ピラジン誘導体および腎臓の監視におけるその使用
本発明は、下記式ＩおよびＩＩで表されるものなどのピラジン誘導体に関する。式ＩおよびＩＩの化合物のＸ１ないしＸ４は、電子求引性の基であることを特徴とし得る。対照的に、式ＩおよびＩＩの化合物のＹ１ないしＹ４は、電子供与性の基であることを特徴とし得る。本発明のピラジン誘導体は、腎機能の評価において利用し得る。特に、有効量の本発明のピラジン誘導体を患者の身体に投与し得る。体内にあるピラジン誘導体を可視および／または近赤外光に曝露し、ピラジン誘導体からスペクトルエネルギーを放出させ得る。この放出スペクトルエネルギーを検出し、患者の腎機能の測定に利用し得る。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、可視および／または近赤外スペクトルでスペクトルエネルギーを吸収および放出できるピラジン誘導体に関する。加えて、本発明は、医療処置（例えば、腎機能の監視）において上述のピラジン誘導体などの非放射性の外来物質を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
事前の注意事項として、括弧中のアラビア数字により様々な刊行物を本開示中で参照する。各引用番号に対応する引用文献は、発明の詳細な説明の後に列挙する。
【０００３】
急性腎不全（ＡＲＦ）は、総合医療−外科病院の入院患者に共通の病気である。ＡＲＦを発症する患者の約半数が死亡し、生存者は病状の顕著な増悪および入院の延長に直面する［１］。腎不全はしばしば無症候性であり、典型的には血液中の腎機能マーカーの注意深い追跡を必要とするので、早期診断が重要であると一般的に考えられている。患者の腎機能の動態監視は、様々な臨床的、生理的および病理的状態によりもたらされる急性腎不全のリスクを最小限にするために望ましい［２−６］。このような動態監視は、危機的な病気または怪我の患者の場合に特に重要な傾向がある。なぜなら、これらの患者の大部分が、死亡に至る可能性のある多臓器不全（ＭＯＦ）のリスクに直面する傾向があるからである［７、８］。ＭＯＦは、肺、肝臓および腎臓の連続的不全であり、急性肺障害（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、異化亢進、血圧低下、持続性炎症性症状（persistent inflammatory focus）および敗血症症候群の１つまたはそれ以上により誘発される。ＭＯＦに繋がる血圧低下およびショックの一般的な組織学的特徴には、一般的に、組織の壊死、血管の鬱血、間質性および細胞性浮腫、出血および微小血栓が含まれる。これらの変化は、一般的に、肺、肝臓、腎臓、腸、副腎、脳および膵臓に、降順の頻度で影響を与える［９］。外傷の初期段階から臨床的ＭＯＦへの移行は、一般的に、特定の肝臓および腎臓の不全の程度並びに約３０％から約５０％までへの死亡リスクの変化に対応する［１０］。
【０００４】
伝統的に、患者の腎機能は、患者の尿排出量および血漿クレアチニンレベルの粗い測定値を使用して決定されてきた［１１−１３］。これらの値は、年齢、水分補給状況、腎灌流、筋肉量、食事の摂取および多くの他の臨床的および人体計測的変数により影響を受けるので、頻繁に誤りを導くものである。加えて、サンプル採取から数時間後に得られる単一の値は、血圧、心拍出量、水分補給状態および他の特殊な臨床的事象（例えば、出血、菌血、人工呼吸器の設置など）などの他の重要な生理的事象に相関させるのが難しいことがある。
【０００５】
従来の腎臓監視方法に関して、患者の糸球体濾過率（ＧＦＲ）の概算は、２４時間の尿収集手順により成すことができるが、それは（名前が示唆する通り）、典型的には、尿収集に約２４時間、分析にさらに数時間、そして細心の注意を払うベッドサイドでの収集技法を要する。不幸なことに、この従来法の望まざる遅いタイミングとかなりの期間は、効果的に患者を処置し、かつ／または、腎臓を救う見込みを低下させ得る。このタイプの方法のさらなる欠点として、反復的データは、最初に得られたデータと同程度に、入手するのが厄介な傾向がある。
【０００６】
時には、患者の血清クレアチニンの変化を、患者の尿中の電解質およびオスモル濃度などの測定値、並びに「腎不全指数」および／または「ナトリウム分画排泄率」などの導かれる計算結果に基づいて補正しなければならない。このような血清クレアチニンの補正は、不都合なことに、血清および尿の追加的サンプルの同時収集、および、いくらかの遅延の後、さらなる計算を必要とする傾向がある。頻繁に、投薬は、腎機能に合わせて調整され、従って、投薬が基礎とした測定値および計算結果と同程度に不正確であり、同程度に遅れ、同じくらい再評価が難しくあり得る。最後に、致命的な病気の集団における臨床的決断は、しばしば、その的確さと同程度に、その時機が重要である。
【０００７】
親水性、陰イオン性の物質は、一般的に、腎臓により排出され得ると知られている［１４］。腎クリアランスは、典型的には、２つの経路；糸球体濾過および尿細管分泌を介して起こる。尿細管分泌は、能動輸送過程を特徴とし、故に、この経路を介して排泄される物質は、典型的には、大きさ、電荷および親油性に関して特異的な特性を示す。
【０００８】
腎臓を通過する物質の殆どは、糸球体（腎臓のマルピーギ小体中の、小さいからみ合った毛細血管の群）を通して濾過される。糸球体濾過により腎臓から排出され得る外来性物質（以後、「ＧＦＲ物質」と呼ぶ）の例を、図１に示す。これには、クレアチニン（１）ｏ−ヨードヒプラン（iodohippuran）（２）および９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（３）が含まれる［１５−１７］。尿細管分泌による腎クリアランスを受け得る外来性物質の例には、９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３（４）および当分野で知られている他の物質が含まれる［１５、１８、１９］。９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３（４）はまた、ガンマシンチグラフィーを介する、そして腎血流測定を介する腎機能の評価にも広く使用されている。図１に図解する物質の１つの欠点として、ｏ−ヨードヒプラン（２）、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（３）および９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３（４）は、これらの検出を可能にするために放射性同位元素を含む。非放射性類似体（例えば、ｏ−ヨードヒプラン（２）の類似体）または他の非放射性物質を腎機能の監視に使用しても、そのような監視は、典型的には、これらの物質の励起のために、望まざる紫外線照射の使用を要するであろう。
【発明の開示】
【０００９】
要約
ある観点では、本発明は、親油性蛍光染料を親水性分子に変形することに関する。本発明の一概念は、そのクリアランス特性が好ましくはクレアチニンまたはｏ−ヨードヒプラン（iodohippuran）のものと類似する分子に、そして、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホネート、ホスホネートなどの適当な極性官能基をそれらの骨格に導入することにより、そのような分子を親水性にすることに関する。本発明のピラジン染料は、腎臓を介して身体から排出される傾向があり、可視領域で蛍光の吸収および放出を示し、有意なストークスシフトを示す蛍光があるので、腎臓適用に望ましいことも特徴とし得る。これらの特性は、分子を所望の波長に調整することおよび様々な置換基を導入してクリアランス特性を改善することの両方において柔軟性をもたらす。
【００１０】
【化１】
第１の態様では、本発明は、式Ｉのピラジン誘導体を対象とする。式Ｉに関し、Ｘ１およびＸ２は、電子求引性置換基であることを特徴とし得、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＲ４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＰＯ３Ｒ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択され得る。いくつかの実施態様では、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方は、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖である。Ｙ１およびＹ２は、少なくともいくつかの実施態様では、電子供与性置換基であることを特徴とし得、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ１６）３、−Ｐ（ＯＲ１７）３および上記の式Ａに相当する置換基からなる群から独立して選択され得る。いくつかの実施態様では、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方は、−Ｐ（Ｒ１６）３または−Ｐ（ＯＲ１７）３である。Ｚ１は、単結合、−ＣＲ１８Ｒ１９、−Ｏ、−ＮＲ２０、−ＮＣＯＲ２１、−Ｓ、−ＳＯおよび−ＳＯ２であり得る。Ｒ１ないしＲ２１は、式Ｉのピラジン誘導体に所望の生物学的および／または物理化学的特性を提供および／または増強できる任意の適する置換基であり得る。例えば、腎機能評価のために、Ｒ１ないしＲ２１の各Ｒ基は、独立して、水素原子、陰イオン性官能基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、サルフェート、ホスホネートおよびホスフェート）または親水性官能基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、スルホナトおよびホスホナト）のいずれかであり得る。例として、いくつかの実施態様では、Ｒ１ないしＲ２１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９、−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５０、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−および−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３からなる群から独立して選択され得る。そのような実施態様では、Ｒ４３ないしＲ５０の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり得る。「ａ」、「ｂ」、「ｃ」、「ｄ」、「ｍ」および「ｎ」は、任意の適当な整数であり得る。例えば、いくつかの実施態様では、「ａ」「ｂ」および「ｄ」は、独立して１ないし１０の範囲にあり得、「ｃ」は１ないし１００の範囲にあり得、「ｍ」および「ｎ」は、独立して１ないし３の範囲にあり得る。
【００１１】
【化２】
本発明の第２の態様は、式ＩＩのピラジン誘導体を対象とする。式ＩＩに関し、Ｘ３およびＸ４は、電子求引性置換基であることを特徴とし得、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＲ２５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＯＲ２８、−ＰＯ３Ｒ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択され得る。いくつかの実施態様では、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一方は、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖である。Ｙ３およびＹ４は、少なくともいくつかの実施態様では、電子供与性置換基であることを特徴とし得、−ＯＲ３１、−ＳＲ３２、−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）ＣＯＲ３６、−Ｐ（Ｒ３７）３、−Ｐ（ＯＲ３８）３および上記式Ｂに相当する置換基からなる群から独立して選択され得る。いくつかの実施態様では、Ｙ３およびＹ４の少なくとも１個は、−Ｐ（Ｒ３７）３または−Ｐ（ＯＲ３８）３である。Ｚ２は、単結合、−ＣＲ３９Ｒ４０、−Ｏ、−ＮＲ４１、−ＮＣＯＲ４２、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２であり得る。Ｒ２２ないしＲ４２は、式ＩＩのピラジン誘導体に所望の生物学的および／または物理化学的特性を提供および／または増強できる任意の適する置換基であり得る。例えば、腎機能評価のために、Ｒ２２ないしＲ４２の各Ｒ基は、独立して、水素原子、陰イオン性官能基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、サルフェート、ホスホネートおよびホスフェート）または親水性官能基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、スルホナトおよびホスホナト）のいずれかであり得る。例として、いくつかの実施態様では、Ｒ２２ないしＲ４２は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ｅＣＨ２ＮＲ５５Ｒ５６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７、−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ−および（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３からなる群から独立して選択され得る。そのような実施態様では、Ｒ５１ないしＲ５８の各々は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり得る。「ｅ」、「ｆ」、「ｇ」、「ｈ」、「ｐ」および「ｑ」は、任意の適当な整数であり得る。例えば、いくつかの実施態様では、「ｅ」、「ｆ」および「ｈ」は、独立して１ないし１０の範囲にあり得、「ｇ」は１ないし１００の範囲にあり得、「ｐ」および「ｑ」は、独立して１ないし３の範囲にあり得る。
【００１２】
本発明のまた第３の態様は、医薬的に許容し得る組成物を対象とし、その各々は、１種またはそれ以上の本明細書で開示するピラジン誘導体を含む。因みに、「医薬的に許容し得る」の句は、本明細書では、適切な医学的判断を許容し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび動物の適切な組織と接触させて使用するのに適し、かつ、合理的な利益／リスク比に見合うことを意味する。この第３の態様の組成物は、適する希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体などであるがこれらに限定されない、１種またはそれ以上の適切な補助剤を含み得る。この第３の態様の組成物の一例は、少なくとも１種の式Ｉのピラジン誘導体および少なくとも１種の式ＩＩのピラジン誘導体を含み得る。この第３の態様の組成物の他の例は、１種またはそれ以上の式Ｉのピラジン誘導体または１種またはそれ以上の式ＩＩのピラジン誘導体を含み得る。
【００１３】
また、本発明の第４の態様は、式ＩおよびＩＩに関して上記したものなどのピラジン誘導体を使用する腎機能の測定方法を対象とする。これらの方法では、有効量のピラジン誘導体を、患者（例えば、ヒトまたは動物対象などの哺乳動物）の体内に投与する。ちなみに、本明細書では、「有効量」は、一般的に、腎クリアランスの分析を可能にするのに十分なピラジン誘導体の量を表す。患者の体内にあるピラジン誘導体を、可視および近赤外光の少なくとも１つに曝露する。このピラジン誘導体の可視および／または赤外光への曝露に起因して、ピラジン誘導体は、適切な検出装置により検出され得るスペクトルエネルギーを放出する。このピラジン誘導体から放出されるスペクトルエネルギーは、侵襲的または非侵襲的光学プローブなどの適切な検出メカニズムを使用して検出し得る。本明細書では、「放出」または類似表現は、ピラジン誘導体から放出および／または蛍光放出されるスペクトルエネルギーを表す。腎機能は、検出されるスペクトルエネルギーに基づいて測定できる。例えば、患者の体内に存在するピラジン誘導体の量の当初量を、（例えば血流中で）検出されるピラジン誘導体から放出される光の規模／強度により検出し得る。ピラジン誘導体が身体から排出されるにつれ、検出される光の規模／強度は一般的に縮小する。従って、この検出光の規模が縮小する速度は、患者の腎クリアランス速度に相関し得る。この検出は、周期的または実質的にリアルタイムで行い得る（実質的に連続的な腎機能の監視を提供する）。実際に、本発明の方法は、体内に残っている部分のピラジン誘導体に由来する検出されるスペクトルエネルギーの規模（まだ排出されていないピラジン誘導体の量を示す）の変化および変化速度の一方または両方の検出を介して、腎機能／クリアランスの決定を可能にする。この第４の態様は、本発明の単一のピラジン誘導体の使用に関して説明するが、この第４の態様のいくつかの実施態様には、１種またはそれ以上の本明細書に開示のピラジン誘導体を含み得る本発明の組成物の使用が含まれ得ることに留意すべきである。
【００１４】
図面の簡単な説明
図１は、いくつかの従来の腎臓物質の構造を図解する。
図２は、腎機能を評価するためのアセンブリーのブロック図を図解する。
【００１５】
特定の実施態様の詳細な説明
【化３】
上記の通り、本発明は、式Ｉのピラジン誘導体を含む。第１の実施態様のファミリーでは、Ｘ１およびＸ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＲ４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＰＯ３Ｒ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方（例えば、一方または両方）は、独立して、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。例えば、ある実施態様の群では、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方は−ＣＯＮＨ（ＡＡ）である。他の実施態様の群では、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方は−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。さらにこの第１の実施態様のファミリーに関して、Ｙ１およびＹ２は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ１６）３、−Ｐ（ＯＲ１７）３および上記式Ａに相当する置換基からなる群から独立して選択される。
【００１６】
この第１のファミリーのいくつかの実施態様では、Ｘ１およびＸ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１個は、独立して、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。第１のファミリーのいくつかの実施態様では、Ｙ１およびＹ２は、−ＮＲ１２Ｒ１３および上記式Ａに相当する置換基からなる群から独立して選択される。
【００１７】
第２の実施態様のファミリーでは、Ｘ１およびＸ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＲ４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＰＯ３Ｒ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択される。さらに、Ｙ１およびＹ２は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ１６）３、−Ｐ（ＯＲ１７）３および上記式Ａに相当する置換基からなる群から独立して選択され、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方（例えば、一方または両方）は、独立して、−Ｐ（Ｒ１６）３または−Ｐ（ＯＲ１７）３である。例えば、ある実施態様の群では、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方は−Ｐ（Ｒ１６）３である。他の実施態様の群では、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方は−Ｐ（ＯＲ１７）３である。
【００１８】
この第２のファミリーのいくつかの実施態様では、Ｘ１およびＸ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３；−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択される。第２のファミリーのいくつかの実施態様では、Ｙ１およびＹ２の一方は−Ｐ（Ｒ１６）３または−Ｐ（ＯＲ１７）３であり、Ｙ１およびＹ２の他方は、−ＮＲ１２Ｒ１３または上記式Ａに相当する置換基である。
【００１９】
上記の第１および第２のファミリーに関して、Ｚ１は、単結合、−ＣＲ１８Ｒ１９、−Ｏ、−ＮＲ２０、−ＮＣＯＲ２１、−Ｓ、−ＳＯおよび−ＳＯ２からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｚ１は、−Ｏ、−ＮＲ２０、−Ｓ、−ＳＯおよび−ＳＯ２からなる群から選択される。他の実施態様では、Ｚ１は、−Ｏおよび−ＮＲ２０からなる群から選択される。
【００２０】
第１および第２のファミリーのＲ１ないしＲ２１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９、−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５０、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−および−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３からなる群から独立して選択される。そのような実施態様では、Ｒ４３ないしＲ５０は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。ある実施態様の群では、第１および第２のファミリーのＲ１ないしＲ２１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９、−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５０からなる群から独立して選択される。他の実施態様の群では、Ｒ１ないしＲ２１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＲ５０からなる群から独立して選択される。また他の実施態様の群では、Ｒ１ないしＲ２１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＲ５０からなる群から独立して選択される。
【００２１】
また、これらの第１および第２のファミリーに関して、「ａ」「ｂ」および「ｄ」は、独立して１ないし１０の範囲にあり、「ｃ」は１ないし１００の範囲にあり、「ｍ」および「ｎ」は、独立して１ないし３の範囲にある。いくつかの実施態様では、「ａ」、「ｂ」および「ｄ」の各々は、独立して１ないし６の範囲にある。いくつかの実施態様では、「ｃ」は、１ないし２０の範囲にある。いくつかの実施態様では、「ｍ」および「ｎ」は、独立して０または１である。
【００２２】
（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。ポリペプチド鎖（ＡＡ）は、ホモポリペプチド鎖であってもヘテロポリペプチド鎖であってもよく、任意の適当な長さであり得る。例えば、いくつかの実施態様では、ポリペプチド鎖は、１個ないし１００個のα−アミノ酸、１個ないし９０個のα−アミノ酸、１個ないし８０個のα−アミノ酸、１個ないし７０個のα−アミノ酸、１個ないし６０個のα−アミノ酸、１個ないし５０個のα−アミノ酸、１個ないし４０個のα−アミノ酸、１個ないし３０個のα−アミノ酸、１個ないし２０個のα−アミノ酸、または、１個ないし１０個のα−アミノ酸を含み得る。いくつかの実施態様では、ポリペプチド鎖（ＡＡ）のα−アミノ酸は、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよびホモセリンからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ポリペプチド鎖（ＡＡ）のα−アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリンおよびホモセリンからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ポリペプチド鎖（ＡＡ）は、単一のアミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはセリン）を表す。
【００２３】
（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖である。ポリサッカライド鎖（ＰＳ）は、任意の適当な長さであり得る。例えば、いくつかの実施態様では、ポリサッカライド鎖は、１個ないし１００個の単糖単位、１個ないし９０個の単糖単位、１個ないし８０個の単糖単位、１個ないし７０個の単糖単位、１個ないし６０個の単糖単位、１個ないし５０個の単糖単位、１個ないし４０個の単糖単位、１個ないし３０個の単糖単位、１個ないし２０個の単糖単位、または、１個ないし１０個の単糖単位を含み得る。いくつかの実施態様では、ポリサッカライド鎖（ＰＳ）は、五炭糖または六炭糖の単糖単位のいずれかからなるホモポリサッカライド鎖である。他の実施態様では、ポリサッカライド鎖（ＰＳ）は、五炭糖および六炭糖の単糖単位の一方または両方からなるヘテロポリサッカライド鎖である。いくつかの実施態様では、ポリサッカライド鎖（ＰＳ）の単糖単位は、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロースおよびリボースからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ポリサッカライド鎖（ＰＳ）は、単一の単糖単位（例えば、グルコースまたはフルクトース）を表す。
【００２４】
【化４】
本発明はまた、上記式ＩＩに相当するピラジン誘導体を含む。本発明の第３の実施態様のファミリーでは、Ｘ３およびＸ４は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＲ２５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＯＲ２８、−ＰＯ３Ｒ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択され、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一方（例えば、一方または両方）は、独立して、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。例えば、ある実施態様の群では、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一方は−ＣＯＮＨ（ＡＡ）である。他の実施態様の群では、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一方は−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。さらにこの第３の実施態様のファミリーに関して、Ｙ３およびＹ４は、−ＯＲ３１、−ＳＲ３２、−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）ＣＯＲ３６、−Ｐ（Ｒ３７）３、−Ｐ（ＯＲ３８）３および上記式Ｂに相当する置換基からなる群から独立して選択される。
【００２５】
この第３のファミリーのいくつかの実施態様では、Ｘ３およびＸ４は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｒおよび−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｓからなる群から独立して選択され、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１個は、独立して、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。第３のファミリーのいくつかの実施態様のＹ３およびＹ４は、−ＮＲ３１Ｒ３２および上記式Ｂに相当する置換基からなる群から独立して選択される。
【００２６】
さらに、第４の実施態様のファミリーでは、Ｘ３およびＸ４は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＲ２５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＯＲ２８、−ＰＯ３Ｒ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択される。さらに、Ｙ３およびＹ４は、−ＯＲ３１、−ＳＲ３２、−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）ＣＯＲ３６、−Ｐ（Ｒ３７）３、−Ｐ（ＯＲ３８）３および上記Ｂに相当する置換基からなる群から独立して選択され、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一方は、独立して、−Ｐ（Ｒ３７）３または−Ｐ（ＯＲ３８）３である。例えば、ある実施態様の群では、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一方は−Ｐ（Ｒ３７）３である。他の実施態様の群では、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一方は−Ｐ（ＯＲ３８）３である。
【００２７】
この第４のファミリーのいくつかの実施態様では、Ｘ３およびＸ４は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択される。第４のファミリーのいくつかの実施態様では、Ｙ３およびＹ４の一方は−Ｐ（Ｒ３７）３または−Ｐ（ＯＲ３８）３であり、Ｙ３およびＹ４の他方は、−ＮＲ３１Ｒ３２または上記式Ｂに相当する置換基である。
【００２８】
上記の第３および第４のファミリーに関して、Ｚ２は、単結合、−ＣＲ３９Ｒ４０、−Ｏ、−ＮＲ４１、−ＮＣＯＲ４２、−Ｓ、−ＳＯおよび−ＳＯ２からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｚ２は、−Ｏ、−ＮＲ４１、−Ｓ、−ＳＯおよび−ＳＯ２からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｚ２は、−Ｏおよび−ＮＲ４１からなる群から選択される。
【００２９】
Ｒ２２ないしＲ４２は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ｅＣＨ２ＮＲ５５Ｒ５６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７、−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ−および−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３からなる群から独立して選択される。そのような実施態様では、Ｒ５１ないしＲ５８は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。ある実施態様の群では、Ｒ２２ないしＲ４２は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ｅＣＨ２ＮＲ５５Ｒ５６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７および−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８からなる群から独立して選択される。他の実施態様の群では、Ｒ２２ないしＲ４２は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７および−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８からなる群から独立して選択される。また他の実施態様の群では、Ｒ２２ないしＲ４２は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４および−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８からなる群から独立して選択される。
【００３０】
また、これらの第３および第４のファミリーに関して、「ｅ」「ｆ」および「ｈ」は、独立して１ないし１０の範囲にあり、「ｇ」は１ないし１００の範囲にあり、「ｐ」および「ｑ」は、独立して１ないし３の範囲にある。いくつかの実施態様では、「ｅ」、「ｆ」および「ｈ」は、独立して１ないし６の範囲にある。いくつかの実施態様では、「ｇ」は、１ないし２０の範囲にある。いくつかの実施態様では、「ｍ」および「ｎ」は、独立して０または１である。
【００３１】
上記の第１および第２の実施態様のファミリーと同様に、第３および第４のファミリーの（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。従って、上記の第１および第２の実施態様のファミリーに関する（ＡＡ）の説明は、第３および第４の実施態様のファミリーの（ＡＡ）に同様に適用される。同様に、第３および第４のファミリーの（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖である。かくして、上記の第１および第２の実施態様のファミリーに関する（ＰＳ）の説明は、第３および第４の実施態様のファミリーの（ＰＳ）に同様に適用される。
【００３２】
ピラジン誘導体の合成は、一般に、過去に研究され［２７］、記載された［２５、２６、２８、２９］。上記の引用文献と同様の方法を使用する、本発明のいくつかのピラジン誘導体の製造方法を、実施例１−１１にて後述する。シアノ−またはカルボキシピラジン中の電子供与性アミノ基のアルキル化は、２,５−ジアミノ−３,５−ジシアノピラジン中のアミノ基のジアルキル化が約４０−６０ｎｍの大きい深色性シフトをもたらす点で、ピラジン発色団の電子遷移に絶大な効果を有することに注目すべきである。ピロリジノおよびピペリジノ誘導体は、前者が約３４ｎｍの深色性シフトを示す点で、それらのＵＶスペクトルにおいて実質的な差異を示すことにも注目すべきである。これらの結果は、アルキル化アミノピラジンの最高被占分子軌道（ＨＯＭＯ）は、親のアミノ化合物と比較して不安定であることに基づいて説明できる。従って、上記の前提に基づき、過去に開示されなかった、高度にストレインがかかったアザシクロアルキル置換基を含有するピラジン誘導体は、ストレインのない環状類似体と比較して、より大きい深色性シフトを示すことが期待される。
【００３３】
本発明によると、身体の細胞の生理機能を評価するためのあるプロトコールには、式ＩまたはＩＩで表されるピラジン誘導体の有効量を患者の体内に投与することが含まれる。患者に投与されるピラジン誘導体の適切な投与量は当業者により容易に決定でき、意図する臨床操作などによって変動し得るが、一般的には、約１ナノモル濃度ないし約１００マイクロモル濃度の範囲にある。ピラジン誘導体の患者への投与は、（１）静脈内、腹腔内または皮下の注射または点滴；（２）経口投与；（３）皮膚を介する経皮吸収；および（４）吸入を含むがこれらに限定されない、数々の適切な様式のいずれで行ってもよい。
【００３４】
本発明のピラジン誘導体は、当分野で知られている殆どの医薬的に許容し得る静脈内媒体中で、液剤として投与できる。当業者に周知の医薬的に許容し得る媒体には、０.０１−０.１Ｍリン酸緩衝液または０.８％塩水が含まれるが、これらに限定されない。加えて、医薬的に許容し得る担体は、水性または非水性の溶液、懸濁液、乳液またはこれらの適当な組合せであり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体の例は、水、アルコール性／水性溶液、乳液または懸濁液であり、塩水および緩衝化媒体が含まれる。例示的な非経腸媒体には、塩化ナトリウム溶液、リンガーのデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸化リンガー液または固定油が含まれる。例示的な静脈内媒体には、流体および栄養補充物、リンガーのデキストロースに基づくものなどの電解質補充物などが含まれる。防腐剤および他の添加物、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、照合物質（collating agent）、不活性ガスなども存在し得る。
【００３５】
適する希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体は、適する補助剤でもある。そのような組成物は、液体、または凍結乾燥もしくはその他の方法で乾燥させた製剤であり、様々なバッファー内容（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨおよびイオン強度、表面への吸着を防止するための添加物、例えばアルブミンまたはゼラチン、界面活性剤（例えば、Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆汁酸塩）、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン類）、嵩高化物質または張性調節剤（例えば、ラクトース、マンニトール）、金属イオンとの錯体化、または、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルなどのポリマー化合物の粒子性調製物の中または上への、または、リポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層性もしくは多層性ベシクル、赤血球ゴーストまたはスフェロプラストの上への当該物質の組込みを含む。そのような組成物は、物理的状態、溶解性、安定性、インビボの放出速度、および／または、インビボのクリアランス速度に影響を与える見込みがあり得る。
【００３６】
依然として上述のプロトコールに言及して、ピラジン誘導体を可視および／または近赤外光に曝露する。このピラジン誘導体の光への曝露は、任意の適当な時間に行い得るが、好ましくは、ピラジン誘導体が体内にある間に行う。このピラジン誘導体の可視および／または近赤外光への曝露に起因して、ピラジン誘導体は、適切な検出設備により検出され得るスペクトルエネルギー（例えば、可視および／または近赤外光）を放出する。ピラジン誘導体から放出されたスペクトルエネルギーは、ピラジン誘導体により吸収される波長範囲より大きい波長範囲を示す傾向がある。例えば、ピラジン誘導体の実施態様が約７００ｎｍの光を吸収するならば、そのピラジン誘導体は約７４５ｎｍの光を放出し得る。
【００３７】
ピラジン誘導体（または、より具体的には、そこから放出される光）の検出は、当分野で知られている光学的な蛍光、吸光または光散乱の手法により達成され得る。ある実施態様では、この放出されたスペクトルエネルギーの検出は、放出されたスペクトルエネルギーの収集および収集されたスペクトルエネルギーを示すものである電気的シグナルの生成を特徴とし得る。体内に存在するピラジン誘導体からのスペクトルエネルギーの検出に利用されるメカニズムは、選択された波長（または波長の範囲）のみが検出されるように設計し得、かつ／または、１つまたはそれ以上のスペクトルのフィルターを含み得る。様々なカテーテル、内視鏡、耳のクリップ、手のバンド、頭部のバンド、表面コイル、指のプローブなどを、ピラジン誘導体を光に曝露し、かつ／または、そこから放出される光を検出するのに利用し得る［３０］。このスペクトルエネルギーの検出は、１回またはそれ以上の回数で断続的に、または、実質的に連続的に達成し得る。
【００３８】
患者の腎機能は、検出されるスペクトルエネルギーに基づいて決定できる。これは、検出されるスペクトルエネルギーを示すデータを使用し、身体からのピラジン誘導体のクリアランスを示す強度／時間プロフィールを生成させることにより、達成できる。このプロフィールを、生理的または病理的状態に相関させ得る。例えば、患者のクリアランスプロフィールおよび／またはクリアランス速度を、既知のクリアランスプロフィールおよび／または速度と比較して、患者の腎機能を評価し、患者の生理的状態を診断し得る。体液中のピラジン誘導体の存在を分析する場合、腎機能を診断する適切なマイクロプロセッサーを使用して、濃度／時間曲線を生成させ、分析し得る（好ましくはリアルタイムで）。
【００３９】
生理的機能は、（１）正常な細胞および損なわれた細胞が本発明のピラジン誘導体を血流から除去する挙動の差異を比較すること；（２）器官または組織における本発明のピラジン誘導体の割合または蓄積を測定すること；および／または（３）本発明のピラジン誘導体をそこに付随して有する器官または組織の断層撮影像を得ることにより評価できる。例えば、血液プールのクリアランスは、耳たぶまたは指に見出されるもののなどの好都合な表面毛細血管から非侵襲的に測定し得るか、または、血管内カテーテルなどの適切な器具を使用して侵襲的に測定できる。関心のある細胞内での本発明のピラジン誘導体の蓄積は、同様のやり方で評価できる。
【００４０】
改変された肺動脈カテーテルも、とりわけ、本発明のピラジン誘導体から放出されるスペクトルエネルギーの望ましい測定［３２］を行うために利用し得る。肺カテーテルが本発明のピラジン誘導体から放出されるスペクトルエネルギーを検出する能力は、血管内圧、心拍出量および他の派生する血流の測定値のみを測定する現行の肺動脈カテーテルに対する顕著な改善である。伝統的に、危機的な病気の患者は、上記で列挙したパラメーターのみを使用して管理されてきたが、彼らの処置は、腎機能の評価のために断続的な血液サンプル採取および試験に依存する傾向があった。これらの伝統的なパラメーターは、非連続的なデータを提供し、多くの患者集団で頻繁に誤りを導くものである。
【００４１】
標準的な肺動脈カテーテルを改変するには、光ファイバーセンサーを波長特異的にするだけでよい。混合静脈血酸素飽和度の測定のために光ファイバー技術を組み込んでいるカテーテルは現存する。ある特徴描写では、改変された肺動脈カテーテルは、波長特異的な光学センサーを、標準的な肺動脈カテーテルの先端に組み込んでいると言える。この波長特異的光学センサーは、本発明のピラジン誘導体などの設計された光学的に検出し得る化学物質の腎機能特異的排出を監視するのに利用できる。従って、染料希釈曲線と類似の方法で、光学的に検出される化合物の消失／クリアランスによりリアルタイムの腎機能を監視できる。
【００４２】
以下の実施例は、本発明の特定の実施態様を例示説明する。当業者に明らかな通り、様々な変更および改変が可能であり、記載する本発明の範囲内にあると意図されている。
【実施例】
【００４３】
実施例１
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ２,Ｎ５,Ｎ５−テトラキス（２−メトキシエチル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミドの製造
【化５】
３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸（２００ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）、ビス−２−（メトキシエチル）アミン（３７２μＬ、３３５.５ｍｇ、２.５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（４５９ｍｇ、３.００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（５７５ｍｇ、３.００ｍｍｏｌ）の混合物を、一緒にＤＭＦ（２０ｍＬ）中で、１時間室温で撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。放射状のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０／１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）により精製し、２２８.７ｍｇ（５３％収率）の実施例１を橙色泡状物として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3), δ 4.92 (s, 4 H), 3.76 (見かけ上の t, J = 5.4 Hz, 4 H), 3.70 (見かけ上の t, J = 5.6 Hz, 4 H), 3.64 (見かけ上の t, J = 5.4 Hz, 4 H), 3.565 (見かけ上の t, J = 5.4 Hz), 3.67 (s, 6 H), 3.28 (s, 6 H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.6 (s), 145.6 (s), 131.0 (s), 72.0 (t), 70.8 (t), 59.2 (q), 49.7 (t), 47.1 (t)。ＬＣＭＳ（０.１％ＴＦＡ中、５−９５％グラジエントのアセトニトリル、１０分間）、単一ピークの保持時間＝３.１４分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝３９４ｎｍ。蛍光（１００ｎｍ）λｅｘ＝３９４ｎｍλｅｍ＝５５０ｎｍ。
【００４４】
実施例２
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（２,３−ジヒドロキシプロピル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミド
【化６】
【００４５】
段階１．３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミドの合成
【化７】
３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸（３５０ｍｇ、１.７７ｍｍｏｌ）、ラセミの（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（９３３μＬ、９４４ｍｇ、７.２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（８１２ｍｇ、５.３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１.０２ｇ、５.３２ｍｍｏｌ）の混合物を、一緒にＤＭＦ（２０ｍＬ）中、１６時間室温で撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ビス−アミドジアステレオマー対６６５ｍｇ（８８％収率）を黄色固体として得た：1NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 6.55 (s, 4 H), 4.21 (五重線, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.98 (dd, J = 8.4 Hz, 6.3 Hz, 2 H), 3.65 (dd, J = 8.4 Hz, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.39 (見かけ上の四重線-ジアステレオトピックな混合物, J = 5.9 Hz, 4 H), 1.35 (s, 6 H), 1.26 (s, 6 H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7 (s), 146.8 (s), 126.8 (s), 109.2 (s), 74.8 (d), 67.2 (t), 42.2, 41.1 (t - ジアステレオトピックな対), 27.6 (q), 26.1 (q)。
【００４６】
段階２．段階１の生成物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、１.０Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。加水分解が完了した後、混合物をＫ２ＣＯ３（１ｇ）で処理し、１時間撹拌し、メタノールを使用してＣ１８のプラグを通し濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。固体を濾過し、廃棄し、残渣をエーテル（５０ｍＬ）で処理した。沈殿を濾過により回収し、高真空で乾燥した。この物質を放射状のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２２１ｍｇ（３６％収率）の実施例２を橙色固体として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (bm, 6 H), 5.39 (bs, 2 H), 4.88 (bs, 2 H), 3.63-3.71 (複合 m, 2 H), 3.40 (dd, J = 11.1, 5.10 Hz, 2 H), 3.28 (dd, J = 11.1, 6.60 Hz, 2 H), 2.92 (dd, J = 12.6, 3.3 Hz, 2 H), 2.65 (dd, J = 12.6, 8.4 Hz, 2 H)。ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.１３分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、Ｈ２Ｏ中）λａｂｓ＝４３２ｎｍ。蛍光λｅｘ＝４３２ｎｍ、λｅｍ＝５５８ｎｍ。
【００４７】
実施例３
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（セリン）−ピラジン−２,５−ジカルボキサミド
【化８】
【００４８】
段階１．３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（Ｏ−ベンジルセリンメチルエステル）−ピラジン−２,５−ジカルボキサミドの合成
【化９】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のナトリウム３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）、Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−ＯＭｅ−ＨＣｌ塩（６４７ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（５７０ｍｇ、３.７２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（６９０ｍｇ、３.６０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＥＡ（２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。実施例１と同様に後処理し、ビスアミド３７０ｍｇ（５１％収率）を明黄色粉末として得た：1NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 8.74 Hz, 2 H), 7.25-7.37 (複合 m, 10 H), 5.98 (bs, 4 H), 4.85 (dt, J = 8.7, 3.3 Hz, 2 H), 4.56 (ABq, J = 12.6, Hz,Δν= 11.9 Hz, 4 H), 3.99 (dのABqの２分の１, J = 8.7, 3.3, Δν 不明瞭, 2 H), 3.76-3.80 (ABqの２分の１- 不明瞭, 2 H), 3.78 (s, 6 H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.5 (s), 165.1 (s), 146.8 (s), 138.7 (s) 128.6 (d), 128.1 (d), 127.8 (d), 126.9 (s), 73.5 (t), 69.8 (t), 53.0 (q), 52.9 (q)。ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.９３分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８１。
【００４９】
段階２．３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（Ｏ−ベンジルセリン）−ピラジン−２,５−ジカルボキサミドの合成
【化１０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の段階１由来の生成物（３７０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）を、１.０Ｎ水酸化ナトリウム（２.５ｍＬ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、反応をＴＬＣにより完了と判断した。１.０Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨを約２に調節し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、この二酸３５３ｍｇ（１００％収率）を橙色泡状物として得た：ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、保持時間＝４.４１分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３。
【００５０】
段階３．メタノール（２０ｍＬ）中の段階２（３５３ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）由来の生成物に、５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（６００ｍｇ）を添加した。生じた反応を還流で２時間加熱した。反応を室温に冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、濃縮した。残渣をメタノール−エーテルから再結晶し、１９１ｍｇ（８０％収率）の実施例３を黄色泡状物として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.72 (bs, 4 H), 3.95 (見かけ上の四重線, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.60 (見かけ上の二重線のABq; 3.71 に中心がある低磁場のグループ, J = 9.9, 5.1 Hz, 2H; 3.48に中心がある高磁場のグループ, J = 9.9, 6.3 Hz, 2 H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.9 (s), 164.9 (s), 147.0 (s), 127.0 (s), 62.9 (d), 55.7 (t)。ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝１.４５分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４３４ｎｍ。蛍光λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５５９ｎｍ。
【００５１】
実施例４
３,６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−Ｎ２,Ｎ２,Ｎ５,Ｎ５−テトラキス（２−メトキシエチル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミドビスＴＦＡ塩
【化１１】
【００５２】
段階１．３,６−ジブロモピラジン−２,５−ジカルボン酸の合成
【化１２】
３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸（４９９ｍｇ、２.５２ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）に溶解し、氷−塩浴中で０℃に冷却した。この撹拌混合物に、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（６９５ｍｇ、１０.１ｍｍｏｌ）の溶液を、温度が５℃より低いままであるように、滴下して添加した。得られた混合物を３時間５−１５℃で撹拌し、その間に赤色混合物は黄色溶液になった。黄色溶液を、水（１００ｍＬ）中の臭化第二銅（２.２３ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）の溶液に注ぎ、得られた混合物を室温で撹拌した。さらに３時間後、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、３,６−ジブロモピラジン−２,５−ジカルボン酸４４０ｍｇ（５４％収率）を淡黄色固体として得た：13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.3 (s), 148.8 (s), 134.9 (s)。ＨＰＬＣ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝２.９５分、２５０ｍｍカラム。
【００５３】
段階２．３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−ブロモ−Ｎ２,Ｎ２,Ｎ５,Ｎ５−テトラキス（２−メトキシエチル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミドの合成
【化１３】
段階１（４４０ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）由来の生成物を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（６２４ｍｇ、４.０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（７８６ｍｇ、４.１０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間室温で撹拌した。ビス（２−メトキシルエチル）アミン（６２０ｍＬ、５５９ｍｇ、４.２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を水およびＥｔＯＡｃで分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層を０.５Ｎ ＨＣＬ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−ブロモ−Ｎ２,Ｎ２,Ｎ５,Ｎ５−テトラキス（２−メトキシエチル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミド２１４ｍｇ（２６％収率）を茶色油状物として得た：ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝３.８５分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０８。
【００５４】
段階３．段階２由来の生成物（１１６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）に、ビス（２−メトキシルエチル）アミン（３.０ｍＬ、２.７１ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）および「スパチュラ先端（spatula tip）」量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。得られた混合物を１４０℃に２時間加熱した。反応を冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０／１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）により精製した。得られた物質を逆相中圧クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０−５０％手動グラジエントのアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中）により再度精製し、１２ｍｇ（１０％収率）の実施例４を橙茶色フィルム状物質として得た：ＬＣＭＳ（１５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝３.８５分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６１。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４３４ｎｍ。蛍光λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５５９ｎｍ。
【００５５】
実施例５
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（２−アミノエチル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミドビスＴＦＡ塩
【化１４】
【００５６】
段階１．３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２,５−ジカルボキサミドの合成
【化１５】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のナトリウム３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、２.０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（６７３ｍｇ、４.２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（８３６ｍｇ、５.４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１.０５ｇ、５.４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間撹拌し、濃縮した。実施例１と同様に後処理し、ビスアミド７７０ｍｇ（７６％収率）を橙色泡状物として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) 主要な配座異性体、δ 8.44 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.48 (bs, 4 H), 2.93-3.16 (複合 m, 8 H), 1.37 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)、立体構造の異性体δ 165.1 (s), 155.5 (bs), 155.4 (bs), 146.0 (s), 126.2 (s), 77.7 (bs), 77.5 (bs), 45.2 (bt), 44.5 (bt), 28.2 (q)。
【００５７】
段階２．塩化メチレン（１００ｍＬ）中の段階１（７７０ｍｇ、１.６０ｍｍｏｌ）由来の生成物に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加し、反応を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をメタノール（１５ｍＬ）に取った。エーテル（２００ｍＬ）を添加し、橙色固体の沈殿を濾過により単離し、高真空で乾燥し、６２７ｍｇ（７７％収率）の実施例５を橙色粉末として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (t, J = 6 Hz, 2 H), 7.86 (bs, 6 H), 6.50 (bs, 4 H), 3.46-3.58 (m, 4 H), 3.26-3.40 (m, 4 H)。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 166.4 (s), 146.8 (s), 127.0 (s), 39.4 (t), 37.4 (t)。ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝３.６２分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８３。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４３５ｎｍ。蛍光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５６２ｎｍ。
【００５８】
実施例６
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（Ｄ−アスパルテート）−ピラジン−２,５−ジカルボキサミド
【化１６】
【００５９】
段階１．３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（ベンジルＤ−Ｏ−ベンジル−アスパルテート）−ピラジン−２,５−ジカルボキサミドの合成
【化１７】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のナトリウム３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボキシレート（６００ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ）、Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＭｅ−ｐ−ＴｏｓＨ塩（２.４３ｇ、５.００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（９１９ｍｇ、６.００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１.１４ｇ、５.９５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＥＡ（４ｍＬ）で処理した。得られた混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水およびＥｔＯＡｃで分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で連続的に洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０／１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨから１０／１へ）により精製し、ビス−アミド１.１５ｇ（５８％収率）を黄色泡状物として得た：1NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.61 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.29-7.39 (m, 20 H), 5.85 (bs, 4 H), 5.22 (ABq, J = 10.0 Hz, Δν = 17.3 Hz, 4 H), 5.10 (ABq, J = 12.2 Hz, Δν = 34.3 Hz, 4 H), 5.06 - 5.09 (obs m, 2 H), 3.11 (ABq of d, J = 17.0, 5.14 Hz, Δν = 77.9 Hz, 4 H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.7 (s), 170.7 (s), 165.4 (s), 147.0 (s), 135.7 (s), 135.6 (s), 129.0 (d), 128.9 (d), 128.8 (d), 128.75 (d), 128.7 (d), 126.9 (s), 68. 0 (t), 67.3 (t), 49.1 (d), 37.0 (t)。ＬＣＭＳ（５０−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝５.９７分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８９。
【００６０】
段階２．段階１由来の生成物（５１０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。この撹拌混合物に１０％Ｐｄ（Ｃ）（５００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１ｇ）を添加した。得られた混合物を６０℃に２時間加熱し、室温に放冷した。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。得られた物質を逆相中圧クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０−７０％手動グラジエントのアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中）により再度精製し、１３７.８ｍｇ（５４％収率）の実施例６を橙色固体として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.67 (bs, 4 H), 4.725 (dt, J = 8.4, 5.4 Hz, 2 H), 2.74-2.88 (複合 m, 4 H)。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 172.6 (s), 165.2 (s), 147.0 (s), 126.6 (s), 60.8 (t), 49.1 (d)。ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.０１分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４３３ｎｍ。蛍光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５５８ｎｍ。
【００６１】
実施例７
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（１４−オキソ−２,５,８,１１−テトラオキサ−１５−アザヘプタデカン−１７−イル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミド
【化１８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例５（７７.４ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１５１ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ）および２,５−ジオキソピロリジン−１−イル２,５,８,１１−テトラオキサテトラデカン−１４−オエート（１１３ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１６時間室温で撹拌した。反応を濃縮し、残渣を中圧逆相クロマトグラフィー（LiChroprep RP-18 Lobar (B) 25 x 310 mm - EMD chemicals 40-63 μm、〜７０ｇ、９０／１０から８０／２０へ、０.１％ＴＦＡ−ＡＣＮ）により精製し、３７.４ｍｇ（３５％収率）の実施例７を橙色フィルム状物質として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.96 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.20-3.60 (complex m, 36 H), 3.47 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 2.30 (t, J = 6.3 Hz, 4 H)。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 170.2 (s), 165.1 (s), 146.0 (s), 126.2 (s), 71.2 (t), 69.7 (t), 69.6 (t), 69.5 (t), 69.4 (t), 66.7 (t), 58.0 (q), 38.2 (t), 36.2 (t)。ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.０１分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１９、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝７４１。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４３７ｎｍ。蛍光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４３７ｎｍ、λｅｍ＝５５９ｎｍ。
【００６２】
実施例８
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（２６−オキソ−２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３−オクタオキサ−２７−アザノナコサン−２９−イル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミド
【化１９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例５（５０.３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０９ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）および２,５−ジオキソピロリジン−１−イル２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−オエート（１２８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１６時間室温で撹拌した。反応を濃縮し、残渣を中圧逆相クロマトグラフィー（LiChroprep RP-18 Lobar (B) 25 x 310 mm - EMD chemicals ４０−６３μｍ、〜７０ｇ、９０／１０から８０／２０へ、０.１％ＴＦＡ−ＡＣＮ）により精製し、８７.９ｍｇ（８２％収率）の実施例８を橙色フィルム状物質として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.96 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.16-3.73 (複合 m, 74 H), 2.28-2.32 (m, 2 H)。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) -複数の立体構造- δ 170.1 (s), 169.9 (s)169.8 (s), 165.1 (s), 146.0 (s), 126.2 (s). 71.2 (t), 69.7 (t), 69.6 (t), 69.5 (t), 66.7 (t), 58.0 (q), 38.2 (t), 36.2 (t)。ＬＣＭＳ（１５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝５.９０分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０７１、（Ｍ＋２Ｈ）２＋＝５３６。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４３８ｎｍ。蛍光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４３８ｎｍ、λｅｍ＝５６０ｎｍ。
【００６３】
実施例９
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（３８−オキソ−２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６,２９,３２,３５−ドデカオキサ−３９−アザヘンテトラコンタン−４１−イル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミド
【化２０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例５（５３.１ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２.０ｍＬ）中のＴＥＡ（１１４ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）および２,５−ジオキソピロリジン−１−イル２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６,２９,３２,３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オエート（１４４ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をその後１６時間撹拌した。反応を濃縮し、残渣を中圧逆相クロマトグラフィー（LiChroprep RP-18 Lobar (B) 25 x 310 mm - EMD chemicals ４０−６３μｍ、〜７０ｇ、９０／１０から８０／２０へ、０.１％ＴＦＡ−ＡＣＮ）により精製し、８７.５ｍｇ（６１％収率）の実施例９を橙色フィルム状物質として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.96 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.80-7.86 (m, 2 H), 5.94 (bm, 2 H), 3.30-3.60 (複合 m, 106 H), 2.26-2.33 (m, 4 H)。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 170.2 (s), 165.1 (s), 146.0 (s), 126.2 (s), 71.2 (t), 69.7 (t), 69.6 (t), 69.5 (t), 66.7 (t), 58.0 (q), 38.2 (t), 36.2 (t)。ＬＣＭＳ（１５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、１０分間）、単一ピークの保持時間＝５.９０分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋２Ｈ）２＋＝７１２。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４４９ｎｍ。蛍光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５５９ｎｍ。
【００６４】
実施例１０
ビス（２−（ＰＥＧ−５０００）エチル）６−（２−（３,６−ジアミノ−５−（２−アミノエチルカルバモイル）ピラジン−２−カルボキサミド）エチルアミノ）−６−オキソヘキサン−１,５−ジイルジカルバメート
【化２１】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の実施例５（２５ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（１ｍＬ）およびｍ−ＰＥＧ２−ＮＨＳ（１ｇ、０.１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を４８時間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をゲル濾過クロマトグラフィー（Ｇ−２５樹脂、水）により部分的に精製した。生成物を濃縮し、逆相中圧クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０−７０％手動グラジエントのアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中）によりさらに精製し、１３７.８ｍｇ（５４％収率）の実施例１０を黄褐色蝋様固体として得た：Maldi MS ｍ／ｚ＝１１３９３。
【００６５】
実施例１１
（Ｒ）−２−（６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−シアノ−３−モルホリノピラジン−２−カルボキサミド）コハク酸
【化２２】
【００６６】
段階１．２−アミノ−５−ブロモ−３,６−ジクロロピラジンの合成
【化２３】
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロピラジン（２５ｇ、１９３.１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（３４.３ｇ、１９３.１ｍｍｏｌ）で少しずつ１時間かけて処理した。得られた混合物をその後１６時間撹拌した。この時点でのＴＬＣ分析は、少量の出発物質が残っていることを示す。さらに１.４ｇのＮＢＳを添加し、反応を５０℃に２時間加熱した。混合物を３８℃に冷却し、ＮＣＳ（２５.８ｇ、１９３.１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、その後５０℃に１６時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で処理した。沈殿を濾過により回収し、真空デシケーター中で乾燥し、２−アミノ−５−ブロモ−３,６−ジクロロピラジン４５.４ｇ（９７％収率）を白色固体として得た：13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 149.9 (s), 145.6 (s), 129.6 (s), 121.5 (s)。ＬＣＭＳ（１５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.５１分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４、（Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ）＋＝２８５。
【００６７】
段階２．５−アミノ−３,６−ジクロロピラジン−２−カルボニトリルの合成
【化２４】
ＣｕＣＮ（８.６２ｇ、９６.３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（４.７２ｇ、９６.３ｍｍｏｌ）の混合物を、高真空下で９０℃に加熱した。得られた混合物を３回のアルゴン／真空サイクルに付し、アルゴンの最終陽圧下に置いた。混合物を室温に放冷し、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）を添加した。不均一な混合物を１３０℃に２.５時間加熱した。得られたナトリウムジシアノ銅塩の均一な混合物に、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した段階１由来の生成物（１５.６ｇ、６４.２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して１時間かけて添加した。温度を徐々に１５０℃に上げ、その後、得られた混合物をこの温度で１０時間撹拌した。次いで、反応を室温に放冷し、水（１Ｌ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた抽出物を濾過して柔毛状の暗色固体を除去し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、再度濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃから３／１へ）により精製し、ニトリル生成物６.７０ｇ（５５％収率）を黄褐色固体として得た：13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.9 (s), 149.1 (s), 131.7 (s), 115.4 (s), 111.0 (s)。ＧＣＭＳ（注入温度＝２８０℃、１.０ｍＬ／分ヘリウム流速、温度プログラム：１００℃（２分間保持）、＠１０℃／分で３００℃まで勾配（２分間保持）、主要なピークの保持時間＝１６.５５６分、ｍ／ｚ（ＥＩ）＝１８８,１９０。
【００６８】
段階３．５−アミノ−３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロピラジン−２−カルボニトリルの合成
【化２５】
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の段階２由来の生成物（１.００ｇ、５.２９ｍｍｏｌ）に、ビス（２−メトキシエチル）アミン（３.０ｍＬ、２.７１ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。有機層を分離し、水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃから１／１へ）により精製し、所望の付加物９５０ｍｇ（６３％収率）を黄色固体として得た：1NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (bs, 2 H), 3.77 (t, J = 5.7 Hz, 4 H), 3.52 (t, J = 5.4 Hz, 4 H), 3.25 (s, 6 H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.7 (s), 152.0 (s), 120.9 (s), 119.5 (s), 95.8 (s), 71.0 (t), 59.1 (q), 50.0 (t)。ＬＣＭＳ（５０−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.９１分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３０８、（Ｍ＋Ｎａ＋ＡＣＮ）＋＝３４９。
【００６９】
段階４．３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−ブロモ−６−クロロピラジン−２−カルボニトリルの合成
【化２６】
０℃（氷−塩浴）の４８％臭化水素酸（２０ｍＬ）中の段階３（１.３９ｇ、４.８８ｍｍｏｌ）由来の生成物に、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（６７３ｍｇ、９.７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して３０分間かけて添加した。得られた混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（１.６４ｇ、７.３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に注いだ。その後、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０／１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）により精製、臭化物１.００ｇ（５８％収率）を橙茶色固体として得た：1NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.99 (t, J = 5.4 Hz, 4 H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 4 H), 3.35 (s, 6 H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 152.8 (s), 140.8 (s), 133.4 (s), 117.2 (s), 108.3 (s), 70.4 (t), 59.1 (t), 50.5 (q)。ＬＣＭＳ（５０−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.５５分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９,３５１。
【００７０】
段階５．３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロ−５−（フラン−２−イル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
【化２７】
段階４由来の生成物（１.０ｇ、２.８７ｍｍｏｌ）、２−フランボロン酸（６４３ｍｇ、５.７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３.３１ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）、ＴＦＰ（３５ｍｏｌ％、２３６ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（５ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％Ｐｄ、１５０ｍｇ）の混合物を３回の真空／アルゴンサイクルに付し、アルゴンの陽圧下に置いた。無水ジオキサン（５０ｍＬ）を添加し、その後反応混合物を７５℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過用フリット（medium frit）を通して濾過した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０／１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）により濃縮および精製し、フラン付加物７５７ｍｇ（７８％収率）を淡黄色粉末として得た：ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）。単一ピークの保持時間＝６.４１分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７。
【００７１】
段階６．６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−クロロ−５−シアノピラジン−２−カルボン酸の合成
【化２８】
十分に撹拌したＡＣＮ（１１ｍＬ）、ＣＣｌ４（７ｍＬ）および水（１１ｍＬ）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（１.０７ｇ、５.００ｍｍｏｌ）およびＲｕＯ２・Ｈ２Ｏ（１３.３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、重炭酸ナトリウム（２.１０ｇ、２５.０ｍｍｏｌ）で、続いて水（５ｍＬ）で処理した。さらに１５分間激しく撹拌し、続いてＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解した段階５由来の生成物（２７６ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。緑色の混合物を室温で５.５時間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をｐＨ〜３.５に調節し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再度抽出した。合わせた抽出物を２０％重亜硫酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃縮によりカルボン酸１４０ｍｇ（５４％収率）を淡黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝５.０５分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５。
【００７２】
段階７．（Ｒ）−ジベンジル２−（６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−クロロ−５−シアノピラジン−２−カルボキサミド）スクシネートの合成
【化２９】
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の段階６由来の生成物（１４０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１２８ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）の混合物を一緒に室温で３０分間撹拌した。この撹拌混合物に、（Ｒ）−ジベンジル２−アミノスクシネートｐ−ＴｓＯＨ塩（２１３ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を、続いてＴＥＡ（１ｍＬ）を添加した。その後、得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ピラジンアミド２４０ｍｇ（８８％収率）を橙色泡状物として得た：ＬＣＭＳ（１５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝８.７６分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１０、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６３２。
【００７３】
段階８．（Ｒ）−ジベンジル２−（６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−シアノ−３−モルホリノピラジン−２−カルボキサミド）スクシネート
【化３０】
段階７由来の生成物（２４０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）に、モルホリン（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１から１：１へのヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製し、モルホリン付加物１９９ｍｇ（７５％収率）を橙色泡状物として得た：ＬＣＭＳ（１５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝８.７６分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６１、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６８３。
【００７４】
段階９．実施例１１の合成
【化３１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジベンジルエステル（１１５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）に、１.０Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。１.０Ｎ ＨＣｌでｐＨを〜２に調節し、溶液を濃縮した。残渣を中圧逆相クロマトグラフィー (LiChroprep RP-18 Lobar (B) 25 x 310 mm - EMD chemicals ４０−６３μｍ、〜７０ｇ、９０／１０から５０／５０へ、０.１％ＴＦＡ−ＡＣＮ）により精製し、３２ｍｇ（２７％収率）の実施例１１を橙色固体として得た：ＬＣＭＳ（１５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.４７分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４３８ｎｍ。蛍光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５７０ｎｍ。
【００７５】
実施例１２
腎機能評価のプロトコール
インビボの腎臓監視アセンブリー１０の例を図２に示す。これは、光源１２およびデータ処理システム１４を含む。光源１２は、一般的に、患者の身体の少なくとも一部をそこからの光に曝露する適切な装置を含むか、またはそれと連結されている。光源１２に連結されているか、またはその一部である適切な装置の例には、カテーテル、内視鏡、光ファイバー、耳のクリップ、手のバンド、頭部のバンド、額のセンサー、表面コイルおよび指のプローブが含まれるが、これらに限定されない。実際に、光源の可視および／または近赤外光を放出できる数々の装置のいずれも、腎臓監視アセンブリー１０で用い得る。
【００７６】
依然として図２に言及して、腎臓監視アセンブリー１０のデータ処理システム１４は、スペクトルエネルギーを検出し、そのスペクトルエネルギーを示すデータを処理することができる任意の適切なシステムであり得る。例えば、データ処理システム１４は、１個またはそれ以上のレンズ（例えば、スペクトルエネルギーを導き、かつ／または集中させる）、１個またはそれ以上のフィルター（例えば、望まざる波長のスペクトルエネルギーを除外する）、光ダイオード（例えば、スペクトルエネルギーを集め、検出されたスペクトルエネルギーを示す電気的シグナルにそれを変換する）、増幅器（例えば、光ダイオードからの電気的シグナルを増幅する）、および処理ユニット（例えば、光ダイオードからの電気的シグナルを処理する）を含み得る。このデータ処理システム１４は、好ましくは、収集したスペクトルのデータを操作し、患者２０からの本発明のピラジン誘導体の腎クリアランスを示す強度／時間プロフィールおよび／または濃度／時間曲線を生成させるように配置する。実際に、データ処理システム１４は、正常な細胞と損なわれた細胞が血流からピラジン誘導体を除去する挙動の差異を比較することにより適切な腎機能データを生成させるように、患者２０の器官または組織におけるピラジン誘導体の割合または蓄積を測定するように、および／または、ピラジン誘導体をそこに付随して有する器官または組織の断層撮影像を提供するように、配置し得る。
【００７７】
腎機能を決定するためのあるプロトコールでは、本発明のピラジン誘導体の有効量を患者に投与する（例えば、医薬的に許容し得る組成物の形態で）。矢印１６で示す通り、患者２０の身体の少なくとも一部を、光源１２からの可視および／または近赤外光に曝露する。例えば、光源１２からの光を、患者２０の耳に取り付けた光ファイバーを通して送達し得る。患者２０にピラジン誘導体を投与する前または後に、患者を光源１２からの光に曝露し得る。いくつかの場合では、患者２０にピラジン誘導体を投与する前に、（光源１２からの光への曝露に起因して）患者２０の身体から放出される光のバックグラウンドまたはベースラインの読み取りを生成させるのが有利であり得る。患者２０の体内にあるピラジン誘導体が光源１２からの光に曝露されると、ピラジン誘導体は、光（矢印１８で示す）を放出し、それは、データ処理システム１４により検出／収集される。最初に、患者２０へのピラジン誘導体の投与は、一般的に、患者２０中のピラジン誘導体の当初量を示す当初スペクトルシグナルを可能にする。次いで、スペクトルシグナルは、ピラジン誘導体が患者２０から排出されるにつれて、時間の関数として減衰する傾向にある。このスペクトルシグナルの時間の関数としての減衰は、患者の腎機能を示すものである。例えば、健康／正常な腎機能を示す第１の患者において、スペクトルシグナルは時間Ｔで減衰してベースラインに戻り得る。しかしながら、欠陥のある腎機能を示す第２の患者を示すスペクトルシグナルは、Ｔ＋４時間で減衰してベースラインに戻り得る。このように、患者２０を、所望の腎機能データを提供するのに適切な任意の時間にわたり、光源２０からの光に曝露し得る。同様に、データ処理システム１４に、所望の腎機能データを提供するのに適切な時間にわたりスペクトルエネルギーを収集／検出させ得る。
【００７８】
引用文献
1. Nally, J.V. Acute renal failure in hospitalized patients. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2002, 69(7), 569-574.
2.C.A. Rabito, L.S.T. Fang, and A.C. Waltman. Renal function in patients at risk with contrast material-induced acute renal failure: Noninvasive real-time monitoring. Radiology 1993, 186, 851-854.
3. N.L. Tilney, and J.M. Lazarus. Acute renal failure in surgical patients: Causes, clinical patterns, and care. Surgical Clinics of North America 1983, 63, 357-377.
4. B.E. VanZee, W.E. Hoy, and J.R. Jaenike. Renal injury associated with intravenous pyelography in non-diabetic and diabetic patients. Annals of Internal Medicine 1978, 89, 51- 54.
5. S. Lundqvist, G. Edbom, S. Groth, U. Stendahl, and S.-O. Hietala. Iohexol clearance for renal function measurement in gynecologic cancer patients. Acta Radiologica 1996, 37, 582-586.
6. P. Guesry, L. Kaufman, S. Orloff, J.A. Nelson, S. Swann, and M. Holliday. Measurement of glomerular filtration rate by fluorescent excitation of non-radioactive meglumine iothalamate. Clinical Nephrology 1975, 3, 134-138).
7. C.C. Baker et al. Epidemiology of Trauma Deaths. American Journal of Surgery 1980, 144-150.
8. R.G. Lobenhoffer et al. Treatment Results of Patients with Multiple Trauma: An Analysis of 3406 Cases Treated Between 1972 and 1991 at a German Level I Trauma Center. Journal of Trauma 1995, 38, 70-77.
9. J. Coalson, Pathology of Sepsis, Septic Shock, and Multiple Organ Failure. In New Horizons: Multiple Organ Failure, D.J. Bihari and F.B. Cerra, (Eds). Society of Critical Care Medicine, Fullerton, CA, 1986, pp. 27-59.
10. F.B. Cerra, Multiple Organ Failure Syndrome. In New Horizons: Multiple Organ Failure, D.J. Bihari and F.B. Cerra, (Eds). Society of Critical Care Medicine, Fullerton, CA, 1989, pp. 1-24.
【００７９】
11. R. Muller-Suur, and C. Muller-Suur. Glomerular filtration and tubular secretion of MAG3 in rat kidney. Journal of Nuclear Medicine 1989, 30, 1986-1991).
12. P.D. Dollan, E.L. Alpen, and G.B. Theil. A clinical appraisal of the plasma concentration and endogenous clearance of creatinine. American Journal of Medicine 1962, 32, 65-79.
13. J.B. Henry (Ed). Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 17th Edition, W.B. Saunders, Philadelphia, PA, 1984.
14. F. Roch-Ramel, K. Besseghir, and H. Murer. Renal excretion and tubular transport of organic anions and cations. In Handbook of Physiology, Section 8, Neurological Physiology, Vol. II, E.E. Windhager, Editor, pp. 2189-2262. Oxford University Press: New York, 1992
15. D.L. Nosco and J.A. Beaty-Nosco. Chemistry of technetium radiopharmaceuticals 1: Chemistry behind the development of technetium-99m compounds to determine kidney function. Coordination Chemistry Reviews 1999, 184, 91-123.
16. P.L. Choyke, H.A. Austin, and J.A. Frank. Hydrated clearance of gadolinium-DTPA as a measurement of glomerular filtration rate. Kidney International 1992, 41, 1595-1598.
17. N. Lewis, R. Kerr, and C. Van Buren. Comparative evaluation of urographic contrast media, inulin, and 99mTc-DTPA clearance methods for determination of glomerular filtration rate in clinical transplantation. Transplantation 1989, 48, 790-796).
18. W.N. Tauxe. Tubular Function. In Nuclear Medicine in Clinical Urology and Nephrology, W.N. Tauxe and E.V. Dubovsky, Editors, pp. 77-105, Appleton Century Crofts: East Norwalk, 1985.
19. A.R. Fritzberg et al. Mercaptoacetylglycylglycyglycine. Journal of Nuclear Medicine 1986, 27, 111-120.
20. G. Ekanoyan and N.W. Levin. In Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification (K/DOQI). National Kidney Foundation: Washington, D.C. 2002, pp. 1-22.
【００８０】
21. Ozaki, H. et al. Sensitization of europium(III) luminescence by DTPA derivatives. Chemistry Letters 2000, 312-313.
22. Rabito, C. Fluorescent agents for real-time measurement of organ function. U.S. Patent 2002; 6,440,389.
23. R. Rajagopalan, R. et al. Polyionic fluorescent bioconjugates as composition agents for continuous monitoring of renal function. In Molecular Imaging: Reporters, Dyes, Markers, and Instrumentation, A. Priezzhev, T. Asakura, and J.D. Briers, Editors, Proceedings of SPIE, 2000, 3924.
24. Dorshow, R.B. et al. Noninvasive renal function assessment by fluorescence detection. In Biomedical Optical Spectroscopy and Diagnostics, Trends in Optics and Photonics Series 22, E.M Sevick-Muraca, J.A. Izatt, and M.N. Ediger, Editors, pp. 54-56, Optical Society of America, Washington D.C., 1998.
25. Shirai, K. et al Synthesis and fluorescent properties of 2,5-diamino-3,6-dicyanopyrazine dyes. Dyes and Pigments 1998, 39(1), 49-68.
26. Kim, J.H. et al. Self-assembling of aminopyrazine fluorescent dyes and their solid state spectra. Dyes and Pigments 1998, 39(4), 341-357.
27. Barlin, G.B. The pyrazines. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds. A. Weissberger and E.C. Taylor, Eds. John Wiley & Sons, New York: 1982.
28. Donald, D.S. Synthesis of 3,5-diaminopyrazinoic acid from 3,5-diamino-2,6-dicyanopyrazine and intermediates. U.S. Patent 1976; 3,948,895.
29. Donald, D.S. Diaminosubstituted dicyanopyrzines and process. U.S. Patent 1974; 3,814,757.
30. Muller et al. Eds, Medical Optical Tomography, SPIE Volume IS11, 1993.
31. R.B. Dorshow et al. Non-Invasive Fluorescence Detection of Hepatic and Renal Function, Bull. Am. Phys. Soc. 1997, 42, 681.
32. R.B. Dorshow et al. Monitoring Physiological Function by Detection of Exogenous Fluorescent Contrast Agents. In Optical Diagnostics of Biological Fluids IV, A. Priezzhevand T. Asakura, Editors, Proceedings of SPIE 1999, 3599, 2-8).
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】図１は、いくつかの従来の腎臓物質の構造を図解する。
【図２】図２は、腎機能を評価するためのアセンブリーのブロック図を図解する。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、可視および／または近赤外スペクトルでスペクトルエネルギーを吸収および放出できるピラジン誘導体に関する。加えて、本発明は、医療処置（例えば、腎機能の監視）において上述のピラジン誘導体などの非放射性の外来物質を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
事前の注意事項として、括弧中のアラビア数字により様々な刊行物を本開示中で参照する。各引用番号に対応する引用文献は、発明の詳細な説明の後に列挙する。
【０００３】
急性腎不全（ＡＲＦ）は、総合医療−外科病院の入院患者に共通の病気である。ＡＲＦを発症する患者の約半数が死亡し、生存者は病状の顕著な増悪および入院の延長に直面する［１］。腎不全はしばしば無症候性であり、典型的には血液中の腎機能マーカーの注意深い追跡を必要とするので、早期診断が重要であると一般的に考えられている。患者の腎機能の動態監視は、様々な臨床的、生理的および病理的状態によりもたらされる急性腎不全のリスクを最小限にするために望ましい［２−６］。このような動態監視は、危機的な病気または怪我の患者の場合に特に重要な傾向がある。なぜなら、これらの患者の大部分が、死亡に至る可能性のある多臓器不全（ＭＯＦ）のリスクに直面する傾向があるからである［７、８］。ＭＯＦは、肺、肝臓および腎臓の連続的不全であり、急性肺障害（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、異化亢進、血圧低下、持続性炎症性症状（persistent inflammatory focus）および敗血症症候群の１つまたはそれ以上により誘発される。ＭＯＦに繋がる血圧低下およびショックの一般的な組織学的特徴には、一般的に、組織の壊死、血管の鬱血、間質性および細胞性浮腫、出血および微小血栓が含まれる。これらの変化は、一般的に、肺、肝臓、腎臓、腸、副腎、脳および膵臓に、降順の頻度で影響を与える［９］。外傷の初期段階から臨床的ＭＯＦへの移行は、一般的に、特定の肝臓および腎臓の不全の程度並びに約３０％から約５０％までへの死亡リスクの変化に対応する［１０］。
【０００４】
伝統的に、患者の腎機能は、患者の尿排出量および血漿クレアチニンレベルの粗い測定値を使用して決定されてきた［１１−１３］。これらの値は、年齢、水分補給状況、腎灌流、筋肉量、食事の摂取および多くの他の臨床的および人体計測的変数により影響を受けるので、頻繁に誤りを導くものである。加えて、サンプル採取から数時間後に得られる単一の値は、血圧、心拍出量、水分補給状態および他の特殊な臨床的事象（例えば、出血、菌血、人工呼吸器の設置など）などの他の重要な生理的事象に相関させるのが難しいことがある。
【０００５】
従来の腎臓監視方法に関して、患者の糸球体濾過率（ＧＦＲ）の概算は、２４時間の尿収集手順により成すことができるが、それは（名前が示唆する通り）、典型的には、尿収集に約２４時間、分析にさらに数時間、そして細心の注意を払うベッドサイドでの収集技法を要する。不幸なことに、この従来法の望まざる遅いタイミングとかなりの期間は、効果的に患者を処置し、かつ／または、腎臓を救う見込みを低下させ得る。このタイプの方法のさらなる欠点として、反復的データは、最初に得られたデータと同程度に、入手するのが厄介な傾向がある。
【０００６】
時には、患者の血清クレアチニンの変化を、患者の尿中の電解質およびオスモル濃度などの測定値、並びに「腎不全指数」および／または「ナトリウム分画排泄率」などの導かれる計算結果に基づいて補正しなければならない。このような血清クレアチニンの補正は、不都合なことに、血清および尿の追加的サンプルの同時収集、および、いくらかの遅延の後、さらなる計算を必要とする傾向がある。頻繁に、投薬は、腎機能に合わせて調整され、従って、投薬が基礎とした測定値および計算結果と同程度に不正確であり、同程度に遅れ、同じくらい再評価が難しくあり得る。最後に、致命的な病気の集団における臨床的決断は、しばしば、その的確さと同程度に、その時機が重要である。
【０００７】
親水性、陰イオン性の物質は、一般的に、腎臓により排出され得ると知られている［１４］。腎クリアランスは、典型的には、２つの経路；糸球体濾過および尿細管分泌を介して起こる。尿細管分泌は、能動輸送過程を特徴とし、故に、この経路を介して排泄される物質は、典型的には、大きさ、電荷および親油性に関して特異的な特性を示す。
【０００８】
腎臓を通過する物質の殆どは、糸球体（腎臓のマルピーギ小体中の、小さいからみ合った毛細血管の群）を通して濾過される。糸球体濾過により腎臓から排出され得る外来性物質（以後、「ＧＦＲ物質」と呼ぶ）の例を、図１に示す。これには、クレアチニン（１）ｏ−ヨードヒプラン（iodohippuran）（２）および９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（３）が含まれる［１５−１７］。尿細管分泌による腎クリアランスを受け得る外来性物質の例には、９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３（４）および当分野で知られている他の物質が含まれる［１５、１８、１９］。９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３（４）はまた、ガンマシンチグラフィーを介する、そして腎血流測定を介する腎機能の評価にも広く使用されている。図１に図解する物質の１つの欠点として、ｏ−ヨードヒプラン（２）、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（３）および９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３（４）は、これらの検出を可能にするために放射性同位元素を含む。非放射性類似体（例えば、ｏ−ヨードヒプラン（２）の類似体）または他の非放射性物質を腎機能の監視に使用しても、そのような監視は、典型的には、これらの物質の励起のために、望まざる紫外線照射の使用を要するであろう。
【発明の開示】
【０００９】
要約
ある観点では、本発明は、親油性蛍光染料を親水性分子に変形することに関する。本発明の一概念は、そのクリアランス特性が好ましくはクレアチニンまたはｏ−ヨードヒプラン（iodohippuran）のものと類似する分子に、そして、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホネート、ホスホネートなどの適当な極性官能基をそれらの骨格に導入することにより、そのような分子を親水性にすることに関する。本発明のピラジン染料は、腎臓を介して身体から排出される傾向があり、可視領域で蛍光の吸収および放出を示し、有意なストークスシフトを示す蛍光があるので、腎臓適用に望ましいことも特徴とし得る。これらの特性は、分子を所望の波長に調整することおよび様々な置換基を導入してクリアランス特性を改善することの両方において柔軟性をもたらす。
【００１０】
【化１】
第１の態様では、本発明は、式Ｉのピラジン誘導体を対象とする。式Ｉに関し、Ｘ１およびＸ２は、電子求引性置換基であることを特徴とし得、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＲ４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＰＯ３Ｒ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択され得る。いくつかの実施態様では、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方は、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖である。Ｙ１およびＹ２は、少なくともいくつかの実施態様では、電子供与性置換基であることを特徴とし得、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ１６）３、−Ｐ（ＯＲ１７）３および上記の式Ａに相当する置換基からなる群から独立して選択され得る。いくつかの実施態様では、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方は、−Ｐ（Ｒ１６）３または−Ｐ（ＯＲ１７）３である。Ｚ１は、単結合、−ＣＲ１８Ｒ１９、−Ｏ、−ＮＲ２０、−ＮＣＯＲ２１、−Ｓ、−ＳＯおよび−ＳＯ２であり得る。Ｒ１ないしＲ２１は、式Ｉのピラジン誘導体に所望の生物学的および／または物理化学的特性を提供および／または増強できる任意の適する置換基であり得る。例えば、腎機能評価のために、Ｒ１ないしＲ２１の各Ｒ基は、独立して、水素原子、陰イオン性官能基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、サルフェート、ホスホネートおよびホスフェート）または親水性官能基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、スルホナトおよびホスホナト）のいずれかであり得る。例として、いくつかの実施態様では、Ｒ１ないしＲ２１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９、−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５０、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−および−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３からなる群から独立して選択され得る。そのような実施態様では、Ｒ４３ないしＲ５０の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり得る。「ａ」、「ｂ」、「ｃ」、「ｄ」、「ｍ」および「ｎ」は、任意の適当な整数であり得る。例えば、いくつかの実施態様では、「ａ」「ｂ」および「ｄ」は、独立して１ないし１０の範囲にあり得、「ｃ」は１ないし１００の範囲にあり得、「ｍ」および「ｎ」は、独立して１ないし３の範囲にあり得る。
【００１１】
【化２】
本発明の第２の態様は、式ＩＩのピラジン誘導体を対象とする。式ＩＩに関し、Ｘ３およびＸ４は、電子求引性置換基であることを特徴とし得、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＲ２５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＯＲ２８、−ＰＯ３Ｒ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択され得る。いくつかの実施態様では、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一方は、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖である。Ｙ３およびＹ４は、少なくともいくつかの実施態様では、電子供与性置換基であることを特徴とし得、−ＯＲ３１、−ＳＲ３２、−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）ＣＯＲ３６、−Ｐ（Ｒ３７）３、−Ｐ（ＯＲ３８）３および上記式Ｂに相当する置換基からなる群から独立して選択され得る。いくつかの実施態様では、Ｙ３およびＹ４の少なくとも１個は、−Ｐ（Ｒ３７）３または−Ｐ（ＯＲ３８）３である。Ｚ２は、単結合、−ＣＲ３９Ｒ４０、−Ｏ、−ＮＲ４１、−ＮＣＯＲ４２、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２であり得る。Ｒ２２ないしＲ４２は、式ＩＩのピラジン誘導体に所望の生物学的および／または物理化学的特性を提供および／または増強できる任意の適する置換基であり得る。例えば、腎機能評価のために、Ｒ２２ないしＲ４２の各Ｒ基は、独立して、水素原子、陰イオン性官能基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、サルフェート、ホスホネートおよびホスフェート）または親水性官能基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、スルホナトおよびホスホナト）のいずれかであり得る。例として、いくつかの実施態様では、Ｒ２２ないしＲ４２は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ｅＣＨ２ＮＲ５５Ｒ５６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７、−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ−および（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３からなる群から独立して選択され得る。そのような実施態様では、Ｒ５１ないしＲ５８の各々は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり得る。「ｅ」、「ｆ」、「ｇ」、「ｈ」、「ｐ」および「ｑ」は、任意の適当な整数であり得る。例えば、いくつかの実施態様では、「ｅ」、「ｆ」および「ｈ」は、独立して１ないし１０の範囲にあり得、「ｇ」は１ないし１００の範囲にあり得、「ｐ」および「ｑ」は、独立して１ないし３の範囲にあり得る。
【００１２】
本発明のまた第３の態様は、医薬的に許容し得る組成物を対象とし、その各々は、１種またはそれ以上の本明細書で開示するピラジン誘導体を含む。因みに、「医薬的に許容し得る」の句は、本明細書では、適切な医学的判断を許容し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび動物の適切な組織と接触させて使用するのに適し、かつ、合理的な利益／リスク比に見合うことを意味する。この第３の態様の組成物は、適する希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体などであるがこれらに限定されない、１種またはそれ以上の適切な補助剤を含み得る。この第３の態様の組成物の一例は、少なくとも１種の式Ｉのピラジン誘導体および少なくとも１種の式ＩＩのピラジン誘導体を含み得る。この第３の態様の組成物の他の例は、１種またはそれ以上の式Ｉのピラジン誘導体または１種またはそれ以上の式ＩＩのピラジン誘導体を含み得る。
【００１３】
また、本発明の第４の態様は、式ＩおよびＩＩに関して上記したものなどのピラジン誘導体を使用する腎機能の測定方法を対象とする。これらの方法では、有効量のピラジン誘導体を、患者（例えば、ヒトまたは動物対象などの哺乳動物）の体内に投与する。ちなみに、本明細書では、「有効量」は、一般的に、腎クリアランスの分析を可能にするのに十分なピラジン誘導体の量を表す。患者の体内にあるピラジン誘導体を、可視および近赤外光の少なくとも１つに曝露する。このピラジン誘導体の可視および／または赤外光への曝露に起因して、ピラジン誘導体は、適切な検出装置により検出され得るスペクトルエネルギーを放出する。このピラジン誘導体から放出されるスペクトルエネルギーは、侵襲的または非侵襲的光学プローブなどの適切な検出メカニズムを使用して検出し得る。本明細書では、「放出」または類似表現は、ピラジン誘導体から放出および／または蛍光放出されるスペクトルエネルギーを表す。腎機能は、検出されるスペクトルエネルギーに基づいて測定できる。例えば、患者の体内に存在するピラジン誘導体の量の当初量を、（例えば血流中で）検出されるピラジン誘導体から放出される光の規模／強度により検出し得る。ピラジン誘導体が身体から排出されるにつれ、検出される光の規模／強度は一般的に縮小する。従って、この検出光の規模が縮小する速度は、患者の腎クリアランス速度に相関し得る。この検出は、周期的または実質的にリアルタイムで行い得る（実質的に連続的な腎機能の監視を提供する）。実際に、本発明の方法は、体内に残っている部分のピラジン誘導体に由来する検出されるスペクトルエネルギーの規模（まだ排出されていないピラジン誘導体の量を示す）の変化および変化速度の一方または両方の検出を介して、腎機能／クリアランスの決定を可能にする。この第４の態様は、本発明の単一のピラジン誘導体の使用に関して説明するが、この第４の態様のいくつかの実施態様には、１種またはそれ以上の本明細書に開示のピラジン誘導体を含み得る本発明の組成物の使用が含まれ得ることに留意すべきである。
【００１４】
図面の簡単な説明
図１は、いくつかの従来の腎臓物質の構造を図解する。
図２は、腎機能を評価するためのアセンブリーのブロック図を図解する。
【００１５】
特定の実施態様の詳細な説明
【化３】
上記の通り、本発明は、式Ｉのピラジン誘導体を含む。第１の実施態様のファミリーでは、Ｘ１およびＸ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＲ４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＰＯ３Ｒ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方（例えば、一方または両方）は、独立して、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。例えば、ある実施態様の群では、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方は−ＣＯＮＨ（ＡＡ）である。他の実施態様の群では、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方は−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。さらにこの第１の実施態様のファミリーに関して、Ｙ１およびＹ２は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ１６）３、−Ｐ（ＯＲ１７）３および上記式Ａに相当する置換基からなる群から独立して選択される。
【００１６】
この第１のファミリーのいくつかの実施態様では、Ｘ１およびＸ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１個は、独立して、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。第１のファミリーのいくつかの実施態様では、Ｙ１およびＹ２は、−ＮＲ１２Ｒ１３および上記式Ａに相当する置換基からなる群から独立して選択される。
【００１７】
第２の実施態様のファミリーでは、Ｘ１およびＸ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＲ４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＰＯ３Ｒ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択される。さらに、Ｙ１およびＹ２は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ１６）３、−Ｐ（ＯＲ１７）３および上記式Ａに相当する置換基からなる群から独立して選択され、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方（例えば、一方または両方）は、独立して、−Ｐ（Ｒ１６）３または−Ｐ（ＯＲ１７）３である。例えば、ある実施態様の群では、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方は−Ｐ（Ｒ１６）３である。他の実施態様の群では、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方は−Ｐ（ＯＲ１７）３である。
【００１８】
この第２のファミリーのいくつかの実施態様では、Ｘ１およびＸ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３；−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択される。第２のファミリーのいくつかの実施態様では、Ｙ１およびＹ２の一方は−Ｐ（Ｒ１６）３または−Ｐ（ＯＲ１７）３であり、Ｙ１およびＹ２の他方は、−ＮＲ１２Ｒ１３または上記式Ａに相当する置換基である。
【００１９】
上記の第１および第２のファミリーに関して、Ｚ１は、単結合、−ＣＲ１８Ｒ１９、−Ｏ、−ＮＲ２０、−ＮＣＯＲ２１、−Ｓ、−ＳＯおよび−ＳＯ２からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｚ１は、−Ｏ、−ＮＲ２０、−Ｓ、−ＳＯおよび−ＳＯ２からなる群から選択される。他の実施態様では、Ｚ１は、−Ｏおよび−ＮＲ２０からなる群から選択される。
【００２０】
第１および第２のファミリーのＲ１ないしＲ２１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９、−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５０、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−および−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３からなる群から独立して選択される。そのような実施態様では、Ｒ４３ないしＲ５０は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。ある実施態様の群では、第１および第２のファミリーのＲ１ないしＲ２１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９、−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５０からなる群から独立して選択される。他の実施態様の群では、Ｒ１ないしＲ２１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＲ５０からなる群から独立して選択される。また他の実施態様の群では、Ｒ１ないしＲ２１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＲ５０からなる群から独立して選択される。
【００２１】
また、これらの第１および第２のファミリーに関して、「ａ」「ｂ」および「ｄ」は、独立して１ないし１０の範囲にあり、「ｃ」は１ないし１００の範囲にあり、「ｍ」および「ｎ」は、独立して１ないし３の範囲にある。いくつかの実施態様では、「ａ」、「ｂ」および「ｄ」の各々は、独立して１ないし６の範囲にある。いくつかの実施態様では、「ｃ」は、１ないし２０の範囲にある。いくつかの実施態様では、「ｍ」および「ｎ」は、独立して０または１である。
【００２２】
（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。ポリペプチド鎖（ＡＡ）は、ホモポリペプチド鎖であってもヘテロポリペプチド鎖であってもよく、任意の適当な長さであり得る。例えば、いくつかの実施態様では、ポリペプチド鎖は、１個ないし１００個のα−アミノ酸、１個ないし９０個のα−アミノ酸、１個ないし８０個のα−アミノ酸、１個ないし７０個のα−アミノ酸、１個ないし６０個のα−アミノ酸、１個ないし５０個のα−アミノ酸、１個ないし４０個のα−アミノ酸、１個ないし３０個のα−アミノ酸、１個ないし２０個のα−アミノ酸、または、１個ないし１０個のα−アミノ酸を含み得る。いくつかの実施態様では、ポリペプチド鎖（ＡＡ）のα−アミノ酸は、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよびホモセリンからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ポリペプチド鎖（ＡＡ）のα−アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリンおよびホモセリンからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ポリペプチド鎖（ＡＡ）は、単一のアミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはセリン）を表す。
【００２３】
（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖である。ポリサッカライド鎖（ＰＳ）は、任意の適当な長さであり得る。例えば、いくつかの実施態様では、ポリサッカライド鎖は、１個ないし１００個の単糖単位、１個ないし９０個の単糖単位、１個ないし８０個の単糖単位、１個ないし７０個の単糖単位、１個ないし６０個の単糖単位、１個ないし５０個の単糖単位、１個ないし４０個の単糖単位、１個ないし３０個の単糖単位、１個ないし２０個の単糖単位、または、１個ないし１０個の単糖単位を含み得る。いくつかの実施態様では、ポリサッカライド鎖（ＰＳ）は、五炭糖または六炭糖の単糖単位のいずれかからなるホモポリサッカライド鎖である。他の実施態様では、ポリサッカライド鎖（ＰＳ）は、五炭糖および六炭糖の単糖単位の一方または両方からなるヘテロポリサッカライド鎖である。いくつかの実施態様では、ポリサッカライド鎖（ＰＳ）の単糖単位は、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロースおよびリボースからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ポリサッカライド鎖（ＰＳ）は、単一の単糖単位（例えば、グルコースまたはフルクトース）を表す。
【００２４】
【化４】
本発明はまた、上記式ＩＩに相当するピラジン誘導体を含む。本発明の第３の実施態様のファミリーでは、Ｘ３およびＸ４は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＲ２５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＯＲ２８、−ＰＯ３Ｒ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択され、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一方（例えば、一方または両方）は、独立して、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。例えば、ある実施態様の群では、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一方は−ＣＯＮＨ（ＡＡ）である。他の実施態様の群では、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一方は−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。さらにこの第３の実施態様のファミリーに関して、Ｙ３およびＹ４は、−ＯＲ３１、−ＳＲ３２、−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）ＣＯＲ３６、−Ｐ（Ｒ３７）３、−Ｐ（ＯＲ３８）３および上記式Ｂに相当する置換基からなる群から独立して選択される。
【００２５】
この第３のファミリーのいくつかの実施態様では、Ｘ３およびＸ４は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｒおよび−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｓからなる群から独立して選択され、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１個は、独立して、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。第３のファミリーのいくつかの実施態様のＹ３およびＹ４は、−ＮＲ３１Ｒ３２および上記式Ｂに相当する置換基からなる群から独立して選択される。
【００２６】
さらに、第４の実施態様のファミリーでは、Ｘ３およびＸ４は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＲ２５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＯＲ２８、−ＰＯ３Ｒ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択される。さらに、Ｙ３およびＹ４は、−ＯＲ３１、−ＳＲ３２、−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）ＣＯＲ３６、−Ｐ（Ｒ３７）３、−Ｐ（ＯＲ３８）３および上記Ｂに相当する置換基からなる群から独立して選択され、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一方は、独立して、−Ｐ（Ｒ３７）３または−Ｐ（ＯＲ３８）３である。例えば、ある実施態様の群では、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一方は−Ｐ（Ｒ３７）３である。他の実施態様の群では、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一方は−Ｐ（ＯＲ３８）３である。
【００２７】
この第４のファミリーのいくつかの実施態様では、Ｘ３およびＸ４は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）からなる群から独立して選択される。第４のファミリーのいくつかの実施態様では、Ｙ３およびＹ４の一方は−Ｐ（Ｒ３７）３または−Ｐ（ＯＲ３８）３であり、Ｙ３およびＹ４の他方は、−ＮＲ３１Ｒ３２または上記式Ｂに相当する置換基である。
【００２８】
上記の第３および第４のファミリーに関して、Ｚ２は、単結合、−ＣＲ３９Ｒ４０、−Ｏ、−ＮＲ４１、−ＮＣＯＲ４２、−Ｓ、−ＳＯおよび−ＳＯ２からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｚ２は、−Ｏ、−ＮＲ４１、−Ｓ、−ＳＯおよび−ＳＯ２からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｚ２は、−Ｏおよび−ＮＲ４１からなる群から選択される。
【００２９】
Ｒ２２ないしＲ４２は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ｅＣＨ２ＮＲ５５Ｒ５６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７、−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ−および−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３からなる群から独立して選択される。そのような実施態様では、Ｒ５１ないしＲ５８は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。ある実施態様の群では、Ｒ２２ないしＲ４２は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ｅＣＨ２ＮＲ５５Ｒ５６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７および−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８からなる群から独立して選択される。他の実施態様の群では、Ｒ２２ないしＲ４２は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７および−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８からなる群から独立して選択される。また他の実施態様の群では、Ｒ２２ないしＲ４２は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４および−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８からなる群から独立して選択される。
【００３０】
また、これらの第３および第４のファミリーに関して、「ｅ」「ｆ」および「ｈ」は、独立して１ないし１０の範囲にあり、「ｇ」は１ないし１００の範囲にあり、「ｐ」および「ｑ」は、独立して１ないし３の範囲にある。いくつかの実施態様では、「ｅ」、「ｆ」および「ｈ」は、独立して１ないし６の範囲にある。いくつかの実施態様では、「ｇ」は、１ないし２０の範囲にある。いくつかの実施態様では、「ｍ」および「ｎ」は、独立して０または１である。
【００３１】
上記の第１および第２の実施態様のファミリーと同様に、第３および第４のファミリーの（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。従って、上記の第１および第２の実施態様のファミリーに関する（ＡＡ）の説明は、第３および第４の実施態様のファミリーの（ＡＡ）に同様に適用される。同様に、第３および第４のファミリーの（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖である。かくして、上記の第１および第２の実施態様のファミリーに関する（ＰＳ）の説明は、第３および第４の実施態様のファミリーの（ＰＳ）に同様に適用される。
【００３２】
ピラジン誘導体の合成は、一般に、過去に研究され［２７］、記載された［２５、２６、２８、２９］。上記の引用文献と同様の方法を使用する、本発明のいくつかのピラジン誘導体の製造方法を、実施例１−１１にて後述する。シアノ−またはカルボキシピラジン中の電子供与性アミノ基のアルキル化は、２,５−ジアミノ−３,５−ジシアノピラジン中のアミノ基のジアルキル化が約４０−６０ｎｍの大きい深色性シフトをもたらす点で、ピラジン発色団の電子遷移に絶大な効果を有することに注目すべきである。ピロリジノおよびピペリジノ誘導体は、前者が約３４ｎｍの深色性シフトを示す点で、それらのＵＶスペクトルにおいて実質的な差異を示すことにも注目すべきである。これらの結果は、アルキル化アミノピラジンの最高被占分子軌道（ＨＯＭＯ）は、親のアミノ化合物と比較して不安定であることに基づいて説明できる。従って、上記の前提に基づき、過去に開示されなかった、高度にストレインがかかったアザシクロアルキル置換基を含有するピラジン誘導体は、ストレインのない環状類似体と比較して、より大きい深色性シフトを示すことが期待される。
【００３３】
本発明によると、身体の細胞の生理機能を評価するためのあるプロトコールには、式ＩまたはＩＩで表されるピラジン誘導体の有効量を患者の体内に投与することが含まれる。患者に投与されるピラジン誘導体の適切な投与量は当業者により容易に決定でき、意図する臨床操作などによって変動し得るが、一般的には、約１ナノモル濃度ないし約１００マイクロモル濃度の範囲にある。ピラジン誘導体の患者への投与は、（１）静脈内、腹腔内または皮下の注射または点滴；（２）経口投与；（３）皮膚を介する経皮吸収；および（４）吸入を含むがこれらに限定されない、数々の適切な様式のいずれで行ってもよい。
【００３４】
本発明のピラジン誘導体は、当分野で知られている殆どの医薬的に許容し得る静脈内媒体中で、液剤として投与できる。当業者に周知の医薬的に許容し得る媒体には、０.０１−０.１Ｍリン酸緩衝液または０.８％塩水が含まれるが、これらに限定されない。加えて、医薬的に許容し得る担体は、水性または非水性の溶液、懸濁液、乳液またはこれらの適当な組合せであり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体の例は、水、アルコール性／水性溶液、乳液または懸濁液であり、塩水および緩衝化媒体が含まれる。例示的な非経腸媒体には、塩化ナトリウム溶液、リンガーのデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸化リンガー液または固定油が含まれる。例示的な静脈内媒体には、流体および栄養補充物、リンガーのデキストロースに基づくものなどの電解質補充物などが含まれる。防腐剤および他の添加物、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、照合物質（collating agent）、不活性ガスなども存在し得る。
【００３５】
適する希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体は、適する補助剤でもある。そのような組成物は、液体、または凍結乾燥もしくはその他の方法で乾燥させた製剤であり、様々なバッファー内容（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨおよびイオン強度、表面への吸着を防止するための添加物、例えばアルブミンまたはゼラチン、界面活性剤（例えば、Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆汁酸塩）、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン類）、嵩高化物質または張性調節剤（例えば、ラクトース、マンニトール）、金属イオンとの錯体化、または、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルなどのポリマー化合物の粒子性調製物の中または上への、または、リポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層性もしくは多層性ベシクル、赤血球ゴーストまたはスフェロプラストの上への当該物質の組込みを含む。そのような組成物は、物理的状態、溶解性、安定性、インビボの放出速度、および／または、インビボのクリアランス速度に影響を与える見込みがあり得る。
【００３６】
依然として上述のプロトコールに言及して、ピラジン誘導体を可視および／または近赤外光に曝露する。このピラジン誘導体の光への曝露は、任意の適当な時間に行い得るが、好ましくは、ピラジン誘導体が体内にある間に行う。このピラジン誘導体の可視および／または近赤外光への曝露に起因して、ピラジン誘導体は、適切な検出設備により検出され得るスペクトルエネルギー（例えば、可視および／または近赤外光）を放出する。ピラジン誘導体から放出されたスペクトルエネルギーは、ピラジン誘導体により吸収される波長範囲より大きい波長範囲を示す傾向がある。例えば、ピラジン誘導体の実施態様が約７００ｎｍの光を吸収するならば、そのピラジン誘導体は約７４５ｎｍの光を放出し得る。
【００３７】
ピラジン誘導体（または、より具体的には、そこから放出される光）の検出は、当分野で知られている光学的な蛍光、吸光または光散乱の手法により達成され得る。ある実施態様では、この放出されたスペクトルエネルギーの検出は、放出されたスペクトルエネルギーの収集および収集されたスペクトルエネルギーを示すものである電気的シグナルの生成を特徴とし得る。体内に存在するピラジン誘導体からのスペクトルエネルギーの検出に利用されるメカニズムは、選択された波長（または波長の範囲）のみが検出されるように設計し得、かつ／または、１つまたはそれ以上のスペクトルのフィルターを含み得る。様々なカテーテル、内視鏡、耳のクリップ、手のバンド、頭部のバンド、表面コイル、指のプローブなどを、ピラジン誘導体を光に曝露し、かつ／または、そこから放出される光を検出するのに利用し得る［３０］。このスペクトルエネルギーの検出は、１回またはそれ以上の回数で断続的に、または、実質的に連続的に達成し得る。
【００３８】
患者の腎機能は、検出されるスペクトルエネルギーに基づいて決定できる。これは、検出されるスペクトルエネルギーを示すデータを使用し、身体からのピラジン誘導体のクリアランスを示す強度／時間プロフィールを生成させることにより、達成できる。このプロフィールを、生理的または病理的状態に相関させ得る。例えば、患者のクリアランスプロフィールおよび／またはクリアランス速度を、既知のクリアランスプロフィールおよび／または速度と比較して、患者の腎機能を評価し、患者の生理的状態を診断し得る。体液中のピラジン誘導体の存在を分析する場合、腎機能を診断する適切なマイクロプロセッサーを使用して、濃度／時間曲線を生成させ、分析し得る（好ましくはリアルタイムで）。
【００３９】
生理的機能は、（１）正常な細胞および損なわれた細胞が本発明のピラジン誘導体を血流から除去する挙動の差異を比較すること；（２）器官または組織における本発明のピラジン誘導体の割合または蓄積を測定すること；および／または（３）本発明のピラジン誘導体をそこに付随して有する器官または組織の断層撮影像を得ることにより評価できる。例えば、血液プールのクリアランスは、耳たぶまたは指に見出されるもののなどの好都合な表面毛細血管から非侵襲的に測定し得るか、または、血管内カテーテルなどの適切な器具を使用して侵襲的に測定できる。関心のある細胞内での本発明のピラジン誘導体の蓄積は、同様のやり方で評価できる。
【００４０】
改変された肺動脈カテーテルも、とりわけ、本発明のピラジン誘導体から放出されるスペクトルエネルギーの望ましい測定［３２］を行うために利用し得る。肺カテーテルが本発明のピラジン誘導体から放出されるスペクトルエネルギーを検出する能力は、血管内圧、心拍出量および他の派生する血流の測定値のみを測定する現行の肺動脈カテーテルに対する顕著な改善である。伝統的に、危機的な病気の患者は、上記で列挙したパラメーターのみを使用して管理されてきたが、彼らの処置は、腎機能の評価のために断続的な血液サンプル採取および試験に依存する傾向があった。これらの伝統的なパラメーターは、非連続的なデータを提供し、多くの患者集団で頻繁に誤りを導くものである。
【００４１】
標準的な肺動脈カテーテルを改変するには、光ファイバーセンサーを波長特異的にするだけでよい。混合静脈血酸素飽和度の測定のために光ファイバー技術を組み込んでいるカテーテルは現存する。ある特徴描写では、改変された肺動脈カテーテルは、波長特異的な光学センサーを、標準的な肺動脈カテーテルの先端に組み込んでいると言える。この波長特異的光学センサーは、本発明のピラジン誘導体などの設計された光学的に検出し得る化学物質の腎機能特異的排出を監視するのに利用できる。従って、染料希釈曲線と類似の方法で、光学的に検出される化合物の消失／クリアランスによりリアルタイムの腎機能を監視できる。
【００４２】
以下の実施例は、本発明の特定の実施態様を例示説明する。当業者に明らかな通り、様々な変更および改変が可能であり、記載する本発明の範囲内にあると意図されている。
【実施例】
【００４３】
実施例１
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ２,Ｎ５,Ｎ５−テトラキス（２−メトキシエチル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミドの製造
【化５】
３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸（２００ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）、ビス−２−（メトキシエチル）アミン（３７２μＬ、３３５.５ｍｇ、２.５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（４５９ｍｇ、３.００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（５７５ｍｇ、３.００ｍｍｏｌ）の混合物を、一緒にＤＭＦ（２０ｍＬ）中で、１時間室温で撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。放射状のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０／１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）により精製し、２２８.７ｍｇ（５３％収率）の実施例１を橙色泡状物として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3), δ 4.92 (s, 4 H), 3.76 (見かけ上の t, J = 5.4 Hz, 4 H), 3.70 (見かけ上の t, J = 5.6 Hz, 4 H), 3.64 (見かけ上の t, J = 5.4 Hz, 4 H), 3.565 (見かけ上の t, J = 5.4 Hz), 3.67 (s, 6 H), 3.28 (s, 6 H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.6 (s), 145.6 (s), 131.0 (s), 72.0 (t), 70.8 (t), 59.2 (q), 49.7 (t), 47.1 (t)。ＬＣＭＳ（０.１％ＴＦＡ中、５−９５％グラジエントのアセトニトリル、１０分間）、単一ピークの保持時間＝３.１４分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝３９４ｎｍ。蛍光（１００ｎｍ）λｅｘ＝３９４ｎｍλｅｍ＝５５０ｎｍ。
【００４４】
実施例２
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（２,３−ジヒドロキシプロピル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミド
【化６】
【００４５】
段階１．３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミドの合成
【化７】
３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸（３５０ｍｇ、１.７７ｍｍｏｌ）、ラセミの（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（９３３μＬ、９４４ｍｇ、７.２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（８１２ｍｇ、５.３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１.０２ｇ、５.３２ｍｍｏｌ）の混合物を、一緒にＤＭＦ（２０ｍＬ）中、１６時間室温で撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ビス−アミドジアステレオマー対６６５ｍｇ（８８％収率）を黄色固体として得た：1NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 6.55 (s, 4 H), 4.21 (五重線, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.98 (dd, J = 8.4 Hz, 6.3 Hz, 2 H), 3.65 (dd, J = 8.4 Hz, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.39 (見かけ上の四重線-ジアステレオトピックな混合物, J = 5.9 Hz, 4 H), 1.35 (s, 6 H), 1.26 (s, 6 H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7 (s), 146.8 (s), 126.8 (s), 109.2 (s), 74.8 (d), 67.2 (t), 42.2, 41.1 (t - ジアステレオトピックな対), 27.6 (q), 26.1 (q)。
【００４６】
段階２．段階１の生成物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、１.０Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。加水分解が完了した後、混合物をＫ２ＣＯ３（１ｇ）で処理し、１時間撹拌し、メタノールを使用してＣ１８のプラグを通し濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。固体を濾過し、廃棄し、残渣をエーテル（５０ｍＬ）で処理した。沈殿を濾過により回収し、高真空で乾燥した。この物質を放射状のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２２１ｍｇ（３６％収率）の実施例２を橙色固体として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (bm, 6 H), 5.39 (bs, 2 H), 4.88 (bs, 2 H), 3.63-3.71 (複合 m, 2 H), 3.40 (dd, J = 11.1, 5.10 Hz, 2 H), 3.28 (dd, J = 11.1, 6.60 Hz, 2 H), 2.92 (dd, J = 12.6, 3.3 Hz, 2 H), 2.65 (dd, J = 12.6, 8.4 Hz, 2 H)。ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.１３分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、Ｈ２Ｏ中）λａｂｓ＝４３２ｎｍ。蛍光λｅｘ＝４３２ｎｍ、λｅｍ＝５５８ｎｍ。
【００４７】
実施例３
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（セリン）−ピラジン−２,５−ジカルボキサミド
【化８】
【００４８】
段階１．３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（Ｏ−ベンジルセリンメチルエステル）−ピラジン−２,５−ジカルボキサミドの合成
【化９】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のナトリウム３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）、Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−ＯＭｅ−ＨＣｌ塩（６４７ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（５７０ｍｇ、３.７２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（６９０ｍｇ、３.６０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＥＡ（２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。実施例１と同様に後処理し、ビスアミド３７０ｍｇ（５１％収率）を明黄色粉末として得た：1NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 8.74 Hz, 2 H), 7.25-7.37 (複合 m, 10 H), 5.98 (bs, 4 H), 4.85 (dt, J = 8.7, 3.3 Hz, 2 H), 4.56 (ABq, J = 12.6, Hz,Δν= 11.9 Hz, 4 H), 3.99 (dのABqの２分の１, J = 8.7, 3.3, Δν 不明瞭, 2 H), 3.76-3.80 (ABqの２分の１- 不明瞭, 2 H), 3.78 (s, 6 H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.5 (s), 165.1 (s), 146.8 (s), 138.7 (s) 128.6 (d), 128.1 (d), 127.8 (d), 126.9 (s), 73.5 (t), 69.8 (t), 53.0 (q), 52.9 (q)。ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.９３分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８１。
【００４９】
段階２．３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（Ｏ−ベンジルセリン）−ピラジン−２,５−ジカルボキサミドの合成
【化１０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の段階１由来の生成物（３７０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）を、１.０Ｎ水酸化ナトリウム（２.５ｍＬ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、反応をＴＬＣにより完了と判断した。１.０Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨを約２に調節し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、この二酸３５３ｍｇ（１００％収率）を橙色泡状物として得た：ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、保持時間＝４.４１分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３。
【００５０】
段階３．メタノール（２０ｍＬ）中の段階２（３５３ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）由来の生成物に、５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（６００ｍｇ）を添加した。生じた反応を還流で２時間加熱した。反応を室温に冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、濃縮した。残渣をメタノール−エーテルから再結晶し、１９１ｍｇ（８０％収率）の実施例３を黄色泡状物として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.72 (bs, 4 H), 3.95 (見かけ上の四重線, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.60 (見かけ上の二重線のABq; 3.71 に中心がある低磁場のグループ, J = 9.9, 5.1 Hz, 2H; 3.48に中心がある高磁場のグループ, J = 9.9, 6.3 Hz, 2 H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.9 (s), 164.9 (s), 147.0 (s), 127.0 (s), 62.9 (d), 55.7 (t)。ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝１.４５分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４３４ｎｍ。蛍光λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５５９ｎｍ。
【００５１】
実施例４
３,６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−Ｎ２,Ｎ２,Ｎ５,Ｎ５−テトラキス（２−メトキシエチル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミドビスＴＦＡ塩
【化１１】
【００５２】
段階１．３,６−ジブロモピラジン−２,５−ジカルボン酸の合成
【化１２】
３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸（４９９ｍｇ、２.５２ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）に溶解し、氷−塩浴中で０℃に冷却した。この撹拌混合物に、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（６９５ｍｇ、１０.１ｍｍｏｌ）の溶液を、温度が５℃より低いままであるように、滴下して添加した。得られた混合物を３時間５−１５℃で撹拌し、その間に赤色混合物は黄色溶液になった。黄色溶液を、水（１００ｍＬ）中の臭化第二銅（２.２３ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）の溶液に注ぎ、得られた混合物を室温で撹拌した。さらに３時間後、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、３,６−ジブロモピラジン−２,５−ジカルボン酸４４０ｍｇ（５４％収率）を淡黄色固体として得た：13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.3 (s), 148.8 (s), 134.9 (s)。ＨＰＬＣ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝２.９５分、２５０ｍｍカラム。
【００５３】
段階２．３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−ブロモ−Ｎ２,Ｎ２,Ｎ５,Ｎ５−テトラキス（２−メトキシエチル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミドの合成
【化１３】
段階１（４４０ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）由来の生成物を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（６２４ｍｇ、４.０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（７８６ｍｇ、４.１０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間室温で撹拌した。ビス（２−メトキシルエチル）アミン（６２０ｍＬ、５５９ｍｇ、４.２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を水およびＥｔＯＡｃで分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層を０.５Ｎ ＨＣＬ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−ブロモ−Ｎ２,Ｎ２,Ｎ５,Ｎ５−テトラキス（２−メトキシエチル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミド２１４ｍｇ（２６％収率）を茶色油状物として得た：ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝３.８５分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０８。
【００５４】
段階３．段階２由来の生成物（１１６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）に、ビス（２−メトキシルエチル）アミン（３.０ｍＬ、２.７１ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）および「スパチュラ先端（spatula tip）」量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。得られた混合物を１４０℃に２時間加熱した。反応を冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０／１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）により精製した。得られた物質を逆相中圧クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０−５０％手動グラジエントのアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中）により再度精製し、１２ｍｇ（１０％収率）の実施例４を橙茶色フィルム状物質として得た：ＬＣＭＳ（１５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝３.８５分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６１。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４３４ｎｍ。蛍光λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５５９ｎｍ。
【００５５】
実施例５
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（２−アミノエチル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミドビスＴＦＡ塩
【化１４】
【００５６】
段階１．３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２,５−ジカルボキサミドの合成
【化１５】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のナトリウム３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、２.０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（６７３ｍｇ、４.２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（８３６ｍｇ、５.４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１.０５ｇ、５.４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間撹拌し、濃縮した。実施例１と同様に後処理し、ビスアミド７７０ｍｇ（７６％収率）を橙色泡状物として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) 主要な配座異性体、δ 8.44 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.48 (bs, 4 H), 2.93-3.16 (複合 m, 8 H), 1.37 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)、立体構造の異性体δ 165.1 (s), 155.5 (bs), 155.4 (bs), 146.0 (s), 126.2 (s), 77.7 (bs), 77.5 (bs), 45.2 (bt), 44.5 (bt), 28.2 (q)。
【００５７】
段階２．塩化メチレン（１００ｍＬ）中の段階１（７７０ｍｇ、１.６０ｍｍｏｌ）由来の生成物に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加し、反応を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をメタノール（１５ｍＬ）に取った。エーテル（２００ｍＬ）を添加し、橙色固体の沈殿を濾過により単離し、高真空で乾燥し、６２７ｍｇ（７７％収率）の実施例５を橙色粉末として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (t, J = 6 Hz, 2 H), 7.86 (bs, 6 H), 6.50 (bs, 4 H), 3.46-3.58 (m, 4 H), 3.26-3.40 (m, 4 H)。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 166.4 (s), 146.8 (s), 127.0 (s), 39.4 (t), 37.4 (t)。ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝３.６２分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８３。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４３５ｎｍ。蛍光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５６２ｎｍ。
【００５８】
実施例６
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（Ｄ−アスパルテート）−ピラジン−２,５−ジカルボキサミド
【化１６】
【００５９】
段階１．３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（ベンジルＤ−Ｏ−ベンジル−アスパルテート）−ピラジン−２,５−ジカルボキサミドの合成
【化１７】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のナトリウム３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボキシレート（６００ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ）、Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＭｅ−ｐ−ＴｏｓＨ塩（２.４３ｇ、５.００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（９１９ｍｇ、６.００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１.１４ｇ、５.９５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＥＡ（４ｍＬ）で処理した。得られた混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水およびＥｔＯＡｃで分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で連続的に洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０／１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨから１０／１へ）により精製し、ビス−アミド１.１５ｇ（５８％収率）を黄色泡状物として得た：1NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.61 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.29-7.39 (m, 20 H), 5.85 (bs, 4 H), 5.22 (ABq, J = 10.0 Hz, Δν = 17.3 Hz, 4 H), 5.10 (ABq, J = 12.2 Hz, Δν = 34.3 Hz, 4 H), 5.06 - 5.09 (obs m, 2 H), 3.11 (ABq of d, J = 17.0, 5.14 Hz, Δν = 77.9 Hz, 4 H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.7 (s), 170.7 (s), 165.4 (s), 147.0 (s), 135.7 (s), 135.6 (s), 129.0 (d), 128.9 (d), 128.8 (d), 128.75 (d), 128.7 (d), 126.9 (s), 68. 0 (t), 67.3 (t), 49.1 (d), 37.0 (t)。ＬＣＭＳ（５０−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝５.９７分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８９。
【００６０】
段階２．段階１由来の生成物（５１０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。この撹拌混合物に１０％Ｐｄ（Ｃ）（５００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１ｇ）を添加した。得られた混合物を６０℃に２時間加熱し、室温に放冷した。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。得られた物質を逆相中圧クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０−７０％手動グラジエントのアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中）により再度精製し、１３７.８ｍｇ（５４％収率）の実施例６を橙色固体として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.67 (bs, 4 H), 4.725 (dt, J = 8.4, 5.4 Hz, 2 H), 2.74-2.88 (複合 m, 4 H)。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 172.6 (s), 165.2 (s), 147.0 (s), 126.6 (s), 60.8 (t), 49.1 (d)。ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.０１分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４３３ｎｍ。蛍光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５５８ｎｍ。
【００６１】
実施例７
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（１４−オキソ−２,５,８,１１−テトラオキサ−１５−アザヘプタデカン−１７−イル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミド
【化１８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例５（７７.４ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１５１ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ）および２,５−ジオキソピロリジン−１−イル２,５,８,１１−テトラオキサテトラデカン−１４−オエート（１１３ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１６時間室温で撹拌した。反応を濃縮し、残渣を中圧逆相クロマトグラフィー（LiChroprep RP-18 Lobar (B) 25 x 310 mm - EMD chemicals 40-63 μm、〜７０ｇ、９０／１０から８０／２０へ、０.１％ＴＦＡ−ＡＣＮ）により精製し、３７.４ｍｇ（３５％収率）の実施例７を橙色フィルム状物質として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.96 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.20-3.60 (complex m, 36 H), 3.47 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 2.30 (t, J = 6.3 Hz, 4 H)。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 170.2 (s), 165.1 (s), 146.0 (s), 126.2 (s), 71.2 (t), 69.7 (t), 69.6 (t), 69.5 (t), 69.4 (t), 66.7 (t), 58.0 (q), 38.2 (t), 36.2 (t)。ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.０１分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１９、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝７４１。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４３７ｎｍ。蛍光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４３７ｎｍ、λｅｍ＝５５９ｎｍ。
【００６２】
実施例８
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（２６−オキソ−２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３−オクタオキサ−２７−アザノナコサン−２９−イル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミド
【化１９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例５（５０.３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０９ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）および２,５−ジオキソピロリジン−１−イル２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−オエート（１２８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１６時間室温で撹拌した。反応を濃縮し、残渣を中圧逆相クロマトグラフィー（LiChroprep RP-18 Lobar (B) 25 x 310 mm - EMD chemicals ４０−６３μｍ、〜７０ｇ、９０／１０から８０／２０へ、０.１％ＴＦＡ−ＡＣＮ）により精製し、８７.９ｍｇ（８２％収率）の実施例８を橙色フィルム状物質として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.96 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.16-3.73 (複合 m, 74 H), 2.28-2.32 (m, 2 H)。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) -複数の立体構造- δ 170.1 (s), 169.9 (s)169.8 (s), 165.1 (s), 146.0 (s), 126.2 (s). 71.2 (t), 69.7 (t), 69.6 (t), 69.5 (t), 66.7 (t), 58.0 (q), 38.2 (t), 36.2 (t)。ＬＣＭＳ（１５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝５.９０分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０７１、（Ｍ＋２Ｈ）２＋＝５３６。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４３８ｎｍ。蛍光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４３８ｎｍ、λｅｍ＝５６０ｎｍ。
【００６３】
実施例９
３,６−ジアミノ−Ｎ２,Ｎ５−ビス（３８−オキソ−２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６,２９,３２,３５−ドデカオキサ−３９−アザヘンテトラコンタン−４１−イル）ピラジン−２,５−ジカルボキサミド
【化２０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例５（５３.１ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２.０ｍＬ）中のＴＥＡ（１１４ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）および２,５−ジオキソピロリジン−１−イル２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６,２９,３２,３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オエート（１４４ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をその後１６時間撹拌した。反応を濃縮し、残渣を中圧逆相クロマトグラフィー（LiChroprep RP-18 Lobar (B) 25 x 310 mm - EMD chemicals ４０−６３μｍ、〜７０ｇ、９０／１０から８０／２０へ、０.１％ＴＦＡ−ＡＣＮ）により精製し、８７.５ｍｇ（６１％収率）の実施例９を橙色フィルム状物質として得た：1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.96 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.80-7.86 (m, 2 H), 5.94 (bm, 2 H), 3.30-3.60 (複合 m, 106 H), 2.26-2.33 (m, 4 H)。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 170.2 (s), 165.1 (s), 146.0 (s), 126.2 (s), 71.2 (t), 69.7 (t), 69.6 (t), 69.5 (t), 66.7 (t), 58.0 (q), 38.2 (t), 36.2 (t)。ＬＣＭＳ（１５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、１０分間）、単一ピークの保持時間＝５.９０分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋２Ｈ）２＋＝７１２。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４４９ｎｍ。蛍光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５５９ｎｍ。
【００６４】
実施例１０
ビス（２−（ＰＥＧ−５０００）エチル）６−（２−（３,６−ジアミノ−５−（２−アミノエチルカルバモイル）ピラジン−２−カルボキサミド）エチルアミノ）−６−オキソヘキサン−１,５−ジイルジカルバメート
【化２１】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の実施例５（２５ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（１ｍＬ）およびｍ−ＰＥＧ２−ＮＨＳ（１ｇ、０.１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を４８時間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をゲル濾過クロマトグラフィー（Ｇ−２５樹脂、水）により部分的に精製した。生成物を濃縮し、逆相中圧クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０−７０％手動グラジエントのアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中）によりさらに精製し、１３７.８ｍｇ（５４％収率）の実施例１０を黄褐色蝋様固体として得た：Maldi MS ｍ／ｚ＝１１３９３。
【００６５】
実施例１１
（Ｒ）−２−（６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−シアノ−３−モルホリノピラジン−２−カルボキサミド）コハク酸
【化２２】
【００６６】
段階１．２−アミノ−５−ブロモ−３,６−ジクロロピラジンの合成
【化２３】
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロピラジン（２５ｇ、１９３.１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（３４.３ｇ、１９３.１ｍｍｏｌ）で少しずつ１時間かけて処理した。得られた混合物をその後１６時間撹拌した。この時点でのＴＬＣ分析は、少量の出発物質が残っていることを示す。さらに１.４ｇのＮＢＳを添加し、反応を５０℃に２時間加熱した。混合物を３８℃に冷却し、ＮＣＳ（２５.８ｇ、１９３.１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、その後５０℃に１６時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で処理した。沈殿を濾過により回収し、真空デシケーター中で乾燥し、２−アミノ−５−ブロモ−３,６−ジクロロピラジン４５.４ｇ（９７％収率）を白色固体として得た：13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 149.9 (s), 145.6 (s), 129.6 (s), 121.5 (s)。ＬＣＭＳ（１５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.５１分、３０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４、（Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ）＋＝２８５。
【００６７】
段階２．５−アミノ−３,６−ジクロロピラジン−２−カルボニトリルの合成
【化２４】
ＣｕＣＮ（８.６２ｇ、９６.３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（４.７２ｇ、９６.３ｍｍｏｌ）の混合物を、高真空下で９０℃に加熱した。得られた混合物を３回のアルゴン／真空サイクルに付し、アルゴンの最終陽圧下に置いた。混合物を室温に放冷し、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）を添加した。不均一な混合物を１３０℃に２.５時間加熱した。得られたナトリウムジシアノ銅塩の均一な混合物に、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した段階１由来の生成物（１５.６ｇ、６４.２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して１時間かけて添加した。温度を徐々に１５０℃に上げ、その後、得られた混合物をこの温度で１０時間撹拌した。次いで、反応を室温に放冷し、水（１Ｌ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた抽出物を濾過して柔毛状の暗色固体を除去し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、再度濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃから３／１へ）により精製し、ニトリル生成物６.７０ｇ（５５％収率）を黄褐色固体として得た：13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.9 (s), 149.1 (s), 131.7 (s), 115.4 (s), 111.0 (s)。ＧＣＭＳ（注入温度＝２８０℃、１.０ｍＬ／分ヘリウム流速、温度プログラム：１００℃（２分間保持）、＠１０℃／分で３００℃まで勾配（２分間保持）、主要なピークの保持時間＝１６.５５６分、ｍ／ｚ（ＥＩ）＝１８８,１９０。
【００６８】
段階３．５−アミノ−３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロピラジン−２−カルボニトリルの合成
【化２５】
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の段階２由来の生成物（１.００ｇ、５.２９ｍｍｏｌ）に、ビス（２−メトキシエチル）アミン（３.０ｍＬ、２.７１ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。有機層を分離し、水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃから１／１へ）により精製し、所望の付加物９５０ｍｇ（６３％収率）を黄色固体として得た：1NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (bs, 2 H), 3.77 (t, J = 5.7 Hz, 4 H), 3.52 (t, J = 5.4 Hz, 4 H), 3.25 (s, 6 H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.7 (s), 152.0 (s), 120.9 (s), 119.5 (s), 95.8 (s), 71.0 (t), 59.1 (q), 50.0 (t)。ＬＣＭＳ（５０−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.９１分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３０８、（Ｍ＋Ｎａ＋ＡＣＮ）＋＝３４９。
【００６９】
段階４．３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−ブロモ−６−クロロピラジン−２−カルボニトリルの合成
【化２６】
０℃（氷−塩浴）の４８％臭化水素酸（２０ｍＬ）中の段階３（１.３９ｇ、４.８８ｍｍｏｌ）由来の生成物に、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（６７３ｍｇ、９.７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して３０分間かけて添加した。得られた混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（１.６４ｇ、７.３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に注いだ。その後、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０／１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）により精製、臭化物１.００ｇ（５８％収率）を橙茶色固体として得た：1NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.99 (t, J = 5.4 Hz, 4 H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 4 H), 3.35 (s, 6 H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 152.8 (s), 140.8 (s), 133.4 (s), 117.2 (s), 108.3 (s), 70.4 (t), 59.1 (t), 50.5 (q)。ＬＣＭＳ（５０−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.５５分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９,３５１。
【００７０】
段階５．３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロ−５−（フラン−２−イル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
【化２７】
段階４由来の生成物（１.０ｇ、２.８７ｍｍｏｌ）、２−フランボロン酸（６４３ｍｇ、５.７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３.３１ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）、ＴＦＰ（３５ｍｏｌ％、２３６ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（５ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％Ｐｄ、１５０ｍｇ）の混合物を３回の真空／アルゴンサイクルに付し、アルゴンの陽圧下に置いた。無水ジオキサン（５０ｍＬ）を添加し、その後反応混合物を７５℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過用フリット（medium frit）を通して濾過した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０／１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）により濃縮および精製し、フラン付加物７５７ｍｇ（７８％収率）を淡黄色粉末として得た：ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）。単一ピークの保持時間＝６.４１分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７。
【００７１】
段階６．６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−クロロ−５−シアノピラジン−２−カルボン酸の合成
【化２８】
十分に撹拌したＡＣＮ（１１ｍＬ）、ＣＣｌ４（７ｍＬ）および水（１１ｍＬ）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（１.０７ｇ、５.００ｍｍｏｌ）およびＲｕＯ２・Ｈ２Ｏ（１３.３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、重炭酸ナトリウム（２.１０ｇ、２５.０ｍｍｏｌ）で、続いて水（５ｍＬ）で処理した。さらに１５分間激しく撹拌し、続いてＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解した段階５由来の生成物（２７６ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。緑色の混合物を室温で５.５時間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をｐＨ〜３.５に調節し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再度抽出した。合わせた抽出物を２０％重亜硫酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃縮によりカルボン酸１４０ｍｇ（５４％収率）を淡黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝５.０５分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５。
【００７２】
段階７．（Ｒ）−ジベンジル２−（６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−クロロ−５−シアノピラジン−２−カルボキサミド）スクシネートの合成
【化２９】
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の段階６由来の生成物（１４０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１２８ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）の混合物を一緒に室温で３０分間撹拌した。この撹拌混合物に、（Ｒ）−ジベンジル２−アミノスクシネートｐ−ＴｓＯＨ塩（２１３ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を、続いてＴＥＡ（１ｍＬ）を添加した。その後、得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ピラジンアミド２４０ｍｇ（８８％収率）を橙色泡状物として得た：ＬＣＭＳ（１５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝８.７６分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１０、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６３２。
【００７３】
段階８．（Ｒ）−ジベンジル２−（６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−シアノ−３−モルホリノピラジン−２−カルボキサミド）スクシネート
【化３０】
段階７由来の生成物（２４０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）に、モルホリン（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１から１：１へのヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製し、モルホリン付加物１９９ｍｇ（７５％収率）を橙色泡状物として得た：ＬＣＭＳ（１５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝８.７６分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６１、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６８３。
【００７４】
段階９．実施例１１の合成
【化３１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジベンジルエステル（１１５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）に、１.０Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。１.０Ｎ ＨＣｌでｐＨを〜２に調節し、溶液を濃縮した。残渣を中圧逆相クロマトグラフィー (LiChroprep RP-18 Lobar (B) 25 x 310 mm - EMD chemicals ４０−６３μｍ、〜７０ｇ、９０／１０から５０／５０へ、０.１％ＴＦＡ−ＡＣＮ）により精製し、３２ｍｇ（２７％収率）の実施例１１を橙色固体として得た：ＬＣＭＳ（１５−９５％グラジエントアセトニトリル、０.１％ＴＦＡ中、１０分間）、単一ピークの保持時間＝４.４７分、２５０ｍｍカラム、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１。ＵＶ／ｖｉｓ（１００μＭ、ＰＢＳ中）λａｂｓ＝４３８ｎｍ。蛍光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５７０ｎｍ。
【００７５】
実施例１２
腎機能評価のプロトコール
インビボの腎臓監視アセンブリー１０の例を図２に示す。これは、光源１２およびデータ処理システム１４を含む。光源１２は、一般的に、患者の身体の少なくとも一部をそこからの光に曝露する適切な装置を含むか、またはそれと連結されている。光源１２に連結されているか、またはその一部である適切な装置の例には、カテーテル、内視鏡、光ファイバー、耳のクリップ、手のバンド、頭部のバンド、額のセンサー、表面コイルおよび指のプローブが含まれるが、これらに限定されない。実際に、光源の可視および／または近赤外光を放出できる数々の装置のいずれも、腎臓監視アセンブリー１０で用い得る。
【００７６】
依然として図２に言及して、腎臓監視アセンブリー１０のデータ処理システム１４は、スペクトルエネルギーを検出し、そのスペクトルエネルギーを示すデータを処理することができる任意の適切なシステムであり得る。例えば、データ処理システム１４は、１個またはそれ以上のレンズ（例えば、スペクトルエネルギーを導き、かつ／または集中させる）、１個またはそれ以上のフィルター（例えば、望まざる波長のスペクトルエネルギーを除外する）、光ダイオード（例えば、スペクトルエネルギーを集め、検出されたスペクトルエネルギーを示す電気的シグナルにそれを変換する）、増幅器（例えば、光ダイオードからの電気的シグナルを増幅する）、および処理ユニット（例えば、光ダイオードからの電気的シグナルを処理する）を含み得る。このデータ処理システム１４は、好ましくは、収集したスペクトルのデータを操作し、患者２０からの本発明のピラジン誘導体の腎クリアランスを示す強度／時間プロフィールおよび／または濃度／時間曲線を生成させるように配置する。実際に、データ処理システム１４は、正常な細胞と損なわれた細胞が血流からピラジン誘導体を除去する挙動の差異を比較することにより適切な腎機能データを生成させるように、患者２０の器官または組織におけるピラジン誘導体の割合または蓄積を測定するように、および／または、ピラジン誘導体をそこに付随して有する器官または組織の断層撮影像を提供するように、配置し得る。
【００７７】
腎機能を決定するためのあるプロトコールでは、本発明のピラジン誘導体の有効量を患者に投与する（例えば、医薬的に許容し得る組成物の形態で）。矢印１６で示す通り、患者２０の身体の少なくとも一部を、光源１２からの可視および／または近赤外光に曝露する。例えば、光源１２からの光を、患者２０の耳に取り付けた光ファイバーを通して送達し得る。患者２０にピラジン誘導体を投与する前または後に、患者を光源１２からの光に曝露し得る。いくつかの場合では、患者２０にピラジン誘導体を投与する前に、（光源１２からの光への曝露に起因して）患者２０の身体から放出される光のバックグラウンドまたはベースラインの読み取りを生成させるのが有利であり得る。患者２０の体内にあるピラジン誘導体が光源１２からの光に曝露されると、ピラジン誘導体は、光（矢印１８で示す）を放出し、それは、データ処理システム１４により検出／収集される。最初に、患者２０へのピラジン誘導体の投与は、一般的に、患者２０中のピラジン誘導体の当初量を示す当初スペクトルシグナルを可能にする。次いで、スペクトルシグナルは、ピラジン誘導体が患者２０から排出されるにつれて、時間の関数として減衰する傾向にある。このスペクトルシグナルの時間の関数としての減衰は、患者の腎機能を示すものである。例えば、健康／正常な腎機能を示す第１の患者において、スペクトルシグナルは時間Ｔで減衰してベースラインに戻り得る。しかしながら、欠陥のある腎機能を示す第２の患者を示すスペクトルシグナルは、Ｔ＋４時間で減衰してベースラインに戻り得る。このように、患者２０を、所望の腎機能データを提供するのに適切な任意の時間にわたり、光源２０からの光に曝露し得る。同様に、データ処理システム１４に、所望の腎機能データを提供するのに適切な時間にわたりスペクトルエネルギーを収集／検出させ得る。
【００７８】
引用文献
1. Nally, J.V. Acute renal failure in hospitalized patients. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2002, 69(7), 569-574.
2.C.A. Rabito, L.S.T. Fang, and A.C. Waltman. Renal function in patients at risk with contrast material-induced acute renal failure: Noninvasive real-time monitoring. Radiology 1993, 186, 851-854.
3. N.L. Tilney, and J.M. Lazarus. Acute renal failure in surgical patients: Causes, clinical patterns, and care. Surgical Clinics of North America 1983, 63, 357-377.
4. B.E. VanZee, W.E. Hoy, and J.R. Jaenike. Renal injury associated with intravenous pyelography in non-diabetic and diabetic patients. Annals of Internal Medicine 1978, 89, 51- 54.
5. S. Lundqvist, G. Edbom, S. Groth, U. Stendahl, and S.-O. Hietala. Iohexol clearance for renal function measurement in gynecologic cancer patients. Acta Radiologica 1996, 37, 582-586.
6. P. Guesry, L. Kaufman, S. Orloff, J.A. Nelson, S. Swann, and M. Holliday. Measurement of glomerular filtration rate by fluorescent excitation of non-radioactive meglumine iothalamate. Clinical Nephrology 1975, 3, 134-138).
7. C.C. Baker et al. Epidemiology of Trauma Deaths. American Journal of Surgery 1980, 144-150.
8. R.G. Lobenhoffer et al. Treatment Results of Patients with Multiple Trauma: An Analysis of 3406 Cases Treated Between 1972 and 1991 at a German Level I Trauma Center. Journal of Trauma 1995, 38, 70-77.
9. J. Coalson, Pathology of Sepsis, Septic Shock, and Multiple Organ Failure. In New Horizons: Multiple Organ Failure, D.J. Bihari and F.B. Cerra, (Eds). Society of Critical Care Medicine, Fullerton, CA, 1986, pp. 27-59.
10. F.B. Cerra, Multiple Organ Failure Syndrome. In New Horizons: Multiple Organ Failure, D.J. Bihari and F.B. Cerra, (Eds). Society of Critical Care Medicine, Fullerton, CA, 1989, pp. 1-24.
【００７９】
11. R. Muller-Suur, and C. Muller-Suur. Glomerular filtration and tubular secretion of MAG3 in rat kidney. Journal of Nuclear Medicine 1989, 30, 1986-1991).
12. P.D. Dollan, E.L. Alpen, and G.B. Theil. A clinical appraisal of the plasma concentration and endogenous clearance of creatinine. American Journal of Medicine 1962, 32, 65-79.
13. J.B. Henry (Ed). Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 17th Edition, W.B. Saunders, Philadelphia, PA, 1984.
14. F. Roch-Ramel, K. Besseghir, and H. Murer. Renal excretion and tubular transport of organic anions and cations. In Handbook of Physiology, Section 8, Neurological Physiology, Vol. II, E.E. Windhager, Editor, pp. 2189-2262. Oxford University Press: New York, 1992
15. D.L. Nosco and J.A. Beaty-Nosco. Chemistry of technetium radiopharmaceuticals 1: Chemistry behind the development of technetium-99m compounds to determine kidney function. Coordination Chemistry Reviews 1999, 184, 91-123.
16. P.L. Choyke, H.A. Austin, and J.A. Frank. Hydrated clearance of gadolinium-DTPA as a measurement of glomerular filtration rate. Kidney International 1992, 41, 1595-1598.
17. N. Lewis, R. Kerr, and C. Van Buren. Comparative evaluation of urographic contrast media, inulin, and 99mTc-DTPA clearance methods for determination of glomerular filtration rate in clinical transplantation. Transplantation 1989, 48, 790-796).
18. W.N. Tauxe. Tubular Function. In Nuclear Medicine in Clinical Urology and Nephrology, W.N. Tauxe and E.V. Dubovsky, Editors, pp. 77-105, Appleton Century Crofts: East Norwalk, 1985.
19. A.R. Fritzberg et al. Mercaptoacetylglycylglycyglycine. Journal of Nuclear Medicine 1986, 27, 111-120.
20. G. Ekanoyan and N.W. Levin. In Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification (K/DOQI). National Kidney Foundation: Washington, D.C. 2002, pp. 1-22.
【００８０】
21. Ozaki, H. et al. Sensitization of europium(III) luminescence by DTPA derivatives. Chemistry Letters 2000, 312-313.
22. Rabito, C. Fluorescent agents for real-time measurement of organ function. U.S. Patent 2002; 6,440,389.
23. R. Rajagopalan, R. et al. Polyionic fluorescent bioconjugates as composition agents for continuous monitoring of renal function. In Molecular Imaging: Reporters, Dyes, Markers, and Instrumentation, A. Priezzhev, T. Asakura, and J.D. Briers, Editors, Proceedings of SPIE, 2000, 3924.
24. Dorshow, R.B. et al. Noninvasive renal function assessment by fluorescence detection. In Biomedical Optical Spectroscopy and Diagnostics, Trends in Optics and Photonics Series 22, E.M Sevick-Muraca, J.A. Izatt, and M.N. Ediger, Editors, pp. 54-56, Optical Society of America, Washington D.C., 1998.
25. Shirai, K. et al Synthesis and fluorescent properties of 2,5-diamino-3,6-dicyanopyrazine dyes. Dyes and Pigments 1998, 39(1), 49-68.
26. Kim, J.H. et al. Self-assembling of aminopyrazine fluorescent dyes and their solid state spectra. Dyes and Pigments 1998, 39(4), 341-357.
27. Barlin, G.B. The pyrazines. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds. A. Weissberger and E.C. Taylor, Eds. John Wiley & Sons, New York: 1982.
28. Donald, D.S. Synthesis of 3,5-diaminopyrazinoic acid from 3,5-diamino-2,6-dicyanopyrazine and intermediates. U.S. Patent 1976; 3,948,895.
29. Donald, D.S. Diaminosubstituted dicyanopyrzines and process. U.S. Patent 1974; 3,814,757.
30. Muller et al. Eds, Medical Optical Tomography, SPIE Volume IS11, 1993.
31. R.B. Dorshow et al. Non-Invasive Fluorescence Detection of Hepatic and Renal Function, Bull. Am. Phys. Soc. 1997, 42, 681.
32. R.B. Dorshow et al. Monitoring Physiological Function by Detection of Exogenous Fluorescent Contrast Agents. In Optical Diagnostics of Biological Fluids IV, A. Priezzhevand T. Asakura, Editors, Proceedings of SPIE 1999, 3599, 2-8).
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】図１は、いくつかの従来の腎臓物質の構造を図解する。
【図２】図２は、腎機能を評価するためのアセンブリーのブロック図を図解する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＲ４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＰＯ３Ｒ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、ここで、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方は、独立して−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ１６）３、−Ｐ（ＯＲ１７）３または
【化２】
であり；
Ｚ１は、単結合、−ＣＲ１８Ｒ１９、−Ｏ、−ＮＲ２０、−ＮＣＯＲ２１、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２であり；
Ｒ１ないしＲ２１は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９、−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５０、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−および−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３であり；
Ｒ４３ないしＲ５０は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり；
（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖であり；そして、
「ａ」、「ｂ」および「ｄ」は、独立して、１ないし１０の範囲にあり、「ｃ」は１ないし１００の範囲にあり、「ｍ」および「ｎ」は、独立して、１ないし３の範囲にある］
の化合物。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方が、独立して−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１およびＹ２が、独立して−ＮＲ１２Ｒ１３または
【化３】
である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１が、−Ｏ、−ＮＲ２０、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２である、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１が−Ｏまたは−ＮＲ２０である、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ないしＲ２１が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＲ５０である、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ないしＲ２１が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＲ５０である、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
「ａ」、「ｂ」および「ｄ」が、独立して１ないし６の範囲にある、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
「ｃ」が１ないし２０の範囲にある、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
「ｍ」および「ｎ」が独立して０または１である、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよびホモセリンから選択される、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリンおよびホモセリンから選択される、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がホモポリペプチド鎖である、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がヘテロポリペプチド鎖である、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がアスパラギン酸またはセリンである、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）の１個またはそれ以上の単糖単位が、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロースおよびリボースから選択される、請求項１ないし請求項１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）がグルコースまたはフルクトースである、請求項１ないし請求項１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖または六炭糖の単糖単位からなるホモポリサッカライド鎖である、請求項１ないし請求項１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖および六炭糖の単糖単位の一方または両方からなるヘテロポリサッカライド鎖である、請求項１ないし請求項１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉ：
【化４】
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＲ４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＰＯ３Ｒ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ１６）３、−Ｐ（ＯＲ１７）３または
【化５】
であり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方は、独立して−Ｐ（Ｒ１６）３または−Ｐ（ＯＲ１７）３であり；
Ｚ１は、単結合、−ＣＲ１８Ｒ１９、−Ｏ、−ＮＲ２０、−ＮＣＯＲ２１、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２であり；
Ｒ１ないしＲ２１は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９、−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５０、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−および（ＣＨ２）ａＯＰＯ３であり；
Ｒ４３ないしＲ５０は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり；
（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖であり；そして、
「ａ」、「ｂ」および「ｄ」は、独立して、１ないし１０の範囲にあり、「ｃ」は１ないし１００の範囲にあり、「ｍ」および「ｎ」は、独立して、１ないし３の範囲にある］
の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１およびＸ２が、独立して−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３；−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ１およびＹ２の一方が−Ｐ（Ｒ１６）３または−Ｐ（ＯＲ１７）３であり、Ｙ１およびＹ２の他方が−ＮＲ１２Ｒ１３または
【化６】
である、請求項２０または請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚ１が、−Ｏ、−ＮＲ２０、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２である、請求項２０ないし請求項２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚ１が−Ｏまたは−ＮＲ２０である、請求項２０ないし請求項２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１ないしＲ２１が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＲ５０である、請求項２０ないし請求項２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１ないしＲ２１が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＲ５０である、請求項２０ないし請求項２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
「ａ」、「ｂ」および「ｄ」が、独立して１ないし６の範囲にある、請求項２０ないし請求項２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
「ｃ」が１ないし２０の範囲にある、請求項２０ないし請求項２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
「ｍ」および「ｎ」が独立して０または１である、請求項２０ないし請求項２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよびホモセリンから選択される、請求項２０ないし請求項２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリンおよびホモセリンから選択される、請求項２０ないし請求項２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がホモポリペプチド鎖である、請求項２０ないし請求項３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がヘテロポリペプチド鎖である、請求項２０ないし請求項３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がアスパラギン酸またはセリンである、請求項２０ないし請求項３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）の１個またはそれ以上の単糖単位が、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロースおよびリボースから選択される、請求項２０ないし請求項３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）がグルコースまたはフルクトースである、請求項２０ないし請求項３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖または六炭糖の単糖単位からなるホモポリサッカライド鎖である、請求項２０ないし請求項３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖および六炭糖の単糖単位の一方または両方からなるヘテロポリサッカライド鎖である、請求項２０ないし請求項３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
式ＩＩ：
【化７】
［式中、
Ｘ３およびＸ４は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＲ２５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＯＲ２８、−ＰＯ３Ｒ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一方は、独立して−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、
Ｙ３およびＹ４は、独立して、−ＯＲ３１、−ＳＲ３２、−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）ＣＯＲ３６、−Ｐ（Ｒ３７）３、−Ｐ（ＯＲ３８）３または
【化８】
であり；
Ｚ２は、単結合、−ＣＲ３９Ｒ４０、−Ｏ、−ＮＲ４１、−ＮＣＯＲ４２、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２であり；
Ｒ２２ないしＲ４２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ｅＣＨ２ＮＲ５５Ｒ５６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７、−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３−、（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ−および（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３であり；
Ｒ５１ないしＲ５８は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり；
（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖であり；そして、
「ｅ」、「ｆ」および「ｈ」は、独立して、１ないし１０の範囲にあり、「ｇ」は１ないし１００の範囲にあり、「ｐ」および「ｑ」は、独立して、１ないし３の範囲にある］
の化合物。
【請求項４０】
Ｘ３およびＸ４が、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一方が、独立して−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｙ３およびＹ４が、独立して−ＮＲ３１Ｒ３２または
【化９】
である、請求項３９または請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｚ２が、−Ｏ、−ＮＲ４１、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２である、請求項３９ないし請求項４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｚ２が−Ｏまたは−ＮＲ４１である、請求項３９ないし請求項４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２２ないしＲ４２が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７または−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８である、請求項３９ないし請求項４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２２ないしＲ４２が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４または−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８である、請求項３９ないし請求項４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
「ｅ」、「ｆ」および「ｈ」が、独立して１ないし６の範囲にある、請求項３９ないし請求項４５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
「ｇ」が１ないし２０の範囲にある、請求項３９ないし請求項４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
「ｍ」および「ｎ」が独立して０または１である、請求項３９ないし請求項４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよびホモセリンからなる群から選択される、請求項３９ないし請求項４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリンおよびホモセリンからなる群から選択される、請求項３９ないし請求項４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がホモポリペプチド鎖である、請求項３９ないし請求項５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がヘテロポリペプチド鎖である、請求項３９ないし請求項５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がアスパラギン酸またはセリンである、請求項３９ないし請求項５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）の１個またはそれ以上の単糖単位が、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロースおよびリボースからなる群から選択される、請求項３９ないし請求項５３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）がグルコースまたはフルクトースである、請求項３９ないし請求項５３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５６】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖または六炭糖の単糖単位からなるホモポリサッカライドである、請求項３９ないし請求項５３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５７】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖および六炭糖の単糖単位の一方または両方からなるヘテロポリサッカライドである、請求項３９ないし請求項５３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
式ＩＩ：
【化１０】
［式中、
Ｘ３およびＸ４は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＲ２５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＯＲ２８、−ＰＯ３Ｒ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、
Ｙ３およびＹ４は、独立して、−ＯＲ３１、−ＳＲ３２、−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）ＣＯＲ３６、−Ｐ（Ｒ３７）３、−Ｐ（ＯＲ３８）３および
【化１１】
であり、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一方は、独立して−Ｐ（Ｒ３７）３または−Ｐ（ＯＲ３８）３であり；
Ｚ２は、単結合、−ＣＲ３９Ｒ４０、−Ｏ、−ＮＲ４１、−ＮＣＯＲ４２、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２であり；
Ｒ２２ないしＲ４２は、独立して−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ｅＣＨ２ＮＲ５５Ｒ５６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７、−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ−または−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３であり；
Ｒ５１ないしＲ５８は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり；
（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖であり；そして、
「ｅ」、「ｆ」および「ｈ」は、独立して、１ないし１０の範囲にあり、「ｇ」は１ないし１００の範囲にあり、「ｐ」および「ｑ」は、独立して、１ないし３の範囲にある］
の化合物。
【請求項５９】
Ｘ３およびＸ４が、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一方が、独立して−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｙ３およびＹ４の一方が−Ｐ（Ｒ３７）３または−Ｐ（ＯＲ３８）３であり、Ｙ３およびＹ４の他方が−ＮＲ３１Ｒ３２または
【化１２】
である、請求項５８または請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｚ２が、−Ｏ、−ＮＲ４１、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２である、請求項５８ないし請求項６０のいずれかに記載の化合物。
【請求項６２】
Ｚ２が−Ｏまたは−ＮＲ４１である、請求項５８ないし請求項６０のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ２２ないしＲ４２が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７または−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８である、請求項５８ないし請求項６２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２２ないしＲ４２が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４または−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８である、請求項５８ないし請求項６２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６５】
「ｅ」、「ｆ」および「ｈ」が、独立して１ないし６の範囲にある、請求項５８ないし請求項６４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６６】
「ｇ」が１ないし２０の範囲にある、請求項５８ないし請求項６５のいずれかに記載の化合物。
【請求項６７】
「ｍ」および「ｎ」が独立して０または１である、請求項５８ないし請求項６６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６８】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよびホモセリンからなる群から選択される、請求項５８ないし請求項６７のいずれかに記載の化合物。
【請求項６９】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリンおよびホモセリンからなる群から選択される、請求項５８ないし請求項６７のいずれかに記載の化合物。
【請求項７０】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がホモポリペプチド鎖である、請求項５８ないし請求項６９のいずれかに記載の化合物。
【請求項７１】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がヘテロポリペプチド鎖である、請求項５８ないし請求項６９のいずれかに記載の化合物。
【請求項７２】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がアスパラギン酸またはセリンである、請求項５８ないし請求項６９のいずれかに記載の化合物。
【請求項７３】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）の１個またはそれ以上の単糖単位が、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロースおよびリボースから選択される、請求項５８ないし請求項７２のいずれかに記載の化合物。
【請求項７４】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）がグルコースまたはフルクトースである、請求項５８ないし請求項７２のいずれかに記載の化合物。
【請求項７５】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖または六炭糖の単糖単位からなるホモポリサッカライド鎖である、請求項５８ないし請求項７３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７６】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖および六炭糖の単糖単位の一方または両方からなるヘテロポリサッカライド鎖である、請求項５８ないし請求項７３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７７】
腎機能の評価において使用するための、請求項１ないし請求項７６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＲ４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＰＯ３Ｒ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、ここで、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方は、独立して−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ１６）３、−Ｐ（ＯＲ１７）３または
【化２】
であり；
Ｚ１は、単結合、−ＣＲ１８Ｒ１９、−Ｏ、−ＮＲ２０、−ＮＣＯＲ２１、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２であり；
Ｒ１ないしＲ２１は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９、−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５０、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−および−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３であり；
Ｒ４３ないしＲ５０は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり；
（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖であり；そして、
「ａ」、「ｂ」および「ｄ」は、独立して、１ないし１０の範囲にあり、「ｃ」は１ないし１００の範囲にあり、「ｍ」および「ｎ」は、独立して、１ないし３の範囲にある］
の化合物。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方が、独立して−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１およびＹ２が、独立して−ＮＲ１２Ｒ１３または
【化３】
である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１が、−Ｏ、−ＮＲ２０、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２である、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１が−Ｏまたは−ＮＲ２０である、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ないしＲ２１が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＲ５０である、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ないしＲ２１が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＲ５０である、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
「ａ」、「ｂ」および「ｄ」が、独立して１ないし６の範囲にある、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
「ｃ」が１ないし２０の範囲にある、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
「ｍ」および「ｎ」が独立して０または１である、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよびホモセリンから選択される、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリンおよびホモセリンから選択される、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がホモポリペプチド鎖である、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がヘテロポリペプチド鎖である、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がアスパラギン酸またはセリンである、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）の１個またはそれ以上の単糖単位が、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロースおよびリボースから選択される、請求項１ないし請求項１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）がグルコースまたはフルクトースである、請求項１ないし請求項１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖または六炭糖の単糖単位からなるホモポリサッカライド鎖である、請求項１ないし請求項１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖および六炭糖の単糖単位の一方または両方からなるヘテロポリサッカライド鎖である、請求項１ないし請求項１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉ：
【化４】
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＲ４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＰＯ３Ｒ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ１６）３、−Ｐ（ＯＲ１７）３または
【化５】
であり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方は、独立して−Ｐ（Ｒ１６）３または−Ｐ（ＯＲ１７）３であり；
Ｚ１は、単結合、−ＣＲ１８Ｒ１９、−Ｏ、−ＮＲ２０、−ＮＣＯＲ２１、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２であり；
Ｒ１ないしＲ２１は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９、−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５０、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−および（ＣＨ２）ａＯＰＯ３であり；
Ｒ４３ないしＲ５０は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり；
（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖であり；そして、
「ａ」、「ｂ」および「ｄ」は、独立して、１ないし１０の範囲にあり、「ｃ」は１ないし１００の範囲にあり、「ｍ」および「ｎ」は、独立して、１ないし３の範囲にある］
の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１およびＸ２が、独立して−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３；−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ１およびＹ２の一方が−Ｐ（Ｒ１６）３または−Ｐ（ＯＲ１７）３であり、Ｙ１およびＹ２の他方が−ＮＲ１２Ｒ１３または
【化６】
である、請求項２０または請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚ１が、−Ｏ、−ＮＲ２０、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２である、請求項２０ないし請求項２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚ１が−Ｏまたは−ＮＲ２０である、請求項２０ないし請求項２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１ないしＲ２１が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ４９または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＲ５０である、請求項２０ないし請求項２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１ないしＲ２１が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ４３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ４４、−（ＣＨ２）ａＮＲ４５Ｒ４６または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＲ５０である、請求項２０ないし請求項２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
「ａ」、「ｂ」および「ｄ」が、独立して１ないし６の範囲にある、請求項２０ないし請求項２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
「ｃ」が１ないし２０の範囲にある、請求項２０ないし請求項２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
「ｍ」および「ｎ」が独立して０または１である、請求項２０ないし請求項２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよびホモセリンから選択される、請求項２０ないし請求項２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリンおよびホモセリンから選択される、請求項２０ないし請求項２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がホモポリペプチド鎖である、請求項２０ないし請求項３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がヘテロポリペプチド鎖である、請求項２０ないし請求項３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がアスパラギン酸またはセリンである、請求項２０ないし請求項３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）の１個またはそれ以上の単糖単位が、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロースおよびリボースから選択される、請求項２０ないし請求項３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）がグルコースまたはフルクトースである、請求項２０ないし請求項３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖または六炭糖の単糖単位からなるホモポリサッカライド鎖である、請求項２０ないし請求項３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖および六炭糖の単糖単位の一方または両方からなるヘテロポリサッカライド鎖である、請求項２０ないし請求項３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
式ＩＩ：
【化７】
［式中、
Ｘ３およびＸ４は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＲ２５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＯＲ２８、−ＰＯ３Ｒ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一方は、独立して−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、
Ｙ３およびＹ４は、独立して、−ＯＲ３１、−ＳＲ３２、−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）ＣＯＲ３６、−Ｐ（Ｒ３７）３、−Ｐ（ＯＲ３８）３または
【化８】
であり；
Ｚ２は、単結合、−ＣＲ３９Ｒ４０、−Ｏ、−ＮＲ４１、−ＮＣＯＲ４２、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２であり；
Ｒ２２ないしＲ４２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ｅＣＨ２ＮＲ５５Ｒ５６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７、−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３−、（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ−および（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３であり；
Ｒ５１ないしＲ５８は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり；
（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖であり；そして、
「ｅ」、「ｆ」および「ｈ」は、独立して、１ないし１０の範囲にあり、「ｇ」は１ないし１００の範囲にあり、「ｐ」および「ｑ」は、独立して、１ないし３の範囲にある］
の化合物。
【請求項４０】
Ｘ３およびＸ４が、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一方が、独立して−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｙ３およびＹ４が、独立して−ＮＲ３１Ｒ３２または
【化９】
である、請求項３９または請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｚ２が、−Ｏ、−ＮＲ４１、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２である、請求項３９ないし請求項４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｚ２が−Ｏまたは−ＮＲ４１である、請求項３９ないし請求項４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２２ないしＲ４２が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７または−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８である、請求項３９ないし請求項４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２２ないしＲ４２が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４または−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８である、請求項３９ないし請求項４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
「ｅ」、「ｆ」および「ｈ」が、独立して１ないし６の範囲にある、請求項３９ないし請求項４５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
「ｇ」が１ないし２０の範囲にある、請求項３９ないし請求項４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
「ｍ」および「ｎ」が独立して０または１である、請求項３９ないし請求項４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよびホモセリンからなる群から選択される、請求項３９ないし請求項４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリンおよびホモセリンからなる群から選択される、請求項３９ないし請求項４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がホモポリペプチド鎖である、請求項３９ないし請求項５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がヘテロポリペプチド鎖である、請求項３９ないし請求項５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がアスパラギン酸またはセリンである、請求項３９ないし請求項５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）の１個またはそれ以上の単糖単位が、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロースおよびリボースからなる群から選択される、請求項３９ないし請求項５３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）がグルコースまたはフルクトースである、請求項３９ないし請求項５３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５６】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖または六炭糖の単糖単位からなるホモポリサッカライドである、請求項３９ないし請求項５３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５７】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖および六炭糖の単糖単位の一方または両方からなるヘテロポリサッカライドである、請求項３９ないし請求項５３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
式ＩＩ：
【化１０】
［式中、
Ｘ３およびＸ４は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＲ２５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＯＲ２８、−ＰＯ３Ｒ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、
Ｙ３およびＹ４は、独立して、−ＯＲ３１、−ＳＲ３２、−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）ＣＯＲ３６、−Ｐ（Ｒ３７）３、−Ｐ（ＯＲ３８）３および
【化１１】
であり、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一方は、独立して−Ｐ（Ｒ３７）３または−Ｐ（ＯＲ３８）３であり；
Ｚ２は、単結合、−ＣＲ３９Ｒ４０、−Ｏ、−ＮＲ４１、−ＮＣＯＲ４２、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２であり；
Ｒ２２ないしＲ４２は、独立して−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ｅＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｅＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ｅＣＨ２ＮＲ５５Ｒ５６、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７、−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｅＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３Ｈ−または−（ＣＨ２）ｅＯＰＯ３であり；
Ｒ５１ないしＲ５８は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
（ＡＡ）は、ペプチド結合により連結された１個またはそれ以上の天然または非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり；
（ＰＳ）は、グリコシド結合により連結された１個またはそれ以上の単糖単位を含む硫酸化または非硫酸化ポリサッカライド鎖であり；そして、
「ｅ」、「ｆ」および「ｈ」は、独立して、１ないし１０の範囲にあり、「ｇ」は１ないし１００の範囲にあり、「ｐ」および「ｑ」は、独立して、１ないし３の範囲にある］
の化合物。
【請求項５９】
Ｘ３およびＸ４が、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一方が、独立して−ＣＯＮＨ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｙ３およびＹ４の一方が−Ｐ（Ｒ３７）３または−Ｐ（ＯＲ３８）３であり、Ｙ３およびＹ４の他方が−ＮＲ３１Ｒ３２または
【化１２】
である、請求項５８または請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｚ２が、−Ｏ、−ＮＲ４１、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２である、請求項５８ないし請求項６０のいずれかに記載の化合物。
【請求項６２】
Ｚ２が−Ｏまたは−ＮＲ４１である、請求項５８ないし請求項６０のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ２２ないしＲ４２が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５７または−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８である、請求項５８ないし請求項６２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２２ないしＲ４２が、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｅＯＲ５１、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｅＲ５２、−（ＣＨ２）ｅＮＲ５３Ｒ５４または−（ＣＨ２）ｈＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇＲ５８である、請求項５８ないし請求項６２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６５】
「ｅ」、「ｆ」および「ｈ」が、独立して１ないし６の範囲にある、請求項５８ないし請求項６４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６６】
「ｇ」が１ないし２０の範囲にある、請求項５８ないし請求項６５のいずれかに記載の化合物。
【請求項６７】
「ｍ」および「ｎ」が独立して０または１である、請求項５８ないし請求項６６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６８】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよびホモセリンからなる群から選択される、請求項５８ないし請求項６７のいずれかに記載の化合物。
【請求項６９】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１個またはそれ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリンおよびホモセリンからなる群から選択される、請求項５８ないし請求項６７のいずれかに記載の化合物。
【請求項７０】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がホモポリペプチド鎖である、請求項５８ないし請求項６９のいずれかに記載の化合物。
【請求項７１】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がヘテロポリペプチド鎖である、請求項５８ないし請求項６９のいずれかに記載の化合物。
【請求項７２】
ポリペプチド鎖（ＡＡ）がアスパラギン酸またはセリンである、請求項５８ないし請求項６９のいずれかに記載の化合物。
【請求項７３】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）の１個またはそれ以上の単糖単位が、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロースおよびリボースから選択される、請求項５８ないし請求項７２のいずれかに記載の化合物。
【請求項７４】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）がグルコースまたはフルクトースである、請求項５８ないし請求項７２のいずれかに記載の化合物。
【請求項７５】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖または六炭糖の単糖単位からなるホモポリサッカライド鎖である、請求項５８ないし請求項７３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７６】
ポリサッカライド鎖（ＰＳ）が、五炭糖および六炭糖の単糖単位の一方または両方からなるヘテロポリサッカライド鎖である、請求項５８ないし請求項７３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７７】
腎機能の評価において使用するための、請求項１ないし請求項７６のいずれかに記載の化合物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５３４３９６（Ｐ２００９−５３４３９６Ａ）
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０６６４８（Ｐ２００９−５０６６４８）
【出願日】平成１９年６月２０日（２００７．６．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１４３７０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４９４７９
【国際公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド・インコーポレイテッド (203)
【氏名又は名称原語表記】Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２０日（２００７．６．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１４３７０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４９４７９
【国際公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド・インコーポレイテッド (203)
【氏名又は名称原語表記】Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]