パーキンソン病を治療するための医薬組成物及びその調製方法
【課題】レボドパ、カルビドパ、及びエンタカポン、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、そのうち、エンタカポンがレボドパまたはカルビドパと混合されず、先行技術より調製プロセスを簡素化できる、パーキンソン病の治療に用いる医薬組成物の提供。
【解決手段】パーキンソン病の治療に用いる医薬組成物であって、レボドパ、カルビドパ、エンタカポン、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、エンタカポンがレボドパまたはカルビドパと医薬組成物内で混合されないことを特徴とし、この医薬組成物の調製方法が、レボドパとカルビドパで第１粒状物を形成し、エンタカポンで第２粒状物を形成した後、２種類の粒状物を圧縮して錠剤にすることを含む。
【解決手段】パーキンソン病の治療に用いる医薬組成物であって、レボドパ、カルビドパ、エンタカポン、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、エンタカポンがレボドパまたはカルビドパと医薬組成物内で混合されないことを特徴とし、この医薬組成物の調製方法が、レボドパとカルビドパで第１粒状物を形成し、エンタカポンで第２粒状物を形成した後、２種類の粒状物を圧縮して錠剤にすることを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パーキンソン病を治療するための医薬組成物及び前記医薬組成物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レボドパとカルビドパの組成物から製造された錠剤は、一般的にパーキンソン病の治療に用いられている。カルビドパは芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤であり、レボドパのドパミンへの転換を効果的に減少し、レボドパの濃度を高め、脳内で作用するドパミンを増加することができる。この種の薬剤は今日市販されており、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社が販売するシネメット（登録商標）、Ｓｃｈｗａｒｚ Ｐｈａｒｍａ社が販売するパルコパ（登録商標）などがある。
【０００３】
このほか、特許文献１もパーキンソン病治療向けの薬剤、エンタカポンを開示している。この薬剤はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤であり、レボドパと併用され、レボドパから３−メトキシ−４−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン（３−ＯＭＤ）への代謝を阻害することで、脳内におけるレボドパの濃度を高め、レボドパのバイオアベイラビリティを高めるものである。Ｏｒｉｏｎ社製造のコムタン（登録商標）は、この種の薬剤である。
【０００４】
患者はレボドパとカルビドパを含む錠剤、及びエンタカポンを含む錠剤を１日数回服用し、症状を管理する。しかしながら、嚥下障害または振戦の症状がある患者にとって、毎回２つの錠剤を服用することは負担が大きい。
【０００５】
このため、特許文献２はレボドパとカルビドパ、及びエンタカポンを含む医薬組成物を開示しており、そのうちカルビドパのバイオアベイラビリティを向上するため、カルビドパはレボドパ及びエンタカポンと実質的に混合されていない。この組成物は３つの成分を１つの錠剤に組み込むことで、患者の服薬順守を向上することができる。現在、このような組み合わせはＮｏｖａｒｔｉｓ社とＯｒｉｏｎ社の共同開発による商標名スタレボ（登録商標）として市販されている。
【０００６】
患者に対して治療法を合わせるため、スタレボ（登録商標）は例えばスタレボ（登録商標）５０、７５、１００、１２５、１５０、２００など、多様な有効性成分含量で提供されている。すべての剤形で、エンタカポンは２００ｍｇの一定含量となっているが、カルビドパ／レボドパの含量はそれぞれ１２．５／５０ｍｇ、１８．７５／７５ｍｇ、２５／１００ｍｇ、３１．２５／１２５ｍｇ、３７．５／１５０ｍｇ、５０／２００ｍｇとなっている。
【０００７】
しかしながら、特許文献２の開示でさまざまな剤形を製造するプロセスは非常に複雑である。特許文献２に従うと、カルビドパがレボドパ及びエンタカポンから実質的に分離されており、別途顆粒化が必要であることが理由である。一方で、レボドパとエンタカポンは混合して顆粒化が可能である。それでも、エンタカポンがすべての有効性成分含量において２００ｍｇの一定含量であり、レボドパとエンタカポンの重量比が多様な剤形で異なるため、２つの成分の混合を顆粒化することはやはり複雑なプロセスである。このため、レボドパとエンタカポンの混合の顆粒化プロセスは、異なる剤形に対して個別に行われる必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５４４６１９４号明細書
【特許文献２】国際公開第０１／０１９８４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
前述の問題に対処するため、発明者は、有効成分の溶出率に影響を与えることなく、製造手順を簡素化する新しい方法を開発した。
【００１０】
従って、本発明の第一の目的は、レボドパ、カルビドパ、エンタカポン、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、そのうちエンタカポンがレボドパまたはカルビドパと混合されない、パーキンソン病を治療するための医薬組成物を提供することにある。
【００１１】
本発明の第二の目的は、少なくとも第１部分と、第２部分と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、そのうち、前記第１部分がレボドパとカルビドパの混合物を含み、前記第２部分がエンタカポンを含む、パーキンソン病を治療するための医薬組成物を提供することにある。
【００１２】
本発明の第三の目的は、次の工程を含む前記医薬組成物の調製方法を提供することにある。
（ａ）レボドパとカルビドパ、及び少なくとも１つの第１賦形剤を混合し、第１混合物を得る工程と、
（ｂ）前記第１混合物を顆粒化して第１粒状物を得る工程と、
（ｃ）エンタカポンと少なくとも１つの第２賦形剤を混合して第２混合物を得る工程と、
（ｄ）前記第２混合物を顆粒化して第２粒状物を得る工程と、
（ｅ）前記第１粒状物と前記第２粒状物を圧縮して錠剤とする工程と、
を含む。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上述の目的を達するため、本発明のパーキンソン病を治療するための医薬組成物は、レボドパ２５ｍｇ〜３００ｍｇ、カルビドパ５ｍｇ〜７５ｍｇ、エンタカポン２５ｍｇ〜３００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、そのうち、エンタカポンはレボドパまたはカルビドパと混合されない。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様において、前記医薬組成物は固形経口医薬組成物であり、好ましくは錠剤であり、より好ましくは二層錠剤であり、最も好ましくは、前記二層錠剤の一層がレボドパとカルビドパを含み、他層がエンタカポンを含む。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において、前記賦形剤は結合剤、希釈剤、崩壊剤、またはその組み合わせであり、より好ましくは、前記結合剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポビドン、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであり、前記希釈剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖、マンニトール、でんぷん、またはその組み合わせであり、前記崩壊剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであり、最も好ましくは、前記賦形剤が結晶セルロースである。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様において、前記固形経口医薬組成物はさらに塗膜を含む。
【００１７】
また、本発明のパーキンソン病を治療するための医薬組成物は、少なくとも、第１部分、第２部分、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、そのうち、前記第１部分がレボドパとカルビドパの混合物を含み、前記第２部分がエンタカポンを含み、好ましくは、前記レボドパの含量が２５ｍｇ〜３００ｍｇであり、カルビドパの含量が５ｍｇ〜７５ｍｇであり、エンタカポンの含量が２５ｍｇ〜３００ｍｇである。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様において、前記医薬組成物は、経口固形医薬組成物であり、好ましくは錠剤であり、より好ましくは二層錠剤であり、最も好ましくは、前記二層錠剤の一層がレボドパとカルビドパを含み、他層がエンタカポンを含む。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様において、前記賦形剤は結合剤、希釈剤、崩壊剤、またはその組み合わせであり、より好ましくは、前記結合剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであり、前記希釈剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖、マンニトール、でんぷん、またはその組み合わせであり、前記崩壊剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせである。
【００２０】
また本発明の提供する前記医薬組成物の調製方法は、
（ａ）レボドパとカルビドパ、及び少なくとも１つの第１賦形剤を混合し、第１混合物を得る工程と、
（ｂ）前記第１混合物を顆粒化して第１粒状物を得る工程と、
（ｃ）エンタカポンと少なくとも１つの第２賦形剤を混合して第２混合物を得る工程と、
（ｄ）前記第２混合物を顆粒化して第２粒状物を得る工程と、
（ｅ）前記第１粒状物と前記第２粒状物を圧縮して錠剤とする工程と、
を含む。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様において、前記工程（ｅ）は前記第１粒状物と前記第２粒状物を圧縮して二層錠剤にするものであり、好ましくは、前記二層錠剤の一層がレボドパとカルビドパを含み、他層がエンタカポンを含む。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様において、前記賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、またはその組み合わせであり、より好ましくは、前記結合剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであり、前記希釈剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖、マンニトール、でんぷん、またはその組み合わせであり、前記崩壊剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであり、最も好ましくは、前記賦形剤が結晶セルロースである。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様において、前記顆粒化工程は湿式顆粒化プロセスである。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様において、前記方法は工程（ｃ）の後にさらに前記第２混合物を粉砕する工程を含み、好ましくは、粉砕された前記第２混合物の最大直径が約２５０μｍであり、より好ましくは、粉砕された前記第２混合物の最大直径が約１５０μｍである。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様において、前記方法はさらに、前記粉砕された第２混合物を篩過する工程を含み、好ましくは、６０〜１００メッシュの篩いを通して粉砕された前記第２混合物を篩過し、より好ましくは、１００メッシュの篩いを通して篩過する。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様において、前記方法は工程（ｅ）の後にさらに圧縮された前記錠剤を膜でコーティングする工程を含む。
【００２７】
まとめると、本発明の提供するパーキンソン病を治療するための医薬組成物は、レボドパ、カルビドパ、及びエンタカポン、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、そのうち、エンタカポンがレボドパまたはカルビドパと混合されないことを特徴とする。
【発明の効果】
【００２８】
本発明は、国際公開第０１／０１９８４号パンフレットに比べて簡素化されたプロセスを提供する。カルビドパとレボドパは、すべての剤形において同じ重量比であり、粒状混合物として調製される。さらに、エンタカポンは、すべての剤形において一定の含量であり、個別に顆粒化される。このため、カルビドパとレボドパの粒状混合物の量を調整するだけで、簡単にさまざまな剤形を製造することができる。また、本発明の医薬組成物は、パーキンソン病治療用の従来の医薬、スタレボ（登録商標）に類似した溶解性を備えている。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】実施例１から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【図２】実施例２から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【図３】実施例３から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【図４】実施例４から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【図５】実施例５から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【図６】実施例６から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【図７】実施例７から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【図８】実施例８から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下に記載された定義を除き、すべての科学的用語は、当業者に理解される本来の意味として解釈される。議論が生じた場合、本明細書における定義は、主要な解釈として使用される。
【００３１】
本明細書で使用される用語「賦形剤」とは、医薬の有効成分の担体として用いられる不活性物質を指し、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、圧縮補助剤、防腐剤、コーティング剤、香料、着色料、甘味料等を含む。
【００３２】
本明細書で使用される用語「結合剤」とは、医薬の成分を組み合わせ、機械的強度を提供するために用いられる材料を指す。それらの例としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポビドン、クロスポビドン、でんぷん、またはコポリビドンがあり、そのうち、結晶セルロースは、好ましくはＰ１０１、Ｐ１０２等とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｌ）または高置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｈ）としてもよく、好ましくはＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、ＨＰＭＣ Ｅ１５ ＬＶ、ＨＰＭＣ Ａ１５ ＬＶ、ＨＰＭＣ Ｋ３ Ｐｒｅｍｉｕｍなどの高置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｈ）とし、ポビドンは、好ましくはＫ３０、Ｋ１５、Ｋ９０等とし、でんぷんは、好ましくはコーンスターチまたはスターチ１５００（登録商標）とし、コポリビドンは、好ましくはコポリビドンＶＡ６４とする。
【００３３】
本明細書で使用される用語「希釈剤」とは、患者にとって使用しやすい錠剤のサイズに伸ばすために使用される材料を指す。それらの例としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、糖、マンニトールまたはでんぷんがあり、そのうち結晶セルロースは、好ましくはＰ１０１、Ｐ１０２等とし、糖は、好ましくは乳糖とし、でんぷんは、好ましくはコーンスターチとする。
【００３４】
本明細書で使用される用語「崩壊剤」とは、錠剤が水に濡れたとき、錠剤を膨張させて分解させ、消化管内で錠剤を崩壊させて有効成分を放出させるために用いる材料を指す。それらの例としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、またはでんぷんがあり、そのうち結晶セルロースは、好ましくはＰ１０１、Ｐ１０２等とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、好ましくは低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｌ）とし、でんぷんは、好ましくはコーンスターチまたはスターチ１５００（登録商標）とする。
【００３５】
以下の実施例は、最良の実施例を示したものであり、本発明の範囲を限定することを意図していない。当業者が本発明の開示に従って、本発明の要旨を逸脱することなく、適宜変更及び修正を行うことが可能である。
【実施例】
【００３６】
［実施例１］
まず、次の表１に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００３７】
【表１】
【００３８】
次に、下の表２に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。２．５５ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、結晶セルロース、ＳＤＳ、マンニトール、エンタカポンを順に均一になるよう混合して、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００３９】
【表２】
【００４０】
最後に、次の表３に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物と、エンタカポンを含む前記第２粒状物を混合し、その後クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤にした。
【００４１】
【表３】
【００４２】
溶出試験
溶出率は、同一の有効成分を含む医薬の生物学的同等性を測る重要なパラメータである。良好な溶出率を備えた医薬は、その医薬が消化管で適切に崩壊し、溶解して放出され、人体に吸収され得ることを示す。
【００４３】
次の試験を実施し、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察した。
（１）． レボドパ／カルビドパの溶出試験
溶出試験は、米国薬局方（ＵＳＰ ３２、ＮＦ２７（１７９１））及びＦＤＡウェブサイトの溶出法データベース（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｄａｔａｂａｓｅ）に記載されたレボドパ／カルビドパ／エンタカポンの溶出法を参照した。溶出試験はＵＳＰ標準バスケットを使用して回転速度５０ｒｐｍで実施した。溶媒は７５０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液を使用したが、試験期間を１２０分に変更した。次いで、ＨＰＬＣ分析を実施した。この試験では、レボドパ、カルビドパ、エンタカポンを含有するパーキンソン病治療薬、スタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。
（２）． エンタカポンの溶出試験
溶出試験は、ＦＤＡウェブサイトの溶出法データベース（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｄａｔａｂａｓｅ）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ／ｄｓｐ＿ＳｅａｒｃｈＲｅｓｕｌｔｓ＿Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．ｃｆｍ）に記載されたレボドパ／カルビドパ／エンタカポンの溶出法を参照した。溶出試験はＵＳＰ標準バスケットを使用して回転速度１２５ｒｐｍで実施した。溶媒は９００ｍＬのリン酸緩衝液、ｐＨ５．５を使用し、試験期間を１２０分に変更した。次いで、ＨＰＬＣ分析を実施した。この試験では、スタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。
【００４４】
溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図１に示す。結果によると、レボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性は、対照製品のそれと非常に類似している。
【００４５】
［実施例２］
まず、次の表４に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００４６】
【表４】
【００４７】
次に、下の表５に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。結晶セルロース、ＳＤＳ、マンニトール、ＰＶＰ Ｋ３０、エンタカポンを順に均一になるよう混合し、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物を粉砕機に入れて粉砕した。その後、粉砕された粉末を１００メッシュの篩いで篩過し、造粒機に入れ、純水を噴き付けて、顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００４８】
【表５】
【００４９】
最後に、次の表６に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物と、エンタカポンを含む前記第２粒状物を最初に混合し、続いてクロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムと混合して圧縮し、錠剤にした。
【００５０】
【表６】
【００５１】
実施例１に従い溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図２に示す。結果によると、レボドパとカルビドパの溶出率は、対照製品のそれと非常に類似しており、エンタカポンの溶解性は対照製品のそれとほぼ同じである。
【００５２】
［実施例３］
まず、次の表７に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００５３】
【表７】
【００５４】
次に、下の表８に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。結晶セルロース、ＳＤＳ、ＰＶＰ Ｋ３０、マンニトール、エンタカポンを順に均一になるよう混合し、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物を粉砕機に入れて粉砕した。その後、粉砕された粉末を１００メッシュの篩いで篩過し、造粒機に入れ、純水を噴き付けて、顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００５５】
【表８】
【００５６】
最後に、次の表９に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物を、クロスポビドン５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇと混合し、第１混合物を得た。エンタカポンを含む前記第２粒状物を、クロスポビドン５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム３．４ｍｇと混合し、第２混合物を得た。その後、前記第１混合物と前記第２混合物を圧縮し、二層錠剤にした。
【００５７】
【表９】
【００５８】
実施例１に従い溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図３に示す。結果によると、レボドパとカルビドパ、エンタカポンの溶出率は、最初対照製品のそれより若干速いが、４５分後には対象製品のそれとほぼ同じである。
【００５９】
［実施例４］
まず、次の表１０に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００６０】
【表１０】
【００６１】
次に、下の表１１に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。結晶セルロース、ＳＤＳ、ＰＶＰ Ｋ３０、マンニトール、エンタカポンを順に均一になるよう混合し、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物を粉砕機に入れて粉砕した。その後、粉砕された粉末を１００メッシュの篩いで篩過し、造粒機に入れ、純水を噴き付けて、顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００６２】
【表１１】
【００６３】
最後に、次の表１２に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物をステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇと混合して第１混合物を得た。エンタカポンを含む前記第２粒状物を、クロスポビドン５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム３．４ｍｇと混合し、第２混合物を得た。その後、前記第１混合物と前記第２混合物を圧縮し、二層錠剤にした。
【００６４】
【表１２】
【００６５】
実施例１に従い溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図４に示す。結果によると、レボドパとカルビドパ、エンタカポンの溶解性は、対照製品のそれと非常に類似している。
【００６６】
［実施例５］
まず、次の表１３に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００６７】
【表１３】
【００６８】
次に、下の表１４に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。結晶セルロース、ＳＤＳ、マンニトール、ＰＶＰ Ｋ３０、エンタカポンを順に均一になるよう混合し、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物を粉砕機に入れて粉砕した。その後、粉砕された粉末を１００メッシュの篩いで篩過し、造粒機に入れ、純水を噴き付けて、顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００６９】
【表１４】
【００７０】
最後に、次の表１５に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物をステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇと混合して第１混合物を得た。エンタカポンを含む前記第２粒状物を、クロスポビドン５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム３．４ｍｇと混合し、第２混合物を得た。さらに、前記第１混合物と前記第２混合物を圧縮し、二層錠剤にした。その後、前記錠剤をＯｐａｄｒｙ ＡＭＢでコーティングし、重量を４％増加した。
【００７１】
【表１５】
【００７２】
実施例１に従い溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図５に示す。結果によると、レボドパとカルビドパ、エンタカポンの溶出率は、対照製品のそれとほぼ同じである。
【００７３】
［実施例６］
まず、次の表１６に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００７４】
【表１６】
【００７５】
次に、下の表１７に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。結晶セルロース、ＳＤＳ、ＰＶＰ Ｋ３０、マンニトール、エンタカポンを順に均一になるよう混合し、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物を粉砕機に入れて粉砕した。その後、粉砕された粉末を６０メッシュの篩いで篩過し、造粒機に入れ、純水を噴き付けて、顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００７６】
【表１７】
【００７７】
最後に、次の表１８に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物をステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇと混合して第１混合物を得た。エンタカポンを含む前記第２粒状物を、クロスポビドン５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム３．４ｍｇと混合し、第２混合物を得た。その後、前記第１混合物と前記第２混合物を圧縮し、二層錠剤にした。
【００７８】
【表１８】
【００７９】
実施例１に従い溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図６に示す。結果によると、レボドパとカルビドパ、エンタカポンの溶解量は、対照製品のそれと非常に類似している。
【００８０】
［実施例７］
まず、次の表１９に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００８１】
【表１９】
【００８２】
次に、下の表２０に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。結晶セルロース、ＳＤＳ、ＰＶＰ Ｋ３０、マンニトール、エンタカポンを順に均一になるよう混合し、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物を粉砕機に入れて粉砕した。その後、粉砕された粉末を８０メッシュの篩いで篩過し、造粒機に入れ、純水を噴き付けて、顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００８３】
【表２０】
【００８４】
最後に、次の表２１に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物をステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇと混合して第１混合物を得た。エンタカポンを含む前記第２粒状物を、クロスポビドン５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム３．４ｍｇと混合し、第２混合物を得た。その後、前記第１混合物と前記第２混合物を圧縮し、二層錠剤にした。
【００８５】
【表２１】
【００８６】
実施例１に従い溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図７に示す。結果によると、レボドパとカルビドパ、エンタカポンの溶解量は、対照製品のそれと非常に類似している。
【００８７】
［実施例８］
まず、次の表２２に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００８８】
【表２２】
【００８９】
次に、下の表２３に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。結晶セルロース、ＳＤＳ、マンニトール、ＰＶＰ Ｋ３０、エンタカポンを順に均一になるよう混合し、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物を１００メッシュの篩いで篩過し、篩過した粉末を造粒機に入れ、純水を噴き付けて、顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００９０】
【表２３】
【００９１】
最後に、次の表２４に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物をステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇと混合して第１混合物を得た。エンタカポンを含む前記第２粒状物を、クロスポビドン５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム３．４ｍｇと混合し、第２混合物を得た。その後、前記第１混合物と前記第２混合物を圧縮し、二層錠剤にした。
【００９２】
【表２４】
【００９３】
実施例１に従い溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図８に示す。結果によると、レボドパとカルビドパ、エンタカポンの溶解量は、対照製品のそれと非常に類似している。
【符号の説明】
【００９４】
なし。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パーキンソン病を治療するための医薬組成物及び前記医薬組成物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レボドパとカルビドパの組成物から製造された錠剤は、一般的にパーキンソン病の治療に用いられている。カルビドパは芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤であり、レボドパのドパミンへの転換を効果的に減少し、レボドパの濃度を高め、脳内で作用するドパミンを増加することができる。この種の薬剤は今日市販されており、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社が販売するシネメット（登録商標）、Ｓｃｈｗａｒｚ Ｐｈａｒｍａ社が販売するパルコパ（登録商標）などがある。
【０００３】
このほか、特許文献１もパーキンソン病治療向けの薬剤、エンタカポンを開示している。この薬剤はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤であり、レボドパと併用され、レボドパから３−メトキシ−４−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン（３−ＯＭＤ）への代謝を阻害することで、脳内におけるレボドパの濃度を高め、レボドパのバイオアベイラビリティを高めるものである。Ｏｒｉｏｎ社製造のコムタン（登録商標）は、この種の薬剤である。
【０００４】
患者はレボドパとカルビドパを含む錠剤、及びエンタカポンを含む錠剤を１日数回服用し、症状を管理する。しかしながら、嚥下障害または振戦の症状がある患者にとって、毎回２つの錠剤を服用することは負担が大きい。
【０００５】
このため、特許文献２はレボドパとカルビドパ、及びエンタカポンを含む医薬組成物を開示しており、そのうちカルビドパのバイオアベイラビリティを向上するため、カルビドパはレボドパ及びエンタカポンと実質的に混合されていない。この組成物は３つの成分を１つの錠剤に組み込むことで、患者の服薬順守を向上することができる。現在、このような組み合わせはＮｏｖａｒｔｉｓ社とＯｒｉｏｎ社の共同開発による商標名スタレボ（登録商標）として市販されている。
【０００６】
患者に対して治療法を合わせるため、スタレボ（登録商標）は例えばスタレボ（登録商標）５０、７５、１００、１２５、１５０、２００など、多様な有効性成分含量で提供されている。すべての剤形で、エンタカポンは２００ｍｇの一定含量となっているが、カルビドパ／レボドパの含量はそれぞれ１２．５／５０ｍｇ、１８．７５／７５ｍｇ、２５／１００ｍｇ、３１．２５／１２５ｍｇ、３７．５／１５０ｍｇ、５０／２００ｍｇとなっている。
【０００７】
しかしながら、特許文献２の開示でさまざまな剤形を製造するプロセスは非常に複雑である。特許文献２に従うと、カルビドパがレボドパ及びエンタカポンから実質的に分離されており、別途顆粒化が必要であることが理由である。一方で、レボドパとエンタカポンは混合して顆粒化が可能である。それでも、エンタカポンがすべての有効性成分含量において２００ｍｇの一定含量であり、レボドパとエンタカポンの重量比が多様な剤形で異なるため、２つの成分の混合を顆粒化することはやはり複雑なプロセスである。このため、レボドパとエンタカポンの混合の顆粒化プロセスは、異なる剤形に対して個別に行われる必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５４４６１９４号明細書
【特許文献２】国際公開第０１／０１９８４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
前述の問題に対処するため、発明者は、有効成分の溶出率に影響を与えることなく、製造手順を簡素化する新しい方法を開発した。
【００１０】
従って、本発明の第一の目的は、レボドパ、カルビドパ、エンタカポン、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、そのうちエンタカポンがレボドパまたはカルビドパと混合されない、パーキンソン病を治療するための医薬組成物を提供することにある。
【００１１】
本発明の第二の目的は、少なくとも第１部分と、第２部分と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、そのうち、前記第１部分がレボドパとカルビドパの混合物を含み、前記第２部分がエンタカポンを含む、パーキンソン病を治療するための医薬組成物を提供することにある。
【００１２】
本発明の第三の目的は、次の工程を含む前記医薬組成物の調製方法を提供することにある。
（ａ）レボドパとカルビドパ、及び少なくとも１つの第１賦形剤を混合し、第１混合物を得る工程と、
（ｂ）前記第１混合物を顆粒化して第１粒状物を得る工程と、
（ｃ）エンタカポンと少なくとも１つの第２賦形剤を混合して第２混合物を得る工程と、
（ｄ）前記第２混合物を顆粒化して第２粒状物を得る工程と、
（ｅ）前記第１粒状物と前記第２粒状物を圧縮して錠剤とする工程と、
を含む。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上述の目的を達するため、本発明のパーキンソン病を治療するための医薬組成物は、レボドパ２５ｍｇ〜３００ｍｇ、カルビドパ５ｍｇ〜７５ｍｇ、エンタカポン２５ｍｇ〜３００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、そのうち、エンタカポンはレボドパまたはカルビドパと混合されない。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様において、前記医薬組成物は固形経口医薬組成物であり、好ましくは錠剤であり、より好ましくは二層錠剤であり、最も好ましくは、前記二層錠剤の一層がレボドパとカルビドパを含み、他層がエンタカポンを含む。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において、前記賦形剤は結合剤、希釈剤、崩壊剤、またはその組み合わせであり、より好ましくは、前記結合剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポビドン、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであり、前記希釈剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖、マンニトール、でんぷん、またはその組み合わせであり、前記崩壊剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであり、最も好ましくは、前記賦形剤が結晶セルロースである。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様において、前記固形経口医薬組成物はさらに塗膜を含む。
【００１７】
また、本発明のパーキンソン病を治療するための医薬組成物は、少なくとも、第１部分、第２部分、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、そのうち、前記第１部分がレボドパとカルビドパの混合物を含み、前記第２部分がエンタカポンを含み、好ましくは、前記レボドパの含量が２５ｍｇ〜３００ｍｇであり、カルビドパの含量が５ｍｇ〜７５ｍｇであり、エンタカポンの含量が２５ｍｇ〜３００ｍｇである。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様において、前記医薬組成物は、経口固形医薬組成物であり、好ましくは錠剤であり、より好ましくは二層錠剤であり、最も好ましくは、前記二層錠剤の一層がレボドパとカルビドパを含み、他層がエンタカポンを含む。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様において、前記賦形剤は結合剤、希釈剤、崩壊剤、またはその組み合わせであり、より好ましくは、前記結合剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであり、前記希釈剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖、マンニトール、でんぷん、またはその組み合わせであり、前記崩壊剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせである。
【００２０】
また本発明の提供する前記医薬組成物の調製方法は、
（ａ）レボドパとカルビドパ、及び少なくとも１つの第１賦形剤を混合し、第１混合物を得る工程と、
（ｂ）前記第１混合物を顆粒化して第１粒状物を得る工程と、
（ｃ）エンタカポンと少なくとも１つの第２賦形剤を混合して第２混合物を得る工程と、
（ｄ）前記第２混合物を顆粒化して第２粒状物を得る工程と、
（ｅ）前記第１粒状物と前記第２粒状物を圧縮して錠剤とする工程と、
を含む。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様において、前記工程（ｅ）は前記第１粒状物と前記第２粒状物を圧縮して二層錠剤にするものであり、好ましくは、前記二層錠剤の一層がレボドパとカルビドパを含み、他層がエンタカポンを含む。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様において、前記賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、またはその組み合わせであり、より好ましくは、前記結合剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであり、前記希釈剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖、マンニトール、でんぷん、またはその組み合わせであり、前記崩壊剤が結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであり、最も好ましくは、前記賦形剤が結晶セルロースである。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様において、前記顆粒化工程は湿式顆粒化プロセスである。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様において、前記方法は工程（ｃ）の後にさらに前記第２混合物を粉砕する工程を含み、好ましくは、粉砕された前記第２混合物の最大直径が約２５０μｍであり、より好ましくは、粉砕された前記第２混合物の最大直径が約１５０μｍである。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様において、前記方法はさらに、前記粉砕された第２混合物を篩過する工程を含み、好ましくは、６０〜１００メッシュの篩いを通して粉砕された前記第２混合物を篩過し、より好ましくは、１００メッシュの篩いを通して篩過する。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様において、前記方法は工程（ｅ）の後にさらに圧縮された前記錠剤を膜でコーティングする工程を含む。
【００２７】
まとめると、本発明の提供するパーキンソン病を治療するための医薬組成物は、レボドパ、カルビドパ、及びエンタカポン、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、そのうち、エンタカポンがレボドパまたはカルビドパと混合されないことを特徴とする。
【発明の効果】
【００２８】
本発明は、国際公開第０１／０１９８４号パンフレットに比べて簡素化されたプロセスを提供する。カルビドパとレボドパは、すべての剤形において同じ重量比であり、粒状混合物として調製される。さらに、エンタカポンは、すべての剤形において一定の含量であり、個別に顆粒化される。このため、カルビドパとレボドパの粒状混合物の量を調整するだけで、簡単にさまざまな剤形を製造することができる。また、本発明の医薬組成物は、パーキンソン病治療用の従来の医薬、スタレボ（登録商標）に類似した溶解性を備えている。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】実施例１から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【図２】実施例２から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【図３】実施例３から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【図４】実施例４から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【図５】実施例５から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【図６】実施例６から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【図７】実施例７から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【図８】実施例８から得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性（１２０分間）を示すグラフであり、そのうち対照製品はスタレボ（登録商標）である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下に記載された定義を除き、すべての科学的用語は、当業者に理解される本来の意味として解釈される。議論が生じた場合、本明細書における定義は、主要な解釈として使用される。
【００３１】
本明細書で使用される用語「賦形剤」とは、医薬の有効成分の担体として用いられる不活性物質を指し、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、圧縮補助剤、防腐剤、コーティング剤、香料、着色料、甘味料等を含む。
【００３２】
本明細書で使用される用語「結合剤」とは、医薬の成分を組み合わせ、機械的強度を提供するために用いられる材料を指す。それらの例としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポビドン、クロスポビドン、でんぷん、またはコポリビドンがあり、そのうち、結晶セルロースは、好ましくはＰ１０１、Ｐ１０２等とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｌ）または高置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｈ）としてもよく、好ましくはＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、ＨＰＭＣ Ｅ１５ ＬＶ、ＨＰＭＣ Ａ１５ ＬＶ、ＨＰＭＣ Ｋ３ Ｐｒｅｍｉｕｍなどの高置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｈ）とし、ポビドンは、好ましくはＫ３０、Ｋ１５、Ｋ９０等とし、でんぷんは、好ましくはコーンスターチまたはスターチ１５００（登録商標）とし、コポリビドンは、好ましくはコポリビドンＶＡ６４とする。
【００３３】
本明細書で使用される用語「希釈剤」とは、患者にとって使用しやすい錠剤のサイズに伸ばすために使用される材料を指す。それらの例としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、糖、マンニトールまたはでんぷんがあり、そのうち結晶セルロースは、好ましくはＰ１０１、Ｐ１０２等とし、糖は、好ましくは乳糖とし、でんぷんは、好ましくはコーンスターチとする。
【００３４】
本明細書で使用される用語「崩壊剤」とは、錠剤が水に濡れたとき、錠剤を膨張させて分解させ、消化管内で錠剤を崩壊させて有効成分を放出させるために用いる材料を指す。それらの例としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、またはでんぷんがあり、そのうち結晶セルロースは、好ましくはＰ１０１、Ｐ１０２等とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、好ましくは低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｌ）とし、でんぷんは、好ましくはコーンスターチまたはスターチ１５００（登録商標）とする。
【００３５】
以下の実施例は、最良の実施例を示したものであり、本発明の範囲を限定することを意図していない。当業者が本発明の開示に従って、本発明の要旨を逸脱することなく、適宜変更及び修正を行うことが可能である。
【実施例】
【００３６】
［実施例１］
まず、次の表１に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００３７】
【表１】
【００３８】
次に、下の表２に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。２．５５ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、結晶セルロース、ＳＤＳ、マンニトール、エンタカポンを順に均一になるよう混合して、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００３９】
【表２】
【００４０】
最後に、次の表３に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物と、エンタカポンを含む前記第２粒状物を混合し、その後クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤にした。
【００４１】
【表３】
【００４２】
溶出試験
溶出率は、同一の有効成分を含む医薬の生物学的同等性を測る重要なパラメータである。良好な溶出率を備えた医薬は、その医薬が消化管で適切に崩壊し、溶解して放出され、人体に吸収され得ることを示す。
【００４３】
次の試験を実施し、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察した。
（１）． レボドパ／カルビドパの溶出試験
溶出試験は、米国薬局方（ＵＳＰ ３２、ＮＦ２７（１７９１））及びＦＤＡウェブサイトの溶出法データベース（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｄａｔａｂａｓｅ）に記載されたレボドパ／カルビドパ／エンタカポンの溶出法を参照した。溶出試験はＵＳＰ標準バスケットを使用して回転速度５０ｒｐｍで実施した。溶媒は７５０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液を使用したが、試験期間を１２０分に変更した。次いで、ＨＰＬＣ分析を実施した。この試験では、レボドパ、カルビドパ、エンタカポンを含有するパーキンソン病治療薬、スタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。
（２）． エンタカポンの溶出試験
溶出試験は、ＦＤＡウェブサイトの溶出法データベース（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｄａｔａｂａｓｅ）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ／ｄｓｐ＿ＳｅａｒｃｈＲｅｓｕｌｔｓ＿Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．ｃｆｍ）に記載されたレボドパ／カルビドパ／エンタカポンの溶出法を参照した。溶出試験はＵＳＰ標準バスケットを使用して回転速度１２５ｒｐｍで実施した。溶媒は９００ｍＬのリン酸緩衝液、ｐＨ５．５を使用し、試験期間を１２０分に変更した。次いで、ＨＰＬＣ分析を実施した。この試験では、スタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。
【００４４】
溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図１に示す。結果によると、レボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性は、対照製品のそれと非常に類似している。
【００４５】
［実施例２］
まず、次の表４に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００４６】
【表４】
【００４７】
次に、下の表５に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。結晶セルロース、ＳＤＳ、マンニトール、ＰＶＰ Ｋ３０、エンタカポンを順に均一になるよう混合し、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物を粉砕機に入れて粉砕した。その後、粉砕された粉末を１００メッシュの篩いで篩過し、造粒機に入れ、純水を噴き付けて、顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００４８】
【表５】
【００４９】
最後に、次の表６に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物と、エンタカポンを含む前記第２粒状物を最初に混合し、続いてクロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムと混合して圧縮し、錠剤にした。
【００５０】
【表６】
【００５１】
実施例１に従い溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図２に示す。結果によると、レボドパとカルビドパの溶出率は、対照製品のそれと非常に類似しており、エンタカポンの溶解性は対照製品のそれとほぼ同じである。
【００５２】
［実施例３］
まず、次の表７に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００５３】
【表７】
【００５４】
次に、下の表８に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。結晶セルロース、ＳＤＳ、ＰＶＰ Ｋ３０、マンニトール、エンタカポンを順に均一になるよう混合し、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物を粉砕機に入れて粉砕した。その後、粉砕された粉末を１００メッシュの篩いで篩過し、造粒機に入れ、純水を噴き付けて、顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００５５】
【表８】
【００５６】
最後に、次の表９に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物を、クロスポビドン５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇと混合し、第１混合物を得た。エンタカポンを含む前記第２粒状物を、クロスポビドン５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム３．４ｍｇと混合し、第２混合物を得た。その後、前記第１混合物と前記第２混合物を圧縮し、二層錠剤にした。
【００５７】
【表９】
【００５８】
実施例１に従い溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図３に示す。結果によると、レボドパとカルビドパ、エンタカポンの溶出率は、最初対照製品のそれより若干速いが、４５分後には対象製品のそれとほぼ同じである。
【００５９】
［実施例４］
まず、次の表１０に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００６０】
【表１０】
【００６１】
次に、下の表１１に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。結晶セルロース、ＳＤＳ、ＰＶＰ Ｋ３０、マンニトール、エンタカポンを順に均一になるよう混合し、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物を粉砕機に入れて粉砕した。その後、粉砕された粉末を１００メッシュの篩いで篩過し、造粒機に入れ、純水を噴き付けて、顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００６２】
【表１１】
【００６３】
最後に、次の表１２に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物をステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇと混合して第１混合物を得た。エンタカポンを含む前記第２粒状物を、クロスポビドン５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム３．４ｍｇと混合し、第２混合物を得た。その後、前記第１混合物と前記第２混合物を圧縮し、二層錠剤にした。
【００６４】
【表１２】
【００６５】
実施例１に従い溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図４に示す。結果によると、レボドパとカルビドパ、エンタカポンの溶解性は、対照製品のそれと非常に類似している。
【００６６】
［実施例５］
まず、次の表１３に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００６７】
【表１３】
【００６８】
次に、下の表１４に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。結晶セルロース、ＳＤＳ、マンニトール、ＰＶＰ Ｋ３０、エンタカポンを順に均一になるよう混合し、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物を粉砕機に入れて粉砕した。その後、粉砕された粉末を１００メッシュの篩いで篩過し、造粒機に入れ、純水を噴き付けて、顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００６９】
【表１４】
【００７０】
最後に、次の表１５に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物をステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇと混合して第１混合物を得た。エンタカポンを含む前記第２粒状物を、クロスポビドン５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム３．４ｍｇと混合し、第２混合物を得た。さらに、前記第１混合物と前記第２混合物を圧縮し、二層錠剤にした。その後、前記錠剤をＯｐａｄｒｙ ＡＭＢでコーティングし、重量を４％増加した。
【００７１】
【表１５】
【００７２】
実施例１に従い溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図５に示す。結果によると、レボドパとカルビドパ、エンタカポンの溶出率は、対照製品のそれとほぼ同じである。
【００７３】
［実施例６］
まず、次の表１６に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００７４】
【表１６】
【００７５】
次に、下の表１７に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。結晶セルロース、ＳＤＳ、ＰＶＰ Ｋ３０、マンニトール、エンタカポンを順に均一になるよう混合し、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物を粉砕機に入れて粉砕した。その後、粉砕された粉末を６０メッシュの篩いで篩過し、造粒機に入れ、純水を噴き付けて、顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００７６】
【表１７】
【００７７】
最後に、次の表１８に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物をステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇと混合して第１混合物を得た。エンタカポンを含む前記第２粒状物を、クロスポビドン５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム３．４ｍｇと混合し、第２混合物を得た。その後、前記第１混合物と前記第２混合物を圧縮し、二層錠剤にした。
【００７８】
【表１８】
【００７９】
実施例１に従い溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図６に示す。結果によると、レボドパとカルビドパ、エンタカポンの溶解量は、対照製品のそれと非常に類似している。
【００８０】
［実施例７］
まず、次の表１９に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００８１】
【表１９】
【００８２】
次に、下の表２０に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。結晶セルロース、ＳＤＳ、ＰＶＰ Ｋ３０、マンニトール、エンタカポンを順に均一になるよう混合し、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物を粉砕機に入れて粉砕した。その後、粉砕された粉末を８０メッシュの篩いで篩過し、造粒機に入れ、純水を噴き付けて、顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００８３】
【表２０】
【００８４】
最後に、次の表２１に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物をステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇと混合して第１混合物を得た。エンタカポンを含む前記第２粒状物を、クロスポビドン５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム３．４ｍｇと混合し、第２混合物を得た。その後、前記第１混合物と前記第２混合物を圧縮し、二層錠剤にした。
【００８５】
【表２１】
【００８６】
実施例１に従い溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図７に示す。結果によると、レボドパとカルビドパ、エンタカポンの溶解量は、対照製品のそれと非常に類似している。
【００８７】
［実施例８］
まず、次の表２２に記載された成分を湿式顆粒化し、レボドパとカルビドパを含む粒状物を得た。１．４ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶを水に溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を得た。その後、残りのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ、カルビドパ一水和物、レボドパ、マンニトールを順に均一になるよう混合し、第１混合物を得た。次いで、前記第１混合物と前記ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ ５％溶液を順に造粒機に入れて顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第１粒状物を得た。
【００８８】
【表２２】
【００８９】
次に、下の表２３に記載された成分を湿式顆粒化し、エンタカポンを含む粒状物を得た。結晶セルロース、ＳＤＳ、マンニトール、ＰＶＰ Ｋ３０、エンタカポンを順に均一になるよう混合し、第２混合物を得た。次いで、前記第２混合物を１００メッシュの篩いで篩過し、篩過した粉末を造粒機に入れ、純水を噴き付けて、顆粒化した。得られた粒状物を２５メッシュの篩いで篩過し、続いてその水分量が１％〜３％の範囲内になるまで５０℃のオーブンで乾燥した。こうして第２粒状物を得た。
【００９０】
【表２３】
【００９１】
最後に、次の表２４に記載された成分に従って錠剤を調製した。レボドパとカルビドパを含む前記第１粒状物をステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇと混合して第１混合物を得た。エンタカポンを含む前記第２粒状物を、クロスポビドン５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム３．４ｍｇと混合し、第２混合物を得た。その後、前記第１混合物と前記第２混合物を圧縮し、二層錠剤にした。
【００９２】
【表２４】
【００９３】
実施例１に従い溶出試験を実施して、前記で得られた錠剤のレボドパ、カルビドパ、エンタカポンの溶解性を１２０分間にわたり観察し、そのうちスタレボ（登録商標）を対照製品として使用した。結果を図８に示す。結果によると、レボドパとカルビドパ、エンタカポンの溶解量は、対照製品のそれと非常に類似している。
【符号の説明】
【００９４】
なし。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病を治療するための医薬組成物であって、
レボドパ２５ｍｇ〜３００ｍｇ、カルビドパ５ｍｇ〜７５ｍｇ、エンタカポン２５ｍｇ〜３００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、
そのうち、前記エンタカポンが前記レボドパまたはカルビドパと混合されないことを特徴とする、パーキンソン病を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が経口固形医薬組成物であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が錠剤であることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が二層錠剤であることを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記二層錠剤の一層が、前記レボドパと前記カルビドパを含み、他層が前記エンタカポンを含むことを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記賦形剤が、結合剤、希釈剤、崩壊剤、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記結合剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、クロスポビドン、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記希釈剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖、マンニトール、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記崩壊剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記賦形剤が結晶セルロースであることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記経口固形医薬組成物がさらに塗膜を含むことを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
パーキンソン病を治療するための医薬組成物であって、第１部分、第２部分、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、そのうち、前記第１部分がレボドパとカルビドパの混合物を含み、前記第２部分がエンタカポンを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１３】
前記レボドパの含量が２５ｍｇ〜３００ｍｇであり、前記カルビドパの含量が５ｍｇ〜７５ｍｇであり、前記エンタカポンの含量が２５ｍｇ〜３００ｍｇであることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が錠剤であることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が二層錠剤であることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記賦形剤が、結合剤、希釈剤、崩壊剤、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記結合剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記希釈剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖、マンニトール、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記崩壊剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１の医薬組成物を調製する方法であって、
（ａ）レボドパとカルビドパ、及び少なくとも１つの第１賦形剤を混合し、第１混合物を得る工程と、
（ｂ）前記第１混合物を顆粒化して第１粒状物を得る工程と、
（ｃ）エンタカポンと少なくとも１つの第２賦形剤を混合して第２混合物を得る工程と、
（ｄ）前記第２混合物を顆粒化して第２粒状物を得る工程と、
（ｅ）前記第１粒状物と前記第２粒状物を圧縮して錠剤とする工程と、
を含むことを特徴とする、請求項１の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２１】
前記工程（ｅ）が、前記第１粒状物と前記第２粒状物を圧縮して二層錠剤とする工程であることを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２２】
前記二層錠剤の一層が前記レボドパと前記カルビドパを含み、他層が前記エンタカポンを含むことを特徴とする、請求項２１に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２３】
前記賦形剤が、結合剤、希釈剤、崩壊剤、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２４】
前記結合剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項２３に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２５】
前記希釈剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖、マンニトール、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項２３に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２６】
前記崩壊剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項２３に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２７】
前記第２賦形剤が結晶セルロースであることを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２８】
前記顆粒化が、湿式顆粒化であることを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２９】
さらに工程（ｃ）の後に、前記第２混合物を粉砕する工程を含むことを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項３０】
前記粉砕された第２混合物の最大直径が２５０μｍであることを特徴とする、請求項２９に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項３１】
前記粉砕された第２混合物の最大直径が１５０μｍであることを特徴とする、請求項２９に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項３２】
さらに前記粉砕された第２混合物を篩過する工程を含むことを特徴とする、請求項２９に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項３３】
さらに工程（ｅ）の後に、圧縮された前記錠剤を膜でコーティングする工程を含むことを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項１】
パーキンソン病を治療するための医薬組成物であって、
レボドパ２５ｍｇ〜３００ｍｇ、カルビドパ５ｍｇ〜７５ｍｇ、エンタカポン２５ｍｇ〜３００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、
そのうち、前記エンタカポンが前記レボドパまたはカルビドパと混合されないことを特徴とする、パーキンソン病を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が経口固形医薬組成物であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が錠剤であることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が二層錠剤であることを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記二層錠剤の一層が、前記レボドパと前記カルビドパを含み、他層が前記エンタカポンを含むことを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記賦形剤が、結合剤、希釈剤、崩壊剤、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記結合剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、クロスポビドン、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記希釈剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖、マンニトール、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記崩壊剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記賦形剤が結晶セルロースであることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記経口固形医薬組成物がさらに塗膜を含むことを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
パーキンソン病を治療するための医薬組成物であって、第１部分、第２部分、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、そのうち、前記第１部分がレボドパとカルビドパの混合物を含み、前記第２部分がエンタカポンを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１３】
前記レボドパの含量が２５ｍｇ〜３００ｍｇであり、前記カルビドパの含量が５ｍｇ〜７５ｍｇであり、前記エンタカポンの含量が２５ｍｇ〜３００ｍｇであることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が錠剤であることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が二層錠剤であることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記賦形剤が、結合剤、希釈剤、崩壊剤、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記結合剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記希釈剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖、マンニトール、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記崩壊剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１の医薬組成物を調製する方法であって、
（ａ）レボドパとカルビドパ、及び少なくとも１つの第１賦形剤を混合し、第１混合物を得る工程と、
（ｂ）前記第１混合物を顆粒化して第１粒状物を得る工程と、
（ｃ）エンタカポンと少なくとも１つの第２賦形剤を混合して第２混合物を得る工程と、
（ｄ）前記第２混合物を顆粒化して第２粒状物を得る工程と、
（ｅ）前記第１粒状物と前記第２粒状物を圧縮して錠剤とする工程と、
を含むことを特徴とする、請求項１の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２１】
前記工程（ｅ）が、前記第１粒状物と前記第２粒状物を圧縮して二層錠剤とする工程であることを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２２】
前記二層錠剤の一層が前記レボドパと前記カルビドパを含み、他層が前記エンタカポンを含むことを特徴とする、請求項２１に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２３】
前記賦形剤が、結合剤、希釈剤、崩壊剤、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２４】
前記結合剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項２３に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２５】
前記希釈剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖、マンニトール、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項２３に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２６】
前記崩壊剤が、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、でんぷん、またはその組み合わせであることを特徴とする、請求項２３に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２７】
前記第２賦形剤が結晶セルロースであることを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２８】
前記顆粒化が、湿式顆粒化であることを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２９】
さらに工程（ｃ）の後に、前記第２混合物を粉砕する工程を含むことを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項３０】
前記粉砕された第２混合物の最大直径が２５０μｍであることを特徴とする、請求項２９に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項３１】
前記粉砕された第２混合物の最大直径が１５０μｍであることを特徴とする、請求項２９に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項３２】
さらに前記粉砕された第２混合物を篩過する工程を含むことを特徴とする、請求項２９に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項３３】
さらに工程（ｅ）の後に、圧縮された前記錠剤を膜でコーティングする工程を含むことを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物を調製する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１３−５１５６８１（Ｐ２０１３−５１５６８１Ａ）
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４５０４７（Ｐ２０１２−５４５０４７）
【出願日】平成２１年１２月２５日（２００９．１２．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０７６０６９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５９１２
【国際公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【出願人】（５１１２５９６９２）イノファーマックス インコーポレイテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月２５日（２００９．１２．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０７６０６９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５９１２
【国際公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【出願人】（５１１２５９６９２）イノファーマックス インコーポレイテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]