ピモベンダン経口投与製剤
【課題】 溶出性に優れ、高い血中濃度の得られるピモベンダン経口投与製剤の提供。
【解決手段】 ピモベンダン及びポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含有することを特徴とするピモベンダン経口投与製剤
【解決手段】 ピモベンダン及びポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含有することを特徴とするピモベンダン経口投与製剤
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性に優れたピモベンダン経口投与製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピモベンダン［（±）−４，５−ジヒドロ−６−［２−（ｐ−メトキシフェニル）−５−ベンズイミダゾリル］−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン］は、心筋Ｃａ2+感受性増強作用、ＰＤＥ−III活性抑制作用を併せ持つことから、陽性変力作用と血管拡張作用を有し、急性心不全又は慢性心不全の予防及び治療薬として広く使用されている。しかし、製剤開発にあたり、この化合物は極めて水に溶け難く、特に中性付近のｐＨ領域で難溶性であるため、製剤からの溶出性が悪く、十分な血中濃度が得られないと云う問題があった。
【０００３】
一般に、難水溶性薬物の溶出性を改善する方法として、（ａ）粉砕法やスプレードライ法等により微小な薬物粒子を得る方法（特許文献１参照）、（ｂ）薬物と高分子化合物を加熱溶解して固溶体を得る方法（特許文献２参照）、（ｃ）薬物と高分子化合物を有機溶媒に溶解した後、溶媒留去して固体分散体を得る方法（特許文献３参照）、（ｄ）溶解性がｐＨ依存的な薬物に対して酸性物質あるいはアルカリ性物質を配合する方法（特許文献４参照）、（ｅ）界面活性剤を配合することで薬物の溶解度を高める方法（特許文献５、６参照）等が知られている。
【０００４】
しかし、(ａ）法は製造において、特別な装置や煩雑な工程が必要であり、（ｂ）法は簡便ではあるものの、適用可能な薬物は、高分子と加熱溶融しても安定な薬物に限られ、薬物一般に適応出来なく、（ｃ）法は有機溶媒を使用することにより、環境保護、作業者の安全性の面、残留溶媒が問題となることや、薬物が有機溶媒と容易に水和物を形成する場合は適用できない。また、（ｅ）法について用いられている可溶化特性を有する界面活性剤の多くは、液体または半固体である。これらのタイプの可溶化剤は一般に、硬質や軟質ゼラチンカプセルに充填するため、また、静脈内投与や経口投与製剤の溶液に用いるために利用されている。
【０００５】
ピモベンダンの溶出性を改善する方法としては、（ｄ）法の特許文献４において、ピモベンダンにクエン酸を添加する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、多量のクエン酸を必要とするため、得られた製剤の吸湿性が高く、保存安定性に欠ける。また、クエン酸は圧縮成型性、流動性が悪いため、ピモベンダンの溶出性を引き出すのに十分な量のクエン酸を含む錠剤とすることができず、市販製剤の剤型はカプセル剤に限られている。従って、十分な溶出性を示し、また錠剤化が可能で特定の剤型に制限されない、ピモベンダンの経口投与製剤が望まれていた。
【特許文献１】特開平７−０７６５１６号公報
【特許文献２】特開平９−２０８４５９号公報
【特許文献３】特公平３−０２８４０４号公報
【特許文献４】特許第２６０８１８３号公報
【特許文献５】国際公開第９５／０１７８５号パンフレット
【特許文献６】特開２０００−７５８４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、溶出性に優れ、高い血中濃度の得られるピモベンダン経口投与製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ピモベンダンの難溶性を改善し、特に中性付近のｐＨ領域において優れた溶出性を示すピモベンダン経口投与製剤について種々検討した結果、ピモベンダンとポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含有させることによって、溶出性に優れたピモベンダン経口投与製剤を得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、ピモベンダン及びポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含有することを特徴とするピモベンダン経口投与製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ピモベンダンを含有する、溶出性に優れた製剤を得ることができる。また、本発明の製剤は、カプセル剤に限定されず、錠剤等の種々の剤型の製剤化が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明において用いられるピモベンダンは、例えば、特公昭６３−２４９９６号公報に記載された方法に従って製造することができる。得られた粉末形状のピモベンダンはそのまま本発明の医薬製造に使用することができる。
ピモベンダンの配合量としては、所望の薬効を奏する量であって、通常、製剤全質量に対し、０．１〜２０質量％、好ましくは０．５〜１０質量％、さらに１〜３質量％の範囲である。
【００１１】
本発明において用いられるポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールは、主に可塑剤等の用途で用いられており、市販品としては、ＰＥＰ-１０１（フロイント産業（株）製）等が挙げられる。
ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの含有量は、ピモベンダンに対して、質量比で１〜１０倍であることが好ましく、特に好ましくは２〜６倍の範囲である。
【００１２】
本発明の製剤には、上記化合物に加えて、さらに有機酸を加えることができる。このような有機酸として、例えばフマル酸、コハク酸、アルギン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸等が挙げられ、特にアルギン酸、フマル酸又はコハク酸が好ましい。これら有機酸は単独で、または２種以上を組み合わせて用いることができる。
有機酸の含有量は、ピモベンダンに対して、質量比で１〜２０倍が好ましく、特に好ましくは３〜１２倍の範囲である。
【００１３】
本発明の製剤は、後記実施例に示すように、中性付近のｐＨ領域において、ピモベンダンを速やかに溶出する。
【００１４】
本発明の経口投与製剤としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。
錠剤を製造する場合、直接打錠法によって製造しても、乾式造粒法等を用いて顆粒化してから錠剤としても良い。また、糖衣、フィルムコーティング等により被覆されていても良い。ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールは、フィルムコート錠の場合、コーティング成分中に含めても良い。
直接打錠法によって錠剤を製造する場合、打錠成形機としてはロータリー式打錠機や単発式打錠機など通常使用されるものを用いることができる。また、滑沢剤を使用する場合は外部滑沢式打錠機を使用しても良い。本発明で得られる錠剤の形状としては、円形錠もしくは楕円形、長円形、四角形等の面形を有する各種異形錠であってもよい。また、錠剤は割線を入れた分割錠とすることもできる。
【００１５】
また、このような種々の剤型の経口投与製剤を調製するには、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香料、着色剤、甘味剤、コーティング剤等の他の薬学的に許容される担体を所望に応じて添加することができる。例えば、乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、デキストリン、アルファー化デンプン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等の滑沢剤；オレンジ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ハッカ油、ユーカリ油等の香料；食用赤色２号、３号、食用黄色４号、５号、食用緑色３号、食用青色１号、２号、これらのアルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の着色剤；サッカリン、アスパルテーム等の甘味剤；シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタン等の溶解補助剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ等のコーティング剤等が挙げられる。
【００１６】
本発明の経口投与製剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、ピモベンダンとして、通常成人の場合、一日０．５〜１０ｍｇ、好ましくは１．２５〜５ｍｇを１、２回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【００１７】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
（原料）
ピモベンダンは特公昭６３−２４９９６号記載の方法に従い製造したものを用いた。
界面活性剤及び有機酸は下記のものを使用した。
ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール：ＰＥＰ−１０１、フロイント産業（株）
ラウリル硫酸ナトリウム：ＮＩＫＫＯＬ、日本ケミカルズ（株）
ショ糖脂肪酸エステル：リョートーシュガーエステルＳ―１１７０Ｆ：三菱化学（株）
モノステアリン酸グリセリン：理研ビタミン（株）
アルギン酸、フマル酸：和光純薬工業（株）
【００１８】
実施例１〜４及び比較例１〜３
表１記載の各成分を乳鉢で混合、滑混して打錠末を得、単発式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、錠剤硬度が約７ｋｇｆ以上となるように圧縮力を調整し、径８．５mm、質量２５０ｍｇの錠剤を得た。なお、有機酸及び界面活性剤は２００メッシュの篩で篩過したものを用いた。
【００１９】
【表１】
【００２０】
試験例１ 溶出試験
実施例１〜４及び比較例１〜３で得られた錠剤について、溶出試験を行った。溶出試験は、第１４改正日本薬局方一般試験法、溶出試験法第２法（パドル法）に従って行った。各錠剤を、試験液（日局崩壊試験第２液）９００ｍＬに投入し、３７±０．５℃、パドル回転数５０ｒｐｍの条件で溶出試験を行った。各試験サンプルについて１５分、６０分経過後の試験液に溶出したピモベンダンを高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法で測定し（測定波長２５０nm）、各粉末中のピモベンダン含有量に対する溶出率（％）を算出した。その結果を表１に示す。
その結果、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸グリセリン等の他の界面活性剤に比べ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールがピモベンダンの溶出率の向上効果が顕著であることが判明した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性に優れたピモベンダン経口投与製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピモベンダン［（±）−４，５−ジヒドロ−６−［２−（ｐ−メトキシフェニル）−５−ベンズイミダゾリル］−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン］は、心筋Ｃａ2+感受性増強作用、ＰＤＥ−III活性抑制作用を併せ持つことから、陽性変力作用と血管拡張作用を有し、急性心不全又は慢性心不全の予防及び治療薬として広く使用されている。しかし、製剤開発にあたり、この化合物は極めて水に溶け難く、特に中性付近のｐＨ領域で難溶性であるため、製剤からの溶出性が悪く、十分な血中濃度が得られないと云う問題があった。
【０００３】
一般に、難水溶性薬物の溶出性を改善する方法として、（ａ）粉砕法やスプレードライ法等により微小な薬物粒子を得る方法（特許文献１参照）、（ｂ）薬物と高分子化合物を加熱溶解して固溶体を得る方法（特許文献２参照）、（ｃ）薬物と高分子化合物を有機溶媒に溶解した後、溶媒留去して固体分散体を得る方法（特許文献３参照）、（ｄ）溶解性がｐＨ依存的な薬物に対して酸性物質あるいはアルカリ性物質を配合する方法（特許文献４参照）、（ｅ）界面活性剤を配合することで薬物の溶解度を高める方法（特許文献５、６参照）等が知られている。
【０００４】
しかし、(ａ）法は製造において、特別な装置や煩雑な工程が必要であり、（ｂ）法は簡便ではあるものの、適用可能な薬物は、高分子と加熱溶融しても安定な薬物に限られ、薬物一般に適応出来なく、（ｃ）法は有機溶媒を使用することにより、環境保護、作業者の安全性の面、残留溶媒が問題となることや、薬物が有機溶媒と容易に水和物を形成する場合は適用できない。また、（ｅ）法について用いられている可溶化特性を有する界面活性剤の多くは、液体または半固体である。これらのタイプの可溶化剤は一般に、硬質や軟質ゼラチンカプセルに充填するため、また、静脈内投与や経口投与製剤の溶液に用いるために利用されている。
【０００５】
ピモベンダンの溶出性を改善する方法としては、（ｄ）法の特許文献４において、ピモベンダンにクエン酸を添加する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、多量のクエン酸を必要とするため、得られた製剤の吸湿性が高く、保存安定性に欠ける。また、クエン酸は圧縮成型性、流動性が悪いため、ピモベンダンの溶出性を引き出すのに十分な量のクエン酸を含む錠剤とすることができず、市販製剤の剤型はカプセル剤に限られている。従って、十分な溶出性を示し、また錠剤化が可能で特定の剤型に制限されない、ピモベンダンの経口投与製剤が望まれていた。
【特許文献１】特開平７−０７６５１６号公報
【特許文献２】特開平９−２０８４５９号公報
【特許文献３】特公平３−０２８４０４号公報
【特許文献４】特許第２６０８１８３号公報
【特許文献５】国際公開第９５／０１７８５号パンフレット
【特許文献６】特開２０００−７５８４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、溶出性に優れ、高い血中濃度の得られるピモベンダン経口投与製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ピモベンダンの難溶性を改善し、特に中性付近のｐＨ領域において優れた溶出性を示すピモベンダン経口投与製剤について種々検討した結果、ピモベンダンとポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含有させることによって、溶出性に優れたピモベンダン経口投与製剤を得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、ピモベンダン及びポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含有することを特徴とするピモベンダン経口投与製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ピモベンダンを含有する、溶出性に優れた製剤を得ることができる。また、本発明の製剤は、カプセル剤に限定されず、錠剤等の種々の剤型の製剤化が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明において用いられるピモベンダンは、例えば、特公昭６３−２４９９６号公報に記載された方法に従って製造することができる。得られた粉末形状のピモベンダンはそのまま本発明の医薬製造に使用することができる。
ピモベンダンの配合量としては、所望の薬効を奏する量であって、通常、製剤全質量に対し、０．１〜２０質量％、好ましくは０．５〜１０質量％、さらに１〜３質量％の範囲である。
【００１１】
本発明において用いられるポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールは、主に可塑剤等の用途で用いられており、市販品としては、ＰＥＰ-１０１（フロイント産業（株）製）等が挙げられる。
ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの含有量は、ピモベンダンに対して、質量比で１〜１０倍であることが好ましく、特に好ましくは２〜６倍の範囲である。
【００１２】
本発明の製剤には、上記化合物に加えて、さらに有機酸を加えることができる。このような有機酸として、例えばフマル酸、コハク酸、アルギン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸等が挙げられ、特にアルギン酸、フマル酸又はコハク酸が好ましい。これら有機酸は単独で、または２種以上を組み合わせて用いることができる。
有機酸の含有量は、ピモベンダンに対して、質量比で１〜２０倍が好ましく、特に好ましくは３〜１２倍の範囲である。
【００１３】
本発明の製剤は、後記実施例に示すように、中性付近のｐＨ領域において、ピモベンダンを速やかに溶出する。
【００１４】
本発明の経口投与製剤としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。
錠剤を製造する場合、直接打錠法によって製造しても、乾式造粒法等を用いて顆粒化してから錠剤としても良い。また、糖衣、フィルムコーティング等により被覆されていても良い。ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールは、フィルムコート錠の場合、コーティング成分中に含めても良い。
直接打錠法によって錠剤を製造する場合、打錠成形機としてはロータリー式打錠機や単発式打錠機など通常使用されるものを用いることができる。また、滑沢剤を使用する場合は外部滑沢式打錠機を使用しても良い。本発明で得られる錠剤の形状としては、円形錠もしくは楕円形、長円形、四角形等の面形を有する各種異形錠であってもよい。また、錠剤は割線を入れた分割錠とすることもできる。
【００１５】
また、このような種々の剤型の経口投与製剤を調製するには、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香料、着色剤、甘味剤、コーティング剤等の他の薬学的に許容される担体を所望に応じて添加することができる。例えば、乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、デキストリン、アルファー化デンプン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等の滑沢剤；オレンジ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ハッカ油、ユーカリ油等の香料；食用赤色２号、３号、食用黄色４号、５号、食用緑色３号、食用青色１号、２号、これらのアルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の着色剤；サッカリン、アスパルテーム等の甘味剤；シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタン等の溶解補助剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ等のコーティング剤等が挙げられる。
【００１６】
本発明の経口投与製剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、ピモベンダンとして、通常成人の場合、一日０．５〜１０ｍｇ、好ましくは１．２５〜５ｍｇを１、２回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【００１７】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
（原料）
ピモベンダンは特公昭６３−２４９９６号記載の方法に従い製造したものを用いた。
界面活性剤及び有機酸は下記のものを使用した。
ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール：ＰＥＰ−１０１、フロイント産業（株）
ラウリル硫酸ナトリウム：ＮＩＫＫＯＬ、日本ケミカルズ（株）
ショ糖脂肪酸エステル：リョートーシュガーエステルＳ―１１７０Ｆ：三菱化学（株）
モノステアリン酸グリセリン：理研ビタミン（株）
アルギン酸、フマル酸：和光純薬工業（株）
【００１８】
実施例１〜４及び比較例１〜３
表１記載の各成分を乳鉢で混合、滑混して打錠末を得、単発式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、錠剤硬度が約７ｋｇｆ以上となるように圧縮力を調整し、径８．５mm、質量２５０ｍｇの錠剤を得た。なお、有機酸及び界面活性剤は２００メッシュの篩で篩過したものを用いた。
【００１９】
【表１】
【００２０】
試験例１ 溶出試験
実施例１〜４及び比較例１〜３で得られた錠剤について、溶出試験を行った。溶出試験は、第１４改正日本薬局方一般試験法、溶出試験法第２法（パドル法）に従って行った。各錠剤を、試験液（日局崩壊試験第２液）９００ｍＬに投入し、３７±０．５℃、パドル回転数５０ｒｐｍの条件で溶出試験を行った。各試験サンプルについて１５分、６０分経過後の試験液に溶出したピモベンダンを高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法で測定し（測定波長２５０nm）、各粉末中のピモベンダン含有量に対する溶出率（％）を算出した。その結果を表１に示す。
その結果、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸グリセリン等の他の界面活性剤に比べ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールがピモベンダンの溶出率の向上効果が顕著であることが判明した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピモベンダン及びポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含有することを特徴とするピモベンダン経口投与製剤。
【請求項２】
さらに１種以上の有機酸（ただし、アルギン酸とフマル酸、アルギン酸とコハク酸、又はアルギン酸、フマル酸及びコハク酸の組み合せを除く）を含有する請求項１記載のピモベンダン経口投与製剤。
【請求項３】
ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの含有量がピモベンダン１質量部に対して、１〜１０質量部である請求項１又は２記載のピモベンダン経口投与製剤。
【請求項４】
錠剤である請求項１〜３のいずれか１項記載のピモベンダン経口投与製剤。
【請求項１】
ピモベンダン及びポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含有することを特徴とするピモベンダン経口投与製剤。
【請求項２】
さらに１種以上の有機酸（ただし、アルギン酸とフマル酸、アルギン酸とコハク酸、又はアルギン酸、フマル酸及びコハク酸の組み合せを除く）を含有する請求項１記載のピモベンダン経口投与製剤。
【請求項３】
ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの含有量がピモベンダン１質量部に対して、１〜１０質量部である請求項１又は２記載のピモベンダン経口投与製剤。
【請求項４】
錠剤である請求項１〜３のいずれか１項記載のピモベンダン経口投与製剤。
【公開番号】特開２００６−２８１３１（Ｐ２００６−２８１３１Ａ）
【公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２１２４９２（Ｐ２００４−２１２４９２）
【出願日】平成１６年７月２１日（２００４．７．２１）
【出願人】（０００１０９８３１）トーアエイヨー株式会社 (25)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２１日（２００４．７．２１）
【出願人】（０００１０９８３１）トーアエイヨー株式会社 (25)
【Ｆターム（参考）】
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