フェニルシクロブチルアミド誘導体およびそれらの立体異性体、それらの調製方法ならびにそれらの使用
【課題】フェニルシクロブチルアミド誘導体およびそれらの光学異性体、それらの調製方法および使用であり、式（Ｉ）の化合物、それらの純粋な立体異性体、それらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【解決手段】式（Ｉ）において、ＲはＨ、ホルマシル、アセチル、ハロアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。本発明の新規化合物は、薬学的活性を有しており、ラセミ化合物、左旋性または右旋性の脱メチル化シブトラミンおよびラセミ体またはＤ／Ｌイソロイシンを温和な環境下で縮合反応させることにより調製される。本発明の化合物は、異なる水準で肥満状態のラットの減量効果を有し、動物実験によりシブトラミンより効果が優れることが実証された。本発明の化合物により調製された薬剤または本発明の化合物および他の薬学的活性化合物との組成物から調製された薬剤は肥満の治療に用いられ得る。
【化１】
【解決手段】式（Ｉ）において、ＲはＨ、ホルマシル、アセチル、ハロアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。本発明の新規化合物は、薬学的活性を有しており、ラセミ化合物、左旋性または右旋性の脱メチル化シブトラミンおよびラセミ体またはＤ／Ｌイソロイシンを温和な環境下で縮合反応させることにより調製される。本発明の化合物は、異なる水準で肥満状態のラットの減量効果を有し、動物実験によりシブトラミンより効果が優れることが実証された。本発明の化合物により調製された薬剤または本発明の化合物および他の薬学的活性化合物との組成物から調製された薬剤は肥満の治療に用いられ得る。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学的な医薬の分野に属し、特に新規のフェニルシクロブチルアミド誘導体の立体異性体およびそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。本発明はまた、当該立体異性体およびそれらの塩の調製方法、当該立体異性体およびそれらの塩を含む薬学的組成物の調製方法、ならびに、これらの立体異性体、塩および組成物の肥満治療薬の調製における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人々の生活水準の向上により、適切でない食事に起因する肥満は、日常生活でより重大な問題となっている。肥満学会の専門家は、肥満を国際的な肥満のまん延として認識しており、その割合はますます増加している。ＷＨＯの報告書によると、１０億人の人々が太りすぎであり、少なくとも３億人の人々が肥満である。肥満は先進国だけで発生しているわけではなく、途上国でも発生している。第１１回欧州肥満症会議では、中国は初めて肥満割合の順位に含まれた。肥満は、エイズ、薬物およびアルコール中毒と同様に、世界中のヒトの健康への４つの重大な社会問題と考えられている。肥満は、いくつかの一般的な慢性病、特に、糖尿病、心臓血管系の病気および睡眠時無呼吸症候群の発生を誘発、または、悪化させ得る。統計値は過去１０〜２０年間で1年間に２８０，０００〜３２５，０００の人々が肥満またはその合併症により死亡していることを示している。セルフケアという認識が発達した人々は、体重を調節する多くの方法、例えば、習慣的な運動と適切な食事を使用し得るが、長期間の有益な効果はない。したがって、減量薬がますます求められており、安全で効果的な減量薬の開発は莫大な社会的および経済的利益をもたらす。
【０００３】
塩酸シブトラミン、つまり、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α−（２−メチルプロピル）シクロブタンメタンアミン塩酸塩一水和物は、Knoll Company（ＢＡＳＦ、ドイツ）により開発された減量薬であり、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である。１９９７年１１月、塩酸シブトラミンは、減量薬としてＦ．Ｄ．Ａ．にに承認され、１９９８年２月から製品名メリディア（Meridia）として発売されている。同じ年である１９９８年、メリディアの売上高は１億９４００万米ドルであり、１９９９年には、３億米ドルを超えるまで上昇した。メリディアはヨーロッパおよびアメリカの減量薬市場の主流製品の１つであり、ほぼ２０ヶ国で十分に販売されている。メリディアは、ＢＡＳＦの４つの主力製品の１つとなっている。２０００年５月に、この製品は中国のＳＤＡから、製品名チユメイ（QuiMei）として承認を受けている。現在まで、世界中でほぼ３００万の人々が、塩酸シブトラミンを服用している。
【０００４】
シブトラミンＨＣｌは、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である（非特許文献１および２）。塩酸シブトラミンは二方向の効果により体重を減らし得ることが確認されている。一方では、満腹感を上昇させ、食物の摂取を減少させ得る（非特許文献３、４および５）。他方では、エネルギー消費を高める熱の生成を促し得る（非特許文献６および７）。さらに、塩酸シブトラミンは、ウエスト−ヒップ比を減少し、同時に血中のトリグリセリド、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロール（LDL-Ch）の濃度を減少させ、血中のＨＤＬコレステロール（HDL-Ch）の濃度を上昇させる（非特許文献８、９および１０）。
【０００５】
シブトラミンＨＣｌは、基準となる体重の５％〜１０％を減少させ、体重減少を非常に良好に維持できることが明らかになっている。塩酸シブトラミンは、明らかな鎮痛性、興奮性、およびアドレナリン作用効果を示さず、良好な薬物耐性を有する。しかしながら、口の乾燥、頭痛、食欲不振、便秘、不眠症が副作用である。
【０００６】
シブトラミンＨＣｌとその脱メチル化誘導体は、肥満、不眠症、疲労感、うつ病等の神経および精神の病気、代謝病および心臓血管の病気を治療し得る。シブトラミンＨＣｌ、その立体異性体および脱メチル化誘導体について、PCT/US2000/007202はそれらが妊娠後の体重増加を減少し得ることを開示しており、PCT/US2000/007255は血小板粘着を減少し得ることを開示しており、PCT/US2000/007122はそれらが慢性疲労症候群を治療することを開示しており、PCT/US2000/007123はそれらがメタボリックシンドロームを治療することを開示しており、PCT/US2000/007361は腫瘍に関連する肥満に対するそれらの効果を開示しており、PCT/US2000/007124はそれらが肺高血圧症を治療することを開示しており、PCT/US2000/007177は睡眠症候群を治療することを開示しており、PCT/US2000/001217はそれらの禁煙への作用を開示しており、特許文献１はそれらが尿失禁を治療することを開示している。シブトラミンＨＣｌの光学異性体を大規模で光学分割する多くの方法が提供されている（非特許文献１１）。
【０００７】
さらに、化学合成分野の研究では、シブトラミンＨＣｌを修飾する多くの方法が提供されており、例えば、Ｒ−シブトラミンの不斉合成の方法（非特許文献１２）、シブトラミンの脱メチル化反応法（特許文献２）、脱メチル化Ｒ−シブトラミンの不斉合成（非特許文献１３）などが挙げられる。脱メチル化シブトラミンのメチル、アミノおよびシクロブチルの個々の変性および上記の誘導体の純粋な光学異性体の調製の研究もまた提供されている（非特許文献１４）。非特許文献１５では、脱メチル化シブトラミンのメチルとアミノが変性され、この誘導体の光学異性体が光学分割される。
【０００８】
しかしながら、上記の研究はシブトラミンの変性された誘導体の化学的な部分に関連するのみである。二重の脱メチル化シブトラミン誘導体のアミノの酸性化に関連する文献はない。さらに、シブトラミン誘導体の体重減少効果やそれらの光学異性体間比較についての詳細な研究に焦点を当てた文献はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６０４６２４２号明細書
【特許文献２】米国特許第６３９９８２６号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Buckett, W. R., Thomas, P. C., Luscombe, G. P., Prog.Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat, 1988,12: 575-584
【非特許文献２】Luscombe, G. P., Hopcroft, R.H., Thomas, P. C., Buckett, W. R., Neuropharmacology, 1989, 28: 129-134
【非特許文献３】Fantino, M., Souquet, A.-M., Int.J. Obesity, 1995, 19: 145
【非特許文献４】Halford, J. C. G., Heal, D. J.,Blundell, J. E., Brit. J. Pharmacol 1995, 114: 387P
【非特許文献５】Stricker-Krongrad, A., Souquet, A.-M., Burlet, C., Int. J. Obesity,1995, 19: 145
【非特許文献６】Connoley, I. P., Heal, D. J.,Stocl, M. J., Brit. J. Pharmacol, 1995, 114: 388P
【非特許文献７】Connoley, I. P., Frost, I.,Heal, D. J., Stocl, M. J., Brit. J. Pharmacol, 1996, 117: 170P
【非特許文献８】Qifu Lee, et al., Chinese Journalof Endocrinology and Metabolism, 2002, 18(3): 204-205
【非特許文献９】Jian Wu, et al., Medical Journalof Chinese People's Liberation Army, 2002, 27(2):172-176
【非特許文献１０】Jian Wu, et al., Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism,2001, 18(3): 201-202
【非特許文献１１】Tetra Asymm 2003, 14(25): 3553-3556
【非特許文献１２】Organic process research anddevelopment 2006, 10(2): 327-333
【非特許文献１３】Tetra Lett, 2002, 43(13):2331-2333
【非特許文献１４】J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1;EN; 21; 1996; 2583-2590
【非特許文献１５】Org. Lett. 2005: 2599-2602
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、新規のフェニルシクロブチルアミド誘導体を提供することである。新規化合物と同様に、それらの光学異性体が二重脱メチル化シブトラミンの遊離アミノのアミノ酸のアシル化を介して得られ、新規化合物の減量効果が薬理学的に評価される。
【００１２】
本発明のフェニルシクロブチルアミド誘導体は、式（Ｉ）の化合物、純粋な立体異性体、および、それらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【化１】
【００１３】
式（Ｉ）に示すように、分子は３つの不斉中心を有する。ラセミ混合物に加えて、本発明の化合物のアミノ酸側鎖は、（Ｄ）−または（Ｌ）−イソロイシン誘導体である。したがって、本発明は４つの新規の立体異性体を含む。
【化２】
ＲはＨ、ホルマシル（formacyl）、アセチル、ハロアセチル（haloacetyl）、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、および、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を表す。
【００１４】
本発明はまた、上記フェニルシクロブチルアミド誘導体の薬学的組成物、活性成分としての上記フェニルシクロブチルアミド誘導体と他の薬学的付属物との組み合わせを含む薬学的組成物、活性成分としての上記フェニルシクロブチルアミド誘導体と他の成分との組み合わせを含むヘルスケア製品、機能性成分としての上記フェニルシクロブチルアミド誘導体と他の成分との組み合わせを含む機能性食品および飲料、ならびに、上記フェニルシクロブチルアミド誘導体および他の薬学的活性化合物の組み合わせを含む複合薬、複合ヘルスケア製品、機能性食品および飲料も含む。
【００１５】
さらに、本発明においては、肥満ラットが評価化合物の減量効果の調査に使用され、血中脂質量、血液生化学、および、例えば、心臓、肝臓、腎臓の臓器病理学調査において、シブトラミンＨＣｌのコントロールグループと比較した。そして、全ての評価化合物は、肥満ラットに対して明確な程度の減量効果があり、実験動物の血糖および全血清タンパクへの有意な影響は見られず、重要な臓器への明確な病理学的な損傷もまた見られなかった。したがって、本発明の化合物は、肥満および関連する病気の予防および治療に適している。
【００１６】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの純粋な立体異性体、それらの薬学的に許容可能な塩を提供し、ならびに、上記の化合物および他の薬学的活性化合物を含む薬学的組成物の肥満および関連する病気への効果を提供する。当該関連する病気としては、この分野の科学技術者に公知の肥満に関連する疾患が挙げられる。この用語は、高血圧、冠状動脈血栓症、卒中、鬱、不安、精神病（例えば、総合失調症）、遅発性ジスキネジー、薬物常習、薬物乱用、認識機能障害、アルツハイマー病、大脳虚血、認知症（aphrenia）、パーキンソン病、健忘症（forgetful syndrome）、衝動強迫、恐怖、対人恐怖症、ダイエット障害、脂質症、過大血糖、過大血脂、哺乳類、特にヒトストレス反応を含むが、これらに限定されない。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明では、ジメチル化Ｄ−またはＬ−シブトラミンが、Ｄ／Ｌイソロイシンと温和な条件下で縮合され、新規の薬学活性化合物が得られる。当該化合物は、新規のアミドであって、その構造はシブトラミンＨＣｌのアルキルアミノ置換構造と異なる。
【発明の効果】
【００１８】
動物モデル実験を介して、本発明の全ての化合物が、ラット肥満モデルにおいて明白な程度に体重減少効果を有しており、その効果はシブトラミンＨＣｌよりもさらに優れることが示唆されている。したがって、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩から調製された薬剤、または、本発明の化合物および他の薬学的活性化合物を含む組成物から調製された薬剤は、肥満の治療に使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下の一般的な手順が、本発明の化合物の調製に採用され得る。
【００２０】
方法Ａ：ラセミフェニルシクロブチルアミド誘導体の調製
Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2001, 32 (8):337-339に開示された方法に準じて合成されたラセミ化合物である１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（化合物ＩＩ）は、Ｒ−イソロイシンと温和な環境下で縮合され、アミノ変性フェニルシクロブチルアミド誘導体（式Ｉ）が得られる。
【化３】
Ｒはホルマシル、アセチル、ハロアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、独立して、酸性、塩基性または接触水素化条件下で、ホルマシル、アセチル、ハロアセチル、ベンゾイル、Ｃｂｚ、ＢｏｃおよびＦｍｏｃが除かれ、式（Ｉ）の主構造を維持するが、ＲがＨである生成物が得られる。具体的な構造は以下の通りである：
【化４】
【００２２】
方法Ｂ：フェニルシクロブチルアミド誘導体の光学異性体の調製
上記で調製された式（Ｉ）の化合物はラセミ混合物であり、公知の化学的、生物学的、または物理学的方法で分割され得、それらの対応する光学異性体が得られる（Ye L. X., Stereochemistry, Perking university Press, 1999）。
【００２３】
キラル材料からのフェニルシクロブチルアミド誘導体の光学異性体の調製
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（ＩＩ）は不斉中心を有し、キラル剤として酒石酸またはリンゴ酸を使用して分割され得、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンの光学異性体（ＩＩ−ＲまたはＩＩ−Ｓ）が、例えば、分割可能なジアステレオトピック塩または複合体結晶の形成、または、結晶化、ガス／液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアステレオトピック誘導体の形成により得られる。
【化５】
【００２４】
一方の光学異性体は、酵素酸化または酵素還元のような方法を介して選択的にキラル剤と反応し、次いで変性された光学異性体は変性されていない光学異性体と分離される。または、反応は例えばキラルキャリア（例えば、シリカゲル結合キラルリガンド）の使用や、キラル溶媒中でのガス−液体クロマトグラフィー分離法または液体クロマトグラフィー分離法の使用のようなキラル状態下で進められる。ここで使用されるいずれの分離方法であっても、対応する光学異性体を放出するための付加的な方法が必要であることは容易に理解できる。
【００２５】
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（ＩＩ−ＲまたはＩＩ−Ｓ）は、温和な条件下でＬ／Ｄ−イソロイシンと縮合され、式（Ｉ）の単独の光学異性体が得られる。Ｒは、ホルマシル、アセチル、ハロアセチル、ベンゾイル、Ｃｂｚ、ＢｏｃおよびＦｍｏｃである。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、独立して、酸性、塩基性または接触水素化条件下で、ホルマシル、アセチル、ハロアセチル、ベンゾイル、Ｃｂｚ、ＢｏｃおよびＦｍｏｃが除かれ、式（Ｉ）の主構造を維持するが、ＲがＨである生成物が得られる。光学異性体の具体的な構造は以下の通りである。
【化６】
【００２７】
上記のフェニルシクロブチルアミド誘導体のラセミ混合物および光学異性体の調製において、縮合反応段階が関連する。本発明の化合物を形成するための多くの公知の縮合剤が利用可能であることが当業者に認識されており、例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＢＤＰ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＡＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＰＰＡＡ、ＴＯＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＡＰｙＵ、ＨＡＭＤＵ、ＨＢＴＵ、ＨＢＴｙＵ、ＨＢＭＤＵ、ＨＢＰｙＵ、ＤＥＰＢＴ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ、ＰｙＣｌｏＰ、ＣＩＰ、ＴＦＦＨ、ＢＴＦＦＨ、ＰｙＣＩＵ、ＣＤＴＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＤＰＰＡ、ＤＥＰＣ、ＢＯＭＩ、ＢＤＭＰ等が挙げられる。
【００２８】
本発明の範囲内の化合物は、式（Ｉ）の化合物の許容可能な塩およびそれらの光学異性体を含む。出発化合物または基本化合物と比較して、それらの塩は水へのより優れた溶解性を有しており、そのため医薬用途に適している。本発明の化合物は、塩基性の窒素を含み、そのため、それらの塩は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸等の無機酸との反応、または、炭酸、酢酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、コハク酸（amber acid）、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトース酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸およびアミノ酸等の有機酸との反応により得られ得、好ましくは塩酸である。したがって、これらの薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、ハイドロサルファイト、リン酸塩、重リン酸塩、二価リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸エステル、へプチラート（heptylate）、カプリン酸塩、プロピオラート（propiolate）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４−二酸塩（2-butyne-1,4-dioic acid salt）、３−シクロヘキシン−２，５−二酸、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、フェンプロピオン酸塩、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、グルタミン酸塩、アルギニン、リシン等を含む。医療目的に関しては、塩素塩（chlorine salt）が好ましく用いられる。
【００２９】
本発明の化合物はまた、様々な多形態、例えば、非晶形および結晶形も含む。本発明の化合物の全ての形態が本発明の範囲に含まれ、本発明の他の局面を構成する。
【００３０】
本発明の他の局面は、本発明の化合物（ラセミ混合物、光学異性体、それらの薬学的に許容可能な塩を含む）の薬剤の調製における使用である。実際には、所望の生物学的効果を得るためには、要求される量は様々な因子、例えば、選択された特定の化合物、想定される用途、投与の型、患者の臨床的状況に依存する。一般的に、治療的に効果のある化合物の投与量は、１日に体重１ｋｇ当たり０．３から１００ｍｇ（好ましくは３から５０ｍｇ）の範囲であり、例えば３から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈投与は、例えば、０．３ｍｇ／ｋｇから１．０ｍｇ／ｋｇの範囲である。適切な点滴投与も使用することができ、点滴速度は、１０ｎｇ／ｋｇ／分から１００ｎｇ／ｋｇ／分である。この目的に適した点滴溶液は、主として、例えば、０．１ｎｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１ｎｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌ含有し得る。単回投与は、例えば、０．１ｎｇから１０ｇの活性化合物を含み得る。したがって、注射用のアンプルは１ｍｇから１００ｍｇ含有し得る。経口投与の単回投与は、例えば、錠剤またはカプセルで１．０ｍｇから１０００ｍｇ、通常、１０ｍｇから６００ｍｇ含み得る。それらの薬学的に許容可能な塩の場合、治療的に効果のある量は、それらの対応する遊離塩基の性質に関係する。上記の病気の予防や治療に用いられる化合物は、式（Ｉ）の化合物自体であり得る。しかしながら、それらは好ましくは許容可能なキャリアーと組み合わせられて、薬学的組成物の形態で提供される。キャリアーは相溶性があることが必要であり、言い換えると、それらは薬学的組成物の他の構成成分と相溶性があり、患者に無害であるべきである。キャリアーは固体、液体またはその両方であり得、好ましくは化合物と組み合わせて、単回投与に用いられる、例えば、活性化合物を０．０５〜９５重量％含む錠剤が得られる。他の薬学的活性化合物もまた存在し得、式（Ｉ）の他の化合物が含まれ得る。本発明の薬学的組成物は、公知の薬学的方法に従って調製することができ、当該方法は、実質的にはそれぞれの構成成分と薬学的に許容可能なキャリアーおよび／または補助剤と組み合わせることを含み得る。
【００３１】
投与の適切な経路としては、制限はなく、経口投与、直腸投与、局所投与、舌下投与、非経口投与（例えば、皮下投与、筋内投与、真皮内投与、静脈投与）が含まれる。好ましい投与経路は、治療の目的、苦痛の重症度および使用される式（Ｉ）の化合物の型に依存する。糖衣剤形および糖衣徐放剤形もまた、本発明の範囲に含まれる。好ましい剤形は、耐酸性製剤および胃液耐性製剤である。適した胃液耐性被覆は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびクロトン酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００３２】
経口投与に適した薬学的組成物は、代表的には、任意の状況で式（Ｉ）の化合物を特定量含む独立したユニット、例えば、カプセル、オブラートの薬包（cachet）および錠剤；粉末または顆粒；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液；またはＯ／ＷエマルションまたはＷ／Ｏエマルションである。上記の通り、組成物は任意の公知の薬学的方法に従って調製することができ、当該方法は活性化合物とキャリアー（１種またはそれ以上の他の構成成分も含み得る）とを接触させる工程を含む。一般的に、薬学的組成物は以下のようにして調製される。活性化合物を液体および／または微細分散固体キャリアーと均一に混合し、次いで、必要であれば、剤形を形成する。例えば、ペレットは、以下のようにして、すなわち、化合物の粉末または顆粒を（適切には、さらに１種またはそれ以上の付加的な構成成分と共に）圧縮し、剤形を形成することにより、調製することができる。圧縮された錠剤は、以下のようにして、すなわち、自由流動形態（例えば、粉末または顆粒）の化合物（適切には、粘着剤、離型剤、不活性希釈剤および／または１種またはそれ以上の界面活性剤／分散剤が混合されている）を適切な機械を用いて圧縮することにより調製することができる。マトリックスバンドは、以下のようにして、すなわち、粉末の化合物を不活性液体希釈剤を用いて適切な機械で剤形することにより、調製することができる。
【００３３】
経口（舌下）投与に適した薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物および例えば、スクロース／アカシアまたはトラガカントゴムのような結合剤（correctives）を含むトローチ、および、不活性マトリックス、例えば、ゼラチン／グリセロールまたはスクロース／アカシア中の式（Ｉ）の化合物を含む口中剤（pastille）を含む。
【００３４】
本発明の化合物（式Ｉ）は、非経口投与用に剤形され得る。非経口剤形は、通常は、治療される血液と等張の無菌水溶液である。非経口投与の適切な手段は、静脈下、筋下、真皮下、および皮下を含む。化合物（式Ｉ）は水と混合され、血液と等張の無菌水溶液が得られる。本発明の注射可能な水溶液は、一般に０．１〜５重量％の活性化合物を含む。
【００３５】
本発明の化合物（式Ｉ）は、好ましくは単回投与坐薬としても剤形され得、１種またはそれ以上の従来の坐薬の基剤、例えば、ココアバターが使用される。
【００３６】
本発明の化合物は、皮膚の局所に塗布され得る。この目的の代表的な剤形は、軟膏、乳脂軟膏、水薬、パスタ剤、スプレー、エアロゾル、およびオイルを含む。適切なキャリアーは、コスモリン（cosmolin）、アグノリン（agnolin）、ポリエチレングリコール、工業用アルコールおよび／または上記のキャリアーの２種以上の組み合わせを含む。活性化合物の濃度は、一般的に０．１〜１５重量％、代表的には０．５〜２重量％である。
【００３７】
本発明の化合物は、経皮的にも投与され得る。経皮投与に適した剤形は、代表的には、患者の皮膚としっかりと接触可能な１単位のパッチである。この種のパッチは、化合物が溶解しているおよび／または粘着剤に拡散した、またはポリマーに拡散した任意の緩衝水溶液に適している。適切な活性化合物は、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6), 318(1986)に記載されているように、電子伝達またはイオン導入により放出され得る。
【００３８】
本発明の化合物（式Ｉ）は、脂肪代謝に著しい効果があり、特に哺乳類の体重減少および減量後の体重維持ならびに食欲減退剤としての使用にも適している。本発明の化合物（式Ｉ）はまた、毒性減弱および副作用が小さい点からも効果的である。本発明の化合物（式Ｉ）は、単独あるいは１種またはそれ以上の他の減量または食欲減退活性化合物と組み合わせて投与され得る。
【００３９】
本発明で使用される他の食欲減退活性化合物は、第１項で記載した化合物を含み得、Roten Listeによる減量剤／食欲抑制剤、または、組織のエネルギー変換を上昇させる化合物でそれにより体重減少という結果となるもの、または、関連組織の基礎代謝に影響する化合物であって、カロリー摂取量を上昇させ、脂肪沈着物の蓄積を導かないもの、および、通常のカロリー摂取量で脂肪沈着を減少させるものを含み得る。上記の化合物は、体重超過および肥満の予防に適しており、特に、体重超過および肥満の治療に適している。さらに、上記化合物はＩＩ型糖尿病および動脈硬化の予防に適しており、特にＩＩ型糖尿病および動脈硬化の治療に適している。そして、それらは脂肪代謝の正常化および高血圧の治療に適している。化合物はＭＣＨアンタゴニストとして機能し得、知覚障害および他の精神科的症状、例えば、抑鬱症、不安神経症（aparioneurosis）、総合失調症の治療、および、概日リズムに関する障害および薬物依存の治療に適してる。
【００４０】
ここで記載した化合物（式Ｉ）が１つまたはそれ以上の他の薬学的活性物質、例えば、糖尿病薬、油／油脂忌避剤、降圧活性化合物、抗脂血剤および糖尿病または糖尿病に関連する合併症の治療および／または予防に使用される活性化合物等と組み合わせられ得ることもまた本発明の局面である。
【００４１】
適した抗糖尿病剤は、制限はなく、インスリン、アミリン、ＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２誘導体、例えば、ノボノルディスク社によるWO98/08871に公開された抗糖尿病剤、および、経口投与用の血糖降下活性化合物が含まれ得る。
【００４２】
経口投与のための血糖降下活性化合物は、特に、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、ジオキサゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１−アゴニスト、カリウムチャンネル開口薬（例えば、ノボノルディスク社による公開された特許WO97/26265およびWO99/03861）、インスリン増感剤、インスリン受容体キナーゼ活性剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解（例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤）により刺激された肝酵素に関連する阻害剤、ブドウ糖摂取および排出に関連する調節剤、脂質代謝の変化に関連する化合物（例えば、抗脂質異常症または抗脂肪血症の活性化合物、および、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤）、コレステロール輸送／コレステロール摂取阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤またはミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、栄養剤摂取減少に関連する化合物、ＰＰＡＲ／ＲＸＲアゴニストおよびβ細胞ＡＴＰ依存カリウムチャンネルを標的とした活性化合物を含む。
【００４３】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
【００４４】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリキドン、グリソキセピド、グリボルヌリドまたはグリクラジドと組み合わせて投与される。
【００４５】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はビグアニド、例えば、メトホルミンと組み合わせて投与される。
【００４６】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はメグリチニド、例えば、レパグリニドと組み合わせて投与される。
【００４７】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はチアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr.Reddy’s Research FoundationによるWO97/41097で公開された化合物、特に５−［［４−［（３，４−２Ｈ−３−メチル−４−ケト−２−メトキシキゾリン）フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００４８】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はα−スクロシダーゼ（sucrosidase）阻害剤、例えば、ミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与される。
【００４９】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はβ細胞ＡＴＰ依存カリウムチャンネルを標的とした薬物、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジドまたはレパグリニドと組み合わせて投与される。
【００５０】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は抗高血圧症または抗脂肪血症の活性化合物、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、プロブコール、エゼチミブまたはコロキシン（cholaxin）と組み合わせて投与される。
【００５１】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は１種またはそれ以上の上記の薬物、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と組み合わせて投与される。
【００５２】
さらに、本発明の化合物は１種またはそれ以上の油／油脂忌避剤または食欲調節活性化合物と組み合わせて投与され得、特に、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアンタゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨアゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＳＳＲＩｓ、セロトニンおよびＮＥ再取り込み阻害剤、５ＨＴ調節剤、ＭＡＯ阻害剤、エピバチジンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２／３調節剤、レプチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（例えば、ドプレキシン）、エステラーゼ／アミラーゼ阻害剤、カンナビノイド（cannagine）受容体アンタゴニスト、ＡＳＰ調節剤、ＰＰＡＲ調節剤、ＲＸＲ調節剤、ｈＣＮＴＦ刺激剤またはＴＲ−βアゴニストが含まれる。
【００５３】
本発明の１つの実施形態において、油／油脂忌避剤はレプチンまたは変性レプチンである。
【００５４】
本発明の他の実施形態において、油／油脂忌避剤はデキサミン（dexamine）またはフェナミンである。
【００５５】
本発明の他の実施形態において、油／油脂忌避剤はフェンフルラミンまたはイソメリドである。
【００５６】
本発明の他の実施形態において、油／油脂忌避剤はシブトラミンまたはシブトラミンのモノ−／ジ−脱メチル化活性代謝物である。
【００５７】
本発明の他の実施形態において、油／油脂忌避剤はオーリスタットである。
【００５８】
本発明の他の実施形態において、油／油脂忌避剤はマジンドール、アンフェプラモンまたはフェンテルミンである。
【００５９】
さらに、本発明の化合物は、降圧剤化合物と組み合わせて投与され得る。例えば、降圧剤化合物としては、β−遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、またはアンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリルおよびラミプリルまたはカルシウムチャンネル遮断剤、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルまたはα−遮断剤、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラソジンおよびテラゾシンが含まれ得る。さらに、上記の組み合わせに加えて、Remingtonにより編集されたThe Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Gennaro, editor, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照されたい。
【００６０】
さらに詳述はしないが、本発明の立体異性体と１種またはそれ以上の上記化合物および任意の１種またはそれ以上の他の薬学的活性と組み合わせることは、本発明の範囲内であることに留意すべきである。
【実施例】
【００６１】
以下の詳細な実施例は、様々な化合物の調製方法および／または本発明の様々な過程の実行方法を説明するためのものであり、単に実例として解釈されるものであり、前述の記載を何ら限定するものではない。当業者は、反応物ならびに反応の条件および技術に関する手順から適切な変形例をすぐに理解し得る。
【００６２】
実施例１：１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンおよびその光学異性体の合成
１．ラセミ化合物１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル−３−メチルブチルアミン（ＩＩ）の合成
論文（Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2001, 32(8): 337-339）に記載されているようにして、ｐ−クロロベンジルシアニドを１，３−ジブロモプロパンと縮合し、シクロブチル中間体が得られるまで環化し、次いでグリニャール反応および還元反応を介して標題の化合物を得た（収率：５６．２％）。
【００６３】
２．分割例
段階１で得られたラセミ化合物１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル−３−メチルブチルアミン２０．３ｇを３００ｍＬのアセトン／水／メタノール（１：０．１３：０．７、Ｖ／Ｖ）の混合溶媒に溶解した。Ｌ（＋）酒石酸（１２．１ｇ）を混合物に加え、０．５時間還流した。混合物を室温まで冷却し、室温に保持したまま２〜４日結晶化させた。結晶をろ過し、冷却されたアセトン／水（１００ｍＬ／１３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて固体を得た（１０．３ｇ、収率：３３％）。アセトニトリル
上記の結晶２５ｇとアセトニトリル／水／エタノール（３００ｍＬ／６５ｍＬ／３０ｍＬ）を１時間還流し、次いで室温に冷却して白色固体を得た（１８ｇ、収率；７２％）。固体をアルカリ処理し、遊離塩基（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（ＩＩ−Ｓ）を得た（光学純度：９９．７％）。
上記のようにして、Ｄ−（−）−酒石酸を用いてラセミ化合物ＩＩを分解し、他方の光学異性体を得た（収率：７５．２％）。この光学異性体をアルカリ処理し、遊離塩基（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（ＩＩ−Ｒ）を得た（光学純度：９９．４％）。
実施例１、３〜６および８〜１１は、光学異性体の光学純度の測定にキラルカラムを用い、全ての化合物の光学純度は９９．０％を超えていた。キラルカラムは、ＵＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、移動相０．０１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４／ＣＨ３ＯＨ（７０：３０）、ＵＶ吸収２００ｎｍであった。
【００６４】
実施例２：２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドの合成
【化７】
２５０ｍｇの１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（ＩＩ）および２１０ｍｇのＢｏｃ−イソロイシン（式中のＲがＢｏｃ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。２２０ｍｇのＤＣＣを２５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。ＤＣＣのＴＨＦ溶液を反応溶液に滴下し、次いで室温で一晩撹拌し、白色沈殿物を得た。固体をろ過し、少なくとも３回無水エチルエーテルで洗浄した。ろ液および洗浄後のエチルエーテルを回収し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド（式Ｉ、ＲがＢｏｃ）を得た。
分子量：４６５．０７（Ｃ２６Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ３)
ＭＳ（ＥＳＩ） ４６５（Ｍ＋）
元素分析
理論値:Ｃ(％)６７．１５；Ｈ（％）８．８８；Ｎ（％）６．０２；Ｃｌ（％）７．６２
測定値:Ｃ（％）６７．０５；Ｈ（％）８．７６；Ｎ（％）６．０１；Ｃｌ（％）７．５５
【００６５】
実施例３：（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドの合成
実施例２と同様の方法で、分割した（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（ＩＩ−Ｓ）（２５０ｍｇ）をＢｏｃ−Ｌ−イソロイシン（２１０ｍｇ）と縮合し、標題の化合物（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
分子量：４６５．０７（Ｃ２６Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ３）
ＭＳ（ＥＳＩ） ４６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化８】
元素分析
理論値：Ｃ（％）６７．１５；Ｈ（％）８．８８；Ｎ（％）６．０２；Ｃｌ（％）７．６２
測定値：Ｃ（％）６６．９８；Ｈ（％）８．９２；Ｎ（％）６．１５；Ｃｌ（％）７．４８
【００６６】
実施例４：（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドの合成
実施例２と同様の方法で、分割した（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルとＢｏｃ−Ｌ−イソロイシンを縮合し、精製し、標題の化合物（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
分子量：４６５．０７（Ｃ２６Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ３)
ＭＳ（ＥＳＩ） ４６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化９】
元素分析
理論値：Ｃ（％）６７．１５；Ｈ（％）８．８８；Ｎ（％）６．０２；Ｃｌ（％）７．６２
測定値：Ｃ（％）６７．３０；Ｈ（％）９．０７；Ｎ（％）５．９９；Ｃｌ（％）７．８８.
【００６７】
実施例５：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドの合成
実施例２と同様の方法により、分割した（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルとＢｏｃ−Ｄ−イソロイシンを縮合し、精製し、標題の化合物（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
分子量：４６５．０７（Ｃ２６Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ３）
ＭＳ（ＥＳＩ） ４６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化１０】
元素分析
理論値：Ｃ（％）６７．１５；Ｈ（％）８．８８；Ｎ（％）６．０２；Ｃｌ（％）７．６２
測定値：Ｃ（％）６７．０５；Ｈ（％）８．７６；Ｎ（％）６．０１；Ｃｌ（％）７．５５
【００６８】
実施例６：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドの合成
実施例２と同様にして、分割した（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルとＢｏｃ−Ｄ−イソロイシンを縮合し、精製し、標題の化合物（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
分子量：４６５．０７（Ｃ２６Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ３）
ＭＳ（ＥＳＩ） ４６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化１１】
元素分析
理論値：Ｃ（％）６７．１５；Ｈ（％）８．８８；Ｎ（％）６．０２；Ｃｌ（％）７．６２
測定値：Ｃ（％）６７．１０；Ｈ（％）８．８２；Ｎ（％）６．１０；Ｃｌ（％）７．６０
【００６９】
実施例７:２−アミノ−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩の合成
２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド（実施例２）をＣＦ３ＣＯＯＨに溶解した。この溶液を室温で３時間撹拌し、次いで真空下で蒸発させＣＦ３ＣＯＯＨを取り除いた。得られた白色固体を回収し、無水エチルエーテルに溶解し、溶出液のｐＨが中性になるまで飽和炭酸水素ナトリウムで繰り返し洗浄した。このエチルエーテル溶液を、次いで、飽和塩化ナトリウムで２〜３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−アミノ−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
得られた２−アミノ−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを少量の無水エチルエーテルに溶解した。次いで、エチルエーテル塩酸塩を溶液に加えると、大量の白色沈殿物が形成された。沈殿物を無水エチルエーテルで洗浄し、次いで無水エタノールおよび無水エチルエーテル中で再結晶化し、標題の化合物２−アミノ−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩を得た。
分子量：４０１．５（Ｃ２１Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ．ＨＣｌ)
遊離塩基ＭＳ（ＥＳＩ） ３６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化１２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５０（Ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），７．１５（ｄ，２Ｈ)，７．０５（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），３．９７（Ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），２．０６−２．３０（ｍ，６Ｈ），１．５７−１．６１（ｍ，４Ｈ），０．８１−１．１９（ｍ，１５Ｈ）
元素分析
理論値：Ｃ（％）６２．８２；Ｈ（％）８．５４；Ｎ（％）６．９８；Ｃｌ（％）１７．６６
測定値：Ｃ（％）６２．７５；Ｈ（％）８．４６；Ｎ（％）６．８９；Ｃｌ（％）１７．６３
【００７０】
実施例８：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩の合成
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド（実施例３）のＢｏｃ基を実施例７と同様の方法でＣＦ３ＣＯＯＨ中で取り除き、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛(Ｓ)−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
得られた（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛(Ｓ)−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを少量の無水エチルエーテルに溶解した。次いで、エチルエーテル塩酸塩を溶液に加えると、大量の白色沈殿物が形成された。沈殿物を無水エチルエーテルで洗浄し、次いで、無水エタノールおよび無水エチルエーテル中で再結晶化し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩を得た。
分子量：４０１．５（Ｃ２１Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ．ＨＣｌ)
遊離塩基ＭＳ（ＥＳＩ） ３６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化１３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（Ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），７．２１（ｄ，２Ｈ）；７．０３（ｄ，２Ｈ)，４．６１（ｄ，１Ｈ），３．９４（Ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），２．０４−２．２７（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．６３（ｍ，４Ｈ），０．９０−１．２１（ｍ，１５Ｈ)
元素分析
理論値：Ｃ（％）６２．８２；Ｈ（％）８．５４；Ｎ（％）６．９８；Ｃｌ（％）１７．６６
測定値：Ｃ（％）６２．８０；Ｈ（％）８．６２；Ｎ（％）７．０３；Ｃｌ（％）１７．５７
【００７１】
実施例９：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩の合成
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド（実施例４）のＢｏｃ基を実施例７と同様の方法でＣＦ３ＣＯＯＨ中で取り除き、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
得られた（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを少量の無水エチルエーテルに溶解した。次いで、溶液にエチルエーテル塩酸塩を加え、大量の白色沈殿物が形成された。沈殿物を無水エチルエーテルで洗浄し、無水エタノールと無水エチルエーテル中で再結晶化し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩を得た。
分子量：４０１．５（Ｃ２１Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ．ＨＣｌ)
遊離塩基ＭＳ（ＥＳＩ） ３６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化１４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７（Ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．０１（Ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），２．０５−２．３２（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，４Ｈ），０．８６−１．１３（ｍ，１５Ｈ）
元素分析
理論値：Ｃ（％）６２．８２；Ｈ（％）８．５４；Ｎ（％）６．９８；Ｃｌ（％）１７．６６
測定値：Ｃ（％）６２．９１；Ｈ（％）８．５９；Ｎ（％）６．９３；Ｃｌ（％）１７．５３
【００７２】
実施例１０：（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩の合成
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド（実施例５）のＢｏｃ基を実施例７と同様の方法によりＣＦ３ＣＯＯＨ中で取り除き、（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
得られた（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを少量の無水エチルエーテルに溶解した。次いで、溶液にエチルエーテル塩酸塩を加えると、大量の白色沈殿物が形成された。沈殿物を無水エチルエーテルで洗浄し、無水エタノールおよび無水エチルエーテル中で再結晶化し、標題の化合物（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩を得た。
分子量：４０１．５（Ｃ２１Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ．ＨＣｌ)
遊離塩基ＭＳ（ＥＳＩ） ３６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化１５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５１（Ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），３．９９（Ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），２．０５−２．１５（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，４Ｈ），０．９５−１．０５（ｍ，１５Ｈ）
元素分析
理論値：Ｃ（％）６２．８２；Ｈ（％）８．５４；Ｎ（％）６．９８；Ｃｌ（％）１７．６６
測定値：Ｃ（％）６２．７８；Ｈ（％）８．６０；Ｎ（％）７．１２；Ｃｌ（％）１７．５３
【００７３】
実施例１１：（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩の合成
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド（実施例６）のＢｏｃ基を実施例７と同様の方法によりＣＦ３ＣＯＯＨ中で取り除き、（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
得られた（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを少量の無水エチルエーテルに溶解した。溶液にエチルエーテル塩酸塩を加えると、大量の白色沈殿物が形成された。沈殿物を無水エチルエーテルで洗浄し、無水エタノールおよび無水エチルエーテル中で再結晶化し、標題の化合物（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩を得た。
分子量：４０１．５（Ｃ２１Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ．ＨＣｌ)
遊離塩基ＭＳ（ＥＳＩ） ３６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化１６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４８（Ｓ，２Ｈ，Ｄ２０交換後シグナル消失），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），３．９１（Ｓ,１Ｈ,Ｄ２０交換後シグナル消失），２．０１−２．２８（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９３−１．２２（ｍ，１５Ｈ)
元素分析
理論値：Ｃ（％）６２．８２；Ｈ（％）８．５４；Ｎ（％）６．９８；Ｃｌ（％）１７．６６
測定値：Ｃ（％）６２．９７；Ｈ（％）８．５９；Ｎ（％）６．８３；Ｃｌ（％）１７．５４
【００７４】
実施例１２：２−（Ｒ−アミノ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩およびその光学異性体の合成
実施例２と同様の方法により、Ｂｏｃ−イソロイシンの代わりにＦｍｏｃ−イソロイシン、ホルミル−イソロイシン、アセチル−イソロイシン、クロロアセチル−イソロイシン、ベンゾイル−イソロイシンおよびＣｂｚ−イソロイシンをそれぞれ用い、２−（Ｒ−アミノ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。ここで、ＲはそれぞれＦｍｏｃ−、ホルミル−、アセチル−、クロロアセチル−、ベンゾイル−、およびＣｂｚ−である。
ＲがＦｍｏｃの場合、分子量は５８７．２（Ｃ３６Ｈ４３ＣｌＮ２Ｏ３）、ＭＳ（ＥＳＩ）５８８（Ｍ＋）である。
Ｒがホルミル−の場合、分子量は３９２．９７（Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ２）、ＭＳ（ＥＳＩ）３９４（Ｍ＋）である。
Ｒがアセチル−の場合、分子量は４０６．９９（Ｃ２３Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ２)、ＭＳ（ＥＳＩ）４０７（Ｍ＋）である。
Ｒがクロロアセチル−の場合、分子量は４４１．４３（Ｃ２３Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２）、ＭＳ（ＥＳＩ） ４４２（Ｍ＋）である。
Ｒがベンゾイル−の場合、分子量は４６９．０７（Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ２）、ＭＳ（ＥＳＩ） ４７０（Ｍ＋）である。
ＲがＣｂｚの場合、分子量は４９９．０９（Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ３）、ＭＳ（ＥＳＩ） ５０１（Ｍ＋）である。
同様に、実施例３〜６の方法を用いて、実施例１２の標題化合物の４つの光学異性体をそれぞれ調製した。実施例１２の標題の化合物の４つの光学異性体をそれぞれ原料として用い、実施例７〜１１の方法に従って、ＲがＨである化合物を得た。
【００７５】
上記の具体的な実施例で式（Ｉ）の化合物およびその光学異性体の調製について記載した。上記の実施例は、本発明の限定とみなされるべきではないことが理解されるべきである。反応条件およびパラメータは有機合成分野の当業者により変更され得る。
【００７６】
用途に関して、本発明の化合物は減量薬の調製における有効成分として使用することができる。本発明の化合物の有効性について、以下に示す。
【００７７】
減量の薬理学的な実証研究
１．材料
１．１ 動物：オスメス同数の離乳ＳＤラット（クリーンなグレード、４３．３±８．５ｇ）を実験動物センター（重慶医療大学（Chongqing medical university）、中国）（環境衛生認定証明書：SYXK
(Yu) 20020007；動物認定証明書：SCXK (Yu) 20020001）から得た。
【００７８】
１．２ 薬物および調製：実施例７のラセミ化合物塩酸塩、実施例８、９、１０および１１の光学異性体、ならびにポジティブコントロールとしてシブトラミン塩酸塩を１％−ＣＭＣ−Ｎａに溶解した。
【００７９】
１．３ 試験計器：ＴＧＬ−１６テーブルモデル高速遠心分離機（上海医療機械社Ｎｏ．６（Shanghai Medical Instruments Factory NO.6））；ＫＤＣ遠心分離機（Huicheng Radio Factory、広州）；ザルトリウス電子天秤（ドイツ）；医療用冷蔵庫（Medical refrigerator temperature）（三洋、日本）；サーモスタットウォーターバスタンク（Beijing Xicheng district medical apparatus factory）；ＶＸＨ−３ミニボルテックスミキサー（Shanghai Yuejin Medical Apparatus Facotry）。
【００８０】
１．４ 栄養飼料：栄養飼料および基礎飼料のレシピは以下の通りである。
基礎飼料：オオムギ粉２０％、乾燥野菜１０％、豆粉２０％、トウモロコシ粉１６％、イースト１％、ふすま１６％、魚粉１０％、骨粉５％、塩２％
粉ミルク：魚濃縮肝油、ラード、生もやし、および卵を全て市場で購入した。
栄養飼料：１００ｇの基礎飼料に、１０ｇの粉ミルク、ラード１０ｇ、卵１個、生もやし２５０ｇ、魚濃縮肝油１０粒（ＶＡ１０００ｕ、ＶＤ１７００ｕを含む）を加えた。
【００８１】
２．方法
２．１ 肥満動物モデルの確立と分類
離乳ＳＤラットを化合物の大量、中量、少量投与群、ポジティブコントロールであるシブトラミン塩酸塩の大量、中量、少量投与群、肥満動物モデル群、ブランクコントロール群に無作為に割り当てた（オス：ｎ＝５／群、メス：ｎ＝５／群）。
ブランクコントロール群の実験動物には通常食を与え、他の群の動物には栄養飼料を与えた。全ての動物は、２４時間豊富な餌をいつでも食べられた。
【００８２】
２．２ 薬物の投与
それぞれの群の実験動物は、対応する薬物を１日１回午前９時に３０日間、投与量は１ｍｌ／体重１００ｇで投与した。投与量はシブトラミンのヒトの臨床的な投与量である１０ｍｇ／ヒト／日に相当し、ヒト−ラット間の等価用量に従って変更した。大量投与群には、１．２ｍｇ／ｋｇを採用した。中量投与群は０．６ｍｇ／ｋｇを採用した。少量投与群は０．３ｍｇ／ｋｇを採用した。肥満動物群は、１％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を１０ｍｇ／ｋｇ、ブランクコントロール群は１％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を１０ｍｇ／ｋｇ与えた。
【００８３】
３．計測
３．１ 体重：計測は毎日の体重；全身状態；毛；目、口、鼻の分泌物；糞、排尿、活動量について行った。
【００８４】
３．２ 脂肪重量：腹腔内および腎周囲の脂肪を計量し、脂肪重量係数を体重から算出した。
【００８５】
４．結果
４．１ 動物の行動および組織の観察
試験期間で、動物の行動、全身状態、毛、口および鼻の分泌物、糞、排尿、活動量およびラットの食習慣は変化がなかった。３０日後、モデル群のラットの大きさは太っているのに対し、ブランクコントロールおよび実験群は太っていなかった。実験終了後、ラットは殺し、肝臓、心臓、腎臓および生殖器官を解剖学的に観察したが、正常であった。
【００８６】
４．２ 実験薬物のラットの体重への効果
表１に示すように、実験前に観察した体重および脂肪重量は、実験後との間で有意な差が見られた。我々は、実験群の体重および脂肪重量はモデル群との間で有意に異なっていることを見出した。
【００８７】
【表１】
【００８８】
本発明の結果は、ラットの体重、脂肪重量および脂肪重量係数は全ての実験群でそれぞれ減少することを示唆しており、モデル群とは有意な差が見られた。シブトラミンと比較すると、実施例９の化合物は明らかに体重を減少させることができる。体重減少の効果はモデル群よりも処理群で優れており、なかでも実施例９の化合物が最も優れていた。他方、シブトラミンに比べて、有意に優れた効果であった。
【００８９】
試験期間中、動物の身体的兆候への化合物の効果が観察された。本試験の結果は、肝臓、心臓、腎臓および生殖器官の解剖学的観察は正常であることを示唆していた。
【００９０】
我々は、実施例２〜６および１２の最終化合物の抗肥満効果を検証した。それらは、ラットで体重及び脂肪重量を減少することができ、体重減少および脂肪減少に効果があることを明示する。
【００９１】
マウスの毒性試験
毒性試験は、毒性の一般的試験方法を用いて当業者により行われた。
健康なマウス（１８〜２２ｇ）を、ブランク群、ポジティブコントロール群（シブトラミンＨＣｌ群）および化合物群に、１つの群当たりマウス１０匹を無作為に分けた。化合物を生理食塩水に特定の濃度で溶解し、７日間連続で毎日経口投与した。死亡および行動異常は観察期間内でどちらも見られず、化合物の毒性はポジティブコントロール群の毒性と有意な差がなかった。
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明の化合物およびそれらの組成物は、肥満の治療の薬として調製され得、したがって、産業上有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学的な医薬の分野に属し、特に新規のフェニルシクロブチルアミド誘導体の立体異性体およびそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。本発明はまた、当該立体異性体およびそれらの塩の調製方法、当該立体異性体およびそれらの塩を含む薬学的組成物の調製方法、ならびに、これらの立体異性体、塩および組成物の肥満治療薬の調製における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人々の生活水準の向上により、適切でない食事に起因する肥満は、日常生活でより重大な問題となっている。肥満学会の専門家は、肥満を国際的な肥満のまん延として認識しており、その割合はますます増加している。ＷＨＯの報告書によると、１０億人の人々が太りすぎであり、少なくとも３億人の人々が肥満である。肥満は先進国だけで発生しているわけではなく、途上国でも発生している。第１１回欧州肥満症会議では、中国は初めて肥満割合の順位に含まれた。肥満は、エイズ、薬物およびアルコール中毒と同様に、世界中のヒトの健康への４つの重大な社会問題と考えられている。肥満は、いくつかの一般的な慢性病、特に、糖尿病、心臓血管系の病気および睡眠時無呼吸症候群の発生を誘発、または、悪化させ得る。統計値は過去１０〜２０年間で1年間に２８０，０００〜３２５，０００の人々が肥満またはその合併症により死亡していることを示している。セルフケアという認識が発達した人々は、体重を調節する多くの方法、例えば、習慣的な運動と適切な食事を使用し得るが、長期間の有益な効果はない。したがって、減量薬がますます求められており、安全で効果的な減量薬の開発は莫大な社会的および経済的利益をもたらす。
【０００３】
塩酸シブトラミン、つまり、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α−（２−メチルプロピル）シクロブタンメタンアミン塩酸塩一水和物は、Knoll Company（ＢＡＳＦ、ドイツ）により開発された減量薬であり、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である。１９９７年１１月、塩酸シブトラミンは、減量薬としてＦ．Ｄ．Ａ．にに承認され、１９９８年２月から製品名メリディア（Meridia）として発売されている。同じ年である１９９８年、メリディアの売上高は１億９４００万米ドルであり、１９９９年には、３億米ドルを超えるまで上昇した。メリディアはヨーロッパおよびアメリカの減量薬市場の主流製品の１つであり、ほぼ２０ヶ国で十分に販売されている。メリディアは、ＢＡＳＦの４つの主力製品の１つとなっている。２０００年５月に、この製品は中国のＳＤＡから、製品名チユメイ（QuiMei）として承認を受けている。現在まで、世界中でほぼ３００万の人々が、塩酸シブトラミンを服用している。
【０００４】
シブトラミンＨＣｌは、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である（非特許文献１および２）。塩酸シブトラミンは二方向の効果により体重を減らし得ることが確認されている。一方では、満腹感を上昇させ、食物の摂取を減少させ得る（非特許文献３、４および５）。他方では、エネルギー消費を高める熱の生成を促し得る（非特許文献６および７）。さらに、塩酸シブトラミンは、ウエスト−ヒップ比を減少し、同時に血中のトリグリセリド、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロール（LDL-Ch）の濃度を減少させ、血中のＨＤＬコレステロール（HDL-Ch）の濃度を上昇させる（非特許文献８、９および１０）。
【０００５】
シブトラミンＨＣｌは、基準となる体重の５％〜１０％を減少させ、体重減少を非常に良好に維持できることが明らかになっている。塩酸シブトラミンは、明らかな鎮痛性、興奮性、およびアドレナリン作用効果を示さず、良好な薬物耐性を有する。しかしながら、口の乾燥、頭痛、食欲不振、便秘、不眠症が副作用である。
【０００６】
シブトラミンＨＣｌとその脱メチル化誘導体は、肥満、不眠症、疲労感、うつ病等の神経および精神の病気、代謝病および心臓血管の病気を治療し得る。シブトラミンＨＣｌ、その立体異性体および脱メチル化誘導体について、PCT/US2000/007202はそれらが妊娠後の体重増加を減少し得ることを開示しており、PCT/US2000/007255は血小板粘着を減少し得ることを開示しており、PCT/US2000/007122はそれらが慢性疲労症候群を治療することを開示しており、PCT/US2000/007123はそれらがメタボリックシンドロームを治療することを開示しており、PCT/US2000/007361は腫瘍に関連する肥満に対するそれらの効果を開示しており、PCT/US2000/007124はそれらが肺高血圧症を治療することを開示しており、PCT/US2000/007177は睡眠症候群を治療することを開示しており、PCT/US2000/001217はそれらの禁煙への作用を開示しており、特許文献１はそれらが尿失禁を治療することを開示している。シブトラミンＨＣｌの光学異性体を大規模で光学分割する多くの方法が提供されている（非特許文献１１）。
【０００７】
さらに、化学合成分野の研究では、シブトラミンＨＣｌを修飾する多くの方法が提供されており、例えば、Ｒ−シブトラミンの不斉合成の方法（非特許文献１２）、シブトラミンの脱メチル化反応法（特許文献２）、脱メチル化Ｒ−シブトラミンの不斉合成（非特許文献１３）などが挙げられる。脱メチル化シブトラミンのメチル、アミノおよびシクロブチルの個々の変性および上記の誘導体の純粋な光学異性体の調製の研究もまた提供されている（非特許文献１４）。非特許文献１５では、脱メチル化シブトラミンのメチルとアミノが変性され、この誘導体の光学異性体が光学分割される。
【０００８】
しかしながら、上記の研究はシブトラミンの変性された誘導体の化学的な部分に関連するのみである。二重の脱メチル化シブトラミン誘導体のアミノの酸性化に関連する文献はない。さらに、シブトラミン誘導体の体重減少効果やそれらの光学異性体間比較についての詳細な研究に焦点を当てた文献はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６０４６２４２号明細書
【特許文献２】米国特許第６３９９８２６号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Buckett, W. R., Thomas, P. C., Luscombe, G. P., Prog.Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat, 1988,12: 575-584
【非特許文献２】Luscombe, G. P., Hopcroft, R.H., Thomas, P. C., Buckett, W. R., Neuropharmacology, 1989, 28: 129-134
【非特許文献３】Fantino, M., Souquet, A.-M., Int.J. Obesity, 1995, 19: 145
【非特許文献４】Halford, J. C. G., Heal, D. J.,Blundell, J. E., Brit. J. Pharmacol 1995, 114: 387P
【非特許文献５】Stricker-Krongrad, A., Souquet, A.-M., Burlet, C., Int. J. Obesity,1995, 19: 145
【非特許文献６】Connoley, I. P., Heal, D. J.,Stocl, M. J., Brit. J. Pharmacol, 1995, 114: 388P
【非特許文献７】Connoley, I. P., Frost, I.,Heal, D. J., Stocl, M. J., Brit. J. Pharmacol, 1996, 117: 170P
【非特許文献８】Qifu Lee, et al., Chinese Journalof Endocrinology and Metabolism, 2002, 18(3): 204-205
【非特許文献９】Jian Wu, et al., Medical Journalof Chinese People's Liberation Army, 2002, 27(2):172-176
【非特許文献１０】Jian Wu, et al., Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism,2001, 18(3): 201-202
【非特許文献１１】Tetra Asymm 2003, 14(25): 3553-3556
【非特許文献１２】Organic process research anddevelopment 2006, 10(2): 327-333
【非特許文献１３】Tetra Lett, 2002, 43(13):2331-2333
【非特許文献１４】J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1;EN; 21; 1996; 2583-2590
【非特許文献１５】Org. Lett. 2005: 2599-2602
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、新規のフェニルシクロブチルアミド誘導体を提供することである。新規化合物と同様に、それらの光学異性体が二重脱メチル化シブトラミンの遊離アミノのアミノ酸のアシル化を介して得られ、新規化合物の減量効果が薬理学的に評価される。
【００１２】
本発明のフェニルシクロブチルアミド誘導体は、式（Ｉ）の化合物、純粋な立体異性体、および、それらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【化１】
【００１３】
式（Ｉ）に示すように、分子は３つの不斉中心を有する。ラセミ混合物に加えて、本発明の化合物のアミノ酸側鎖は、（Ｄ）−または（Ｌ）−イソロイシン誘導体である。したがって、本発明は４つの新規の立体異性体を含む。
【化２】
ＲはＨ、ホルマシル（formacyl）、アセチル、ハロアセチル（haloacetyl）、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、および、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を表す。
【００１４】
本発明はまた、上記フェニルシクロブチルアミド誘導体の薬学的組成物、活性成分としての上記フェニルシクロブチルアミド誘導体と他の薬学的付属物との組み合わせを含む薬学的組成物、活性成分としての上記フェニルシクロブチルアミド誘導体と他の成分との組み合わせを含むヘルスケア製品、機能性成分としての上記フェニルシクロブチルアミド誘導体と他の成分との組み合わせを含む機能性食品および飲料、ならびに、上記フェニルシクロブチルアミド誘導体および他の薬学的活性化合物の組み合わせを含む複合薬、複合ヘルスケア製品、機能性食品および飲料も含む。
【００１５】
さらに、本発明においては、肥満ラットが評価化合物の減量効果の調査に使用され、血中脂質量、血液生化学、および、例えば、心臓、肝臓、腎臓の臓器病理学調査において、シブトラミンＨＣｌのコントロールグループと比較した。そして、全ての評価化合物は、肥満ラットに対して明確な程度の減量効果があり、実験動物の血糖および全血清タンパクへの有意な影響は見られず、重要な臓器への明確な病理学的な損傷もまた見られなかった。したがって、本発明の化合物は、肥満および関連する病気の予防および治療に適している。
【００１６】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの純粋な立体異性体、それらの薬学的に許容可能な塩を提供し、ならびに、上記の化合物および他の薬学的活性化合物を含む薬学的組成物の肥満および関連する病気への効果を提供する。当該関連する病気としては、この分野の科学技術者に公知の肥満に関連する疾患が挙げられる。この用語は、高血圧、冠状動脈血栓症、卒中、鬱、不安、精神病（例えば、総合失調症）、遅発性ジスキネジー、薬物常習、薬物乱用、認識機能障害、アルツハイマー病、大脳虚血、認知症（aphrenia）、パーキンソン病、健忘症（forgetful syndrome）、衝動強迫、恐怖、対人恐怖症、ダイエット障害、脂質症、過大血糖、過大血脂、哺乳類、特にヒトストレス反応を含むが、これらに限定されない。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明では、ジメチル化Ｄ−またはＬ−シブトラミンが、Ｄ／Ｌイソロイシンと温和な条件下で縮合され、新規の薬学活性化合物が得られる。当該化合物は、新規のアミドであって、その構造はシブトラミンＨＣｌのアルキルアミノ置換構造と異なる。
【発明の効果】
【００１８】
動物モデル実験を介して、本発明の全ての化合物が、ラット肥満モデルにおいて明白な程度に体重減少効果を有しており、その効果はシブトラミンＨＣｌよりもさらに優れることが示唆されている。したがって、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩から調製された薬剤、または、本発明の化合物および他の薬学的活性化合物を含む組成物から調製された薬剤は、肥満の治療に使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下の一般的な手順が、本発明の化合物の調製に採用され得る。
【００２０】
方法Ａ：ラセミフェニルシクロブチルアミド誘導体の調製
Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2001, 32 (8):337-339に開示された方法に準じて合成されたラセミ化合物である１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（化合物ＩＩ）は、Ｒ−イソロイシンと温和な環境下で縮合され、アミノ変性フェニルシクロブチルアミド誘導体（式Ｉ）が得られる。
【化３】
Ｒはホルマシル、アセチル、ハロアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、独立して、酸性、塩基性または接触水素化条件下で、ホルマシル、アセチル、ハロアセチル、ベンゾイル、Ｃｂｚ、ＢｏｃおよびＦｍｏｃが除かれ、式（Ｉ）の主構造を維持するが、ＲがＨである生成物が得られる。具体的な構造は以下の通りである：
【化４】
【００２２】
方法Ｂ：フェニルシクロブチルアミド誘導体の光学異性体の調製
上記で調製された式（Ｉ）の化合物はラセミ混合物であり、公知の化学的、生物学的、または物理学的方法で分割され得、それらの対応する光学異性体が得られる（Ye L. X., Stereochemistry, Perking university Press, 1999）。
【００２３】
キラル材料からのフェニルシクロブチルアミド誘導体の光学異性体の調製
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（ＩＩ）は不斉中心を有し、キラル剤として酒石酸またはリンゴ酸を使用して分割され得、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンの光学異性体（ＩＩ−ＲまたはＩＩ−Ｓ）が、例えば、分割可能なジアステレオトピック塩または複合体結晶の形成、または、結晶化、ガス／液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアステレオトピック誘導体の形成により得られる。
【化５】
【００２４】
一方の光学異性体は、酵素酸化または酵素還元のような方法を介して選択的にキラル剤と反応し、次いで変性された光学異性体は変性されていない光学異性体と分離される。または、反応は例えばキラルキャリア（例えば、シリカゲル結合キラルリガンド）の使用や、キラル溶媒中でのガス−液体クロマトグラフィー分離法または液体クロマトグラフィー分離法の使用のようなキラル状態下で進められる。ここで使用されるいずれの分離方法であっても、対応する光学異性体を放出するための付加的な方法が必要であることは容易に理解できる。
【００２５】
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（ＩＩ−ＲまたはＩＩ−Ｓ）は、温和な条件下でＬ／Ｄ−イソロイシンと縮合され、式（Ｉ）の単独の光学異性体が得られる。Ｒは、ホルマシル、アセチル、ハロアセチル、ベンゾイル、Ｃｂｚ、ＢｏｃおよびＦｍｏｃである。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、独立して、酸性、塩基性または接触水素化条件下で、ホルマシル、アセチル、ハロアセチル、ベンゾイル、Ｃｂｚ、ＢｏｃおよびＦｍｏｃが除かれ、式（Ｉ）の主構造を維持するが、ＲがＨである生成物が得られる。光学異性体の具体的な構造は以下の通りである。
【化６】
【００２７】
上記のフェニルシクロブチルアミド誘導体のラセミ混合物および光学異性体の調製において、縮合反応段階が関連する。本発明の化合物を形成するための多くの公知の縮合剤が利用可能であることが当業者に認識されており、例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＢＤＰ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＡＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＰＰＡＡ、ＴＯＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＡＰｙＵ、ＨＡＭＤＵ、ＨＢＴＵ、ＨＢＴｙＵ、ＨＢＭＤＵ、ＨＢＰｙＵ、ＤＥＰＢＴ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ、ＰｙＣｌｏＰ、ＣＩＰ、ＴＦＦＨ、ＢＴＦＦＨ、ＰｙＣＩＵ、ＣＤＴＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＤＰＰＡ、ＤＥＰＣ、ＢＯＭＩ、ＢＤＭＰ等が挙げられる。
【００２８】
本発明の範囲内の化合物は、式（Ｉ）の化合物の許容可能な塩およびそれらの光学異性体を含む。出発化合物または基本化合物と比較して、それらの塩は水へのより優れた溶解性を有しており、そのため医薬用途に適している。本発明の化合物は、塩基性の窒素を含み、そのため、それらの塩は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸等の無機酸との反応、または、炭酸、酢酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、コハク酸（amber acid）、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトース酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸およびアミノ酸等の有機酸との反応により得られ得、好ましくは塩酸である。したがって、これらの薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、ハイドロサルファイト、リン酸塩、重リン酸塩、二価リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸エステル、へプチラート（heptylate）、カプリン酸塩、プロピオラート（propiolate）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４−二酸塩（2-butyne-1,4-dioic acid salt）、３−シクロヘキシン−２，５−二酸、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、フェンプロピオン酸塩、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、グルタミン酸塩、アルギニン、リシン等を含む。医療目的に関しては、塩素塩（chlorine salt）が好ましく用いられる。
【００２９】
本発明の化合物はまた、様々な多形態、例えば、非晶形および結晶形も含む。本発明の化合物の全ての形態が本発明の範囲に含まれ、本発明の他の局面を構成する。
【００３０】
本発明の他の局面は、本発明の化合物（ラセミ混合物、光学異性体、それらの薬学的に許容可能な塩を含む）の薬剤の調製における使用である。実際には、所望の生物学的効果を得るためには、要求される量は様々な因子、例えば、選択された特定の化合物、想定される用途、投与の型、患者の臨床的状況に依存する。一般的に、治療的に効果のある化合物の投与量は、１日に体重１ｋｇ当たり０．３から１００ｍｇ（好ましくは３から５０ｍｇ）の範囲であり、例えば３から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈投与は、例えば、０．３ｍｇ／ｋｇから１．０ｍｇ／ｋｇの範囲である。適切な点滴投与も使用することができ、点滴速度は、１０ｎｇ／ｋｇ／分から１００ｎｇ／ｋｇ／分である。この目的に適した点滴溶液は、主として、例えば、０．１ｎｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１ｎｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌ含有し得る。単回投与は、例えば、０．１ｎｇから１０ｇの活性化合物を含み得る。したがって、注射用のアンプルは１ｍｇから１００ｍｇ含有し得る。経口投与の単回投与は、例えば、錠剤またはカプセルで１．０ｍｇから１０００ｍｇ、通常、１０ｍｇから６００ｍｇ含み得る。それらの薬学的に許容可能な塩の場合、治療的に効果のある量は、それらの対応する遊離塩基の性質に関係する。上記の病気の予防や治療に用いられる化合物は、式（Ｉ）の化合物自体であり得る。しかしながら、それらは好ましくは許容可能なキャリアーと組み合わせられて、薬学的組成物の形態で提供される。キャリアーは相溶性があることが必要であり、言い換えると、それらは薬学的組成物の他の構成成分と相溶性があり、患者に無害であるべきである。キャリアーは固体、液体またはその両方であり得、好ましくは化合物と組み合わせて、単回投与に用いられる、例えば、活性化合物を０．０５〜９５重量％含む錠剤が得られる。他の薬学的活性化合物もまた存在し得、式（Ｉ）の他の化合物が含まれ得る。本発明の薬学的組成物は、公知の薬学的方法に従って調製することができ、当該方法は、実質的にはそれぞれの構成成分と薬学的に許容可能なキャリアーおよび／または補助剤と組み合わせることを含み得る。
【００３１】
投与の適切な経路としては、制限はなく、経口投与、直腸投与、局所投与、舌下投与、非経口投与（例えば、皮下投与、筋内投与、真皮内投与、静脈投与）が含まれる。好ましい投与経路は、治療の目的、苦痛の重症度および使用される式（Ｉ）の化合物の型に依存する。糖衣剤形および糖衣徐放剤形もまた、本発明の範囲に含まれる。好ましい剤形は、耐酸性製剤および胃液耐性製剤である。適した胃液耐性被覆は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびクロトン酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００３２】
経口投与に適した薬学的組成物は、代表的には、任意の状況で式（Ｉ）の化合物を特定量含む独立したユニット、例えば、カプセル、オブラートの薬包（cachet）および錠剤；粉末または顆粒；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液；またはＯ／ＷエマルションまたはＷ／Ｏエマルションである。上記の通り、組成物は任意の公知の薬学的方法に従って調製することができ、当該方法は活性化合物とキャリアー（１種またはそれ以上の他の構成成分も含み得る）とを接触させる工程を含む。一般的に、薬学的組成物は以下のようにして調製される。活性化合物を液体および／または微細分散固体キャリアーと均一に混合し、次いで、必要であれば、剤形を形成する。例えば、ペレットは、以下のようにして、すなわち、化合物の粉末または顆粒を（適切には、さらに１種またはそれ以上の付加的な構成成分と共に）圧縮し、剤形を形成することにより、調製することができる。圧縮された錠剤は、以下のようにして、すなわち、自由流動形態（例えば、粉末または顆粒）の化合物（適切には、粘着剤、離型剤、不活性希釈剤および／または１種またはそれ以上の界面活性剤／分散剤が混合されている）を適切な機械を用いて圧縮することにより調製することができる。マトリックスバンドは、以下のようにして、すなわち、粉末の化合物を不活性液体希釈剤を用いて適切な機械で剤形することにより、調製することができる。
【００３３】
経口（舌下）投与に適した薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物および例えば、スクロース／アカシアまたはトラガカントゴムのような結合剤（correctives）を含むトローチ、および、不活性マトリックス、例えば、ゼラチン／グリセロールまたはスクロース／アカシア中の式（Ｉ）の化合物を含む口中剤（pastille）を含む。
【００３４】
本発明の化合物（式Ｉ）は、非経口投与用に剤形され得る。非経口剤形は、通常は、治療される血液と等張の無菌水溶液である。非経口投与の適切な手段は、静脈下、筋下、真皮下、および皮下を含む。化合物（式Ｉ）は水と混合され、血液と等張の無菌水溶液が得られる。本発明の注射可能な水溶液は、一般に０．１〜５重量％の活性化合物を含む。
【００３５】
本発明の化合物（式Ｉ）は、好ましくは単回投与坐薬としても剤形され得、１種またはそれ以上の従来の坐薬の基剤、例えば、ココアバターが使用される。
【００３６】
本発明の化合物は、皮膚の局所に塗布され得る。この目的の代表的な剤形は、軟膏、乳脂軟膏、水薬、パスタ剤、スプレー、エアロゾル、およびオイルを含む。適切なキャリアーは、コスモリン（cosmolin）、アグノリン（agnolin）、ポリエチレングリコール、工業用アルコールおよび／または上記のキャリアーの２種以上の組み合わせを含む。活性化合物の濃度は、一般的に０．１〜１５重量％、代表的には０．５〜２重量％である。
【００３７】
本発明の化合物は、経皮的にも投与され得る。経皮投与に適した剤形は、代表的には、患者の皮膚としっかりと接触可能な１単位のパッチである。この種のパッチは、化合物が溶解しているおよび／または粘着剤に拡散した、またはポリマーに拡散した任意の緩衝水溶液に適している。適切な活性化合物は、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6), 318(1986)に記載されているように、電子伝達またはイオン導入により放出され得る。
【００３８】
本発明の化合物（式Ｉ）は、脂肪代謝に著しい効果があり、特に哺乳類の体重減少および減量後の体重維持ならびに食欲減退剤としての使用にも適している。本発明の化合物（式Ｉ）はまた、毒性減弱および副作用が小さい点からも効果的である。本発明の化合物（式Ｉ）は、単独あるいは１種またはそれ以上の他の減量または食欲減退活性化合物と組み合わせて投与され得る。
【００３９】
本発明で使用される他の食欲減退活性化合物は、第１項で記載した化合物を含み得、Roten Listeによる減量剤／食欲抑制剤、または、組織のエネルギー変換を上昇させる化合物でそれにより体重減少という結果となるもの、または、関連組織の基礎代謝に影響する化合物であって、カロリー摂取量を上昇させ、脂肪沈着物の蓄積を導かないもの、および、通常のカロリー摂取量で脂肪沈着を減少させるものを含み得る。上記の化合物は、体重超過および肥満の予防に適しており、特に、体重超過および肥満の治療に適している。さらに、上記化合物はＩＩ型糖尿病および動脈硬化の予防に適しており、特にＩＩ型糖尿病および動脈硬化の治療に適している。そして、それらは脂肪代謝の正常化および高血圧の治療に適している。化合物はＭＣＨアンタゴニストとして機能し得、知覚障害および他の精神科的症状、例えば、抑鬱症、不安神経症（aparioneurosis）、総合失調症の治療、および、概日リズムに関する障害および薬物依存の治療に適してる。
【００４０】
ここで記載した化合物（式Ｉ）が１つまたはそれ以上の他の薬学的活性物質、例えば、糖尿病薬、油／油脂忌避剤、降圧活性化合物、抗脂血剤および糖尿病または糖尿病に関連する合併症の治療および／または予防に使用される活性化合物等と組み合わせられ得ることもまた本発明の局面である。
【００４１】
適した抗糖尿病剤は、制限はなく、インスリン、アミリン、ＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２誘導体、例えば、ノボノルディスク社によるWO98/08871に公開された抗糖尿病剤、および、経口投与用の血糖降下活性化合物が含まれ得る。
【００４２】
経口投与のための血糖降下活性化合物は、特に、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、ジオキサゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１−アゴニスト、カリウムチャンネル開口薬（例えば、ノボノルディスク社による公開された特許WO97/26265およびWO99/03861）、インスリン増感剤、インスリン受容体キナーゼ活性剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解（例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤）により刺激された肝酵素に関連する阻害剤、ブドウ糖摂取および排出に関連する調節剤、脂質代謝の変化に関連する化合物（例えば、抗脂質異常症または抗脂肪血症の活性化合物、および、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤）、コレステロール輸送／コレステロール摂取阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤またはミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、栄養剤摂取減少に関連する化合物、ＰＰＡＲ／ＲＸＲアゴニストおよびβ細胞ＡＴＰ依存カリウムチャンネルを標的とした活性化合物を含む。
【００４３】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
【００４４】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリキドン、グリソキセピド、グリボルヌリドまたはグリクラジドと組み合わせて投与される。
【００４５】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はビグアニド、例えば、メトホルミンと組み合わせて投与される。
【００４６】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はメグリチニド、例えば、レパグリニドと組み合わせて投与される。
【００４７】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はチアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr.Reddy’s Research FoundationによるWO97/41097で公開された化合物、特に５−［［４−［（３，４−２Ｈ−３−メチル−４−ケト−２−メトキシキゾリン）フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００４８】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はα−スクロシダーゼ（sucrosidase）阻害剤、例えば、ミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与される。
【００４９】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はβ細胞ＡＴＰ依存カリウムチャンネルを標的とした薬物、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジドまたはレパグリニドと組み合わせて投与される。
【００５０】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は抗高血圧症または抗脂肪血症の活性化合物、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、プロブコール、エゼチミブまたはコロキシン（cholaxin）と組み合わせて投与される。
【００５１】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は１種またはそれ以上の上記の薬物、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と組み合わせて投与される。
【００５２】
さらに、本発明の化合物は１種またはそれ以上の油／油脂忌避剤または食欲調節活性化合物と組み合わせて投与され得、特に、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアンタゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨアゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＳＳＲＩｓ、セロトニンおよびＮＥ再取り込み阻害剤、５ＨＴ調節剤、ＭＡＯ阻害剤、エピバチジンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２／３調節剤、レプチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（例えば、ドプレキシン）、エステラーゼ／アミラーゼ阻害剤、カンナビノイド（cannagine）受容体アンタゴニスト、ＡＳＰ調節剤、ＰＰＡＲ調節剤、ＲＸＲ調節剤、ｈＣＮＴＦ刺激剤またはＴＲ−βアゴニストが含まれる。
【００５３】
本発明の１つの実施形態において、油／油脂忌避剤はレプチンまたは変性レプチンである。
【００５４】
本発明の他の実施形態において、油／油脂忌避剤はデキサミン（dexamine）またはフェナミンである。
【００５５】
本発明の他の実施形態において、油／油脂忌避剤はフェンフルラミンまたはイソメリドである。
【００５６】
本発明の他の実施形態において、油／油脂忌避剤はシブトラミンまたはシブトラミンのモノ−／ジ−脱メチル化活性代謝物である。
【００５７】
本発明の他の実施形態において、油／油脂忌避剤はオーリスタットである。
【００５８】
本発明の他の実施形態において、油／油脂忌避剤はマジンドール、アンフェプラモンまたはフェンテルミンである。
【００５９】
さらに、本発明の化合物は、降圧剤化合物と組み合わせて投与され得る。例えば、降圧剤化合物としては、β−遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、またはアンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリルおよびラミプリルまたはカルシウムチャンネル遮断剤、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルまたはα−遮断剤、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラソジンおよびテラゾシンが含まれ得る。さらに、上記の組み合わせに加えて、Remingtonにより編集されたThe Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Gennaro, editor, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照されたい。
【００６０】
さらに詳述はしないが、本発明の立体異性体と１種またはそれ以上の上記化合物および任意の１種またはそれ以上の他の薬学的活性と組み合わせることは、本発明の範囲内であることに留意すべきである。
【実施例】
【００６１】
以下の詳細な実施例は、様々な化合物の調製方法および／または本発明の様々な過程の実行方法を説明するためのものであり、単に実例として解釈されるものであり、前述の記載を何ら限定するものではない。当業者は、反応物ならびに反応の条件および技術に関する手順から適切な変形例をすぐに理解し得る。
【００６２】
実施例１：１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンおよびその光学異性体の合成
１．ラセミ化合物１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル−３−メチルブチルアミン（ＩＩ）の合成
論文（Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2001, 32(8): 337-339）に記載されているようにして、ｐ−クロロベンジルシアニドを１，３−ジブロモプロパンと縮合し、シクロブチル中間体が得られるまで環化し、次いでグリニャール反応および還元反応を介して標題の化合物を得た（収率：５６．２％）。
【００６３】
２．分割例
段階１で得られたラセミ化合物１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル−３−メチルブチルアミン２０．３ｇを３００ｍＬのアセトン／水／メタノール（１：０．１３：０．７、Ｖ／Ｖ）の混合溶媒に溶解した。Ｌ（＋）酒石酸（１２．１ｇ）を混合物に加え、０．５時間還流した。混合物を室温まで冷却し、室温に保持したまま２〜４日結晶化させた。結晶をろ過し、冷却されたアセトン／水（１００ｍＬ／１３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて固体を得た（１０．３ｇ、収率：３３％）。アセトニトリル
上記の結晶２５ｇとアセトニトリル／水／エタノール（３００ｍＬ／６５ｍＬ／３０ｍＬ）を１時間還流し、次いで室温に冷却して白色固体を得た（１８ｇ、収率；７２％）。固体をアルカリ処理し、遊離塩基（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（ＩＩ−Ｓ）を得た（光学純度：９９．７％）。
上記のようにして、Ｄ−（−）−酒石酸を用いてラセミ化合物ＩＩを分解し、他方の光学異性体を得た（収率：７５．２％）。この光学異性体をアルカリ処理し、遊離塩基（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（ＩＩ−Ｒ）を得た（光学純度：９９．４％）。
実施例１、３〜６および８〜１１は、光学異性体の光学純度の測定にキラルカラムを用い、全ての化合物の光学純度は９９．０％を超えていた。キラルカラムは、ＵＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、移動相０．０１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４／ＣＨ３ＯＨ（７０：３０）、ＵＶ吸収２００ｎｍであった。
【００６４】
実施例２：２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドの合成
【化７】
２５０ｍｇの１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（ＩＩ）および２１０ｍｇのＢｏｃ−イソロイシン（式中のＲがＢｏｃ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。２２０ｍｇのＤＣＣを２５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。ＤＣＣのＴＨＦ溶液を反応溶液に滴下し、次いで室温で一晩撹拌し、白色沈殿物を得た。固体をろ過し、少なくとも３回無水エチルエーテルで洗浄した。ろ液および洗浄後のエチルエーテルを回収し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド（式Ｉ、ＲがＢｏｃ）を得た。
分子量：４６５．０７（Ｃ２６Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ３)
ＭＳ（ＥＳＩ） ４６５（Ｍ＋）
元素分析
理論値:Ｃ(％)６７．１５；Ｈ（％）８．８８；Ｎ（％）６．０２；Ｃｌ（％）７．６２
測定値:Ｃ（％）６７．０５；Ｈ（％）８．７６；Ｎ（％）６．０１；Ｃｌ（％）７．５５
【００６５】
実施例３：（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドの合成
実施例２と同様の方法で、分割した（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（ＩＩ−Ｓ）（２５０ｍｇ）をＢｏｃ−Ｌ−イソロイシン（２１０ｍｇ）と縮合し、標題の化合物（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
分子量：４６５．０７（Ｃ２６Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ３）
ＭＳ（ＥＳＩ） ４６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化８】
元素分析
理論値：Ｃ（％）６７．１５；Ｈ（％）８．８８；Ｎ（％）６．０２；Ｃｌ（％）７．６２
測定値：Ｃ（％）６６．９８；Ｈ（％）８．９２；Ｎ（％）６．１５；Ｃｌ（％）７．４８
【００６６】
実施例４：（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドの合成
実施例２と同様の方法で、分割した（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルとＢｏｃ−Ｌ−イソロイシンを縮合し、精製し、標題の化合物（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
分子量：４６５．０７（Ｃ２６Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ３)
ＭＳ（ＥＳＩ） ４６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化９】
元素分析
理論値：Ｃ（％）６７．１５；Ｈ（％）８．８８；Ｎ（％）６．０２；Ｃｌ（％）７．６２
測定値：Ｃ（％）６７．３０；Ｈ（％）９．０７；Ｎ（％）５．９９；Ｃｌ（％）７．８８.
【００６７】
実施例５：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドの合成
実施例２と同様の方法により、分割した（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルとＢｏｃ−Ｄ−イソロイシンを縮合し、精製し、標題の化合物（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
分子量：４６５．０７（Ｃ２６Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ３）
ＭＳ（ＥＳＩ） ４６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化１０】
元素分析
理論値：Ｃ（％）６７．１５；Ｈ（％）８．８８；Ｎ（％）６．０２；Ｃｌ（％）７．６２
測定値：Ｃ（％）６７．０５；Ｈ（％）８．７６；Ｎ（％）６．０１；Ｃｌ（％）７．５５
【００６８】
実施例６：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドの合成
実施例２と同様にして、分割した（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルとＢｏｃ−Ｄ−イソロイシンを縮合し、精製し、標題の化合物（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
分子量：４６５．０７（Ｃ２６Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ３）
ＭＳ（ＥＳＩ） ４６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化１１】
元素分析
理論値：Ｃ（％）６７．１５；Ｈ（％）８．８８；Ｎ（％）６．０２；Ｃｌ（％）７．６２
測定値：Ｃ（％）６７．１０；Ｈ（％）８．８２；Ｎ（％）６．１０；Ｃｌ（％）７．６０
【００６９】
実施例７:２−アミノ−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩の合成
２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド（実施例２）をＣＦ３ＣＯＯＨに溶解した。この溶液を室温で３時間撹拌し、次いで真空下で蒸発させＣＦ３ＣＯＯＨを取り除いた。得られた白色固体を回収し、無水エチルエーテルに溶解し、溶出液のｐＨが中性になるまで飽和炭酸水素ナトリウムで繰り返し洗浄した。このエチルエーテル溶液を、次いで、飽和塩化ナトリウムで２〜３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−アミノ−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
得られた２−アミノ−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを少量の無水エチルエーテルに溶解した。次いで、エチルエーテル塩酸塩を溶液に加えると、大量の白色沈殿物が形成された。沈殿物を無水エチルエーテルで洗浄し、次いで無水エタノールおよび無水エチルエーテル中で再結晶化し、標題の化合物２−アミノ−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩を得た。
分子量：４０１．５（Ｃ２１Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ．ＨＣｌ)
遊離塩基ＭＳ（ＥＳＩ） ３６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化１２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５０（Ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），７．１５（ｄ，２Ｈ)，７．０５（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），３．９７（Ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），２．０６−２．３０（ｍ，６Ｈ），１．５７−１．６１（ｍ，４Ｈ），０．８１−１．１９（ｍ，１５Ｈ）
元素分析
理論値：Ｃ（％）６２．８２；Ｈ（％）８．５４；Ｎ（％）６．９８；Ｃｌ（％）１７．６６
測定値：Ｃ（％）６２．７５；Ｈ（％）８．４６；Ｎ（％）６．８９；Ｃｌ（％）１７．６３
【００７０】
実施例８：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩の合成
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド（実施例３）のＢｏｃ基を実施例７と同様の方法でＣＦ３ＣＯＯＨ中で取り除き、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛(Ｓ)−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
得られた（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛(Ｓ)−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを少量の無水エチルエーテルに溶解した。次いで、エチルエーテル塩酸塩を溶液に加えると、大量の白色沈殿物が形成された。沈殿物を無水エチルエーテルで洗浄し、次いで、無水エタノールおよび無水エチルエーテル中で再結晶化し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩を得た。
分子量：４０１．５（Ｃ２１Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ．ＨＣｌ)
遊離塩基ＭＳ（ＥＳＩ） ３６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化１３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（Ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），７．２１（ｄ，２Ｈ）；７．０３（ｄ，２Ｈ)，４．６１（ｄ，１Ｈ），３．９４（Ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），２．０４−２．２７（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．６３（ｍ，４Ｈ），０．９０−１．２１（ｍ，１５Ｈ)
元素分析
理論値：Ｃ（％）６２．８２；Ｈ（％）８．５４；Ｎ（％）６．９８；Ｃｌ（％）１７．６６
測定値：Ｃ（％）６２．８０；Ｈ（％）８．６２；Ｎ（％）７．０３；Ｃｌ（％）１７．５７
【００７１】
実施例９：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩の合成
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド（実施例４）のＢｏｃ基を実施例７と同様の方法でＣＦ３ＣＯＯＨ中で取り除き、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
得られた（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを少量の無水エチルエーテルに溶解した。次いで、溶液にエチルエーテル塩酸塩を加え、大量の白色沈殿物が形成された。沈殿物を無水エチルエーテルで洗浄し、無水エタノールと無水エチルエーテル中で再結晶化し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩を得た。
分子量：４０１．５（Ｃ２１Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ．ＨＣｌ)
遊離塩基ＭＳ（ＥＳＩ） ３６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化１４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７（Ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．０１（Ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），２．０５−２．３２（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，４Ｈ），０．８６−１．１３（ｍ，１５Ｈ）
元素分析
理論値：Ｃ（％）６２．８２；Ｈ（％）８．５４；Ｎ（％）６．９８；Ｃｌ（％）１７．６６
測定値：Ｃ（％）６２．９１；Ｈ（％）８．５９；Ｎ（％）６．９３；Ｃｌ（％）１７．５３
【００７２】
実施例１０：（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩の合成
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド（実施例５）のＢｏｃ基を実施例７と同様の方法によりＣＦ３ＣＯＯＨ中で取り除き、（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
得られた（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを少量の無水エチルエーテルに溶解した。次いで、溶液にエチルエーテル塩酸塩を加えると、大量の白色沈殿物が形成された。沈殿物を無水エチルエーテルで洗浄し、無水エタノールおよび無水エチルエーテル中で再結晶化し、標題の化合物（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩を得た。
分子量：４０１．５（Ｃ２１Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ．ＨＣｌ)
遊離塩基ＭＳ（ＥＳＩ） ３６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化１５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５１（Ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），３．９９（Ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換後シグナル消失），２．０５−２．１５（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，４Ｈ），０．９５−１．０５（ｍ，１５Ｈ）
元素分析
理論値：Ｃ（％）６２．８２；Ｈ（％）８．５４；Ｎ（％）６．９８；Ｃｌ（％）１７．６６
測定値：Ｃ（％）６２．７８；Ｈ（％）８．６０；Ｎ（％）７．１２；Ｃｌ（％）１７．５３
【００７３】
実施例１１：（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩の合成
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド（実施例６）のＢｏｃ基を実施例７と同様の方法によりＣＦ３ＣＯＯＨ中で取り除き、（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。
得られた（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを少量の無水エチルエーテルに溶解した。溶液にエチルエーテル塩酸塩を加えると、大量の白色沈殿物が形成された。沈殿物を無水エチルエーテルで洗浄し、無水エタノールおよび無水エチルエーテル中で再結晶化し、標題の化合物（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩を得た。
分子量：４０１．５（Ｃ２１Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ．ＨＣｌ)
遊離塩基ＭＳ（ＥＳＩ） ３６５（Ｍ＋）
式を以下に示す:
【化１６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４８（Ｓ，２Ｈ，Ｄ２０交換後シグナル消失），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），３．９１（Ｓ,１Ｈ,Ｄ２０交換後シグナル消失），２．０１−２．２８（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９３−１．２２（ｍ，１５Ｈ)
元素分析
理論値：Ｃ（％）６２．８２；Ｈ（％）８．５４；Ｎ（％）６．９８；Ｃｌ（％）１７．６６
測定値：Ｃ（％）６２．９７；Ｈ（％）８．５９；Ｎ（％）６．８３；Ｃｌ（％）１７．５４
【００７４】
実施例１２：２−（Ｒ−アミノ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミド塩酸塩およびその光学異性体の合成
実施例２と同様の方法により、Ｂｏｃ−イソロイシンの代わりにＦｍｏｃ−イソロイシン、ホルミル−イソロイシン、アセチル−イソロイシン、クロロアセチル−イソロイシン、ベンゾイル−イソロイシンおよびＣｂｚ−イソロイシンをそれぞれ用い、２−（Ｒ−アミノ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルバレルアミドを得た。ここで、ＲはそれぞれＦｍｏｃ−、ホルミル−、アセチル−、クロロアセチル−、ベンゾイル−、およびＣｂｚ−である。
ＲがＦｍｏｃの場合、分子量は５８７．２（Ｃ３６Ｈ４３ＣｌＮ２Ｏ３）、ＭＳ（ＥＳＩ）５８８（Ｍ＋）である。
Ｒがホルミル−の場合、分子量は３９２．９７（Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ２）、ＭＳ（ＥＳＩ）３９４（Ｍ＋）である。
Ｒがアセチル−の場合、分子量は４０６．９９（Ｃ２３Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ２)、ＭＳ（ＥＳＩ）４０７（Ｍ＋）である。
Ｒがクロロアセチル−の場合、分子量は４４１．４３（Ｃ２３Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２）、ＭＳ（ＥＳＩ） ４４２（Ｍ＋）である。
Ｒがベンゾイル−の場合、分子量は４６９．０７（Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ２）、ＭＳ（ＥＳＩ） ４７０（Ｍ＋）である。
ＲがＣｂｚの場合、分子量は４９９．０９（Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ３）、ＭＳ（ＥＳＩ） ５０１（Ｍ＋）である。
同様に、実施例３〜６の方法を用いて、実施例１２の標題化合物の４つの光学異性体をそれぞれ調製した。実施例１２の標題の化合物の４つの光学異性体をそれぞれ原料として用い、実施例７〜１１の方法に従って、ＲがＨである化合物を得た。
【００７５】
上記の具体的な実施例で式（Ｉ）の化合物およびその光学異性体の調製について記載した。上記の実施例は、本発明の限定とみなされるべきではないことが理解されるべきである。反応条件およびパラメータは有機合成分野の当業者により変更され得る。
【００７６】
用途に関して、本発明の化合物は減量薬の調製における有効成分として使用することができる。本発明の化合物の有効性について、以下に示す。
【００７７】
減量の薬理学的な実証研究
１．材料
１．１ 動物：オスメス同数の離乳ＳＤラット（クリーンなグレード、４３．３±８．５ｇ）を実験動物センター（重慶医療大学（Chongqing medical university）、中国）（環境衛生認定証明書：SYXK
(Yu) 20020007；動物認定証明書：SCXK (Yu) 20020001）から得た。
【００７８】
１．２ 薬物および調製：実施例７のラセミ化合物塩酸塩、実施例８、９、１０および１１の光学異性体、ならびにポジティブコントロールとしてシブトラミン塩酸塩を１％−ＣＭＣ−Ｎａに溶解した。
【００７９】
１．３ 試験計器：ＴＧＬ−１６テーブルモデル高速遠心分離機（上海医療機械社Ｎｏ．６（Shanghai Medical Instruments Factory NO.6））；ＫＤＣ遠心分離機（Huicheng Radio Factory、広州）；ザルトリウス電子天秤（ドイツ）；医療用冷蔵庫（Medical refrigerator temperature）（三洋、日本）；サーモスタットウォーターバスタンク（Beijing Xicheng district medical apparatus factory）；ＶＸＨ−３ミニボルテックスミキサー（Shanghai Yuejin Medical Apparatus Facotry）。
【００８０】
１．４ 栄養飼料：栄養飼料および基礎飼料のレシピは以下の通りである。
基礎飼料：オオムギ粉２０％、乾燥野菜１０％、豆粉２０％、トウモロコシ粉１６％、イースト１％、ふすま１６％、魚粉１０％、骨粉５％、塩２％
粉ミルク：魚濃縮肝油、ラード、生もやし、および卵を全て市場で購入した。
栄養飼料：１００ｇの基礎飼料に、１０ｇの粉ミルク、ラード１０ｇ、卵１個、生もやし２５０ｇ、魚濃縮肝油１０粒（ＶＡ１０００ｕ、ＶＤ１７００ｕを含む）を加えた。
【００８１】
２．方法
２．１ 肥満動物モデルの確立と分類
離乳ＳＤラットを化合物の大量、中量、少量投与群、ポジティブコントロールであるシブトラミン塩酸塩の大量、中量、少量投与群、肥満動物モデル群、ブランクコントロール群に無作為に割り当てた（オス：ｎ＝５／群、メス：ｎ＝５／群）。
ブランクコントロール群の実験動物には通常食を与え、他の群の動物には栄養飼料を与えた。全ての動物は、２４時間豊富な餌をいつでも食べられた。
【００８２】
２．２ 薬物の投与
それぞれの群の実験動物は、対応する薬物を１日１回午前９時に３０日間、投与量は１ｍｌ／体重１００ｇで投与した。投与量はシブトラミンのヒトの臨床的な投与量である１０ｍｇ／ヒト／日に相当し、ヒト−ラット間の等価用量に従って変更した。大量投与群には、１．２ｍｇ／ｋｇを採用した。中量投与群は０．６ｍｇ／ｋｇを採用した。少量投与群は０．３ｍｇ／ｋｇを採用した。肥満動物群は、１％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を１０ｍｇ／ｋｇ、ブランクコントロール群は１％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を１０ｍｇ／ｋｇ与えた。
【００８３】
３．計測
３．１ 体重：計測は毎日の体重；全身状態；毛；目、口、鼻の分泌物；糞、排尿、活動量について行った。
【００８４】
３．２ 脂肪重量：腹腔内および腎周囲の脂肪を計量し、脂肪重量係数を体重から算出した。
【００８５】
４．結果
４．１ 動物の行動および組織の観察
試験期間で、動物の行動、全身状態、毛、口および鼻の分泌物、糞、排尿、活動量およびラットの食習慣は変化がなかった。３０日後、モデル群のラットの大きさは太っているのに対し、ブランクコントロールおよび実験群は太っていなかった。実験終了後、ラットは殺し、肝臓、心臓、腎臓および生殖器官を解剖学的に観察したが、正常であった。
【００８６】
４．２ 実験薬物のラットの体重への効果
表１に示すように、実験前に観察した体重および脂肪重量は、実験後との間で有意な差が見られた。我々は、実験群の体重および脂肪重量はモデル群との間で有意に異なっていることを見出した。
【００８７】
【表１】
【００８８】
本発明の結果は、ラットの体重、脂肪重量および脂肪重量係数は全ての実験群でそれぞれ減少することを示唆しており、モデル群とは有意な差が見られた。シブトラミンと比較すると、実施例９の化合物は明らかに体重を減少させることができる。体重減少の効果はモデル群よりも処理群で優れており、なかでも実施例９の化合物が最も優れていた。他方、シブトラミンに比べて、有意に優れた効果であった。
【００８９】
試験期間中、動物の身体的兆候への化合物の効果が観察された。本試験の結果は、肝臓、心臓、腎臓および生殖器官の解剖学的観察は正常であることを示唆していた。
【００９０】
我々は、実施例２〜６および１２の最終化合物の抗肥満効果を検証した。それらは、ラットで体重及び脂肪重量を減少することができ、体重減少および脂肪減少に効果があることを明示する。
【００９１】
マウスの毒性試験
毒性試験は、毒性の一般的試験方法を用いて当業者により行われた。
健康なマウス（１８〜２２ｇ）を、ブランク群、ポジティブコントロール群（シブトラミンＨＣｌ群）および化合物群に、１つの群当たりマウス１０匹を無作為に分けた。化合物を生理食塩水に特定の濃度で溶解し、７日間連続で毎日経口投与した。死亡および行動異常は観察期間内でどちらも見られず、化合物の毒性はポジティブコントロール群の毒性と有意な差がなかった。
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明の化合物およびそれらの組成物は、肥満の治療の薬として調製され得、したがって、産業上有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表わされる化合物、それらの立体異性体またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含むフェニルシクロブチルアミド誘導体：
【化１】
式中、ＲはＨまたは１から１６個の炭素原子を含むアシル基である。
【請求項２】
前記１から１６個の炭素原子を含むアシル基がホルマシル、アセチル、ハロアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項１に記載のフェニルシクロブチルアミド誘導体。
【請求項３】
ＲがＨであり、前記化合物が２−アミノ−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルペンタンアミドおよびその光学異性体：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルペンタンアミド；（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルペンタンアミド；（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルペンタンアミド；（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルペンタンアミド；およびこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩、好ましくはこれらの化合物の塩酸塩であり、該光学異性体が下記の構造を有する、請求項１または２に記載のフェニルシクロブチル誘導体。
【化２】
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載のフェニルシクロブチルアミド誘導体を含む、組成物。
【請求項５】
前記組成物が、有効成分としての前記フェニルシクロブチルアミド誘導体と他の医薬品賦形剤との組み合わせを含む複合薬である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が前記フェニルシクロブチルアミド誘導体と他の薬学的活性化合物との組み合わせを含む調剤である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物がカプセル、オブラートの薬包、トローチ、顆粒、錠剤、または注射可能な注射剤の形態である、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が前記フェニルシクロブチルアミド誘導体および他の成分から処方されたヘルスケア製品、機能性食品または飲料である、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１から３のいずれかに記載のフェニルシクロブチルアミド誘導体の調製方法であって、以下を含む調製方法：
ラセミ化合物または分割された１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンおよびＲ保護されたラセミ化合物もしくはＤ−またはＬ−イソロイシンを無水ＴＨＦに溶解し、次いで該溶液に縮合剤を滴下して加え、室温で一晩撹拌し、沈殿物をろ過し、沈殿物を無水ジエチルエーテルで数回すすぐこと；
ろ液と無水ジエチルエーテル溶出液を集め、次いでロータリーエバポレーションにより粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーにより分離および精製し、２−（Ｒ−アミノ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルペンタンアミドのラセミ化合物または光学異性体化合物を得ること;
Ｒ保護基を取り除き２−アミノ−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルペンタンアミドのラセミ化合物または光学異性体化合物を得ること;
薬学的に許容可能な酸を使用して、その塩を調製すること。
【請求項１０】
請求項１から３のいずれかに記載のフェニルシクロブチルアミド誘導体の減量薬の調製における使用。
【請求項１】
式（Ｉ）で表わされる化合物、それらの立体異性体またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含むフェニルシクロブチルアミド誘導体：
【化１】
式中、ＲはＨまたは１から１６個の炭素原子を含むアシル基である。
【請求項２】
前記１から１６個の炭素原子を含むアシル基がホルマシル、アセチル、ハロアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項１に記載のフェニルシクロブチルアミド誘導体。
【請求項３】
ＲがＨであり、前記化合物が２−アミノ−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルペンタンアミドおよびその光学異性体：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルペンタンアミド；（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルペンタンアミド；（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルペンタンアミド；（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルペンタンアミド；およびこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩、好ましくはこれらの化合物の塩酸塩であり、該光学異性体が下記の構造を有する、請求項１または２に記載のフェニルシクロブチル誘導体。
【化２】
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載のフェニルシクロブチルアミド誘導体を含む、組成物。
【請求項５】
前記組成物が、有効成分としての前記フェニルシクロブチルアミド誘導体と他の医薬品賦形剤との組み合わせを含む複合薬である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が前記フェニルシクロブチルアミド誘導体と他の薬学的活性化合物との組み合わせを含む調剤である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物がカプセル、オブラートの薬包、トローチ、顆粒、錠剤、または注射可能な注射剤の形態である、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が前記フェニルシクロブチルアミド誘導体および他の成分から処方されたヘルスケア製品、機能性食品または飲料である、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１から３のいずれかに記載のフェニルシクロブチルアミド誘導体の調製方法であって、以下を含む調製方法：
ラセミ化合物または分割された１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンおよびＲ保護されたラセミ化合物もしくはＤ−またはＬ−イソロイシンを無水ＴＨＦに溶解し、次いで該溶液に縮合剤を滴下して加え、室温で一晩撹拌し、沈殿物をろ過し、沈殿物を無水ジエチルエーテルで数回すすぐこと；
ろ液と無水ジエチルエーテル溶出液を集め、次いでロータリーエバポレーションにより粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーにより分離および精製し、２−（Ｒ−アミノ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルペンタンアミドのラセミ化合物または光学異性体化合物を得ること;
Ｒ保護基を取り除き２−アミノ−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−３−メチルペンタンアミドのラセミ化合物または光学異性体化合物を得ること;
薬学的に許容可能な酸を使用して、その塩を調製すること。
【請求項１０】
請求項１から３のいずれかに記載のフェニルシクロブチルアミド誘導体の減量薬の調製における使用。
【公表番号】特表２０１１−５１６５０６（Ｐ２０１１−５１６５０６Ａ）
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０３３２７（Ｐ２０１１−５０３３２７）
【出願日】平成２１年３月２４日（２００９．３．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０００３１０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２４４５８
【国際公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【出願人】（５１０１７５４５８）ベイジン イングー センチュリー ファーマシー カンパニー リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＢＥＩＪＩＮＧ ＹＩＮＧＵ ＣＥＮＴＵＲＹ ＰＨＡＲＭＡＣＹ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ａｐａｒｔｍｅｎｔ ２４０９， ＹｉｎＧｕ Ｍａｎｓｉｏｎ， Ｎｏ．９ Ｔｈｅ Ｗｅｓｔ Ｒｏａｄ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ ４ｔｈ Ｒｉｎｇ， Ｈａｉｄｉａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １００１９０， Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月２４日（２００９．３．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０００３１０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２４４５８
【国際公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【出願人】（５１０１７５４５８）ベイジン イングー センチュリー ファーマシー カンパニー リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＢＥＩＪＩＮＧ ＹＩＮＧＵ ＣＥＮＴＵＲＹ ＰＨＡＲＭＡＣＹ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ａｐａｒｔｍｅｎｔ ２４０９， ＹｉｎＧｕ Ｍａｎｓｉｏｎ， Ｎｏ．９ Ｔｈｅ Ｗｅｓｔ Ｒｏａｄ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ ４ｔｈ Ｒｉｎｇ， Ｈａｉｄｉａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １００１９０， Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
【Ｆターム（参考）】
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