ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法
【課題】特定のｐＨ領域に限定することなく、経時的外観変化を低減し、温度安定性に優れた安定化ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法の提供。
【解決手段】ピタバスタチン又はその塩と、合成ヒドロタルサイトとを含む組成物、及びピタバスタチン又はその塩と、合成ヒドロタルサイトとを混合する工程を含む組成物の製造方法である。ピタバスタチン又はその塩がピタバスタチンカルシウムである態様、合成ヒドロタルサイトの含有量が０．０５質量％〜２０質量％である態様などが好ましい。
【解決手段】ピタバスタチン又はその塩と、合成ヒドロタルサイトとを含む組成物、及びピタバスタチン又はその塩と、合成ヒドロタルサイトとを混合する工程を含む組成物の製造方法である。ピタバスタチン又はその塩がピタバスタチンカルシウムである態様、合成ヒドロタルサイトの含有量が０．０５質量％〜２０質量％である態様などが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高脂血症治療剤、高コレステロール治療剤及びアテローム性動脈硬化症治療剤であるピタバスタチンを安定化したピタバスタチン含有組成物及びその製造方法に関し、医療分野における発明である。
【背景技術】
【０００２】
ピタバスタチンは、コレステロールの合成に必要なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性を阻害するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の一種であり、持続的な血中総コレステロール低下作用を示し、高脂血症やアテローム性動脈硬化症などの循環系疾病のための有用な治療剤である。また、同様のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を示す化合物として、フルバスタチン、プラバスタチンなどのスタチン系化合物が知られている。
【０００３】
従来、フルバスタチン、プラバスタチンなどのスタチン系化合物は、低ｐＨにおいて不安定であることが知られており、これらの製剤化に際し、特別な措置を講じる必要があった。
例えば、フルバスタチンの場合、炭酸カルシウムや炭酸ナトリウムなどの少なくともｐＨ８を付与するアルカリ性媒体を併用することにより、フルバスタチンを安定化した医薬組成物が開示されている（特許文献１参照）。
また、プラバスタチンの場合、酸化マグネシウムや水酸化ナトリウムなどのｐＨ９以上を付与する塩基性化剤を併用することにより、プラバスタチンを安定化した医薬組成物が開示されている（特許文献２参照）。
【０００４】
一方、ピタバスタチンは、スタチン系化合物の一種ではあるが、従来のスタチン系化合物とは異なり、意外にも高ｐＨ領域においても不安定であることが見い出されている。具体的には、ｐＨ８を超えると６０℃、３日間保存試験にて外観変化が認められることが示され、経時安定性に優れるピタバスタチンを含有する医薬組成物として、ピタバスタチンと塩基性物質とを含み、ｐＨ７〜８である医薬組成物が開示されている（特許文献３参照）。
【０００５】
したがって、製剤化に際し、特定のｐＨ領域に限定することなく、経時的外観変化を低減し、温度安定性に優れた安定化ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法が求められているが、未だ十分満足し得るものが提供されていないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平５−２４６８４４号公報
【特許文献２】特開平２−６４０６号公報
【特許文献３】特表平１１−５０３７６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、特定のｐＨ領域に限定することなく、経時的外観変化を低減し、温度安定性に優れた安定化ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ ピタバスタチン又はその塩と、合成ヒドロタルサイトとを含むことを特徴とする組成物である。
＜２＞ ピタバスタチン又はその塩が、ピタバスタチンカルシウムである前記＜１＞に記載の組成物である。
＜３＞ 合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．０５質量％〜２０質量％である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の組成物である。
＜４＞ 合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．５質量％〜１５質量％である前記＜３＞に記載の組成物である。
＜５＞ 合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．５質量％〜３質量％である前記＜３＞に記載の組成物である。
＜６＞ ｐＨが、８．１〜９．１である前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の組成物である。
＜７＞ ピタバスタチン又はその塩と、合成ヒドロタルサイトとを混合する工程を含むことを特徴とする組成物の製造方法である。
＜８＞ ピタバスタチン又はその塩が、ピタバスタチンカルシウムである前記＜７＞に記載の組成物の製造方法である。
＜９＞ 合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．０５質量％〜２０質量％である前記＜７＞から＜８＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
＜１０＞ 合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．５質量％〜１５質量％である前記＜９＞に記載の組成物の製造方法である。
＜１１＞ 合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．５質量％〜３質量％である前記＜９＞に記載の組成物の製造方法である。
＜１２＞ ｐＨが、８．１〜９．１である前記＜７＞から＜１１＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、特定のｐＨ領域に限定することなく、経時的外観変化を低減し、温度安定性に優れた安定化ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例１２のピタバスタチン含有組成物（錠剤）の溶出率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（組成物）
本発明の組成物は、少なくともピタバスタチン又はその塩と、合成ヒドロタルサイトを含んでなり、更に必要に応じて、糖類、結合剤などのその他の成分を含む。
【００１２】
＜ピタバスタチン又はその塩＞
ピタバスタチン又はその塩は、コレステロールの合成に必要なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性を阻害するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の一種である。
前記ピタバスタチンの化学名は、（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４’−４”−フルオロフェニル−２’−シクロプロピル−キノリン−３’−イル］−６−ヘプテン酸、分子式は、Ｃ２５Ｈ２４ＦＮＯ４であり、その構造式は、下記構造式（１）の通りである。
前記ピタバスタチンは、従来公知の方法により製造してもよく、市販品を用いてもよい。
【化１】
【００１３】
前記ピタバスタチンの塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜薬理的に使用可能な塩を選択することができ、例えば、ピタバスタチンカルシウムなどが挙げられる。
前記ピタバスタチンカルシウムの化学名は、（＋）−モノカルシウム ビス｛（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸｝、分子式は、Ｃ５０Ｈ４６ＣａＦ２Ｎ２Ｏ８であり、その構造式は、下記構造式（２）の通りである。
前記ピタバスタチンの塩は、従来公知の方法により製造してもよく、市販品を用いてもよい。該市販品としては、例えば、ピタバスタチンカルシウム（Ｅｓｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．製、ＣＵ Ｃｈｅｍｉｅ Ｕｅｔｉｋｏｎ ＧｍｂＨ製、Ｂｏｒｙｕｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．製、ダイト株式会社製）などが挙げられる。
【化２】
【００１４】
前記ピタバスタチン又はその塩の前記組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．５質量％〜３質量％が好ましく、１質量％〜２質量％がより好ましい。
【００１５】
＜合成ヒドロタルサイト＞
前記合成ヒドロタルサイトは、粘土鉱物の一種であり、Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ２・４Ｈ２Ｏで表される複水酸化物である。
前記合成ヒドロタルサイトとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、市販品を用いることができる。該市販品としては、例えば、アルカマック（協和化学工業株式会社製）、合成ヒドロタルサイト（富田製薬株式会社製）、アパシット（富士化学工業株式会社製）などが挙げられる。
前記合成ヒドロタルサイトの前記組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０５質量％〜２０質量％が好ましく、０．５質量％〜１５質量％がより好ましく、０．５質量％〜８．２５質量％が更に好ましく、０．５質量％〜３質量％が特に好ましい。前記含有量が、０．０５質量％未満であると、５０℃、９０％ＲＨで従来技術よりも安定性が悪くなることがあり、２０質量％を超えると、着色することがある。一方、前記含有量が、特に好ましい範囲であると、外観変化がなく、６０℃、及び５０℃且つ９０％ＲＨの両条件で安定性に優れる点で有利である。
前記組成物のｐＨとしては、ｐＨ７〜８の範囲に限らず、合成ヒドロタルサイトなどの添加に伴うｐＨ増加や医薬組成物に通常用いられるｐＨ調整剤などによるｐＨ調節の範囲内であれば、目的に応じて適宜選択することができるが、８．１〜９．４が、６０℃、及び５０℃且つ９０％ＲＨの両条件で顕著に安定性に優れる点で好ましく、８．１〜９．１が、外観変化がなく、６０℃、及び５０℃且つ９０％ＲＨの両条件で顕著に安定性に優れる点でより好ましい。
【００１６】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、通常、医薬組成物に用いることができる公知の成分を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、糖類、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、嬌味剤、香料、着色剤、流動化剤、コーティング剤などが挙げられる。
【００１７】
＜＜糖類＞＞
前記糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。これらの中でも、乳糖、マンニトールが好ましい。
【００１８】
＜＜結合剤＞＞
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン、エチルセルロースなどが挙げられる。
前記結合剤は、前記組成物に必ずしも含まれていなくてもよいが、含まれている場合には、前記結合剤の前記組成物における含有量としては、０．０１質量％〜５質量％が好ましく、０．０５質量％〜３質量％がより好ましい。前記含有量が、より好ましい範囲であると、十分な錠剤の強度が維持でき、好適な錠剤物性が得られる点で有利である。
【００１９】
前記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
前記崩壊剤としては、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
前記嬌味剤としては、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。
前記香料としては、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油、ペパーミントなどが挙げられる。
【００２０】
（組成物の製造方法）
本発明の組成物の製造方法は、少なくとも混合工程を含み、更に必要に応じて適宜選択した、造粒工程、打錠成型工程、コーティング工程などのその他の工程を含む。
【００２１】
＜混合工程＞
前記混合工程は、少なくとも前記ピタバスタチン又はその塩と、前記合成ヒドロタルサイトとを混合する工程である。
前記混合の方法としては、前記ピタバスタチン又はその塩と前記合成ヒドロタルサイトとが混合される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、練合、捏和、篩過、攪拌、噴霧などが挙げられる。
前記混合に用いる装置としては、例えば、攪拌造粒装置、高速攪拌造粒装置、流動層造粒装置などが挙げられる。
【００２２】
＜その他の工程＞
＜＜造粒工程＞＞
前記造粒工程は、少なくとも前記ピタバスタチン又はその塩と、前記合成ヒドロタルサイトと、その他の成分とを造粒する工程である。
前記造粒する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができ、例えば、円筒造粒機、ペレッター等を使用する押出造粒法、スピードミル、パワーミル等を使用して湿潤捏和物を破砕する破砕造粒法、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザー等を使用し、主として転動作用により造粒する転動造粒法、噴霧乾燥等の方法による流動層造粒法、攪拌造粒装置、高速攪拌造粒装置などによる混合攪拌造粒法などが挙げられる。
【００２３】
＜＜打錠成型工程＞＞
前記打錠成型工程は、前記混合工程において得られた混合物を、打錠成型する工程である。
前記打錠成型工程における充填加圧時の圧力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、７．８ｋｇ／ｃｍ２〜３９ｋｇ／ｃｍ２が好ましく、１９．５ｋｇ／ｃｍ２〜２６ｋｇ／ｃｍ２がより好ましい。前記圧力が、７．８ｋｇ／ｃｍ２未満であると、適した硬度で成型できないことがあり、３９ｋｇ／ｃｍ２を超えると、杵に負担がかかることがある。一方、前記圧力が、より好ましい範囲であると、適した硬度で成型できる点で有利である。
前記打錠成型に用いる装置としては、例えば、Ａｕｔｏｇｒａｐｈ（株式会社島津製作所製）、単発打錠機（株式会社菊水製作所製、株式会社畑鉄工所製）、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製、株式会社畑鉄工所製）などが挙げられる。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に制限されるものではない。
【００２５】
（実施例１）
−混合工程−
下記表１に示す通り、１錠１２０ｍｇあたり（バッチあたりではその２５倍量を使用）ピタバスタチンカルシウム２ｍｇ、乳糖造粒物１０４．２ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１２ｍｇ、及び合成ヒドロタルサイト０．６ｍｇを乳鉢で混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇを添加し、１分間混合したものを打錠用混合物とした。
−打錠成型工程−
得られた打錠用混合物１２０ｍｇをＡｕｔｏｇｒａｐｈ（ＡＧＳ−１０００Ｄ ＴＹＰＥＩＩＩ、株式会社島津製作所）、及び７ｍｍ平型の杵を用いて打錠圧１９．９ｋｇ／ｃｍ２（７，５００Ｎ）で１錠ずつ打錠して実施例１のピタバスタチン含有組成物（錠剤）を作製した。
【００２６】
＜評価＞
作製したピタバスタチン含有組成物について、以下のように評価した。
＜＜ピタバスタチンの類縁物質の測定＞＞
作製したピタバスタチン含有組成物について、ピタバスタチンの類縁物質、即ち、ピタバスタチンの分解物質の量を、以下のＵＰＬＣ条件により測定した。また、ピタバスタチンの類縁物質量は、ＵＰＬＣのピタバスタチン原薬に由来する全ピーク面積中の類縁物質のピーク面積の％で表した。
−ＵＰＬＣ条件−
装置： 日本ウォーターズ ＡＣＱＵＩＴＹ
カラム： ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８
２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ
注入量： １．７μＬ
検出： ＵＶ ２５０ｎｍ
流量： ０．６ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：バッファ：アセトニトリル＝９０：１０（体積比）の溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル：水＝９５：１０（体積比）の溶液
勾配スケジュール：
Ａ Ｂ
０ｍｉｎ〜４．３２ｍｉｎ ６８％ ３２％
４．３２ｍｉｎ〜７．９６ｍｉｎ ６８％−＞１０％ ３２％−＞ ９０％
７．９６ｍｉｎ〜９．７８ｍｉｎ １０％ ９０％
９．７８ｍｉｎ〜９．７９ｍｉｎ １０％−＞６８％ ９０％−＞ ３２％
収集時間：１２ｍｉｎ
なお、「バッファ」として、０．８２ｍｇの酢酸ナトリウムを１，０００ｍＬの水に溶解し、酢酸でｐＨ３．８に調整したものを用いた。
【００２７】
＜＜安定性評価試験＞＞
得られたピタバスタチン含有組成物を褐色ガラス瓶に入れてキムワイプ（日本製紙クレシア株式会社製）で蓋をしたものを、下記表２に示す通り、６０℃、及び５０℃、９０％ＲＨ条件下で２週間又は１ヶ月間保存した後、上記測定方法を用いてピタバスタチンの類縁物質を測定した。結果を表２に示す。
なお、表２中、「初期値」とは、打錠後にアルミ袋で室温保存し、２週間後に測定した値を示す。
【００２８】
＜＜外観変化＞＞
先行技術文献である特表平１１−５０３７６３号公報には、従来の課題として、ｐＨ８以上の高ｐＨ領域では、経時的安定性が低く、特に経時的に外観変化（変性、黄変）があることが記載されている。そこで、上記の通り、６０℃、及び５０℃、９０％ＲＨ条件下で１ヶ月間保存した後の外観変化（黄変）について調べ、その結果を表２に示した。
【００２９】
＜＜ｐＨ測定＞＞
得られたピタバスタチン含有組成物のｐＨとして、打錠用混合物を水に懸濁して調製した５質量％懸濁液のｐＨを測定した。
【００３０】
（実施例２〜６）
実施例１において、下記表１に示す通り、合成ヒドロタルサイトの添加量、及び乳糖造粒物の添加量を変えた以外は、実施例１と同様にして実施例２〜６のピタバスタチン含有組成物（錠剤）を作製し、実施例１と同様に上記評価を行った。結果を表２に示す。
【００３１】
（比較例１）
実施例１において、下記表１に示す通り、合成ヒドロタルサイトを添加せず、乳糖造粒物の添加量を変えた以外は、実施例１と同様にして比較例１のピタバスタチン含有組成物（錠剤）を作製し、実施例１と同様に上記評価を行った。結果を表２に示す。
【００３２】
（比較例２）
比較例２のピタバスタチン含有組成物として、ピタバスタチンカルシウムを主成分とする先発製剤である「リバロ錠２ｍｇ」（興和株式会社製）を用いた。実施例１と同様に上記評価を行った。結果を表２に示す。「リバロ錠２ｍｇ」は、先行技術である特表平１１−５０３７６３号公報に記載の発明に相当する。
なお、「リバロ錠２ｍｇ」は、組成に加え、フィルムコーティング剤である点で、実施例１〜６及び比較例１とは異なるが、実施例１と同様に上記安定性評価試験を行った。外観変化については、フィルムコーティング剤であり比較できないため、観察しなかった。また、ｐＨ測定については、「リバロ錠２ｍｇ」の錠剤を用いて実施例１と同様に５質量％水溶液を調製し、測定したｐＨを比較例２のピタバスタチン含有組成物のｐＨとした。結果を表２に示す。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
その結果、試作した製剤のｐＨは、合成ヒドロタルサイトを添加しなかったものでは６．７であった。合成ヒドロタルサイトを０．６ｍｇ（０．５質量％）加えた場合のｐＨは、特表平１１−５０３７６３号公報の発明のｐＨ範囲である７〜８よりも高いｐＨを示した。６０℃の苛酷条件下、及び５０℃、９０％ＲＨの苛酷条件下で、合成ヒドロタルサイトを添加した実施例１〜６では、先発製剤である比較例２よりも安定化することが分かった。合成ヒドロタルサイトの添加量９．９ｍｇ（８．２５質量％）、１８ｍｇ（１５質量％）では、６０℃、１ヶ月間の保存で錠剤が僅かに黄変した。合成ヒドロタルサイトを１．２ｍｇ（１質量％）〜３．６ｍｇ（３質量％）添加したものでは外観変化がなく、６０℃、及び５０℃且つ９０％ＲＨの両条件で先発製剤よりも安定であった。
したがって、従来、ピタバスタチンの経時的安定性が低く、特に経時的に外観変化があるとされていたｐＨ８以上の高ｐＨ領域においても、合成ヒドロタルサイトを添加した実施例１〜６では、安定性に優れ、且つ外観変化がないかその程度が僅かであり、使用上問題がないことが分かった。
【００３６】
次いで、合成ヒドロタルサイトの添加によるピタバスタチン安定化効果が、ｐＨ依存的であるか否かを調べるために、以下の実施例７〜１１につき試験を行った。
【００３７】
（実施例７）
実施例１において、下記表３に示す通り、合成ヒドロタルサイトの添加量を０．１ｍｇに変え、乳糖造粒物の添加量を１０４．７ｍｇに変えた以外は、実施例１と同様にして実施例７のピタバスタチン含有組成物（錠剤）を作製し、実施例１と同様に安定性評価試験及びｐＨ測定を行った。結果を表４に示す。
【００３８】
（実施例８〜１１）
実施例１、３及び５〜６において、下記表３に示す通り、ｐＨ７〜８の範囲となるようにそれぞれ適量のクエン酸水素二ナトリウム１．５Ｈ２Ｏを添加し、クエン酸水素二ナトリウム１．５Ｈ２Ｏの添加量に応じて乳糖造粒物の添加量を変えた以外は、実施例１、３及び５〜６と同様にして実施例８〜１１のピタバスタチン含有組成物（錠剤）を作製し、実施例１と同様に安定性評価試験及びｐＨ測定を行った。結果を表４に示す。
【００３９】
【表３】
【００４０】
【表４】
【００４１】
その結果、実施例７では、ｐＨ７未満であっても、合成ヒドロタルサイトの添加により良好な温度安定性、及び高温高湿安定性が観察された。また、実施例８〜１１では、ｐＨ７〜８に調整しても、先発製剤である比較例２（特表平１１−５０３７６３号公報に記載の発明に相当）よりも類縁物質の増加が低減されることが分かった。したがって、本願発明は、特表平１１−５０３７６３号公報に記載の発明よりも優れたピタバスタチン安定化効果を示し、その効果は、ｐＨ７〜８に限らないことが分かった。
また、ｐＨ調整を行っておらず、ｐＨが８．１以上である実施例１及び４〜６では、ｐＨを７〜８に調整した実施例８〜１１と比べて、５０℃、９０％ＲＨにおいて、それぞれ類縁物質量が低減されていることから、合成ヒドロタルサイトを含み、且つｐＨが８．１以上である場合に、より優れたピタバスタチン安定化効果が得られることが分かった。中でもｐＨ８．１〜９．１が、外観変化がなく、６０℃、及び５０℃且つ９０％ＲＨの両条件で安定性に優れる点で、より好ましいことが明らかとなった。
【００４２】
次いで、先発製剤である比較例２では、フィルムコーティングがなされているため、特表平１１−５０３７６３号公報に記載の発明と、本発明のピタバスタチン含有組成物との比較を行うため、以下の比較例３〜１１につき試験を行った。
【００４３】
（比較例３〜１１）
実施例１において、合成ヒドロタルサイトに代えて、下記表５〜７に示す添加量のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの添加量に応じて乳糖造粒物の添加量を変えた以外は、実施例１と同様にして比較例３〜１１のピタバスタチン含有組成物（錠剤）を作製し、実施例１と同様に安定性評価試験及びｐＨ測定を行った。結果を表４に示す。これらの比較例３〜１１は、特表平１１−５０３７６３号公報に記載の発明（ｐＨ７〜８）に該当する。
なお、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとしては、複数のグレードが存在することから、３種類のグレードとして、ノイシリン（登録商標）の中性グレード（ＵＦＬ２）、中性グレード（ＵＳ２）、及びアルカリグレード（ＦＬ２）（いずれも富士化学工業株式会社製）を用い、それぞれ比較例３〜６、７〜１０及び１１を調製した。
【００４４】
【表５】
【００４５】
【表６】
【００４６】
【表７】
【００４７】
その結果、実施例１、３及び５〜６は、比較例３〜６、７〜１０及び１１と比較して、６０℃における類縁物質量が低減されている点で、顕著に優れたピタバスタチン安定化効果を示すことが分かった。
また、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを９．９ｍｇ添加した比較例５及び９、並びに、１８ｍｇ添加した比較例６及び１０では、６０℃において黄変し、合成ヒドロタルサイト９．９ｍｇ又は１８ｍｇ添加した実施例５及び６（僅かに黄変）よりも、黄変の程度が顕著なものであった。
以上より、本願発明では、特定のｐＨ領域に限定することなく、経時的外観変化を低減し、温度安定性に優れた安定化ピタバスタチンを提供できることが分かった。
【００４８】
さらに、本発明のピタバスタチン含有組成物の溶出性について、以下の手順により調べた。
（実施例１２）
−混合工程−
１錠１２０ｍｇあたり（バッチあたりではその１，０００倍量を使用）ピタバスタチンカルシウム２．３３ｍｇ、乳糖造粒物１０２．３１ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１２ｍｇ、三二酸化鉄０．３６ｍｇ、及び合成ヒドロタルサイト２．４ｍｇをメカノミル（岡田精工株式会社製）で混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム０．６ｍｇを添加し、３０秒間混合したものを打錠用混合物とした。
−打錠成型工程−
得られた打錠用混合物１２０ｍｇをロータリー打錠機（ＶＩＲＧ、株式会社菊水製作所製）、及び７ｍｍ９．１Ｒの杵を用いて打錠圧２６ｋｇ／ｃｍ２（９，８００Ｎ）で１錠ずつ打錠して実施例１２のピタバスタチン含有組成物（錠剤）を作製した。
【００４９】
＜溶出試験＞
試験液を水とし、パドル回転数５０ｒｐｍの条件において、第１６改正日本薬局方に従い、溶出試験を行った。また、対照として、先発製剤である「リバロ錠２ｍｇ」（比較例２）を用いた。結果を図１に示す。
【００５０】
その結果、溶出時間１５分間で８５％の溶出率が達成でき、比較例２に対して同等の溶出効率を示すことが分かった。
【００５１】
なお、実施例１〜１２及び比較例１〜１１で用いた各成分の具体的な内容は、下記表８に示す通りである。
【００５２】
【表８】
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明の安定化ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法は、特定のｐＨ領域に限定することなく、経時的外観変化を低減し、温度安定性に優れた安定化ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法を提供することができるので、医薬組成物の製造方法として好適に利用可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高脂血症治療剤、高コレステロール治療剤及びアテローム性動脈硬化症治療剤であるピタバスタチンを安定化したピタバスタチン含有組成物及びその製造方法に関し、医療分野における発明である。
【背景技術】
【０００２】
ピタバスタチンは、コレステロールの合成に必要なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性を阻害するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の一種であり、持続的な血中総コレステロール低下作用を示し、高脂血症やアテローム性動脈硬化症などの循環系疾病のための有用な治療剤である。また、同様のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を示す化合物として、フルバスタチン、プラバスタチンなどのスタチン系化合物が知られている。
【０００３】
従来、フルバスタチン、プラバスタチンなどのスタチン系化合物は、低ｐＨにおいて不安定であることが知られており、これらの製剤化に際し、特別な措置を講じる必要があった。
例えば、フルバスタチンの場合、炭酸カルシウムや炭酸ナトリウムなどの少なくともｐＨ８を付与するアルカリ性媒体を併用することにより、フルバスタチンを安定化した医薬組成物が開示されている（特許文献１参照）。
また、プラバスタチンの場合、酸化マグネシウムや水酸化ナトリウムなどのｐＨ９以上を付与する塩基性化剤を併用することにより、プラバスタチンを安定化した医薬組成物が開示されている（特許文献２参照）。
【０００４】
一方、ピタバスタチンは、スタチン系化合物の一種ではあるが、従来のスタチン系化合物とは異なり、意外にも高ｐＨ領域においても不安定であることが見い出されている。具体的には、ｐＨ８を超えると６０℃、３日間保存試験にて外観変化が認められることが示され、経時安定性に優れるピタバスタチンを含有する医薬組成物として、ピタバスタチンと塩基性物質とを含み、ｐＨ７〜８である医薬組成物が開示されている（特許文献３参照）。
【０００５】
したがって、製剤化に際し、特定のｐＨ領域に限定することなく、経時的外観変化を低減し、温度安定性に優れた安定化ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法が求められているが、未だ十分満足し得るものが提供されていないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平５−２４６８４４号公報
【特許文献２】特開平２−６４０６号公報
【特許文献３】特表平１１−５０３７６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、特定のｐＨ領域に限定することなく、経時的外観変化を低減し、温度安定性に優れた安定化ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ ピタバスタチン又はその塩と、合成ヒドロタルサイトとを含むことを特徴とする組成物である。
＜２＞ ピタバスタチン又はその塩が、ピタバスタチンカルシウムである前記＜１＞に記載の組成物である。
＜３＞ 合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．０５質量％〜２０質量％である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の組成物である。
＜４＞ 合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．５質量％〜１５質量％である前記＜３＞に記載の組成物である。
＜５＞ 合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．５質量％〜３質量％である前記＜３＞に記載の組成物である。
＜６＞ ｐＨが、８．１〜９．１である前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の組成物である。
＜７＞ ピタバスタチン又はその塩と、合成ヒドロタルサイトとを混合する工程を含むことを特徴とする組成物の製造方法である。
＜８＞ ピタバスタチン又はその塩が、ピタバスタチンカルシウムである前記＜７＞に記載の組成物の製造方法である。
＜９＞ 合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．０５質量％〜２０質量％である前記＜７＞から＜８＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
＜１０＞ 合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．５質量％〜１５質量％である前記＜９＞に記載の組成物の製造方法である。
＜１１＞ 合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．５質量％〜３質量％である前記＜９＞に記載の組成物の製造方法である。
＜１２＞ ｐＨが、８．１〜９．１である前記＜７＞から＜１１＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、特定のｐＨ領域に限定することなく、経時的外観変化を低減し、温度安定性に優れた安定化ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例１２のピタバスタチン含有組成物（錠剤）の溶出率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（組成物）
本発明の組成物は、少なくともピタバスタチン又はその塩と、合成ヒドロタルサイトを含んでなり、更に必要に応じて、糖類、結合剤などのその他の成分を含む。
【００１２】
＜ピタバスタチン又はその塩＞
ピタバスタチン又はその塩は、コレステロールの合成に必要なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性を阻害するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の一種である。
前記ピタバスタチンの化学名は、（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４’−４”−フルオロフェニル−２’−シクロプロピル−キノリン−３’−イル］−６−ヘプテン酸、分子式は、Ｃ２５Ｈ２４ＦＮＯ４であり、その構造式は、下記構造式（１）の通りである。
前記ピタバスタチンは、従来公知の方法により製造してもよく、市販品を用いてもよい。
【化１】
【００１３】
前記ピタバスタチンの塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜薬理的に使用可能な塩を選択することができ、例えば、ピタバスタチンカルシウムなどが挙げられる。
前記ピタバスタチンカルシウムの化学名は、（＋）−モノカルシウム ビス｛（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸｝、分子式は、Ｃ５０Ｈ４６ＣａＦ２Ｎ２Ｏ８であり、その構造式は、下記構造式（２）の通りである。
前記ピタバスタチンの塩は、従来公知の方法により製造してもよく、市販品を用いてもよい。該市販品としては、例えば、ピタバスタチンカルシウム（Ｅｓｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．製、ＣＵ Ｃｈｅｍｉｅ Ｕｅｔｉｋｏｎ ＧｍｂＨ製、Ｂｏｒｙｕｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．製、ダイト株式会社製）などが挙げられる。
【化２】
【００１４】
前記ピタバスタチン又はその塩の前記組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．５質量％〜３質量％が好ましく、１質量％〜２質量％がより好ましい。
【００１５】
＜合成ヒドロタルサイト＞
前記合成ヒドロタルサイトは、粘土鉱物の一種であり、Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ２・４Ｈ２Ｏで表される複水酸化物である。
前記合成ヒドロタルサイトとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、市販品を用いることができる。該市販品としては、例えば、アルカマック（協和化学工業株式会社製）、合成ヒドロタルサイト（富田製薬株式会社製）、アパシット（富士化学工業株式会社製）などが挙げられる。
前記合成ヒドロタルサイトの前記組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０５質量％〜２０質量％が好ましく、０．５質量％〜１５質量％がより好ましく、０．５質量％〜８．２５質量％が更に好ましく、０．５質量％〜３質量％が特に好ましい。前記含有量が、０．０５質量％未満であると、５０℃、９０％ＲＨで従来技術よりも安定性が悪くなることがあり、２０質量％を超えると、着色することがある。一方、前記含有量が、特に好ましい範囲であると、外観変化がなく、６０℃、及び５０℃且つ９０％ＲＨの両条件で安定性に優れる点で有利である。
前記組成物のｐＨとしては、ｐＨ７〜８の範囲に限らず、合成ヒドロタルサイトなどの添加に伴うｐＨ増加や医薬組成物に通常用いられるｐＨ調整剤などによるｐＨ調節の範囲内であれば、目的に応じて適宜選択することができるが、８．１〜９．４が、６０℃、及び５０℃且つ９０％ＲＨの両条件で顕著に安定性に優れる点で好ましく、８．１〜９．１が、外観変化がなく、６０℃、及び５０℃且つ９０％ＲＨの両条件で顕著に安定性に優れる点でより好ましい。
【００１６】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、通常、医薬組成物に用いることができる公知の成分を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、糖類、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、嬌味剤、香料、着色剤、流動化剤、コーティング剤などが挙げられる。
【００１７】
＜＜糖類＞＞
前記糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。これらの中でも、乳糖、マンニトールが好ましい。
【００１８】
＜＜結合剤＞＞
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン、エチルセルロースなどが挙げられる。
前記結合剤は、前記組成物に必ずしも含まれていなくてもよいが、含まれている場合には、前記結合剤の前記組成物における含有量としては、０．０１質量％〜５質量％が好ましく、０．０５質量％〜３質量％がより好ましい。前記含有量が、より好ましい範囲であると、十分な錠剤の強度が維持でき、好適な錠剤物性が得られる点で有利である。
【００１９】
前記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
前記崩壊剤としては、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
前記嬌味剤としては、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。
前記香料としては、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油、ペパーミントなどが挙げられる。
【００２０】
（組成物の製造方法）
本発明の組成物の製造方法は、少なくとも混合工程を含み、更に必要に応じて適宜選択した、造粒工程、打錠成型工程、コーティング工程などのその他の工程を含む。
【００２１】
＜混合工程＞
前記混合工程は、少なくとも前記ピタバスタチン又はその塩と、前記合成ヒドロタルサイトとを混合する工程である。
前記混合の方法としては、前記ピタバスタチン又はその塩と前記合成ヒドロタルサイトとが混合される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、練合、捏和、篩過、攪拌、噴霧などが挙げられる。
前記混合に用いる装置としては、例えば、攪拌造粒装置、高速攪拌造粒装置、流動層造粒装置などが挙げられる。
【００２２】
＜その他の工程＞
＜＜造粒工程＞＞
前記造粒工程は、少なくとも前記ピタバスタチン又はその塩と、前記合成ヒドロタルサイトと、その他の成分とを造粒する工程である。
前記造粒する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができ、例えば、円筒造粒機、ペレッター等を使用する押出造粒法、スピードミル、パワーミル等を使用して湿潤捏和物を破砕する破砕造粒法、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザー等を使用し、主として転動作用により造粒する転動造粒法、噴霧乾燥等の方法による流動層造粒法、攪拌造粒装置、高速攪拌造粒装置などによる混合攪拌造粒法などが挙げられる。
【００２３】
＜＜打錠成型工程＞＞
前記打錠成型工程は、前記混合工程において得られた混合物を、打錠成型する工程である。
前記打錠成型工程における充填加圧時の圧力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、７．８ｋｇ／ｃｍ２〜３９ｋｇ／ｃｍ２が好ましく、１９．５ｋｇ／ｃｍ２〜２６ｋｇ／ｃｍ２がより好ましい。前記圧力が、７．８ｋｇ／ｃｍ２未満であると、適した硬度で成型できないことがあり、３９ｋｇ／ｃｍ２を超えると、杵に負担がかかることがある。一方、前記圧力が、より好ましい範囲であると、適した硬度で成型できる点で有利である。
前記打錠成型に用いる装置としては、例えば、Ａｕｔｏｇｒａｐｈ（株式会社島津製作所製）、単発打錠機（株式会社菊水製作所製、株式会社畑鉄工所製）、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製、株式会社畑鉄工所製）などが挙げられる。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に制限されるものではない。
【００２５】
（実施例１）
−混合工程−
下記表１に示す通り、１錠１２０ｍｇあたり（バッチあたりではその２５倍量を使用）ピタバスタチンカルシウム２ｍｇ、乳糖造粒物１０４．２ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１２ｍｇ、及び合成ヒドロタルサイト０．６ｍｇを乳鉢で混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇを添加し、１分間混合したものを打錠用混合物とした。
−打錠成型工程−
得られた打錠用混合物１２０ｍｇをＡｕｔｏｇｒａｐｈ（ＡＧＳ−１０００Ｄ ＴＹＰＥＩＩＩ、株式会社島津製作所）、及び７ｍｍ平型の杵を用いて打錠圧１９．９ｋｇ／ｃｍ２（７，５００Ｎ）で１錠ずつ打錠して実施例１のピタバスタチン含有組成物（錠剤）を作製した。
【００２６】
＜評価＞
作製したピタバスタチン含有組成物について、以下のように評価した。
＜＜ピタバスタチンの類縁物質の測定＞＞
作製したピタバスタチン含有組成物について、ピタバスタチンの類縁物質、即ち、ピタバスタチンの分解物質の量を、以下のＵＰＬＣ条件により測定した。また、ピタバスタチンの類縁物質量は、ＵＰＬＣのピタバスタチン原薬に由来する全ピーク面積中の類縁物質のピーク面積の％で表した。
−ＵＰＬＣ条件−
装置： 日本ウォーターズ ＡＣＱＵＩＴＹ
カラム： ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８
２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ
注入量： １．７μＬ
検出： ＵＶ ２５０ｎｍ
流量： ０．６ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：バッファ：アセトニトリル＝９０：１０（体積比）の溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル：水＝９５：１０（体積比）の溶液
勾配スケジュール：
Ａ Ｂ
０ｍｉｎ〜４．３２ｍｉｎ ６８％ ３２％
４．３２ｍｉｎ〜７．９６ｍｉｎ ６８％−＞１０％ ３２％−＞ ９０％
７．９６ｍｉｎ〜９．７８ｍｉｎ １０％ ９０％
９．７８ｍｉｎ〜９．７９ｍｉｎ １０％−＞６８％ ９０％−＞ ３２％
収集時間：１２ｍｉｎ
なお、「バッファ」として、０．８２ｍｇの酢酸ナトリウムを１，０００ｍＬの水に溶解し、酢酸でｐＨ３．８に調整したものを用いた。
【００２７】
＜＜安定性評価試験＞＞
得られたピタバスタチン含有組成物を褐色ガラス瓶に入れてキムワイプ（日本製紙クレシア株式会社製）で蓋をしたものを、下記表２に示す通り、６０℃、及び５０℃、９０％ＲＨ条件下で２週間又は１ヶ月間保存した後、上記測定方法を用いてピタバスタチンの類縁物質を測定した。結果を表２に示す。
なお、表２中、「初期値」とは、打錠後にアルミ袋で室温保存し、２週間後に測定した値を示す。
【００２８】
＜＜外観変化＞＞
先行技術文献である特表平１１−５０３７６３号公報には、従来の課題として、ｐＨ８以上の高ｐＨ領域では、経時的安定性が低く、特に経時的に外観変化（変性、黄変）があることが記載されている。そこで、上記の通り、６０℃、及び５０℃、９０％ＲＨ条件下で１ヶ月間保存した後の外観変化（黄変）について調べ、その結果を表２に示した。
【００２９】
＜＜ｐＨ測定＞＞
得られたピタバスタチン含有組成物のｐＨとして、打錠用混合物を水に懸濁して調製した５質量％懸濁液のｐＨを測定した。
【００３０】
（実施例２〜６）
実施例１において、下記表１に示す通り、合成ヒドロタルサイトの添加量、及び乳糖造粒物の添加量を変えた以外は、実施例１と同様にして実施例２〜６のピタバスタチン含有組成物（錠剤）を作製し、実施例１と同様に上記評価を行った。結果を表２に示す。
【００３１】
（比較例１）
実施例１において、下記表１に示す通り、合成ヒドロタルサイトを添加せず、乳糖造粒物の添加量を変えた以外は、実施例１と同様にして比較例１のピタバスタチン含有組成物（錠剤）を作製し、実施例１と同様に上記評価を行った。結果を表２に示す。
【００３２】
（比較例２）
比較例２のピタバスタチン含有組成物として、ピタバスタチンカルシウムを主成分とする先発製剤である「リバロ錠２ｍｇ」（興和株式会社製）を用いた。実施例１と同様に上記評価を行った。結果を表２に示す。「リバロ錠２ｍｇ」は、先行技術である特表平１１−５０３７６３号公報に記載の発明に相当する。
なお、「リバロ錠２ｍｇ」は、組成に加え、フィルムコーティング剤である点で、実施例１〜６及び比較例１とは異なるが、実施例１と同様に上記安定性評価試験を行った。外観変化については、フィルムコーティング剤であり比較できないため、観察しなかった。また、ｐＨ測定については、「リバロ錠２ｍｇ」の錠剤を用いて実施例１と同様に５質量％水溶液を調製し、測定したｐＨを比較例２のピタバスタチン含有組成物のｐＨとした。結果を表２に示す。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
その結果、試作した製剤のｐＨは、合成ヒドロタルサイトを添加しなかったものでは６．７であった。合成ヒドロタルサイトを０．６ｍｇ（０．５質量％）加えた場合のｐＨは、特表平１１−５０３７６３号公報の発明のｐＨ範囲である７〜８よりも高いｐＨを示した。６０℃の苛酷条件下、及び５０℃、９０％ＲＨの苛酷条件下で、合成ヒドロタルサイトを添加した実施例１〜６では、先発製剤である比較例２よりも安定化することが分かった。合成ヒドロタルサイトの添加量９．９ｍｇ（８．２５質量％）、１８ｍｇ（１５質量％）では、６０℃、１ヶ月間の保存で錠剤が僅かに黄変した。合成ヒドロタルサイトを１．２ｍｇ（１質量％）〜３．６ｍｇ（３質量％）添加したものでは外観変化がなく、６０℃、及び５０℃且つ９０％ＲＨの両条件で先発製剤よりも安定であった。
したがって、従来、ピタバスタチンの経時的安定性が低く、特に経時的に外観変化があるとされていたｐＨ８以上の高ｐＨ領域においても、合成ヒドロタルサイトを添加した実施例１〜６では、安定性に優れ、且つ外観変化がないかその程度が僅かであり、使用上問題がないことが分かった。
【００３６】
次いで、合成ヒドロタルサイトの添加によるピタバスタチン安定化効果が、ｐＨ依存的であるか否かを調べるために、以下の実施例７〜１１につき試験を行った。
【００３７】
（実施例７）
実施例１において、下記表３に示す通り、合成ヒドロタルサイトの添加量を０．１ｍｇに変え、乳糖造粒物の添加量を１０４．７ｍｇに変えた以外は、実施例１と同様にして実施例７のピタバスタチン含有組成物（錠剤）を作製し、実施例１と同様に安定性評価試験及びｐＨ測定を行った。結果を表４に示す。
【００３８】
（実施例８〜１１）
実施例１、３及び５〜６において、下記表３に示す通り、ｐＨ７〜８の範囲となるようにそれぞれ適量のクエン酸水素二ナトリウム１．５Ｈ２Ｏを添加し、クエン酸水素二ナトリウム１．５Ｈ２Ｏの添加量に応じて乳糖造粒物の添加量を変えた以外は、実施例１、３及び５〜６と同様にして実施例８〜１１のピタバスタチン含有組成物（錠剤）を作製し、実施例１と同様に安定性評価試験及びｐＨ測定を行った。結果を表４に示す。
【００３９】
【表３】
【００４０】
【表４】
【００４１】
その結果、実施例７では、ｐＨ７未満であっても、合成ヒドロタルサイトの添加により良好な温度安定性、及び高温高湿安定性が観察された。また、実施例８〜１１では、ｐＨ７〜８に調整しても、先発製剤である比較例２（特表平１１−５０３７６３号公報に記載の発明に相当）よりも類縁物質の増加が低減されることが分かった。したがって、本願発明は、特表平１１−５０３７６３号公報に記載の発明よりも優れたピタバスタチン安定化効果を示し、その効果は、ｐＨ７〜８に限らないことが分かった。
また、ｐＨ調整を行っておらず、ｐＨが８．１以上である実施例１及び４〜６では、ｐＨを７〜８に調整した実施例８〜１１と比べて、５０℃、９０％ＲＨにおいて、それぞれ類縁物質量が低減されていることから、合成ヒドロタルサイトを含み、且つｐＨが８．１以上である場合に、より優れたピタバスタチン安定化効果が得られることが分かった。中でもｐＨ８．１〜９．１が、外観変化がなく、６０℃、及び５０℃且つ９０％ＲＨの両条件で安定性に優れる点で、より好ましいことが明らかとなった。
【００４２】
次いで、先発製剤である比較例２では、フィルムコーティングがなされているため、特表平１１−５０３７６３号公報に記載の発明と、本発明のピタバスタチン含有組成物との比較を行うため、以下の比較例３〜１１につき試験を行った。
【００４３】
（比較例３〜１１）
実施例１において、合成ヒドロタルサイトに代えて、下記表５〜７に示す添加量のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの添加量に応じて乳糖造粒物の添加量を変えた以外は、実施例１と同様にして比較例３〜１１のピタバスタチン含有組成物（錠剤）を作製し、実施例１と同様に安定性評価試験及びｐＨ測定を行った。結果を表４に示す。これらの比較例３〜１１は、特表平１１−５０３７６３号公報に記載の発明（ｐＨ７〜８）に該当する。
なお、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとしては、複数のグレードが存在することから、３種類のグレードとして、ノイシリン（登録商標）の中性グレード（ＵＦＬ２）、中性グレード（ＵＳ２）、及びアルカリグレード（ＦＬ２）（いずれも富士化学工業株式会社製）を用い、それぞれ比較例３〜６、７〜１０及び１１を調製した。
【００４４】
【表５】
【００４５】
【表６】
【００４６】
【表７】
【００４７】
その結果、実施例１、３及び５〜６は、比較例３〜６、７〜１０及び１１と比較して、６０℃における類縁物質量が低減されている点で、顕著に優れたピタバスタチン安定化効果を示すことが分かった。
また、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを９．９ｍｇ添加した比較例５及び９、並びに、１８ｍｇ添加した比較例６及び１０では、６０℃において黄変し、合成ヒドロタルサイト９．９ｍｇ又は１８ｍｇ添加した実施例５及び６（僅かに黄変）よりも、黄変の程度が顕著なものであった。
以上より、本願発明では、特定のｐＨ領域に限定することなく、経時的外観変化を低減し、温度安定性に優れた安定化ピタバスタチンを提供できることが分かった。
【００４８】
さらに、本発明のピタバスタチン含有組成物の溶出性について、以下の手順により調べた。
（実施例１２）
−混合工程−
１錠１２０ｍｇあたり（バッチあたりではその１，０００倍量を使用）ピタバスタチンカルシウム２．３３ｍｇ、乳糖造粒物１０２．３１ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１２ｍｇ、三二酸化鉄０．３６ｍｇ、及び合成ヒドロタルサイト２．４ｍｇをメカノミル（岡田精工株式会社製）で混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム０．６ｍｇを添加し、３０秒間混合したものを打錠用混合物とした。
−打錠成型工程−
得られた打錠用混合物１２０ｍｇをロータリー打錠機（ＶＩＲＧ、株式会社菊水製作所製）、及び７ｍｍ９．１Ｒの杵を用いて打錠圧２６ｋｇ／ｃｍ２（９，８００Ｎ）で１錠ずつ打錠して実施例１２のピタバスタチン含有組成物（錠剤）を作製した。
【００４９】
＜溶出試験＞
試験液を水とし、パドル回転数５０ｒｐｍの条件において、第１６改正日本薬局方に従い、溶出試験を行った。また、対照として、先発製剤である「リバロ錠２ｍｇ」（比較例２）を用いた。結果を図１に示す。
【００５０】
その結果、溶出時間１５分間で８５％の溶出率が達成でき、比較例２に対して同等の溶出効率を示すことが分かった。
【００５１】
なお、実施例１〜１２及び比較例１〜１１で用いた各成分の具体的な内容は、下記表８に示す通りである。
【００５２】
【表８】
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明の安定化ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法は、特定のｐＨ領域に限定することなく、経時的外観変化を低減し、温度安定性に優れた安定化ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法を提供することができるので、医薬組成物の製造方法として好適に利用可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピタバスタチン又はその塩と、合成ヒドロタルサイトとを含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
ピタバスタチン又はその塩が、ピタバスタチンカルシウムである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．０５質量％〜２０質量％である請求項１から２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．５質量％〜３質量％である請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ｐＨが、８．１〜９．１である請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
ピタバスタチン又はその塩と、合成ヒドロタルサイトとを混合する工程を含むことを特徴とする組成物の製造方法。
【請求項１】
ピタバスタチン又はその塩と、合成ヒドロタルサイトとを含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
ピタバスタチン又はその塩が、ピタバスタチンカルシウムである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．０５質量％〜２０質量％である請求項１から２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
合成ヒドロタルサイトの含有量が、０．５質量％〜３質量％である請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ｐＨが、８．１〜９．１である請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
ピタバスタチン又はその塩と、合成ヒドロタルサイトとを混合する工程を含むことを特徴とする組成物の製造方法。
【図１】
【公開番号】特開２０１３−１８７４２（Ｐ２０１３−１８７４２Ａ）
【公開日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１５３９４８（Ｐ２０１１−１５３９４８）
【出願日】平成２３年７月１２日（２０１１．７．１２）
【出願人】（５０６０７５８２７）エルメッド エーザイ株式会社 (6)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年７月１２日（２０１１．７．１２）
【出願人】（５０６０７５８２７）エルメッド エーザイ株式会社 (6)
【Ｆターム（参考）】
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