合物の4〜8%、より好ましくは約6%を含む。被覆剤は、好ましくは、ポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリアクリル酸メチル(例えば、Eudragit E、Eudragit LもしくはEudragit Sまたはエチルセルロース)、可塑剤(例えば、PEG、プロピレングリコール、グリセロールおよびそのエステルまたはフタル酸エステル)、および/または着色剤、例えば、水に不溶性の色素を含むフィルム被覆剤である。
【0066】
好ましい医薬製剤は、約6グラム/日のバルサラジドまたはその医薬として許容され得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、もしくは包接化合物の1日2回の投薬量を含む。さらに好ましい剤形は、約6.6グラム/日のバルサラジドまたはその医薬として許容され得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、もしくは包接化合物の1日2回の投薬量を含み、ここで、1日2回の投薬量にはそれぞれ約3.3グラムが含まれる。この1日2回の投薬量は、例えば、3錠として提供されてもよい。
【0067】
バルサラジドに加えて、本明細書で提供される製剤は、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、およびオパドリーIIイエローのうちの1以上を含むことができる。ヒプロメロースは、製剤の全重量の約1〜約5%であってもよく、ステアリン酸マグネシウムは、製剤の全重量の約0.5%〜約2.5%であってもよい。調合物は、二酸化チタン、ポリデキストロース、トリアセチン、マクロゴール、D&Cイエロー#10アルミニウムレーキ、またはFD&Cイエロー#6アルミニウムレーキのうちの1以上、ならびに被覆溶液(例えば、ヒプロメロースおよびヒドロキシプロピルセルロース)をさらに含んでもよい。
【0068】
表1は、典型的なバルサラジド調合物を示す:
【0069】
【表1】

本発明の医薬組成物および剤形はまた、1以上の第二有効成分を含んでもよく、または第二有効成分と同時投与されてもよい。第二有効成分の例には、限定されないが、抗癌剤、抗炎症剤(ステロイドまたは非ステロイド剤)、および/または制嘔吐剤が含まれる。
【0070】
有用な非ステロイド性抗炎症剤には、限定されないが、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロフロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフリサール、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム;アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサルチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサール、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体;アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体;インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸;トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸;メフェナム酸、およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸(フェナメート);オキシカム(ピロキシカム、テノキシカム)、およびピラゾリジンジオン(フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン)を含むエノール酸;ナブメトンを含むアルカノン、およびそれらの医薬として許容され得る塩、ならびにそれらの混合物が挙げられる。NSAIDのより詳細な説明に関しては、本明細書中に参照により全体として援用される、Paul A.Insel,Analgesic−Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617−57(Perry
B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.,9thed 1996)、およびGlen R.Hanson,Analgesic,Antipyretic and Anti−Inflamatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196−1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)を参照されたい。
【0071】
他の第二の有効成分には、限定されないが、免疫調節薬、抗炎症剤(例えば、アドレノコルチコイド、コルチコステロイド(例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン)、グルココルチコイド、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、およびCOX−2阻害剤)、およびロイコトリエンアンタゴニスト(例えば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルルカスト、およびジレウトン)、ベータ2−アゴニスト(例えば、アルブテロール、ビテロール、フェノテロール、イソエタリー、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、テルブタリンホルモテロール、サルメテロール、およびサルブタモールテルブタリン)、抗コリン剤(例えば、臭化イプラトロピウムおよび臭化オキシトロピウム)、スルファサラジン、ペニシラミン、ダプソーン、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤(例えば、ヒドロキシクロロキン)、抗ウイルス剤、および抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(従来のアクチノマイシン)、ブレオマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、ミトラマイシン、アントラマイシン(AMC))、および抗癌剤が含まれる。
【0072】
抗癌剤の例には、例えば、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;アメタントロンアセテート;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アンスラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタト;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビスアントレン塩酸塩;ビスナフィドジメシレート;ビゼレシン;ブレオマイシンスルフェート;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチメル;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;クリスナトールメシレート;シクロフォスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;デザグアニンメシレート;ヅアゾマイシン;エダトレキセート;エフロルニチン塩酸塩;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシウレア;イダルビシン塩酸塩;イフォスファミド;イルモフォシン;インターロイキンII(組換えインターロイキンIIまたはrIL2を含む)、インターフェロンアルファ−2a;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−n1;インターフェロンアルファ−n3;インターフェロンベータ−Ia;インターフェロンガンマ−Ib;イプロプラチン;イリノテカン塩酸塩;ランレオチドアセテート;レトロゾール;ロイプロリドアセテート;リアロゾール塩酸塩;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;マイトカルシン;マイトクロミン;マイトギリン;マイトマルシン;マイトマイシン;マイトスペル;ポルフィメルナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピュ−ロマイシン;ピュ−ロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフル;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルムスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチンスルフェート;ビンクリスチンスルフェート;ビンデシン;ビンデシンスルフェート;ビンピジンスルフェート;ビングリシネートスルフェート;ビンロイロシンスルフェート;ビノレルビンタルテート;ビンロシジンスルフェート;ビンゾリジンスルフェート;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;ゾルビシン塩酸塩;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;スロンボポエチン;スロンボポエチン模倣薬;サイマルファシン;サイモポイエチン受容体アゴニスト;サイモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;錫エチルエチオプルプリン;チラパザミン;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;およびジノスタチンスチマラマルが含まれる。
【0073】
併用療法治療において、本発明の化合物および他の薬剤(単数または複数)の両方が、慣習的な方法によって哺乳動物(例えば、ヒト、男性または女性)に投与される。この薬物は、単回投薬形態または別個の投薬形態で投与することができる。有効量の他の治療薬は、当業者に周知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定することは、当業者の視野に十分に含まれる。別の治療薬が動物に投与される本発明の一態様では、有効量の本発明の化合物は、他の治療薬が投与されない場合の有効量に満たない。別の態様では、有効量の慣習的な薬物は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量に満たない。このようにして、いずれかの薬物の高い投薬量と関連した期待されていない副作用を最小限にすることができる。他の潜在的な利点(限定されないが、投薬処方計画の改良および/または薬物費用の低減を含む)は、当業者に明確となる。
【0074】
本明細書に開示されている医薬組成物または剤形を含む医薬パックまたはキットはまた、本発明によって包含される。キットの例には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定されたフォームでの注意書を含み、この注意書は、ヒトへの投与のために製造、使用または販売の政府機関による承認を反映している。
【0075】
胃腸疾患を治療するための医薬製剤を含むパッケージは、例えば、約6グラム〜約6.7グラム/日、好ましくは約6.6グラムに相当するバルサラジドの1日2回の投薬量を含むことができる。このパッケージは、例えば、それぞれ3.3グラムのバルサラジドの1日2回の投薬量を含んでもよい。
【0076】
(治療方法)
本明細書に示されている胃腸疾患を治療する方法は、従来知られている方法と比較して有利である。この治療方法は、予防的にまたは診断後に用いることができる。診断(治療を必要とする被験体の同定)方法が下記に検討され、治療をモニターすることも検討されている。
【0077】
本発明はまた、化学療法または放射線療法と関連した副作用を減らすかまたは予防する方法も包含し、このような治療または予防を必要とする患者に、化学療法または放射線療法と関連した副作用を減らすのに十分な量で本発明の医薬組成物または剤形を投与することが含まれる。この態様は、化学療法または放射線療法の使用と関連した副作用から保護するかまたは処置するための医薬組成物および剤形の使用を含み、化学療法または放射線療法に対する被験体の寛容の上昇が含まれる。
【0078】
治療、診断、および治療のモニターリングの確認は、当業者に周知である方法、例えば、腸管における細菌増殖の測定によって判定することができる。胃腸管に見られる多くの発酵性細菌種は、ある種の糖類の存在下で水素またはメタンガスの検出可能な量を産生し、そのガスは、宿主の血流に入り、息として吐き出される。これは、限定されないが、ラクツロース、グルコース、またはラクトース呼気中水素試験(例えば、P.KerlinおよびL.Wong,Breath hydrogen testing in bacterial overgrowth of the small intestine,Gastroenterol.95(4):982−88[1988];A.Strocchiら,Detection of malabsorption of low doses of carbohydrate:accuracy of various breath H criteria,Gastroenterol.105(5):1404−1410[1993])などの腸内細菌増殖検出手段を基礎としている。
【0079】
あるいは、胃腸管における細菌増殖は、胃腸内の細菌によって代謝可能であるが、宿主によって消化できない同位体標識された糖、例えば、限定されないが、ヒトではキシロースまたはラクツロースを投与後、13COまたは14COの呼気放出の検出によって測定される。(例えば、G.R.SwartおよびJ.W.van den Berg,13C breath test in gastrointestinal practice,Scand.J.Gastroenterol.[Suppl.]225:13−18[1988];C.E.KingおよびP.P.Toskes,Breath tests in the diagnosis of small intestinal bacterial overgrowth,Crit.Rev.Lab.Sci.21(3):269−81[1984];C.S.Changら,Increased
accuracy of the carbon−14D−xylose breath test in detecting amall−intestinal bacterial overgrowth by correction with the
gatric emptying rate,Eur.J.Nucl.Med.22(10):1118−22[1995];A.Schneiderら,Value of the 14C−D−xylose breath test in patients
with intestinal bacterial overgrowth,Digestion 32(2):86−91[1985])。
【0080】
直接的な胃腸のサンプリングまたは任意の生体部位もしくは組織からの生検はまた、胃腸管または他の生体部位もしくは組織における細菌増殖の阻害を測定するために用いることもできる。当業者が承知しているように、時間間隔による直接的なサンプリングは、呼気試験が適切でない対象とする特定の細菌種の成長阻害に関する情報を提供する。サンプルを希釈し、細菌数は、限定されないが、コロニープレーティングもしくは最確数(Most Probable Number:MPN)技術、または細菌細胞の直接的なカウントなどの慣習的な微生物学的手法によって算定することができる。直接的な細菌細胞のカウントについては、細胞は、場合により、特定のマーカーで標識することができ、カウントは、手作業であるかまたは蛍光活性化細胞選別(fluorescence activated cell sorting:FACS)などの装置によって行うことができる。
【0081】
あるいは、細菌増殖の阻害の徴候は、ヒトまたはヒト以外の獣医的対象における細菌感染または腸内細菌過剰増殖を治療する医師によって、本発明の抗菌組成物の投与に応答して様々な感染または過剰増殖に関連した症状の観察により推察することができる。
【0082】
本発明の方法に従って阻害される細菌種の中には、限定されないが、Clostridium種などの偏性嫌気性菌がある。5−アミノサリチル酸は、多くの有益であるかまたは共生的である胃腸内細菌には影響を与えないが、潜在的に病原性のクロストリジウム種、例えば、限定されないが、C.perfringens、C.difficile、C.tetaniおよびC.botulinumを選択的に阻害する抗菌剤であることが本発明の特に有利な点である。
【0083】
被験体はまた、症状に基づいて、自分で識別するかまたは治療ヘルスケアの専門家によって識別することができる。
【0084】
本明細書に提供される胃腸疾患を治療する方法は、約6グラム〜約6.7グラム/日のバルサラジドを1日2回の投薬量を、それを必要とする被験体に投与することを含むことができる。1日2回の投薬量は、例えば、それぞれ約3.3グラムであり得る。1日2回の投薬量は、それぞれ3錠を含んでもよく、ここで、この3錠には、それぞれ約1100mgのバルサラジドが含まれる。1日2回の投薬量は、食物または液体の有無で摂取することができ、約1〜約23時間、好ましくは約4〜約12時間の間隔で摂取されてもよい。
【0085】
(バルサラジド錠を製造する方法)
バルサラジド錠を製造する典型的な方法を下記に示す。
【0086】
(初期計量)
適量のバルサラジド二ナトリウム、および任意の適切な賦形剤、例えば、ヒプロメロース、およびステアリン酸マグネシウムを調剤する。
【0087】
(湿式造粒)
バルサラジド二ナトリウムおよびヒプロメロースは、低せん断(プラネタリー(Planetary))ミキサーを用いて顆粒状にされる。湿式顆粒は、約2.0%以下の湿度レベルまでオーブン中でトレイ乾燥させる。
【0088】
(製粉)
乾燥させた顆粒は、例えば、#2AAメッシュステンレススチールスクリーン、中速で前方にナイフを付けたフィッツパトリックミル(Fitzpatrick mill)を通過させて製粉される。
【0089】
(最終混和)
製粉後、圧縮された顆粒は、V−ブレンダーに満たされ、ステアリン酸マグネシウムとともに混和される。
【0090】
(圧搾)
自動錠剤プレスを用いて、最終混合物は、1100mgの錠剤に圧搾される。
【0091】
(錠剤の被覆)
圧搾された錠剤を被覆する。
【0092】
(パッケージング)
バルサラジド錠は、ホイルブリスターユニットまたはHDPEボトルにパッケージングされる。
【0093】
(バルサラジドカプセルを作製する方法)
バルサラジドカプセルを作製する典型的な方法が下記に示される。
【0094】
750mgのバルサラジド二ナトリウムカプセルは、即時放出薬剤である。バルサラジドカプセルの製造プロセスは、成分のローラ圧縮、振動および混和を含み、規定の充填重量範囲内でカプセル化することができる最終混和物を製造し、それにより、バルサラジド二ナトリウムの均一な分布を形成する。
【0095】
本明細書に記載されているバルサラジドカプセルは、活性な医薬成分、バルサラジド二ナトリウム、および(2)賦形剤(複数)を含む。賦形剤(複数)は、調合物の約1%〜約5%、好ましくは約2.84%を含む。コロイド状二酸化ケイ素は、粒子間接着を減少させ、流動性を改善させるために用いられる;ステアリン酸マグネシウムは、部分的に、カプセル化のための粉末フローにおいて、滑沢剤および補助剤として部分的に添加される。ひとたびバルサラジド二ナトリウムがローラ圧縮され、振動されると、調合プロセスを完了する最終混和物に賦形剤とともに組み合わされる。下記に記載される段階的なアプローチは、硬質ゼラチン00カプセルにカプセル化する前の最終混和物中に有効成分の適切であり、均一な分布を確保する。このプロセスは、バルサラジド二ナトリウムおよび1以上の賦形剤を顆粒状にして、顆粒を形成し;該顆粒をサイズによって分別し;該顆粒を約20分間混和して、粉末混和物を形成し;該粉末混和物をカプセル化することを含む。カプセル化された粉末ブレンドは、場合により、カプセル化後に研磨されてもよい。適切なカプセル研磨機は、例えば、アクタ(Acta)カプセル研磨機を含む。
【0096】
(分注)
バルサラジド二ナトリウムおよび賦形剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム)を計量し、調合領域(単数または複数)に移す。
【0097】
(造粒)
バルサラジド二ナトリウムは、ローラ圧縮を介して顆粒状にされる。バルサラジド二ナトリウムは、2つの水平対向型ローラドラムに、水平のらせん状の刃先を用いて強制供給される。この圧縮プロセスは、バルサラジド二ナトリウムの圧縮した顆粒のリボンに薬剤を変換する。造粒は、例えば、フィッツパトリックローラ圧縮機によって行うことができる。
【0098】
(サイズによる分別)
バルサラジド二ナトリウムの圧縮した顆粒のリボンは、例えば、12メッシュステンレススチールスクリーンを用いて、振動機を介してサイズを減少させ、均一なサイズの顆粒を与える。コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムも12メッシュステンレススチールスクリーンによって選り分けられる。他の適したスクリーンは、11メッシュスクリーンおよび13メッシュスクリーンを含む。サイズによる分別に適した振動機は、例えば、#12メッシュスクリーンを有するコルトンオシレーター(Colton Oscillator)#1を含む。
【0099】
(混和)
先に選り分けられたコロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびバルサラジド二ナトリウムの顆粒は、ダブルコーンブレンダーに移され、約15分〜約20分間混和される。適したブレンダーは、例えば、ジェムコ(Gemco)ダブルコーンブレンダーを含む。
【0100】
(カプセル化)
粉末ブレンドは、半自動または全自動カプセル装置を用いて、硬質ゼラチン00カプセルにカプセル化される。次に、充填されたカプセルは、バルク容器に分配する前に研磨される。適した半自動カプセル装置は、例えば、パークデイビス(Parke Davis)8型を含む。適した全自動カプセル装置は、例えば、ボッシュ(Bosch)1500を含む。
【0101】
本明細書に記載される製剤には、約700mgおよび約1200mgの粉末混和物がカプセル化されるまたは圧搾されている。好ましくは、錠剤および/またはカプセルに対して約750mg〜約1100mgである。
【0102】
下記の表2は、本明細書に記載される新規なプロセスによるバルサラジドカプセルの製造のための典型的な操作条件を概要する。
【0103】
【表2】

下記の表3は、本明細書に記載されているプロセスに従って製造するカプセルの典型的なプロセス過程での混和物検証結果を概要する。
【0104】
【表3】

下記の表4は、本明細書に記載されているプロセスに従って製造するカプセルの典型的な最終産物の検証結果を概要する。
【0105】
【表4】

(溶解試験)
本明細書では、バルサラジド製剤の溶解試験の新規な方法も示されている。この方法は、実施例で下記にさらに示される。
【0106】
バルサラジドカプセルの溶解試験の方法は、本明細書に記載されている方法に従って調製したバルサラジドカプセルを溶解媒体中で撹拌し;該溶液を濾過して、濾液を形成し;該濾液をサンプリングし;該濾液を希釈することを含む。
【0107】
溶解媒体は、約pH6.2〜pH7の約40〜約60mMリン酸緩衝液を含んでもよい。好ましい溶解緩衝液は、pH6.8の50mMリン酸緩衝液である。
【0108】
濾液の希釈には、約25mL〜約198mLの溶解媒体に約0.5mL〜約4mLを希釈することが含まれてもよい。
【0109】
希釈した濾液の分析には、カラム法、UV法、または当業者に知られている他の方法によってもよい。1つの好ましい方法は、352mmでのUV分光光度計による。
【0110】
バルサラジドの撹拌は、約25〜約75rpmであり得る。好ましくは、撹拌は、約50rpmである。
【0111】
これらの新規な溶解試験法は、より高い識別により有利である。
【実施例】
【0112】
本発明は、ここで記載されている実施例に限定するように解釈されるべきでないことは理解しなければならない;むしろ、本発明は、本明細書に提供されているいずれかおよび全部の用途、ならびに当業者の技術の範囲内にある全ての均等な変形を含むように解釈されなければならない。
【0113】
(実施例1)
(コラザールカプセル750mgの溶解試験)
(材料)
高純度水(18MΩ以上の抵抗率)
バルサラジド二ナトリウム参照標準
リン酸2水素カリウム、ACS試薬等級
10N水酸化ナトリウム
316型ステンレススチール製スパイラル線ケージ、クオリティーラボアクセサリーズ(Quality Lab Accessories)、カタログ番号:CAPWHT−4S
ゲルマン(Gelman)ナイロンフィルター、25mm、0.2μm細孔サイズ、品番4436T
ヴァンケル(Vankel)10−μmフルフローフィルター(Full Flow Filter)、品番17−400
(仕様(現在のUSP第<711>章を参照))
ステージ1 各投薬単位は、30分後に75%未満溶解されてはならない(Q=70%)。
ステージ2 ステージ1およびステージ2からの12投薬単位の平均は、30分後に70%未満溶解されてはならない。個々の投薬単位は、30分後に55%未満溶解されるべきではない。
ステージ3 ステージ1、2、および3からの24投薬ユニットの平均は、30分後に70%未満溶解されてはならない。2未満の投薬ユニットは、30分後に55%未満溶解されなければならない。個々の投薬単位は、30分後に45%未満溶解させるべきではない。
【0114】
(溶解媒体調製(50mM リン酸緩衝液、pH6.8))
調製される溶解媒体の各1リットルに対しては、6.8グラムのリン酸2水素カリウムを1000mLの高純度水に溶解させ、十分に混合する。10N水酸化ナトリウムを用いてpHを6.8±0.05に調整する。調製される各6リットル媒体に対して、約15分間、ヘリウム拡散を通じて溶解媒体を脱気する。
【0115】
(バルサラジド二ナトリウムのストック標準調製(0.175mg/mL))
ストック標準溶液を二重で調製する。各調製については、約35mgのバルサラジド二ナトリウム参照標準を正確に計量して、200mL容量フラスコに移す。150mLの溶解媒体を添加し、回転させ、短時間超音波処理して、フラスコ内容物を溶解させる。溶解媒体で希釈し、体積を合わせ、十分に混合する。ストック標準製剤Aは、溶解試料の分析に用いられなければならない。製剤Bは、標準チェック製剤として用いられなければならない。ストック標準製剤は、室温で保存され、光から保護されない場合には、4日間安定である。
【0116】
(バルサラジド二ナトリウム実施標準調製(0.0175mg/mL))
ストック標準製剤のそれぞれについて、50mLの容量フラスコに5.0mLのストック溶液をピペットで入れ、溶解媒体で希釈し、体積を合わせ、十分に混合する。実施標準製剤は、室温で保存され、光から保護されない場合には、4日間安定である。
【0117】
(試料調製)
下記に列挙される溶解条件を利用して、6個の個々のカプセルに関して、USP装置2溶解試験を行う。直に、0.2μmのゲルマンナイロンフィルターまたは10μmのヴァンケルフルフローフィルターを用いて試料を濾過し、試料の最初の2mLを捨てる。100mLの容量フラスコに2.0mLの試料濾液をピペットで入れ、溶解媒体で希釈し、体積を合わせ、十分に混合する(名目上の濃度:0.017mgバルサラジド二ナトリウム/mL)。試料製剤は、室温で保存され、光から保護されない場合には、4日間安定である。
【0118】
(溶解条件)
装置: USP回転パドル(装置2)
試料サイズ: 錘(sinker)を有する6個の単一のカプセル
温度: 37℃±0.5℃
撹拌速度: 50RPM
媒体: 900mL
引き上げ容積: 10mL
サンプリング時間: 10、20、および30分
(手法)
352nmの適したUV分光光度計および1.0cmパス長さの石英セルを用いて、溶解媒体ブランク読取り、5回の反復標準読取り、および2回の反復標準チェック読取りを入手して、システム適合性を実施する(下記のシステム適合性要件を参照されたい)。試料ブラケットが6回毎の試料製剤読取り後に用いられるような順番で、標準および試料を分析する。試料は、一度読まれるだけでなけらばならない。下記に示されるように、溶解したバルサラジド二ナトリウムの割合(%LC)を計算する。個々の結果および全体数に対する平均を記録する。%RSDを小数点第1位まで記録する。
【0119】
(システム適合性試験)
分析中のバルサラジド二ナトリウム吸光度読取りの相対的標準偏差(relative
standard deviation:RSD)は、2.0パーセントを超えてはならなない。バルサラジド二ナトリウム標準および標準チェック製剤は、98.0〜102.0%内で承認されなければならない。
【0120】
(計算)
各時間点(n)でバルサラジド二ナトリウムの測定される試料濃度(C)を計算する:
【0121】
【数1】

ここで:
spl=試料溶液の吸光度(AU)
std=分析中の全ての標準読取りの平均吸光度(AU)
std=標準の重量(mg)
std=分析の証明書で見られる標準の純度係数(少数)\
std=ストック標準溶液の体積(mL)
std=実施標準溶液の希釈係数(mL/mL)
spl=実施試料溶液の希釈係数(mL/mL)
各時間点で溶解したバルサラジド二ナトリウムの量を計算する。
【0122】
【数2】

ここで、
=時間nでの試料の濃度(mg/mL)
V=試験の開始での溶解容器中の溶解媒体の体積(mL)
=試料加工中の各時間点で取り出された溶解媒体の体積(mL)
n=時間点ナンバー
LC=ラベルクレーム(label claim)
100=百分率に変換
注記:結果を計算する代替の手段は、計算が均等である限り可能である。
【0123】
(実施例2)
図2は、試料1に関して、1ロットの薬物原料(供給材料)の表面積、粒子サイズ、および累積体積を表す演算統計量を示し、下記のデータはそれらを一覧にする。このロットの粒子サイズ分布は、図2に示されている。
【0124】
(試料1:)
【0125】
【表5】

(実施例3)
図3は、試料2に関して、第2ロットの薬物原料(供給材料)の表面積、粒子サイズ、および累積体積を表す演算統計量を示し、下記のデータはそれらを一覧にする。このロットの粒子サイズ分布は、図3に示されている。
【0126】
(試料2:)
【0127】
【表6】

(実施例4)
図4は、試料3に関して、第3ロットの薬物原料(供給材料)の表面積、粒子サイズ、および累積体積を表す演算統計量を示し、下記のデータはそれらを一覧にする。このロットの粒子サイズ分布は、図4に示されている。
【0128】
(試料3:)
【0129】
【表7】

(実施例5)
図5は、試料4に関して、第4ロットの薬物原料(供給材料)の表面積、粒子サイズ、および累積体積を表す演算統計量を示し、下記のデータはそれらを一覧にする。このロットの粒子サイズ分布は、図5に示されている。
【0130】
(試料4:)
【0131】
【表8】

図6は、4ロットの薬物原料(供給材料)からの粒子サイズ分布の比較を示す。データは、6.503μm〜22.93μmの平均粒子サイズの範囲を有する薬剤のこれらの4ロットにおける明確な物理的相違を示す。
【0132】
表9は、3ロットの薬物原料(供給粉末試料)、およびこれらの同じロットの薬剤を用いた対応する薬物(カプセル化された顆粒試料)の物理的特性を示す。
【0133】
【表9】

図7は、3ロットの薬剤(供給粉末試料)からの粒子サイズ分布の比較を示す。データは、8.721μm〜28.10μmの平均粒子サイズの範囲を有する薬剤のこれらの3ロットにおける明確な物理的相違を示す。
【0134】
データは、6.503μm〜22.93μmの平均粒子サイズの範囲を有する薬剤のこれらの4ロットにおける明確な物理的相違を示す。
【0135】
【表10】

表11A〜Dは、3ロットの薬物原料(供給材料)に対する表面積、粒子サイズ、および累積体積特性を示す演算統計量を一覧にする。これらのロットに対する粒子サイズ分布を図7に示す。このデータは、より大きな表面積と関連したより小さな粒子サイズの逆相関を支持する。薬剤のこれらの3ロットのうち、100%の粒子は、それぞれ83.89μm、373.1μm、および69.61μm未満である。
【0136】
【表11−A】

【0137】
【表11−B】

【0138】
【表11−C】

【0139】
【表11−D】

表12は、図7に示される3ロットの薬物原料(供給材料)を用いて製造された3ロットの薬物(カプセル化された顆粒試料)に関する表面積、粒子サイズ、および累積体積特性を表す演算統計量を一覧にする。データは、これらの3ロットの薬物の顆粒が315.9μm〜650.6μmの平均粒子サイズの範囲を有することを示す。これらの3ロットの薬物のうち、100%の顆粒は、それぞれ1660μm、2000μm、および1512μm未満である。これらの3ロットに関する粒子サイズ分布は、図8に示される。薬剤における明確な物理的相違にもかかわらず、薬物に対する製造プロセスは、これらの相違が最小化されたようであり、薬物の溶解プロフィールがそれらの溶解の相対速度において同程度である。
【0140】
【表12】

本明細書中に引用されたそれぞれおよび全ての特許、特許出願および刊行物の開示は、参照により全体として本明細書中に援用される。
【0141】
本発明は、特定の実施例を参照して開示されてはいるが、本発明の他の態様および変更は、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなしに当業者によって考案されることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのこのような態様および均等的変更を含むように解釈されるべきことが意図される。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
本願明細書に記載された発明。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【公開番号】特開2012−246322(P2012−246322A)
【公開日】平成24年12月13日(2012.12.13)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−204737(P2012−204737)
【出願日】平成24年9月18日(2012.9.18)
【分割の表示】特願2008−528199(P2008−528199)の分割
【原出願日】平成18年8月24日(2006.8.24)
【出願人】(506275586)サリックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (12)
【Fターム(参考)】