ビスホスホネート製剤
骨粗鬆症の治療のためのビスホスホネートは、胃内の起泡性を減少させるために効果的である量の消泡剤とともに製剤化され、使用の際の逆流および食道刺激を減少させ、そして患者の服薬遵守を増大させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビスホスホネートを含む製剤およびその種々の症状の治療における使用、特に骨粗鬆症の治療のための製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症は、骨量が減少しそして柱骨の強度が減少する骨疾患であり、皮質骨が薄くなり、そして骨が骨折しやすくなる。
【０００３】
１０００万人のアメリカ人が骨粗鬆症を発症しており、そして別の３４００万人が、骨粗鬆症をもたらすオステオペニア（または低骨量）であると推測される。この疾患は、毎年１５０万人の骨折の原因を占め、大部分が、腰椎、股関節、および手首に関連している。
【０００４】
骨粗鬆症のリスクを有する患者は、ビタミンＤおよびカルシウム補助剤で治療され得る。ビスホスホネートもまた、骨粗鬆症および副腎皮質ホルモン誘発性骨粗鬆症の予防および治療で一般に使用される。ビスホスホネートは、天然ピロホスフェートの合成アナログであり、破骨細胞の活動を抑制し、そして骨の代謝回転および再吸収を減少させる。
【０００５】
ビスホスホネートであるアレンドロン酸およびリセドロン酸ナトリウムは、骨粗鬆症の治療に最適な薬物と考えられているが、エチドロン酸二ナトリウムもまた用いられ得る。治療は、男性と女性との両方の患者で、より低い骨折率およびより高い骨密度をもたらす。一般には、罹患者にはライフスタイルの変更もまた指示される。
【０００６】
骨粗鬆症をビスホスホネートで治療することは公知である一方、この種類の薬物に付随する多くの胃腸症状（例えば、腹痛、消化不良、下痢または便秘）がある。重度の胃腸反応および食道反応（例えば、食道炎、侵食症、および潰瘍）が生じている。その結果、ビスホスホネートは、食道の異常または食道の排出能を遅らせ得る別の因子を有する患者、または少なくとも３０分立つことができない、もしくはまっすぐに座ることができない患者へは投与してはならない（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ）。これらの薬物の服用には厳格な指示が記載され、アレンドロネートを服用する患者は、それを食前の空腹時に服用し、そして薬物を服用した後少なくとも３０分間食べないでまっすぐに座ったままであるように指示される。同様の指示が、他のビスホスホネートについて適用され、いくつかの場合にはより厳格である。
【０００７】
これらの指示の理由は、アレンドロネートおよび他のビスホスホネートが、重度の食道刺激を引き起こし得ることである。これは、食道への逆流ならびにその結果による潰瘍、食道炎、胸やけおよび胸骨後面痛、嚥下痛および嚥下障害をもたらし得る。これらの副作用に加えて、ビスホスホネートによる治療に伴う患者の服薬遵守が減少し、骨粗鬆症の進行をもたらす。
【０００８】
ビスホスホネートによる治療は、非常に効果的であるため、非常に広く用いられる。患者は、これまでビスホスホネートの使用に付随する有害な症状を我慢しなければならなかった。なぜなら、このような良好な結果を示す代替治療がないからである。
【０００９】
ＷＯ９３／０９７８５およびＵＳ２００３／０１５８１５４は、錠剤の製造を容易にし、そして錠剤に光沢のある外観を与えるため、非常に少量の界面活性剤（いくつかの例では、シメチコンを含む）を含有するビスホスホネート製剤を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、上記問題および不都合を改善することである。本発明の特定の実施態様の目的は、胃刺激の減少および／または胃酸の逆流の減少を生じさせ、好ましくは患者の服薬遵守を増大させる、ビスホスホネートの製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、ビスホスホネートおよび消泡剤を含む薬学的製剤を提供し、そしてまた消泡剤と組み合わせたビスホスホネートの投与を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
使用に際して（例えば骨粗鬆症の治療における）、組み合わせが、胃内の泡の形成を制限すると期待されるのに十分な消泡剤が存在する。いかなる特定の理論によっても束縛されることを望まないが、関連して付随する胃内容物体積の減少、およびいくつかの好ましい消泡剤のさらなるバリア特性が、胃酸の逆流、したがって食道刺激の可能性を減少させると考えられる。したがって、本発明の代表的な製剤は、胃内の泡の形成を減少させるために効果的である量の消泡剤を含む。
【００１３】
消泡剤は、表面張力を低下させる、および／または胃内容物の起泡性傾向を減少させるための薬剤を含み得、そして１より多くの薬剤が、起泡性を減少させるために協調して都合よく用いられ得、そして、好ましい実施形態では、バリア保護もまた提供し得る。
【００１４】
本発明の製剤は、２０ｍｇ〜１５０ｍｇ、好ましくは３５ｍｇ〜１２５ｍｇの範囲の量の消泡剤を含み得、下記の実施例で記載された特定の実施態様は、５０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する消泡剤を有する（米国薬局方によれば、胃内の泡の形成を減少させるために効果的であるシメチコンの最少量は２０ｍｇである）。本発明はまた、少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％の消泡剤、そしてより一般には３質量％〜４０質量％の範囲、および好ましくは５質量％〜３０質量％の範囲の量の消泡剤を含む製剤を提供する。実施例で記載された特定の実施態様は、約７質量％〜約１８質量％の消泡剤を含む。
【００１５】
消泡剤は、当業者に公知である。本発明の製剤においては多くの種々の薬剤が用いられ得るが、現在、薬学的製剤のために利用可能な認可された消泡剤は限られた数のみであり、そしてこれらは、特に適切である。シロキサンが用いられ得る。いくつかの実施態様は、１以上のポリジメチルシロキサンを消泡剤として用いる。本発明の製剤の好ましい実施態様は、ジメチコンＢＰ（英国薬局方）、シメチコンＢＰ（ジメチコンの活性化形態）、または両方を含む。
【００１６】
胃刺激を助長する副作用を有する任意のビスホスホネートが、本発明の製剤中で適切に用いられ得る。本発明は、一般に、ビスホスホネートの製剤に適用があり、ビスホスホネートとしては、例えばアレンドロン酸、エチドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、イバンドロン酸、リセドロン酸ナトリウム、クロドロン酸ナトリウム、ラネリック酸ストロンチウム、チルドロン酸およびゾレドロン酸が挙げられる。好ましい実施態様では、ビスホスホネートは、アレンドロン酸またはアレンドロネート、リセドロネートおよびエチドロネートの群から選択され得る。特に好ましい製剤は、アレンドロン酸またはアレンドロネートを含む。代表的には、ビスホスホネートの量は、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約７０ｍｇのアレンドロン酸（または治療上等価量の他のビスホスホネート、または等価量のビスホスホネート化合物）である。本発明の製剤はまた、薬学的に許容可能な担体を含む。
【００１７】
ビスホスホネートは、直接的に、あるいは、例えば治療の副作用に対処して、骨粗鬆症の治療で有用な他の薬剤と共投与され得る。したがって、本発明の製剤はまた、１以上のビタミンＤ誘導体およびカルシウム補助剤を含み得る。
【００１８】
「ビタミンＤ誘導体」の用語は、クル病を予防または治療する能力を有する範囲の化合物について用いられる。本発明の製剤中に含有させるのに適したビタミンＤ補助剤としては、エルゴカルシフェロール（カルシフェロール、ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、ジヒドロタキステロール、アルファカルシドール（１α−ヒドロキシコレカルシフェロール）、およびカルシトリオール（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）が挙げられる。
【００１９】
本発明の製剤中で用いられ得るいくつかのカルシウム補助剤は、カルシウム塩であり、必要に応じてグルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、ＡＤＣＡＬ（登録商標）、ＣＡＣＩＴ（登録商標）、ＣＡＬＣＩＣＨＥＷ（登録商標）、ＣＡＬＣＩＵＭ−５００（登録商標）、ＣＡＬＣＩＵＭ−ＳＡＮＤＯＺ（登録商標）およびＳＡＮＤＯＣＡＬ（登録商標）から選択される。本発明の治療はまた、非経口カルシウム補助剤と組み合わせて行われ得る。
【００２０】
特に好ましい本発明の製剤は、ビスホスホネート、消泡剤、ビタミンＤ誘導体およびカルシウム補助剤を含む。
【００２１】
本発明の製剤は、胃内容物が起泡する傾向を減少させるために効果的であり、そしてまたバリア保護を引き出し得る量の１以上の薬剤を含む。本発明の治療は、１以上のこのような薬剤をビスホスホネートと、一緒（同じ製剤中で）もしくは別々（同時に一緒に服用）のいずれかで同時に、または別々（時間差投与）に投与することを含む。
【００２２】
したがって、ビスホスホネートおよび消泡剤は、別々に服用され得る。これらの実施態様では、消泡剤は、一般に、ビスホスホネートの１時間前までおよび１０分後以内に服用される。好ましくは、消泡剤は、ビスホスホネートの１０分前以内そしてより好ましくは５分前以内に服用される。
【００２３】
さらなる局面では、本発明は、ビスホスホネートおよび胃内の泡の形成を減少させるために効果的である量の消泡剤を含むキットを提供する。好ましいキットは、ビタミンＤ誘導体および／またはカルシウム補助剤などの他の活性剤を含む。
【００２４】
別の局面では、本発明は、ビスホスホネートと組み合わせた、骨粗鬆症の治療または予防のために効果的である医薬品の製造における消泡剤の使用を提供する。本発明はまた、消泡剤と組み合わせた、骨粗鬆症の治療または予防のための医薬品の製造におけるビスホスホネートの使用を提供する。好ましくは、ビスホスホネートはアレンドロネートであり、そして消泡剤はシロキサンである。医薬品は、本明細書で概要を述べたような他の活性剤を都合よく含み得る。
【００２５】
本明細書の目的のために、「骨粗鬆症の治療または予防」という語句は、パジェット病、オステオペニア、骨粗鬆症および副腎皮質ホルモン誘発性骨粗鬆症のためのいずれかのおよびすべての治療または予防を意味する。
【００２６】
本発明はまた、患者へのビスホスホネートおよび消泡剤の投与を含む骨粗鬆症の治療方法を提供する。
【００２７】
説明した製剤、方法、キットおよび使用は、当業者に公知のビスホスホネート製剤と比較した場合、粘膜刺激、胃刺激および／または食道刺激を減少させる可能性を提示する。したがって、本発明の期待される利点は、この刺激が減少することである。さらなる期待される利点は、医薬品をどのように服用するかに関してこれまで厳格な助言を与えていた患者への指示が緩和され得、そして刺激がより低いことにより、当然に、投薬計画に伴う患者の服薬遵守がより大きくなり、そして全体の治療効果がより大きくなることである。
【実施例】
【００２８】
本発明の種々の局面を、本明細書の実施例を参照して記載する。実施例は、本特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。医薬品技術分野の当業者は、実施例に示すいくつかの製剤成分が公知の等価成分と置き換え得ることを理解する。これらの製剤は、胃内の泡の形成を減少させるために効果的である量の消泡剤と組み合わせて、骨粗鬆症の治療のためのビスホスホネートを含み、そして本発明の範囲内にある。
【００２９】
実施例１
【００３０】
【表１】
【００３１】
実施例２
【００３２】
【表２】
【００３３】
実施例３
【００３４】
【表３】
【００３５】
実施例４
【００３６】
【表４】
【００３７】
実施例５
【００３８】
【表５】
【００３９】
実施例６
【００４０】
【表６】
【００４１】
実施例７
【００４２】
【表７】
【００４３】
実施例８
【００４４】
【表８】
【００４５】
実施例９
【００４６】
【表９】
【００４７】
実施例１０
【００４８】
【表１０】
【００４９】
実施例１１
【００５０】
【表１１】
【００５１】
実施例１２
【００５２】
【表１２】
【００５３】
実施例１３
【００５４】
【表１３】
【００５５】
実施例１４
【００５６】
【表１４】
【００５７】
実施例１５
【００５８】
【表１５】
【００５９】
実施例１６
【００６０】
【表１６】
【００６１】
実施例１７
【００６２】
【表１７】
【００６３】
実施例１８
【００６４】
【表１８】
【００６５】
実施例１９
【００６６】
【表１９】
【００６７】
実施例２０
【００６８】
【表２０】
【００６９】
実施例２１
【００７０】
【表２１】
【００７１】
実施例１〜２１の製剤は、以下の製造例に従って製造する。
【００７２】
実施例２２
上記実施例の錠形製剤を製造するために、乾燥成分１〜５（シメチコンとジメチコンとの両方が含まれる実施例３、１０および１７では乾燥成分１〜６）を一緒に混合する。次いで、品目６（実施例３、１０および１７については品目７）を添加して、圧縮に適した湿潤粒状物を形成する。次いで、湿潤粒状物を乾燥し、そして粉砕して均一な顆粒を得る。次いで、乾燥粉砕した顆粒を賦形剤７および８と混合し、そして適切な硬さまで圧縮する。
【００７３】
実施例２３
錠剤を上記（実施例２２）と同様に調製するが、品目２を乾燥混合物から除外し、次いで溶媒、すなわち品目６（または７）に添加し、次いで乾燥混合成分に添加する。残りの工程は、実施例２２についてのものと同じである。
【００７４】
実施例２４
錠剤を実施例２２についての上記と同様に調製するが、顆粒化の溶媒である品目６（または７）を除外し、そして製品を直接圧縮によって製造する。
【００７５】
実施例２５
成分１〜５（または１〜６）を乾燥混合し、次いで乾燥粉砕する。次いで、残りの賦形剤を乾燥成分の中へ混合し、そして得られる塊を適切な硬さまで圧縮して錠剤を得るか、または適切なサイズのカプセルの中へカプセル化する。
【００７６】
実施例２６
シメチコン顆粒を別に製造し、次いで他の成分と混合して、錠剤を作製する。
【００７７】
１．シメチコン（Ｂ．Ｐ．） １００．０ｍｇ
２．マンニトール（Ｂ．Ｐ．） ４００．０ｍｇ
３．ポビドン（Ｂ．Ｐ．） ６．０ｍｇ
４．デンプングリコール酸ナトリウム（Ｂ．Ｐ．） １２．０ｍｇ
５．精製水（Ｂ．Ｐ．） 十分量
小計 ５１８．０ｍｇ
【００７８】
シメチコン顆粒を作製するために、品目１〜４を乾燥混合し、水を添加し、次いで混合物を湿潤混合する。次いで、混合物を乾燥し、そして粉砕して均一な顆粒を得る。
【００７９】
Ａ．アレンドロン酸７０ｍｇ（アレンドロン酸ナトリウム三水和物として）
９１．４ｍｇ
Ｂ．シメチコン顆粒 ２５９．０ｍｇ
Ｃ．精製タルク（Ｂ．Ｐ．） １８．０ｍｇ
Ｄ．ステアリン酸（Ｂ．Ｐ．） ６．０ｍｇ
合計 ３７４．４ｍｇ
【００８０】
次いで、必要量のシメチコン顆粒（この特定の場合では２５９．０ｍｇ）を成分Ａ、ＣおよびＤと、均一な混合物を得るまで混合する。次いで、混合物を適切な硬さまで圧縮して錠剤を得る。
【００８１】
実施例２７
品目Ｂ〜Ｄの量を２倍にすることを除いて、実施例２６の方法と同様に錠剤を調製し、１００ｍｇのシメチコンを含み、６３３．３６ｍｇの錠剤圧縮質量を有する錠剤を得る。
【００８２】
実施例２８
乾燥顆粒化の前にまず半分の量の成分ＣおよびＤを用いることを除いて、実施例２６の方法と同様に錠剤を調製する。次いで、固く締まった顆粒を粉砕し、そして品目ＣおよびＤの残りを添加する。次いで、最終混合物を混合し、そして適切な硬さまで圧縮して錠剤を得る。
【００８３】
実施例２９
１．エチドロン酸ナトリウム ２００．０ｍｇ
２．シメチコン（Ｂ．Ｐ．） ５０．０ｍｇ
３．トウモロコシデンプン（Ｂ．Ｐ．） ２０．０ｍｇ
４．微結晶性セルロース １００．０ｍｇ
５．精製水 十分量
６．トウモロコシデンプン ３０．０ｍｇ
７．コロイド性無水珪酸 １．５ｍｇ
８．ステアリン酸マグネシウム ７．０ｍｇ
合計 ４０８．５ｍｇ
【００８４】
品目１および４を乾燥混合し、次いで品目２を分散するまでゆっくり添加する。次いで、少量の水、次いでエチドロン酸二ナトリウムを添加する。成分をよく分散するまで混合し、そして追加の水を添加して、圧縮に適した湿潤顆粒を形成する。次いで、湿潤顆粒を乾燥および粉砕し、そして残りの品目を添加する。次いで、混合物を適切な硬さで圧縮するか、またはサイズ１のカプセルの中へカプセル化する。
【００８５】
実施例３０
錠剤を実施例２６と同様に調製するが、アレンドロネートを別に（ａ）３５ｍｇのリセドロン酸、（ｂ）４００ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、および（ｃ）２００ｍｇのチルドロン酸と置き換える。
【００８６】
実施例３１〜４１
【００８７】
【表２２】
【００８８】
【表２３】
【００８９】
【表２４】
【００９０】
したがって、本発明は、胃および他の刺激を減少させる骨粗鬆症の治療のための製剤およびその使用を提供する。
【００９１】
本発明は、具体的な実施例を参照して記載されたが、当業者は、添付の請求項の範囲から外れることなくこれらの製剤に変更をなし得ることを理解する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビスホスホネートを含む製剤およびその種々の症状の治療における使用、特に骨粗鬆症の治療のための製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症は、骨量が減少しそして柱骨の強度が減少する骨疾患であり、皮質骨が薄くなり、そして骨が骨折しやすくなる。
【０００３】
１０００万人のアメリカ人が骨粗鬆症を発症しており、そして別の３４００万人が、骨粗鬆症をもたらすオステオペニア（または低骨量）であると推測される。この疾患は、毎年１５０万人の骨折の原因を占め、大部分が、腰椎、股関節、および手首に関連している。
【０００４】
骨粗鬆症のリスクを有する患者は、ビタミンＤおよびカルシウム補助剤で治療され得る。ビスホスホネートもまた、骨粗鬆症および副腎皮質ホルモン誘発性骨粗鬆症の予防および治療で一般に使用される。ビスホスホネートは、天然ピロホスフェートの合成アナログであり、破骨細胞の活動を抑制し、そして骨の代謝回転および再吸収を減少させる。
【０００５】
ビスホスホネートであるアレンドロン酸およびリセドロン酸ナトリウムは、骨粗鬆症の治療に最適な薬物と考えられているが、エチドロン酸二ナトリウムもまた用いられ得る。治療は、男性と女性との両方の患者で、より低い骨折率およびより高い骨密度をもたらす。一般には、罹患者にはライフスタイルの変更もまた指示される。
【０００６】
骨粗鬆症をビスホスホネートで治療することは公知である一方、この種類の薬物に付随する多くの胃腸症状（例えば、腹痛、消化不良、下痢または便秘）がある。重度の胃腸反応および食道反応（例えば、食道炎、侵食症、および潰瘍）が生じている。その結果、ビスホスホネートは、食道の異常または食道の排出能を遅らせ得る別の因子を有する患者、または少なくとも３０分立つことができない、もしくはまっすぐに座ることができない患者へは投与してはならない（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ）。これらの薬物の服用には厳格な指示が記載され、アレンドロネートを服用する患者は、それを食前の空腹時に服用し、そして薬物を服用した後少なくとも３０分間食べないでまっすぐに座ったままであるように指示される。同様の指示が、他のビスホスホネートについて適用され、いくつかの場合にはより厳格である。
【０００７】
これらの指示の理由は、アレンドロネートおよび他のビスホスホネートが、重度の食道刺激を引き起こし得ることである。これは、食道への逆流ならびにその結果による潰瘍、食道炎、胸やけおよび胸骨後面痛、嚥下痛および嚥下障害をもたらし得る。これらの副作用に加えて、ビスホスホネートによる治療に伴う患者の服薬遵守が減少し、骨粗鬆症の進行をもたらす。
【０００８】
ビスホスホネートによる治療は、非常に効果的であるため、非常に広く用いられる。患者は、これまでビスホスホネートの使用に付随する有害な症状を我慢しなければならなかった。なぜなら、このような良好な結果を示す代替治療がないからである。
【０００９】
ＷＯ９３／０９７８５およびＵＳ２００３／０１５８１５４は、錠剤の製造を容易にし、そして錠剤に光沢のある外観を与えるため、非常に少量の界面活性剤（いくつかの例では、シメチコンを含む）を含有するビスホスホネート製剤を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、上記問題および不都合を改善することである。本発明の特定の実施態様の目的は、胃刺激の減少および／または胃酸の逆流の減少を生じさせ、好ましくは患者の服薬遵守を増大させる、ビスホスホネートの製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、ビスホスホネートおよび消泡剤を含む薬学的製剤を提供し、そしてまた消泡剤と組み合わせたビスホスホネートの投与を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
使用に際して（例えば骨粗鬆症の治療における）、組み合わせが、胃内の泡の形成を制限すると期待されるのに十分な消泡剤が存在する。いかなる特定の理論によっても束縛されることを望まないが、関連して付随する胃内容物体積の減少、およびいくつかの好ましい消泡剤のさらなるバリア特性が、胃酸の逆流、したがって食道刺激の可能性を減少させると考えられる。したがって、本発明の代表的な製剤は、胃内の泡の形成を減少させるために効果的である量の消泡剤を含む。
【００１３】
消泡剤は、表面張力を低下させる、および／または胃内容物の起泡性傾向を減少させるための薬剤を含み得、そして１より多くの薬剤が、起泡性を減少させるために協調して都合よく用いられ得、そして、好ましい実施形態では、バリア保護もまた提供し得る。
【００１４】
本発明の製剤は、２０ｍｇ〜１５０ｍｇ、好ましくは３５ｍｇ〜１２５ｍｇの範囲の量の消泡剤を含み得、下記の実施例で記載された特定の実施態様は、５０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する消泡剤を有する（米国薬局方によれば、胃内の泡の形成を減少させるために効果的であるシメチコンの最少量は２０ｍｇである）。本発明はまた、少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％の消泡剤、そしてより一般には３質量％〜４０質量％の範囲、および好ましくは５質量％〜３０質量％の範囲の量の消泡剤を含む製剤を提供する。実施例で記載された特定の実施態様は、約７質量％〜約１８質量％の消泡剤を含む。
【００１５】
消泡剤は、当業者に公知である。本発明の製剤においては多くの種々の薬剤が用いられ得るが、現在、薬学的製剤のために利用可能な認可された消泡剤は限られた数のみであり、そしてこれらは、特に適切である。シロキサンが用いられ得る。いくつかの実施態様は、１以上のポリジメチルシロキサンを消泡剤として用いる。本発明の製剤の好ましい実施態様は、ジメチコンＢＰ（英国薬局方）、シメチコンＢＰ（ジメチコンの活性化形態）、または両方を含む。
【００１６】
胃刺激を助長する副作用を有する任意のビスホスホネートが、本発明の製剤中で適切に用いられ得る。本発明は、一般に、ビスホスホネートの製剤に適用があり、ビスホスホネートとしては、例えばアレンドロン酸、エチドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、イバンドロン酸、リセドロン酸ナトリウム、クロドロン酸ナトリウム、ラネリック酸ストロンチウム、チルドロン酸およびゾレドロン酸が挙げられる。好ましい実施態様では、ビスホスホネートは、アレンドロン酸またはアレンドロネート、リセドロネートおよびエチドロネートの群から選択され得る。特に好ましい製剤は、アレンドロン酸またはアレンドロネートを含む。代表的には、ビスホスホネートの量は、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約７０ｍｇのアレンドロン酸（または治療上等価量の他のビスホスホネート、または等価量のビスホスホネート化合物）である。本発明の製剤はまた、薬学的に許容可能な担体を含む。
【００１７】
ビスホスホネートは、直接的に、あるいは、例えば治療の副作用に対処して、骨粗鬆症の治療で有用な他の薬剤と共投与され得る。したがって、本発明の製剤はまた、１以上のビタミンＤ誘導体およびカルシウム補助剤を含み得る。
【００１８】
「ビタミンＤ誘導体」の用語は、クル病を予防または治療する能力を有する範囲の化合物について用いられる。本発明の製剤中に含有させるのに適したビタミンＤ補助剤としては、エルゴカルシフェロール（カルシフェロール、ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、ジヒドロタキステロール、アルファカルシドール（１α−ヒドロキシコレカルシフェロール）、およびカルシトリオール（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）が挙げられる。
【００１９】
本発明の製剤中で用いられ得るいくつかのカルシウム補助剤は、カルシウム塩であり、必要に応じてグルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、ＡＤＣＡＬ（登録商標）、ＣＡＣＩＴ（登録商標）、ＣＡＬＣＩＣＨＥＷ（登録商標）、ＣＡＬＣＩＵＭ−５００（登録商標）、ＣＡＬＣＩＵＭ−ＳＡＮＤＯＺ（登録商標）およびＳＡＮＤＯＣＡＬ（登録商標）から選択される。本発明の治療はまた、非経口カルシウム補助剤と組み合わせて行われ得る。
【００２０】
特に好ましい本発明の製剤は、ビスホスホネート、消泡剤、ビタミンＤ誘導体およびカルシウム補助剤を含む。
【００２１】
本発明の製剤は、胃内容物が起泡する傾向を減少させるために効果的であり、そしてまたバリア保護を引き出し得る量の１以上の薬剤を含む。本発明の治療は、１以上のこのような薬剤をビスホスホネートと、一緒（同じ製剤中で）もしくは別々（同時に一緒に服用）のいずれかで同時に、または別々（時間差投与）に投与することを含む。
【００２２】
したがって、ビスホスホネートおよび消泡剤は、別々に服用され得る。これらの実施態様では、消泡剤は、一般に、ビスホスホネートの１時間前までおよび１０分後以内に服用される。好ましくは、消泡剤は、ビスホスホネートの１０分前以内そしてより好ましくは５分前以内に服用される。
【００２３】
さらなる局面では、本発明は、ビスホスホネートおよび胃内の泡の形成を減少させるために効果的である量の消泡剤を含むキットを提供する。好ましいキットは、ビタミンＤ誘導体および／またはカルシウム補助剤などの他の活性剤を含む。
【００２４】
別の局面では、本発明は、ビスホスホネートと組み合わせた、骨粗鬆症の治療または予防のために効果的である医薬品の製造における消泡剤の使用を提供する。本発明はまた、消泡剤と組み合わせた、骨粗鬆症の治療または予防のための医薬品の製造におけるビスホスホネートの使用を提供する。好ましくは、ビスホスホネートはアレンドロネートであり、そして消泡剤はシロキサンである。医薬品は、本明細書で概要を述べたような他の活性剤を都合よく含み得る。
【００２５】
本明細書の目的のために、「骨粗鬆症の治療または予防」という語句は、パジェット病、オステオペニア、骨粗鬆症および副腎皮質ホルモン誘発性骨粗鬆症のためのいずれかのおよびすべての治療または予防を意味する。
【００２６】
本発明はまた、患者へのビスホスホネートおよび消泡剤の投与を含む骨粗鬆症の治療方法を提供する。
【００２７】
説明した製剤、方法、キットおよび使用は、当業者に公知のビスホスホネート製剤と比較した場合、粘膜刺激、胃刺激および／または食道刺激を減少させる可能性を提示する。したがって、本発明の期待される利点は、この刺激が減少することである。さらなる期待される利点は、医薬品をどのように服用するかに関してこれまで厳格な助言を与えていた患者への指示が緩和され得、そして刺激がより低いことにより、当然に、投薬計画に伴う患者の服薬遵守がより大きくなり、そして全体の治療効果がより大きくなることである。
【実施例】
【００２８】
本発明の種々の局面を、本明細書の実施例を参照して記載する。実施例は、本特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。医薬品技術分野の当業者は、実施例に示すいくつかの製剤成分が公知の等価成分と置き換え得ることを理解する。これらの製剤は、胃内の泡の形成を減少させるために効果的である量の消泡剤と組み合わせて、骨粗鬆症の治療のためのビスホスホネートを含み、そして本発明の範囲内にある。
【００２９】
実施例１
【００３０】
【表１】
【００３１】
実施例２
【００３２】
【表２】
【００３３】
実施例３
【００３４】
【表３】
【００３５】
実施例４
【００３６】
【表４】
【００３７】
実施例５
【００３８】
【表５】
【００３９】
実施例６
【００４０】
【表６】
【００４１】
実施例７
【００４２】
【表７】
【００４３】
実施例８
【００４４】
【表８】
【００４５】
実施例９
【００４６】
【表９】
【００４７】
実施例１０
【００４８】
【表１０】
【００４９】
実施例１１
【００５０】
【表１１】
【００５１】
実施例１２
【００５２】
【表１２】
【００５３】
実施例１３
【００５４】
【表１３】
【００５５】
実施例１４
【００５６】
【表１４】
【００５７】
実施例１５
【００５８】
【表１５】
【００５９】
実施例１６
【００６０】
【表１６】
【００６１】
実施例１７
【００６２】
【表１７】
【００６３】
実施例１８
【００６４】
【表１８】
【００６５】
実施例１９
【００６６】
【表１９】
【００６７】
実施例２０
【００６８】
【表２０】
【００６９】
実施例２１
【００７０】
【表２１】
【００７１】
実施例１〜２１の製剤は、以下の製造例に従って製造する。
【００７２】
実施例２２
上記実施例の錠形製剤を製造するために、乾燥成分１〜５（シメチコンとジメチコンとの両方が含まれる実施例３、１０および１７では乾燥成分１〜６）を一緒に混合する。次いで、品目６（実施例３、１０および１７については品目７）を添加して、圧縮に適した湿潤粒状物を形成する。次いで、湿潤粒状物を乾燥し、そして粉砕して均一な顆粒を得る。次いで、乾燥粉砕した顆粒を賦形剤７および８と混合し、そして適切な硬さまで圧縮する。
【００７３】
実施例２３
錠剤を上記（実施例２２）と同様に調製するが、品目２を乾燥混合物から除外し、次いで溶媒、すなわち品目６（または７）に添加し、次いで乾燥混合成分に添加する。残りの工程は、実施例２２についてのものと同じである。
【００７４】
実施例２４
錠剤を実施例２２についての上記と同様に調製するが、顆粒化の溶媒である品目６（または７）を除外し、そして製品を直接圧縮によって製造する。
【００７５】
実施例２５
成分１〜５（または１〜６）を乾燥混合し、次いで乾燥粉砕する。次いで、残りの賦形剤を乾燥成分の中へ混合し、そして得られる塊を適切な硬さまで圧縮して錠剤を得るか、または適切なサイズのカプセルの中へカプセル化する。
【００７６】
実施例２６
シメチコン顆粒を別に製造し、次いで他の成分と混合して、錠剤を作製する。
【００７７】
１．シメチコン（Ｂ．Ｐ．） １００．０ｍｇ
２．マンニトール（Ｂ．Ｐ．） ４００．０ｍｇ
３．ポビドン（Ｂ．Ｐ．） ６．０ｍｇ
４．デンプングリコール酸ナトリウム（Ｂ．Ｐ．） １２．０ｍｇ
５．精製水（Ｂ．Ｐ．） 十分量
小計 ５１８．０ｍｇ
【００７８】
シメチコン顆粒を作製するために、品目１〜４を乾燥混合し、水を添加し、次いで混合物を湿潤混合する。次いで、混合物を乾燥し、そして粉砕して均一な顆粒を得る。
【００７９】
Ａ．アレンドロン酸７０ｍｇ（アレンドロン酸ナトリウム三水和物として）
９１．４ｍｇ
Ｂ．シメチコン顆粒 ２５９．０ｍｇ
Ｃ．精製タルク（Ｂ．Ｐ．） １８．０ｍｇ
Ｄ．ステアリン酸（Ｂ．Ｐ．） ６．０ｍｇ
合計 ３７４．４ｍｇ
【００８０】
次いで、必要量のシメチコン顆粒（この特定の場合では２５９．０ｍｇ）を成分Ａ、ＣおよびＤと、均一な混合物を得るまで混合する。次いで、混合物を適切な硬さまで圧縮して錠剤を得る。
【００８１】
実施例２７
品目Ｂ〜Ｄの量を２倍にすることを除いて、実施例２６の方法と同様に錠剤を調製し、１００ｍｇのシメチコンを含み、６３３．３６ｍｇの錠剤圧縮質量を有する錠剤を得る。
【００８２】
実施例２８
乾燥顆粒化の前にまず半分の量の成分ＣおよびＤを用いることを除いて、実施例２６の方法と同様に錠剤を調製する。次いで、固く締まった顆粒を粉砕し、そして品目ＣおよびＤの残りを添加する。次いで、最終混合物を混合し、そして適切な硬さまで圧縮して錠剤を得る。
【００８３】
実施例２９
１．エチドロン酸ナトリウム ２００．０ｍｇ
２．シメチコン（Ｂ．Ｐ．） ５０．０ｍｇ
３．トウモロコシデンプン（Ｂ．Ｐ．） ２０．０ｍｇ
４．微結晶性セルロース １００．０ｍｇ
５．精製水 十分量
６．トウモロコシデンプン ３０．０ｍｇ
７．コロイド性無水珪酸 １．５ｍｇ
８．ステアリン酸マグネシウム ７．０ｍｇ
合計 ４０８．５ｍｇ
【００８４】
品目１および４を乾燥混合し、次いで品目２を分散するまでゆっくり添加する。次いで、少量の水、次いでエチドロン酸二ナトリウムを添加する。成分をよく分散するまで混合し、そして追加の水を添加して、圧縮に適した湿潤顆粒を形成する。次いで、湿潤顆粒を乾燥および粉砕し、そして残りの品目を添加する。次いで、混合物を適切な硬さで圧縮するか、またはサイズ１のカプセルの中へカプセル化する。
【００８５】
実施例３０
錠剤を実施例２６と同様に調製するが、アレンドロネートを別に（ａ）３５ｍｇのリセドロン酸、（ｂ）４００ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、および（ｃ）２００ｍｇのチルドロン酸と置き換える。
【００８６】
実施例３１〜４１
【００８７】
【表２２】
【００８８】
【表２３】
【００８９】
【表２４】
【００９０】
したがって、本発明は、胃および他の刺激を減少させる骨粗鬆症の治療のための製剤およびその使用を提供する。
【００９１】
本発明は、具体的な実施例を参照して記載されたが、当業者は、添付の請求項の範囲から外れることなくこれらの製剤に変更をなし得ることを理解する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
消泡剤と組み合わせてビスホスホネートを含む製剤。
【請求項２】
前記消泡剤の量が、２０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記消泡剤の量が、３５ｍｇ〜１２５ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記消泡剤の量が、３質量％〜４０質量％の範囲にある、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記消泡剤の量が、５質量％〜３０質量％の範囲にある、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記消泡剤が、１以上のポリジメチルシロキサンである、請求項１から５のいずれかの項に記載の製剤。
【請求項７】
前記消泡剤が、ジメチコンＢＰである、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
前記消泡剤が、シメチコンＢＰである、請求項６に記載の製剤。
【請求項９】
前記消泡剤が、ジメチコンＢＰおよびシメチコンＢＰを含む、請求項６に記載の製剤。
【請求項１０】
前記製剤が、制酸剤をさらに含む、前記いずれかの請求項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記制酸剤が、炭酸塩、三珪酸塩および酸化物塩からなる群から選択される、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記ビスホスホネートが、アレンドロン酸、エチドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、イバンドロン酸、リセドロン酸ナトリウム、クロドロン酸ナトリウム、ラネリック酸ストロンチウム、チルドロン酸およびゾレドロン酸からなる群から選択される、前記いずれかの請求項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記ビスホスホネートが、アレンドロン酸、アレンドロネート、リセドロネートおよびエチドロネートからなる群から選択される、前記いずれかの請求項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記ビスホスホネートが、アレンドロン酸およびアレンドロネートからなる群から選択される、前記いずれかの請求項に記載の製剤。
【請求項１５】
（ｉ）ビタミンＤ誘導体、（ｉｉ）カルシウム補助剤、または（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）との両方をさらに含む、前記いずれかの請求項に記載の製剤。
【請求項１６】
前記ビタミンＤ誘導体が、エルゴカルシフェロール（カルシフェロール、ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、ジヒドロタキステロール、アルファカルシドール（１α−ヒドロキシコレカルシフェロール）、およびカルシトリオール（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）からなる群から選択される、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
前記カルシウム補助剤が、カルシウム塩、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、ＡＤＣＡＬ（登録商標）、ＣＡＣＩＴ（登録商標）、ＣＡＬＣＩＣＨＥＷ（登録商標）、ＣＡＬＣＩＵＭ−５００（登録商標）、ＣＡＬＣＩＵＭ−ＳＡＮＤＯＺ（登録商標）およびＳＡＮＤＯＣＡＬ（登録商標）からなる群から選択される、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１８】
前記製剤が、活性剤を、一緒（同じ製剤中で）もしくは別々（同時に一緒に服用）のいずれかで同時に投与、または別々（時間差投与）に投与するように製剤化される、前記いずれかの請求項に記載の製剤。
【請求項１９】
薬学的に許容可能な担体を含む、前記いずれかの請求項に記載の製剤。
【請求項２０】
ビスホスホネートおよび消泡剤を含むキット。
【請求項２１】
前記消泡剤の量が、２０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲にある、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記消泡剤の量が、３質量％〜２０質量％の範囲にある、請求項２０に記載のキット。
【請求項２３】
１以上のビタミンＤ誘導体をさらに含む、請求項２０から２２のいずれかの項に記載のキット。
【請求項２４】
１以上のカルシウム補助剤を含む、請求項２０から２３のいずれかの項に記載のキット。
【請求項２５】
ビスホスホネートと組み合わせた、骨粗鬆症の治療または予防のための医薬品の製造における消泡剤の使用。
【請求項２６】
消泡剤と組み合わせた、骨粗鬆症の治療または予防のための医薬品の製造におけるビスホスホネートの使用。
【請求項２７】
前記消泡剤の量が、２０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲にある、請求項２５または２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記消泡剤の量が、３質量％〜２０質量％の範囲にある、請求項２５または２６に記載の使用。
【請求項２９】
前記医薬品が、１以上のビタミンＤ誘導体およびカルシウム補助剤をさらに含む、請求項２５から２８のいずれかの項に記載の使用。
【請求項３０】
患者へのビスホスホネートおよび消泡剤の投与を含む骨粗鬆症の治療方法。
【請求項３１】
前記消泡剤の量が、２０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲にある、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記消泡剤の量が、３質量％〜２０質量％の範囲にある、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記方法がまた、１以上のビタミンＤ誘導体およびカルシウム補助剤の投与を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
アレンドロネート、胃内の泡の形成を減少させるために効果的である量のシメチコン、および薬学的に許容可能な担体を含む製剤。
【請求項３５】
アレンドロネート、胃内の泡の形成を減少させるために効果的である量のジメチコン、および薬学的に許容可能な担体を含む製剤。
【請求項３６】
本明細書および特許請求の範囲に実質的に記載された製剤。
【請求項３７】
本明細書および特許請求の範囲に実質的に記載されたキット。
【請求項３８】
本明細書および特許請求の範囲に実質的に記載された使用。
【請求項３９】
本明細書および特許請求の範囲に実質的に記載された方法。
【請求項１】
消泡剤と組み合わせてビスホスホネートを含む製剤。
【請求項２】
前記消泡剤の量が、２０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記消泡剤の量が、３５ｍｇ〜１２５ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記消泡剤の量が、３質量％〜４０質量％の範囲にある、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記消泡剤の量が、５質量％〜３０質量％の範囲にある、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記消泡剤が、１以上のポリジメチルシロキサンである、請求項１から５のいずれかの項に記載の製剤。
【請求項７】
前記消泡剤が、ジメチコンＢＰである、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
前記消泡剤が、シメチコンＢＰである、請求項６に記載の製剤。
【請求項９】
前記消泡剤が、ジメチコンＢＰおよびシメチコンＢＰを含む、請求項６に記載の製剤。
【請求項１０】
前記製剤が、制酸剤をさらに含む、前記いずれかの請求項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記制酸剤が、炭酸塩、三珪酸塩および酸化物塩からなる群から選択される、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記ビスホスホネートが、アレンドロン酸、エチドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、イバンドロン酸、リセドロン酸ナトリウム、クロドロン酸ナトリウム、ラネリック酸ストロンチウム、チルドロン酸およびゾレドロン酸からなる群から選択される、前記いずれかの請求項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記ビスホスホネートが、アレンドロン酸、アレンドロネート、リセドロネートおよびエチドロネートからなる群から選択される、前記いずれかの請求項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記ビスホスホネートが、アレンドロン酸およびアレンドロネートからなる群から選択される、前記いずれかの請求項に記載の製剤。
【請求項１５】
（ｉ）ビタミンＤ誘導体、（ｉｉ）カルシウム補助剤、または（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）との両方をさらに含む、前記いずれかの請求項に記載の製剤。
【請求項１６】
前記ビタミンＤ誘導体が、エルゴカルシフェロール（カルシフェロール、ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、ジヒドロタキステロール、アルファカルシドール（１α−ヒドロキシコレカルシフェロール）、およびカルシトリオール（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）からなる群から選択される、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
前記カルシウム補助剤が、カルシウム塩、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、ＡＤＣＡＬ（登録商標）、ＣＡＣＩＴ（登録商標）、ＣＡＬＣＩＣＨＥＷ（登録商標）、ＣＡＬＣＩＵＭ−５００（登録商標）、ＣＡＬＣＩＵＭ−ＳＡＮＤＯＺ（登録商標）およびＳＡＮＤＯＣＡＬ（登録商標）からなる群から選択される、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１８】
前記製剤が、活性剤を、一緒（同じ製剤中で）もしくは別々（同時に一緒に服用）のいずれかで同時に投与、または別々（時間差投与）に投与するように製剤化される、前記いずれかの請求項に記載の製剤。
【請求項１９】
薬学的に許容可能な担体を含む、前記いずれかの請求項に記載の製剤。
【請求項２０】
ビスホスホネートおよび消泡剤を含むキット。
【請求項２１】
前記消泡剤の量が、２０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲にある、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記消泡剤の量が、３質量％〜２０質量％の範囲にある、請求項２０に記載のキット。
【請求項２３】
１以上のビタミンＤ誘導体をさらに含む、請求項２０から２２のいずれかの項に記載のキット。
【請求項２４】
１以上のカルシウム補助剤を含む、請求項２０から２３のいずれかの項に記載のキット。
【請求項２５】
ビスホスホネートと組み合わせた、骨粗鬆症の治療または予防のための医薬品の製造における消泡剤の使用。
【請求項２６】
消泡剤と組み合わせた、骨粗鬆症の治療または予防のための医薬品の製造におけるビスホスホネートの使用。
【請求項２７】
前記消泡剤の量が、２０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲にある、請求項２５または２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記消泡剤の量が、３質量％〜２０質量％の範囲にある、請求項２５または２６に記載の使用。
【請求項２９】
前記医薬品が、１以上のビタミンＤ誘導体およびカルシウム補助剤をさらに含む、請求項２５から２８のいずれかの項に記載の使用。
【請求項３０】
患者へのビスホスホネートおよび消泡剤の投与を含む骨粗鬆症の治療方法。
【請求項３１】
前記消泡剤の量が、２０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲にある、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記消泡剤の量が、３質量％〜２０質量％の範囲にある、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記方法がまた、１以上のビタミンＤ誘導体およびカルシウム補助剤の投与を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
アレンドロネート、胃内の泡の形成を減少させるために効果的である量のシメチコン、および薬学的に許容可能な担体を含む製剤。
【請求項３５】
アレンドロネート、胃内の泡の形成を減少させるために効果的である量のジメチコン、および薬学的に許容可能な担体を含む製剤。
【請求項３６】
本明細書および特許請求の範囲に実質的に記載された製剤。
【請求項３７】
本明細書および特許請求の範囲に実質的に記載されたキット。
【請求項３８】
本明細書および特許請求の範囲に実質的に記載された使用。
【請求項３９】
本明細書および特許請求の範囲に実質的に記載された方法。
【公表番号】特表２００９−５０８８３４（Ｐ２００９−５０８８３４Ａ）
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３０６２３（Ｐ２００８−５３０６２３）
【出願日】平成１８年９月１５日（２００６．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３４５７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３１７８５
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（５０８０７９９８０）セラマイン リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月１５日（２００６．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３４５７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３１７８５
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（５０８０７９９８０）セラマイン リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]