ピロロベンゾジアゼピン
本発明は、
さまざまなエナンチオマー比で生じるＺＣ−４２３（Ｉ）の調製方法に関する。
さまざまなエナンチオマー比で生じるＺＣ−４２３（Ｉ）の調製方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）に関し、特には、Ｃ２アリール置換を有しているピロロベンゾジアゼピン二量体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種のピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）は、ＤＮＡの特定の配列を認識してそれに結合するという能力を有している。その好ましい配列とはＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質である、アントラマイシン（anthramycin）は、１９６５年に発見された（非特許文献１；非特許文献２）。それ以来、多くの天然に存在するＰＢＤが報告されていて、１０を超える合成経路がさまざまな類似体に対して開発されている（非特許文献３）。ファミリー物質としては、アッベイマイシン（abbeymycin）（非特許文献４）、キカマイシン（chicamycin）（非特許文献５）、ＤＣ−８１（特許文献１；非特許文献６；非特許文献７）、マゼトラマイシン（mazethramycin）（非特許文献８）、ネオトラマイシン（neothramycins）Ａ及びＢ（非特許文献９）、ポロトラマイシン（porothramycin）（非特許文献１０）、プロトラカルシン（prothracarcin）（非特許文献１１；非特許文献１２）、シバノミシン（sibanomicin）（ＤＣ−１０２）（非特許文献１３；非特許文献１４）、シビロマイシン（sibiromycin）（非特許文献１５)及びトママイシン（tomamycin）（非特許文献１６)が挙げられる。ＰＢＤは、一般構造：
【化１】
【０００３】
で表されるものである。これらのものは、その芳香族Ａ環及びピロロＣ環の双方において、置換基の数、種類及び位置が異なっており、またＣ環の飽和の度合も異なっている。Ｂ環には、ＤＮＡのアルキル化をもたらす求電子中心であるＮ１０−Ｃ１１位のところにイミン（Ｎ＝Ｃ）か、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））か、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））がある。知られている天然の生成物はすべて、キラルＣ１１ａ位のところで、Ｃ環からＡ環の方を見たときに右回り旋回である（Ｓ）配置をとる。これにより、Ｂ型ＤＮＡの副溝と等螺旋性を得るのに適切な三次元形状がもたらされ、結合部位のところに安定に適合する（非特許文献１７；非特許文献１８）。副溝中で付加物を形成するこの能力は、ＤＮＡプロセシングと干渉することを可能ならしめるものであり、したがって抗腫瘍剤としてのその使用を可能ならしめるものである。
【０００４】
本発明者は、これまでに、（特許文献２）で、Ｃ２位のところにアリール基を有している細胞傷害性化合物、例えば、
【化２】
【０００５】
を開示したことがある。
【０００６】
本発明者は、また、これまでに、同時係属のＰＣＴ出願（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００７６８）（特許文献３として公開済み）で、Ｃ２アリール置換を有している二量体ＰＢＤ化合物、例えば、
【化３】
【０００７】
も開示したことがある。
【０００８】
本発明者は、化合物（例えばＺＣ−２０７）の溶解度に関してのいくつかの課題に遭遇したが、この課題は、この化合物の別の形態を用いることで解決した。その形態は、係属中のＰＣＴ出願（ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１４５６）（特許文献４として公開済み）に開示されている。そこには、式Ｉ：
【化４】
【０００９】
［式中、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ５〜２０アリール基であり；
Ｒ６及びＲ９は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから独立に選択され；
このＲ及びＲ’は、置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基及びＣ５〜２０アリール基から独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ’’はＣ３〜１２アルキレン基であり、この鎖は、１個又はそれ以上のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、ＮＨ）及び／又は芳香族環（例えばベンゼン又はピリジン）で中断されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
ｚは、２又は３であり；
Ｍは、薬学的に許容される一価カチオンであり；
Ｒ２’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｘ’及びＭ’は、それぞれ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｘ及びＭの群と同じ群から選択され、またＭとＭ’は、一緒になって、薬学的に許容される二価カチオンを表し得る］
を有する化合物（又はその溶媒和物）が開示されている。
【００１０】
イミン結合を有しているピロロベンゾジアゼピンは、水中でジ−カルビノールアミン形態に変換されることが知られていて、単離されたピロロベンゾジアゼピンは、多くの場合、そのイミン形態、モノ−カルビノールアミン形態及びジ−カルビノールアミン形態の混合物として存在している。さらには、この化合物が、これら３形態の混合物を含む固形物として単離される場合は、それら相互間の比率は時間とともに変わることがある。これは、この化合物を投与することについては問題を引き起こさないが、与えられた量の粉末中にある活性物質の量を査定する上では難題をもたらし得る。（特許文献４）に開示されているタイプの化合物は、少なくともある程度は、活性であり続けながら、この難題を克服しているものであり、したがって医薬としての処方に向いているものである。
【００１１】
二量体ピロロベンゾジアゼピンは、副溝中でＤＮＡを交差結合するという能力（これは細胞傷害性の増大をもたらし得る）を有している点で、単量体ピロロベンゾジアゼピンを凌駕する利点を発揮する。
【００１２】
この群での特に有利な化合物が、（特許文献４）にＺＣ−４２３として開示されており、以下に示されている。
【化５】
【００１３】
この化合物は、（特許文献４）では、実施例１として合成されている。
【００１４】
しかしながら、本発明者は、この合成に関しての難題を見出したのである。（特許文献４）では、この合成は非常に多くの工程を含んでいたが、これは潜在収率を低下させるとともに、この生成物を合成するに当たっての実験的な困難を伴うものであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開昭５８−１８０４８７号公報
【特許文献２】国際公開第２００４／０４３９６３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／１１１７５９号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965)
【非特許文献２】Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791 5793 (1965)
【非特許文献３】Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994)
【非特許文献４】Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)
【非特許文献５】Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)
【非特許文献６】Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990)
【非特許文献７】Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)
【非特許文献８】Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)
【非特許文献９】Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93 96 (1976)
【非特許文献１０】Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)
【非特許文献１１】Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982)
【非特許文献１２】Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)
【非特許文献１３】Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988)
【非特許文献１４】Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)
【非特許文献１５】Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)
【非特許文献１６】Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)
【非特許文献１７】Kohn, in Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975)
【非特許文献１８】Hurley and Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって、より少ない工程を有し、最終生成物の収率増大をもたらす、改善されたＺＣ−４２３の調製方法に対してニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
１つの一般態様で、本発明は、ＺＣ−４２３及びその前駆体の調製で用いるための新規な中間体を提供する。本発明は、ＺＣ−４２３及びその前駆体の調製方法も提供する。
【化６】
【００１９】
本発明の第１の態様ではＺＣ−４２３の調製方法が提供され、その方法は、化合物（１４）を重亜硫酸ナトリウムを含んでいる二相溶媒混合物で処理する工程を含み、その二相溶媒混合物が、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは不混和性である有機溶媒とを含んでいて、化合物（１４）がその重亜硫酸塩で１２時間以上処理される工程を含む。
【００２０】
本発明の代替の態様としては、重亜硫酸ナトリウム塩を含んでいる溶媒混合物で化合物（１４）を処理する工程を含む、ＺＣ−４２３の調製方法が提供される。この溶媒混合物は、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは混和性である有機溶媒とを含んでいる。この有機溶媒はプロトン性溶媒であり得るものであって、好ましくはアルキルアルコール（例えばイソプロピルアルコール（ＩＰＡ））である。
【化７】
【００２１】
本発明の第２の態様では化合物（１４）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（１３）を反応させる工程を含む。好ましくは化合物（１３）は還元剤と反応させる。
【化８】
【００２２】
本発明の第３の態様では化合物（１３）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（１２）をメトキシフェニルボロン酸と反応させる工程を含む。好ましくはこの反応はパラジウム錯体及び塩基の存在下に行われる。
【化９】
【００２３】
本発明の第４の態様では化合物（１２）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（１１）を反応させる工程を含む。好ましくは化合物（１１）は２，６−ルチジンの存在下にトリフル酸無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）と反応させる。
【化１０】
【００２４】
本発明の第５の態様では化合物（１１）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（１０）を酸化させる工程を含む。好ましくは化合物（１０）はＴＥＭＰＯで酸化される。
【化１１】
【００２５】
本発明の第６の態様では化合物（１０）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（９）のヒドロキシ保護基を除去する工程を含む。好ましくは化合物（９）はＴＢＡＦで脱保護される。
【化１２】
【００２６】
本発明の第７の態様では化合物（９）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（８）のアミド窒素原子をＳＥＭで保護する工程を含む。好ましくは化合物（８）は塩基の存在下にＳＥＭ−Ｃｌで処理される。この塩基はｎ−ＢｕＬｉであり得る。
【化１３】
【００２７】
本発明の第８の態様では化合物（８）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（７）のヒドロキシ基をＴＢＳで保護する工程を含む。
【化１４】
【００２８】
本発明の第９の態様では化合物（７）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（６）を環化させる工程を含む。
【化１５】
【００２９】
本発明の第１０の態様では化合物（６）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（５）をメチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートとカップリングさせる工程を含む。
【化１６】
【００３０】
本発明のもう１つの態様では本発明の第１〜第１０の各方法のうちの１つ又はそれ以上を含んでいるＺＣ−４２３の調製方法が提供される。
【００３１】
本発明はまた式（１３）で表される化合物も提供するものである。
【００３２】
本発明はまた化合物（１４）又はＺＣ−４２３を調製するための中間体としての各化合物（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）及び（１３）のうちの１つ又はそれ以上の使用も提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本明細書に記載されている各方法のうちの１つによりグラムスケールで調製されたＺＣ−４２３（ＳＧ−２２８５）のＬＣＭＳである。主ピーク（Ｒｔ＝１３．８２分）は、重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは混和性である有機溶媒とを含んでいる溶媒混合物を用いた重亜硫酸塩付加反応で生成されたＺＣ−４２３のＳ，Ｓ体に対応している。微小ピーク（Ｒｔ＝１４．３８分）は、ＺＣ−４２３のＳ，Ｒ体に対応している。
【図２】本明細書に記載されている各方法のうちのもう１つによりグラムスケールで調製されたＺＣ−４２３（ＳＧ−２２８５）のＬＣＭＳである。微小ピーク（Ｒｔ＝１３．８２分）はＺＣ−４２３のＳ，Ｓ体に対応しており、そして主ピーク（Ｒｔ＝１４．３８分）はＺＣ−４２３のＳ，Ｒ体に対応しており、これらは、重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは不混和性である有機溶媒とを含んでいる二相混合物を用いた重亜硫酸塩付加反応で生成されたものである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は、ＺＣ−４２３の改善された合成方法を提供するものである。本発明はまた、そのような方法で用いるための新規な中間体も提供するものである。この方法は、この化合物の調製でこれまでに記載されたことがある方法に比較してより高い収率でまたより少ない時間でＺＣ−４２３を調製することを可能にするものである。
【００３５】
ＺＣ−４２３
本発明の１つの態様ではＺＣ−４２３の調製方法が提供されるが、この方法は、重亜硫酸ナトリウム塩を含んでいる溶媒混合物で化合物（１４）を処理する工程を含む。この溶媒混合物は、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは混和性である有機溶媒とを含み得る。この有機溶媒はプロトン性溶媒であり得る。好ましくはこのプロトン性溶媒はアルキルアルコールである。この溶媒は、好ましくはプロピルアルコールであり、最も好ましくはイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）である。化合物（１４）は、この溶媒混合物中に懸濁され得る。
【００３６】
メタノールはこの有機溶媒として用いられ得るが、これは、毒性の問題からさほどは好ましくない。
【００３７】
この反応の生成物である、ＺＣ−４２３は、この溶媒混合物中に溶解し得る。出発物質（化合物（１４））は典型的にはこの溶媒混合物中に懸濁された固形物として残り、反応後処理の期間中に濾過により捕集され得る。単離される未反応出発物質（１４）は、最終生成物の収率を増大させるために重亜硫酸塩で２回処理され得る。
【００３８】
この重亜硫酸塩付加反応は、有機溶媒と、その重亜硫酸塩を含んでいる水溶液とを含んでいる二相混合物を用いても行われ得る。この有機溶媒は、その水溶液とは不混和性である。この有機溶媒は、化合物（１４）を溶解する溶媒であり得る。有機溶媒は、ＤＣＭであり得る。この反応は、前に、（特許文献４）で報告されたものである。
【００３９】
この重亜硫酸塩付加反応の収率は、化合物（１４）が、重亜硫酸塩を含んでいる溶媒混合物で処理され、その溶媒混合物が、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは混和性である有機溶媒とを含んでいる場合は、相当に増大される。この改善された反応の収率は、（特許文献４）に報告されている５５％の収率との比較では、８２％である。
【００４０】
もう一方では、本発明者は、この二相混合物に対して（特許文献４）に記録されている収率についても改善することができたのである。より長い反応時間がその収率を増大させることを見出したのである。好ましい反応時間は以下に考察されている。また、水性溶媒相の急速凍結工程を含めた周到な後処理操作によってもこの方法に対して６２％の増大された収率がもたらされる。
【００４１】
この二相溶媒系及び混和溶媒系のいずれにおいても、このＺＣ−４２３生成物は、Ｓ，Ｓ−ジアステレオマー体とＳ，Ｒ−ジアステレオマー体の混合物として得られる。このＳ及びＲの表記は、それぞれのベンゾジアゼピン環のＣ−１１中心のところの立体化学のことをいう。本発明者は、この付加反応では有意な量のＲ，Ｒ−ジアステレオマーは生成されないことを確認している。
【００４２】
他に特段の記載がない限り、用語「Ｓ，Ｒ−ジアステレオマー」が使われているときは、左手ベンゾジアゼピン環のＣ−１１中心がＳ−配置を有し且つ右手ベンゾジアゼピン環のＣ−１１中心がＲ−配置を有している本明細書に記載のＺＣ−４２３と、左手ベンゾジアゼピン環のＣ−１１中心がＲ−配置を有し且つ右手ベンゾジアゼピン環のＣ−１１中心がＳ−配置を有している本明細書に記載のＺＣ−４２３とを意味する。ＺＣ−４２３が対称特性を持つものであることから、Ｓ，Ｒ−ジアステレオマーとＲ，Ｓ−ジアステレオマーとは同じものである。
【００４３】
Ｃ−１１中心がＳ−配置にあるＺＣ−４２３内の右手ベンゾジアゼピン環を以下に参考のために示す。
【化１７】
【００４４】
ＺＣ−４２３生成物中、Ｓ，Ｓ−ジアステレオマーが優勢であるか又はＳ，Ｒ−ジアステレオマーが優勢であるかは、その重亜硫酸塩付加反応における溶媒の選択によって決定される。
【００４５】
本発明者は、この重亜硫酸塩付加が、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは混和性である有機溶媒とを含んでいる溶媒混合物中で行われる場合はＳ，Ｓ−ジアステレオマーの方が選ばれることを明確にした。
【００４６】
その有機溶媒としてＩＰＡが用いられる場合は、その生成物中のＳ，Ｓ−ジアステレオマーの量は９６％以上で、Ｓ，Ｒ−ジアステレオマーは４％未満であることが見出された。
【００４７】
本発明者は、この重亜硫酸塩付加が、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは不混和性である有機溶媒とを含んでいる二相混合物中で行われる場合はＳ，Ｒ−ジアステレオマーの方が選ばれることを明確にした。
【００４８】
有機溶媒としてＤＣＭが用いられる場合は、その生成物中のＳ，Ｒ−ジアステレオマーの量はおよそ９０％であり、Ｓ，Ｓ−ジアステレオマーはおよそ１０％であることが見出された。そのような高いＳ，Ｒ−ジアステレオマーの割合は、本明細書に記載されている好ましい反応条件が用いられた場合にのみ可能なことである。特には、１２時間又はそれ以上（より好ましくは２４時間又はそれ以上）の反応時間が必要とされ得る。さらには、その反応生成物を含んでいる水溶液は、その付加反応の完了後直ちに凍結されることを必要とし得る。
【００４９】
理論に縛られることを望むものではないが、本発明者は、この二相反応条件は、熱力学生成物（Ｓ，Ｒ−ジアステレオマーのこと）の方を選び、他方その水溶液とは混和性である有機溶媒を利用する付加反応条件は、速度論生成物（Ｓ，Ｓ−ジアステレオマーのこと）の方を選ぶと考えている。
【００５０】
本発明者は、ＤＣＭベースの二相反応混合物を用いている、前に（特許文献４）に記載されている重亜硫酸塩付加は、およそ６６％のそのＳ，Ｒ−ジアステレオマー及びおよそ３３％のそのＳ，Ｓ−ジアステレオマーを有しているＺＣ−４２３生成物を生じることを見出した。本発明者は、ＺＣ−４２３生成物中のＳ，Ｒ−ジアステレオマーの量は、重亜硫酸塩付加反応の時間を長くすることによって増大され得ることを明確にした。これは、熱力学生成物の方が選ばれたものと考えられる。
【００５１】
一実施形態においては、この方法には、そのＳ，Ｓ−ジアステレオマーとそのＳ，Ｒ−ジアステレオマーとを分離させる工程が含まれる。この方法には、液体クロマトグラフィーが含まれ得る。
【００５２】
本発明は、また、もっぱらそのＳ，Ｓ−ジアステレオマー又はそのＳ，Ｒ−ジアステレオマーを含んでいる化合物ＺＣ−４２３も提供するものである。
【００５３】
一実施形態では、化合物ＺＣ−４２３は、７０％もしくはそれ以上、８０％もしくはそれ以上、又は９０％もしくはそれ以上のＳ，Ｓ−ジアステレオマーを含んでいる。
【００５４】
もう１つの実施形態では、化合物ＺＣ−４２３は、７０％もしくはそれ以上、８０％もしくはそれ以上、又は９０％もしくはそれ以上のＳ，Ｒ−ジアステレオマーを含んでいる。
【００５５】
二相溶媒系中で重亜硫酸塩と化合物（１４）を反応させることは、（特許文献４）に記載されている。そのＣ−１１中心のところの立体化学については記載されていない。そこに記載されているとおりにその反応を繰り返したところ、本発明者は、その後、その反応生成物には、６６％のＳ，Ｒ−ジアステレオマー及びおよそ３３％のＳ，Ｓ−ジアステレオマーが含まれていることを明確にした。
【００５６】
（特許文献４）には、２つのピロロベンゾジアゼピン部分構造間に５−炭素リンカーを有している、ＺＣ−４２３の類似体（化合物４７）の合成についても記載されている。この生成物のＣ−１１中心の立体化学は、Ｓ，Ｓと記載されている。どのようにしてこの生成物の立体化学が割り当てられたかについての示唆はないし、その反応混合物中の各生成物の比についても示唆はない。
【００５７】
分離されたそれぞれのジアステレオマーの立体化学を測定するためには、分離されたＺＣ−４２３生成物の１Ｈ ＮＭＲ分析が用いられ得る。Ｓ，Ｓ−ジアステレオマーとＳ，Ｒ−ジアステレオマーの分離に用いるのには液体クロマトグラフィー法が適していることが見出されている。本発明で述べた方法は１つのジアステレオマーをもう１つのジアステレオマーよりも大過剰で生成させることを可能にするものである。その優勢ジアステレオマーの特定名を測定するためには、この方法の生成物はＮＭＲによって直接分析され得る。以前は、この生成物混合物が比肩量のそれぞれのジアステレオマーを含んでいる場合、その主生成物の特定には、この混合生成物のＮＭＲ分析は、容易には用いられ得なかった。
【００５８】
本発明は、また、７０％もしくはそれ以上、８０％もしくはそれ以上、又は９０％もしくはそれ以上のＳ，Ｓ−ジアステレオマー又はＳ，Ｒ−ジアステレオマーを有している化合物の調製方法も提供するものである。
【００５９】
Ｓ，Ｓ−ジアステレオマーの調製方法は、先に記載したように、重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは混和性である有機溶媒とを含んでいる溶媒混合物中のその重亜硫酸塩で化合物（１４）を処理する工程を含み得る。
【００６０】
つまり、本発明のもう１つの態様では、Ｓ，Ｒ−ジアステレオマーの調製方法は、１２時間又はそれ以上、又は、最も好ましくは、２４時間又はそれ以上、重亜硫酸塩で化合物（１４）を処理する工程を含み得る。本明細書に記載されている二相溶媒系が用いられ得る。
【００６１】
Ｓ，Ｒ−ジアステレオマーの調製方法は、化合物（１４）を重亜硫酸塩で４時間又はそれ未満、２時間又はそれ未満、又は、最も好ましくは１時間又はそれ未満処理する工程を含み得る。本明細書に記載されている混和性有機溶媒を含んでいる溶媒系が用いられ得る。
【００６２】
二相溶媒混合物系付加反応及び混和溶媒混合物系付加反応のいずれにおいても、ＺＣ−４２３生成物中のＳ，Ｓ−ジアステレオマー対Ｓ，Ｒ−ジアステレオマーの比は反応の後処理の期間中に変化することが観察されている。しかしながら、このジアステレオマーの比は、本明細書に記載されている方法によって化合物ＺＣ−４２３が精製される場合は、維持され得る（又は変化が最少とされ得る）。特には、ジアステレオマー比の変化は、この付加反応の完了の直後に（又はその後間もなく）その生成物を溶媒中で凍結させることによって限定又は維持され得ることが見出された。この溶媒は、典型的には、その付加反応で用いられる溶媒であって、その付加反応で用いられた実際の溶媒であってもよい。
【００６３】
混和性有機溶媒を用いる付加反応では、その反応溶媒混合物は、例えばＬＣＭＳ又はＴＬＣによってその反応が完了したものとみなされた後すぐに凍結され得る。別法としては、その反応溶媒混合物は、不溶不純物（例えば未反応出発物質）を除去するためにその混合物が濾過された後すぐに凍結され得る。
【００６４】
不混和性有機溶媒を用いる付加反応では、その二相溶媒混合物の有機相と水相とが分離された後すぐに、ＺＣ−４２３を含有している反応溶媒が凍結され得る。ＺＣ−４２３は、典型的には、その水相中に含有されていて、この溶媒が、その有機相から分離された後すぐに（又は任意の適切な抽出・洗浄工程の後間もなく）凍結され得る。
【００６５】
つまり本発明は、ＺＣ−４２３の調製方法を提供するものであり、その方法には、ＺＣ−４２３の生成反応が完了したものとみなされた後すぐにＺＣ−４２３を含んでいる溶媒を凍結させる工程が含まれる。
【００６６】
用語「後すぐに」は、記載されている事象の５分後又はそれ未満、１５分後又はそれ未満、３０分後又はそれ未満、又は６０分又後はそれ未満を意味すると解釈され得る。
【００６７】
溶媒の温度を０℃又はそれ以下に、−１０℃又はそれ以下に、−７０℃又はそれ以下に、−１００℃又はそれ以下に、又は−１９０℃又はそれ以下に低下させることによってその溶媒は凍結され得る。適切な冷却バスを用いた適する冷却法は当技術分野の熟練化学者にはよく知られている。その溶媒の温度を−１９０℃又はそれ以下に低下させることによって溶媒を凍結させることが好ましい。これは液体窒素バスを用いて達成され得る。
【００６８】
その溶媒は、その物質を凍結乾燥させるのに適した温度とされる。
【００６９】
その反応混合物を濾過して未反応出発物質を除去した後（又はその各溶媒相を分離させた後）、必要な場合は、反応溶媒は、好ましくは液体窒素バスを用いて、凍結されて凍結乾燥される。その溶媒は、好ましくは、１〜５日の期間（好ましくはおよそ３日の期間）かけて乾燥される。
【００７０】
この凍結された溶媒は、最初は、およそ−１９０℃又はそれ以下に、その有機溶媒（存在している場合）の大半が除去されるまで、維持されることが好ましい。
【００７１】
その溶液が凍結された後、凍結乾燥される。この凍結された溶液は乾燥の期間中はその凍結温度に維持されてよく、その後昇温される（まだ乾燥しながら）。好ましくはこの凍結された溶液はおよそ−１９０℃又はそれ以下に少なくとも３時間維持され、その後昇温される。
【００７２】
この凍結乾燥処理により実質的に溶媒を含まないＺＣ−４２３が得られる。
【００７３】
この凍結乾燥工程から得られる物質は有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）に取り込まれ得る。得られる懸濁液は、このあと濾過され、さらなる溶媒で洗浄され、そして乾燥されて、このＺＣ−４２３生成物が実質的に不純物を含まない形態で得られる。
【００７４】
化合物（１４）
本発明は、ＺＣ−４２３の調製における式（１４）で表される化合物の使用を提供する。
【００７５】
化合物（１４）は、化合物（１３）を還元剤と反応させることを含め、化合物（１３）から調製され得る。
【００７６】
この還元剤は、ＬｉＢＨ４及びＮａＢＨ４から選択され得る。好ましくはこの還元剤はＬｉＢＨ４である。
【００７７】
還元剤で化合物（１３）を処理した後は、ＳＥＭ脱保護試薬が、適切な場合に加えられ得る。このＳＥＭ脱保護試薬は好ましくは酸であって、最も好ましくは有機酸である。本発明者は、ギ酸を用いると５８％の収率をもたらし、優れた効果が得られることを見出した。クエン酸はさらにより高い収率（７５％）をもたらす。シリカと比較してクエン酸やギ酸のような有機酸を用いるのは大型規模においてより実用的である。
【００７８】
代替の実施形態では、シリカゲルがこのＳＥＭ脱保護試薬として用いられ得る。シリカゲルは、ギ酸やクエン酸介在反応の収率と比較してより高い収率（９８％）でこの生成物を発生させるために用いられ得る。
【００７９】
化合物（１３）からの化合物（１４）の調製は、中間体（１３ｂ）を経て進行し得る。
【化１８】
【００８０】
中間体（１３ｂ）は化合物（１４）の還元によって調製される。この還元工程の後中間体（１３ｂ）は単離せずに、ＳＥＭ脱保護試薬で処理して、化合物（１４）を得ることが好ましい。好ましくは化合物（１３ｂ）は、その調製又は単離の２４時間以内に用いられる。最も好ましくは、中間体（１３ｂ）は、その調製又は単離の４時間以内、２時間以内、又は１時間以内に用いられる。
【００８１】
ＬｉＢＨ４はＮａＢＨ４よりも強力な還元剤であるので、その還元反応をより速い速度で進行させる。結果として、生成物１３ｂは、きわめて過還元しやすいイミンに変換される前にすぐに単離され得る。
【００８２】
化合物（１３）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製で用いるための式（１３）で表される化合物を提供する。
【００８３】
化合物（１３）は、化合物（１２）をメトキシフェニルボロン酸と反応させることによって調製され得る。好ましくはこの反応は、パラジウム錯体及び塩基の存在下に行われる。
【００８４】
このパラジウム錯体は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ［ＰＰｈ３］４）であり得る。
【００８５】
その塩基は、金属炭酸塩であり得る。この金属炭酸塩は、アルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウムであり得る。
【００８６】
この反応は、好ましくは、酸素を含まない雰囲気下で行われる。酸素の排除は、生成物質の収率を最大化させる。窒素雰囲気が用いられ得る。
【００８７】
この反応は３０℃又はそれ以下で行われ得る。関連の基質で、より高い温度は、そのＣ１１ａ位のところで塩基介在ラセミ化を引き起こすことが見出された。そのようなラセミ化は関連の基質で観察されたことがある（Antonow et al 2007を参照されたい）。
【００８８】
その塩基は有機塩基であり得る。一実施形態ではこの塩基はＴＥＡであり得る。
【００８９】
この反応生成物は、部分的に反応した物質を除去するために、精製され得る。
【００９０】
メトキシフェニルボロン酸と化合物（１３）のカップリング反応の収率は、メトキシフェニルボロン酸と、前に当技術分野で記載されたことがあるトリフラート化合物（以下に示す化合物（２０）で、特許文献４に記載されている）との対応する反応の収率と同じ（８７％）である。前に記載されたトリフラート化合物は、本合成で報告されているＳＥＭ保護基ではなくＴｒｏｃ保護基を利用している。さらには、前に記載されたトリフラート化合物はシリルエーテル基を有しているが化合物（１３）はカルボニル官能を含有している。
【化１９】
【００９１】
このカップリングパートナー構成の変更はこのカップリング反応の収率を低下させるものではない。
【００９２】
化合物（１２）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製における式（１２）で表される化合物の使用を提供する。化合物（１２）には化合物（１３）の調製における使用も見出され得る。
【００９３】
化合物（１２）は、式（１１）で表わされる化合物から調製され得る。好ましくは化合物（１１）は塩基の存在下に無水トリフル酸と反応させる。この塩基は有機塩基であり得る。一実施形態ではこの有機塩基はピリジン及び２，６−ルチジンから選択される。好ましくはこの塩基は２，６−ルチジンである。
【００９４】
このトリフル化反応では２，６−ルチジンの使用によりピリジンに比較してより優れた収率が得られる。２，６−ルチジンの使用により典型的には５９％の収率が得られる。同じ反応でピリジンを用いるとたったの３９％の生成物収率しか得られない。
【００９５】
加えて、２，６−ルチジンの使用は、そのトリフル化反応時間を著しく短縮させる。このピリジン反応での最適収率は６時間後に得られるが、この２，６−ルチジン反応での最適収率は１時間後に得られる。
【００９６】
本発明者は、また、この反応が低下された温度で行われる場合は収率のさらなる増大が得られ得ることを明確にしたのである。０℃では、この２，６−ルチジン反応での収率は５９％であるがこの反応を−４５℃で繰り返すとその収率を７０％よりも高く増大させる。
【００９７】
この有機塩基は、好ましくは、０℃又はそれ以下（又は−４５℃又はそれ以下）で化合物（１１）の溶液に加えられる。この有機塩基が添加されている期間中はこの溶液の温度はその意図されている反応温度の５℃以内に維持されるべきである。
【００９８】
化合物（１１）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製における式（１１）で表される化合物の使用を提供する。化合物（１１）には式（１２）及び（１３）で表される各化合物の調製における使用も見出され得る。
【００９９】
化合物（１１）は、化合物（１０）を酸化させることによって調製され得る。好ましくは化合物（１０）はＴＥＭＰＯで酸化される。
【０１００】
このＴＥＭＰＯ介在酸化反応は、漂白剤の存在下に行われ得る。一実施形態ではこの漂白剤はＴＣＣＡである。
【０１０１】
代替の実施形態ではこの漂白剤は次亜塩素酸塩であり、最も好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。その反応混合物に次亜塩素酸塩が加えられる時は、その反応混合物の温度は０〜５℃に保持される。
【０１０２】
化合物（１０）は、スワーン型（Swern-type）酸化条件下で酸化され得る。つまり化合物（１０）は、塩化オキサリルとＤＭＳＯの混合物で処理され得る。この塩化オキサリルとＤＭＳＯは、化合物（１０）が加えられる前に組み合わせられ得る。この反応混合物にはこの後塩基が加えられ得る。この塩基は有機塩基であり得、そして最も好ましくはＴＥＡである。
【０１０３】
化合物（１０）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製における式（１０）で表される化合物の使用を提供する。化合物（１０）には化合物（１１）、（１２）及び（１３）の調製における使用も見出され得る。
【０１０４】
化合物（１０）は、化合物（９）のヒドロキシ保護基を除去することによって調製され得る。好ましくは化合物（９）はＴＢＡＦで脱保護される。
【０１０５】
化合物（９）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製における式（９）で表される化合物の使用を提供する。化合物（９）には化合物（１０）、（１１）、（１２）及び（１３）の調製における使用も見出され得る。
【０１０６】
化合物（９）は、化合物（８）のアミド窒素原子をＳＥＭで保護することによって調製され得る。化合物（８）は、塩基の存在下にＳＥＭ−Ｃｌで処理され得る。この塩基はｎ−ＢｕＬｉであり得る。化合物（８）は、最初に、塩基で処理され得る。ＳＥＭ−Ｃｌは、そのあと、続いて加えられ得る。別法としては、この塩基及びＳＥＭ−Ｃｌは、ほぼ同時期に化合物（８）に加えられ得る。この反応は、エーテル溶媒（好ましくはＴＨＦ）中で行われ得る。
【０１０７】
化合物（８）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製における式（８）で表される化合物の使用を提供する。化合物（８）には化合物（９）、（１０）、（１１）、（１２）及び（１３）の調製における使用も見出され得る。
【０１０８】
化合物（８）は、化合物（７）から調製され得る。化合物（８）の調製方法には、化合物（７）のヒドロキシ基をＴＢＳで保護する工程が含まれる。好ましくは化合物（７）は、塩基の存在下にＴＢＳ−Ｃｌで処理される。好ましくはこの塩基は有機塩基である。この塩基はイミダゾールであり得る。
【０１０９】
化合物（７）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製における式（７）で表される化合物の使用を提供する。化合物（７）には化合物（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）及び（１３）の調製における使用も見出され得る。
【０１１０】
化合物（７）は、化合物（６）から調製され得る。化合物（７）の調製方法には、化合物（６）を環化させる工程が含まれる。
【０１１１】
本発明の好ましい実施形態では、化合物（６）は、触媒の存在下に水素で処理され得る。この触媒は、Ｐｄ／Ｃ触媒であり得る。この反応は、大気圧よりも高い圧力で行われ得る。好ましくはこの反応は５０ｐｓｉ（およそ３４５ｋＰａ）で行われる。Ｐａｒｒ水素化装置が用いられ得る。
【０１１２】
化合物（６）は、最初に、触媒の存在下に水素で処理され得る。続いて、ヒドラジンが加えられ得る。一実施形態においては、その反応混合物は、その触媒を除去するために精製され、その後その反応原料にヒドラジンが加えられる。典型的には、この反応混合物は、固体触媒を除去するために濾過される。この触媒部材の大半を除去するためには二重濾過が必要とされ得る。
【０１１３】
この反応にはヒドラジン水和物が用いられ得る。この反応は、還流にて行われ得る。この反応にはエタノールが溶媒として用いられ得る。この反応混合物の最初の濾過は加熱下で行われることが好ましい。
【０１１４】
別法としては、化合物（６）は、ラネーニッケル触媒の存在下にヒドラジンで処理され得る。好ましくはこの反応温度は、３０〜８５℃、より好ましくは４５〜７５℃、そして最も好ましくは５０〜６５℃である。
【０１１５】
この反応にはメタノールが溶媒として用いられ得、その場合その反応は還流下（およそ６５℃）で行われ得る。
【０１１６】
本発明者は、ラネーニッケルとヒドラジンの組み合わせはＰｄ／Ｃ触媒単独での水素に比較してより優れた結果をもたらすことを明確にした。類似のニトロ化合物（化合物（１６）で、これは以下にある「好ましい方法」の項に示されている）に関して（特許文献４）に記載されている亜ジチオン酸ナトリウム介在反応に比較するといずれの方法によっても改善された収率がもたらされる。本発明には亜ジチオン酸ナトリウム介在還元が用いられ得るが、先に記載した各方法が最も好ましい。
【０１１７】
前に、（特許文献２）に、水素でのＰｄ／Ｃとその後のＨＣｌ処理工程を用いる還元的環化について記載された。この方法は、化合物（６）の化合物（７）への変換に適応され得る。しかしながら、この反応はその生成物のラセミ化をもたらし得るので、先に記載した方法が、その結果として、好ましい。
【０１１８】
化合物（６）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製における式（６）で表される化合物の使用を提供する。化合物（６）には式（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）及び（１３）で表される各化合物の調製における使用も見出され得る。
【０１１９】
化合物（６）は、化合物（５）から調製され得る。化合物（６）は、化合物（５）をメチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートとカップリングさせることによって調製され得る。好ましくはこのカルボキシラートは（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートである。好ましくはこのカルボキシラートの塩酸塩が用いられる。そのパラトルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＯＨ）塩も用いられ得るが、これはさほどは好ましくない。
【０１２０】
化合物（６）は、対応する酸塩化物化合物を得るために最初に活性化剤で処理され得る。この化合物は、単離されて、後の使用のために保存され得る。この酸塩化物はこのあとメチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートに加えられ得る。
【０１２１】
その活性化剤は、化合物（５）の活性エステル体を生成させるために加えられる。好ましくはこの活性化剤は、塩化オキサリルである。
【０１２２】
好ましくはこのカップリング反応は、塩基の存在下に行われる。この塩基は、有機塩基であり得る。ＴＥＡが用いられ得る。
【０１２３】
本発明者は、化合物（６）は、化合物（５）からベンゾジアゼピン含有化合物を調製するのに有利に用いられ得ることを明確にした。化合物（５）は、化合物（７）及びその類似体を合成するための中間体として用いられ得る。（特許文献４）に開示されている経路とは対照的に、式（８）で表されるベンゾジアゼピン含有化合物は、化合物（５）から化合物（７）を経て２工程で到達され得る。対照的に、（特許文献４）には、５工程で化合物（５）からベンゾジアゼピン含有化合物を調製することが記載されている。
【０１２４】
化合物（５）
式（５）で表される化合物の合成は、本出願人の前の出願（特許文献４）に記載されている。そこに記載されている化合物（５）の調製は、特定的に、本明細書に参照により組み込まれる。前のこの出願にある実施例１は特に関連している。国際公開第００／０１２５０８号パンフレットにも化合物（５）の調製が記載されていて、本明細書に参照により組み込まれる。
【０１２５】
簡潔には、化合物（５）は、化合物（２）から誘導される。
【化２０】
【０１２６】
化合物（２）は二量体化されて、化合物（３）が得られる。
【化２１】
【０１２７】
この二量体上のヒドロキシル基はこのあとニトロ基に変換されて、化合物（４）が得られる。
【化２２】
【０１２８】
化合物（４）のメチルエステルを加水分解することによって（４）から化合物（５）が得られる。
【０１２９】
本発明の一実施形態では、化合物（６）〜化合物（１４）及び化合物ＺＣ−４２３のうちのいずれか１つの調製には、先に記載した、及び（特許文献４）及び国際公開第００／０１２５０８号パンフレットに開示されている各工程のうちのいずれか１つが含まれる。
【０１３０】
ＺＣ−４２３の好ましい合成
本発明の１つの態様では先に記載した各工程のうちの１つ又はそれ以上を含んでいるＺＣ−４２３の調製方法が提供される。好ましい実施形態では、このＺＣ−４２３の調製には先に記載した各工程のうちの２つ又はそれ以上が含まれる。
【０１３１】
ＺＣ−４２３は、複数の工程の合成で調製され得る。この合成における中間体は、先に考察した各化合物のうちの１つ又はそれ以上であり得る。
【０１３２】
ＺＣ−４２３の好ましい調製方法においては、その方法には、以下の各方法：
（ｉ）本明細書に記載されているように化合物（１０）を酸化させることによる化合物（１１）の合成；
（ｉｉ）本明細書に記載されているように化合物（１１）を反応させることによる化合物（１２）の合成；
（ｉｉｉ）本明細書に記載されているように化合物（１２）をメトキシフェニルボロン酸と反応させることによる化合物（１３）の合成；及び
（ｉｖ）本明細書に記載されているように化合物（１４）を重亜硫酸塩と反応させることによるＺＣ−４２３の合成；
のうちの１つ又はそれ以上が含まれる。
【０１３３】
工程（ｉｖ）では、ＺＣ−４２３は、重亜硫酸塩の水溶液とこの水部分とは混和性である有機溶媒とを含んでいる混合物で化合物（１４）を処理することによって調製され得る。別法としては、ＺＣ−４２３は、重亜硫酸塩の水溶液とこの水部分とは不混和性である有機溶媒とを含んでいる二相混合物で化合物（１４）を処理することによって調製され得る。
【０１３４】
ＺＣ−４２３の調製で工程（ｉ）〜工程（ｉｖ）が組み合わせで用いられる場合は、化合物（１０）から生成物ＺＣ−４２３への全体収率は、前に文献に記載されている調製に比較すると、著しく増大されている。
【０１３５】
一実施形態では、ＺＣ−４２３の調製方法には、先に考察した工程（ｉ）〜工程（ｉｖ）のうちの１つ又はそれ以上、及びさらに以下の各工程：
（ｖ）本明細書に記載されているように化合物（２）から化合物（５）の合成；
（ｖｉ）本明細書に記載されているようにメチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートと化合物（５）をカップリングさせることによる化合物（６）の合成；
（ｖｉｉ）本明細書に記載されているように化合物（６）を環化させることによる化合物（７）の合成；
（ｖｉｉ）本明細書に記載されているように化合物（７）のヒドロキシル基をＴＢＳで保護することによる化合物（８）の合成；
（ｖｉｉｉ）本発明に記載されているように化合物（８）のアミド窒素原子をＳＥＭで保護することによる化合物（９）の合成；及び
（ｉｘ）本明細書に記載されているように化合物（９）のヒドロキシ保護基を除去することによる化合物（１０）の合成；
のうちの１つ又はそれ以上が含まれ得る。
【０１３６】
一実施形態では、ＺＣ−４２３は、化合物（５）から、式（６）〜（１４）（両端は含まれる）で表される各化合物のそれぞれを経て、調製され得る。好ましくはこの合成には先に記載した工程（ｉ）〜工程（ｉｘ）のそれぞれが含まれる。前に（特許文献４）に開示されている化合物（５）からの合成に比較すると、この経路にはより少ない化学変換が含まれる。さらには、この経路では、化合物（５）からＺＣ−４２３までの合わせた全体反応時間が短縮される。
【０１３７】
ＺＣ−４２３の化合物が化合物（５）から調製される場合、その合成の１つ又はそれ以上の工程は、本明細書に記載されている最も好ましい条件を利用し得る。最も好ましい反応条件の使用は、（特許文献４）に開示されている経路の全体収率に比較して、より高い収率でＺＣ−４２３を調製することを可能にする。
【０１３８】
ベンゾジアゼピン環を調製するための方法
（特許文献４）には二量体構造にあるベンゾジアゼピン環の調製が記載されている。この環の最初の調製は化合物（５）から始まり、これが化合物（１５）とカップリングされて、化合物（１６）が得られる。
【化２３】
【０１３９】
化合物（１６）のニトロ基がこのあと還元されて、化合物（１７）が得られる。
【化２４】
【０１４０】
そのシリル保護基を除去するために化合物（１７）はこのあと処理されて、化合物（１８）が得られる。
【化２５】
【０１４１】
ＴＥＭＰＯ及びＢＡＩＢ（ビスアセトキシヨードベンゼン）で処理することにより化合物（１８）はこのあと式（１９）で表されるベンゾジアゼピン二量体化合物に変換される。
【化２６】
【０１４２】
化合物（１９）は、先の化合物（１３）との関連で記載した化合物（２０）の調製に用いられる。
【０１４３】
本発明者は、一対のベンゾジアゼピン環を含んでいる二量体が、（特許文献４）に記載されている方法に比較して、より高い収率で、また、より少ない工程で、化合物（５）から調製され得ることを明確にしたのである。
【０１４４】
つまり、本明細書に記載した好ましい方法は、式（７）で表されるベンゾジアゼピン含有化合物を２つの工程及び７９％の全体収率で化合物（５）から調製することを可能にするものである。対照的に、（特許文献４）に記載されている最初のベンゾジアゼピン含有化合物は、５つの工程及び１５％の全体収率で化合物（５）から得られる化合物（１９）である。
【実施例】
【０１４５】
略記号
本明細書では以下の略記号が使われている。
【０１４６】
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＩＰＡ イソ−プロピルアルコール
ＳＥＭ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＣＣＡ トリクロロイソシアヌル酸
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｆ トリフラート；トリフルオロメタンスルホニル
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＲＯＣ ２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
【０１４７】
実験の詳細
【０１４８】
一般情報
反応の進行は、アルミニウムプレートに蛍光指示薬が付いた、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲルを用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。そうでないと記載されていない限り、ＴＬＣの可視化は、ＵＶ光又はヨウ素蒸気で達成された。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲルを用いて行われた。抽出溶媒及びクロマトグラフィー溶媒はＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｕ．Ｋ．）から購入し、さらに精製することなく用いた。化学薬品は、すべて、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ又はＢＤＨから購入した。
【０１４９】
１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光計で得た。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で見積もられている。化学シフトは、テトラメチルシランの低磁場側への１００万分の１単位（ｐｐｍ）で記録されている。スピン多重性は、ｓ（一重線）、ｂｓ（ブロード一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｐ（五重線）及びｍ（多重線）として記載されている。ＩＲスペクトルは、ＡＴＲ「ゴールデンゲート」装置を用いてサンプルをクロロホルムの溶液に適用することによってＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＦＴ／ＩＲパラゴン１０００分光光度計で記録した。旋光度は、Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｓｔａｎｌｅｙ ＡＤＰ ２２０偏光計を用いて周囲温度で測定された。質量分光分析はＴｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ製ＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ Ｎａｖｉｇａｔｏｒで行い、エレクトロスプレー（ＥＳ）は２０〜３０Ｖで取得された。精確な質量測定は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑ−ＴＯＦグローバルタンデムを用いて行った。サンプルは、すべて、溶媒として５０％アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸を用いてエレクトロスプレーイオン化モード下で流した。サンプルは、ＦＷＨＨで典型的な１９０００の分解能を与えるＷモードで流した。この機器は、測定直前に［Ｇｌｕ］−Ｆｉｂｒｉｎｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｂで検定した。
【０１５０】
このＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであった。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５）は、水（Ａ）（ギ酸０．１％）＋アセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて流した。勾配：初期組成５％Ｂを１．０分かけてそのあと５％Ｂ→９５％Ｂを３分以内で行った。その組成は０．５分間９５％Ｂで保持され、そしてそのあと５％Ｂに０．３分で戻された。勾配運転合計時間は５分である。流量は３．０ｍＬ／分で、４００μＬを、質量分光計に通じているゼロ死容積Ｔ字型ピースを介して分けた。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。関数型：ダイオードアレイ（５３５スキャン）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＯｎｙｘＭｏｎｏｌｉｔｈｉｃ Ｃ１８ ５０×４．６０ｍｍ。
【０１５１】
化合物（５）の調製
式（３）及び（４）で表される各化合物を経て化合物（２）からニトロ−安息香酸５を合成するための方法は国際公開第００／０１２５０８号パンフレット及び国際公開第２００６／１１１７５９号パンフレット（特許文献６）に開示されている。以下のスキーム１にその調製を図示する。
【０１５２】
スキーム１
【化２７】
【０１５３】
化合物（６）〜化合物（１４）及び化合物ＺＣ−４２３の調製
スキーム２−化合物６〜化合物１０の調製
【化２８】
【０１５４】
化合物（６）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（５−メトキシ−２−ニトロ−１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス［（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート］
方法Ａ：撹拌溶液ニトロ−安息香酸５（１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）＋塩化オキサリル（０．９５ｍＬ、１．３６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）／乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に触媒量のＤＭＦ（２滴）を加えた（泡立つ！）。この反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、その溶媒を真空で蒸発させることにより除去した。得られた残留物を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解させ、この酸塩化物溶液を窒素雰囲気下の−３０℃（ドライアイス／エチレングリコール）にある撹拌混合物（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド（８５９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）＋ＴＥＡ（６．６ｍＬ、４．７９ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に滴下で加えた。この反応混合物を室温まで昇温させ、さらに３時間撹拌した。このあとＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳ（２．４５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７２１（［Ｍ＋Ｈ］＋，２０））により生成物の生成が明らかにされた。ロータリーエバポレーターにより過剰ＴＨＦを除去し、得られた残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。その有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過し、その溶媒を蒸発させることにより粗製の生成物を暗色の油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＣＨＣｌ３→９６：４ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製により不純物を含まないアミド６がオレンジ色をしたガラス状物（８４０ｍｇ、５４％）として単離された。
【０１５５】
方法Ｂ：撹拌懸濁液ニトロ−安息香酸５（１７．３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）＋ＤＭＦ（２ｍＬ）／無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）に塩化オキサリル（９．７５ｍＬ、１４．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。最初泡立った後この反応懸濁液は溶液になり、この混合物を１６時間室温にて撹拌した。この反応混合物のサンプルをＭｅＯＨで処理することにより酸塩化物への変換が確認され、ＬＣ／ＭＳにより得られたビス−メチルエステルが観測された。大半の溶媒を真空で蒸発させることにより除去して、得られた濃縮溶液を最少量の乾燥ＤＣＭに再溶解させ、ジエチルエーテルで粉砕した。得られた黄色の沈殿物を濾過により捕集して、冷ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃にある真空オーブン中で１時間乾燥させた。この固体酸塩化物を−４０℃（ドライアイス／ＣＨ３ＣＮ）にある撹拌懸濁液（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド（１５．２ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）＋ＴＥＡ（２５．７ｍＬ、１８．７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に２５分の時間をかけて少しずつ加えた。ＬＣ／ＭＳ（２．４７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００））から判断して、すぐに、この反応は完了していた。この混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、濾過し（相分離器に通して）、その溶媒を真空で蒸発させて、不純物を含まない生成物６をオレンジ色の固形物（２１．８ｇ、８２％）として得た。
【０１５６】
分析データ：[α]22D = -46.1° (c = 0.47, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 7.63 (s, 2H), 6.82 (s, 2H), 4.79-4.72 (m, 2H), 4.49-4.28 (m, 6H), 3.96 (s, 6H), 3.79 (s, 6H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.02 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 2.48-2.30 (m, 4H), 2.29-2.04 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 172.4, 166.7, 154.6, 148.4, 137.2, 127.0, 109.7, 108.2, 69.7, 65.1, 57.4, 57.0, 56.7, 52.4, 37.8, 29.0; IR (ATR, CHCl3) 3410 (br), 3010, 2953, 1741, 1622, 1577, 1519, 1455, 1429, 1334, 1274, 1211, 1177, 1072, 1050, 1008, 871 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 721 ([M + H]+, 47), 388 (80); HRMS [M + H]+ 理論 C31H36N4O16 m/z 721.2199, 実測 (ES+) m/z 721.2227。
【０１５７】
化合物（７）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］
方法Ａ：懸濁液１０％Ｐｄ／Ｃ（７．５ｇ、１０％ｗ／ｗ）／ＤＭＦ（４０ｍＬ）を溶液ニトロ−ベンゾアートエステル６（７５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３６０ｍＬ）に加えた。この懸濁液をＰａｒｒ水素化装置中で８時間かけて水素化した。その水素取り込みが停止した後ＬＣ／ＭＳ（２．１２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５９７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）５９５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００））によりこの反応の進行を追跡した。濾過により固体Ｐｄ／Ｃを除去し、その濾液を４０℃の真空下（１０ｍｂａｒ以下）にあるロータリーエバポレーターにより濃縮して、微量のＤＭＦ及び残留の炭を含有している暗色の油状物を得た。ウォーターバス（ロータリーエバポレーターバス）上でこの残留物を４０℃にあるＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に温浸し、得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、エタノール（５００ｍＬ）で洗浄して、透明な濾液を得た。この溶液にヒドラジン水和物（１０ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流で加熱した。２０分後に白色の沈殿物の生成が観察されたのでさらに３０分間還流を続けた。この混合物を室温まで冷却させ、その沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテル（沈殿物の２＊１体積）で洗浄し、真空デシケーターで乾燥させて７（５０ｇ、８１％）を得た。
【０１５８】
方法Ｂ：溶液ニトロ−ベンゾアートエステル６（６．８０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を３頸丸底フラスコ中のＲａｎｅｙ（商標）ニッケル（４大スパチュラ末端部量のおよそ５０％スラリー／Ｈ２Ｏ）＋突沸防止粒子に加えた。この混合物を還流で加熱し、その後ヒドラジン水和物（５．８８ｍＬ、６．０５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液で滴下で処理した。この時点で激しい泡立ちが観察された。この添加が完了した時（およそ３０分）さらなるＲａｎｅｙ（商標）ニッケルを泡立ちが止むまで注意して加えたところ最初にあったこの反応混合物の黄色の色は解消された。この混合物をさらに３０分間還流で加熱した。この時点でこの反応はＴＬＣ（９０：１０ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳ（２．１２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５９７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００））により完了とみなされた。この反応混合物をおよそ４０℃まで冷却させ、そのあと真空吸引なしの焼結漏斗を通す濾過により過剰ニッケルを除去した。この濾液の量を真空で蒸発させることにより低減させた。この時点で無色の沈殿物が生成したので、これを濾過により捕集し、真空デシケーター中で乾燥させて７（５．４０ｇ、９６％）を得た。
【０１５９】
分析データ：[α]27D = +404° (c = 0.10, DMF); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 (s, 2H, NH), 7.26 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.11 (d, 2H, J = 3.98 Hz, OH), 4.32 4.27 (m, 2H), 4.19-4.07 (m, 6H), 3.78 (s, 6H), 3.62 (dd, 2H, J = 12.1, 3.60 Hz), 3.43 (dd, 2H, J = 12.0, 4.72 Hz), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.26 (p, 2H, J = 5.90 Hz), 1.99 1.89 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.1, 164.0, 149.9, 144.5, 129.8, 117.1, 111.3, 104.5, 54.8, 54.4, 53.1, 33.5, 27.5; IR (ATR, ニート) 3438, 1680, 1654, 1610, 1605, 1516, 1490, 1434, 1379, 1263, 1234, 1216, 1177, 1156, 1115, 1089, 1038, 1018, 952, 870 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 619 ([M + Na]+, 10), 597 ([M + H]+, 52), 445 (12), 326 (11); HRMS [M + H]+ 理論 C29H32N4O10 m/z 597.2191, 実測 (ES+) m/z 597.2205。
【０１６０】
化合物（８）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］
ＴＢＳＣｌ（３１７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３４２ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を混濁溶液テトララクタム７（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に加えた。この混合物を３時間窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ／ＭＳ（３．９０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８２５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００））により判断したところこの時点でその反応は完了していたとみなされた。この反応混合物を氷（およそ２５ｍＬ）上に注ぎ入れ、撹拌しながら室温まで昇温させた。得られた白色の沈殿物を真空濾過により捕集し、Ｈ２Ｏ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空デシケーター中で乾燥させて不純物を含まない８（２５２ｍｇ、７３％）を得た。
【０１６１】
分析データ：[α]23D = +234° (c = 0.41, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 2H, NH), 7.44 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 4.50 (p, 2H, J = 5.38 Hz), 4.21-4.10 (m, 6H), 3.87 (s, 6H), 3.73-3.63 (m, 4H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 0.86 (s, 18H), 0.08 (s, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.4, 165.7, 151.4, 146.6, 129.7, 118.9, 112.8, 105.3, 69.2, 65.4, 56.3, 55.7, 54.2, 35.2, 28.7, 25.7, 18.0, -4.82 and -4.86; IR (ATR, CHCl3) 3235, 2955, 2926, 2855, 1698, 1695, 1603, 1518, 1491, 1446, 1380, 1356, 1251, 1220, 1120, 1099, 1033 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 825 ([M + H]+, 62), 721 (14)、440 (38); HRMS [M + H]+ 理論 C41H60N4O10Si2 m/z 825.3921, 実測 (ES+) m/z 825.3948。
【０１６２】
化合物（９）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］
溶液ｎ−ＢｕＬｉ（４．１７ｍＬの１．６Ｍ溶液／ヘキサン、６．６７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下の−３０℃（ドライアイス／エチレングリコール）にある撹拌懸濁液テトララクタム８（２．２０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に滴下で加えた。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌した（今度は赤みを帯びたオレンジ色）。この時点で溶液ＳＥＭＣｌ（１．１８ｍＬ、１．１１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を滴下で加えた。この反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ（４．７７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０８５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００））により判断したところこの反応は完了しているとみなされた。そのＴＨＦを真空で蒸発させることにより除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で蒸発させて、粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（８０：２０ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により不純物を含まないＮ１０−ＳＥＭ−保護テトララクタム９を油状物（２．３７ｇ、８２％）として得た。
【０１６３】
分析データ：[α]23D = +163° (c = 0.41, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 5.47 (d, 2H, J = 9.98 Hz), 4.68 (d, 2H, J = 9.99 Hz), 4.57 (p, 2H, J = 5.77 Hz), 4.29-4.19 (m, 6H), 3.89 (s, 6H), 3.79-3.51 (m, 8H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.41 (p, 2H, J = 5.81 Hz), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.02-0.81 (m, 22H), 0.09 (s, 12H), 0.01 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.0, 165.7, 151.2, 147.5, 133.8, 121.8, 111.6, 106.9, 78.1, 69.6, 67.1, 65.5, 56.6, 56.3, 53.7, 35.6, 30.0, 25.8, 18.4, 18.1, 1.24, -4.73; IR (ATR, CHCl3) 2951, 1685, 1640, 1606, 1517, 1462, 1433, 1360, 1247, 1127, 1065 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 1113 ([M + Na]+, 48), 1085 ([M + H]+, 100), 1009 (5), 813 (6); HRMS [M + H]+ 理論 C53H88N4O12Si4 m/z 1085.5548, 実測 (ES+) m/z 1085.5542。
【０１６４】
化合物（１０）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］
溶液ＴＢＡＦ（５．２４ｍＬの１．０Ｍ溶液／ＴＨＦ、５．２４ｍｍｏｌ）を室温にある撹拌溶液ビス−シリルエーテル９（２．５８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（４０ｍＬ）に加えた。３．５時間撹拌した後、この反応混合物をＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により分析したところ、反応は完了していることが明らかとなった。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で蒸発させて、粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＣＨＣｌ３→９６：４ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製により不純物を含まないテトララクタム１０を白色の泡状物（１．７８ｇ、８７％）として得た。
【０１６５】
分析データ：LC/MS 3.33min (ES+) m/z (相対強度) 879 ([M + Na]+, 100), 857 ([M + H]+, 40); [α]23D = +202° (c = 0.34, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 5.44 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.72 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.61 4.58 (m, 2H), 4.25 (t, 4H, J = 5.83 Hz), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 8H), 3.77-3.54 (m, 6H), 3.01 (br s, 2H, OH), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.38 (p, 2H, J = 5.77 Hz), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.00-0.91 (m, 4H), 0.00 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.5, 165.9, 151.3, 147.4, 133.7, 121.5, 111.6, 106.9, 79.4, 69.3, 67.2, 65.2, 56.5, 56.2, 54.1, 35.2, 29.1, 18.4, -1.23; IR (ATR, CHCl3) 2956, 1684, 1625, 1604, 1518, 1464, 1434, 1361, 1238, 1058, 1021 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 885 ([M + 29]+, 70), 857 ([M + H]+, 100), 711 (8), 448 (17); HRMS [M + H]+ 理論 C41H60N4O12Si2 m/z 857.3819, 実測 (ES+) m/z 857.3826。
【０１６６】
スキーム３−化合物１１〜化合物１３の調製
【化２９】
【０１６７】
化合物（１１）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−１１−スルホ−７−メトキシ−２−オキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］］
方法Ａ：０．３７Ｍ次亜塩素酸ナトリウム溶液（１４２．５ｍＬ、５２．７１ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を激しく撹拌されている混合物ジオール１０（１８．８ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）＋ＴＥＭＰＯ（０．０６９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）＋０．５Ｍ臭化カリウム溶液（８．９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）／０℃ＤＣＭ（１１５ｍＬ）に滴下で加えた。その温度は、添加の速度を調節することによって０℃〜５℃の間に維持した。この得られた黄色のエマルジョンを１時間０℃〜５℃にて撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ［３．５３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８７５（［Ｍ＋Ｎａ］＋，５０），（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）８５２（［Ｍ−Ｈ］−，１００）］によりこの反応は完了していることが示された。
【０１６８】
この反応混合物を濾過し、その有機層を分離させ、その水層をＤＣＭ（ｘ２）で逆洗浄した。合わせた有機部分をブライン（ｘ１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離３５／６５ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、３０／７０→２５／７５ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣ）による精製によりビス−ケトン１１を白色の泡状物（１４．１ｇ、７５％）として得た。
【０１６９】
試薬等級の、塩素が１０〜１３％で利用可能な、次亜塩素酸ナトリウム溶液を用いた。これは１０％（１０ｇ ＮａＣｌＯ／１００ｇ）であると仮定して、ＮａＣｌＯは１．３４Ｍであると計算された。これからそれを水で０．３７Ｍに希釈することによってストック溶液を調製した。これにより、およそｐＨ１４の溶液が得られた。固体ＮａＨＣＯ３を加えることによりそのｐＨを９．３〜９．４に調整した。その反応に対しては２．４ｍｏｌ当量が与えられるようにこのストックのアリコートをこのあと用いた。
【０１７０】
漂白剤溶液を添加すると最初に温度が上昇するのが観察された。添加の速度は、その温度が０℃〜５℃の間に維持されるように調節した。この反応混合物は、濃厚な、レモンイエロー色をした、エマルジョンを生成した。
【０１７１】
この酸化は、Thomas Fey et al, J. Org. Chem., 2001, 66, 8154-8159に記載されている手順を適応したものである。
【０１７２】
方法Ｂ：固体ＴＣＣＡ（１０．６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を撹拌溶液アルコール１０（１８．０５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）＋ＴＥＭＰＯ（１２３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）／０℃（アイス／アセトン）無水ＤＣＭ（７００ｍＬ）に少しずつ加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下の０℃にて１５分間撹拌した。この時点でＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ［３．５７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８７５（［Ｍ＋Ｎａ］＋，５０）］により反応は完了していることが明らかにされた。この反応混合物をセライトに通して濾過し、その濾液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で蒸発させて、粗製の生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：２０ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によりビス−ケトン１１を泡状物（１１．７ｇ、６５％）として得た。
【０１７３】
方法Ｃ：溶液無水ＤＭＳＯ（０．７２ｍＬ、０．８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）を２５分の時間をかけて−６０℃（ｌｉｑ Ｎ２／ＣＨＣｌ３）の窒素雰囲気下にある塩化オキサリル撹拌溶液（２．６３ｍＬの２．０Ｍ溶液／ＤＣＭ、５．２６ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。−５５℃で２０分間撹拌した後、基質１０（１．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（３６ｍＬ）のスラリーを３０分の時間をかけてこの反応混合物に滴下で加えた。さらに５０分間−５５℃にて撹拌した後、ＴＥＡ（３．４２ｍＬ、２．４９ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）の溶液を２０分の時間をかけてこの反応混合物に滴下で加えた。この撹拌反応混合物を室温まで昇温させ（およそ１．５時間）、そのあとＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。この有機溶液を、１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過してその溶媒を真空で蒸発させて粗製の生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：２０ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ビス−ケトン１１を泡状物（８３５ｍｇ、５６％）として得た。
【０１７４】
分析データ：LC/MS 3.55min (ES+) m/z (相対強度) 875 ([M + Na]+, 50); [α]20D = +291° (c = 0.26, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 5.50 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.75 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.60 (dd, 2H, J = 9.85, 3.07 Hz), 4.31-4.18 (m, 6H), 3.89-3.84 (m, 8H), 3.78-3.62 (m, 4H), 3.55 (dd, 2H, J = 19.2, 2.85 Hz), 2.76 (dd, 2H, J = 19.2, 9.90 Hz), 2.42 (p, 2H, J = 5.77 Hz), 0.98-0.91 (m, 4H), 0.00 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 206.8, 168.8, 165.9, 151.8, 148.0, 133.9, 120.9, 111.6, 107.2, 78.2, 67.3, 65.6, 56.3, 54.9, 52.4, 37.4, 29.0, 18.4, -1.24; IR (ATR, CHCl3) 2957, 1763, 1685, 1644, 1606, 1516, 1457, 1434, 1360, 1247, 1209, 1098, 1066, 1023 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 881 ([M + 29]+, 38), 853 ([M + H]+, 100), 707 (8), 542 (12); HRMS [M + H]+ 理論 C41H56N4O12Si2 m/z 853.3506, 実測 (ES+) m/z 853.3502。
【０１７５】
化合物（１２）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］
無水２，６−ルチジン（５．１５ｍＬ、４．７４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の−４５℃（ドライアイス／アセトニトリル冷却バス）にある激しく撹拌されているビス−ケトン１１（６．０８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１８０ｍＬ）の溶液に一回で注入した。新しく開けたアンプルから取った、無水トリフル酸無水物（７．２ｍＬ、１２．０８ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を、素早く滴下で注入したが、この間はその温度を−４０℃又はそれ以下に維持した。この反応混合物を−４５℃で１時間撹拌した。この時点で、出発物質は完全に消費されていることがＴＬＣ（５０／５０ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により明らかにされた。この冷反応混合物を直ちにＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、激しく震盪しながら、水（１×１００ｍＬ）、５％クエン酸溶液（１×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過してその溶媒を真空で蒸発させて粗製の生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：９０：１０ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→７０：３０ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ビス−エノールトリフラート１２を黄色の泡状物（５．５ｇ、７０％）として得た。
【０１７６】
分析データ：LC/MS 4.32min (ES+) m/z (相対強度) 1139 ([M + Na]+, 20); [α]24D = +271° (c = 0.18, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.14 (t, 2H, J = 1.97 Hz), 5.51 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.76 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.62 (dd, 2H, J = 11.0, 3.69 Hz), 4.32-4.23 (m, 4H), 3.94-3.90 (m, 8H), 3.81-3.64 (m, 4H), 3.16 (ddd, 2H, J = 16.3, 11.0, 2.36 Hz), 2.43 (p, 2H, J = 5.85 Hz), 1.23-0.92 (m, 4H), 0.02 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.1, 162.7, 151.9, 148.0, 138.4, 133.6, 120.2, 118.8, 111.9, 107.4, 78.6, 67.5, 65.6, 56.7, 56.3, 30.8, 29.0, 18.4, 1.25; IR (ATR, CHCl3) 2958, 1690, 1646, 1605, 1517, 1456, 1428, 1360, 1327, 1207, 1136, 1096, 1060, 1022, 938, 913 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 1144 ([M + 28]+, 100), 1117 ([M + H]+, 48), 1041 (40), 578 (8); HRMS [M + H]+ 理論 C43H54N4O16Si2S2F6 m/z 1117.2491, 実測 (ES+) m/z 1117.2465。
【０１７７】
化合物（１３）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］
Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（５１０ｍｇ、４４０μｍｏｌ）を撹拌混合物ビス−エノールトリフラート１２（１２．３５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）＋４−メトキシフェニルボロン酸（４．３５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）＋Ｎａ２ＣＯ３（３．７６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）＋ＥｔＯＨ（６１ｍＬ）＋トルエン（１２２ｍＬ）＋水（６１ｍＬ）に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で３時間撹拌した。この時点で出発物質は完全に消費されていることがＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ（４．２０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０３４（［Ｍ＋２Ｈ］＋，１００））により観測された。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：８０：２０ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ→６０：４０ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ビス−Ｃ２−アリール化合物１３を黄色っぽい泡状物（１０．０ｇ、８７％）として得た。
【０１７８】
分析データ：[α]24D = +328° (c = 0.16, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 2H), 7.37 (d, 4H, J = 8.76 Hz), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.88 (d, 4H, J = 8.83 Hz), 5.52 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.77 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.61 (dd, 2H, J = 10.6, 3.36 Hz), 4.31-4.26 (m, 4H), 3.96-3.91 (m, 8H), 3.81-3.64 (m, 10H), 3.13 (ddd, 2H, J = 16.1, 10.6, 2.13 Hz), 2.45 (p, 2H, J = 5.83 Hz), 1.04-0.93 (m, 4H), 0.02 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.5, 161.6, 159.3, 151.4, 147.7, 133.6, 126.6, 125.6, 121.7, 120.3, 114.2, 111.8, 107.2, 78.4, 67.2, 65.5, 57.6, 56.3, 55.4, 31.6, 29.0, 18.4, -1.22; IR (ATR, CHCl3) 2943, 1685, 1637, 1604, 1564, 1556, 1532, 1514, 1456, 1431, 1358, 1246, 1202, 1179, 1134, 1100, 1066 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 1061 ([M + 29]+, 100), 1033 ([M + H]+, 55), 957 (50), 768 (10), 445 (18); HRMS [M + H]+ 理論 C55H68N4O12Si2 m/z 1033.4445, 実測 (ES+) m/z 1033.4443。
【０１７９】
スキーム４−化合物１４及び化合物ＺＣ−４２３の調製
【化３０】
【０１８０】
化合物（１４）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１，１１ａ−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン］］（ＳＧ−２２０２）
方法Ａ：ＬｉＢＨ４（８５７ｍｇ、３９．３４ｍｍｏｌ）を撹拌溶液ＳＥＭテトララクタム１３（２．７１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。この時点で出発物質は直接Ｎ１０／Ｃ１１−イミンに完全に変換されていることがLＣ／ＭＳ（３．０２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７４２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００））により観測された。その溶媒を真空で蒸発させることにより除去し、得られた白色の固形物をＨ２Ｏ（６５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（４５０ｍＬ）、ブライン（４５０ｍＬ）で洗浄し、真空で蒸発させて、粗製ＳＥＭ−カルビノールアミン１３ｂ（１．９５ｇ、７２％）を得た。１３ｂのサンプル（５０２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を直ちにアセトニトリル（２０ｍＬ、ギ酸０．１％）＋Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、ギ酸０．１％）に溶解させた。この反応混合物を室温にて２時間撹拌した。この時点で相当量の所望生成物が生成されていることがＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により観測された。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、その有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で蒸発させて、粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＣＨＣｌ３→９８：２ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製により、ＣＨＣｌ３を蒸発させるサイクルを繰り返した後、不純物を含まないＮ１０／Ｃ１１−イミン１４（ＳＧ−２２０２）をオレンジ色の泡状物（２０８ｍｇ、５８％）として得た。
【０１８１】
方法Ｂ：ＬｉＢＨ４（５ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を撹拌溶液ＳＥＭ−テトララクタム１３（１２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１２０ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に少しずつ加えた。激しい発泡を伴った発熱が観察されたのでその温度を冷却バス（アイス／水）の助けを借りて１５℃〜２５℃の間の温度に維持した。この反応混合物を１時間撹拌した。この時点で出発物質は直接完全に変換されていることがＬＣ／ＭＳ｛３．０２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７４１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）｝により観測された。この反応混合物を注意してＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１×５００ｍＬ、１×２００ｍＬ、１×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１×５００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、３５℃の減圧下で蒸発させて、中間体ＳＥＭ−カルビノールアミンを得た。この白色の固形物（１２．４ｇ）を直ちにＥｔＯＨ（４００ｍＬ）＋ＤＣＭ（１５０ｍＬ）＋Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させ、新鮮シリカゲル（３００ｇ）で処理した。この濃厚懸濁液を室温にて７２時間撹拌した。この時点で相当量の所望生成物が生成されていることがＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により観測された。この反応混合物を広空隙率３焼結漏斗に通して濾過し、そのパッドをゆっくり且つ十分に９０：１０ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨでさらなる生成物が溶離されなくなるまで（ＴＬＣによりチェック）濯ぎ洗いした。この濾液をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で蒸発させ、そのあと高真空乾燥させて、粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＨＰＬＣ等級ＣＨＣｌ３→９８：２ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製により１４（ＳＧ−２２０２）をカルビノールアミンエーテルとイミンの混合物（８．４ｇ、９４％）として得た。ＮＭＲサンプルを得るために、材料（１００ｍｇ）をＨＰＬＣ等級ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で処理し、一晩静置させて、そのイミン体の生成を促進させた。その溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して、その残留物をもう一度ＨＰＬＣ等級ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で処理し、４時間静置しておいた。この方法を数回繰り返し、その最終サンプルをＮＭＲ及び旋光によって分析した。
【０１８２】
方法Ｃ：ＬｉＢＨ４（３．５２ｇ、１６１．８ｍｍｏｌ）を撹拌溶液ＳＥＭ−テトララクタム１３（８．３５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）／−５〜−１０℃（アイス／アセトン）ＴＨＦ（１６０ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）に一回で加えた。そのコールドバスを取り外し、その反応混合物を室温まで到達させた。この反応混合物を１時間撹拌した。この時点で出発物質は完全に変換されていることがＬＣ／ＭＳ（２．９８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７４１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００））により観測された。この反応混合物をクラッシュアイス（２５０ｍＬ）と０．５Ｍクエン酸溶液（２５０ｍＬ）の混合物に注意して注いだ（激しい泡立ち）。この混合物を５分間撹拌し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）を加えた。この有機部分を分離させ、その水部分をＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、０．５Ｍクエン酸溶液（３×２５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして３０℃の真空で蒸発させて、粗生成物１４（ＳＧ−２２０２）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３そのあとＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９９．５％／０．５％、９９％／１％、９８．５％／１．５％及び９８％／２％）による精製により生成物１４（ＳＧ−２２０２）を黄色の泡状物（４．５２ｇ、７５％）として得た。この生成物のサンプル（２５０ｍｇ）／ＨＰＬＣ等級ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）を室温にて１８時間撹拌し、その溶媒を真空で蒸発させた。この生成物をもう一度ＨＰＬＣ等級ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）に溶解させ、室温にて２時間撹拌した後真空で蒸発させた。この工程をさらに２回繰り返して、ＮＭＲ用のイミン体にある生成物１４（ＳＧ−２２０２）を得た。分析用サンプルはＥｔＯＡｃから再結晶させた。
【０１８３】
方法Ｄ：ＮａＢＨ４（７７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を撹拌溶液ＳＥＭ−テトララクタム１３（１０５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で２０時間撹拌した。この時点で出発物質は直接Ｎ１０／Ｃ１１−イミンに完全に変換されていることがＬＣ／ＭＳ（３．０２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７４１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００））により観測された。その溶媒を真空で蒸発させることにより除去し、得られた残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空で蒸発させて、中間体ＳＥＭ−カルビノールアミンを得た。この中間体は、先に方法Ｂで記載したように、シリカゲルで処理され得る。
【０１８４】
分析データ（方法Ｂの生成物について）：[a]19D = +1061° (c = 1, CHCl3) [lit [a]20D = +880° (c = 0.22, CHCl3)]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 2H, J = 3.95 Hz), 7.52 (s, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.32 (d, 4H, J = 8.66 Hz), 6.89 (d, 4H, J = 8.74 Hz), 6.87 (s, 2H), 4.40-4.20 (m, 6H), 3.94 (s, 6H), 3.82 (s, 6H), 3.56 (ddd, 2H, J = 16.2, 11.6, 1.86 Hz), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H) [lit 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 7.44 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.24 (d, 4H, J = 8.7 Hz), 6.81 (d, 4H, J = 8.7 Hz), 6.79 (s, 2H), 4.30-4.18 (m, 6H), 3.86 (s, 6H), 3.74 (s, 6H), 3.48 (dd, 2H, J = 11.8, 16.2 Hz), 2.85 (d, 2H, J = 16.2 Hz), 2.38-2.32 (m, 2H)]。
【０１８５】
化合物ＺＣ−４２３
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−１１−スルホ−７−メトキシ−２−メトキシベンゼン−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン］］ナトリウム塩（ＳＧ−２２８５）
方法Ａ：重亜硫酸ナトリウム（５３８ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を撹拌懸濁液１４（１．８２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）／ＩＰＡ（３６４ｍＬ）＋水（１８２ｍＬ）に加えた。この反応混合物を激しく撹拌しているとそのうち透明になった（およそ４０分）。室温で合計４５分撹拌した後その沈殿物を真空濾過により捕集し、水（１８２ｍＬ）で濯ぎ洗いし、乾燥させて、オレンジ色の固形物（２０８ｍｇ）を得た。この沈殿物の素性は後にＬＣ／ＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲにより不純物を含まない未反応化合物（１４）と確認された。遅らせることなく、この濾液（７２８ｍＬ）を直ちに凍結させ（−１９６℃の液体窒素バス）、３日間かけて凍結乾燥させて淡黄色の泡状物を得、これをＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に懸濁させ、１時間撹拌した。その固形物を真空濾過により焼結漏斗中に捕集し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄して、その重亜硫酸塩付加物ＺＣ−４２３を白から外れた色の固形物（１．９１ｇ、８２％）として得た。
【０１８６】
ＬＣ／ＭＳ（図１を参照されたい）により測定したところこの生成物は各ジアステレオマーの混合物として得られていた（２７．５ Ｓ，Ｓ：１ Ｓ，Ｒ；９６．５％ Ｓ，Ｓ：３．５％ Ｓ，Ｒ）。この微小ジアステレオマーはＮＭＲによっては区別することができなかった。
【０１８７】
分析データ：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.43 (s, 2H), 7.39 (d, 4H, J = 8.68 Hz), 7.07 (s, 2H), 6.93 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 6.54 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 4.20-4.12(m, 4H), 3.96 (d, 2H, J = 10.4 Hz), 3.78 (s, 6H), 3.74 (s, 6H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H)。
【０１８８】
方法Ｂ：溶液重亜硫酸ナトリウム（１４２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を化合物（１４）（５０４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を室温にて２５時間激しく撹拌した。その水層のＨＰＬＣ分析によりＺＣ−４２３の生成と出発物質が完全にないことが明らかにされた。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。その水層を分離させ（その分離漏斗を震盪することなしに）、ＤＣＭで洗浄した。得られた溶液を直ちに凍結させ（液体窒素バス）、凍結乾燥させて白色の泡状物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に懸濁させ、１５分間撹拌した。その固形物を濾過により捕集して、その重亜硫酸塩付加物ＺＣ−４２３を白から外れた色の固形物（４００ｍｇ、６２％）として得た。
【０１８９】
凍結乾燥の後、その生成物を各ジアステレオマーの混合物（Ｓ，Ｒ：Ｓ，Ｓ＝９：１）として得た。図２は凍結乾燥前のＬＣ／ＭＳトレースを示すものである（９５．８％Ｓ，Ｒ：４．２％Ｓ，Ｓ）。
【０１９０】
分析データ：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.44-7.30 (m, 7H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 5.96 Hz), 6.95-6.90 (m, 4H), 6.54 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 5H), 3.96 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 3.78-3.69 (m, 13H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 2.24-2.23 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 163.85, 158.22, 151.29, 143.10, 140.09, 126.77, 126.00, 122.53, 122.15, 115.43, 114.05, 112.73, 106.53, 78.36, 65.07, 56.72, 55.98, 55.10, 35.45, 28.61。
【０１９１】
参考文献：
以下の参考文献は参照によりその全体が組み込まれる。
国際公開第００／０１２５０８号パンフレット
国際公開第２００４／０４３９６３号パンフレット
国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレット
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【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）に関し、特には、Ｃ２アリール置換を有しているピロロベンゾジアゼピン二量体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種のピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）は、ＤＮＡの特定の配列を認識してそれに結合するという能力を有している。その好ましい配列とはＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質である、アントラマイシン（anthramycin）は、１９６５年に発見された（非特許文献１；非特許文献２）。それ以来、多くの天然に存在するＰＢＤが報告されていて、１０を超える合成経路がさまざまな類似体に対して開発されている（非特許文献３）。ファミリー物質としては、アッベイマイシン（abbeymycin）（非特許文献４）、キカマイシン（chicamycin）（非特許文献５）、ＤＣ−８１（特許文献１；非特許文献６；非特許文献７）、マゼトラマイシン（mazethramycin）（非特許文献８）、ネオトラマイシン（neothramycins）Ａ及びＢ（非特許文献９）、ポロトラマイシン（porothramycin）（非特許文献１０）、プロトラカルシン（prothracarcin）（非特許文献１１；非特許文献１２）、シバノミシン（sibanomicin）（ＤＣ−１０２）（非特許文献１３；非特許文献１４）、シビロマイシン（sibiromycin）（非特許文献１５)及びトママイシン（tomamycin）（非特許文献１６)が挙げられる。ＰＢＤは、一般構造：
【化１】
【０００３】
で表されるものである。これらのものは、その芳香族Ａ環及びピロロＣ環の双方において、置換基の数、種類及び位置が異なっており、またＣ環の飽和の度合も異なっている。Ｂ環には、ＤＮＡのアルキル化をもたらす求電子中心であるＮ１０−Ｃ１１位のところにイミン（Ｎ＝Ｃ）か、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））か、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））がある。知られている天然の生成物はすべて、キラルＣ１１ａ位のところで、Ｃ環からＡ環の方を見たときに右回り旋回である（Ｓ）配置をとる。これにより、Ｂ型ＤＮＡの副溝と等螺旋性を得るのに適切な三次元形状がもたらされ、結合部位のところに安定に適合する（非特許文献１７；非特許文献１８）。副溝中で付加物を形成するこの能力は、ＤＮＡプロセシングと干渉することを可能ならしめるものであり、したがって抗腫瘍剤としてのその使用を可能ならしめるものである。
【０００４】
本発明者は、これまでに、（特許文献２）で、Ｃ２位のところにアリール基を有している細胞傷害性化合物、例えば、
【化２】
【０００５】
を開示したことがある。
【０００６】
本発明者は、また、これまでに、同時係属のＰＣＴ出願（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００７６８）（特許文献３として公開済み）で、Ｃ２アリール置換を有している二量体ＰＢＤ化合物、例えば、
【化３】
【０００７】
も開示したことがある。
【０００８】
本発明者は、化合物（例えばＺＣ−２０７）の溶解度に関してのいくつかの課題に遭遇したが、この課題は、この化合物の別の形態を用いることで解決した。その形態は、係属中のＰＣＴ出願（ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１４５６）（特許文献４として公開済み）に開示されている。そこには、式Ｉ：
【化４】
【０００９】
［式中、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ５〜２０アリール基であり；
Ｒ６及びＲ９は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから独立に選択され；
このＲ及びＲ’は、置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基及びＣ５〜２０アリール基から独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ’’はＣ３〜１２アルキレン基であり、この鎖は、１個又はそれ以上のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、ＮＨ）及び／又は芳香族環（例えばベンゼン又はピリジン）で中断されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
ｚは、２又は３であり；
Ｍは、薬学的に許容される一価カチオンであり；
Ｒ２’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｘ’及びＭ’は、それぞれ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｘ及びＭの群と同じ群から選択され、またＭとＭ’は、一緒になって、薬学的に許容される二価カチオンを表し得る］
を有する化合物（又はその溶媒和物）が開示されている。
【００１０】
イミン結合を有しているピロロベンゾジアゼピンは、水中でジ−カルビノールアミン形態に変換されることが知られていて、単離されたピロロベンゾジアゼピンは、多くの場合、そのイミン形態、モノ−カルビノールアミン形態及びジ−カルビノールアミン形態の混合物として存在している。さらには、この化合物が、これら３形態の混合物を含む固形物として単離される場合は、それら相互間の比率は時間とともに変わることがある。これは、この化合物を投与することについては問題を引き起こさないが、与えられた量の粉末中にある活性物質の量を査定する上では難題をもたらし得る。（特許文献４）に開示されているタイプの化合物は、少なくともある程度は、活性であり続けながら、この難題を克服しているものであり、したがって医薬としての処方に向いているものである。
【００１１】
二量体ピロロベンゾジアゼピンは、副溝中でＤＮＡを交差結合するという能力（これは細胞傷害性の増大をもたらし得る）を有している点で、単量体ピロロベンゾジアゼピンを凌駕する利点を発揮する。
【００１２】
この群での特に有利な化合物が、（特許文献４）にＺＣ−４２３として開示されており、以下に示されている。
【化５】
【００１３】
この化合物は、（特許文献４）では、実施例１として合成されている。
【００１４】
しかしながら、本発明者は、この合成に関しての難題を見出したのである。（特許文献４）では、この合成は非常に多くの工程を含んでいたが、これは潜在収率を低下させるとともに、この生成物を合成するに当たっての実験的な困難を伴うものであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開昭５８−１８０４８７号公報
【特許文献２】国際公開第２００４／０４３９６３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／１１１７５９号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965)
【非特許文献２】Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791 5793 (1965)
【非特許文献３】Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994)
【非特許文献４】Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)
【非特許文献５】Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)
【非特許文献６】Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990)
【非特許文献７】Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)
【非特許文献８】Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)
【非特許文献９】Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93 96 (1976)
【非特許文献１０】Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)
【非特許文献１１】Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982)
【非特許文献１２】Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)
【非特許文献１３】Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988)
【非特許文献１４】Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)
【非特許文献１５】Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)
【非特許文献１６】Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)
【非特許文献１７】Kohn, in Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975)
【非特許文献１８】Hurley and Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって、より少ない工程を有し、最終生成物の収率増大をもたらす、改善されたＺＣ−４２３の調製方法に対してニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
１つの一般態様で、本発明は、ＺＣ−４２３及びその前駆体の調製で用いるための新規な中間体を提供する。本発明は、ＺＣ−４２３及びその前駆体の調製方法も提供する。
【化６】
【００１９】
本発明の第１の態様ではＺＣ−４２３の調製方法が提供され、その方法は、化合物（１４）を重亜硫酸ナトリウムを含んでいる二相溶媒混合物で処理する工程を含み、その二相溶媒混合物が、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは不混和性である有機溶媒とを含んでいて、化合物（１４）がその重亜硫酸塩で１２時間以上処理される工程を含む。
【００２０】
本発明の代替の態様としては、重亜硫酸ナトリウム塩を含んでいる溶媒混合物で化合物（１４）を処理する工程を含む、ＺＣ−４２３の調製方法が提供される。この溶媒混合物は、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは混和性である有機溶媒とを含んでいる。この有機溶媒はプロトン性溶媒であり得るものであって、好ましくはアルキルアルコール（例えばイソプロピルアルコール（ＩＰＡ））である。
【化７】
【００２１】
本発明の第２の態様では化合物（１４）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（１３）を反応させる工程を含む。好ましくは化合物（１３）は還元剤と反応させる。
【化８】
【００２２】
本発明の第３の態様では化合物（１３）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（１２）をメトキシフェニルボロン酸と反応させる工程を含む。好ましくはこの反応はパラジウム錯体及び塩基の存在下に行われる。
【化９】
【００２３】
本発明の第４の態様では化合物（１２）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（１１）を反応させる工程を含む。好ましくは化合物（１１）は２，６−ルチジンの存在下にトリフル酸無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）と反応させる。
【化１０】
【００２４】
本発明の第５の態様では化合物（１１）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（１０）を酸化させる工程を含む。好ましくは化合物（１０）はＴＥＭＰＯで酸化される。
【化１１】
【００２５】
本発明の第６の態様では化合物（１０）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（９）のヒドロキシ保護基を除去する工程を含む。好ましくは化合物（９）はＴＢＡＦで脱保護される。
【化１２】
【００２６】
本発明の第７の態様では化合物（９）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（８）のアミド窒素原子をＳＥＭで保護する工程を含む。好ましくは化合物（８）は塩基の存在下にＳＥＭ−Ｃｌで処理される。この塩基はｎ−ＢｕＬｉであり得る。
【化１３】
【００２７】
本発明の第８の態様では化合物（８）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（７）のヒドロキシ基をＴＢＳで保護する工程を含む。
【化１４】
【００２８】
本発明の第９の態様では化合物（７）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（６）を環化させる工程を含む。
【化１５】
【００２９】
本発明の第１０の態様では化合物（６）の調製方法が提供され、その方法は、化合物（５）をメチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートとカップリングさせる工程を含む。
【化１６】
【００３０】
本発明のもう１つの態様では本発明の第１〜第１０の各方法のうちの１つ又はそれ以上を含んでいるＺＣ−４２３の調製方法が提供される。
【００３１】
本発明はまた式（１３）で表される化合物も提供するものである。
【００３２】
本発明はまた化合物（１４）又はＺＣ−４２３を調製するための中間体としての各化合物（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）及び（１３）のうちの１つ又はそれ以上の使用も提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本明細書に記載されている各方法のうちの１つによりグラムスケールで調製されたＺＣ−４２３（ＳＧ−２２８５）のＬＣＭＳである。主ピーク（Ｒｔ＝１３．８２分）は、重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは混和性である有機溶媒とを含んでいる溶媒混合物を用いた重亜硫酸塩付加反応で生成されたＺＣ−４２３のＳ，Ｓ体に対応している。微小ピーク（Ｒｔ＝１４．３８分）は、ＺＣ−４２３のＳ，Ｒ体に対応している。
【図２】本明細書に記載されている各方法のうちのもう１つによりグラムスケールで調製されたＺＣ−４２３（ＳＧ−２２８５）のＬＣＭＳである。微小ピーク（Ｒｔ＝１３．８２分）はＺＣ−４２３のＳ，Ｓ体に対応しており、そして主ピーク（Ｒｔ＝１４．３８分）はＺＣ−４２３のＳ，Ｒ体に対応しており、これらは、重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは不混和性である有機溶媒とを含んでいる二相混合物を用いた重亜硫酸塩付加反応で生成されたものである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は、ＺＣ−４２３の改善された合成方法を提供するものである。本発明はまた、そのような方法で用いるための新規な中間体も提供するものである。この方法は、この化合物の調製でこれまでに記載されたことがある方法に比較してより高い収率でまたより少ない時間でＺＣ−４２３を調製することを可能にするものである。
【００３５】
ＺＣ−４２３
本発明の１つの態様ではＺＣ−４２３の調製方法が提供されるが、この方法は、重亜硫酸ナトリウム塩を含んでいる溶媒混合物で化合物（１４）を処理する工程を含む。この溶媒混合物は、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは混和性である有機溶媒とを含み得る。この有機溶媒はプロトン性溶媒であり得る。好ましくはこのプロトン性溶媒はアルキルアルコールである。この溶媒は、好ましくはプロピルアルコールであり、最も好ましくはイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）である。化合物（１４）は、この溶媒混合物中に懸濁され得る。
【００３６】
メタノールはこの有機溶媒として用いられ得るが、これは、毒性の問題からさほどは好ましくない。
【００３７】
この反応の生成物である、ＺＣ−４２３は、この溶媒混合物中に溶解し得る。出発物質（化合物（１４））は典型的にはこの溶媒混合物中に懸濁された固形物として残り、反応後処理の期間中に濾過により捕集され得る。単離される未反応出発物質（１４）は、最終生成物の収率を増大させるために重亜硫酸塩で２回処理され得る。
【００３８】
この重亜硫酸塩付加反応は、有機溶媒と、その重亜硫酸塩を含んでいる水溶液とを含んでいる二相混合物を用いても行われ得る。この有機溶媒は、その水溶液とは不混和性である。この有機溶媒は、化合物（１４）を溶解する溶媒であり得る。有機溶媒は、ＤＣＭであり得る。この反応は、前に、（特許文献４）で報告されたものである。
【００３９】
この重亜硫酸塩付加反応の収率は、化合物（１４）が、重亜硫酸塩を含んでいる溶媒混合物で処理され、その溶媒混合物が、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは混和性である有機溶媒とを含んでいる場合は、相当に増大される。この改善された反応の収率は、（特許文献４）に報告されている５５％の収率との比較では、８２％である。
【００４０】
もう一方では、本発明者は、この二相混合物に対して（特許文献４）に記録されている収率についても改善することができたのである。より長い反応時間がその収率を増大させることを見出したのである。好ましい反応時間は以下に考察されている。また、水性溶媒相の急速凍結工程を含めた周到な後処理操作によってもこの方法に対して６２％の増大された収率がもたらされる。
【００４１】
この二相溶媒系及び混和溶媒系のいずれにおいても、このＺＣ−４２３生成物は、Ｓ，Ｓ−ジアステレオマー体とＳ，Ｒ−ジアステレオマー体の混合物として得られる。このＳ及びＲの表記は、それぞれのベンゾジアゼピン環のＣ−１１中心のところの立体化学のことをいう。本発明者は、この付加反応では有意な量のＲ，Ｒ−ジアステレオマーは生成されないことを確認している。
【００４２】
他に特段の記載がない限り、用語「Ｓ，Ｒ−ジアステレオマー」が使われているときは、左手ベンゾジアゼピン環のＣ−１１中心がＳ−配置を有し且つ右手ベンゾジアゼピン環のＣ−１１中心がＲ−配置を有している本明細書に記載のＺＣ−４２３と、左手ベンゾジアゼピン環のＣ−１１中心がＲ−配置を有し且つ右手ベンゾジアゼピン環のＣ−１１中心がＳ−配置を有している本明細書に記載のＺＣ−４２３とを意味する。ＺＣ−４２３が対称特性を持つものであることから、Ｓ，Ｒ−ジアステレオマーとＲ，Ｓ−ジアステレオマーとは同じものである。
【００４３】
Ｃ−１１中心がＳ−配置にあるＺＣ−４２３内の右手ベンゾジアゼピン環を以下に参考のために示す。
【化１７】
【００４４】
ＺＣ−４２３生成物中、Ｓ，Ｓ−ジアステレオマーが優勢であるか又はＳ，Ｒ−ジアステレオマーが優勢であるかは、その重亜硫酸塩付加反応における溶媒の選択によって決定される。
【００４５】
本発明者は、この重亜硫酸塩付加が、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは混和性である有機溶媒とを含んでいる溶媒混合物中で行われる場合はＳ，Ｓ−ジアステレオマーの方が選ばれることを明確にした。
【００４６】
その有機溶媒としてＩＰＡが用いられる場合は、その生成物中のＳ，Ｓ−ジアステレオマーの量は９６％以上で、Ｓ，Ｒ−ジアステレオマーは４％未満であることが見出された。
【００４７】
本発明者は、この重亜硫酸塩付加が、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは不混和性である有機溶媒とを含んでいる二相混合物中で行われる場合はＳ，Ｒ−ジアステレオマーの方が選ばれることを明確にした。
【００４８】
有機溶媒としてＤＣＭが用いられる場合は、その生成物中のＳ，Ｒ−ジアステレオマーの量はおよそ９０％であり、Ｓ，Ｓ−ジアステレオマーはおよそ１０％であることが見出された。そのような高いＳ，Ｒ−ジアステレオマーの割合は、本明細書に記載されている好ましい反応条件が用いられた場合にのみ可能なことである。特には、１２時間又はそれ以上（より好ましくは２４時間又はそれ以上）の反応時間が必要とされ得る。さらには、その反応生成物を含んでいる水溶液は、その付加反応の完了後直ちに凍結されることを必要とし得る。
【００４９】
理論に縛られることを望むものではないが、本発明者は、この二相反応条件は、熱力学生成物（Ｓ，Ｒ−ジアステレオマーのこと）の方を選び、他方その水溶液とは混和性である有機溶媒を利用する付加反応条件は、速度論生成物（Ｓ，Ｓ−ジアステレオマーのこと）の方を選ぶと考えている。
【００５０】
本発明者は、ＤＣＭベースの二相反応混合物を用いている、前に（特許文献４）に記載されている重亜硫酸塩付加は、およそ６６％のそのＳ，Ｒ−ジアステレオマー及びおよそ３３％のそのＳ，Ｓ−ジアステレオマーを有しているＺＣ−４２３生成物を生じることを見出した。本発明者は、ＺＣ−４２３生成物中のＳ，Ｒ−ジアステレオマーの量は、重亜硫酸塩付加反応の時間を長くすることによって増大され得ることを明確にした。これは、熱力学生成物の方が選ばれたものと考えられる。
【００５１】
一実施形態においては、この方法には、そのＳ，Ｓ−ジアステレオマーとそのＳ，Ｒ−ジアステレオマーとを分離させる工程が含まれる。この方法には、液体クロマトグラフィーが含まれ得る。
【００５２】
本発明は、また、もっぱらそのＳ，Ｓ−ジアステレオマー又はそのＳ，Ｒ−ジアステレオマーを含んでいる化合物ＺＣ−４２３も提供するものである。
【００５３】
一実施形態では、化合物ＺＣ−４２３は、７０％もしくはそれ以上、８０％もしくはそれ以上、又は９０％もしくはそれ以上のＳ，Ｓ−ジアステレオマーを含んでいる。
【００５４】
もう１つの実施形態では、化合物ＺＣ−４２３は、７０％もしくはそれ以上、８０％もしくはそれ以上、又は９０％もしくはそれ以上のＳ，Ｒ−ジアステレオマーを含んでいる。
【００５５】
二相溶媒系中で重亜硫酸塩と化合物（１４）を反応させることは、（特許文献４）に記載されている。そのＣ−１１中心のところの立体化学については記載されていない。そこに記載されているとおりにその反応を繰り返したところ、本発明者は、その後、その反応生成物には、６６％のＳ，Ｒ−ジアステレオマー及びおよそ３３％のＳ，Ｓ−ジアステレオマーが含まれていることを明確にした。
【００５６】
（特許文献４）には、２つのピロロベンゾジアゼピン部分構造間に５−炭素リンカーを有している、ＺＣ−４２３の類似体（化合物４７）の合成についても記載されている。この生成物のＣ−１１中心の立体化学は、Ｓ，Ｓと記載されている。どのようにしてこの生成物の立体化学が割り当てられたかについての示唆はないし、その反応混合物中の各生成物の比についても示唆はない。
【００５７】
分離されたそれぞれのジアステレオマーの立体化学を測定するためには、分離されたＺＣ−４２３生成物の１Ｈ ＮＭＲ分析が用いられ得る。Ｓ，Ｓ−ジアステレオマーとＳ，Ｒ−ジアステレオマーの分離に用いるのには液体クロマトグラフィー法が適していることが見出されている。本発明で述べた方法は１つのジアステレオマーをもう１つのジアステレオマーよりも大過剰で生成させることを可能にするものである。その優勢ジアステレオマーの特定名を測定するためには、この方法の生成物はＮＭＲによって直接分析され得る。以前は、この生成物混合物が比肩量のそれぞれのジアステレオマーを含んでいる場合、その主生成物の特定には、この混合生成物のＮＭＲ分析は、容易には用いられ得なかった。
【００５８】
本発明は、また、７０％もしくはそれ以上、８０％もしくはそれ以上、又は９０％もしくはそれ以上のＳ，Ｓ−ジアステレオマー又はＳ，Ｒ−ジアステレオマーを有している化合物の調製方法も提供するものである。
【００５９】
Ｓ，Ｓ−ジアステレオマーの調製方法は、先に記載したように、重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは混和性である有機溶媒とを含んでいる溶媒混合物中のその重亜硫酸塩で化合物（１４）を処理する工程を含み得る。
【００６０】
つまり、本発明のもう１つの態様では、Ｓ，Ｒ−ジアステレオマーの調製方法は、１２時間又はそれ以上、又は、最も好ましくは、２４時間又はそれ以上、重亜硫酸塩で化合物（１４）を処理する工程を含み得る。本明細書に記載されている二相溶媒系が用いられ得る。
【００６１】
Ｓ，Ｒ−ジアステレオマーの調製方法は、化合物（１４）を重亜硫酸塩で４時間又はそれ未満、２時間又はそれ未満、又は、最も好ましくは１時間又はそれ未満処理する工程を含み得る。本明細書に記載されている混和性有機溶媒を含んでいる溶媒系が用いられ得る。
【００６２】
二相溶媒混合物系付加反応及び混和溶媒混合物系付加反応のいずれにおいても、ＺＣ−４２３生成物中のＳ，Ｓ−ジアステレオマー対Ｓ，Ｒ−ジアステレオマーの比は反応の後処理の期間中に変化することが観察されている。しかしながら、このジアステレオマーの比は、本明細書に記載されている方法によって化合物ＺＣ−４２３が精製される場合は、維持され得る（又は変化が最少とされ得る）。特には、ジアステレオマー比の変化は、この付加反応の完了の直後に（又はその後間もなく）その生成物を溶媒中で凍結させることによって限定又は維持され得ることが見出された。この溶媒は、典型的には、その付加反応で用いられる溶媒であって、その付加反応で用いられた実際の溶媒であってもよい。
【００６３】
混和性有機溶媒を用いる付加反応では、その反応溶媒混合物は、例えばＬＣＭＳ又はＴＬＣによってその反応が完了したものとみなされた後すぐに凍結され得る。別法としては、その反応溶媒混合物は、不溶不純物（例えば未反応出発物質）を除去するためにその混合物が濾過された後すぐに凍結され得る。
【００６４】
不混和性有機溶媒を用いる付加反応では、その二相溶媒混合物の有機相と水相とが分離された後すぐに、ＺＣ−４２３を含有している反応溶媒が凍結され得る。ＺＣ−４２３は、典型的には、その水相中に含有されていて、この溶媒が、その有機相から分離された後すぐに（又は任意の適切な抽出・洗浄工程の後間もなく）凍結され得る。
【００６５】
つまり本発明は、ＺＣ−４２３の調製方法を提供するものであり、その方法には、ＺＣ−４２３の生成反応が完了したものとみなされた後すぐにＺＣ−４２３を含んでいる溶媒を凍結させる工程が含まれる。
【００６６】
用語「後すぐに」は、記載されている事象の５分後又はそれ未満、１５分後又はそれ未満、３０分後又はそれ未満、又は６０分又後はそれ未満を意味すると解釈され得る。
【００６７】
溶媒の温度を０℃又はそれ以下に、−１０℃又はそれ以下に、−７０℃又はそれ以下に、−１００℃又はそれ以下に、又は−１９０℃又はそれ以下に低下させることによってその溶媒は凍結され得る。適切な冷却バスを用いた適する冷却法は当技術分野の熟練化学者にはよく知られている。その溶媒の温度を−１９０℃又はそれ以下に低下させることによって溶媒を凍結させることが好ましい。これは液体窒素バスを用いて達成され得る。
【００６８】
その溶媒は、その物質を凍結乾燥させるのに適した温度とされる。
【００６９】
その反応混合物を濾過して未反応出発物質を除去した後（又はその各溶媒相を分離させた後）、必要な場合は、反応溶媒は、好ましくは液体窒素バスを用いて、凍結されて凍結乾燥される。その溶媒は、好ましくは、１〜５日の期間（好ましくはおよそ３日の期間）かけて乾燥される。
【００７０】
この凍結された溶媒は、最初は、およそ−１９０℃又はそれ以下に、その有機溶媒（存在している場合）の大半が除去されるまで、維持されることが好ましい。
【００７１】
その溶液が凍結された後、凍結乾燥される。この凍結された溶液は乾燥の期間中はその凍結温度に維持されてよく、その後昇温される（まだ乾燥しながら）。好ましくはこの凍結された溶液はおよそ−１９０℃又はそれ以下に少なくとも３時間維持され、その後昇温される。
【００７２】
この凍結乾燥処理により実質的に溶媒を含まないＺＣ−４２３が得られる。
【００７３】
この凍結乾燥工程から得られる物質は有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）に取り込まれ得る。得られる懸濁液は、このあと濾過され、さらなる溶媒で洗浄され、そして乾燥されて、このＺＣ−４２３生成物が実質的に不純物を含まない形態で得られる。
【００７４】
化合物（１４）
本発明は、ＺＣ−４２３の調製における式（１４）で表される化合物の使用を提供する。
【００７５】
化合物（１４）は、化合物（１３）を還元剤と反応させることを含め、化合物（１３）から調製され得る。
【００７６】
この還元剤は、ＬｉＢＨ４及びＮａＢＨ４から選択され得る。好ましくはこの還元剤はＬｉＢＨ４である。
【００７７】
還元剤で化合物（１３）を処理した後は、ＳＥＭ脱保護試薬が、適切な場合に加えられ得る。このＳＥＭ脱保護試薬は好ましくは酸であって、最も好ましくは有機酸である。本発明者は、ギ酸を用いると５８％の収率をもたらし、優れた効果が得られることを見出した。クエン酸はさらにより高い収率（７５％）をもたらす。シリカと比較してクエン酸やギ酸のような有機酸を用いるのは大型規模においてより実用的である。
【００７８】
代替の実施形態では、シリカゲルがこのＳＥＭ脱保護試薬として用いられ得る。シリカゲルは、ギ酸やクエン酸介在反応の収率と比較してより高い収率（９８％）でこの生成物を発生させるために用いられ得る。
【００７９】
化合物（１３）からの化合物（１４）の調製は、中間体（１３ｂ）を経て進行し得る。
【化１８】
【００８０】
中間体（１３ｂ）は化合物（１４）の還元によって調製される。この還元工程の後中間体（１３ｂ）は単離せずに、ＳＥＭ脱保護試薬で処理して、化合物（１４）を得ることが好ましい。好ましくは化合物（１３ｂ）は、その調製又は単離の２４時間以内に用いられる。最も好ましくは、中間体（１３ｂ）は、その調製又は単離の４時間以内、２時間以内、又は１時間以内に用いられる。
【００８１】
ＬｉＢＨ４はＮａＢＨ４よりも強力な還元剤であるので、その還元反応をより速い速度で進行させる。結果として、生成物１３ｂは、きわめて過還元しやすいイミンに変換される前にすぐに単離され得る。
【００８２】
化合物（１３）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製で用いるための式（１３）で表される化合物を提供する。
【００８３】
化合物（１３）は、化合物（１２）をメトキシフェニルボロン酸と反応させることによって調製され得る。好ましくはこの反応は、パラジウム錯体及び塩基の存在下に行われる。
【００８４】
このパラジウム錯体は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ［ＰＰｈ３］４）であり得る。
【００８５】
その塩基は、金属炭酸塩であり得る。この金属炭酸塩は、アルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウムであり得る。
【００８６】
この反応は、好ましくは、酸素を含まない雰囲気下で行われる。酸素の排除は、生成物質の収率を最大化させる。窒素雰囲気が用いられ得る。
【００８７】
この反応は３０℃又はそれ以下で行われ得る。関連の基質で、より高い温度は、そのＣ１１ａ位のところで塩基介在ラセミ化を引き起こすことが見出された。そのようなラセミ化は関連の基質で観察されたことがある（Antonow et al 2007を参照されたい）。
【００８８】
その塩基は有機塩基であり得る。一実施形態ではこの塩基はＴＥＡであり得る。
【００８９】
この反応生成物は、部分的に反応した物質を除去するために、精製され得る。
【００９０】
メトキシフェニルボロン酸と化合物（１３）のカップリング反応の収率は、メトキシフェニルボロン酸と、前に当技術分野で記載されたことがあるトリフラート化合物（以下に示す化合物（２０）で、特許文献４に記載されている）との対応する反応の収率と同じ（８７％）である。前に記載されたトリフラート化合物は、本合成で報告されているＳＥＭ保護基ではなくＴｒｏｃ保護基を利用している。さらには、前に記載されたトリフラート化合物はシリルエーテル基を有しているが化合物（１３）はカルボニル官能を含有している。
【化１９】
【００９１】
このカップリングパートナー構成の変更はこのカップリング反応の収率を低下させるものではない。
【００９２】
化合物（１２）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製における式（１２）で表される化合物の使用を提供する。化合物（１２）には化合物（１３）の調製における使用も見出され得る。
【００９３】
化合物（１２）は、式（１１）で表わされる化合物から調製され得る。好ましくは化合物（１１）は塩基の存在下に無水トリフル酸と反応させる。この塩基は有機塩基であり得る。一実施形態ではこの有機塩基はピリジン及び２，６−ルチジンから選択される。好ましくはこの塩基は２，６−ルチジンである。
【００９４】
このトリフル化反応では２，６−ルチジンの使用によりピリジンに比較してより優れた収率が得られる。２，６−ルチジンの使用により典型的には５９％の収率が得られる。同じ反応でピリジンを用いるとたったの３９％の生成物収率しか得られない。
【００９５】
加えて、２，６−ルチジンの使用は、そのトリフル化反応時間を著しく短縮させる。このピリジン反応での最適収率は６時間後に得られるが、この２，６−ルチジン反応での最適収率は１時間後に得られる。
【００９６】
本発明者は、また、この反応が低下された温度で行われる場合は収率のさらなる増大が得られ得ることを明確にしたのである。０℃では、この２，６−ルチジン反応での収率は５９％であるがこの反応を−４５℃で繰り返すとその収率を７０％よりも高く増大させる。
【００９７】
この有機塩基は、好ましくは、０℃又はそれ以下（又は−４５℃又はそれ以下）で化合物（１１）の溶液に加えられる。この有機塩基が添加されている期間中はこの溶液の温度はその意図されている反応温度の５℃以内に維持されるべきである。
【００９８】
化合物（１１）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製における式（１１）で表される化合物の使用を提供する。化合物（１１）には式（１２）及び（１３）で表される各化合物の調製における使用も見出され得る。
【００９９】
化合物（１１）は、化合物（１０）を酸化させることによって調製され得る。好ましくは化合物（１０）はＴＥＭＰＯで酸化される。
【０１００】
このＴＥＭＰＯ介在酸化反応は、漂白剤の存在下に行われ得る。一実施形態ではこの漂白剤はＴＣＣＡである。
【０１０１】
代替の実施形態ではこの漂白剤は次亜塩素酸塩であり、最も好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。その反応混合物に次亜塩素酸塩が加えられる時は、その反応混合物の温度は０〜５℃に保持される。
【０１０２】
化合物（１０）は、スワーン型（Swern-type）酸化条件下で酸化され得る。つまり化合物（１０）は、塩化オキサリルとＤＭＳＯの混合物で処理され得る。この塩化オキサリルとＤＭＳＯは、化合物（１０）が加えられる前に組み合わせられ得る。この反応混合物にはこの後塩基が加えられ得る。この塩基は有機塩基であり得、そして最も好ましくはＴＥＡである。
【０１０３】
化合物（１０）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製における式（１０）で表される化合物の使用を提供する。化合物（１０）には化合物（１１）、（１２）及び（１３）の調製における使用も見出され得る。
【０１０４】
化合物（１０）は、化合物（９）のヒドロキシ保護基を除去することによって調製され得る。好ましくは化合物（９）はＴＢＡＦで脱保護される。
【０１０５】
化合物（９）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製における式（９）で表される化合物の使用を提供する。化合物（９）には化合物（１０）、（１１）、（１２）及び（１３）の調製における使用も見出され得る。
【０１０６】
化合物（９）は、化合物（８）のアミド窒素原子をＳＥＭで保護することによって調製され得る。化合物（８）は、塩基の存在下にＳＥＭ−Ｃｌで処理され得る。この塩基はｎ−ＢｕＬｉであり得る。化合物（８）は、最初に、塩基で処理され得る。ＳＥＭ−Ｃｌは、そのあと、続いて加えられ得る。別法としては、この塩基及びＳＥＭ−Ｃｌは、ほぼ同時期に化合物（８）に加えられ得る。この反応は、エーテル溶媒（好ましくはＴＨＦ）中で行われ得る。
【０１０７】
化合物（８）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製における式（８）で表される化合物の使用を提供する。化合物（８）には化合物（９）、（１０）、（１１）、（１２）及び（１３）の調製における使用も見出され得る。
【０１０８】
化合物（８）は、化合物（７）から調製され得る。化合物（８）の調製方法には、化合物（７）のヒドロキシ基をＴＢＳで保護する工程が含まれる。好ましくは化合物（７）は、塩基の存在下にＴＢＳ−Ｃｌで処理される。好ましくはこの塩基は有機塩基である。この塩基はイミダゾールであり得る。
【０１０９】
化合物（７）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製における式（７）で表される化合物の使用を提供する。化合物（７）には化合物（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）及び（１３）の調製における使用も見出され得る。
【０１１０】
化合物（７）は、化合物（６）から調製され得る。化合物（７）の調製方法には、化合物（６）を環化させる工程が含まれる。
【０１１１】
本発明の好ましい実施形態では、化合物（６）は、触媒の存在下に水素で処理され得る。この触媒は、Ｐｄ／Ｃ触媒であり得る。この反応は、大気圧よりも高い圧力で行われ得る。好ましくはこの反応は５０ｐｓｉ（およそ３４５ｋＰａ）で行われる。Ｐａｒｒ水素化装置が用いられ得る。
【０１１２】
化合物（６）は、最初に、触媒の存在下に水素で処理され得る。続いて、ヒドラジンが加えられ得る。一実施形態においては、その反応混合物は、その触媒を除去するために精製され、その後その反応原料にヒドラジンが加えられる。典型的には、この反応混合物は、固体触媒を除去するために濾過される。この触媒部材の大半を除去するためには二重濾過が必要とされ得る。
【０１１３】
この反応にはヒドラジン水和物が用いられ得る。この反応は、還流にて行われ得る。この反応にはエタノールが溶媒として用いられ得る。この反応混合物の最初の濾過は加熱下で行われることが好ましい。
【０１１４】
別法としては、化合物（６）は、ラネーニッケル触媒の存在下にヒドラジンで処理され得る。好ましくはこの反応温度は、３０〜８５℃、より好ましくは４５〜７５℃、そして最も好ましくは５０〜６５℃である。
【０１１５】
この反応にはメタノールが溶媒として用いられ得、その場合その反応は還流下（およそ６５℃）で行われ得る。
【０１１６】
本発明者は、ラネーニッケルとヒドラジンの組み合わせはＰｄ／Ｃ触媒単独での水素に比較してより優れた結果をもたらすことを明確にした。類似のニトロ化合物（化合物（１６）で、これは以下にある「好ましい方法」の項に示されている）に関して（特許文献４）に記載されている亜ジチオン酸ナトリウム介在反応に比較するといずれの方法によっても改善された収率がもたらされる。本発明には亜ジチオン酸ナトリウム介在還元が用いられ得るが、先に記載した各方法が最も好ましい。
【０１１７】
前に、（特許文献２）に、水素でのＰｄ／Ｃとその後のＨＣｌ処理工程を用いる還元的環化について記載された。この方法は、化合物（６）の化合物（７）への変換に適応され得る。しかしながら、この反応はその生成物のラセミ化をもたらし得るので、先に記載した方法が、その結果として、好ましい。
【０１１８】
化合物（６）
本発明は、化合物（１４）又は化合物ＺＣ−４２３の調製における式（６）で表される化合物の使用を提供する。化合物（６）には式（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）及び（１３）で表される各化合物の調製における使用も見出され得る。
【０１１９】
化合物（６）は、化合物（５）から調製され得る。化合物（６）は、化合物（５）をメチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートとカップリングさせることによって調製され得る。好ましくはこのカルボキシラートは（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートである。好ましくはこのカルボキシラートの塩酸塩が用いられる。そのパラトルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＯＨ）塩も用いられ得るが、これはさほどは好ましくない。
【０１２０】
化合物（６）は、対応する酸塩化物化合物を得るために最初に活性化剤で処理され得る。この化合物は、単離されて、後の使用のために保存され得る。この酸塩化物はこのあとメチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートに加えられ得る。
【０１２１】
その活性化剤は、化合物（５）の活性エステル体を生成させるために加えられる。好ましくはこの活性化剤は、塩化オキサリルである。
【０１２２】
好ましくはこのカップリング反応は、塩基の存在下に行われる。この塩基は、有機塩基であり得る。ＴＥＡが用いられ得る。
【０１２３】
本発明者は、化合物（６）は、化合物（５）からベンゾジアゼピン含有化合物を調製するのに有利に用いられ得ることを明確にした。化合物（５）は、化合物（７）及びその類似体を合成するための中間体として用いられ得る。（特許文献４）に開示されている経路とは対照的に、式（８）で表されるベンゾジアゼピン含有化合物は、化合物（５）から化合物（７）を経て２工程で到達され得る。対照的に、（特許文献４）には、５工程で化合物（５）からベンゾジアゼピン含有化合物を調製することが記載されている。
【０１２４】
化合物（５）
式（５）で表される化合物の合成は、本出願人の前の出願（特許文献４）に記載されている。そこに記載されている化合物（５）の調製は、特定的に、本明細書に参照により組み込まれる。前のこの出願にある実施例１は特に関連している。国際公開第００／０１２５０８号パンフレットにも化合物（５）の調製が記載されていて、本明細書に参照により組み込まれる。
【０１２５】
簡潔には、化合物（５）は、化合物（２）から誘導される。
【化２０】
【０１２６】
化合物（２）は二量体化されて、化合物（３）が得られる。
【化２１】
【０１２７】
この二量体上のヒドロキシル基はこのあとニトロ基に変換されて、化合物（４）が得られる。
【化２２】
【０１２８】
化合物（４）のメチルエステルを加水分解することによって（４）から化合物（５）が得られる。
【０１２９】
本発明の一実施形態では、化合物（６）〜化合物（１４）及び化合物ＺＣ−４２３のうちのいずれか１つの調製には、先に記載した、及び（特許文献４）及び国際公開第００／０１２５０８号パンフレットに開示されている各工程のうちのいずれか１つが含まれる。
【０１３０】
ＺＣ−４２３の好ましい合成
本発明の１つの態様では先に記載した各工程のうちの１つ又はそれ以上を含んでいるＺＣ−４２３の調製方法が提供される。好ましい実施形態では、このＺＣ−４２３の調製には先に記載した各工程のうちの２つ又はそれ以上が含まれる。
【０１３１】
ＺＣ−４２３は、複数の工程の合成で調製され得る。この合成における中間体は、先に考察した各化合物のうちの１つ又はそれ以上であり得る。
【０１３２】
ＺＣ−４２３の好ましい調製方法においては、その方法には、以下の各方法：
（ｉ）本明細書に記載されているように化合物（１０）を酸化させることによる化合物（１１）の合成；
（ｉｉ）本明細書に記載されているように化合物（１１）を反応させることによる化合物（１２）の合成；
（ｉｉｉ）本明細書に記載されているように化合物（１２）をメトキシフェニルボロン酸と反応させることによる化合物（１３）の合成；及び
（ｉｖ）本明細書に記載されているように化合物（１４）を重亜硫酸塩と反応させることによるＺＣ−４２３の合成；
のうちの１つ又はそれ以上が含まれる。
【０１３３】
工程（ｉｖ）では、ＺＣ−４２３は、重亜硫酸塩の水溶液とこの水部分とは混和性である有機溶媒とを含んでいる混合物で化合物（１４）を処理することによって調製され得る。別法としては、ＺＣ−４２３は、重亜硫酸塩の水溶液とこの水部分とは不混和性である有機溶媒とを含んでいる二相混合物で化合物（１４）を処理することによって調製され得る。
【０１３４】
ＺＣ−４２３の調製で工程（ｉ）〜工程（ｉｖ）が組み合わせで用いられる場合は、化合物（１０）から生成物ＺＣ−４２３への全体収率は、前に文献に記載されている調製に比較すると、著しく増大されている。
【０１３５】
一実施形態では、ＺＣ−４２３の調製方法には、先に考察した工程（ｉ）〜工程（ｉｖ）のうちの１つ又はそれ以上、及びさらに以下の各工程：
（ｖ）本明細書に記載されているように化合物（２）から化合物（５）の合成；
（ｖｉ）本明細書に記載されているようにメチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートと化合物（５）をカップリングさせることによる化合物（６）の合成；
（ｖｉｉ）本明細書に記載されているように化合物（６）を環化させることによる化合物（７）の合成；
（ｖｉｉ）本明細書に記載されているように化合物（７）のヒドロキシル基をＴＢＳで保護することによる化合物（８）の合成；
（ｖｉｉｉ）本発明に記載されているように化合物（８）のアミド窒素原子をＳＥＭで保護することによる化合物（９）の合成；及び
（ｉｘ）本明細書に記載されているように化合物（９）のヒドロキシ保護基を除去することによる化合物（１０）の合成；
のうちの１つ又はそれ以上が含まれ得る。
【０１３６】
一実施形態では、ＺＣ−４２３は、化合物（５）から、式（６）〜（１４）（両端は含まれる）で表される各化合物のそれぞれを経て、調製され得る。好ましくはこの合成には先に記載した工程（ｉ）〜工程（ｉｘ）のそれぞれが含まれる。前に（特許文献４）に開示されている化合物（５）からの合成に比較すると、この経路にはより少ない化学変換が含まれる。さらには、この経路では、化合物（５）からＺＣ−４２３までの合わせた全体反応時間が短縮される。
【０１３７】
ＺＣ−４２３の化合物が化合物（５）から調製される場合、その合成の１つ又はそれ以上の工程は、本明細書に記載されている最も好ましい条件を利用し得る。最も好ましい反応条件の使用は、（特許文献４）に開示されている経路の全体収率に比較して、より高い収率でＺＣ−４２３を調製することを可能にする。
【０１３８】
ベンゾジアゼピン環を調製するための方法
（特許文献４）には二量体構造にあるベンゾジアゼピン環の調製が記載されている。この環の最初の調製は化合物（５）から始まり、これが化合物（１５）とカップリングされて、化合物（１６）が得られる。
【化２３】
【０１３９】
化合物（１６）のニトロ基がこのあと還元されて、化合物（１７）が得られる。
【化２４】
【０１４０】
そのシリル保護基を除去するために化合物（１７）はこのあと処理されて、化合物（１８）が得られる。
【化２５】
【０１４１】
ＴＥＭＰＯ及びＢＡＩＢ（ビスアセトキシヨードベンゼン）で処理することにより化合物（１８）はこのあと式（１９）で表されるベンゾジアゼピン二量体化合物に変換される。
【化２６】
【０１４２】
化合物（１９）は、先の化合物（１３）との関連で記載した化合物（２０）の調製に用いられる。
【０１４３】
本発明者は、一対のベンゾジアゼピン環を含んでいる二量体が、（特許文献４）に記載されている方法に比較して、より高い収率で、また、より少ない工程で、化合物（５）から調製され得ることを明確にしたのである。
【０１４４】
つまり、本明細書に記載した好ましい方法は、式（７）で表されるベンゾジアゼピン含有化合物を２つの工程及び７９％の全体収率で化合物（５）から調製することを可能にするものである。対照的に、（特許文献４）に記載されている最初のベンゾジアゼピン含有化合物は、５つの工程及び１５％の全体収率で化合物（５）から得られる化合物（１９）である。
【実施例】
【０１４５】
略記号
本明細書では以下の略記号が使われている。
【０１４６】
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＩＰＡ イソ−プロピルアルコール
ＳＥＭ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＣＣＡ トリクロロイソシアヌル酸
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｆ トリフラート；トリフルオロメタンスルホニル
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＲＯＣ ２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
【０１４７】
実験の詳細
【０１４８】
一般情報
反応の進行は、アルミニウムプレートに蛍光指示薬が付いた、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲルを用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。そうでないと記載されていない限り、ＴＬＣの可視化は、ＵＶ光又はヨウ素蒸気で達成された。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲルを用いて行われた。抽出溶媒及びクロマトグラフィー溶媒はＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｕ．Ｋ．）から購入し、さらに精製することなく用いた。化学薬品は、すべて、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ又はＢＤＨから購入した。
【０１４９】
１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光計で得た。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で見積もられている。化学シフトは、テトラメチルシランの低磁場側への１００万分の１単位（ｐｐｍ）で記録されている。スピン多重性は、ｓ（一重線）、ｂｓ（ブロード一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｐ（五重線）及びｍ（多重線）として記載されている。ＩＲスペクトルは、ＡＴＲ「ゴールデンゲート」装置を用いてサンプルをクロロホルムの溶液に適用することによってＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＦＴ／ＩＲパラゴン１０００分光光度計で記録した。旋光度は、Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｓｔａｎｌｅｙ ＡＤＰ ２２０偏光計を用いて周囲温度で測定された。質量分光分析はＴｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ製ＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ Ｎａｖｉｇａｔｏｒで行い、エレクトロスプレー（ＥＳ）は２０〜３０Ｖで取得された。精確な質量測定は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑ−ＴＯＦグローバルタンデムを用いて行った。サンプルは、すべて、溶媒として５０％アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸を用いてエレクトロスプレーイオン化モード下で流した。サンプルは、ＦＷＨＨで典型的な１９０００の分解能を与えるＷモードで流した。この機器は、測定直前に［Ｇｌｕ］−Ｆｉｂｒｉｎｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｂで検定した。
【０１５０】
このＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであった。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５）は、水（Ａ）（ギ酸０．１％）＋アセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて流した。勾配：初期組成５％Ｂを１．０分かけてそのあと５％Ｂ→９５％Ｂを３分以内で行った。その組成は０．５分間９５％Ｂで保持され、そしてそのあと５％Ｂに０．３分で戻された。勾配運転合計時間は５分である。流量は３．０ｍＬ／分で、４００μＬを、質量分光計に通じているゼロ死容積Ｔ字型ピースを介して分けた。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。関数型：ダイオードアレイ（５３５スキャン）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＯｎｙｘＭｏｎｏｌｉｔｈｉｃ Ｃ１８ ５０×４．６０ｍｍ。
【０１５１】
化合物（５）の調製
式（３）及び（４）で表される各化合物を経て化合物（２）からニトロ−安息香酸５を合成するための方法は国際公開第００／０１２５０８号パンフレット及び国際公開第２００６／１１１７５９号パンフレット（特許文献６）に開示されている。以下のスキーム１にその調製を図示する。
【０１５２】
スキーム１
【化２７】
【０１５３】
化合物（６）〜化合物（１４）及び化合物ＺＣ−４２３の調製
スキーム２−化合物６〜化合物１０の調製
【化２８】
【０１５４】
化合物（６）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（５−メトキシ−２−ニトロ−１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス［（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート］
方法Ａ：撹拌溶液ニトロ−安息香酸５（１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）＋塩化オキサリル（０．９５ｍＬ、１．３６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）／乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に触媒量のＤＭＦ（２滴）を加えた（泡立つ！）。この反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、その溶媒を真空で蒸発させることにより除去した。得られた残留物を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解させ、この酸塩化物溶液を窒素雰囲気下の−３０℃（ドライアイス／エチレングリコール）にある撹拌混合物（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド（８５９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）＋ＴＥＡ（６．６ｍＬ、４．７９ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に滴下で加えた。この反応混合物を室温まで昇温させ、さらに３時間撹拌した。このあとＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳ（２．４５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７２１（［Ｍ＋Ｈ］＋，２０））により生成物の生成が明らかにされた。ロータリーエバポレーターにより過剰ＴＨＦを除去し、得られた残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。その有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過し、その溶媒を蒸発させることにより粗製の生成物を暗色の油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＣＨＣｌ３→９６：４ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製により不純物を含まないアミド６がオレンジ色をしたガラス状物（８４０ｍｇ、５４％）として単離された。
【０１５５】
方法Ｂ：撹拌懸濁液ニトロ−安息香酸５（１７．３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）＋ＤＭＦ（２ｍＬ）／無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）に塩化オキサリル（９．７５ｍＬ、１４．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。最初泡立った後この反応懸濁液は溶液になり、この混合物を１６時間室温にて撹拌した。この反応混合物のサンプルをＭｅＯＨで処理することにより酸塩化物への変換が確認され、ＬＣ／ＭＳにより得られたビス−メチルエステルが観測された。大半の溶媒を真空で蒸発させることにより除去して、得られた濃縮溶液を最少量の乾燥ＤＣＭに再溶解させ、ジエチルエーテルで粉砕した。得られた黄色の沈殿物を濾過により捕集して、冷ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃にある真空オーブン中で１時間乾燥させた。この固体酸塩化物を−４０℃（ドライアイス／ＣＨ３ＣＮ）にある撹拌懸濁液（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド（１５．２ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）＋ＴＥＡ（２５．７ｍＬ、１８．７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に２５分の時間をかけて少しずつ加えた。ＬＣ／ＭＳ（２．４７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００））から判断して、すぐに、この反応は完了していた。この混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、濾過し（相分離器に通して）、その溶媒を真空で蒸発させて、不純物を含まない生成物６をオレンジ色の固形物（２１．８ｇ、８２％）として得た。
【０１５６】
分析データ：[α]22D = -46.1° (c = 0.47, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 7.63 (s, 2H), 6.82 (s, 2H), 4.79-4.72 (m, 2H), 4.49-4.28 (m, 6H), 3.96 (s, 6H), 3.79 (s, 6H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.02 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 2.48-2.30 (m, 4H), 2.29-2.04 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 172.4, 166.7, 154.6, 148.4, 137.2, 127.0, 109.7, 108.2, 69.7, 65.1, 57.4, 57.0, 56.7, 52.4, 37.8, 29.0; IR (ATR, CHCl3) 3410 (br), 3010, 2953, 1741, 1622, 1577, 1519, 1455, 1429, 1334, 1274, 1211, 1177, 1072, 1050, 1008, 871 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 721 ([M + H]+, 47), 388 (80); HRMS [M + H]+ 理論 C31H36N4O16 m/z 721.2199, 実測 (ES+) m/z 721.2227。
【０１５７】
化合物（７）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］
方法Ａ：懸濁液１０％Ｐｄ／Ｃ（７．５ｇ、１０％ｗ／ｗ）／ＤＭＦ（４０ｍＬ）を溶液ニトロ−ベンゾアートエステル６（７５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３６０ｍＬ）に加えた。この懸濁液をＰａｒｒ水素化装置中で８時間かけて水素化した。その水素取り込みが停止した後ＬＣ／ＭＳ（２．１２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５９７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）５９５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００））によりこの反応の進行を追跡した。濾過により固体Ｐｄ／Ｃを除去し、その濾液を４０℃の真空下（１０ｍｂａｒ以下）にあるロータリーエバポレーターにより濃縮して、微量のＤＭＦ及び残留の炭を含有している暗色の油状物を得た。ウォーターバス（ロータリーエバポレーターバス）上でこの残留物を４０℃にあるＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に温浸し、得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、エタノール（５００ｍＬ）で洗浄して、透明な濾液を得た。この溶液にヒドラジン水和物（１０ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流で加熱した。２０分後に白色の沈殿物の生成が観察されたのでさらに３０分間還流を続けた。この混合物を室温まで冷却させ、その沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテル（沈殿物の２＊１体積）で洗浄し、真空デシケーターで乾燥させて７（５０ｇ、８１％）を得た。
【０１５８】
方法Ｂ：溶液ニトロ−ベンゾアートエステル６（６．８０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を３頸丸底フラスコ中のＲａｎｅｙ（商標）ニッケル（４大スパチュラ末端部量のおよそ５０％スラリー／Ｈ２Ｏ）＋突沸防止粒子に加えた。この混合物を還流で加熱し、その後ヒドラジン水和物（５．８８ｍＬ、６．０５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液で滴下で処理した。この時点で激しい泡立ちが観察された。この添加が完了した時（およそ３０分）さらなるＲａｎｅｙ（商標）ニッケルを泡立ちが止むまで注意して加えたところ最初にあったこの反応混合物の黄色の色は解消された。この混合物をさらに３０分間還流で加熱した。この時点でこの反応はＴＬＣ（９０：１０ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳ（２．１２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５９７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００））により完了とみなされた。この反応混合物をおよそ４０℃まで冷却させ、そのあと真空吸引なしの焼結漏斗を通す濾過により過剰ニッケルを除去した。この濾液の量を真空で蒸発させることにより低減させた。この時点で無色の沈殿物が生成したので、これを濾過により捕集し、真空デシケーター中で乾燥させて７（５．４０ｇ、９６％）を得た。
【０１５９】
分析データ：[α]27D = +404° (c = 0.10, DMF); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 (s, 2H, NH), 7.26 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.11 (d, 2H, J = 3.98 Hz, OH), 4.32 4.27 (m, 2H), 4.19-4.07 (m, 6H), 3.78 (s, 6H), 3.62 (dd, 2H, J = 12.1, 3.60 Hz), 3.43 (dd, 2H, J = 12.0, 4.72 Hz), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.26 (p, 2H, J = 5.90 Hz), 1.99 1.89 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.1, 164.0, 149.9, 144.5, 129.8, 117.1, 111.3, 104.5, 54.8, 54.4, 53.1, 33.5, 27.5; IR (ATR, ニート) 3438, 1680, 1654, 1610, 1605, 1516, 1490, 1434, 1379, 1263, 1234, 1216, 1177, 1156, 1115, 1089, 1038, 1018, 952, 870 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 619 ([M + Na]+, 10), 597 ([M + H]+, 52), 445 (12), 326 (11); HRMS [M + H]+ 理論 C29H32N4O10 m/z 597.2191, 実測 (ES+) m/z 597.2205。
【０１６０】
化合物（８）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］
ＴＢＳＣｌ（３１７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３４２ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を混濁溶液テトララクタム７（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に加えた。この混合物を３時間窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ／ＭＳ（３．９０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８２５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００））により判断したところこの時点でその反応は完了していたとみなされた。この反応混合物を氷（およそ２５ｍＬ）上に注ぎ入れ、撹拌しながら室温まで昇温させた。得られた白色の沈殿物を真空濾過により捕集し、Ｈ２Ｏ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空デシケーター中で乾燥させて不純物を含まない８（２５２ｍｇ、７３％）を得た。
【０１６１】
分析データ：[α]23D = +234° (c = 0.41, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 2H, NH), 7.44 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 4.50 (p, 2H, J = 5.38 Hz), 4.21-4.10 (m, 6H), 3.87 (s, 6H), 3.73-3.63 (m, 4H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 0.86 (s, 18H), 0.08 (s, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.4, 165.7, 151.4, 146.6, 129.7, 118.9, 112.8, 105.3, 69.2, 65.4, 56.3, 55.7, 54.2, 35.2, 28.7, 25.7, 18.0, -4.82 and -4.86; IR (ATR, CHCl3) 3235, 2955, 2926, 2855, 1698, 1695, 1603, 1518, 1491, 1446, 1380, 1356, 1251, 1220, 1120, 1099, 1033 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 825 ([M + H]+, 62), 721 (14)、440 (38); HRMS [M + H]+ 理論 C41H60N4O10Si2 m/z 825.3921, 実測 (ES+) m/z 825.3948。
【０１６２】
化合物（９）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］
溶液ｎ−ＢｕＬｉ（４．１７ｍＬの１．６Ｍ溶液／ヘキサン、６．６７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下の−３０℃（ドライアイス／エチレングリコール）にある撹拌懸濁液テトララクタム８（２．２０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に滴下で加えた。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌した（今度は赤みを帯びたオレンジ色）。この時点で溶液ＳＥＭＣｌ（１．１８ｍＬ、１．１１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を滴下で加えた。この反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ（４．７７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０８５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００））により判断したところこの反応は完了しているとみなされた。そのＴＨＦを真空で蒸発させることにより除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で蒸発させて、粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（８０：２０ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により不純物を含まないＮ１０−ＳＥＭ−保護テトララクタム９を油状物（２．３７ｇ、８２％）として得た。
【０１６３】
分析データ：[α]23D = +163° (c = 0.41, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 5.47 (d, 2H, J = 9.98 Hz), 4.68 (d, 2H, J = 9.99 Hz), 4.57 (p, 2H, J = 5.77 Hz), 4.29-4.19 (m, 6H), 3.89 (s, 6H), 3.79-3.51 (m, 8H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.41 (p, 2H, J = 5.81 Hz), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.02-0.81 (m, 22H), 0.09 (s, 12H), 0.01 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.0, 165.7, 151.2, 147.5, 133.8, 121.8, 111.6, 106.9, 78.1, 69.6, 67.1, 65.5, 56.6, 56.3, 53.7, 35.6, 30.0, 25.8, 18.4, 18.1, 1.24, -4.73; IR (ATR, CHCl3) 2951, 1685, 1640, 1606, 1517, 1462, 1433, 1360, 1247, 1127, 1065 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 1113 ([M + Na]+, 48), 1085 ([M + H]+, 100), 1009 (5), 813 (6); HRMS [M + H]+ 理論 C53H88N4O12Si4 m/z 1085.5548, 実測 (ES+) m/z 1085.5542。
【０１６４】
化合物（１０）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］
溶液ＴＢＡＦ（５．２４ｍＬの１．０Ｍ溶液／ＴＨＦ、５．２４ｍｍｏｌ）を室温にある撹拌溶液ビス−シリルエーテル９（２．５８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（４０ｍＬ）に加えた。３．５時間撹拌した後、この反応混合物をＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により分析したところ、反応は完了していることが明らかとなった。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で蒸発させて、粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＣＨＣｌ３→９６：４ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製により不純物を含まないテトララクタム１０を白色の泡状物（１．７８ｇ、８７％）として得た。
【０１６５】
分析データ：LC/MS 3.33min (ES+) m/z (相対強度) 879 ([M + Na]+, 100), 857 ([M + H]+, 40); [α]23D = +202° (c = 0.34, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 5.44 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.72 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.61 4.58 (m, 2H), 4.25 (t, 4H, J = 5.83 Hz), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 8H), 3.77-3.54 (m, 6H), 3.01 (br s, 2H, OH), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.38 (p, 2H, J = 5.77 Hz), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.00-0.91 (m, 4H), 0.00 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.5, 165.9, 151.3, 147.4, 133.7, 121.5, 111.6, 106.9, 79.4, 69.3, 67.2, 65.2, 56.5, 56.2, 54.1, 35.2, 29.1, 18.4, -1.23; IR (ATR, CHCl3) 2956, 1684, 1625, 1604, 1518, 1464, 1434, 1361, 1238, 1058, 1021 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 885 ([M + 29]+, 70), 857 ([M + H]+, 100), 711 (8), 448 (17); HRMS [M + H]+ 理論 C41H60N4O12Si2 m/z 857.3819, 実測 (ES+) m/z 857.3826。
【０１６６】
スキーム３−化合物１１〜化合物１３の調製
【化２９】
【０１６７】
化合物（１１）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−１１−スルホ−７−メトキシ−２−オキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］］
方法Ａ：０．３７Ｍ次亜塩素酸ナトリウム溶液（１４２．５ｍＬ、５２．７１ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を激しく撹拌されている混合物ジオール１０（１８．８ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）＋ＴＥＭＰＯ（０．０６９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）＋０．５Ｍ臭化カリウム溶液（８．９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）／０℃ＤＣＭ（１１５ｍＬ）に滴下で加えた。その温度は、添加の速度を調節することによって０℃〜５℃の間に維持した。この得られた黄色のエマルジョンを１時間０℃〜５℃にて撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ［３．５３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８７５（［Ｍ＋Ｎａ］＋，５０），（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）８５２（［Ｍ−Ｈ］−，１００）］によりこの反応は完了していることが示された。
【０１６８】
この反応混合物を濾過し、その有機層を分離させ、その水層をＤＣＭ（ｘ２）で逆洗浄した。合わせた有機部分をブライン（ｘ１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離３５／６５ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、３０／７０→２５／７５ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣ）による精製によりビス−ケトン１１を白色の泡状物（１４．１ｇ、７５％）として得た。
【０１６９】
試薬等級の、塩素が１０〜１３％で利用可能な、次亜塩素酸ナトリウム溶液を用いた。これは１０％（１０ｇ ＮａＣｌＯ／１００ｇ）であると仮定して、ＮａＣｌＯは１．３４Ｍであると計算された。これからそれを水で０．３７Ｍに希釈することによってストック溶液を調製した。これにより、およそｐＨ１４の溶液が得られた。固体ＮａＨＣＯ３を加えることによりそのｐＨを９．３〜９．４に調整した。その反応に対しては２．４ｍｏｌ当量が与えられるようにこのストックのアリコートをこのあと用いた。
【０１７０】
漂白剤溶液を添加すると最初に温度が上昇するのが観察された。添加の速度は、その温度が０℃〜５℃の間に維持されるように調節した。この反応混合物は、濃厚な、レモンイエロー色をした、エマルジョンを生成した。
【０１７１】
この酸化は、Thomas Fey et al, J. Org. Chem., 2001, 66, 8154-8159に記載されている手順を適応したものである。
【０１７２】
方法Ｂ：固体ＴＣＣＡ（１０．６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を撹拌溶液アルコール１０（１８．０５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）＋ＴＥＭＰＯ（１２３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）／０℃（アイス／アセトン）無水ＤＣＭ（７００ｍＬ）に少しずつ加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下の０℃にて１５分間撹拌した。この時点でＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ［３．５７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８７５（［Ｍ＋Ｎａ］＋，５０）］により反応は完了していることが明らかにされた。この反応混合物をセライトに通して濾過し、その濾液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で蒸発させて、粗製の生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：２０ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によりビス−ケトン１１を泡状物（１１．７ｇ、６５％）として得た。
【０１７３】
方法Ｃ：溶液無水ＤＭＳＯ（０．７２ｍＬ、０．８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）を２５分の時間をかけて−６０℃（ｌｉｑ Ｎ２／ＣＨＣｌ３）の窒素雰囲気下にある塩化オキサリル撹拌溶液（２．６３ｍＬの２．０Ｍ溶液／ＤＣＭ、５．２６ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。−５５℃で２０分間撹拌した後、基質１０（１．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（３６ｍＬ）のスラリーを３０分の時間をかけてこの反応混合物に滴下で加えた。さらに５０分間−５５℃にて撹拌した後、ＴＥＡ（３．４２ｍＬ、２．４９ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）の溶液を２０分の時間をかけてこの反応混合物に滴下で加えた。この撹拌反応混合物を室温まで昇温させ（およそ１．５時間）、そのあとＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。この有機溶液を、１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過してその溶媒を真空で蒸発させて粗製の生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：２０ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ビス−ケトン１１を泡状物（８３５ｍｇ、５６％）として得た。
【０１７４】
分析データ：LC/MS 3.55min (ES+) m/z (相対強度) 875 ([M + Na]+, 50); [α]20D = +291° (c = 0.26, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 5.50 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.75 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.60 (dd, 2H, J = 9.85, 3.07 Hz), 4.31-4.18 (m, 6H), 3.89-3.84 (m, 8H), 3.78-3.62 (m, 4H), 3.55 (dd, 2H, J = 19.2, 2.85 Hz), 2.76 (dd, 2H, J = 19.2, 9.90 Hz), 2.42 (p, 2H, J = 5.77 Hz), 0.98-0.91 (m, 4H), 0.00 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 206.8, 168.8, 165.9, 151.8, 148.0, 133.9, 120.9, 111.6, 107.2, 78.2, 67.3, 65.6, 56.3, 54.9, 52.4, 37.4, 29.0, 18.4, -1.24; IR (ATR, CHCl3) 2957, 1763, 1685, 1644, 1606, 1516, 1457, 1434, 1360, 1247, 1209, 1098, 1066, 1023 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 881 ([M + 29]+, 38), 853 ([M + H]+, 100), 707 (8), 542 (12); HRMS [M + H]+ 理論 C41H56N4O12Si2 m/z 853.3506, 実測 (ES+) m/z 853.3502。
【０１７５】
化合物（１２）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］
無水２，６−ルチジン（５．１５ｍＬ、４．７４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の−４５℃（ドライアイス／アセトニトリル冷却バス）にある激しく撹拌されているビス−ケトン１１（６．０８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１８０ｍＬ）の溶液に一回で注入した。新しく開けたアンプルから取った、無水トリフル酸無水物（７．２ｍＬ、１２．０８ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を、素早く滴下で注入したが、この間はその温度を−４０℃又はそれ以下に維持した。この反応混合物を−４５℃で１時間撹拌した。この時点で、出発物質は完全に消費されていることがＴＬＣ（５０／５０ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により明らかにされた。この冷反応混合物を直ちにＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、激しく震盪しながら、水（１×１００ｍＬ）、５％クエン酸溶液（１×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過してその溶媒を真空で蒸発させて粗製の生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：９０：１０ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→７０：３０ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ビス−エノールトリフラート１２を黄色の泡状物（５．５ｇ、７０％）として得た。
【０１７６】
分析データ：LC/MS 4.32min (ES+) m/z (相対強度) 1139 ([M + Na]+, 20); [α]24D = +271° (c = 0.18, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.14 (t, 2H, J = 1.97 Hz), 5.51 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.76 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.62 (dd, 2H, J = 11.0, 3.69 Hz), 4.32-4.23 (m, 4H), 3.94-3.90 (m, 8H), 3.81-3.64 (m, 4H), 3.16 (ddd, 2H, J = 16.3, 11.0, 2.36 Hz), 2.43 (p, 2H, J = 5.85 Hz), 1.23-0.92 (m, 4H), 0.02 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.1, 162.7, 151.9, 148.0, 138.4, 133.6, 120.2, 118.8, 111.9, 107.4, 78.6, 67.5, 65.6, 56.7, 56.3, 30.8, 29.0, 18.4, 1.25; IR (ATR, CHCl3) 2958, 1690, 1646, 1605, 1517, 1456, 1428, 1360, 1327, 1207, 1136, 1096, 1060, 1022, 938, 913 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 1144 ([M + 28]+, 100), 1117 ([M + H]+, 48), 1041 (40), 578 (8); HRMS [M + H]+ 理論 C43H54N4O16Si2S2F6 m/z 1117.2491, 実測 (ES+) m/z 1117.2465。
【０１７７】
化合物（１３）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］
Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（５１０ｍｇ、４４０μｍｏｌ）を撹拌混合物ビス−エノールトリフラート１２（１２．３５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）＋４−メトキシフェニルボロン酸（４．３５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）＋Ｎａ２ＣＯ３（３．７６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）＋ＥｔＯＨ（６１ｍＬ）＋トルエン（１２２ｍＬ）＋水（６１ｍＬ）に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で３時間撹拌した。この時点で出発物質は完全に消費されていることがＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ（４．２０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０３４（［Ｍ＋２Ｈ］＋，１００））により観測された。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：８０：２０ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ→６０：４０ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ビス−Ｃ２−アリール化合物１３を黄色っぽい泡状物（１０．０ｇ、８７％）として得た。
【０１７８】
分析データ：[α]24D = +328° (c = 0.16, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 2H), 7.37 (d, 4H, J = 8.76 Hz), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.88 (d, 4H, J = 8.83 Hz), 5.52 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.77 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.61 (dd, 2H, J = 10.6, 3.36 Hz), 4.31-4.26 (m, 4H), 3.96-3.91 (m, 8H), 3.81-3.64 (m, 10H), 3.13 (ddd, 2H, J = 16.1, 10.6, 2.13 Hz), 2.45 (p, 2H, J = 5.83 Hz), 1.04-0.93 (m, 4H), 0.02 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.5, 161.6, 159.3, 151.4, 147.7, 133.6, 126.6, 125.6, 121.7, 120.3, 114.2, 111.8, 107.2, 78.4, 67.2, 65.5, 57.6, 56.3, 55.4, 31.6, 29.0, 18.4, -1.22; IR (ATR, CHCl3) 2943, 1685, 1637, 1604, 1564, 1556, 1532, 1514, 1456, 1431, 1358, 1246, 1202, 1179, 1134, 1100, 1066 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 1061 ([M + 29]+, 100), 1033 ([M + H]+, 55), 957 (50), 768 (10), 445 (18); HRMS [M + H]+ 理論 C55H68N4O12Si2 m/z 1033.4445, 実測 (ES+) m/z 1033.4443。
【０１７９】
スキーム４−化合物１４及び化合物ＺＣ−４２３の調製
【化３０】
【０１８０】
化合物（１４）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１，１１ａ−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン］］（ＳＧ−２２０２）
方法Ａ：ＬｉＢＨ４（８５７ｍｇ、３９．３４ｍｍｏｌ）を撹拌溶液ＳＥＭテトララクタム１３（２．７１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。この時点で出発物質は直接Ｎ１０／Ｃ１１−イミンに完全に変換されていることがLＣ／ＭＳ（３．０２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７４２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００））により観測された。その溶媒を真空で蒸発させることにより除去し、得られた白色の固形物をＨ２Ｏ（６５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（４５０ｍＬ）、ブライン（４５０ｍＬ）で洗浄し、真空で蒸発させて、粗製ＳＥＭ−カルビノールアミン１３ｂ（１．９５ｇ、７２％）を得た。１３ｂのサンプル（５０２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を直ちにアセトニトリル（２０ｍＬ、ギ酸０．１％）＋Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、ギ酸０．１％）に溶解させた。この反応混合物を室温にて２時間撹拌した。この時点で相当量の所望生成物が生成されていることがＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により観測された。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、その有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で蒸発させて、粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＣＨＣｌ３→９８：２ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製により、ＣＨＣｌ３を蒸発させるサイクルを繰り返した後、不純物を含まないＮ１０／Ｃ１１−イミン１４（ＳＧ−２２０２）をオレンジ色の泡状物（２０８ｍｇ、５８％）として得た。
【０１８１】
方法Ｂ：ＬｉＢＨ４（５ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を撹拌溶液ＳＥＭ−テトララクタム１３（１２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１２０ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に少しずつ加えた。激しい発泡を伴った発熱が観察されたのでその温度を冷却バス（アイス／水）の助けを借りて１５℃〜２５℃の間の温度に維持した。この反応混合物を１時間撹拌した。この時点で出発物質は直接完全に変換されていることがＬＣ／ＭＳ｛３．０２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７４１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）｝により観測された。この反応混合物を注意してＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１×５００ｍＬ、１×２００ｍＬ、１×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１×５００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、３５℃の減圧下で蒸発させて、中間体ＳＥＭ−カルビノールアミンを得た。この白色の固形物（１２．４ｇ）を直ちにＥｔＯＨ（４００ｍＬ）＋ＤＣＭ（１５０ｍＬ）＋Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させ、新鮮シリカゲル（３００ｇ）で処理した。この濃厚懸濁液を室温にて７２時間撹拌した。この時点で相当量の所望生成物が生成されていることがＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により観測された。この反応混合物を広空隙率３焼結漏斗に通して濾過し、そのパッドをゆっくり且つ十分に９０：１０ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨでさらなる生成物が溶離されなくなるまで（ＴＬＣによりチェック）濯ぎ洗いした。この濾液をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で蒸発させ、そのあと高真空乾燥させて、粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＨＰＬＣ等級ＣＨＣｌ３→９８：２ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製により１４（ＳＧ−２２０２）をカルビノールアミンエーテルとイミンの混合物（８．４ｇ、９４％）として得た。ＮＭＲサンプルを得るために、材料（１００ｍｇ）をＨＰＬＣ等級ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で処理し、一晩静置させて、そのイミン体の生成を促進させた。その溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して、その残留物をもう一度ＨＰＬＣ等級ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で処理し、４時間静置しておいた。この方法を数回繰り返し、その最終サンプルをＮＭＲ及び旋光によって分析した。
【０１８２】
方法Ｃ：ＬｉＢＨ４（３．５２ｇ、１６１．８ｍｍｏｌ）を撹拌溶液ＳＥＭ−テトララクタム１３（８．３５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）／−５〜−１０℃（アイス／アセトン）ＴＨＦ（１６０ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）に一回で加えた。そのコールドバスを取り外し、その反応混合物を室温まで到達させた。この反応混合物を１時間撹拌した。この時点で出発物質は完全に変換されていることがＬＣ／ＭＳ（２．９８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７４１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００））により観測された。この反応混合物をクラッシュアイス（２５０ｍＬ）と０．５Ｍクエン酸溶液（２５０ｍＬ）の混合物に注意して注いだ（激しい泡立ち）。この混合物を５分間撹拌し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）を加えた。この有機部分を分離させ、その水部分をＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、０．５Ｍクエン酸溶液（３×２５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして３０℃の真空で蒸発させて、粗生成物１４（ＳＧ−２２０２）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３そのあとＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９９．５％／０．５％、９９％／１％、９８．５％／１．５％及び９８％／２％）による精製により生成物１４（ＳＧ−２２０２）を黄色の泡状物（４．５２ｇ、７５％）として得た。この生成物のサンプル（２５０ｍｇ）／ＨＰＬＣ等級ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）を室温にて１８時間撹拌し、その溶媒を真空で蒸発させた。この生成物をもう一度ＨＰＬＣ等級ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）に溶解させ、室温にて２時間撹拌した後真空で蒸発させた。この工程をさらに２回繰り返して、ＮＭＲ用のイミン体にある生成物１４（ＳＧ−２２０２）を得た。分析用サンプルはＥｔＯＡｃから再結晶させた。
【０１８３】
方法Ｄ：ＮａＢＨ４（７７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を撹拌溶液ＳＥＭ−テトララクタム１３（１０５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で２０時間撹拌した。この時点で出発物質は直接Ｎ１０／Ｃ１１−イミンに完全に変換されていることがＬＣ／ＭＳ（３．０２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７４１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００））により観測された。その溶媒を真空で蒸発させることにより除去し、得られた残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空で蒸発させて、中間体ＳＥＭ−カルビノールアミンを得た。この中間体は、先に方法Ｂで記載したように、シリカゲルで処理され得る。
【０１８４】
分析データ（方法Ｂの生成物について）：[a]19D = +1061° (c = 1, CHCl3) [lit [a]20D = +880° (c = 0.22, CHCl3)]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 2H, J = 3.95 Hz), 7.52 (s, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.32 (d, 4H, J = 8.66 Hz), 6.89 (d, 4H, J = 8.74 Hz), 6.87 (s, 2H), 4.40-4.20 (m, 6H), 3.94 (s, 6H), 3.82 (s, 6H), 3.56 (ddd, 2H, J = 16.2, 11.6, 1.86 Hz), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H) [lit 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 7.44 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.24 (d, 4H, J = 8.7 Hz), 6.81 (d, 4H, J = 8.7 Hz), 6.79 (s, 2H), 4.30-4.18 (m, 6H), 3.86 (s, 6H), 3.74 (s, 6H), 3.48 (dd, 2H, J = 11.8, 16.2 Hz), 2.85 (d, 2H, J = 16.2 Hz), 2.38-2.32 (m, 2H)]。
【０１８５】
化合物ＺＣ−４２３
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−１１−スルホ−７−メトキシ−２−メトキシベンゼン−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン］］ナトリウム塩（ＳＧ−２２８５）
方法Ａ：重亜硫酸ナトリウム（５３８ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を撹拌懸濁液１４（１．８２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）／ＩＰＡ（３６４ｍＬ）＋水（１８２ｍＬ）に加えた。この反応混合物を激しく撹拌しているとそのうち透明になった（およそ４０分）。室温で合計４５分撹拌した後その沈殿物を真空濾過により捕集し、水（１８２ｍＬ）で濯ぎ洗いし、乾燥させて、オレンジ色の固形物（２０８ｍｇ）を得た。この沈殿物の素性は後にＬＣ／ＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲにより不純物を含まない未反応化合物（１４）と確認された。遅らせることなく、この濾液（７２８ｍＬ）を直ちに凍結させ（−１９６℃の液体窒素バス）、３日間かけて凍結乾燥させて淡黄色の泡状物を得、これをＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に懸濁させ、１時間撹拌した。その固形物を真空濾過により焼結漏斗中に捕集し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄して、その重亜硫酸塩付加物ＺＣ−４２３を白から外れた色の固形物（１．９１ｇ、８２％）として得た。
【０１８６】
ＬＣ／ＭＳ（図１を参照されたい）により測定したところこの生成物は各ジアステレオマーの混合物として得られていた（２７．５ Ｓ，Ｓ：１ Ｓ，Ｒ；９６．５％ Ｓ，Ｓ：３．５％ Ｓ，Ｒ）。この微小ジアステレオマーはＮＭＲによっては区別することができなかった。
【０１８７】
分析データ：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.43 (s, 2H), 7.39 (d, 4H, J = 8.68 Hz), 7.07 (s, 2H), 6.93 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 6.54 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 4.20-4.12(m, 4H), 3.96 (d, 2H, J = 10.4 Hz), 3.78 (s, 6H), 3.74 (s, 6H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H)。
【０１８８】
方法Ｂ：溶液重亜硫酸ナトリウム（１４２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を化合物（１４）（５０４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を室温にて２５時間激しく撹拌した。その水層のＨＰＬＣ分析によりＺＣ−４２３の生成と出発物質が完全にないことが明らかにされた。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。その水層を分離させ（その分離漏斗を震盪することなしに）、ＤＣＭで洗浄した。得られた溶液を直ちに凍結させ（液体窒素バス）、凍結乾燥させて白色の泡状物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に懸濁させ、１５分間撹拌した。その固形物を濾過により捕集して、その重亜硫酸塩付加物ＺＣ−４２３を白から外れた色の固形物（４００ｍｇ、６２％）として得た。
【０１８９】
凍結乾燥の後、その生成物を各ジアステレオマーの混合物（Ｓ，Ｒ：Ｓ，Ｓ＝９：１）として得た。図２は凍結乾燥前のＬＣ／ＭＳトレースを示すものである（９５．８％Ｓ，Ｒ：４．２％Ｓ，Ｓ）。
【０１９０】
分析データ：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.44-7.30 (m, 7H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 5.96 Hz), 6.95-6.90 (m, 4H), 6.54 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 5H), 3.96 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 3.78-3.69 (m, 13H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 2.24-2.23 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 163.85, 158.22, 151.29, 143.10, 140.09, 126.77, 126.00, 122.53, 122.15, 115.43, 114.05, 112.73, 106.53, 78.36, 65.07, 56.72, 55.98, 55.10, 35.45, 28.61。
【０１９１】
参考文献：
以下の参考文献は参照によりその全体が組み込まれる。
国際公開第００／０１２５０８号パンフレット
国際公開第２００４／０４３９６３号パンフレット
国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレット
国際公開第２００６／１１１７５９号パンフレット
特開昭５８−１８０４８７号公報
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Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＺＣ−４２３：
【化１】
の調製方法であって、化合物（１４）：
【化２】
を重亜硫酸ナトリウムを含んでいる二相溶媒混合物で処理する工程を含み、その二相溶媒混合物が、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは不混和性である有機溶媒とを含み、化合物（１４）が、その重亜硫酸塩で１２時間以上処理される、前記方法。
【請求項２】
有機溶媒が、化合物（１４）を溶解させる溶媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機溶媒が、ＤＣＭである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化合物（１４）が、重亜硫酸塩で２４時間以上処理される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
反応が完了したものとみなされた後すぐに、反応の生成物が凍結される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
反応の生成物が、−１００℃又はそれ以下の温度に凍結される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応の生成物が、−１９０℃又はそれ以下の温度に凍結される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
生成物を凍結させた後、その生成物を凍結乾燥させる工程をさらに含む、請求項５、６又は７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
７０％又はそれ以上のＳ，Ｒ−ジアステレオマーを含む化合物ＺＣ−４２３。
【請求項１０】
ＺＣ−４２３：
【化３】
の調製方法であって、化合物（１４）
【化４】
を重亜硫酸ナトリウムを含んでいる溶媒混合物で処理する工程を含み、その溶媒混合物が、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは混和性である有機溶媒とを含んでいる、前記方法。
【請求項１１】
有機溶媒が、アルキルアルコールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アルキルアルコールが、プロピルアルコールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
プロピルアルコールが、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
反応が完了したものとみなされた後すぐに、反応の生成物が凍結される、請求項１０〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
反応の生成物が、−１００℃又はそれ以下の温度に凍結される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
反応の生成物が、−１９０℃又はそれ以下の温度に凍結される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
生成物を凍結させた後、その生成物を凍結乾燥させる工程をさらに含む、請求項１４、１５又は１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
７０％又はそれ以上のＳ，Ｓ−ジアステレオマーを含む化合物ＺＣ−４２３。
【請求項１】
ＺＣ−４２３：
【化１】
の調製方法であって、化合物（１４）：
【化２】
を重亜硫酸ナトリウムを含んでいる二相溶媒混合物で処理する工程を含み、その二相溶媒混合物が、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは不混和性である有機溶媒とを含み、化合物（１４）が、その重亜硫酸塩で１２時間以上処理される、前記方法。
【請求項２】
有機溶媒が、化合物（１４）を溶解させる溶媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機溶媒が、ＤＣＭである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化合物（１４）が、重亜硫酸塩で２４時間以上処理される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
反応が完了したものとみなされた後すぐに、反応の生成物が凍結される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
反応の生成物が、−１００℃又はそれ以下の温度に凍結される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応の生成物が、−１９０℃又はそれ以下の温度に凍結される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
生成物を凍結させた後、その生成物を凍結乾燥させる工程をさらに含む、請求項５、６又は７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
７０％又はそれ以上のＳ，Ｒ−ジアステレオマーを含む化合物ＺＣ−４２３。
【請求項１０】
ＺＣ−４２３：
【化３】
の調製方法であって、化合物（１４）
【化４】
を重亜硫酸ナトリウムを含んでいる溶媒混合物で処理する工程を含み、その溶媒混合物が、その重亜硫酸塩の水溶液と、この水溶液とは混和性である有機溶媒とを含んでいる、前記方法。
【請求項１１】
有機溶媒が、アルキルアルコールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アルキルアルコールが、プロピルアルコールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
プロピルアルコールが、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
反応が完了したものとみなされた後すぐに、反応の生成物が凍結される、請求項１０〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
反応の生成物が、−１００℃又はそれ以下の温度に凍結される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
反応の生成物が、−１９０℃又はそれ以下の温度に凍結される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
生成物を凍結させた後、その生成物を凍結乾燥させる工程をさらに含む、請求項１４、１５又は１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
７０％又はそれ以上のＳ，Ｓ−ジアステレオマーを含む化合物ＺＣ−４２３。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１１−５２９０３５（Ｐ２０１１−５２９０３５Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１日（２０１１．１２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１９２３４（Ｐ２０１１−５１９２３４）
【出願日】平成２１年７月２２日（２００９．７．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／００１８１９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１０３４７
【国際公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【出願人】（５０５１７１９７５）スピロゲン リミティッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月１日（２０１１．１２．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２２日（２００９．７．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／００１８１９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１０３４７
【国際公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【出願人】（５０５１７１９７５）スピロゲン リミティッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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