ピロリジン誘導体
【課題】衣料用洗剤、カビとり剤、パルプの漂白など、過酸化水素を酸化剤として用いる漂白(脱色)剤において、その漂白(脱色)効果を向上させることのできる新規なピロリジン誘導体及びその製造方法の提供。
【解決手段】一般式(1)
〔R1、R3及びR4はH又はC1-12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。2個のR2は同一でも異なってもよく、C1-12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、又は2個のR2が共同して隣接する四級炭素原子と共に環構造を形成する。R5はH、水酸基、又はC1-12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体及びその製造方法。
【解決手段】一般式(1)
〔R1、R3及びR4はH又はC1-12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。2個のR2は同一でも異なってもよく、C1-12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、又は2個のR2が共同して隣接する四級炭素原子と共に環構造を形成する。R5はH、水酸基、又はC1-12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体及びその製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規ピロリジン誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
2-[アミノ(ジアルキル置換)メチル]ピロリジン誘導体は、一部の化合物の合成法しか知られておらず(非特許文献1、2及び3参照)、その用途も、主に医薬品の中間体(非特許文献1)として用いられているにすぎない。
【0003】
【非特許文献1】Chemistry- A European Journal, 2004, 10, 785.
【非特許文献2】Journal of Organic Chemistry, 1975, 40, 1077.
【非特許文献3】Synthesis, 1994, 983.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明の課題は、衣料用洗剤、カビとり剤、パルプの漂白など、過酸化水素を酸化剤として用いる漂白(脱色)剤において、その漂白(脱色)効果を向上させることのできる新規なピロリジン誘導体及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明者らは、下記一般式(1)で表される新規なピロリジン誘導体が、上記要求を満たすものであることを見出した。
【0006】
本発明は、下記一般式(1)
【0007】
【化1】
【0008】
〔式中、R1、R3及びR4は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。2個のR2は同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、又は2個のR2が共同して隣接する四級炭素原子と共に環構造を形成する。R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体〔以下、「ピロリジン誘導体(1)」と略称する。他の一般式で表される化合物においても同様に略称する。〕を提供するものである。
【0009】
本発明のピロリジン誘導体(1)は、下記反応式に従って製造することができる。
【0010】
【化2】
【0011】
〔式中、R1及びR6は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R3aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R4aは炭素数1〜12のアルキル基を示し、R7は炭素数2〜12のアルキレン基を示し、R3及びR4は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、X1、X2、X3及びX4はハロゲン原子を示す。〕
【0012】
すなわち、本発明は、プロリン誘導体(2)に、R2aMgX1で表される1種類以上のアルキルマグネシウムハライドを反応させる、プロリノール誘導体(3)の製造方法を提供するものである。
【0013】
また本発明は、プロリン誘導体(2)に、R2aMgX1で表される1種類以上のアルキルマグネシウムハライドを反応させてプロリノール誘導体(3)を得、次いでこのプロリノール誘導体(3)をハロゲン化してハロゲン化体(4)を得、更に、このハロゲン化体(4)をアジド化してアジド化体(7)を得、このアジド化体(7)を還元させる、ピロリジン誘導体(1a)の製造方法を提供するものである。
【0014】
また本発明は、ピロリジン誘導体(1a)に対し、モノハロアルカンR3aX3を反応させる、ピロリジン誘導体(1b)の製造方法を提供するものである。
【0015】
また本発明は、ピロリジン誘導体(1a)に対し、ジハロアルカンX4−R7−X4を反応させる、ピロリジン誘導体(1c)の製造方法を提供するものである。
【0016】
また本発明は、ピロリジン誘導体(1a)に対し、アルデヒド類と還元剤を用いたロイカルト反応を行う、ピロリジン誘導体(1b)の製造方法を提供するものである。
【0017】
また本発明は、ピロリジン誘導体(1b)の2級アミノ基をN-アシル化した後、アミド基の還元を行う、ピロリジン誘導体(1d)の製造方法を提供するものである。
【0018】
また本発明は、プロリノール誘導体(3)をハロゲン化してハロゲン化体(4)を得、これにアミン(5)を反応させる、ピロリジン誘導体(1e)の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【0019】
本発明の新規なピロリジン誘導体は、衣料用洗剤、カビとり剤、パルプの漂白、染毛剤など、過酸化水素を酸化剤として用いる漂白(脱色)剤において、その漂白(脱色)効果を向上させる配合成分として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0020】
一般式(1)において、R1は、水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、これらアルキル基及び環状炭化水素基は、置換基を有してもよい。このような置換基としては、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基等が挙げられる。
【0021】
R1のうちアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、n-デシル基、n-ドデシル基、2-エチルヘキシル基等が挙げられ、置換基を有するアルキル基としては、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、2-(ジメチルアミノ)エチル基、3-(ジメチルアミノ)プロピル基等が挙げられ、環状炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等が挙げられる。R1としては、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基及び環状炭化水素基が好ましく、更には水素原子、炭素数1〜4のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
【0022】
一般式(1)において、R2は炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、又は2個のR2は、共同して隣接する四級炭素原子と共に環構造を形成する。これらアルキル基及び環状炭化水素基は、置換基を有してもよい。このような置換基としては、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基等が挙げられる。R2の具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基、n-オクチル基、n-デシル基、n-ドデシル基、2-エチルヘキシル基等、また環構造の具体例としてはシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環が挙げられる。R2としては、炭素数1〜6のアルキル基及び環状炭化水素基が好ましく、更には炭素数1〜4のアルキル基、特にメチル基、エチル基が好ましい。
【0023】
一般式(1)において、R3及びR4は水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。これらアルキル基及び環状炭化水素基は、置換基を有してもよい。このような置換基としては、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基等が挙げられる。R3及びR4が共同して環構造を形成していない場合の具体例としては、前記R1の具体例と同様のものが挙げられる。環構造を形成する場合、R3とR4が結合してポリメチレン基となるのが好ましいが、このポリメチレン基は一部に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のヘテロ原子を含んでもよい。環構造の具体例としては、例えばピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環等が挙げられ、特にピロリジン環、ピペリジン環が好ましい。
【0024】
R3及びR4としては、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基及び環状炭化水素基、並びに共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する場合が好ましく、更には水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、並びに共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する場合がより好ましく、特に好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基である。
【0025】
一般式(1)において、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。これらアルキル基及び環状炭化水素基は、置換基を有してもよい。このような置換基としては、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基等が挙げられる。当該アルキル基及び環状炭化水素基としては、前記R1の具体例と同様のものが挙げられる。R5としては、水素原子、水酸基、並びに炭素数1〜6のアルキル基及び環状炭化水素基が好ましく、更には水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、特に水素原子が好ましい。
【0026】
本発明のピロリジン誘導体(1)は、少なくとも1つの不斉炭素を有するが、それぞれの不斉炭素は光学活性であってもラセミ体であってもよい。また、任意の比率の混合物でもよい。
【0027】
本発明のピロリジン誘導体(1)の具体例としては、以下の化合物を挙げることができる。
【0028】
【化3】
【0029】
本発明のピロリジン誘導体(1)の製造方法を、反応図式1、2及び3に示す。
【0030】
【化4】
【0031】
〔式中、R1及びR6は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R3aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R4aは炭素数1〜12のアルキル基を示し、R7は炭素数2〜12のアルキレン基を示し、R8は水素原子又は炭素数1〜11のアルキル基を示し、R3及びR4は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、X1、X2、X3及びX4はハロゲン原子を示す。〕
【0032】
反応図式1に示す方法では、合成既知(特開平7-103098号公報)のプロリン誘導体を原料に用い、計4工程を経て、一般式(1)においてR3とR4が水素原子である2-[アミノ(ジアルキル置換)メチル]ピロリジン誘導体(1a)を製造することができる。
【0033】
また、反応図式2に示す方法では、反応図式1で得られたピロリジン誘導体(1a)を原料として用い、N-アルキル化、N-アシル化、還元の3工程を経て、一般式(1)においてR3が炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基、R4が炭素数1〜12のアルキル基であるピロリジン誘導体(1d)を製造することができる。また、同様に反応図式1で得られたピロリジン誘導体(1a)を原料として用い、ジハロアルカンを用いた1工程で、一般式(1)においてR3とR4が共同して隣接窒素原子と共に環構造を形成したピロリジン誘導体(1c)を製造することができる。
【0034】
また、反応図式3に示す方法では、反応図式1で得られた2-[ハロ(ジアルキル置換)メチル]ピロリジン誘導体(4)を原料として用い、アミノ化工程を経て、一般式(1)においてR3及びR4が水素原子、炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基、又は共同して隣接窒素原子と共に環構造を形成したピロリジン誘導体(1e)を製造することができる。
【0035】
〔反応図式1〕
ジアルキル化工程
合成既知の原料であるプロリン誘導体(2)は、少なくとも1つの不斉炭素を有するが、それぞれの不斉炭素は光学活性であってもラセミ体であってもよい。また、任意の比率の混合物でもよい。
【0036】
本工程で使用されるアルキルマグネシウムハライドは、R2aMgX1で表される。R2aは一般式(1)におけるR2に対応し、R2の具体例として挙げたものと同様の基が挙げられる。X1で表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【0037】
アルキルマグネシウムハライドの使用量は、原料であるプロリン誘導体(2)に対して、2〜30モル倍量の範囲、特に3〜5モル倍量の範囲が好ましい。
【0038】
反応溶媒としては、一般に有機金属化合物を用いる有機合成に用いられる溶剤、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒など、又はこれらの混合物を使用することができる。通常は、取り扱いの面から、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。
【0039】
反応温度としては、-20℃〜溶媒還流温度の範囲が好ましく、反応は常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【0040】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【0041】
ハロゲン化工程
本工程で用いるハロゲン化剤としては、メタンスルホニルクロライド、p-トルエンスルホニルクロライド等の酸ハライドや、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、三臭化リン等を挙げることができる。
【0042】
ハロゲン化剤として、メタンスルホニルクロライド、p-トルエンスルホニルクロライド等の酸ハライドを用いる場合、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機アミンや、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリ化合物などのアルカリ剤を適宜組み合わせて用いることが好ましく、有機アミンを組み合わせて用いることがより好ましい。
【0043】
ハロゲン化剤の使用量は、原料であるプロリノール誘導体(3)に対して、1〜20モル倍量の範囲、特に1〜2モル倍量の範囲が好ましい。
【0044】
ハロゲン化剤として、メタンスルホニルクロライド、p-トルエンスルホニルクロライド等の酸ハライドを用いる場合に組み合わせて用いるアルカリ剤の使用量は、原料であるプロリノール誘導体(3)に対して、1〜20モル倍量の範囲、特に1〜2モル倍量の範囲が好ましい。
【0045】
また本工程では、トリフェニルフェニルホスフィンと四臭化炭素等の四ハロメタンを組み合わせて用いることによってもハロゲン化を行うことができる。
【0046】
反応溶媒としては、用いるハロゲン化剤によって異なるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。通常は、取り扱いの面から、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンが好ましい。
【0047】
反応温度としては、-20℃〜溶媒還流温度の範囲が好ましく、選択性の点から-20〜室温の範囲がより好ましい。反応は常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【0048】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【0049】
アジド化工程
本工程で用いるアジド化剤としては、アジ化ナトリウム等のアジ化金属試薬、アジ化トリメチルシランなどを挙げることができる。通常は、取り扱いの面からアジ化ナトリウムが好ましい。
【0050】
アジド化剤の使用量は、ハロ(ジアルキル置換)ピロリジン誘導体(4)に対して、1〜10モル倍量の範囲、特に1〜3モル倍量の範囲が好ましい。
【0051】
反応溶媒としては、用いるアジド化剤によって異なるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。通常は、取り扱いの面から、DMF、ジクロロメタンが好ましい。
【0052】
反応温度としては、-20℃〜溶媒還流温度の範囲が好ましく、反応は常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【0053】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【0054】
還元工程
本工程は遷移金属触媒を用いた水素添加反応によって行うことができる。遷移金属触媒としては、Pd/C等のPd系触媒、Ru/C、Ru/Al2O3、RuO2等のRu系触媒、Rh/C、Rh/Al2O3等のRh系触媒、Pt/C、PtO2等のPt系触媒、ラネーニッケル等のNi系触媒などが挙げられる。これらの中では、Pd/Cが収率の点から好ましい。これらの触媒は、単独で又は2種以上を組み合わせて使用することができる。
【0055】
遷移金属触媒の使用量は、アジド化体(7)に対して0.05〜50質量%の範囲が好ましく、取り扱いの面から、1〜20質量%がより好ましい。
【0056】
反応溶媒としては、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。通常は、取り扱いの面から、DMF、ジクロロメタンが好ましい。
【0057】
水素添加反応は、通常-20〜250℃の範囲で行うことができる。好ましくは、比較的温和な温度、例えば20〜120℃であり、より好ましくは20〜80℃である。また、水素添加反応時の圧力は、通常、常圧〜25MPaの圧力下であり、常圧〜15MPaであることが好ましい。
【0058】
また本工程では、リチウムアルミニウムハイドライド(LiAlH4)、ナトリウムアルミニウムハイドライド(NaAlH4)等の水素化試薬によっても還元を行うことができる。
【0059】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【0060】
〔反応図式2〕
N-アルキル化工程(モノ又はジハロアルカンによる)
本工程のアルキル化剤としては、塩化メタン、臭化メタン、ヨウ化メタン、臭化エタン、塩化n-プロパン、臭化n-プロパン、臭化イソプロパン、臭化n-ブタン、臭化t-ブタン、塩化n-ヘキサン、臭化n-ヘキサン、ヨウ化n-ヘキサン、臭化シクロヘキサン、臭化n-オクタン、臭化n-ドデカン、ヨウ化n-ドデカン、2-ブロモエタノール、6-ブロモヘキサノール、2-クロロエチルメチルエーテル等のモノハロアルカン;1,3-ジクロロプロパン、1,3-ジブロモプロパン、1,4-ジクロロブタン、1,4-ジブロモブタン、1,4-ジヨードブタン、1,5-ジブロモペンタン、1,4-ジブロモペンタン、1,6-ジブロモヘキサン、2,5-ジブロモヘキサン等のジハロアルカンが挙げられる。
【0061】
アルキル化剤として、モノハロアルカンやジハロアルカンを用いる場合、アルカリ剤を添加することが好ましい。アルカリ剤としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機アルカリ化合物、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン等の有機アミン化合物が挙げられるが、収率の点から、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリ化合物が好ましい。
【0062】
アルキル化剤の使用量は、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)に対して、1.0〜30モル倍量の範囲が好ましく、更には1〜10モル倍量の範囲、特に1〜5モル倍量が好ましい。
【0063】
アルカリ剤の使用量は、用いるアルカリ剤によっても異なるが、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)に対して、1〜30モル倍量の範囲、特に1〜10モル倍量の範囲が好ましい。
【0064】
また、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)のアミノ基をアシル化剤でアミド化した後、アミド基の還元を行うことでもアルキル化し得る。
【0065】
また、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)のアミノ基の還元的アミノ化反応を行うことでもアルキル化し得る。
【0066】
反応溶媒としては、用いるアルキル化剤、アルカリ剤によって異なるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。通常は、取り扱いの面から、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。
【0067】
反応温度としては-20℃〜溶媒還流温度の範囲が好ましく、反応は常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【0068】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよい。
【0069】
N-アルキル化工程(ロイカルト反応による)
本工程のN-アルキル化(特にN-メチル化)は、ホルムアルデヒド等のアルデヒド類とギ酸等の還元剤を用いたロイカルト反応によって行うことができる。
【0070】
使用するアルデヒド類は、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)に対して、1〜30モル倍量の範囲で用いられ、1〜10モル倍量の範囲が好ましい。
【0071】
使用する還元剤は、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)に対して、1〜30モル倍量の範囲で用いられ、1〜10モル倍量の範囲が好ましい。
【0072】
反応溶媒としては、用いるアルキル化剤、アルカリ剤によって異なるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。また場合によっては、無溶媒で反応を行うことができる。通常は、取り扱いの面から、反応溶媒として水、エタノール、トルエンを使用することが好ましい。
【0073】
反応温度としては、-20℃〜溶媒還流温度の範囲が好ましく、反応は常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【0074】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよい。
【0075】
N-アシル化(アミド化)工程
N-アシル化工程、及びこれに続くアミド基の還元工程は、例えば、特開2004-26790号公報記載の手法を用いて行うことができる。
【0076】
アシル化剤としては、カルボン酸(R8COOH)、当該カルボン酸のエステル(ラクトンを含む)、酸無水物及び酸ハライドの中から、必要に応じて選択することができる。
【0077】
アシル化剤としてカルボン酸を用いる場合、縮合剤として1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCD)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩(EDC)、カルボニルジイミダゾール、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、トリフェニルホスフィン/四塩化炭素、フェニルホスホン酸ビス(2-ニトロフェニルエステル)、シアノホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などを使用すれば、穏和な反応条件で行うことができる。
【0078】
アシル化剤としてカルボン酸エステル(ラクトンを含む)を用いる場合、触媒としてナトリウムメトキシド(NaOMe)、ナトリウムエトキシド(NaOEt)、カリウムエトキシド(KOEt)等のアルコラートを添加してもよい。
【0079】
アシル化剤として酸無水物又は酸ハライドを用いる場合、アルカリ剤の添加が必要である。アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリ化合物、アンモニア、あるいはピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、N-メチルモルホリン等の有機アミン化合物が用いられる。アルカリ剤は予め反応器に仕込んでおいてもよいが、反応時に滴下、段階的に添加、又は一括添加を行ってもよい。アシル化剤として酸無水物を用いる場合は、収率の面でピリジン、トリエチルアミン等の有機アミン化合物を使用することが好ましい。アシル化剤として酸ハライドを用いる場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリ化合物、アンモニア、あるいはピリジン、トリエチルアミン等の有機アミン化合物を使用することが好ましいが、特にコストの面からは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用することが好ましい。
【0080】
具体的にアシル化剤を例示すると、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、イソ酪酸、2-メチル酪酸、及びこれらのメチルエステル、エチルエステル、ブチルエステル、ビニルエステル、イソプロピルエステル、イソプロペニルエステル、酸無水物、酸塩化物、酸臭化物等が挙げられる。
【0081】
特に、製造するピロリジン誘導体(1d)の置換基R4aがメチル基の場合、アシル化剤としてクロロギ酸メチル(クロロ炭酸メチル)、クロロギ酸エチル(クロロ炭酸エチル)等のクロロギ酸エステルを用いることができる。
【0082】
ラクトン類としては、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、γ-バレロラクトン、δ-バレロラクトン、γ-カプロラクトン、ε-カプロラクトン、α-メチル-γ-ブチロラクトン等が挙げられる。
【0083】
水酸基含有アシル化剤としては、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、ヒドロキシピバリン酸、及びこれらのメチルエステル、エチルエステル等が挙げられる。
【0084】
3級アミノ基含有アシル化剤としては、N,N-ジメチルグリシン、N,N-ジエチルグリシン、3-ジメチルアミノプロピオン酸、4-ジメチルアミノ酪酸、及びこれらの塩酸塩、臭化水素酸塩、及びこれらのメチルエステル、エチルエステル等が挙げられる。
【0085】
エーテル基含有アシル化剤としては、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、ヘキシルオキシ酢酸、3-メトキシプロピオン酸、及びこれらのメチルエステル、エチルエステル、酸塩化物等が挙げられる。
【0086】
アシル化剤の使用量としては、原料の2-アミノメチルピロリジン誘導体(1b)に対して、0.5〜10当量の範囲が好ましいが、反応性が低い場合及びアシル化剤を反応溶媒として用いる場合を除いて、精製の面から0.8〜2当量の範囲がより好ましい。
【0087】
反応溶媒としては、用いるアシル化剤により使い分けられるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えばメタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、tert-ブタノール等のアルコール系溶剤、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶剤、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶剤、ヘキサン等の炭化水素系溶剤、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドン等;水;又はこれらの混合物を使用することができる。また、アシル化剤そのものやアルカリ剤(ピリジン等の有機アミン化合物に限る)を過剰に用いて反応溶媒としてもよく、また、場合によっては無溶媒で反応を行うことができる。
【0088】
反応温度としては、-20〜220℃の範囲が好ましい。特に、アシル化剤にカルボン酸(脱水剤を使用する場合に限る)、酸無水物又は酸ハライドを用いる場合には、比較的穏和な温度とすることができる。また、反応は通常、常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【0089】
反応後の後処理・精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【0090】
・還元工程
還元剤としては、水素化試薬を用いることが可能であり、LiAlH4、NaAlH4、NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2(Red-Al(登録商標))、LiAlH(OMe)3、LiAlH(OEt)3、Ca[AlH2[O(iso-Bu)]2]2・THF、AlH3、AlH[CH2CH(CH3)2]2(DIBAL−H)、Al2H3(OCH2CH2OCH3)3、AlH2Cl、NaBH4、LiBH4、Bu4NBH4、NaBH3(OAc)、NaBH3(O2CPh)、NaBH3(O2CCCl3)、NaBH3・NMe2、NaBH3・NH(tert-Bu)、BH3、及びボラン錯体(B2H6、BH3・NH3、BH3・S(CH3)2、BH3・ピリジン、BH3・THF、BH3・P(C4H9)3等)を挙げることができる。
【0091】
水素化試薬の使用量は、アミド体(8)に対して、0.5〜20当量、特に1〜10当量の範囲が好ましい。
【0092】
触媒としてAlCl3、BF3、TiCl4、CoCl2、NiCl2、CH3CO2H、CF3CO2H、CH3SO3H、H2SO4等を添加しても、又は添加しなくてもよい。
【0093】
これらの還元反応は、不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶剤、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶剤、ヘキサン等の炭化水素系溶剤の中で行われる。NaBH4又はLiBH4を用いる場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶剤、酢酸又はDMSO中で行ってもよい。また反応は、-20℃〜還流温度においてなされる。
【0094】
本工程は接触水素処理によっても還元されうる。この際、触媒として亜クロム酸−Cu(Cu−Cr酸化物)、亜クロム酸−Ba/Cu(Ba/Cu−Cr酸化物)、ラネーNi、ラネーCo、Ru/カーボン、酸化レニウム(VII)等を添加し、加熱加圧下において反応を行う。
【0095】
反応後の後処理・精製工程としては、還元剤の加水分解、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を必要としない。
【0096】
一般式(8)中、R7が炭素数1〜6のアルコキシ基の場合は、還元によりアルコキシ基の結合が切れて、メチル基が残った2-アミノメチルピロリジン誘導体が得られるので、一般式(1d)中のR4aはメチル基となる。
【0097】
反応図式3:アミノ化工程
本工程で用いるアミンは下記一般式(5)で表される。
【0098】
【化5】
〔式中、R3及びR4は前記と同じ意味を示す。〕
【0099】
一般式(5)において、R3及びR4は、好ましくは水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、又は環を形成したピロリジン環、ピペリジン環であり、より好ましくは水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、又は環を形成したピロリジン環、ピペリジン環である。
【0100】
本工程で用いるアミン(5)の具体例としては、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、イソプロピルアミン、n-ブチルアミン、イソブチルアミン、sec-ブチルアミン、t-ブチルアミン、n-ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、n-オクチルアミン、n-デシルアミン、n-ドデシルアミン、アニリン、モノエタノールアミン、2-(2-アミノエトキシ)エタノール、N,N-ジメチルエチレンジアミン、ジメチルアミン、N-エチルメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ビス(2-エチルヘキシル)アミン、ジデシルアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、N,N-ジメチル-N'-エチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、2-ピロリジンメタノール、プタメチレンイミン、2-ピロリジンメチル、2-ピペリジンメタノール、ピペラジン、エチルピペラジン等が挙げられる。
【0101】
アミン(5)の使用量は、2-[ハロ(ジアルキル置換)メチル]ピロリジン誘導体(4)に対して、1〜30モル倍量の範囲、特に1〜10モル倍量の範囲が好ましい。
【0102】
また、本工程では、アミノ化剤として用いるアミンによっては、アルカリ剤を添加することが好ましい。アルカリ剤としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機アルカリ化合物、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン等の有機アミン化合物が挙げられる。
【0103】
アルカリ剤の使用量は、2-ハロ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(4)に対して、1〜30モル倍量の範囲、特に1〜10モル倍量の範囲が好ましい。
【0104】
反応溶媒としては、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。また場合によっては、無溶媒で反応を行うことができる。通常は、取り扱いの面から、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエンが好ましい。
【0105】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよい。
【実施例】
【0106】
実施例1: 2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン
ジアルキル化工程
3L4つ口ナスフラスコに3.0Mエチルマグネシウムブロマイド/ジエチルエーテル溶液380mL(1.14mol)を仕込み、窒素雰囲気、氷冷下で撹拌した。その後、1-エチルプロリンエチルエステル65.05g(0.38mol)/トルエン600mL溶液を反応溶液が15℃以下になるように約1時間かけて滴下した。滴下終了後、反応溶液を50℃に加熱し、3時間撹拌した。
10%塩化アンモニウム水溶液600gを加え、有機層を分取した後、更に水層をジイソプロピルエーテル(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して黄色液体を得た。得られた液体より、減圧蒸留(133.33Pa,90℃)による精製を行って、無色液体として目的物であるプロリノール誘導体52.96g(収率75%)を得た。
【0107】
ハロゲン化工程
500mL4つ口ナスフラスコに前記プロリノール誘導体15.02g(0.081mol)、トリエチルアミン12.35g(0.122mol)、及びジクロロメタン165mLを仕込み、窒素雰囲気、氷冷下で撹拌した。その後、メタンスルホニルクロライド10.65g(0.093mol)を反応溶液が10℃以下になるように、約20分かけて滴下した。滴下終了後、滴下ロートをジクロロメタン15mLで洗い、室温まで昇温させ、1昼夜撹拌した。
氷冷下、水150gを加え、有機層を分取した後、更に水層をジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去してクロロ化物15.02gを橙色液体として得た。
本品は、更に精製を行うことなく次のアジド化工程に用いた。
【0108】
アジド化工程
20Lコルベンに前記のクロロ化物820g(4.02mol)、アジ化ナトリウム550g(8.46mol)、及びDMF 12Lを仕込み、40℃で4時間撹拌した。
反応溶液を氷水9kgに加えた後、ジクロロメタン(12L×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して粗生成物1076gを得た。得られた粗生成物より、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製を行い、アジド化物610gを赤褐色液体として得た。
【0109】
還元工程
20Lオートクレーブ反応容器に前記のアジド化物605g(2.87mol)、メタノール8L、及び10%Pd/C(wet)136gを仕込み、水素圧0.5MPaで30分毎に入れ替えながら4時間撹拌した。
ろ過によって触媒を除去した後、ろ液を濃縮し、粗生成物461gを淡黄褐色液体として得た。粗生成物より減圧蒸留(533Pa,70℃)により精製を行い、無色透明液体として目的物である2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン204g(収率39%)を得た。
【0110】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ0.80-0.86(6H), 1.03-1.06(3H), 1.10(2H), 1.19-1.28(1H), 1.31-1.49(3H), 1.61-1.77(4H), 2.41-2.49(2H), 2.62-2.72(2H), 2.90-2.95(1H)
【0111】
13C NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ70.18, 56.97, 54.52, 53.16, 29.56, 27.52, 26.82, 25.43, 14.91, 8.13, 7.86
【0112】
得られた化合物のスペクトルチャートを図1〜3に示す。得られる情報より、各スペクトルの帰属を行った。
【0113】
実施例2: 1-エチル-2-(1-エチル-1-ピロリジニルプロピル)ピロリジン
N-アルキル化工程
脱水管を設置した1L4つ口ナスフラスコに実施例1で得られた2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン30.04g(0.16mol)、1,4-ジブロモブタン69.12g(0.32mol)、炭酸水素ナトリウム67.30g(0.80mol)、及びトルエン500mLを仕込み、110℃で、生じる水を除きながら140時間撹拌した。
ろ過によって塩を除去し、溶媒を減圧留去して粗生成物74.35gを黄色液体として得た。粗生成物より減圧蒸留(33Pa,105℃)により精製を行い、無色透明液体として目的物である2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン25.50g(収率68%)を得た。
【0114】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ0.83-0.89(6H), 1.00-1.02(3H), 1.42-1.83(12H), 2.26-2.36(2H), 2.68-2.76(2H), 2.79-2.84(2H), 2.88-2.94(1H), 2.95-3.01(2H)
【0115】
13C NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ70.68, 61.53, 54.09, 52.82, 46.46, 27.84, 26.37, 25.51, 24.98, 24.39, 14.81, 9.59, 9.46
【0116】
得られた化合物のスペクトルチャートを図4〜6に示す。得られる情報より、各スペクトルの帰属を行った。
【0117】
実施例3: 1-エチル-2-[1-エチル-1-(メチルアミノ)プロピル]ピロリジン
N-アルキル化工程
300mL4つ口ナスフラスコに実施例1で得られた2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン15.04g(0.081mol)、37%ホルムアルデヒド水溶液65.80g(0.811mol)、及びギ酸37.36g(0.812mol)を仕込み、85℃で8時間撹拌した。
氷冷下、48%水酸化ナトリウム水溶液100gを加え、クロロホルム(150mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成物18.89gを黄色液体として得た。粗生成物より減圧蒸留(13Pa,105℃)により精製を行い、無色透明液体として目的物である1-エチル-2-[1-エチル-1-(メチルアミノ)プロピル]ピロリジン12.25g(収率76%)を得た。
【0118】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ0.85-0.88(6H), 1.00-1.04(3H), 1.30-1.53(5H), 1.62-1.75(4H), 2.30-2.42(5H), 2.69-2.78(2H), 2.91-2.96(1H)
【0119】
13C NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ69.92, 58.97, 54.20, 53.03, 29.11, 27.14, 26.69, 26.53, 25.11, 14.83, 8.64, 8.49
【0120】
得られた化合物のスペクトルチャートを図7〜9に示す。得られる情報より、各スペクトルの帰属を行った。
【0121】
実施例4: 1-エチル-2-[1-エチル-1-(N-エチル-N-メチルアミノ)プロピル]ピロリジン
N-アシル化工程
200mL4つ口ナスフラスコに実施例3で得られた1-エチル-2-[1-エチル-1-(メチルアミノ)プロピル]ピロリジン5.25g(0.026mol)、トリエチルアミン3.65g(0.036mol)、及びジクロロメタン50mLを仕込み、窒素雰囲気、氷冷下、撹拌した。そこにアセチルクロライド2.43g(0.031mol)/ジクロロメタン5mL溶液を反応溶液を10℃以下に保ちながら、約10分かけて滴下した。滴下終了後、反応温度を室温に戻し、18時間撹拌した。
水20gを加え、クロロホルム(50mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してアミド化物4.79g(粗収率80%)を得た。
本品は、更に精製を行うことなく次の還元工程に用いた。
【0122】
還元工程
窒素雰囲気、氷冷下、500mL4つ口ナスフラスコにTHF 100mL、及び水素化リチウムアルミニウム2.18g(0.057mol)を仕込み、撹拌した。そこに前記のアミド化物6.64g(0.028mol)/THF40mL溶液を、反応液が10℃以下になるように約30分かけて滴下した。滴下終了後、滴下ロートをTHF 20mLで洗い、加熱還流下12時間撹拌した。
氷冷下、水10gを加えた後、ろ過で塩を除去した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成物4.79gを黄色液体として得た。
粗生成物より減圧蒸留(13Pa,90-93℃)により精製を行い、無色透明液体として目的物である1-エチル-2-[1-エチル-1-(N-エチル-N-メチルアミノ)プロピル]ピロリジン2.89g(収率45%)を得た。
【0123】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ0.84-0.89(6H), 0.96-1.02(6H), 1.45-1.70(7H), 1.73-1.81(1H), 2.30-2.36(2H), 2.38(3H), 2.63-2.76(4H), 2.85-2.91(1H)
【0124】
13C NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ70.76, 63.28, 53.81, 52.83, 44.80, 35.15, 27.99, 26.68, 25.33, 24.79, 15.48, 14.92, 9.73, 9.52
【0125】
得られた化合物のスペクトルチャートを図10〜12に示す。得られる情報より、各スペクトルの帰属を行った。
【0126】
参考例1〜4
合成メラニン(アルドリッチ社)を用い、ガラス容器に下記表に示す溶液を調製し、30分後の吸光度(600nm)を分光計(日立製U-3300)にて測定し、合成メラニンの分解率(脱色率)を求めた。合成メラニン分解率は、化合物1〜4のいずれを使用した場合においても、比較参考例1に比べて良好であった。この結果から、ピロリジン誘導体(1)のカビ取り剤の配合成分としての有用性が示唆される。
【0127】
【表1】
【図面の簡単な説明】
【0128】
【図1】実施例1で得られた本発明化合物の1H NMR、13C NMRの各スペクトルチャートである。
【図2】実施例1で得られた本発明化合物のH-H COSY、13C DEPTの各スペクトルチャートである。
【図3】実施例1で得られた本発明化合物の質量分析のスペクトルチャートである。
【図4】実施例2で得られた本発明化合物の1H NMRのスペクトルチャートである。
【図5】実施例2で得られた本発明化合物の13C NMR、13C DEPTの各スペクトルチャートである。
【図6】実施例2で得られた本発明化合物の質量分析のスペクトルチャートである。
【図7】実施例3で得られた本発明化合物の1H NMRのスペクトルチャートである。
【図8】実施例3で得られた本発明化合物の13C NMR、13C DEPTの各スペクトルチャートである。
【図9】実施例3で得られた本発明化合物のH-H COSYのスペクトルチャートである。
【図10】実施例4で得られた本発明化合物の1H NMRのスペクトルチャートである。
【図11】実施例4で得られた本発明化合物の13C NMR、13C DEPTの各スペクトルチャートである。
【図12】実施例4で得られた本発明化合物のH-H COSYのスペクトルチャートである。
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規ピロリジン誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
2-[アミノ(ジアルキル置換)メチル]ピロリジン誘導体は、一部の化合物の合成法しか知られておらず(非特許文献1、2及び3参照)、その用途も、主に医薬品の中間体(非特許文献1)として用いられているにすぎない。
【0003】
【非特許文献1】Chemistry- A European Journal, 2004, 10, 785.
【非特許文献2】Journal of Organic Chemistry, 1975, 40, 1077.
【非特許文献3】Synthesis, 1994, 983.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明の課題は、衣料用洗剤、カビとり剤、パルプの漂白など、過酸化水素を酸化剤として用いる漂白(脱色)剤において、その漂白(脱色)効果を向上させることのできる新規なピロリジン誘導体及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明者らは、下記一般式(1)で表される新規なピロリジン誘導体が、上記要求を満たすものであることを見出した。
【0006】
本発明は、下記一般式(1)
【0007】
【化1】
【0008】
〔式中、R1、R3及びR4は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。2個のR2は同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、又は2個のR2が共同して隣接する四級炭素原子と共に環構造を形成する。R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体〔以下、「ピロリジン誘導体(1)」と略称する。他の一般式で表される化合物においても同様に略称する。〕を提供するものである。
【0009】
本発明のピロリジン誘導体(1)は、下記反応式に従って製造することができる。
【0010】
【化2】
【0011】
〔式中、R1及びR6は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R3aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R4aは炭素数1〜12のアルキル基を示し、R7は炭素数2〜12のアルキレン基を示し、R3及びR4は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、X1、X2、X3及びX4はハロゲン原子を示す。〕
【0012】
すなわち、本発明は、プロリン誘導体(2)に、R2aMgX1で表される1種類以上のアルキルマグネシウムハライドを反応させる、プロリノール誘導体(3)の製造方法を提供するものである。
【0013】
また本発明は、プロリン誘導体(2)に、R2aMgX1で表される1種類以上のアルキルマグネシウムハライドを反応させてプロリノール誘導体(3)を得、次いでこのプロリノール誘導体(3)をハロゲン化してハロゲン化体(4)を得、更に、このハロゲン化体(4)をアジド化してアジド化体(7)を得、このアジド化体(7)を還元させる、ピロリジン誘導体(1a)の製造方法を提供するものである。
【0014】
また本発明は、ピロリジン誘導体(1a)に対し、モノハロアルカンR3aX3を反応させる、ピロリジン誘導体(1b)の製造方法を提供するものである。
【0015】
また本発明は、ピロリジン誘導体(1a)に対し、ジハロアルカンX4−R7−X4を反応させる、ピロリジン誘導体(1c)の製造方法を提供するものである。
【0016】
また本発明は、ピロリジン誘導体(1a)に対し、アルデヒド類と還元剤を用いたロイカルト反応を行う、ピロリジン誘導体(1b)の製造方法を提供するものである。
【0017】
また本発明は、ピロリジン誘導体(1b)の2級アミノ基をN-アシル化した後、アミド基の還元を行う、ピロリジン誘導体(1d)の製造方法を提供するものである。
【0018】
また本発明は、プロリノール誘導体(3)をハロゲン化してハロゲン化体(4)を得、これにアミン(5)を反応させる、ピロリジン誘導体(1e)の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【0019】
本発明の新規なピロリジン誘導体は、衣料用洗剤、カビとり剤、パルプの漂白、染毛剤など、過酸化水素を酸化剤として用いる漂白(脱色)剤において、その漂白(脱色)効果を向上させる配合成分として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0020】
一般式(1)において、R1は、水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、これらアルキル基及び環状炭化水素基は、置換基を有してもよい。このような置換基としては、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基等が挙げられる。
【0021】
R1のうちアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、n-デシル基、n-ドデシル基、2-エチルヘキシル基等が挙げられ、置換基を有するアルキル基としては、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、2-(ジメチルアミノ)エチル基、3-(ジメチルアミノ)プロピル基等が挙げられ、環状炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等が挙げられる。R1としては、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基及び環状炭化水素基が好ましく、更には水素原子、炭素数1〜4のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
【0022】
一般式(1)において、R2は炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、又は2個のR2は、共同して隣接する四級炭素原子と共に環構造を形成する。これらアルキル基及び環状炭化水素基は、置換基を有してもよい。このような置換基としては、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基等が挙げられる。R2の具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基、n-オクチル基、n-デシル基、n-ドデシル基、2-エチルヘキシル基等、また環構造の具体例としてはシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環が挙げられる。R2としては、炭素数1〜6のアルキル基及び環状炭化水素基が好ましく、更には炭素数1〜4のアルキル基、特にメチル基、エチル基が好ましい。
【0023】
一般式(1)において、R3及びR4は水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。これらアルキル基及び環状炭化水素基は、置換基を有してもよい。このような置換基としては、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基等が挙げられる。R3及びR4が共同して環構造を形成していない場合の具体例としては、前記R1の具体例と同様のものが挙げられる。環構造を形成する場合、R3とR4が結合してポリメチレン基となるのが好ましいが、このポリメチレン基は一部に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のヘテロ原子を含んでもよい。環構造の具体例としては、例えばピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環等が挙げられ、特にピロリジン環、ピペリジン環が好ましい。
【0024】
R3及びR4としては、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基及び環状炭化水素基、並びに共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する場合が好ましく、更には水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、並びに共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する場合がより好ましく、特に好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基である。
【0025】
一般式(1)において、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。これらアルキル基及び環状炭化水素基は、置換基を有してもよい。このような置換基としては、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基等が挙げられる。当該アルキル基及び環状炭化水素基としては、前記R1の具体例と同様のものが挙げられる。R5としては、水素原子、水酸基、並びに炭素数1〜6のアルキル基及び環状炭化水素基が好ましく、更には水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、特に水素原子が好ましい。
【0026】
本発明のピロリジン誘導体(1)は、少なくとも1つの不斉炭素を有するが、それぞれの不斉炭素は光学活性であってもラセミ体であってもよい。また、任意の比率の混合物でもよい。
【0027】
本発明のピロリジン誘導体(1)の具体例としては、以下の化合物を挙げることができる。
【0028】
【化3】
【0029】
本発明のピロリジン誘導体(1)の製造方法を、反応図式1、2及び3に示す。
【0030】
【化4】
【0031】
〔式中、R1及びR6は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R3aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R4aは炭素数1〜12のアルキル基を示し、R7は炭素数2〜12のアルキレン基を示し、R8は水素原子又は炭素数1〜11のアルキル基を示し、R3及びR4は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、X1、X2、X3及びX4はハロゲン原子を示す。〕
【0032】
反応図式1に示す方法では、合成既知(特開平7-103098号公報)のプロリン誘導体を原料に用い、計4工程を経て、一般式(1)においてR3とR4が水素原子である2-[アミノ(ジアルキル置換)メチル]ピロリジン誘導体(1a)を製造することができる。
【0033】
また、反応図式2に示す方法では、反応図式1で得られたピロリジン誘導体(1a)を原料として用い、N-アルキル化、N-アシル化、還元の3工程を経て、一般式(1)においてR3が炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基、R4が炭素数1〜12のアルキル基であるピロリジン誘導体(1d)を製造することができる。また、同様に反応図式1で得られたピロリジン誘導体(1a)を原料として用い、ジハロアルカンを用いた1工程で、一般式(1)においてR3とR4が共同して隣接窒素原子と共に環構造を形成したピロリジン誘導体(1c)を製造することができる。
【0034】
また、反応図式3に示す方法では、反応図式1で得られた2-[ハロ(ジアルキル置換)メチル]ピロリジン誘導体(4)を原料として用い、アミノ化工程を経て、一般式(1)においてR3及びR4が水素原子、炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基、又は共同して隣接窒素原子と共に環構造を形成したピロリジン誘導体(1e)を製造することができる。
【0035】
〔反応図式1〕
ジアルキル化工程
合成既知の原料であるプロリン誘導体(2)は、少なくとも1つの不斉炭素を有するが、それぞれの不斉炭素は光学活性であってもラセミ体であってもよい。また、任意の比率の混合物でもよい。
【0036】
本工程で使用されるアルキルマグネシウムハライドは、R2aMgX1で表される。R2aは一般式(1)におけるR2に対応し、R2の具体例として挙げたものと同様の基が挙げられる。X1で表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【0037】
アルキルマグネシウムハライドの使用量は、原料であるプロリン誘導体(2)に対して、2〜30モル倍量の範囲、特に3〜5モル倍量の範囲が好ましい。
【0038】
反応溶媒としては、一般に有機金属化合物を用いる有機合成に用いられる溶剤、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒など、又はこれらの混合物を使用することができる。通常は、取り扱いの面から、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。
【0039】
反応温度としては、-20℃〜溶媒還流温度の範囲が好ましく、反応は常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【0040】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【0041】
ハロゲン化工程
本工程で用いるハロゲン化剤としては、メタンスルホニルクロライド、p-トルエンスルホニルクロライド等の酸ハライドや、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、三臭化リン等を挙げることができる。
【0042】
ハロゲン化剤として、メタンスルホニルクロライド、p-トルエンスルホニルクロライド等の酸ハライドを用いる場合、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機アミンや、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリ化合物などのアルカリ剤を適宜組み合わせて用いることが好ましく、有機アミンを組み合わせて用いることがより好ましい。
【0043】
ハロゲン化剤の使用量は、原料であるプロリノール誘導体(3)に対して、1〜20モル倍量の範囲、特に1〜2モル倍量の範囲が好ましい。
【0044】
ハロゲン化剤として、メタンスルホニルクロライド、p-トルエンスルホニルクロライド等の酸ハライドを用いる場合に組み合わせて用いるアルカリ剤の使用量は、原料であるプロリノール誘導体(3)に対して、1〜20モル倍量の範囲、特に1〜2モル倍量の範囲が好ましい。
【0045】
また本工程では、トリフェニルフェニルホスフィンと四臭化炭素等の四ハロメタンを組み合わせて用いることによってもハロゲン化を行うことができる。
【0046】
反応溶媒としては、用いるハロゲン化剤によって異なるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。通常は、取り扱いの面から、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンが好ましい。
【0047】
反応温度としては、-20℃〜溶媒還流温度の範囲が好ましく、選択性の点から-20〜室温の範囲がより好ましい。反応は常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【0048】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【0049】
アジド化工程
本工程で用いるアジド化剤としては、アジ化ナトリウム等のアジ化金属試薬、アジ化トリメチルシランなどを挙げることができる。通常は、取り扱いの面からアジ化ナトリウムが好ましい。
【0050】
アジド化剤の使用量は、ハロ(ジアルキル置換)ピロリジン誘導体(4)に対して、1〜10モル倍量の範囲、特に1〜3モル倍量の範囲が好ましい。
【0051】
反応溶媒としては、用いるアジド化剤によって異なるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。通常は、取り扱いの面から、DMF、ジクロロメタンが好ましい。
【0052】
反応温度としては、-20℃〜溶媒還流温度の範囲が好ましく、反応は常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【0053】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【0054】
還元工程
本工程は遷移金属触媒を用いた水素添加反応によって行うことができる。遷移金属触媒としては、Pd/C等のPd系触媒、Ru/C、Ru/Al2O3、RuO2等のRu系触媒、Rh/C、Rh/Al2O3等のRh系触媒、Pt/C、PtO2等のPt系触媒、ラネーニッケル等のNi系触媒などが挙げられる。これらの中では、Pd/Cが収率の点から好ましい。これらの触媒は、単独で又は2種以上を組み合わせて使用することができる。
【0055】
遷移金属触媒の使用量は、アジド化体(7)に対して0.05〜50質量%の範囲が好ましく、取り扱いの面から、1〜20質量%がより好ましい。
【0056】
反応溶媒としては、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。通常は、取り扱いの面から、DMF、ジクロロメタンが好ましい。
【0057】
水素添加反応は、通常-20〜250℃の範囲で行うことができる。好ましくは、比較的温和な温度、例えば20〜120℃であり、より好ましくは20〜80℃である。また、水素添加反応時の圧力は、通常、常圧〜25MPaの圧力下であり、常圧〜15MPaであることが好ましい。
【0058】
また本工程では、リチウムアルミニウムハイドライド(LiAlH4)、ナトリウムアルミニウムハイドライド(NaAlH4)等の水素化試薬によっても還元を行うことができる。
【0059】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【0060】
〔反応図式2〕
N-アルキル化工程(モノ又はジハロアルカンによる)
本工程のアルキル化剤としては、塩化メタン、臭化メタン、ヨウ化メタン、臭化エタン、塩化n-プロパン、臭化n-プロパン、臭化イソプロパン、臭化n-ブタン、臭化t-ブタン、塩化n-ヘキサン、臭化n-ヘキサン、ヨウ化n-ヘキサン、臭化シクロヘキサン、臭化n-オクタン、臭化n-ドデカン、ヨウ化n-ドデカン、2-ブロモエタノール、6-ブロモヘキサノール、2-クロロエチルメチルエーテル等のモノハロアルカン;1,3-ジクロロプロパン、1,3-ジブロモプロパン、1,4-ジクロロブタン、1,4-ジブロモブタン、1,4-ジヨードブタン、1,5-ジブロモペンタン、1,4-ジブロモペンタン、1,6-ジブロモヘキサン、2,5-ジブロモヘキサン等のジハロアルカンが挙げられる。
【0061】
アルキル化剤として、モノハロアルカンやジハロアルカンを用いる場合、アルカリ剤を添加することが好ましい。アルカリ剤としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機アルカリ化合物、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン等の有機アミン化合物が挙げられるが、収率の点から、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリ化合物が好ましい。
【0062】
アルキル化剤の使用量は、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)に対して、1.0〜30モル倍量の範囲が好ましく、更には1〜10モル倍量の範囲、特に1〜5モル倍量が好ましい。
【0063】
アルカリ剤の使用量は、用いるアルカリ剤によっても異なるが、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)に対して、1〜30モル倍量の範囲、特に1〜10モル倍量の範囲が好ましい。
【0064】
また、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)のアミノ基をアシル化剤でアミド化した後、アミド基の還元を行うことでもアルキル化し得る。
【0065】
また、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)のアミノ基の還元的アミノ化反応を行うことでもアルキル化し得る。
【0066】
反応溶媒としては、用いるアルキル化剤、アルカリ剤によって異なるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。通常は、取り扱いの面から、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。
【0067】
反応温度としては-20℃〜溶媒還流温度の範囲が好ましく、反応は常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【0068】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよい。
【0069】
N-アルキル化工程(ロイカルト反応による)
本工程のN-アルキル化(特にN-メチル化)は、ホルムアルデヒド等のアルデヒド類とギ酸等の還元剤を用いたロイカルト反応によって行うことができる。
【0070】
使用するアルデヒド類は、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)に対して、1〜30モル倍量の範囲で用いられ、1〜10モル倍量の範囲が好ましい。
【0071】
使用する還元剤は、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)に対して、1〜30モル倍量の範囲で用いられ、1〜10モル倍量の範囲が好ましい。
【0072】
反応溶媒としては、用いるアルキル化剤、アルカリ剤によって異なるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。また場合によっては、無溶媒で反応を行うことができる。通常は、取り扱いの面から、反応溶媒として水、エタノール、トルエンを使用することが好ましい。
【0073】
反応温度としては、-20℃〜溶媒還流温度の範囲が好ましく、反応は常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【0074】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよい。
【0075】
N-アシル化(アミド化)工程
N-アシル化工程、及びこれに続くアミド基の還元工程は、例えば、特開2004-26790号公報記載の手法を用いて行うことができる。
【0076】
アシル化剤としては、カルボン酸(R8COOH)、当該カルボン酸のエステル(ラクトンを含む)、酸無水物及び酸ハライドの中から、必要に応じて選択することができる。
【0077】
アシル化剤としてカルボン酸を用いる場合、縮合剤として1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCD)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩(EDC)、カルボニルジイミダゾール、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、トリフェニルホスフィン/四塩化炭素、フェニルホスホン酸ビス(2-ニトロフェニルエステル)、シアノホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などを使用すれば、穏和な反応条件で行うことができる。
【0078】
アシル化剤としてカルボン酸エステル(ラクトンを含む)を用いる場合、触媒としてナトリウムメトキシド(NaOMe)、ナトリウムエトキシド(NaOEt)、カリウムエトキシド(KOEt)等のアルコラートを添加してもよい。
【0079】
アシル化剤として酸無水物又は酸ハライドを用いる場合、アルカリ剤の添加が必要である。アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリ化合物、アンモニア、あるいはピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、N-メチルモルホリン等の有機アミン化合物が用いられる。アルカリ剤は予め反応器に仕込んでおいてもよいが、反応時に滴下、段階的に添加、又は一括添加を行ってもよい。アシル化剤として酸無水物を用いる場合は、収率の面でピリジン、トリエチルアミン等の有機アミン化合物を使用することが好ましい。アシル化剤として酸ハライドを用いる場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリ化合物、アンモニア、あるいはピリジン、トリエチルアミン等の有機アミン化合物を使用することが好ましいが、特にコストの面からは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用することが好ましい。
【0080】
具体的にアシル化剤を例示すると、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、イソ酪酸、2-メチル酪酸、及びこれらのメチルエステル、エチルエステル、ブチルエステル、ビニルエステル、イソプロピルエステル、イソプロペニルエステル、酸無水物、酸塩化物、酸臭化物等が挙げられる。
【0081】
特に、製造するピロリジン誘導体(1d)の置換基R4aがメチル基の場合、アシル化剤としてクロロギ酸メチル(クロロ炭酸メチル)、クロロギ酸エチル(クロロ炭酸エチル)等のクロロギ酸エステルを用いることができる。
【0082】
ラクトン類としては、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、γ-バレロラクトン、δ-バレロラクトン、γ-カプロラクトン、ε-カプロラクトン、α-メチル-γ-ブチロラクトン等が挙げられる。
【0083】
水酸基含有アシル化剤としては、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、ヒドロキシピバリン酸、及びこれらのメチルエステル、エチルエステル等が挙げられる。
【0084】
3級アミノ基含有アシル化剤としては、N,N-ジメチルグリシン、N,N-ジエチルグリシン、3-ジメチルアミノプロピオン酸、4-ジメチルアミノ酪酸、及びこれらの塩酸塩、臭化水素酸塩、及びこれらのメチルエステル、エチルエステル等が挙げられる。
【0085】
エーテル基含有アシル化剤としては、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、ヘキシルオキシ酢酸、3-メトキシプロピオン酸、及びこれらのメチルエステル、エチルエステル、酸塩化物等が挙げられる。
【0086】
アシル化剤の使用量としては、原料の2-アミノメチルピロリジン誘導体(1b)に対して、0.5〜10当量の範囲が好ましいが、反応性が低い場合及びアシル化剤を反応溶媒として用いる場合を除いて、精製の面から0.8〜2当量の範囲がより好ましい。
【0087】
反応溶媒としては、用いるアシル化剤により使い分けられるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えばメタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、tert-ブタノール等のアルコール系溶剤、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶剤、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶剤、ヘキサン等の炭化水素系溶剤、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドン等;水;又はこれらの混合物を使用することができる。また、アシル化剤そのものやアルカリ剤(ピリジン等の有機アミン化合物に限る)を過剰に用いて反応溶媒としてもよく、また、場合によっては無溶媒で反応を行うことができる。
【0088】
反応温度としては、-20〜220℃の範囲が好ましい。特に、アシル化剤にカルボン酸(脱水剤を使用する場合に限る)、酸無水物又は酸ハライドを用いる場合には、比較的穏和な温度とすることができる。また、反応は通常、常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【0089】
反応後の後処理・精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【0090】
・還元工程
還元剤としては、水素化試薬を用いることが可能であり、LiAlH4、NaAlH4、NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2(Red-Al(登録商標))、LiAlH(OMe)3、LiAlH(OEt)3、Ca[AlH2[O(iso-Bu)]2]2・THF、AlH3、AlH[CH2CH(CH3)2]2(DIBAL−H)、Al2H3(OCH2CH2OCH3)3、AlH2Cl、NaBH4、LiBH4、Bu4NBH4、NaBH3(OAc)、NaBH3(O2CPh)、NaBH3(O2CCCl3)、NaBH3・NMe2、NaBH3・NH(tert-Bu)、BH3、及びボラン錯体(B2H6、BH3・NH3、BH3・S(CH3)2、BH3・ピリジン、BH3・THF、BH3・P(C4H9)3等)を挙げることができる。
【0091】
水素化試薬の使用量は、アミド体(8)に対して、0.5〜20当量、特に1〜10当量の範囲が好ましい。
【0092】
触媒としてAlCl3、BF3、TiCl4、CoCl2、NiCl2、CH3CO2H、CF3CO2H、CH3SO3H、H2SO4等を添加しても、又は添加しなくてもよい。
【0093】
これらの還元反応は、不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶剤、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶剤、ヘキサン等の炭化水素系溶剤の中で行われる。NaBH4又はLiBH4を用いる場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶剤、酢酸又はDMSO中で行ってもよい。また反応は、-20℃〜還流温度においてなされる。
【0094】
本工程は接触水素処理によっても還元されうる。この際、触媒として亜クロム酸−Cu(Cu−Cr酸化物)、亜クロム酸−Ba/Cu(Ba/Cu−Cr酸化物)、ラネーNi、ラネーCo、Ru/カーボン、酸化レニウム(VII)等を添加し、加熱加圧下において反応を行う。
【0095】
反応後の後処理・精製工程としては、還元剤の加水分解、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を必要としない。
【0096】
一般式(8)中、R7が炭素数1〜6のアルコキシ基の場合は、還元によりアルコキシ基の結合が切れて、メチル基が残った2-アミノメチルピロリジン誘導体が得られるので、一般式(1d)中のR4aはメチル基となる。
【0097】
反応図式3:アミノ化工程
本工程で用いるアミンは下記一般式(5)で表される。
【0098】
【化5】
〔式中、R3及びR4は前記と同じ意味を示す。〕
【0099】
一般式(5)において、R3及びR4は、好ましくは水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、又は環を形成したピロリジン環、ピペリジン環であり、より好ましくは水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、又は環を形成したピロリジン環、ピペリジン環である。
【0100】
本工程で用いるアミン(5)の具体例としては、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、イソプロピルアミン、n-ブチルアミン、イソブチルアミン、sec-ブチルアミン、t-ブチルアミン、n-ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、n-オクチルアミン、n-デシルアミン、n-ドデシルアミン、アニリン、モノエタノールアミン、2-(2-アミノエトキシ)エタノール、N,N-ジメチルエチレンジアミン、ジメチルアミン、N-エチルメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ビス(2-エチルヘキシル)アミン、ジデシルアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、N,N-ジメチル-N'-エチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、2-ピロリジンメタノール、プタメチレンイミン、2-ピロリジンメチル、2-ピペリジンメタノール、ピペラジン、エチルピペラジン等が挙げられる。
【0101】
アミン(5)の使用量は、2-[ハロ(ジアルキル置換)メチル]ピロリジン誘導体(4)に対して、1〜30モル倍量の範囲、特に1〜10モル倍量の範囲が好ましい。
【0102】
また、本工程では、アミノ化剤として用いるアミンによっては、アルカリ剤を添加することが好ましい。アルカリ剤としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機アルカリ化合物、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン等の有機アミン化合物が挙げられる。
【0103】
アルカリ剤の使用量は、2-ハロ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(4)に対して、1〜30モル倍量の範囲、特に1〜10モル倍量の範囲が好ましい。
【0104】
反応溶媒としては、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。また場合によっては、無溶媒で反応を行うことができる。通常は、取り扱いの面から、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエンが好ましい。
【0105】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよい。
【実施例】
【0106】
実施例1: 2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン
ジアルキル化工程
3L4つ口ナスフラスコに3.0Mエチルマグネシウムブロマイド/ジエチルエーテル溶液380mL(1.14mol)を仕込み、窒素雰囲気、氷冷下で撹拌した。その後、1-エチルプロリンエチルエステル65.05g(0.38mol)/トルエン600mL溶液を反応溶液が15℃以下になるように約1時間かけて滴下した。滴下終了後、反応溶液を50℃に加熱し、3時間撹拌した。
10%塩化アンモニウム水溶液600gを加え、有機層を分取した後、更に水層をジイソプロピルエーテル(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して黄色液体を得た。得られた液体より、減圧蒸留(133.33Pa,90℃)による精製を行って、無色液体として目的物であるプロリノール誘導体52.96g(収率75%)を得た。
【0107】
ハロゲン化工程
500mL4つ口ナスフラスコに前記プロリノール誘導体15.02g(0.081mol)、トリエチルアミン12.35g(0.122mol)、及びジクロロメタン165mLを仕込み、窒素雰囲気、氷冷下で撹拌した。その後、メタンスルホニルクロライド10.65g(0.093mol)を反応溶液が10℃以下になるように、約20分かけて滴下した。滴下終了後、滴下ロートをジクロロメタン15mLで洗い、室温まで昇温させ、1昼夜撹拌した。
氷冷下、水150gを加え、有機層を分取した後、更に水層をジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去してクロロ化物15.02gを橙色液体として得た。
本品は、更に精製を行うことなく次のアジド化工程に用いた。
【0108】
アジド化工程
20Lコルベンに前記のクロロ化物820g(4.02mol)、アジ化ナトリウム550g(8.46mol)、及びDMF 12Lを仕込み、40℃で4時間撹拌した。
反応溶液を氷水9kgに加えた後、ジクロロメタン(12L×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して粗生成物1076gを得た。得られた粗生成物より、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製を行い、アジド化物610gを赤褐色液体として得た。
【0109】
還元工程
20Lオートクレーブ反応容器に前記のアジド化物605g(2.87mol)、メタノール8L、及び10%Pd/C(wet)136gを仕込み、水素圧0.5MPaで30分毎に入れ替えながら4時間撹拌した。
ろ過によって触媒を除去した後、ろ液を濃縮し、粗生成物461gを淡黄褐色液体として得た。粗生成物より減圧蒸留(533Pa,70℃)により精製を行い、無色透明液体として目的物である2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン204g(収率39%)を得た。
【0110】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ0.80-0.86(6H), 1.03-1.06(3H), 1.10(2H), 1.19-1.28(1H), 1.31-1.49(3H), 1.61-1.77(4H), 2.41-2.49(2H), 2.62-2.72(2H), 2.90-2.95(1H)
【0111】
13C NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ70.18, 56.97, 54.52, 53.16, 29.56, 27.52, 26.82, 25.43, 14.91, 8.13, 7.86
【0112】
得られた化合物のスペクトルチャートを図1〜3に示す。得られる情報より、各スペクトルの帰属を行った。
【0113】
実施例2: 1-エチル-2-(1-エチル-1-ピロリジニルプロピル)ピロリジン
N-アルキル化工程
脱水管を設置した1L4つ口ナスフラスコに実施例1で得られた2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン30.04g(0.16mol)、1,4-ジブロモブタン69.12g(0.32mol)、炭酸水素ナトリウム67.30g(0.80mol)、及びトルエン500mLを仕込み、110℃で、生じる水を除きながら140時間撹拌した。
ろ過によって塩を除去し、溶媒を減圧留去して粗生成物74.35gを黄色液体として得た。粗生成物より減圧蒸留(33Pa,105℃)により精製を行い、無色透明液体として目的物である2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン25.50g(収率68%)を得た。
【0114】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ0.83-0.89(6H), 1.00-1.02(3H), 1.42-1.83(12H), 2.26-2.36(2H), 2.68-2.76(2H), 2.79-2.84(2H), 2.88-2.94(1H), 2.95-3.01(2H)
【0115】
13C NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ70.68, 61.53, 54.09, 52.82, 46.46, 27.84, 26.37, 25.51, 24.98, 24.39, 14.81, 9.59, 9.46
【0116】
得られた化合物のスペクトルチャートを図4〜6に示す。得られる情報より、各スペクトルの帰属を行った。
【0117】
実施例3: 1-エチル-2-[1-エチル-1-(メチルアミノ)プロピル]ピロリジン
N-アルキル化工程
300mL4つ口ナスフラスコに実施例1で得られた2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン15.04g(0.081mol)、37%ホルムアルデヒド水溶液65.80g(0.811mol)、及びギ酸37.36g(0.812mol)を仕込み、85℃で8時間撹拌した。
氷冷下、48%水酸化ナトリウム水溶液100gを加え、クロロホルム(150mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成物18.89gを黄色液体として得た。粗生成物より減圧蒸留(13Pa,105℃)により精製を行い、無色透明液体として目的物である1-エチル-2-[1-エチル-1-(メチルアミノ)プロピル]ピロリジン12.25g(収率76%)を得た。
【0118】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ0.85-0.88(6H), 1.00-1.04(3H), 1.30-1.53(5H), 1.62-1.75(4H), 2.30-2.42(5H), 2.69-2.78(2H), 2.91-2.96(1H)
【0119】
13C NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ69.92, 58.97, 54.20, 53.03, 29.11, 27.14, 26.69, 26.53, 25.11, 14.83, 8.64, 8.49
【0120】
得られた化合物のスペクトルチャートを図7〜9に示す。得られる情報より、各スペクトルの帰属を行った。
【0121】
実施例4: 1-エチル-2-[1-エチル-1-(N-エチル-N-メチルアミノ)プロピル]ピロリジン
N-アシル化工程
200mL4つ口ナスフラスコに実施例3で得られた1-エチル-2-[1-エチル-1-(メチルアミノ)プロピル]ピロリジン5.25g(0.026mol)、トリエチルアミン3.65g(0.036mol)、及びジクロロメタン50mLを仕込み、窒素雰囲気、氷冷下、撹拌した。そこにアセチルクロライド2.43g(0.031mol)/ジクロロメタン5mL溶液を反応溶液を10℃以下に保ちながら、約10分かけて滴下した。滴下終了後、反応温度を室温に戻し、18時間撹拌した。
水20gを加え、クロロホルム(50mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してアミド化物4.79g(粗収率80%)を得た。
本品は、更に精製を行うことなく次の還元工程に用いた。
【0122】
還元工程
窒素雰囲気、氷冷下、500mL4つ口ナスフラスコにTHF 100mL、及び水素化リチウムアルミニウム2.18g(0.057mol)を仕込み、撹拌した。そこに前記のアミド化物6.64g(0.028mol)/THF40mL溶液を、反応液が10℃以下になるように約30分かけて滴下した。滴下終了後、滴下ロートをTHF 20mLで洗い、加熱還流下12時間撹拌した。
氷冷下、水10gを加えた後、ろ過で塩を除去した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成物4.79gを黄色液体として得た。
粗生成物より減圧蒸留(13Pa,90-93℃)により精製を行い、無色透明液体として目的物である1-エチル-2-[1-エチル-1-(N-エチル-N-メチルアミノ)プロピル]ピロリジン2.89g(収率45%)を得た。
【0123】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ0.84-0.89(6H), 0.96-1.02(6H), 1.45-1.70(7H), 1.73-1.81(1H), 2.30-2.36(2H), 2.38(3H), 2.63-2.76(4H), 2.85-2.91(1H)
【0124】
13C NMR(400MHz, CDCl3, ppm):
σ70.76, 63.28, 53.81, 52.83, 44.80, 35.15, 27.99, 26.68, 25.33, 24.79, 15.48, 14.92, 9.73, 9.52
【0125】
得られた化合物のスペクトルチャートを図10〜12に示す。得られる情報より、各スペクトルの帰属を行った。
【0126】
参考例1〜4
合成メラニン(アルドリッチ社)を用い、ガラス容器に下記表に示す溶液を調製し、30分後の吸光度(600nm)を分光計(日立製U-3300)にて測定し、合成メラニンの分解率(脱色率)を求めた。合成メラニン分解率は、化合物1〜4のいずれを使用した場合においても、比較参考例1に比べて良好であった。この結果から、ピロリジン誘導体(1)のカビ取り剤の配合成分としての有用性が示唆される。
【0127】
【表1】
【図面の簡単な説明】
【0128】
【図1】実施例1で得られた本発明化合物の1H NMR、13C NMRの各スペクトルチャートである。
【図2】実施例1で得られた本発明化合物のH-H COSY、13C DEPTの各スペクトルチャートである。
【図3】実施例1で得られた本発明化合物の質量分析のスペクトルチャートである。
【図4】実施例2で得られた本発明化合物の1H NMRのスペクトルチャートである。
【図5】実施例2で得られた本発明化合物の13C NMR、13C DEPTの各スペクトルチャートである。
【図6】実施例2で得られた本発明化合物の質量分析のスペクトルチャートである。
【図7】実施例3で得られた本発明化合物の1H NMRのスペクトルチャートである。
【図8】実施例3で得られた本発明化合物の13C NMR、13C DEPTの各スペクトルチャートである。
【図9】実施例3で得られた本発明化合物のH-H COSYのスペクトルチャートである。
【図10】実施例4で得られた本発明化合物の1H NMRのスペクトルチャートである。
【図11】実施例4で得られた本発明化合物の13C NMR、13C DEPTの各スペクトルチャートである。
【図12】実施例4で得られた本発明化合物のH-H COSYのスペクトルチャートである。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式(1)
【化1】
〔式中、R1、R3及びR4は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。2個のR2は同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、又は2個のR2が共同して隣接する四級炭素原子と共に環構造を形成する。R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体。
【請求項2】
一般式(1)において、R1、R3及びR4が水素原子、又は炭素数1〜6のアルキル基若しくは環状炭化水素基であり、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成し、R2が炭素数1〜6のアルキル基又は環状炭化水素基であり、R5が水素原子、水酸基、又は炭素数1〜6のアルキル基若しくは環状炭化水素基である請求項1記載のピロリジン誘導体。
【請求項3】
一般式(1)において、R1、R3及びR4が水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基であり、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成し、R2が炭素数1〜4のアルキル基であり、R5が水素原子である請求項1記載のピロリジン誘導体。
【請求項4】
一般式(1)において、R1がメチル基又はエチル基であり、R3及びR4が水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基であり、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成し、R2が炭素数1〜4のアルキル基であり、R5が水素原子である請求項1記載のピロリジン誘導体。
【請求項5】
下記一般式(2)
【化2】
〔式中、R1及びR6は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるプロリン誘導体に、R2aMgX1(R2aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、X1はハロゲン原子を示す。)で表される1種類以上のアルキルマグネシウムハライドを反応させる、下記一般式(3)
【化3】
〔式中、R1、R2a及びR5は前記と同じ意味を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよい。〕
で表されるプロリノール誘導体の製造方法。
【請求項6】
下記一般式(2)
【化4】
〔式中、R1及びR6は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるプロリン誘導体に、R2aMgX1(R2aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、X1はハロゲン原子を示す。)で表される1種類以上のアルキルマグネシウムハライドを反応させて下記一般式(3)
【化5】
〔式中、R1、R2a及びR5は前記と同じ意味を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよい。〕
で表されるプロリノール誘導体を得、次いでこのプロリノール誘導体をハロゲン化して下記一般式(4)
【化6】
〔式中、R1、R2a及びR5は前記と同じ意味を示し、X2はハロゲン原子を示す。〕
で表されるハロゲン化体を得、更に、このハロゲン化体をアジド化して次の一般式(7)
【化7】
〔式中、R1、R2a及びR5は前記と同じ意味を示す。〕
で表されるアジド化体を得、このアジド化体を還元させる、次の一般式(1a)
【化8】
〔式中、R1、R2a及びR5は前記と同じ意味を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項7】
R2aMgX1(R2a及びX1は前記と同じ意味を示す。)で表されるアルキルマグネシウムハライドが、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、プロピルマグネシウムブロマイド及びブチルマグネシウムブロマイドから選ばれるものである請求項5又は6記載のピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項8】
下記一般式(1a)
【化9】
〔式中、R1は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体に対し、R3aX3(R3aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、X3はハロゲン原子を示す。)で表されるモノハロアルカンを反応させる、次の一般式(1b)
【化10】
〔式中、R1、R2a、R3a及びR5は前記と同じ意味を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項9】
下記一般式(1a)
【化11】
〔式中、R1は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体に対し、X4−R7−X4(R7は炭素数2〜12のアルキレン基を示し、X4はハロゲン原子を示し、同一でも異なってもよい。)で表されるジハロアルカンを反応させる、下記一般式(1c)
【化12】
〔式中、R1、R2a、R5及びR7は前記と同じ意味を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項10】
下記一般式(1a)
【化13】
〔式中、R1は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体に対し、アルデヒド類と還元剤を用いたロイカルト反応を行う、次の一般式(1b)
【化14】
〔式中、R1、R2a及びR5は前記と同じ意味を示し、R3aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項11】
ロイカルト反応で用いるアルデヒドがホルムアルデヒド、還元剤がギ酸である、請求項10記載のピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項12】
下記一般式(1b)
【化15】
〔式中、R1は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R3aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の2級アミノ基をN-アシル化した後、アミド基の還元を行う、下記一般式(1d)
【化16】
〔式中、R1、R2a、R3a及びR5は前記と同じ意味を示し、R4aは炭素数1〜12のアルキル基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項13】
下記一般式(3)
【化17】
〔式中、R1は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるプロリノール誘導体をハロゲン化させ、下記一般式(4)
【化18】
〔式中、R1、R2a及びR5は前記と同じ意味を示し、X2はハロゲン原子を示す。〕
で表されるハロゲン化体を得、このハロゲン化体に下記一般式(5)
【化19】
〔式中、R3及びR4は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。〕
で表されるアミンを反応させる、下記一般式(1e)
【化20】
〔式中、R1、R2a、R3、R4及びR5は前記と同じ意味を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項1】
下記一般式(1)
【化1】
〔式中、R1、R3及びR4は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。2個のR2は同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、又は2個のR2が共同して隣接する四級炭素原子と共に環構造を形成する。R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体。
【請求項2】
一般式(1)において、R1、R3及びR4が水素原子、又は炭素数1〜6のアルキル基若しくは環状炭化水素基であり、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成し、R2が炭素数1〜6のアルキル基又は環状炭化水素基であり、R5が水素原子、水酸基、又は炭素数1〜6のアルキル基若しくは環状炭化水素基である請求項1記載のピロリジン誘導体。
【請求項3】
一般式(1)において、R1、R3及びR4が水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基であり、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成し、R2が炭素数1〜4のアルキル基であり、R5が水素原子である請求項1記載のピロリジン誘導体。
【請求項4】
一般式(1)において、R1がメチル基又はエチル基であり、R3及びR4が水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基であり、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成し、R2が炭素数1〜4のアルキル基であり、R5が水素原子である請求項1記載のピロリジン誘導体。
【請求項5】
下記一般式(2)
【化2】
〔式中、R1及びR6は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるプロリン誘導体に、R2aMgX1(R2aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、X1はハロゲン原子を示す。)で表される1種類以上のアルキルマグネシウムハライドを反応させる、下記一般式(3)
【化3】
〔式中、R1、R2a及びR5は前記と同じ意味を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよい。〕
で表されるプロリノール誘導体の製造方法。
【請求項6】
下記一般式(2)
【化4】
〔式中、R1及びR6は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるプロリン誘導体に、R2aMgX1(R2aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、X1はハロゲン原子を示す。)で表される1種類以上のアルキルマグネシウムハライドを反応させて下記一般式(3)
【化5】
〔式中、R1、R2a及びR5は前記と同じ意味を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよい。〕
で表されるプロリノール誘導体を得、次いでこのプロリノール誘導体をハロゲン化して下記一般式(4)
【化6】
〔式中、R1、R2a及びR5は前記と同じ意味を示し、X2はハロゲン原子を示す。〕
で表されるハロゲン化体を得、更に、このハロゲン化体をアジド化して次の一般式(7)
【化7】
〔式中、R1、R2a及びR5は前記と同じ意味を示す。〕
で表されるアジド化体を得、このアジド化体を還元させる、次の一般式(1a)
【化8】
〔式中、R1、R2a及びR5は前記と同じ意味を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項7】
R2aMgX1(R2a及びX1は前記と同じ意味を示す。)で表されるアルキルマグネシウムハライドが、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、プロピルマグネシウムブロマイド及びブチルマグネシウムブロマイドから選ばれるものである請求項5又は6記載のピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項8】
下記一般式(1a)
【化9】
〔式中、R1は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体に対し、R3aX3(R3aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、X3はハロゲン原子を示す。)で表されるモノハロアルカンを反応させる、次の一般式(1b)
【化10】
〔式中、R1、R2a、R3a及びR5は前記と同じ意味を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項9】
下記一般式(1a)
【化11】
〔式中、R1は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体に対し、X4−R7−X4(R7は炭素数2〜12のアルキレン基を示し、X4はハロゲン原子を示し、同一でも異なってもよい。)で表されるジハロアルカンを反応させる、下記一般式(1c)
【化12】
〔式中、R1、R2a、R5及びR7は前記と同じ意味を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項10】
下記一般式(1a)
【化13】
〔式中、R1は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体に対し、アルデヒド類と還元剤を用いたロイカルト反応を行う、次の一般式(1b)
【化14】
〔式中、R1、R2a及びR5は前記と同じ意味を示し、R3aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項11】
ロイカルト反応で用いるアルデヒドがホルムアルデヒド、還元剤がギ酸である、請求項10記載のピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項12】
下記一般式(1b)
【化15】
〔式中、R1は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R3aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の2級アミノ基をN-アシル化した後、アミド基の還元を行う、下記一般式(1d)
【化16】
〔式中、R1、R2a、R3a及びR5は前記と同じ意味を示し、R4aは炭素数1〜12のアルキル基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項13】
下記一般式(3)
【化17】
〔式中、R1は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、2個のR2aは同一でも異なってもよく、炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、R5は水素原子、水酸基、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるプロリノール誘導体をハロゲン化させ、下記一般式(4)
【化18】
〔式中、R1、R2a及びR5は前記と同じ意味を示し、X2はハロゲン原子を示す。〕
で表されるハロゲン化体を得、このハロゲン化体に下記一般式(5)
【化19】
〔式中、R3及びR4は水素原子、又は炭素数1〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。〕
で表されるアミンを反応させる、下記一般式(1e)
【化20】
〔式中、R1、R2a、R3、R4及びR5は前記と同じ意味を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【公開番号】特開2007−246455(P2007−246455A)
【公開日】平成19年9月27日(2007.9.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−73581(P2006−73581)
【出願日】平成18年3月16日(2006.3.16)
【出願人】(000000918)花王株式会社 (8,290)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成19年9月27日(2007.9.27)
【国際特許分類】
【出願日】平成18年3月16日(2006.3.16)
【出願人】(000000918)花王株式会社 (8,290)
【Fターム(参考)】
[ Back to top ]