フィルム容器を滅菌する方法
【課題】高程度の耐漏えい性を有するフィルム容器の提供。
【解決手段】物品、食品、化粧品、医療移植片、医療用石膏、医療用補助器具、微生物学的道具又は医薬活性物質製剤を保持するためのフィルム容器を滅菌する方法、電子放射線或いはガンマ放射線によって滅菌されたフィルム容器の耐漏えい性を試験する方法、及びこれらの方法に用いられるフィルム容器を用いる。
【解決手段】物品、食品、化粧品、医療移植片、医療用石膏、医療用補助器具、微生物学的道具又は医薬活性物質製剤を保持するためのフィルム容器を滅菌する方法、電子放射線或いはガンマ放射線によって滅菌されたフィルム容器の耐漏えい性を試験する方法、及びこれらの方法に用いられるフィルム容器を用いる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、器具、食品、化粧品、医療移植片、医療用石膏、医療補助器具、微生物学的道具又は医薬活性物質製剤を保持するためのフィルム容器を滅菌する方法、電子放射線或いはガンマ放射線を用いて滅菌されたフィルム容器の耐漏えい性を調べる方法及びこれらの方法に用いられるフィルム容器に関する。
【背景技術】
【０００２】
文献"Kunststoffe und Elastomere in der Medizin" [Plastics and Elastomers in Medicine], W. Kohlhammer, 1987, page 366から、使い捨てプラスチックの医療用品を滅菌するためにガンマ線を用いることは既知であり、ガンマ線は非常に深く侵入するので発送用の密閉包装或いはパレットスタックにおける使い捨てプラスチック品を滅菌することを可能にする。367頁の表3には、イオン化放射線の存在下でのプラスチックの挙動が記載されている。この表は、イオン化放射線で処理された場合の種々のプラスチックの異なる特性を示している。
文献"Radiation Effects on Polymers for Biological Use", Springer, p. 76の第3.2章には、照射後のポリプロピレンの挙動が記載されている。
文献the Association for the Advancement of Medical Instrumentation, 1995, ANSI/AAMI/ISO 11137には、ポリプロピレンに対する照射効果が記載されている。
更に、Georg Thiemeが発表した文献"Praxis der Sterilisation, Desinfektion - Konservierung" [Practice of Sterilisation, Disinfection - Preservation], Karl Heinz Wallhaeuβer, 5th edition, 1995の326〜329頁には、医薬品の治療及び包装材料の滅菌が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】EP1 003 478
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】"Kunststoffe und Elastomere in der Medizin" [Plastics and Elastomers in Medicine], W. Kohlhammer, 1987, page 366
【非特許文献２】"Radiation Effects on Polymers for Biological Use", Springer, p. 76
【非特許文献３】the Association for the Advancement of Medical Instrumentation, 1995, ANSI/AAMI/ISO 11137
【非特許文献４】"Praxis der Sterilisation, Desinfektion - Konservierung" [Practice of Sterilisation, Disinfection - Preservation], Karl Heinz Wallhaeuβer, 5th edition, 1995
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、電子放射線或いはガンマ放射線で処理した場合に高程度の耐漏えい性を保証する方法及び以上に記載したタイプのフィルム容器を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、課題は、請求項1及び請求項11に記載の特徴によって解決される。
従属請求項は、本発明の有利な実施態様を記載するものである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
フィルム容器は、器具、食品、化粧品、医療移植片、医療用石膏、医療補助器具、微生物学的道具又は医薬活性物質製剤を、場合によっては、器具、食品、化粧品、医療移植片、医療用石膏、医療補助器具、微生物学的道具又は医薬活性物質製剤の品質に影響することになり、特に、フィルム容器に入った病原体或いは水分が悪影響を及ぼすことがあり得る外部環境の影響から保護するために用いられる。
更に、食品或いは活性物質製剤のいかなる変化をも防ぐために、貯蔵中に容器が揮発性物質を透過するようになることを防止することが重要である。
水分、病原体又は他の環境因子のフィルム容器内への侵入又は揮発性物質のフィルム容器からの透過は、フィルム容器の耐漏えい性の基準である。従来技術から知られる測定方法を以下に記載する。
フィルム容器は、例えば、注射器或いは他の器具、好ましくは医療器具のための包装であってもよい。
フィルム容器は、また、生鮮食品或いは加工食品、例えば、ソーセージ、食肉、デザートの包装であってもよい。
フィルム容器は、また、クリーム、乳液又は液体の化粧品等の形の化粧品を含有してもよい。
フィルム容器中に包装され得る医療移植片の例は、ステントである。
医療補助器具の例は、瘻孔或いは人工肛門である。培養皿或いは試験管及びヘラが微生物学的道具の例である。
以下に記載される化合物は、単独で又は組み合わせて活性物質製剤の成分であってもよい。以下に記載される化合物においてWは、薬理的に活性な物質であり、(例えば)β模倣薬(betamimetics)、抗コリン作用薬、コルチコステロイド剤、PDE4阻害剤、LTD4拮抗薬、EGFR-阻害剤、ドーパミン作用薬、H1-抗ヒスタミン剤、PAF拮抗薬及びPI3キナーゼ阻害剤より選ばれる。更に、Wの二元又は三元組成物は、本発明のデバイス中で混ぜ合わせて用いることができる。Wの組成物は、例えば、以下の通りの場合がある:
- Wは、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬と組み合わせた、β模倣薬を示す、
- Wは、β模倣薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬と組み合わせた、抗コリン作用薬を示す、
- Wは、PDE4阻害剤、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬と組み合わせた、コルチコステロイドを示す、
- Wは、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬と組み合わせた、PDE4阻害剤を示す、
- Wは、LTD4拮抗薬と組み合わせた、EGFR-阻害剤を示す。
【０００８】
β模倣薬として用いられる化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及び
- 3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンジルスルホンアミド
- 5-[2-(5.6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
- 4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン
- 1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
- 1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2プロピルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2プロピルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
- 5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン
- 1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル4-フェノキシアセテート)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０００９】
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ酢酸)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2.4.6-トリメチルフェニル)エチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピルフェニル)-1.1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 8-{2-[2-(4-エチルフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 8-{2-[2-(4-エトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3.4-ジヒドロ2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)エチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェノキシ)酪酸
- 8-{2-[2-(3.4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール
- 2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)ベンズアルデヒド
- N-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド
- 8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシビフェニル-3-イルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)-1H-キノリン-2-オン
- 8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノヘキシルアミノ)エチル]-1H-キノリン-2-オン
- 5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチルプロポキシ)フェニルアミノ]フェニル}エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
- [3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]尿素
【００１０】
- 4-(2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)エトキシ]ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチルフェノール
- 3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンジルスルホンアミド
- 3-(3-{7-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘプチルオキシ}プロピル)ベンジルスルホンアミド
- 4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニルフェニル)ブトキシ]ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチルフェノール
- N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド
より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸の付加塩、溶媒和物又は水和物の形で選ばれてもよい。本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、オキサル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
用いられる抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくは、臭化物、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジンより選ばれる化合物である。上述の塩においてカチオンは、薬理的に活性成分である。アニオンとして上述の塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩を含有することができ、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩は対イオンとして好ましい。すべての塩の中で塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
他の好ましい抗コリン作用薬は、下記式AC-1の塩より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい
【００１１】
【化１】
【００１２】
(式中、X - は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、硝酸アニオン、マレイン酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、安息香酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオン、好ましくは1個の負電荷をもつアニオン、特に好ましくは、フッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、メタンスルホン酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオン、特に好ましくは臭素アニオンである)。
下記式AC-1-enのエナンチオマーを含有する医薬組成物が特に重要である
【００１３】
【化２】
【００１４】
(式中、X - は上述の意味を有するものである)。
他の好ましい抗コリン作用薬は、下記式AC-2の塩より選ばれる
【００１５】
【化３】
【００１６】
(式中、Rはメチルか又はエチルを示し、X - は上述の意味を有するものである)。
別の実施態様において、式AC-2の化合物は、遊離塩基AC-2-baseの形で存在してもよい
【００１７】
【化４】
【００１８】
他の指定される化合物は以下の化合物である:
- トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
- スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
- スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド、
- トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド;
- トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
- スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
- トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
- スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
- トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
- スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド;
- トロペノール9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド;
- トロペノール9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-エチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-ジフルオロメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド。
【００１９】
本発明の範囲内の塩として上述の化合物が用いられてもよく、メトブロマイドの代わりに塩メト-Xが用いられ、ここで、Xは、上文でX - に示された意味を有するものである。
コルチコステロイド剤として、ベクロメタソン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコート、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、RPR-106541、NS-126、ST-26及び
- (S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート
- (S)-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、
- シアノメチル6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシレート、
より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの塩及び誘導体、これらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物が好ましい。ステロイド剤について述べることは、存在することがあり得るいかなる塩又は誘導体、これらの水和物又は溶媒和物にもあてはまる。ステロイド剤の可能な塩及び誘導体の例は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチ酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩である場合がある。
【００２０】
用いることができるPDE4阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、D-4418、Bay-198004、BY343、 CP-325.366、D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及び
- N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、
- (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、
- (R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-２-ピロリドン、
- 3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチルイソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、
- cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、
- 2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、
- cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、
- (R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸塩、
- (S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸塩、
- 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、
- 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンより選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物である。本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
【００２１】
LTD4拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及び
- 1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
- 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸、
- [2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物が用いられる。本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、オキサル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。LTD4拮抗薬が、必要により、形成することができてもよい塩又は誘導体は、例えば: アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩を意味する。
【００２２】
EGFR阻害剤は、好ましくは、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62及び
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス(2-メトキシエチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-エチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン、
【００２３】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン、
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
- 3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシキノリン、
- 4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]メチル}フラン-2-イル)キナゾリン、
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソモルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
【００２４】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノエチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノエトキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノエトキシ)キナゾリン、
【００２５】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシエトオキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス4-{N-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
【００２６】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシアセチル)-N-メチルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2.6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチルN-2-メトキシエチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
【００２７】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-エチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-シアノピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物を用いることができる。本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
【００２８】
ドーパミン作動薬は、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンより選ばれる化合物、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物を用いることができる。本発明によれば、β模倣薬の好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
H1抗ヒスタミン剤は、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、デクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシルアミン、クロロフェノキシアミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクリジンより選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物を用いることができる。本発明によれば、β模倣薬の好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
EP1 003 478に開示されるように吸入用巨大分子を用いることも可能である。
更に、化合物は、麦角アルカロイド誘導体群、トリプタン、CGRP阻害剤、ホスホジエステラーゼ-V阻害剤に由来してもよく、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形でもよく、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形でもよい。
【００２９】
麦角アルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミンやエルゴタミンである。
フィルム容器は、好ましくは、錠剤、カプセル剤、散剤等を包装する医薬活性物質製剤のための一次又は二次包装として用いられるブリスターである。
ブリスターは、通常、カバーフィルムとキャリヤフィルムからなり、活性物質製剤、錠剤又はカプセルを収容するキャリヤフィルム内に一つ以上のウェルが形成される。カバーフィルムとキャリヤフィルムは、同一又は異なる材料の一つ以上の層から製造されるのがよい。カバーフィルム及び/又はキャリヤフィルムは、金属及び/又はプラスチック及び/又は紙フィルムから製造される。これらの材料は、多くの層として存在するのがよい。典型的な金属フィルムは、例えば、アルミニウムフィルムや複合アルミニウムフィルムを含み、例えば、アルミニウムとプラスチックから作られる。プラスチックフィルムに用いることができる材料は、ポリ塩化ビニル(PVC)、シクロオレフィンコポリマー(COC)、ポリクロロトリフルオロエチレン(PCFE)、ポリエチレン(PE)、ポリプロピレン(PP)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリカーボネート(PC)、ポリエステル(UP)、ポリアクリレート、ポリアミド(PA)又は他のプラスチックである。しばしば、ブリスターは、キャリヤフィルムを密封して医薬品或いは活性物質を保持するアルミニウムカバーフィルムからなる。この熱成形キャリヤフィルムは、また、医薬品を保持するウェルに水が浸入することを防止するようにアルミニウムフィルムを備えることができる。他の拡散バリヤを生成させるか又はブリスターの機械的安定性を高めるために、必要により、少なくともキャリヤフィルムのアルミニウムフィルムが他のプラスチック及び/又は紙フィルムで片面又は両面にカバーされるのがよい。
カバーフィルムは、例えば、接着、溶着又は封着によってキャリヤフィルムに取り付けられる。機械的にゆがんでいないブリスターは、その中に埋め込まれるいかなる活性物質製剤も物質の侵入又は流出から保護する。一次包装又は二次包装を以後包装と記載する。
好ましくは、必要により、活性物質製剤を保持する本発明のフィルム容器は、プラスチックポリプロピレン及び/又はポリ塩化ビニルを含有し、必要により、従来技術に従ってガンマ線による照射に適切であるフィルム容器の業界に用いられる他の標準材料と共に含有してもよい。
フィルム容器の滅菌の品質は、密封試験によって決定される。外部から侵入する細菌、液体又はガスに対するもの、例えば、水或いは水蒸気の形の水分に対するものか、又は内部から流出する液体或いはガスに対するものである、フィルム容器の密封の品質を決定する種々の方法が従来技術から知られている。例えば、フィルム容器は、例えば、ヘリウム雰囲気下で密封され、ヘリウムがフィルム容器内に封入されている。次に、フィルム容器についてヘリウムのいかなる流出をも調べる。フィルム容器を測定チャンバに入れることになり、測定チャンバと関連づけられた適切な測定システムによってフィルム容器から流出するガスを検出する。これらの方法において再現可能な結果を得るためにフィルム容器内のヘリウムを一定の高濃度にすることが重要である。
【００３０】
他の方法において標準条件下で製造されたフィルム容器は、ガスが充填された圧力安定なテストチャンバ内に封入される。用いられるガスは、通常、二酸化炭素、ヘリウム又はクリプトンである。ある時間の後、試験されているフィルム容器をテストチャンバから取り出し、ガスのいかなる流出をも試験する。
ブリスターの照射は、ガンマ線によって好ましくは12.5〜50kGy(キログレイ)、最も好ましくは12.5〜25kGyの量で行われる。照射後に、温度と湿度が調節されたチャンバ内で40°C、75%の相対湿度で6ヶ月の貯蔵期間後に、ブリスターについて、外観、カバー又はキャリヤ多層フィルムの層間剥離及びヘリウムに対する漏れ止め特性を検査する。
照射直後、ブリスターには何らの変色も見られず、層間剥離の形跡もない。カバーフィルムとキャリヤフィルムの分離後、プラスチック材料のポリ塩化ビニルについては、黄色の着色が見ることができ、これは、低強度で照射されたフィルムよりも高強度で照射されたフィルムにおいてより強くなる。
6ヶ月の貯蔵後、PPフィルムは、なお変色を示さないが、その他のプラスチックフィルムの変色は、著しく増加した。場合によっては、今開いたブリスター内部で着色パターンを見ることができるが、約2時間後には見られなくなり、変色が以前よりも暗くなる。
照射前と直後の密封の顕微鏡検査では、目に見える差異は検出されなかった。
ヘリウムによる密封の試験の間、プラスチック材料として主にポリプロピレンを含有するブリスターは、ポリプロピレン(PP)に対して文献に記載されているように、耐漏えい性に関して材料特性に変化を示さなかった。特に、ヘリウムに対する透過性に明らかな変化がなかった。
ポリプロピレンでできたブリスターは、より高強度で照射されたフィルムにおいてより低強度で照射されたフィルムよりもヘリウムに対して大きな透過性を示さない。
対照的に、50kGyで照射された標準ウェルブリスターにおいてヘリウムに対する透過性の増加が著しい。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、器具、食品、化粧品、医療移植片、医療用石膏、医療補助器具、微生物学的道具又は医薬活性物質製剤を保持するためのフィルム容器を滅菌する方法、電子放射線或いはガンマ放射線を用いて滅菌されたフィルム容器の耐漏えい性を調べる方法及びこれらの方法に用いられるフィルム容器に関する。
【背景技術】
【０００２】
文献"Kunststoffe und Elastomere in der Medizin" [Plastics and Elastomers in Medicine], W. Kohlhammer, 1987, page 366から、使い捨てプラスチックの医療用品を滅菌するためにガンマ線を用いることは既知であり、ガンマ線は非常に深く侵入するので発送用の密閉包装或いはパレットスタックにおける使い捨てプラスチック品を滅菌することを可能にする。367頁の表3には、イオン化放射線の存在下でのプラスチックの挙動が記載されている。この表は、イオン化放射線で処理された場合の種々のプラスチックの異なる特性を示している。
文献"Radiation Effects on Polymers for Biological Use", Springer, p. 76の第3.2章には、照射後のポリプロピレンの挙動が記載されている。
文献the Association for the Advancement of Medical Instrumentation, 1995, ANSI/AAMI/ISO 11137には、ポリプロピレンに対する照射効果が記載されている。
更に、Georg Thiemeが発表した文献"Praxis der Sterilisation, Desinfektion - Konservierung" [Practice of Sterilisation, Disinfection - Preservation], Karl Heinz Wallhaeuβer, 5th edition, 1995の326〜329頁には、医薬品の治療及び包装材料の滅菌が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】EP1 003 478
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】"Kunststoffe und Elastomere in der Medizin" [Plastics and Elastomers in Medicine], W. Kohlhammer, 1987, page 366
【非特許文献２】"Radiation Effects on Polymers for Biological Use", Springer, p. 76
【非特許文献３】the Association for the Advancement of Medical Instrumentation, 1995, ANSI/AAMI/ISO 11137
【非特許文献４】"Praxis der Sterilisation, Desinfektion - Konservierung" [Practice of Sterilisation, Disinfection - Preservation], Karl Heinz Wallhaeuβer, 5th edition, 1995
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、電子放射線或いはガンマ放射線で処理した場合に高程度の耐漏えい性を保証する方法及び以上に記載したタイプのフィルム容器を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、課題は、請求項1及び請求項11に記載の特徴によって解決される。
従属請求項は、本発明の有利な実施態様を記載するものである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
フィルム容器は、器具、食品、化粧品、医療移植片、医療用石膏、医療補助器具、微生物学的道具又は医薬活性物質製剤を、場合によっては、器具、食品、化粧品、医療移植片、医療用石膏、医療補助器具、微生物学的道具又は医薬活性物質製剤の品質に影響することになり、特に、フィルム容器に入った病原体或いは水分が悪影響を及ぼすことがあり得る外部環境の影響から保護するために用いられる。
更に、食品或いは活性物質製剤のいかなる変化をも防ぐために、貯蔵中に容器が揮発性物質を透過するようになることを防止することが重要である。
水分、病原体又は他の環境因子のフィルム容器内への侵入又は揮発性物質のフィルム容器からの透過は、フィルム容器の耐漏えい性の基準である。従来技術から知られる測定方法を以下に記載する。
フィルム容器は、例えば、注射器或いは他の器具、好ましくは医療器具のための包装であってもよい。
フィルム容器は、また、生鮮食品或いは加工食品、例えば、ソーセージ、食肉、デザートの包装であってもよい。
フィルム容器は、また、クリーム、乳液又は液体の化粧品等の形の化粧品を含有してもよい。
フィルム容器中に包装され得る医療移植片の例は、ステントである。
医療補助器具の例は、瘻孔或いは人工肛門である。培養皿或いは試験管及びヘラが微生物学的道具の例である。
以下に記載される化合物は、単独で又は組み合わせて活性物質製剤の成分であってもよい。以下に記載される化合物においてWは、薬理的に活性な物質であり、(例えば)β模倣薬(betamimetics)、抗コリン作用薬、コルチコステロイド剤、PDE4阻害剤、LTD4拮抗薬、EGFR-阻害剤、ドーパミン作用薬、H1-抗ヒスタミン剤、PAF拮抗薬及びPI3キナーゼ阻害剤より選ばれる。更に、Wの二元又は三元組成物は、本発明のデバイス中で混ぜ合わせて用いることができる。Wの組成物は、例えば、以下の通りの場合がある:
- Wは、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬と組み合わせた、β模倣薬を示す、
- Wは、β模倣薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬と組み合わせた、抗コリン作用薬を示す、
- Wは、PDE4阻害剤、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬と組み合わせた、コルチコステロイドを示す、
- Wは、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬と組み合わせた、PDE4阻害剤を示す、
- Wは、LTD4拮抗薬と組み合わせた、EGFR-阻害剤を示す。
【０００８】
β模倣薬として用いられる化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及び
- 3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンジルスルホンアミド
- 5-[2-(5.6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
- 4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン
- 1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
- 1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2プロピルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2プロピルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
- 5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン
- 1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル4-フェノキシアセテート)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０００９】
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ酢酸)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2.4.6-トリメチルフェニル)エチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピルフェニル)-1.1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 8-{2-[2-(4-エチルフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 8-{2-[2-(4-エトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3.4-ジヒドロ2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)エチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェノキシ)酪酸
- 8-{2-[2-(3.4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール
- 2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)ベンズアルデヒド
- N-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド
- 8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシビフェニル-3-イルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)-1H-キノリン-2-オン
- 8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノヘキシルアミノ)エチル]-1H-キノリン-2-オン
- 5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチルプロポキシ)フェニルアミノ]フェニル}エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
- [3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]尿素
【００１０】
- 4-(2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)エトキシ]ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチルフェノール
- 3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンジルスルホンアミド
- 3-(3-{7-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘプチルオキシ}プロピル)ベンジルスルホンアミド
- 4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニルフェニル)ブトキシ]ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチルフェノール
- N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド
より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸の付加塩、溶媒和物又は水和物の形で選ばれてもよい。本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、オキサル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
用いられる抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくは、臭化物、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジンより選ばれる化合物である。上述の塩においてカチオンは、薬理的に活性成分である。アニオンとして上述の塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩を含有することができ、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩は対イオンとして好ましい。すべての塩の中で塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
他の好ましい抗コリン作用薬は、下記式AC-1の塩より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい
【００１１】
【化１】
【００１２】
(式中、X - は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、硝酸アニオン、マレイン酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、安息香酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオン、好ましくは1個の負電荷をもつアニオン、特に好ましくは、フッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、メタンスルホン酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオン、特に好ましくは臭素アニオンである)。
下記式AC-1-enのエナンチオマーを含有する医薬組成物が特に重要である
【００１３】
【化２】
【００１４】
(式中、X - は上述の意味を有するものである)。
他の好ましい抗コリン作用薬は、下記式AC-2の塩より選ばれる
【００１５】
【化３】
【００１６】
(式中、Rはメチルか又はエチルを示し、X - は上述の意味を有するものである)。
別の実施態様において、式AC-2の化合物は、遊離塩基AC-2-baseの形で存在してもよい
【００１７】
【化４】
【００１８】
他の指定される化合物は以下の化合物である:
- トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
- スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
- スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド、
- トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド;
- トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
- スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
- トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
- スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
- トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
- スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド;
- トロペノール9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド;
- トロペノール9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-エチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-ジフルオロメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド。
【００１９】
本発明の範囲内の塩として上述の化合物が用いられてもよく、メトブロマイドの代わりに塩メト-Xが用いられ、ここで、Xは、上文でX - に示された意味を有するものである。
コルチコステロイド剤として、ベクロメタソン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコート、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、RPR-106541、NS-126、ST-26及び
- (S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート
- (S)-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、
- シアノメチル6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシレート、
より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの塩及び誘導体、これらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物が好ましい。ステロイド剤について述べることは、存在することがあり得るいかなる塩又は誘導体、これらの水和物又は溶媒和物にもあてはまる。ステロイド剤の可能な塩及び誘導体の例は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチ酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩である場合がある。
【００２０】
用いることができるPDE4阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、D-4418、Bay-198004、BY343、 CP-325.366、D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及び
- N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、
- (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、
- (R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-２-ピロリドン、
- 3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチルイソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、
- cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、
- 2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、
- cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、
- (R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸塩、
- (S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸塩、
- 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、
- 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンより選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物である。本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
【００２１】
LTD4拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及び
- 1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
- 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸、
- [2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物が用いられる。本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、オキサル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。LTD4拮抗薬が、必要により、形成することができてもよい塩又は誘導体は、例えば: アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩を意味する。
【００２２】
EGFR阻害剤は、好ましくは、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62及び
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス(2-メトキシエチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-エチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン、
【００２３】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン、
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
- 3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシキノリン、
- 4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]メチル}フラン-2-イル)キナゾリン、
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソモルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
【００２４】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノエチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノエトキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノエトキシ)キナゾリン、
【００２５】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシエトオキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス4-{N-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
【００２６】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシアセチル)-N-メチルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2.6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチルN-2-メトキシエチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
【００２７】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-エチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-シアノピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物を用いることができる。本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
【００２８】
ドーパミン作動薬は、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンより選ばれる化合物、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物を用いることができる。本発明によれば、β模倣薬の好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
H1抗ヒスタミン剤は、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、デクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシルアミン、クロロフェノキシアミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクリジンより選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物を用いることができる。本発明によれば、β模倣薬の好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
EP1 003 478に開示されるように吸入用巨大分子を用いることも可能である。
更に、化合物は、麦角アルカロイド誘導体群、トリプタン、CGRP阻害剤、ホスホジエステラーゼ-V阻害剤に由来してもよく、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形でもよく、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形でもよい。
【００２９】
麦角アルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミンやエルゴタミンである。
フィルム容器は、好ましくは、錠剤、カプセル剤、散剤等を包装する医薬活性物質製剤のための一次又は二次包装として用いられるブリスターである。
ブリスターは、通常、カバーフィルムとキャリヤフィルムからなり、活性物質製剤、錠剤又はカプセルを収容するキャリヤフィルム内に一つ以上のウェルが形成される。カバーフィルムとキャリヤフィルムは、同一又は異なる材料の一つ以上の層から製造されるのがよい。カバーフィルム及び/又はキャリヤフィルムは、金属及び/又はプラスチック及び/又は紙フィルムから製造される。これらの材料は、多くの層として存在するのがよい。典型的な金属フィルムは、例えば、アルミニウムフィルムや複合アルミニウムフィルムを含み、例えば、アルミニウムとプラスチックから作られる。プラスチックフィルムに用いることができる材料は、ポリ塩化ビニル(PVC)、シクロオレフィンコポリマー(COC)、ポリクロロトリフルオロエチレン(PCFE)、ポリエチレン(PE)、ポリプロピレン(PP)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリカーボネート(PC)、ポリエステル(UP)、ポリアクリレート、ポリアミド(PA)又は他のプラスチックである。しばしば、ブリスターは、キャリヤフィルムを密封して医薬品或いは活性物質を保持するアルミニウムカバーフィルムからなる。この熱成形キャリヤフィルムは、また、医薬品を保持するウェルに水が浸入することを防止するようにアルミニウムフィルムを備えることができる。他の拡散バリヤを生成させるか又はブリスターの機械的安定性を高めるために、必要により、少なくともキャリヤフィルムのアルミニウムフィルムが他のプラスチック及び/又は紙フィルムで片面又は両面にカバーされるのがよい。
カバーフィルムは、例えば、接着、溶着又は封着によってキャリヤフィルムに取り付けられる。機械的にゆがんでいないブリスターは、その中に埋め込まれるいかなる活性物質製剤も物質の侵入又は流出から保護する。一次包装又は二次包装を以後包装と記載する。
好ましくは、必要により、活性物質製剤を保持する本発明のフィルム容器は、プラスチックポリプロピレン及び/又はポリ塩化ビニルを含有し、必要により、従来技術に従ってガンマ線による照射に適切であるフィルム容器の業界に用いられる他の標準材料と共に含有してもよい。
フィルム容器の滅菌の品質は、密封試験によって決定される。外部から侵入する細菌、液体又はガスに対するもの、例えば、水或いは水蒸気の形の水分に対するものか、又は内部から流出する液体或いはガスに対するものである、フィルム容器の密封の品質を決定する種々の方法が従来技術から知られている。例えば、フィルム容器は、例えば、ヘリウム雰囲気下で密封され、ヘリウムがフィルム容器内に封入されている。次に、フィルム容器についてヘリウムのいかなる流出をも調べる。フィルム容器を測定チャンバに入れることになり、測定チャンバと関連づけられた適切な測定システムによってフィルム容器から流出するガスを検出する。これらの方法において再現可能な結果を得るためにフィルム容器内のヘリウムを一定の高濃度にすることが重要である。
【００３０】
他の方法において標準条件下で製造されたフィルム容器は、ガスが充填された圧力安定なテストチャンバ内に封入される。用いられるガスは、通常、二酸化炭素、ヘリウム又はクリプトンである。ある時間の後、試験されているフィルム容器をテストチャンバから取り出し、ガスのいかなる流出をも試験する。
ブリスターの照射は、ガンマ線によって好ましくは12.5〜50kGy(キログレイ)、最も好ましくは12.5〜25kGyの量で行われる。照射後に、温度と湿度が調節されたチャンバ内で40°C、75%の相対湿度で6ヶ月の貯蔵期間後に、ブリスターについて、外観、カバー又はキャリヤ多層フィルムの層間剥離及びヘリウムに対する漏れ止め特性を検査する。
照射直後、ブリスターには何らの変色も見られず、層間剥離の形跡もない。カバーフィルムとキャリヤフィルムの分離後、プラスチック材料のポリ塩化ビニルについては、黄色の着色が見ることができ、これは、低強度で照射されたフィルムよりも高強度で照射されたフィルムにおいてより強くなる。
6ヶ月の貯蔵後、PPフィルムは、なお変色を示さないが、その他のプラスチックフィルムの変色は、著しく増加した。場合によっては、今開いたブリスター内部で着色パターンを見ることができるが、約2時間後には見られなくなり、変色が以前よりも暗くなる。
照射前と直後の密封の顕微鏡検査では、目に見える差異は検出されなかった。
ヘリウムによる密封の試験の間、プラスチック材料として主にポリプロピレンを含有するブリスターは、ポリプロピレン(PP)に対して文献に記載されているように、耐漏えい性に関して材料特性に変化を示さなかった。特に、ヘリウムに対する透過性に明らかな変化がなかった。
ポリプロピレンでできたブリスターは、より高強度で照射されたフィルムにおいてより低強度で照射されたフィルムよりもヘリウムに対して大きな透過性を示さない。
対照的に、50kGyで照射された標準ウェルブリスターにおいてヘリウムに対する透過性の増加が著しい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
器具、食品、化粧品、医療移植片、医療用石膏、医療用補助器具、微生物学的道具又は医薬活性物質製剤を保持するためのフィルム容器を滅菌する方法であって、フィルム容器を電子放射線或いはガンマ放射線にさらす、前記方法。
【請求項２】
フィルム容器が、ブリスターであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
フィルム容器が、少なくとも１つのカバーフィルムと活性物質製剤のための少なくとも一つのウェルを備えるベースフィルムからなり、前記ベースフィルムが、カバーフィルムに固定的に接続されて、ウェルを密封することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
フィルム容器が、12.5〜50kGyの放射線量のガンマ放射線が照射されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
フィルム容器が、12.5〜25kGyの放射線量のガンマ放射線が照射されることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
フィルム容器が、ポリプロピレンから製造されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
電子放射線或いはガンマ放射線を用いて滅菌されたフィルム容器の耐漏えい性を調べる方法であって、ガス、特にヘリウムで充填されたテストチャンバ内に封入され、ある時間後にテストチャンバから取り出され、いかなる流出ガスをも調べられる、前記方法。
【請求項８】
フィルム容器について、照射の直後に及び/又は所定の時間後に、特に6ヶ月後に、ガス、特にヘリウムに対する耐漏えい性を検査することを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
照射された後で検査される前に、フィルム容器が、温度と湿度が調整されたチャンバ内に所定の条件下、特に40℃及び相対湿度75%で貯蔵されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法に用いられるフィルム容器。
【請求項１１】
器具、食品、化粧品、医療移植片、医療用石膏、医療用補助器具、微生物学的道具又は医薬活性物質製剤を保持するためのフィルム容器であって、フィルム容器が、電子放射線或いはガンマ放射線を用いて滅菌されることを特徴とする、前記フィルム容器。
【請求項１２】
フィルム容器が、ポリプロピレンから製造されることを特徴とする、請求項11に記載のフィルム容器。
【請求項１】
器具、食品、化粧品、医療移植片、医療用石膏、医療用補助器具、微生物学的道具又は医薬活性物質製剤を保持するためのフィルム容器を滅菌する方法であって、フィルム容器を電子放射線或いはガンマ放射線にさらす、前記方法。
【請求項２】
フィルム容器が、ブリスターであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
フィルム容器が、少なくとも１つのカバーフィルムと活性物質製剤のための少なくとも一つのウェルを備えるベースフィルムからなり、前記ベースフィルムが、カバーフィルムに固定的に接続されて、ウェルを密封することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
フィルム容器が、12.5〜50kGyの放射線量のガンマ放射線が照射されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
フィルム容器が、12.5〜25kGyの放射線量のガンマ放射線が照射されることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
フィルム容器が、ポリプロピレンから製造されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
電子放射線或いはガンマ放射線を用いて滅菌されたフィルム容器の耐漏えい性を調べる方法であって、ガス、特にヘリウムで充填されたテストチャンバ内に封入され、ある時間後にテストチャンバから取り出され、いかなる流出ガスをも調べられる、前記方法。
【請求項８】
フィルム容器について、照射の直後に及び/又は所定の時間後に、特に6ヶ月後に、ガス、特にヘリウムに対する耐漏えい性を検査することを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
照射された後で検査される前に、フィルム容器が、温度と湿度が調整されたチャンバ内に所定の条件下、特に40℃及び相対湿度75%で貯蔵されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法に用いられるフィルム容器。
【請求項１１】
器具、食品、化粧品、医療移植片、医療用石膏、医療用補助器具、微生物学的道具又は医薬活性物質製剤を保持するためのフィルム容器であって、フィルム容器が、電子放射線或いはガンマ放射線を用いて滅菌されることを特徴とする、前記フィルム容器。
【請求項１２】
フィルム容器が、ポリプロピレンから製造されることを特徴とする、請求項11に記載のフィルム容器。
【公表番号】特表２０１０−５０７４２６（Ｐ２０１０−５０７４２６Ａ）
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３３８６２（Ｐ２００９−５３３８６２）
【出願日】平成１９年１０月２６日（２００７．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６１５２６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４９９１５
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月２６日（２００７．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６１５２６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４９９１５
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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