本発明は、とりわけ、新規なビスホスホネート化合物、その作製及び使用方法を提供する。一実施形態では、本発明は、研究用途及び治療用途、例えば癌細胞増殖阻害、γδＴ細胞の活性化、ファルネシル二リン酸（ＦＰＰＳ）及び／又はウンデカプレニル二リン酸シンターゼ酵素の阻害、骨吸収疾患、癌、免疫障害、免疫療法及び感染症の阻害のための用途、に関する化合物及び方法を提供する。特定の実施形態に関して、驚くべき進歩は、特定の構造的特徴が化合物の活性を著しく高めることが可能なことが認識されたことである。例えば、ビスホスホネート部分の近傍に位置した場合、特定のカチオン種、例えばホスホニウム、スルホニウム及びアルソニウム部分の存在は、望ましい機能活性に寄与することができる。非窒素含有ビスホスホネートの他の実施形態では、テルフェニル及びベンジルビスホスホネート化合物並びにその方法を提供する。その他の変更形態も提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＢＸ１を有する化合物、並びにその塩、エステル及び水和物。
【化１】


［式中、
Ｑ＝Ｍ又は負電荷、Ｚ＝カチオン性又は中性の種であり、
カチオン性のＺは、
【化２】


であり、中性のＺは、
【化３】


である。
ここで、
ＱはＭ又は負電荷であり、
Ｍ、Ｍ_１、Ｍ_２又はＭ_３は、互いに独立に、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ又は−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−Ｃ−Ｒであり、ｐは１〜６であり、Ｒは、Ｈ、任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたアリールであり、水素であるＭ_１、Ｍ_２又はＭ_３は、塩の形態（−Ｏ⁻Ａ^＋、Ａ^＋はカチオンである。）であってもよく、
ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ又はメチルであり、
ｎは１、２又は３であり、
Ｒ_６及びＲ_７は、互いに、且つその化合物中の他のＲ_６及びＲ_７とは独立に、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）_２又は−ＳＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルコキシ基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、各Ｒは、他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基及び任意に置換されたアリール基から選択され、Ｒ_６及びＲ_７は、互いに結合して４〜７員環を形成していてもよく、
ＵはＨ又はＯＨであり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、互いに独立に、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルコキシ基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、同一分子内の任意の２つのＲ_１〜Ｒ_３基は、互いに結合して４〜７員環を形成していてもよく、
Ｚ_１〜Ｚ_５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）_２、−ＯＣＯＮ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＯ_２、−ＳＲ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２又は−ＳＯＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、各Ｒは、他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基及び任意に置換されたアシル基から選択され、環の隣接炭素上に置換された任意の２つのＺ基は、互いに結合して、１個以上の二重結合を含んでも、芳香族であっても、及び／又は１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｓ、Ｏ又はＮ）を含んでもよい４〜７員環、を形成していてもよい。］
【請求項２】
Ｚが、カチオン性のＺであり、且つスルホニウム基ＣＸ１を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、カチオン性のＺであり、且つホスホニウム基ＣＸ２を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、カチオン性のＺであり、且つアルソニウム基ＣＸ３を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ＝Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ＝ＯＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
下記構造（水和状態は問わない。）を有する化合物を除く、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【化４】

【請求項８】
Ｚが、中性のＺであり、且つＣＸ４基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、中性のＺであり、且つＣＸ５基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、中性のＺであり、且つ基ＣＸ６又はＣＸ７を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
４９１、４９３、４９４、４９５、４９６、４９８、６０８、６１８、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２８、６２９、６４０、６４７、６４８；５２７、５３６、５４０、５４１、５４６、５４７、５５０、５６４、５６９、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５８０、５８１、５８４、５８５、５８７、５８９、５９４、５６０、５７１からなる群より選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩又はエステル。
【請求項１２】
式ＢＸ１の化合物でもある、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物の製剤を含む組成物。
【請求項１４】
それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤を投与することを含む、骨吸収障害の治療方法。
【請求項１５】
それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤を投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項１６】
前記癌が乳癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記乳癌が、実際の、又は潜在的な骨転移状態を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤を投与することを含む、骨痛状態の治療方法。
【請求項１９】
それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤を投与することを含む、感染症の治療方法。
【請求項２０】
前記感染症が、ウイルス、真菌、バクテリア及び原生動物寄生虫からなる群より選択される病原体に関連する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ウイルスがレトロウイルスである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記原生動物寄生虫が、リーシュマニア属、トキソプラズマ属、クリプトスポリジウム属、プラスモディウム属及びトリパノソーマ属からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記原生動物寄生虫がリーシュマニア原虫である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記バクテリアが大腸菌又は黄色ブドウ球菌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤を投与することを含む免疫治療処置法。
【請求項２７】
Ｔ細胞を、請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤と接触させることを含む、Ｔ細胞を刺激する方法。
【請求項２８】
前記Ｔ細胞がガンマデルタＴ細胞（ｇａｍｍａｄｅｌｔａ Ｔ Ｃｅｌｌ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤を合成する方法。
【請求項３０】
前記感染症病原体を、有効量の請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤と接触させることを含む、感染症病原体の増殖を阻害する方法。
【請求項３１】
前記癌細胞を、有効量の請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤と接触させることを含む、癌細胞の増殖を阻害する方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【公表番号】特表２００９−５３０４１４（Ｐ２００９−５３０４１４Ａ）
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０１６７１（Ｐ２００９−５０１６７１）
【出願日】平成１９年３月１６日（２００７．３．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６４２３９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０９５８５
【国際公開日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【出願人】（５０６１７５８４０）ザ　ボード　オブ　トラスティーズ　オブ　ザ　ユニヴァーシティー　オブ　イリノイ (30)
【Ｆターム（参考）】