フッ素化ジヒドロテトラベナジンエーテルイメージング剤及びプローブ
本発明は、ジヒドロテトラベナジンに関連する新規フッ素化エーテル化合物及びかかるフッ素化エーテル化合物の製造に際して有用な中間体を提供する。フッ素化エーテル化合物はラセミ形態及び鏡像異性的に富化された形態の両方で提供され、フッ素−１８及びフッ素−１９のいずれか一方又は両方を含み得る。フッ素化エーテル化合物は、特にヒトの糖尿病に関連するバイオマーカーであるＶＭＡＴ−２に対して高い親和性を有することが示される。フッ素−１８基を含むフッ素化エーテル化合物は、ＶＭＡＴ−２バイオマーカーを標的化するＰＥＴイメージング剤として有用である。非放射性標識フッ素化エーテル化合物は、ＰＥＴイメージング剤を発見するためのプローブとして有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロテトラベナジンに関連するフッ素化エーテル化合物及びかかるフッ素化エーテル化合物の製造に際して有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９５７年に初めて報告されて以来（Ｐｌｅｔｓｃｈｅｒ，Ａ．（１９５７）Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ｂｙ ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｓｅｄａｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ １２６，５０７）、テトラベナジン及び構造的に関連する化合物が広く調査され、若干のＴＢＺ化合物及びテトラベナジン誘導体がヒトの健康に影響を及ぼす各種の状態を治療するのに有望であることが示されてきた。例えば、ジヒドロテトラベナジンは精神分裂病及び他の精神病の治療のための薬剤として確認されており（例えば、国際公開第２００７／０１７６５４号を参照されたい）、テトラベナジンはハンチントン病の治療のための薬剤として有望であることが示されている（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００６），６６（３），３６６−３７２）。テトラベナジン及びその誘導体の生物学的研究において使用される大抵の製法はラセミ化合物に関して実施されてきたが、少なくとも１つの事例では、別々に試験した鏡像異性体が示す生物学的活性は大幅に異なっていた（Ｋｏｅｐｐｅ，Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｅｘｔｒａｓｔｒｉａｔａｌ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｄｅｎｓｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ ｏｆ ［１１Ｃ］ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ，Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ １９，１３７６−１３８４を参照されたい）。
【０００３】
さらに最近になって、フッ素−１８原子を組み込んだ９−デスメチル（±）−ジヒドロテトラベナジンの誘導体は、ＰＥＴイメージング剤として有用であることが示された（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３３（２００６）６８５−６９４）。また、Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３４（２００７）２３９−２４６、及びＮｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３４（２００７）２３３−２３７も参照されたい。
【０００４】
本発明は、新しい部類のフッ素化ジヒドロテトラベナジン誘導体及びフッ素化ジヒドロテトラベナジン類似体を提供すると共に、かかるフッ素化エーテル化合物を鏡像異性的に富化された形態又はラセミ形態で製造するために使用できる効率的な合成方法を開示する。本発明によって提供されるフッ素化エーテル化合物は、ＰＥＴイメージング剤、ＰＥＴイメージング剤開発のためのプローブ、及び治療剤として有用である。加えて、本発明は、主題のジヒドロテトラベナジン誘導体及びジヒドロテトラベナジン類似体の一方又は両方の鏡像異性体を製造するために使用できる新規合成中間体組成物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７／１３０３６５号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態では、本発明は以下の構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を提供する。
【０００７】
【化１】
【０００８】
式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。
【００１０】
【化２】
【００１１】
式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００１２】
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。
【００１３】
【化３】
【００１４】
式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００１５】
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【００１６】
【化４】
【００１７】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書及び特許請求の範囲では多くの用語を用いるが、これらは以下の意味をもつものと定義される。
【００１９】
単数形で記載したものであっても、前後関係から明らかでない限り、複数の場合も含めて意味する。
【００２０】
「任意の」又は「任意には」という用語は、その用語に続いて記載された事象又は状況が起きても起きなくてもよいことを意味しており、かかる記載はその事象が起こる場合と起こらない場合を包含する。
【００２１】
本明細書で使用する「溶媒」という用語は、ただ１種の溶媒又は溶媒の混合物を意味し得る。
【００２２】
本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて使用される概略表現用語は、それが関係する基本機能の変化を生じることなしに変動することが許容される任意の数量表現を修飾するために適用できる。したがって、「約」のような用語で修飾された値は、明記された厳密な値に限定すべきでない。場合によっては、概略表現用語は値を測定するための計器の精度に対応することがある。
【００２３】
本明細書で使用する「芳香族基」という用語は、１以上の芳香族原子団を含む原子価１以上の原子配列をいう。１以上の芳香族原子団を含む原子価１以上の原子配列は、窒素、硫黄、セレン、ケイ素及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。本明細書で使用する「芳香族基」という用語は、特に限定されないが、フェニル基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ナフチル基、フェニレン基及びビフェニル基を包含する。上述の通り、芳香族基は１以上の芳香族原子団を含む。芳香族原子団は常に４ｎ＋２（式中、「ｎ」は１以上の整数である。）の「非局在化」電子を有する環状構造であり、フェニル基（ｎ＝１）、チエニル基（ｎ＝１）、フラニル基（ｎ＝１）、ナフチル基（ｎ＝２）、アズレニル基（ｎ＝２）、アントラセニル基（ｎ＝３）などで例示される。芳香族基はまた、非芳香族成分を含んでいてもよい。例えば、ベンジル基はフェニル環（芳香族原子団）及びメチレン基（非芳香族成分）からなる芳香族基である。同様に、テトラヒドロナフチル基は芳香族原子団（Ｃ6Ｈ3）が非芳香族成分−（ＣＨ2）4−に縮合してなる芳香族基である。便宜上、本明細書での「芳香族基」という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロ芳香族基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルフェニル基はメチル基を含むＣ7芳香族基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、２−ニトロフェニル基はニトロ基を含むＣ6芳香族基であり、ニトロ基が官能基である。芳香族基は、４−トリフルオロメチルフェニル、ヘキサフルオロイソプロピリデンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣ（ＣＦ3）2ＰｈＯ−）、４−クロロメチルフェン−１−イル、３−トリフルオロビニル−２−チエニル、３−トリクロロメチルフェン−１−イル（即ち、３−ＣＣｌ3Ｐｈ−）、４−（３−ブロモプロプ−１−イル）フェン−１−イル（即ち、４−ＢｒＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ−）などのハロゲン化芳香族基を包含する。芳香族基のさらに他の例には、４−アリルオキシフェン−１−オキシ、４−アミノフェン−１−イル（即ち、４−Ｈ2ＮＰｈ−）、３−アミノカルボニルフェン−１−イル（即ち、ＮＨ2ＣＯＰｈ−）、４−ベンゾイルフェン−１−イル、ジシアノメチリデンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣ（ＣＮ）2ＰｈＯ−）、３−メチルフェン−１−イル、メチレンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣＨ2ＰｈＯ−）、２−エチルフェン−１−イル、フェニルエテニル、３−ホルミル−２−チエニル、２−ヘキシル−５−フラニル、ヘキサメチレン−１，６−ビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈ（ＣＨ2）6ＰｈＯ−）、４−ヒドロキシメチルフェン−１−イル（即ち、４−ＨＯＣＨ2Ｐｈ−）、４−メルカプトメチルフェン−１−イル（即ち、４−ＨＳＣＨ2Ｐｈ−）、４−メチルチオフェン−１−イル（即ち、４−ＣＨ3ＳＰｈ−）、３−メトキシフェン−１−イル、２−メトキシカルボニルフェン−１−イルオキシ（例えば、メチルサリチル）、２−ニトロメチルフェン−１−イル（即ち、２−ＮＯ2ＣＨ2Ｐｈ）、３−トリメチルシリルフェン−１−イル、４−ｔ−ブチルジメチルシリルフェン−１−イル、４−ビニルフェン−１−イル、ビニリデンビス（フェニル）などがある。「Ｃ3〜Ｃ10芳香族基」という用語は、３以上で１０以下の炭素原子を含む芳香族基を包含する。芳香族基１−イミダゾリル（Ｃ3Ｈ2Ｎ2−）はＣ3芳香族基を代表する。ベンジル基（Ｃ7Ｈ7−）はＣ7芳香族基を代表する。
【００２４】
本明細書で使用する「脂環式基」という用語は、環状であるが芳香族でない原子配列を含む原子価１以上の基をいう。本明細書で定義される「脂環式基」は、芳香族原子団を含まない。「脂環式基」は１以上の非環式成分を含んでいてもよい。例えば、シクロヘキシルメチル基（Ｃ6Ｈ11ＣＨ2−）は、シクロヘキシル環（環状であるが芳香族でない原子配列）及びメチレン基（非環式成分）からなる脂環式基である。脂環式基は、窒素、硫黄、セレン、ケイ素及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。便宜上、本明細書での「脂環式基」という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルシクロペント−１−イル基はメチル基を含むＣ6脂環式基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、２−ニトロシクロブト−１−イル基はニトロ基を含むＣ4脂環式基であり、ニトロ基が官能基である。脂環式基は、同一のもの又は相異なるものであってよい１以上のハロゲン原子を含み得る。ハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素がある。１以上のハロゲン原子を含む脂環式基には、２−トリフルオロメチルシクロヘキス−１−イル、４−ブロモジフルオロメチルシクロオクト−１−イル、２−クロロジフルオロメチルシクロヘキス−１−イル、ヘキサフルオロイソプロピリデン−２，２−ビス（シクロヘキス−４−イル）（即ち、−Ｃ6Ｈ10Ｃ（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ10−）、２−クロロメチルシクロヘキス−１−イル、３−ジフルオロメチレンシクロヘキス−１−イル、４−トリクロロメチルシクロヘキス−１−イルオキシ、４−ブロモジクロロメチルシクロヘキス−１−イルチオ、２−ブロモエチルシクロペント−１−イル、２−ブロモプロピルシクロヘキス−１−イルオキシ（例えば、ＣＨ3ＣＨＢｒＣＨ2Ｃ6Ｈ10Ｏ−）などがある。脂環式基のさらに他の例には、４−アリルオキシシクロヘキス−１−イル、４−アミノシクロヘキス−１−イル（即ち、Ｈ2ＮＣ6Ｈ10−）、４−アミノカルボニルシクロペント−１−イル（即ち、ＮＨ2ＣＯＣ5Ｈ8−）、４−アセチルオキシシクロヘキス−１−イル、２，２−ジシアノイソプロピリデンビス（シクロヘキス−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ6Ｈ10Ｃ（ＣＮ）2Ｃ6Ｈ10Ｏ−）、３−メチルシクロヘキス−１−イル、メチレンビス（シクロヘキス−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ6Ｈ10ＣＨ2Ｃ6Ｈ10Ｏ−）、１−エチルシクロブト−１−イル、シクロプロピルエテニル、３−ホルミル−２−テトラヒドロフラニル、２−ヘキシル−５−テトラヒドロフラニル、ヘキサメチレン−１，６−ビス（シクロヘキス−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ6Ｈ10（ＣＨ2）6Ｃ6Ｈ10Ｏ−）、４−ヒドロキシメチルシクロヘキス−１−イル（即ち、４−ＨＯＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、４−メルカプトメチルシクロヘキス−１−イル（即ち、４−ＨＳＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、４−メチルチオシクロヘキス−１−イル（即ち、４−ＣＨ3ＳＣ6Ｈ10−）、４−メトキシシクロヘキス−１−イル、２−メトキシカルボニルシクロヘキス−１−イルオキシ（２−ＣＨ3ＯＣＯＣ6Ｈ10Ｏ−）、４−ニトロメチルシクロヘキス−１−イル（即ち、ＮＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、３−トリメチルシリルシクロヘキス−１−イル、２−ｔ−ブチルジメチルシリルシクロペント−１−イル、４−トリメトキシシリルエチルシクロヘキス−１−イル（例えば、（ＣＨ3Ｏ）3ＳｉＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、４−ビニルシクロヘキセン−１−イル、ビニリデンビス（シクロヘキシル）などがある。「Ｃ3〜Ｃ10脂環式基」という用語は、３以上で１０以下の炭素原子を含む脂環式基を包含する。脂環式基２−テトラヒドロフラニル（Ｃ4Ｈ7Ｏ−）はＣ4脂環式基を代表する。シクロヘキシルメチル基（Ｃ6Ｈ11ＣＨ2−）はＣ7脂環式基を代表する。
【００２５】
本明細書で使用する「脂肪族基」という用語は、環状でない線状又は枝分れ原子配列からなる原子価１以上の有機基をいう。脂肪族基は１以上の炭素原子を含むものと定義される。脂肪族基をなす原子配列は、窒素、硫黄、ケイ素、セレン及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。便宜上、本明細書での「脂肪族基」という用語は、「環状でない線状又は枝分れ原子配列」の一部として、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルペント−１−イル基はメチル基を含むＣ6脂肪族基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、４−ニトロブト−１−イル基はニトロ基を含むＣ4脂肪族基であり、ニトロ基が官能基である。脂肪族基は、同一のもの又は相異なるものであってよい１以上のハロゲン原子を含むハロアルキル基であり得る。ハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素がある。１以上のハロゲン原子を含む脂肪族基には、ハロゲン化アルキルであるトリフルオロメチル、ブロモジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ヘキサフルオロイソプロピリデン、クロロメチル、ジフルオロビニリデン、トリクロロメチル、ブロモジクロロメチル、ブロモエチル、２−ブロモトリメチレン（例えば、−ＣＨ2ＣＨＢｒＣＨ2−）などがある。脂肪族基のさらに他の例には、アリル、アミノカルボニル（即ち、−ＣＯＮＨ2）、カルボニル、２，２−ジシアノイソプロピリデン（即ち、−ＣＨ2Ｃ（ＣＮ）2ＣＨ2−）、メチル（即ち、−ＣＨ3）、メチレン（即ち、−ＣＨ2−）、エチル、エチレン、ホルミル（即ち、−ＣＨＯ）、ヘキシル、ヘキサメチレン、ヒドロキシメチル（即ち、−ＣＨ2ＯＨ）、メルカプトメチル（即ち、−ＣＨ2ＳＨ）、メチルチオ（即ち、−ＳＣＨ3）、メチルチオメチル（即ち、−ＣＨ2ＳＣＨ3）、メトキシ、メトキシカルボニル（即ち、ＣＨ3ＯＣＯ−）、ニトロメチル（即ち、−ＣＨ2ＮＯ2）、チオカルボニル、トリメチルシリル（即ち、（ＣＨ3）3Ｓｉ−）、ｔ−ブチルジメチルシリル、３−トリメトキシシリルプロピル（即ち、（ＣＨ3Ｏ）3ＳｉＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ビニル、ビニリデンなどがある。さらに他の例としては、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基は１以上で１０以下の炭素原子を含む。メチル基（即ち、ＣＨ3−）はＣ1脂肪族基の例である。デシル基（即ち、ＣＨ3（ＣＨ2）9−）はＣ10脂肪族基の例である。
【００２６】
上述の通り、一実施形態では、本発明は以下の構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を提供する。
【００２７】
【化５】
【００２８】
式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物並びに以下に述べる本発明の他の態様では、
Ｒ1は、好適にはＣ2-6フルオロアルキル、Ｃ1-6フルオロアルコキシ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ2-6フルオロハロアルキル及びＣ1-6フルオロアルキルカルボニル（Ｃ1-6アルキル）から選択され、
Ｒ2は、好適にはＣ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルから選択され、
Ｒ3及びＲ4は、各々独立にＣ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから選択される。
【００３０】
本発明によって提供されるフッ素化エーテル化合物は、特にヒト患者における糖尿病活性と相互に関連すると考えられる１群のバイオマーカーであるタイプ２小胞モノアミン輸送体（ＶＭＡＴ−２）に対して高い親和性を有することが本明細書で示される。この系列の新規フッ素化エーテル化合物においてはフッ素による置換がＶＭＡＴ−２結合性に関して許容されるという発見により、本発明の化合物はＶＭＡＴ−２バイオマーカーを標的化する検査においてポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）用イメージング剤として使用することが可能となる。
【００３１】
かくして一実施形態では、本発明は、フッ素の放射性ポジトロン放出同位体であるフッ素−１８原子を含む一般構造Ｉの範囲内の放射性標識フッ素化エーテル化合物を提供する。かかる放射性標識フッ素化エーテル化合物は、例えば糖尿病に関連する病的状態に関してヒト患者のポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）スクリーニングを行うためのイメージング剤として使用するのに適している。ポジトロン放出断層撮影法は、ヒトの健康にとって決定的に重要な医学イメージング技法となっている。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、安定なフッ素同位体であるフッ素−１９原子を含む一般構造Ｉの範囲内のフッ素化エーテル化合物を提供する。フッ素−１９原子を含むフッ素化エーテル化合物は、標的バイオマーカー（例えば、ＶＭＡＴ−２）に対して最適親和性を有するフッ素化エーテル化合物の同定を可能にする結合検査において有用である。ＶＭＡＴ−２のような標的バイオマーカーに対する所定のフッ素−１９含有フッ素化エーテル化合物の実質的な結合親和性は、対応するフッ素−１８含有フッ素化エーテル化合物のＰＥＴイメージングにおける有用性の信頼できる予測指標である。本明細書に開示される通り、構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物はＶＭＡＴ−２に対して実質的な結合親和性を示す。
【００３３】
本明細書全体を通じて興味の焦点は主としてヒトの健康に向けられているものの、本発明によって提供されるフッ素化エーテル化合物は、ヒト及び動物の各種疾患の検査及び治療に際し、イメージング剤として、イメージング剤開発のためのプローブとして、及び治療剤として有用である。
【００３４】
構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を以下の表１に例示する。
【００３５】
【表１】
【００３６】
一般に、そして本明細書全体を通じ、ある構造に関する絶対又は相対立体化学は例えば構造Ｉに見られるように示されていないが、該構造はすべての可能な絶対及び相対立体化学配置を包含するものとする。即ち、構造Ｉは絶対又は相対立体化学が示されていないフッ素化エーテル化合物を表している。したがって、構造Ｉは、環位置２、３及び１２にＲ配置及びＳ配置の両方を有するラセミ形のフッ素化エーテル化合物１ａ（表１）を含む１群のフッ素化エーテル化合物を表すものである。別の実施形態では、構造Ｉは、環位置２、３及び１２にＲ配置（絶対立体化学）を有するフッ素化エーテル化合物１ｂ（表１）を表している。さらに別の実施形態では、構造Ｉは、フッ素化エーテル化合物１ｂとは逆の絶対立体化学を有するフッ素化エーテル化合物１ｄ（表１）を表している。本明細書の表１に示した個々のフッ素化エーテル化合物が一般構造Ｉの範囲内に含まれるジヒドロテトラベナジン（ＤＴＢＺ）エーテル誘導体を例示していることは、当業者には容易に理解されよう。
【００３７】
上述の通り、一実施形態では、本発明は、ラセミ混合物（例えば、フッ素化エーテル化合物１ａ（表１））、単一の鏡像異性体（例えば、フッ素化エーテル化合物１ｂ（表１））、又は単一の主成分鏡像異性体について鏡像異性的に富化された組成物であり得る構造Ｉのフッ素化エーテル化合物を提供する。以下の表２の番号２ａ〜２ｃは、主成分鏡像異性体及び１種以上の微量成分鏡像異性体を含むフッ素化エーテル化合物を例示している。
【００３８】
【表２】
【００３９】
表２、フッ素化エーテル組成物は主成分鏡像異性体（その構造は「主成分鏡像異性体の構造」欄に示されている）及び１種以上の「微量成分鏡像異性体」を含んでいる。表２に例示されたフッ素化エーテル組成物では、主成分鏡像異性体のモル百分率が「モル％」として示されているが、これは組成物のすべての他のフッ素化エーテル成分の量に対する表示された構造の主成分鏡像異性体のモル百分率である。ここでの議論のためには、ジヒドロテトラベナジンエーテル誘導体は一般構造Ｉの範囲内に含まれる任意の化合物である。番号２ａは、９６モル％の表示されたＲ，Ｒ，Ｒ主成分鏡像異性体及びそれより少ない量のＳ，Ｓ，Ｓ微量成分鏡像異性体を含むフッ素化エーテル組成物を表している。番号２ｃは、表示された構造を有する主成分鏡像異性体及び表示された構造を有する３種の微量成分を含むフッ素化エーテル組成物を表している。表２の番号２ｃに例示された粗生成物がジアステレオマー混合物の例を表しているは、当業者には容易に理解されよう。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、構造Ｉで表されるフッ素化エーテル化合物であって、鏡像異性的に富化されていて環位置１２にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モルパーセント（モル％）以上含むものを提供する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、構造Ｉで表されるフッ素化エーテル化合物であって、鏡像異性的に富化されていて環位置３にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モルパーセント（モル％）以上含むものを提供する。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物であって、環位置２のフッ素化エーテル部分（−Ｏ−Ｒ1）が環位置３のＲ2基に対して逆の配置を有するものを提供する。表２の番号２ａ〜２ｃの主成分鏡像異性体は、環位置２のフッ素化エーテル部分（−Ｏ−Ｒ1）が環位置３のＲ2基に対して逆の配置を有するフッ素化エーテル化合物を例示している。表１の番号１ａは、ラセミ形のフッ素化エーテル化合物であって、成分鏡像異性体の各々が環位置２のフッ素化エーテル部分と環位置３のＲ2基との間に逆の関係を有することによって特徴づけられるものを表している。
【００４３】
一実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。
【００４４】
【化６】
【００４５】
式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００４６】
構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を以下の表３に例示する。
【００４７】
【表３】
【００４８】
一実施形態では、本発明は、構造ＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物、例えば番号３ａ（表３）の化合物を含むフッ素化エーテル組成物であって、表示されたＲ，Ｒ，Ｒ鏡像異性体が組成物のすべての他のジヒドロテトラベナジンエーテル成分の量に対して８０モル％以上を占めるものを提供する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、構造ＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物、例えば番号３ｂ（表３）の化合物を含むフッ素化エーテル組成物であって、表示されたＲ，Ｒ，Ｒ鏡像異性体が組成物のすべての他のジヒドロテトラベナジンエーテル成分の量に対して９５モル％以上を占めるものを提供する。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1がＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2がイソブチルであり、かつＲ3及びＲ4がメトキシ基である構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供し、かかる主成分鏡像異性体を以下の表４に例示する。
【００５１】
【表４】
【００５２】
一実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。
【００５３】
【化７】
【００５４】
式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００５５】
構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を以下の表５に例示する。
【００５６】
【表５】
【００５７】
一実施形態では、本発明は、構造ＩＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物、例えば番号５ａ（表５）の化合物を含むフッ素化エーテル組成物であって、表示されたＳ，Ｓ，Ｓ鏡像異性体が組成物のすべての他のジヒドロテトラベナジンエーテル成分の量に対して８０モル％以上を占めるものを提供する。別の実施形態では、本発明は、構造ＩＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物、例えば番号５ｂ（表５）の化合物を含むフッ素化エーテル組成物であって、表示されたＳ，Ｓ，Ｓ鏡像異性体が組成物のすべての他のジヒドロテトラベナジンエーテル成分の量に対して９５モル％以上を占めるものを提供する。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1がＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2がイソブチルであり、かつＲ3及びＲ4がメトキシ基である構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供し、かかる主成分鏡像異性体を以下の表６に例示する。
【００５９】
【表６】
【００６０】
後記に実証される通り、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物は、ＶＭＡＴ−２バイオマーカーに対するＰＥＴイメージング剤として有用である。したがって、本発明のさらに他の態様に従えば、被験体におけるＶＭＡＴ−２の検出方法であって、
（ｉ）上記に定義したような式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を前記被験体に投与する段階、及び
（ｉｉ）インビボＰＥＴイメージングによって前記フッ素−１８標識化合物の取込みを検出する段階
を含んでなる方法が提供される。
【００６１】
かかる方法は、例えばβ細胞塊を測定する方法を提供することにより、ＶＭＡＴ−２関連疾患の診断及び臨床研究において有用性を有する情報及びデータを提供する。被験体は、ＶＭＡＴ−２関連疾患を有するか又はそれが疑われる哺乳動物、最も好適にはヒトである。別の態様では、上記に定義したような式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩はまた、例えば臨床研究目的のため、健常なヒト志願者においてＶＭＡＴ−２をイメージングするためにも使用できる。ＶＭＡＴ−２のイメージングは定量的に実施できる結果、ＶＭＡＴ−２の量又はその量の変化を測定して疾患を診断し又はその進行を追跡することができる。別法として、ＶＭＡＴ−２のイメージングはＶＭＡＴ−２の位置を探索するためにも使用できる。
【００６２】
「ＶＭＡＴ−２関連疾患」という用語は、ハンチントン病、パーキンソン病又は精神分裂病のような脳のＶＭＡＴ−２関連疾患、或いはインスリノーマや他の神経内分泌腫瘍を含むβ細胞関連疾患又は糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病若しくは症状発現前の１型糖尿病）のような膵臓のＶＭＡＴ−２関連疾患を意味する。本発明の一態様では、ＶＭＡＴ−２関連疾患は糖尿病である。本発明の別の態様では、ＶＭＡＴ−２関連疾患は精神分裂病である。
【００６３】
したがって、ＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボＰＥＴ診断又はイメージングのための放射性医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩の使用がさらに提供される。別の態様では、ＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボＰＥＴ診断又はイメージングで使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩が提供される。
【００６４】
さらに他の態様では、被験体（好ましくはヒト）におけるＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボ診断又はイメージング方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を投与する段階、及びインビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでなる方法が提供される。本方法は、特に糖尿病のインビボ診断又はイメージングのために好ましい。本発明の一態様では、本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を予め投与した被験体（好ましくはヒト）において、インビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでいる。
【００６５】
本発明はさらに、ＶＭＡＴ−２関連疾患に対処するための薬物による被験体（好ましくはヒト）の治療効果をモニターする方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を前記被験体に投与する段階及びインビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでなり、前記投与及び検出は任意ではあるが好ましくは（例えば前記薬物による治療前、治療中及び治療後に）繰り返して実施される方法を提供する。
【００６６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩は、好ましくは、インビボで使用するために前記化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬製剤として投与され、したがってかかる製剤は本発明のさらに他の態様をなす。「医薬製剤」とは、本発明では、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩の有効量を哺乳動物（好適にはヒト）への投与に適した形態で含んでなる製剤として定義される。「薬学的に許容される賦形剤」は、好適には、製剤が生理学的に認容され得るようにして（即ち、毒性又は耐え難い不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして）式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩を懸濁又は溶解できる流体（特に液体）である。薬学的に許容される賦形剤は、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、（有利には注射用の最終製剤が等張性になるように平衡させ得る）食塩水のような水溶液、或いは１種以上の張度調整物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。好ましくは、薬学的に許容される賦形剤はパイロジェンフリー注射用水又は等張食塩水である。
【００６７】
医薬製剤は、抗菌保存剤、ｐＨ調整剤、充填剤、安定剤又は重量オスモル濃度調整剤のような追加賦形剤を任意に含むことができる。「抗菌保存剤」という用語は、潜在的に有害な微生物（例えば、細菌、酵母又はかび）の増殖を阻止する薬剤を意味する。抗菌保存剤はまた、使用する用量に応じて多少の殺菌性を示すこともある。本発明の抗菌保存剤の主な役割は、医薬製剤におけるこのような微生物の増殖を阻止することである。しかし、抗菌保存剤は、任意には投与に先立って前記医薬製剤を調製するために使用されるキットの１種以上の成分における潜在的に有害な微生物の増殖を阻止するためにも使用できる。好適な抗菌保存剤には、パラベン類（即ち、メチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン或いはこれらの混合物）、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールがある。好ましい抗菌保存剤はパラベン類である。
【００６８】
「ｐＨ調整剤」という用語は、医薬製剤のｐＨがヒト又は哺乳動物への投与のために許容し得る範囲（およそｐＨ４．０〜１０．５）内にあることを保証するために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。好適なかかるｐＨ調整剤には、トリシン、リン酸塩又はＴＲＩＳ［即ち、トリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン］のような薬学的に許容される緩衝剤、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物のような薬学的に許容される塩基がある。医薬製剤をキットの形態で使用する場合には、ｐＨ調整剤を任意には独立のバイアル又は容器に入れて供給することができ、その結果としてキットのユーザーは多段操作の一部としてｐＨを調整することができる。
【００６９】
「充填剤」という用語は、製造及び凍結乾燥中における材料の取扱いを容易にすることができる薬学的に許容される増量剤を意味する。好適な充填剤には、塩化ナトリウムのような無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースのような水溶性糖又は糖アルコールがある。
【００７０】
本発明の医薬製剤は、通例、注射器又はカニューレによる溶液の追加及び抜取りを許しながら、無菌健全性及び／又は放射能安全性の維持、さらに任意には不活性ヘッドスペースガス（例えば、窒素又はアルゴン）の維持を可能にする密封容器からなる適当なバイアル又は容器に入れた状態で供給される。好ましいかかる容器は、気密クロージャーを（通例はアルミニウムからなる）オーバーシールと共にクリンプ加工した隔膜封止バイアルである。クロージャーは、無菌健全性を維持しながら皮下注射針による１回又は数回の穿刺に適したもの（例えば、クリンプ加工した隔膜封止クロージャー）である。かかる容器は、（例えば、ヘッドスペースガスの変更又は溶液のガス抜きのために）所望される場合にはクロージャーが真空に耐え得ると共に、酸素又は水蒸気のような外部大気ガスの侵入を許すことなしに減圧のような圧力変化にも耐え得るという追加の利点を有している。
【００７１】
好ましい複数用量容器は、複数の患者用量を含む（例えば、容積１０〜３０ｃｍ3の）単一のバルクバイアルからなり、したがって臨床的状況に合わせて製剤の実用寿命中に様々な時間間隔で１回分の患者用量を臨床グレードの注射器に抜き取ることができる。予備充填注射器は１回分のヒト用量又は「単位用量」を含むように設計され、したがって好ましくは臨床用に適した使い捨て注射器又は他の注射器である。本発明の医薬製剤は、好ましくは１人の患者用に適した用量を有し、上述したような適当な注射器又は容器に入れて供給される。
【００７２】
本発明の医薬製剤は、無菌製造条件下で（即ち、クリーンルーム内で）製造して所望の無菌で非発熱性の製品を得ることができる。基本構成部分、特に賦形剤及び医薬製剤に接触する装置部品（例えば、バイアル）は無菌であることが好ましい。医薬製剤の成分は、無菌濾過或いは（例えば、γ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は（例えば、エチレンオキシドによる）化学処理を用いる）終末滅菌をはじめとする、当技術分野で公知の方法によって滅菌できる。一部の成分を予め滅菌しておけば、最小数の操作を実施すれば済むので好ましい。しかし、予防策として、医薬製剤の製造における最終段階として少なくとも無菌濾過段階を含めることが好ましい。
【００７３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩の「有効量」とは、インビボＰＥＴイメージングでの使用又は治療での使用のために有効な量を意味し、投与すべき正確な化合物、被験体又は患者の体重、及び当技術分野の熟練した医師にとって自明な他の変量に応じて変動する。本発明のフッ素−１８標識化合物は、ＰＥＴイメージングのためには、所望の信号を生み出すのに十分な量で被験体に投与すればよい。通常、体重７０ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍＣｉ、好ましくは０．１〜５０ｍＣｉの典型的な放射性核種投与量で十分であろう。
【００７４】
上述の通り、本発明によって提供されるフッ素化エーテル化合物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは、フッ素化エーテル部分−ＯＲ1にフッ素−１８原子を含み得る。様々な実施形態において、フッ素−１８原子を含むかかるフッ素化エーテル化合物はＰＥＴイメージング剤として有用である。かくして一実施形態では、本発明は、以下の構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【００７５】
【化８】
【００７６】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【００７８】
【化９】
【００７９】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００８０】
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【００８１】
【化１０】
【００８２】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００８３】
本明細書で使用する「ＰＥＴイメージング剤」という用語は、フッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物を含む組成物であって、ＰＥＴスキャンを実施するため患者に投与できる組成物をいう。通例、イメージング剤は、ＰＥＴスキャンを行うのに十分な量のフッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物を含む水性製剤の形態で患者に投与される。通例、患者に投与されるフッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物の量は、フッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物の重量としてナノグラムのオーダーに相当している。患者に投与されるＰＥＴイメージング剤に存在する非放射性フッ素−１９含有フッ素化エーテル化合物の相対量に関しては、ＰＥＴイメージング剤は通例約１〜約９９％の範囲内の比放射能を有している。一実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は約１０〜約９５％の範囲内の比放射能を有している。別の実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は約２０〜約９０％の範囲内の比放射能を有している。
【００８４】
フッ素−１８フッ素化エーテル化合物を含む水性製剤は、通例は静脈内に投与され、水中へのＰＥＴイメージング剤の分散を促進する各種薬剤を含み得る。一実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は、エタノール及びフッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物を含む水性製剤として患者に投与できる。別の実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は、デキストロース及びフッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物を含む水性製剤として患者に投与できる。さらに別の実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は、食塩水及びフッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物を含む水性製剤として患者に投与できる。かかる製剤は、上述したようなさらに他の賦形剤を任意に含み得る。かかる賦形剤には、さらに典型的には、緩衝剤、薬学的に許容される可溶化剤（例えば、シクロデキストリン或いはプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）又はリン脂質のような界面活性剤）及び薬学的に許容される安定剤又は酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ゲンチシン酸又はｐ−アミノ安息香酸）のような１種以上の賦形剤が含まれる。
【００８５】
一実施形態では、本発明は、以下の構造［１８Ｆ］ＩＶを有するフッ素化エーテル化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【００８６】
【化１１】
【００８７】
ＰＥＴイメージング剤として、及びＰＥＴイメージング剤として使用するための所定フッ素化エーテル化合物の適性を判定するためのプローブとして有用であることに加え、本発明によって提供されるフッ素化エーテル化合物は、精神分裂病及びハンチントン病のような疾患の治療において治療学的有用性を有すると考えられる。かくして一実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造ＩＩを有する鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造ＩＩＩを有する鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。通例、患者に投与されるフッ素化エーテル化合物の量はミリグラムのオーダーである。
【００８８】
一般構造Ｉ或いは一般構造ＩＩ又はＩＩＩの範囲内にあるフッ素化エーテル化合物のようなフッ素化エーテル化合物が、各種の条件下で、ＰＥＴイメージング剤として、イメージング剤の発見及び開発のためのプローブとして、及び／又は治療剤として有用な塩を形成し得ることは当業者にとって容易に理解されよう。したがって、本発明は新規で有用なフッ素化エーテル化合物のホスト及びその塩を提供する。
【００８９】
本発明に係る好適な塩には、（ｉ）鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸）から導かれるもの並びに有機酸（例えば、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸）から導かれるもののような、生理学的に許容される酸付加塩、並びに（ｉｉ）アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン及びモルホリン）との塩、及びアミノ酸（例えば、アルギニン及びリシン）との塩のような、生理学的に許容される塩基塩がある。特定の一実施形態では、本発明は構造ＩＶを有する新規フッ素化エーテル化合物の塩酸塩を提供する。
【００９０】
本発明のさらに他の態様では、医学で使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩が提供される。
【００９１】
本発明のフッ素化エーテル化合物は、本明細書の実験セクションに示されるものをはじめとする各種の方法によって製造できる。
一実施形態では、フッ素化エーテル化合物は、以下の構造Ｖを有するジヒドロテトラベナジンと二官能性求電子試薬との反応によって第１中間体のジヒドロテトラベナジン化合物を生成させることで製造される。
【００９２】
【化１２】
【００９３】
式中、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。上記の第１中間体は、それ自体が求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得るか、或いは１以上の化学段階によって求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る第２中間体のジヒドロテトラベナジン化合物に変換できる。
【００９４】
かくして一実施形態では、本発明は構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。
【００９５】
【化１３】
【００９６】
式中、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ20脂環式基又はＣ3〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００９７】
構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を以下の表７に例示する。
【００９８】
【表７】
【００９９】
本発明によって提供される親フッ素性化合物には、ラセミ混合物（例えば、番号７ａ、７ｃ、７ｇ、７ｉ及び７ｊの組成物）並びに鏡像異性的に富化された組成物（例えば、番号７ｂに示した構造を有する主成分鏡像異性体を含む組成物）の両方がある。
【０１００】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ20脂環式基又はＣ3〜Ｃ20芳香族基である構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。一実施形態では、求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基は芳香族スルホン酸エステル基（例えば、トシレート、ベンゼンスルホネート、ナフタレンスルホネート）である。別の実施形態では、求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基は脂肪族スルホン酸エステル基（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート）である。一実施形態では、求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基は、トシレート基、メシレート基、トリフルオロメタンスルホネート基及びｐ−ニトロベンゾエート基からなる群から選択される。
【０１０１】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のトシレート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ａ、７ｊ及び７ｋを参照されたい。本明細書に定義される通り、トシレート基は芳香族基であり、トシレート基を含むＲ1基も芳香族基である。例えば番号７ａに示した化合物では、トシレート基を含むＲ1基はＣ9芳香族基であり、これはフッ化物イオンで置換されるとＣ2フッ素化脂肪族基になる。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のメシレート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。本明細書に定義される通り、メシレート基は脂肪族基であり、メシレート基を含むＲ1基はＲ1基の全体的構造に応じて脂肪族基、脂環式基又は芳香族基であり得る。例えば、Ｒ1がメシレート基及びエポキシ基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物では、Ｒ1基は脂環式基である。別法として、Ｒ1がメシレート基及びトシレート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物では、Ｒ1基は芳香族基である。本明細書に示された脂肪族基、脂環式基及び芳香族基の定義によれば、脂肪族基（環状でない原子配列）は脂環式基（芳香族でない環状の原子配列）及び芳香族基（芳香族である環状の原子配列）を含んでいてはならず、脂環式基は芳香族基を含んでいてはならず、芳香族基は芳香族原子団のみを含んでいなければならないという階層構造が確立されることを念頭に置くことは役に立つ。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ｂを参照されたい。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のｐ−ニトロベンゾエート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ｃを参照されたい。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のメタンスルホネート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ｄを参照されたい。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のエポキシ基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ｉを参照されたい。
【０１０７】
さらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の環状スルフェート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ｌを参照されたい。
【０１０８】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1が求電子性フッ素化剤（例えば、フッ素ガス、ペルクロリルフルオリド、フッ化第二水銀及びフェニルセレネニルフルオリド）と反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基である構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。
【０１０９】
かくして一実施形態では、求電子性フッ素化剤と反応し得る官能基は、炭素−炭素二重結合及び炭素−炭素三重結合からなる群から選択される。表７の番号７ｅ、７ｆ、７ｇ及び７ｈは、一般構造ＶＩの範囲内にある化合物であって、求電子性フッ素化剤と反応し得るものを例示している。
【０１１０】
親フッ素性テトラベナジン化合物ＶＩは、鏡像異性的に富化された形態又はラセミ形態で製造できる。例えば、親フッ素性テトラベナジン化合物ＶＩは、表７の番号７ｂに示したＲ，Ｒ，Ｒ−鏡像異性体で富化することができる。別法として、親フッ素性テトラベナジン化合物は、表７の番号７ｂとは逆の絶対立体化学を有する鏡像異性体（例えば、番号７ｄのＳ，Ｓ，Ｓ−鏡像異性体）で富化することもできる。
【０１１１】
かくして一実施形態では、本発明は、以下の構造ＶＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物を提供する。
【０１１２】
【化１４】
【０１１３】
式中、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ20脂環式基又はＣ3〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。主成分鏡像異性体ＶＩＩは、表７の番号７ｂ、７ｅ、７ｈ、７ｋ及び７ｌによって例示される。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＶＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物を提供する。
【０１１５】
【化１５】
【０１１６】
式中、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ20脂環式基又はＣ3〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。主成分鏡像異性体ＶＩＩＩは、表７の番号７ｄによって例示される。
【０１１７】
構造Ｖを有するジヒドロテトラベナジン化合物は、以下の構造ＩＸを有する対応テトラベナジン（ＴＢＺ）から容易に製造される。
【０１１８】
【化１６】
【０１１９】
式中、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。例えば、エタノール中で環位置２のカルボニル基を水素化ホウ素ナトリウムで還元することでジヒドロテトラベナジンＶが得られる。
【０１２０】
構造ＩＸを有するテトラベナジン化合物は化学文献で知られており、ラセミ形のテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン組成物並びに鏡像異性的に富化されたテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン組成物の両方の製法が記載されている。同時係属国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６５７３８号には、ラセミ形のテトラベナジン組成物及び鏡像異性的に富化されたテトラベナジン組成物の製造方法が開示されている。加えて、本明細書の実施例セクションには、テトラベナジン化合物ＩＸ及びジヒドロテトラベナジン化合物Ｖの製造及び特性決定に関する詳細な実験的記載が示されている。
【０１２１】
一般に、テトラベナジン化合物ＩＸを製造するためには、求核性アルケニル化学種を、以下の構造Ｘを有するアルデヒド化合物と反応させることでアリル型アルコールを得る（実施例セクションの方法４、５及び６を参照されたい）。
【０１２２】
【化１７】
【０１２３】
式中、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ20脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ20脂肪族基であり、Ｐ1は保護基である。次いで、アリル型アルコールを酸化することで、「第１中間体」と呼ばれるエノンを得る（実施例セクションの方法７、８及び９を参照されたい）。次いで、それの保護基を除去し、脱保護された第１中間体にアミノ環化反応を施して対応するＴＢＺ化合物を得る。
【０１２４】
一般式Ｘに包含される代表的なアルデヒド化合物を以下の表８に示す。
【０１２５】
【表８】
【０１２６】
表８の番号８ａに示したアルデヒド化合物の製法は、本明細書の実施例セクション（方法１〜３）に記載されている。一般に、構造Ｘによって表される部類のアルデヒド化合物は、例えば以下のスキーム１に示す方法論を使用する当技術分野で認められた方法によって製造できる。
【０１２７】
【化１８】
【０１２８】
かくして、アルデヒド化合物Ｘは、Ｓａｓａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １２８，１４０１０−１４０１１，２００６）によって記載された方法論を用いて製造された中間体から製造できる。Ｓａｓａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．は、鏡像異性的に富化されたテトラヒドロキノリンマロネート化合物の製法を開示している。かかる化合物は、本明細書に示される通り、スキーム１に図示されているようなテトラヒドロキノリンマロネートの一方のエステル部分の選択的加水分解及び脱炭酸、次いで得られたテトラヒドロイソキノリンモノエステルからアルデヒド化合物Ｘへの還元によってアルデヒド化合物Ｘに転化できる。
【０１２９】
スキーム１に示された２モル％のＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳが生成物アルデヒドＸの鏡像異性的富化の原因となるキラル触媒をなすこと、さらに逆のキラリティーのＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳをキラル触媒として使用すれば、「Ｓ」鏡像異性体（環位置１２にＳ配置を有するアルデヒド化合物Ｘ（例えば、表８の番号８ｂを参照されたい））について鏡像異性的に富化された生成物アルデヒドＸが得られることは、当業者にとって容易に理解されよう。好適なキラル触媒には、Ｓａｓａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １２８，１４０１０−１４０１１，２００６）によって開示されたもの、例えば（Ｓ）−Ｂｉｎａｐ、（Ｒ）−Ｂｉｎａｐ、（Ｓ）−ＤＭ−Ｂｉｎａｐ、（Ｒ）−ＤＭ−Ｂｉｎａｐ、（Ｓ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ及び（Ｒ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳがある。通例、単一の配置（例えば、「Ｓ」配置）を有する配位子からなる触媒の使用は逆の「Ｒ」配置の立体化学的に富化されたマロネート付加物を生み出し、その逆もまた正しい。
【０１３０】
キラル触媒を用いて環位置１２に単一の配置が富化されたアルデヒド化合物Ｘを生成することに加えて、ラセミ形のアルデヒドＸをそれの成分鏡像異性体に分離するために多種多様の方法が利用できる。例えば、ラセミ形のアルデヒド化合物Ｘは、キラルｈｐｌｃカラム上での高速液体クロマトグラフィー（ｈｐｌｃ）によってそれの成分鏡像異性体に分離できる。
【０１３１】
本発明によって提供される鏡像異性的に富化された組成物を製造するための他の方法には、構造Ｉを有するラセミ形のフッ素化エーテル化合物をジアステレオマーの混合物からなる付加物に転化させ、次いでこれを分別結晶によって分離するものがある。例えば、構造Ｉを有するラセミ形のフッ素化エーテル化合物を（＋）−酒石酸と反応させることで、ラセミ形のフッ素化エーテル化合物の付加物（酒石酸アンモニウム塩）を生成させることができる。前記付加物は酒石酸アンモニウム塩のジアステレオマーの混合物からなり、次いでこれを分別結晶によって分離すればよい。
【実施例】
【０１３２】
以下の実施例は本発明に係る方法及び実施形態を例示するものにすぎず、したがって特許請求の範囲を限定するものと解すべきでない。
【０１３３】
ジヒドロテトラベナジン（ＤＴＢＺ）出発原料の製造方法
方法１ 保護ジエステル２の製造
【０１３４】
【化１９】
【０１３５】
ジヒドロイソキノリン１（１．０ｅｑ．）及びＢｏｃ無水物（１．５ｅｑ．）を室温のＣＨ2Ｃｌ2に溶解することで、ジヒドロイソキノリンに関して１．５Ｍの溶液を得た。混合物を３０分間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を０℃に冷却し、次いでジイソプロピルマロネート（１．５ｅｑ．）及びＰｄ触媒（０．００８ｅｑ．）の予備冷却ジクロロメタン溶液を反応混合物に順次添加することで、出発ジヒドロイソキノリンに関して０．８４Ｍの最終反応濃度を得た。反応混合物を約２．５℃で１５時間撹拌し続けた。この時間後、ＥｔＯＡｃ及びブラインを反応混合物に添加した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質を最小量のジクロロメタンに溶解し、ＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物２は、室温では溶解状態で回転異性体の混合物として存在する無色の固体（９４％）であった。［α］26D−６９．０（ｃ０．２１，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８１−１．０２（ｍ，６Ｈ）、１．０６−１．１７（ｍ，６Ｈ）、１．２３−１．３８（ｍ，９Ｈ）、２．５１−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ，０．６Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ，０．４Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ，０．４Ｈ）、３．９１−４．０１（ｍ，０．６Ｈ）、４．６５−４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．８３−４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．７１（見掛けのｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．６Ｈ）、５．７８（見掛けのｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．４Ｈ）、６．４２−６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，０．６Ｈ）、６．８１（ｓ，０．４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２１．０２、２１．０９、２１．１８、２１．３２、２７．２４、２７．９５、２８．０２、３７．６０、３９．３４、５２．１１、５２．８３、５５．４８、５５．５２、５９．２８、６０．０８、６８．５８、６８．７６、６８．８２、７９．４６、８０．０３、１１０．０９、１１０．７３、１１１．１３、１２６．１１、１２６．１８、１２６．３７、１２７．０７、１４６．８１、１４６．８７、１４７．９３、１５３．８６、１５４．３０、１６６．２９、１６６．７８、１６６．９４、１６７．０６。
【０１３６】
方法２ 保護エステル２の選択的加水分解及び脱炭酸
【０１３７】
【化２０】
【０１３８】
出発原料２をイソプロパノールに溶解して２の０．２Ｍ溶液を得た。この溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加して、反応混合物の最終濃度をマロネート２に関して０．１Ｍにした。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度に２２分間保った（計時は反応混合物の温度が６５℃を超えた時点で開始した）。所定の時間後、反応混合物を急速に０℃に冷却した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で注意深く酸性化し、３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。単離された物質をＴＨＦに溶解して（反応混合物に使用した２の初期量に基づいて）０．１Ｍの溶液を得、トリエチルアミン（１．０ｅｑ）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物をその還流温度に加熱し、この温度に９０分保った。反応混合物を減圧下で濃縮し、最小量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、直ちにＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、４０％での溶出液を２８４ｎｍでモニターした）によって精製した。生成物３は室温で回転異性体の混合物として存在し、無色の泡状物（７９％）であった。［α］26D−８２（ｃ０．２４，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１９−１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．４３−１．４９（ｍ，９Ｈ）、２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ，６Ｈ）、３．８６−４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９１−５．０５（ｍ，１Ｈ）、５．３８−５．６１（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．７０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２１．７５、２１．９０、２７．９３、２８．０８、２８．４４、３７．５３、３８．７５、４２．２２、４２．８１、５１．１１、５１．８７、５５．９２、５６．０２、６８．０８、７９．７４、８０．２１、１０９．６０、１０９．９９、１１１．４４、１１１．５４、１２６．２８、１２６．４８、１２８．５４、１２８．７６、１４７．５１、１４７．９７、１５４．３９、１５４．５１、１７０．３６、１７０．５９；ＬＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ21Ｈ31ＮＯ6＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３９４．２２、実測値３９４．１６。
【０１３９】
方法３ アルデヒド化合物４の製造
【０１４０】
【化２１】
【０１４１】
出発モノエステル（３、１．０ｅｑ．）を−７８℃のトルエンに溶解した０．１２Ｍ溶液に、シリンジポンプでＤｉＢＡｌ−Ｈ（１．５ｅｑ．）の１．５Ｍヘキサン溶液を滴下した。滴下後、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃの添加によって奪活し、次いで飽和クエン酸水溶液で酸性化した。反応混合物を室温まで放温し、３０分間撹拌し続けた。相を分離し、水性相を３回分のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を２回分の２Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ2上での精製に供した（１５〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）。単離生成物であるアルデヒド化合物４は無色の泡状物（７６％）であった。生成物は室温で回転異性体の１：１混合物として存在した。［α］26D−１１６（ｃ０．２６，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．５８（見掛けのｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．６１（見掛けのｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．６８−２．８８（ｍ，３Ｈ）、３．０２−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７８（見掛けのｓ，６Ｈ）、３．８７−３．９９（ｍ，０．５Ｈ）、４．０８−４．２３（ｍ，０．５Ｈ）、５．３７−５．６８（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．９０、２８．０２、２８．２７、３７．２３、３８．６５、４９．２９、４９．９３、５１．１２、５５．８３、５５．９６、８０．１３、８０．６４、１０９．４２、１０９．５２、１１１．５２、１２６．３４、１２６．５１、１２７．７８、１２７．８２、１４７．７２、１４７．９７、１５３．８５、１５４．６２、２００．０８、２００．３３。
【０１４２】
方法４ アルデヒド化合物４とヨウ化アルケニル５から導かれる求核性アルケニル化学種との反応によるアリル型アルコール６の製造
【０１４３】
【化２２】
【０１４４】
ヨウ化アルケニル５（１．０ｅｑ）及びアルデヒド化合物４（１．０ｅｑ．）からなる室温のニート混合物に、０．５％ＮｉＣｌ2（ｗ／ｗ）をドープした塩化クロム２．６５ｅｑ．を添加した。混合物を約２分間渦動させて均質な緑灰色ペーストを得、次いで窒素下でさらに１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦを添加して最終反応濃度を０．３６Ｍにした。反応混合物は濃緑色であり、室温で１４時間撹拌し続けた。所定の時間後、反応混合物を１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで希釈し、０．５Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ９）を添加し、混合物全体を１．５時間撹拌した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して緑色の油状物を得た。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィーに供した（３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）。生成物であるアリル型アルコール６は、ジアステレオマーの混合物として収率５３％で単離された淡黄色の油状物であったが、これを追加の特性決定又は分析なしに次の段階に供した。
【０１４５】
方法５ アルデヒド化合物４とヨウ化アルケニル７から導かれる求核性アルケニル化学種との反応によるアリル型アルコール８の製造
【０１４６】
【化２３】
【０１４７】
ヨウ化アルケニル７（１．０ｅｑ）及びアルデヒド化合物４（１．２５ｅｑ．）からなる室温のニート混合物に、０．５％ＮｉＣｌ2（ｗ／ｗ）をドープした塩化クロム２．５ｅｑ．を添加した。混合物を約２分間渦動させて均質な緑灰色ペーストを得、次いで窒素下でさらに１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦを添加して最終反応濃度を０．３６Ｍにした。反応混合物は濃緑色であり、室温で１４時間撹拌し続けた。所定の時間後、反応混合物を１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで希釈し、０．５Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ９）を添加し、混合物全体を１．５時間撹拌した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して緑色の油状物を得た。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィーに供した（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）。生成物であるアリル型アルコール８は、ジアステレオマーの混合物として収率５４％で単離された淡黄色の油状物であったが、これを追加の特性決定又は分析なしに次の段階に供した。
【０１４８】
方法６ アルデヒド化合物４とヨウ化アルケニル９から導かれる求核性アルケニル化学種との反応によるアリル型アルコール１０の製造
【０１４９】
【化２４】
【０１５０】
ヨウ化アルケニル９（１．５ｅｑ）及びアルデヒド４（１．０ｅｑ．）からなる室温のニート混合物に、０．５％ＮｉＣｌ2（ｗ／ｗ）をドープした塩化クロム２．５ｅｑ．を添加した。混合物を約２分間渦動させて均質な緑灰色ペーストを得、次いで窒素下でさらに１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦを添加して最終反応濃度を０．３６Ｍにした。反応混合物は濃緑色であり、室温で１４時間撹拌し続けた。所定の時間後、反応混合物を１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで希釈し、０．５Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ９）を添加し、混合物全体を１．５時間撹拌した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して緑色の油状物を得た。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）に供することで、生成物であるアリル型アルコール１０をジアステレオマーの１：１混合物として存在する淡黄色の油状物（４７％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．９４−１．００（ｍ，６Ｈ）、１．１３−１．１６（ｍ，９Ｈ）、１．５４−１．５７（ｍ，９Ｈ）、１．６７−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．８６（ｍ，０．５Ｈ）、１．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．０５（ｍ，０．５Ｈ）、２．０９−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．２２（ｍ，０．５Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ，０．５Ｈ）、３．８０−３．９２（ｍ，８Ｈ）、４．０１−４．０８（ｍ，０．５Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ，０．５Ｈ）、４．３０−４．３８（ｍ，０．５Ｈ）、４．６６−４．７７（ｍ，０．５Ｈ）、４．８６−４．９６（ｍ，１Ｈ）、５．２３−５．３０（ｍ，０．５Ｈ）、５．３４−５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．３９−５．４３（ｍ，０．５Ｈ）、６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ，０．５Ｈ）、６．７７−６．８１（ｍ，０．５Ｈ）、７．４３−７．５２（ｍ，６Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．１２、２６．８３、２７．３３、２７．４５、２７．５４、２７．５９、２８．２９、２８．４１、３３．４６、３３．４８、３８．３０、３９．４５、４３．６４、４３．８２、４４．９３、４５．０５、４５．４８、４５．９５、５０．９５、５２．２５、５５．８９、５５．９９、５６．０１、６１．１４、６９．９９、７３．０６、８０．０３、８０．４９、１１０．２１、１１０．５６、１１１．８７、１１２．００、１１２．０２、１１２．３９、１２５．９２、１２６．３２、１２６．３５、１２７．７７、１２９．５７、１２９．６９、１３０．１７、１３４．１５、１３５．６８、１４７．８５、１４７．８８、１４７．９９、１４８．１１、１４８．７１、１４９．５９、１４９．６１、１５５．７９、１５６．３９。
【０１５１】
方法７ アリル型アルコール６の酸化による第１中間体１２の製造
【０１５２】
【化２５】
【０１５３】
アリル型アルコール６（１．０ｅｑ）を０℃のジクロロメタンに溶解した０．１Ｍ溶液に、１．１ｅｑ．のデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬１１を添加した。反応混合物を撹拌しながら、２．５時間かけてゆっくりと室温まで加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって奪活し、酢酸エチルで希釈した。有機層及び水性層を分配して分離し、水性層をさらに３回分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である第１中間体１２は、２６℃では溶解状態で回転異性体の６０：４０混合物として存在する無色の悪臭ある油状物（６６％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（見掛けのｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．７０（見掛けのｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９３−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．２９（ｍ，１．６Ｈ）、３．３０−３．４３（ｍ，０．４Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３．４Ｈ）、４．０４−４．１６（ｍ，０．６Ｈ）、５．５２−５．６２（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，０．６Ｈ）、６．０４（ｓ，０．４Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２２．４５、２７．０４、２７．２５、２８．１１、２８．４１、３８．０１、３９．３３、４０．３９、４５．２０、４５．９０、５１．６２、５５．９２、５５．９８、７９．７５、８０．２３、１０９．８５、１１０．２５、１１０．２８、１１１．４１、１２５．６５、１２５．７２、１２６．２６、１２９．２５、１４７．５７、１４７．８７、１４８．１６、１４８．２９、１４８．３５、１５４．４０、１５４．５１、１９９．５３；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ24Ｈ35ＮＯ5）＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値４１８．２５９４、実測値４１８．２５９０。
【０１５４】
方法８ アリル型アルコール８の酸化による第１中間体１３の製造
【０１５５】
【化２６】
【０１５６】
８（１．０ｅｑ）を０℃のジクロロメタンに溶解した０．１Ｍ溶液に、１．１ｅｑ．のデス−マーチン試薬１１を添加した。反応混合物を撹拌しながら、２．５時間かけてゆっくりと室温まで加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって奪活し、ジクロロメタンで希釈した。有機層及び水性層を分配して分離し、水性層をさらに３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である第１中間体１３は、２６℃では溶解状態で回転異性体の５０：５０混合物として存在する無色の油状物（８２％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１．１９（ｓ，９Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．６３−１．８３（ｍ，５Ｈ）、２．３４−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．４１（ｍ，２．５Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ，０．５Ｈ）、３．８１−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９７−４．０８（ｍ，０．５Ｈ）、４．２０−４．３５（ｍ，０．５Ｈ）、５．６８（見掛けのｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，０．５Ｈ）、６．１９（ｓ，０．５Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．７７−７．９５（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．１９、２４．６６、２４．７５、２６．８３、２８．０６、２８．２８、３０．５７、３２．４３、３７．７５、３９．２０、４５．１６、４５．６６、６３．８４、７９．４６、７９．７７、１１０．２１、１１０．４９、１１１．８１、１２４．３７、１２４．６７、１２６．４５、１２７．７６、１２９．１９、１２９．６８、１３４．１３、１３５．６１、１４７．７９、１４８．１９、１４９．２０、１５４．０９、１５４．４１、１９９．１５、１９９．２７；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ40Ｈ53ＮＯ6Ｓｉ＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値６７２．３７２０、実測値６７２．３７１５。
【０１５７】
方法９ アリル型アルコール１０の酸化による第１中間体１４の製造
【０１５８】
【化２７】
【０１５９】
アリル型アルコール１０（１．０ｅｑ）を０℃のジクロロメタンに溶解した０．１Ｍ溶液に、１．１ｅｑ．のデス−マーチン試薬１１を添加した。反応混合物を撹拌しながら、５時間かけてゆっくりと室温まで加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって奪活し、ジクロロメタンで希釈した。有機層及び水性層を分配して分離し、水性層をさらに３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である第１中間体１４は、２６℃では溶解状態で回転異性体の５０：５０混合物として存在する黄色の泡状物（９３％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．８５（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ，９Ｈ）、１．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．３７（ｍ，１．５Ｈ）、３．３８−３．５０（ｍ，０．５Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．９４−４．０２（ｍ，０．５Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ，０．５Ｈ）、５．６５−５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，０．５Ｈ）、６．１４（ｓ，０．５Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ，６Ｈ）、７．７７−７．８２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．０９、２６．８０、２６．９２、２６．９７、２８．１３、２８．２２、２８．２８、３３．２２、３７．９４、３９．３９、４１．７９、４１．８７、４４．４９、４５．３３、４６．０２、５１．１６、５１．４４、５５．７９、５５．８３、６１．０５、７９．４７、７９．７６、１１０．１８、１１０．５１、１１１．７４、１２６．４０、１２７．２６、１２７．３６、１２７．７６、１２９．４８、１２９．６９、１３４．０９、１３５．６６、１４６．９３、１４７．０６、１４７．７８、１４８．１０、１５４．１６、１５４．４７、１９９．３６；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ42Ｈ57ＮＯ6Ｓｉ−Ｃ5Ｈ9Ｏ2（Ｂｏｃ）＋Ｈ）［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+に関する計算値６００．３５０９、実測値６００．３４９６。
【０１６０】
方法１０ 第１中間体１２からのＢｏｃ保護基の除去及びアミノ環化による（＋）−テトラベナジン１５の製造
【０１６１】
【化２８】
【０１６２】
第１中間体１２（１．０ｅｑ）を１０％Ｍｅ2Ｓ−ジクロロメタンに溶解して８２ｍＭ溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、トリイソプロピルシラン（１．１ｅｑ．）、次いで（０℃に予備冷却した）ＴＦＡを反応混合物に添加して４１ｍＭの最終濃度を得た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって０℃で奪活し、減圧下で濃縮して大部分のジメチルスルフィドを除去した。混合物を５回分のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗生成物を黄色の固体として得た。粗生成物をヘキサン中３．５％ジメトキシエタンから再結晶した。得られた無色の結晶をヘキサンで洗浄して純粋な（＋）−テトラベナジン（１５）（４６％）を得た。ｍｐ１２６．０oＣ（３．５％ＤＭＥ−ヘキサン）（１１６℃で結晶多形が認められた）；［α］26D＋３７．２（ｃ０．４１，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．８９（見掛けのｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，６．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，５．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（見掛けのｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，１０．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（見掛けのｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ２１．９８、２３．０２、２５．５１、２９．４６、３５．１６、４７．４７、４７．６３、５０．４７、５５．８７、５６．０１、６１．４７、６２．４６、１０８．４６、１１１．７２、１２６．３７、１２８．９６、１４７．６５、１４７．９８、２０９．７２；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ19Ｈ27ＮＯ3＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３１８．２０６９、実測値３１８．２０８２。
【０１６３】
方法１１ 第１中間体１３からのＢｏｃ保護基の除去及びアミノ環化による（＋）−ＴＢＺ化合物１６の製造
【０１６４】
【化２９】
【０１６５】
第１中間体出発原料１３（１．０ｅｑ）を１０％Ｍｅ2Ｓ−ジクロロメタンに溶解して２６ｍＭ溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、トリイソプロピルシラン（１．１ｅｑ．）、次いで（０℃に予備冷却した）ＴＦＡを反応混合物に添加して１３ｍＭの最終濃度を得た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって０℃で奪活し、減圧下で濃縮して大部分のジメチルスルフィドを除去した。混合物を５回分のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することでオレンジ色の油状物を得た。単離した物質を直ちにＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。（所望の生成物を豊富に含むジアステレオマー混合物として存在する）半純粋な生成物を、数日かけてヘキサン中３．５％ジメトキシエタンから晶出させた。得られた無色の結晶をヘキサンで洗浄することで、（＋）−ＴＢＺ化合物１６を単一のジアステレオマー（４２％）として得た。［α］26D＋４０．１（ｃ０．６３，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１．１４（ｓ，９Ｈ）、１．１８−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４１（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（見掛けのｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（見掛けのｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．７０−７．８１（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．１４、２３．４３、２５．９８、２６．７４、２９．４７、３２．７７、４７．５５、４９．４２、５０．４４、５５．７４、５５．８６、６１．０６、６２．３６、６３．８１、１０８．３１、１１１．６８、１２６．３１、１２７．６８、１２８．９１、１２９．６０、１３４．１５、１３５．５９、１４７．５９、１４７．９０、２０９．３６；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ35Ｈ45ＮＯ4Ｓｉ＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値５７２．３１９６、実測値５７２．３１８７。
【０１６６】
方法１２ 第１中間体１４からのＢｏｃ保護基の除去及びアミノ環化による（＋）−ＴＢＺ化合物１７の製造
【０１６７】
【化３０】
【０１６８】
出発原料１４（１．０ｅｑ）を１０％Ｍｅ2Ｓ−ジクロロメタンに溶解して出発原料の１７６ｍＭ溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、トリイソプロピルシラン（１．１ｅｑ．）、次いで（０℃に予備冷却した）ＴＦＡを反応混合物に添加して８８ｍＭの最終濃度を得た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって０℃で奪活し、減圧下で濃縮して大部分のジメチルスルフィドを除去した。混合物を５回分のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで黄色の泡状物を得た。粗生成物をＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．２％トリエチルアミン−１０％ＥｔＯＡｃ−８９．８％ヘキサン〜０．２％トリエチルアミン−５０％ＥｔＯＡｃ−４９．８％ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である（＋）−ＴＢＺ化合物１７は、所望のジアステレオマーのみからなる無色の泡状物（７３％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９２（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）、１．５９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３Ｈｚ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ，８Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．７４−７．８２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．０９、２６．７９、２７．１０、２９．４８、３２．３１、３６．９０、４４．３８、４６．０２、４７．４５、５０．１５、５５．７７、５５．９１、６１．０９、６２．５３、６３．５０、１０８．３８、１１１．７５、１２６．３０、１２７．７４、１２８．９３、１２９．６７、１３４．１３、１３５．６５、１４７．６６、１４７．９８、２０８．７３；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ37Ｈ49ＮＯ4Ｓｉ＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値６００．３５０９、実測値６００．３４９９。
【０１６９】
方法１３ （＋）−テトラベナジン１５の還元によるジヒドロテトラベナジン化合物１８及び１９のジアステレオマー混合物の製造
【０１７０】
【化３１】
【０１７１】
（＋）−ＴＢＺ（１５）を０℃のエタノールに溶解した０．１１Ｍ溶液にＮａＢＨ4（２．８５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で注意深く除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、３回分の飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。水性洗液を２回分のジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、高真空下で静置すれば結晶化する無色の油状物を得た。粗生成物の精製は、ＳｉＯ2上でのクロマトグラフィー（２．５〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、溶出は２８５ｎｍで観察した）によって達成した。ＵＶ活性画分をＴＬＣによって再分析した。この手順で２種の生成物１８及び１９を単離した。主生成物１８は無色の固体（７４％）であった。［α］26D＋４８（ｃ０．３０，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９６（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．０９（ｍ，３Ｈ）、３．１１（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．８１（ｍ，６Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ２１．６１、２４．０２、２５．３３、２９．３０、３９．６８、４０．８１、４１．５８、５１．８３、５５．７４、５５．９１、６０．０２、６０．９２、７４．３２、１０８．４２、１１１．７３、１２６．６８、１２９．７６、１４７．３５、１４７．６１；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ19Ｈ29ＮＯ3＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３２０．２２２６、実測値３２０．２２４２。副生成物１９は黄色の油状物（４％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．８２（見掛けのｓ，６Ｈ）、４．０７（見掛けのｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ２２．７４、２２．８１、２４．８７、２９．３０、３７．８３、３８．８７、３９．４２、５２．４４、５５．７６、５５．９６、５６．３２、５６．４３、６７．８８、１０８．４５、１１１．７８、１２７．１８、１３０．３８、１４７．３０、１４７．５４。
【０１７２】
構造Ｖを有するＤＴＢＺから導かれるエーテル化合物を製造するための一般手順
ＤＭＦに溶解した構造Ｖを有するＤＴＢＺ化合物（１当量）及びＮａＨ（５．０当量）の混合物（０．１Ｍ）を６０℃で３時間加熱する。混合物を０℃に冷却し、適当なアルキル化剤（例えば、フルオロアルキルトシレート、ハロゲン化アリル又はベンジルオキシアルキルトシレート）を添加し、混合物を室温（ＲＴ）まで放温する。次いで、反応混合物を６０℃で１４時間加熱し、ＲＴに冷却する。反応混合物を水の添加によって奪活し、有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、トルエン、ジエチルエーテル）で３回抽出する。合わせた有機抽出液を水及びブラインで順次に洗浄し、乾燥剤（例えば、Ｎａ2ＳＯ4、ＭｇＳＯ4、ＣａＣｌ2）上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製することで、生成物であるエーテル化合物を得ることができる。
【０１７３】
方法１４ ２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネート２０の製造
【０１７４】
【化３２】
【０１７５】
２−フルオロエタノール（１．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解した０℃の溶液に、トシルクロリド（６．５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、氷冷水及びＥｔＯＡｃの添加によって奪活した。層を分離し、有機層を水、１Ｍ ＨＣｌ（５×）、飽和Ｎａ2ＣＯ3及びブラインで順次に洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中５〜４０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲル（１２ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけることで、フルオロトシレート２０（３．２ｇ、９５％）をわずかに黄色の油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｄｔ，Ｊ＝５０．０＆５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｄｔ，Ｊ＝３０．０＆５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１７６】
方法１５ ３−フルオロプロピル４−メチルベンゼンスルホネート２１の製造
【０１７７】
【化３３】
【０１７８】
エチレングリコール（１０ｍＬ）中に溶解した３−クロロプロパノール（２．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ショートパス蒸留コンデンサーに取り付けた丸底フラスコ内に配置した。混合物を１３０℃で加熱し、得られた３−フルオロプロパノールを無色の液体として集めた。３−フルオロエタノール（６００ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に溶解した０℃の溶液に、トシルクロリド（３．２ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、氷冷水及びＥｔＯＡｃの添加によって奪活した。生成物のフルオロトシレートを上記方法１４に記載したようにして精製することで、化合物２１（１．２ｇ、６７％）をわずかに黄色の油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｄｔ，Ｊ＝５０．０ ＆ ５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｄｔ，Ｊ＝３０．０ ＆ ５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１】
【０１７９】
実施例１ フッ素化エーテル化合物２２の製造
【０１８０】
【化３４】
【０１８１】
構造Ｖを有するＤＴＢＺから導かれるエーテル化合物を製造するための一般手順を使用した。即ち、ＤＴＢＺ（１８）（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネート（７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）から、ＣＨ2Ｃｌ2中１〜２％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル（４ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィー後に、表示された２Ｒ，３Ｒ，１２Ｒ絶対立体化学を有する生成物のフッ素化エーテル化合物２２ ３ｍｇ（２７％）を黄色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０７−３．１８（ｍ，３Ｈ）、３．０１−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｔ，Ｊ＝，１Ｈ）、１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．７ ＆ ４．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。高分解能質量分析法（ＨＲＭＳ）（ＥＳＩ＋）Ｃ21Ｈ32ＦＮＯ3［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３６６．２４４４、実測値３６６．２４４１。
【実施例２】
【０１８２】
実施例２ フッ素化エーテル化合物２３の製造
【０１８３】
【化３５】
【０１８４】
構造Ｖを有するＤＴＢＺから導かれるエーテル化合物を製造するための一般手順を使用した。即ち、ＤＴＢＺ（１８）（２３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び３−フルオロプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣでの精製後に、表示された２Ｒ，３Ｒ，１２Ｒ絶対立体化学を有する生成物のフッ素化エーテル化合物２３ ０．５ｍｇ（２％）を黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ22Ｈ35ＦＮＯ3［Ｍ］+に関する計算値３８０．２６０１、実測値３８０．２５６８。
【０１８５】
方法１６ ベンジルオキシプロピルＤＴＢＺエーテル２４の製造
【０１８６】
【化３６】
【０１８７】
ＤＭＦに溶解したＤＴＢＺ（１８）（１当量）及びＮａＨ（５．０当量）の混合物（０．１Ｍ）を６０℃で３時間加熱する。次いで、混合物を０℃に冷却し、３−ベンジルオキシプロピルトシレートで処理し、室温まで放温する。次いで、反応混合物を６０℃で１４時間加熱し、周囲温度に冷却する。反応混合物を水の添加によって奪活し、混合物をＥｔ2Ｏ（３×）で３回抽出する。合わせた有機抽出液を水及びブラインで順次に洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製することで、構造２４を有するＤＴＢＺエーテル化合物を得る。
【０１８８】
方法１７ ヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテル２５の製造
【０１８９】
【化３７】
【０１９０】
Ｐａｒｒ瓶に入れた１００ｍｇのベンジルオキシプロピルＤＴＢＺエーテル２４のエタノール（５０ｍＬ）溶液をまずアルゴンガスでパージし、炭素上５重量％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（１０ｍｇ）を添加する。次いで、Ｐａｒｒ瓶をＰａｒｒ水素化装置に取り付け、再びアルゴンでパージし、次いで水素ガスでパージする。水素圧を大気圧よりわずかに高く保ちながら、Ｐａｒｒ瓶を穏やかに揺らす。水素化分解混合物を薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によって定期的にモニターする。ｔｌｃがベンジル基の完全な除去を示したとき、水素化分解混合物をけいそう土で濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上において減圧下で濃縮してヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテル２５を得る。
【実施例３】
【０１９１】
実施例３ 親フッ素性ＤＴＢＺエーテルトシレート２６の製造
【０１９２】
【化３８】
【０１９３】
３−ヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテル誘導体２５（５０ｍｇ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解した溶液にトルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド、１．５当量）を添加し、混合物を０℃で撹拌し、ｔｌｃによって定期的にモニターする。ｔｌｃが出発３−ヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテルの完全な消費を示したとき、反応混合物を氷冷水及びＥｔＯＡｃの添加によって奪活する。有機層を水、１Ｍ ＨＣｌ（５×）、飽和Ｎａ2ＣＯ3及びブラインで順次に洗浄する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて親フッ素性ＤＴＢＺエーテルトシレート２６を得る。
【実施例４】
【０１９４】
実施例４ ＰＥＴイメージング剤２７の製造
【０１９５】
【化３９】
【０１９６】
遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ）２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、ＤＴＢＺエーテルトシレート２６（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。出発トシレートエーテル２６及び生成物のＦ−１８フッ素化エーテル化合物２７を含む生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識フッ素化エーテル化合物２７及び出発トシレート２６をアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。次いで、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残留物を水性アセトニトリルに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけることで、ＰＥＴイメージング剤２７を含む水性製剤を得る。
【０１９７】
方法１８ ヒドロキシエチルＤＴＢＺエーテル２８の製造
【０１９８】
【化４０】
【０１９９】
ＤＭＦに溶解したＤＴＢＺ（１８）（１当量）及びＮａＨ（５．０当量）の混合物（０．１Ｍ）を６０℃で３時間加熱する。次いで、混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中にエチレンオキシドを含む溶液を添加し、室温まで放温する。次いで、反応混合物を６０℃で２４時間加熱し、周囲温度に冷却する。反応混合物を水の添加によって奪活し、混合物をＥｔ2Ｏ（３×）で３回抽出する。合わせた有機抽出液を水及びブラインで順次に洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製することで、構造２８を有するヒドロキシエチルＤＴＢＺエーテル化合物を得る。
【実施例５】
【０２００】
実施例５ 親フッ素性ＤＴＢＺエーテルトシレート２９の製造
【０２０１】
【化４１】
【０２０２】
２−ヒドロキシエチルＤＴＢＺエーテル誘導体２８（１００ｍｇ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解した溶液にトルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド、１．５当量）を添加し、混合物を０℃で撹拌し、ｔｌｃによって定期的にモニターする。ｔｌｃが出発２−ヒドロキシエチルＤＴＢＺエーテルの完全な消費を示したとき、反応混合物を氷冷水及びＥｔＯＡｃの添加によって奪活する。有機層を水、１Ｍ ＨＣｌ（５×）、飽和Ｎａ2ＣＯ3及びブラインで順次に洗浄する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて親フッ素性ＤＴＢＺエーテルトシレート２９を得るが、これは再結晶によってさらに精製することができる。
【実施例６】
【０２０３】
実施例６ ＰＥＴイメージング剤３０の製造
【０２０４】
【化４２】
【０２０５】
遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、ＤＴＢＺエーテルトシレート２９（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。出発トシレートエーテル２９及び生成物のＦ−１８フッ素化エーテル化合物３０を含む生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識フッ素化エーテル化合物３０及び出発トシレート２９をアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。次いで、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残留物を水性アセトニトリルに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけることで、ＰＥＴイメージング剤３０を含む水性製剤を得る。
【０２０６】
方法１９ 別法によるＰＥＴイメージング剤３０の製造
【０２０７】
【化４３】
【０２０８】
遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、エチレングリコールビストシレート（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。出発ビストシレート及び生成物のＦ−１８フッ素化モノトシレートを含む生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識フッ素化モノトシレート及び出発ビストシレートをアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。次いで、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残留物を水性アセトニトリルに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけて精製Ｆ−１８フッ素化モノトシレートを得る。精製Ｆ−１８フッ素化モノトシレートを水とアセトニトリルとの共沸除去によって乾燥する。次いで、乾燥Ｆ−１８フッ素化モノトシレートを６０℃で約２ｍｇのＤＴＢＺナトリウム塩と反応させる。放射性標識フッ素化エーテル化合物３０及びＤＴＢＺナトリウム塩を含む生成物混合物を塩化アンモニウム水溶液で奪活し、分取ＨＰＬＣにかけることで、ＰＥＴイメージング剤３０を含む水性製剤を得る。別法として、Ｆ−１８フッ素化モノトシレートは、Ｊ．Ｌａｂｅｌ．Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００６、４９：ｐｐ １７７−１９５に記載されているようにして製造し精製することもできる。
【０２０９】
方法２０ 別法によるヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテル２５の製造
【０２１０】
【化４４】
【０２１１】
一般手順に従い、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中においてＤＴＢＺ（１８）を水素化ナトリウム及び臭化アリルと反応させることで、合成中間体としてＤＴＢＺアリルエーテル３１（構造に関しては以下の方法２１を参照されたい）を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製する。中間体のＤＴＢＺアリルエーテルを室温のテトラヒドロフラン中においてＴＨＦ中の１モルボラン（ＢＨ3）１／３当量で一晩処理する。次いで、ＴＨＦ：水の１：１混合物中の過ホウ酸ナトリウム３当量を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を水の添加によって奪活し、Ｅｔ2Ｏ（３×）で３回抽出する。合わせた有機抽出液を水及びブラインで順次に洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製することで、構造２５を有する３−ヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテル化合物を得る。
【０２１２】
方法２１ 別法によるヒドロキシエチレンＤＴＢＺエーテル２８の製造
【０２１３】
【化４５】
【０２１４】
０℃の塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）中においてＤＴＢＺアリルエーテル３１（５００ｍｇ）を過剰のオゾンと１時間反応させる。反応混合物を、水素化ホウ素ナトリウム水溶液の添加、次いで塩化メチレンと等容のメタノールの添加によって０℃で奪活する。反応混合物を室温まで放温させ、メタノール及び塩化メチレンをロータリーエバポレーター上で除去する。粗生成物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過する。濾液を減圧下で濃縮してヒドロキシエチルＤＴＢＺエーテル２８を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することができる。
【実施例７】
【０２１５】
実施例７ ＰＥＴイメージング剤３３の製造
【０２１６】
【化４６】
【０２１７】
遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、（化合物２９と同様にして製造した）エーテルトシレート３２（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。次いで、出発トシレート３２及び生成物のＦ−１８フッ素化エーテル化合物３３を含む生成物混合物をオクタデシルアミン５ｍｇ及び炭酸カリウム（２ｍｇ）を用いて６０℃で５分間処理することで、未反応のエーテルトシレートを対応するオクタデシルアミン３４に転化させる。次いで、生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識フッ素化エーテル化合物３３及び対応するオクタデシルアミン付加物３４をアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。次いで、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残留物を水性アセトニトリルに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけることで、精製ＰＥＴイメージング剤３３を得る。
【実施例８】
【０２１８】
実施例８ ＰＥＴイメージング剤３６の製造
【０２１９】
【化４７】
【０２２０】
遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、（化合物２９と同様にして製造した）エーテルトシレート３５（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。生成物混合物に、出発トシレート３５のモル数を基準にして約１０当量の第一アミン基を含む量のアミノプロピル官能化シリカを添加する。混合物を加温してアミノプロピル官能化シリカと未反応トシレート３５との反応を行わせ、次いでけいそう土の層で濾過する。けいそう土の層を追加のアセトニトリルですすぎ、合わせたカラム流出液を試料調製用バイアル内で濃縮乾固する。エタノール及び水をバイアルに加えることで、ＰＥＴイメージング剤３６の水性製剤を得る。化合物３６を含む水性製剤を、フッ素−１８放射崩壊を検出し得るγ線検出器を用いるＨＰＬＣによってアッセイする。
【０２２１】
ＶＭＡＴ−２に対するフッ素化エーテル化合物の結合親和性の測定
本発明によって提供されるフッ素化ＤＴＢＺエーテル化合物２２及び２３に関してＶＭＡＴ−２結合親和性を測定した。ＶＭＡＴ−２結合親和性の測定は、プロトコルＣａｔ．Ｎｏ．１００−０７５１を用いてＮｏｖａｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ハノーヴァー、米国メリーランド州）により実施された。Ｎｏｖａｓｃｒｅｅｎ，Ｉｎｃ．は、製薬業界のための生物学的アッセイの商業的提供業者である。結合親和性データを以下の表９に示すが、これらは本発明のフッ素化エーテル化合物（化合物２２及び２３）がＤＴＢＺ対照品（比較例１）に比べて非常に高い結合親和性を有することを例示している。フッ素化エーテル化合物２２及び２３に関して得られたデータは、フルオロ脂肪族基による環位置２のヒドロキシル基の置換（これは生物学的活性分子の水素がフッ素で置換される場合に必ず生じる不確実性をもってＤＴＢＺの環位置２の基のサイズ及び親油性の変化を合併する構造変化である）が意外にも許容されることを示している。加えて、ナノモル（ｎＭ）濃度単位で表された結合定数Ｋｉは、ＶＭＡＴ−２バイオマーカーに対する本発明のフッ素化エーテル化合物の非常に高い親和性を表している。
【０２２２】
【表９】
【０２２３】
上記の実施例は単に例示的なものであって、本発明の若干の特徴のみを例示するために役立つ。添付の特許請求の範囲は考えられる限り広い範囲で本発明を特許請求するものであり、本明細書に記載した実施例は多種多様なすべての可能な実施形態から選択された実施形態を例示している。したがって、添付の特許請求の範囲は本発明の特徴を例示するために利用される実施例の選択によって限定されべきでないというのが出願人の意図するところである。特許請求の範囲で使用される「含む」という用語及びその文法的変形語は、論理的に言って、例えば特に限定されないが「から本質的になる」及び「からなる」のような様々に定義範囲の異なる語句も含めて意味する。必要な場合には範囲が示されているが、これらの範囲はその中に入るすべての部分範囲を包含する。これらの範囲内での変動は当業者には自明であろうし、また未だ公表されていなくてもこれらの変動は可能であれば添付の特許請求の範囲によってカバーされると解すべきである。また、科学及び技術の進歩により、言語の不正確さのために現在では想定されていない同等例及び置換例が可能になることも予想されるが、これらの変形例も可能であれば添付の特許請求の範囲によってカバーされると解すべきである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロテトラベナジンに関連するフッ素化エーテル化合物及びかかるフッ素化エーテル化合物の製造に際して有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９５７年に初めて報告されて以来（Ｐｌｅｔｓｃｈｅｒ，Ａ．（１９５７）Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ｂｙ ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｓｅｄａｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ １２６，５０７）、テトラベナジン及び構造的に関連する化合物が広く調査され、若干のＴＢＺ化合物及びテトラベナジン誘導体がヒトの健康に影響を及ぼす各種の状態を治療するのに有望であることが示されてきた。例えば、ジヒドロテトラベナジンは精神分裂病及び他の精神病の治療のための薬剤として確認されており（例えば、国際公開第２００７／０１７６５４号を参照されたい）、テトラベナジンはハンチントン病の治療のための薬剤として有望であることが示されている（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００６），６６（３），３６６−３７２）。テトラベナジン及びその誘導体の生物学的研究において使用される大抵の製法はラセミ化合物に関して実施されてきたが、少なくとも１つの事例では、別々に試験した鏡像異性体が示す生物学的活性は大幅に異なっていた（Ｋｏｅｐｐｅ，Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｅｘｔｒａｓｔｒｉａｔａｌ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｄｅｎｓｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ ｏｆ ［１１Ｃ］ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ，Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ １９，１３７６−１３８４を参照されたい）。
【０００３】
さらに最近になって、フッ素−１８原子を組み込んだ９−デスメチル（±）−ジヒドロテトラベナジンの誘導体は、ＰＥＴイメージング剤として有用であることが示された（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３３（２００６）６８５−６９４）。また、Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３４（２００７）２３９−２４６、及びＮｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３４（２００７）２３３−２３７も参照されたい。
【０００４】
本発明は、新しい部類のフッ素化ジヒドロテトラベナジン誘導体及びフッ素化ジヒドロテトラベナジン類似体を提供すると共に、かかるフッ素化エーテル化合物を鏡像異性的に富化された形態又はラセミ形態で製造するために使用できる効率的な合成方法を開示する。本発明によって提供されるフッ素化エーテル化合物は、ＰＥＴイメージング剤、ＰＥＴイメージング剤開発のためのプローブ、及び治療剤として有用である。加えて、本発明は、主題のジヒドロテトラベナジン誘導体及びジヒドロテトラベナジン類似体の一方又は両方の鏡像異性体を製造するために使用できる新規合成中間体組成物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７／１３０３６５号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態では、本発明は以下の構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を提供する。
【０００７】
【化１】
【０００８】
式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。
【００１０】
【化２】
【００１１】
式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００１２】
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。
【００１３】
【化３】
【００１４】
式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００１５】
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【００１６】
【化４】
【００１７】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書及び特許請求の範囲では多くの用語を用いるが、これらは以下の意味をもつものと定義される。
【００１９】
単数形で記載したものであっても、前後関係から明らかでない限り、複数の場合も含めて意味する。
【００２０】
「任意の」又は「任意には」という用語は、その用語に続いて記載された事象又は状況が起きても起きなくてもよいことを意味しており、かかる記載はその事象が起こる場合と起こらない場合を包含する。
【００２１】
本明細書で使用する「溶媒」という用語は、ただ１種の溶媒又は溶媒の混合物を意味し得る。
【００２２】
本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて使用される概略表現用語は、それが関係する基本機能の変化を生じることなしに変動することが許容される任意の数量表現を修飾するために適用できる。したがって、「約」のような用語で修飾された値は、明記された厳密な値に限定すべきでない。場合によっては、概略表現用語は値を測定するための計器の精度に対応することがある。
【００２３】
本明細書で使用する「芳香族基」という用語は、１以上の芳香族原子団を含む原子価１以上の原子配列をいう。１以上の芳香族原子団を含む原子価１以上の原子配列は、窒素、硫黄、セレン、ケイ素及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。本明細書で使用する「芳香族基」という用語は、特に限定されないが、フェニル基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ナフチル基、フェニレン基及びビフェニル基を包含する。上述の通り、芳香族基は１以上の芳香族原子団を含む。芳香族原子団は常に４ｎ＋２（式中、「ｎ」は１以上の整数である。）の「非局在化」電子を有する環状構造であり、フェニル基（ｎ＝１）、チエニル基（ｎ＝１）、フラニル基（ｎ＝１）、ナフチル基（ｎ＝２）、アズレニル基（ｎ＝２）、アントラセニル基（ｎ＝３）などで例示される。芳香族基はまた、非芳香族成分を含んでいてもよい。例えば、ベンジル基はフェニル環（芳香族原子団）及びメチレン基（非芳香族成分）からなる芳香族基である。同様に、テトラヒドロナフチル基は芳香族原子団（Ｃ6Ｈ3）が非芳香族成分−（ＣＨ2）4−に縮合してなる芳香族基である。便宜上、本明細書での「芳香族基」という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロ芳香族基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルフェニル基はメチル基を含むＣ7芳香族基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、２−ニトロフェニル基はニトロ基を含むＣ6芳香族基であり、ニトロ基が官能基である。芳香族基は、４−トリフルオロメチルフェニル、ヘキサフルオロイソプロピリデンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣ（ＣＦ3）2ＰｈＯ−）、４−クロロメチルフェン−１−イル、３−トリフルオロビニル−２−チエニル、３−トリクロロメチルフェン−１−イル（即ち、３−ＣＣｌ3Ｐｈ−）、４−（３−ブロモプロプ−１−イル）フェン−１−イル（即ち、４−ＢｒＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ−）などのハロゲン化芳香族基を包含する。芳香族基のさらに他の例には、４−アリルオキシフェン−１−オキシ、４−アミノフェン−１−イル（即ち、４−Ｈ2ＮＰｈ−）、３−アミノカルボニルフェン−１−イル（即ち、ＮＨ2ＣＯＰｈ−）、４−ベンゾイルフェン−１−イル、ジシアノメチリデンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣ（ＣＮ）2ＰｈＯ−）、３−メチルフェン−１−イル、メチレンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣＨ2ＰｈＯ−）、２−エチルフェン−１−イル、フェニルエテニル、３−ホルミル−２−チエニル、２−ヘキシル−５−フラニル、ヘキサメチレン−１，６−ビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈ（ＣＨ2）6ＰｈＯ−）、４−ヒドロキシメチルフェン−１−イル（即ち、４−ＨＯＣＨ2Ｐｈ−）、４−メルカプトメチルフェン−１−イル（即ち、４−ＨＳＣＨ2Ｐｈ−）、４−メチルチオフェン−１−イル（即ち、４−ＣＨ3ＳＰｈ−）、３−メトキシフェン−１−イル、２−メトキシカルボニルフェン−１−イルオキシ（例えば、メチルサリチル）、２−ニトロメチルフェン−１−イル（即ち、２−ＮＯ2ＣＨ2Ｐｈ）、３−トリメチルシリルフェン−１−イル、４−ｔ−ブチルジメチルシリルフェン−１−イル、４−ビニルフェン−１−イル、ビニリデンビス（フェニル）などがある。「Ｃ3〜Ｃ10芳香族基」という用語は、３以上で１０以下の炭素原子を含む芳香族基を包含する。芳香族基１−イミダゾリル（Ｃ3Ｈ2Ｎ2−）はＣ3芳香族基を代表する。ベンジル基（Ｃ7Ｈ7−）はＣ7芳香族基を代表する。
【００２４】
本明細書で使用する「脂環式基」という用語は、環状であるが芳香族でない原子配列を含む原子価１以上の基をいう。本明細書で定義される「脂環式基」は、芳香族原子団を含まない。「脂環式基」は１以上の非環式成分を含んでいてもよい。例えば、シクロヘキシルメチル基（Ｃ6Ｈ11ＣＨ2−）は、シクロヘキシル環（環状であるが芳香族でない原子配列）及びメチレン基（非環式成分）からなる脂環式基である。脂環式基は、窒素、硫黄、セレン、ケイ素及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。便宜上、本明細書での「脂環式基」という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルシクロペント−１−イル基はメチル基を含むＣ6脂環式基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、２−ニトロシクロブト−１−イル基はニトロ基を含むＣ4脂環式基であり、ニトロ基が官能基である。脂環式基は、同一のもの又は相異なるものであってよい１以上のハロゲン原子を含み得る。ハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素がある。１以上のハロゲン原子を含む脂環式基には、２−トリフルオロメチルシクロヘキス−１−イル、４−ブロモジフルオロメチルシクロオクト−１−イル、２−クロロジフルオロメチルシクロヘキス−１−イル、ヘキサフルオロイソプロピリデン−２，２−ビス（シクロヘキス−４−イル）（即ち、−Ｃ6Ｈ10Ｃ（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ10−）、２−クロロメチルシクロヘキス−１−イル、３−ジフルオロメチレンシクロヘキス−１−イル、４−トリクロロメチルシクロヘキス−１−イルオキシ、４−ブロモジクロロメチルシクロヘキス−１−イルチオ、２−ブロモエチルシクロペント−１−イル、２−ブロモプロピルシクロヘキス−１−イルオキシ（例えば、ＣＨ3ＣＨＢｒＣＨ2Ｃ6Ｈ10Ｏ−）などがある。脂環式基のさらに他の例には、４−アリルオキシシクロヘキス−１−イル、４−アミノシクロヘキス−１−イル（即ち、Ｈ2ＮＣ6Ｈ10−）、４−アミノカルボニルシクロペント−１−イル（即ち、ＮＨ2ＣＯＣ5Ｈ8−）、４−アセチルオキシシクロヘキス−１−イル、２，２−ジシアノイソプロピリデンビス（シクロヘキス−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ6Ｈ10Ｃ（ＣＮ）2Ｃ6Ｈ10Ｏ−）、３−メチルシクロヘキス−１−イル、メチレンビス（シクロヘキス−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ6Ｈ10ＣＨ2Ｃ6Ｈ10Ｏ−）、１−エチルシクロブト−１−イル、シクロプロピルエテニル、３−ホルミル−２−テトラヒドロフラニル、２−ヘキシル−５−テトラヒドロフラニル、ヘキサメチレン−１，６−ビス（シクロヘキス−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ6Ｈ10（ＣＨ2）6Ｃ6Ｈ10Ｏ−）、４−ヒドロキシメチルシクロヘキス−１−イル（即ち、４−ＨＯＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、４−メルカプトメチルシクロヘキス−１−イル（即ち、４−ＨＳＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、４−メチルチオシクロヘキス−１−イル（即ち、４−ＣＨ3ＳＣ6Ｈ10−）、４−メトキシシクロヘキス−１−イル、２−メトキシカルボニルシクロヘキス−１−イルオキシ（２−ＣＨ3ＯＣＯＣ6Ｈ10Ｏ−）、４−ニトロメチルシクロヘキス−１−イル（即ち、ＮＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、３−トリメチルシリルシクロヘキス−１−イル、２−ｔ−ブチルジメチルシリルシクロペント−１−イル、４−トリメトキシシリルエチルシクロヘキス−１−イル（例えば、（ＣＨ3Ｏ）3ＳｉＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、４−ビニルシクロヘキセン−１−イル、ビニリデンビス（シクロヘキシル）などがある。「Ｃ3〜Ｃ10脂環式基」という用語は、３以上で１０以下の炭素原子を含む脂環式基を包含する。脂環式基２−テトラヒドロフラニル（Ｃ4Ｈ7Ｏ−）はＣ4脂環式基を代表する。シクロヘキシルメチル基（Ｃ6Ｈ11ＣＨ2−）はＣ7脂環式基を代表する。
【００２５】
本明細書で使用する「脂肪族基」という用語は、環状でない線状又は枝分れ原子配列からなる原子価１以上の有機基をいう。脂肪族基は１以上の炭素原子を含むものと定義される。脂肪族基をなす原子配列は、窒素、硫黄、ケイ素、セレン及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。便宜上、本明細書での「脂肪族基」という用語は、「環状でない線状又は枝分れ原子配列」の一部として、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルペント−１−イル基はメチル基を含むＣ6脂肪族基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、４−ニトロブト−１−イル基はニトロ基を含むＣ4脂肪族基であり、ニトロ基が官能基である。脂肪族基は、同一のもの又は相異なるものであってよい１以上のハロゲン原子を含むハロアルキル基であり得る。ハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素がある。１以上のハロゲン原子を含む脂肪族基には、ハロゲン化アルキルであるトリフルオロメチル、ブロモジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ヘキサフルオロイソプロピリデン、クロロメチル、ジフルオロビニリデン、トリクロロメチル、ブロモジクロロメチル、ブロモエチル、２−ブロモトリメチレン（例えば、−ＣＨ2ＣＨＢｒＣＨ2−）などがある。脂肪族基のさらに他の例には、アリル、アミノカルボニル（即ち、−ＣＯＮＨ2）、カルボニル、２，２−ジシアノイソプロピリデン（即ち、−ＣＨ2Ｃ（ＣＮ）2ＣＨ2−）、メチル（即ち、−ＣＨ3）、メチレン（即ち、−ＣＨ2−）、エチル、エチレン、ホルミル（即ち、−ＣＨＯ）、ヘキシル、ヘキサメチレン、ヒドロキシメチル（即ち、−ＣＨ2ＯＨ）、メルカプトメチル（即ち、−ＣＨ2ＳＨ）、メチルチオ（即ち、−ＳＣＨ3）、メチルチオメチル（即ち、−ＣＨ2ＳＣＨ3）、メトキシ、メトキシカルボニル（即ち、ＣＨ3ＯＣＯ−）、ニトロメチル（即ち、−ＣＨ2ＮＯ2）、チオカルボニル、トリメチルシリル（即ち、（ＣＨ3）3Ｓｉ−）、ｔ−ブチルジメチルシリル、３−トリメトキシシリルプロピル（即ち、（ＣＨ3Ｏ）3ＳｉＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ビニル、ビニリデンなどがある。さらに他の例としては、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基は１以上で１０以下の炭素原子を含む。メチル基（即ち、ＣＨ3−）はＣ1脂肪族基の例である。デシル基（即ち、ＣＨ3（ＣＨ2）9−）はＣ10脂肪族基の例である。
【００２６】
上述の通り、一実施形態では、本発明は以下の構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を提供する。
【００２７】
【化５】
【００２８】
式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物並びに以下に述べる本発明の他の態様では、
Ｒ1は、好適にはＣ2-6フルオロアルキル、Ｃ1-6フルオロアルコキシ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ2-6フルオロハロアルキル及びＣ1-6フルオロアルキルカルボニル（Ｃ1-6アルキル）から選択され、
Ｒ2は、好適にはＣ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルから選択され、
Ｒ3及びＲ4は、各々独立にＣ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから選択される。
【００３０】
本発明によって提供されるフッ素化エーテル化合物は、特にヒト患者における糖尿病活性と相互に関連すると考えられる１群のバイオマーカーであるタイプ２小胞モノアミン輸送体（ＶＭＡＴ−２）に対して高い親和性を有することが本明細書で示される。この系列の新規フッ素化エーテル化合物においてはフッ素による置換がＶＭＡＴ−２結合性に関して許容されるという発見により、本発明の化合物はＶＭＡＴ−２バイオマーカーを標的化する検査においてポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）用イメージング剤として使用することが可能となる。
【００３１】
かくして一実施形態では、本発明は、フッ素の放射性ポジトロン放出同位体であるフッ素−１８原子を含む一般構造Ｉの範囲内の放射性標識フッ素化エーテル化合物を提供する。かかる放射性標識フッ素化エーテル化合物は、例えば糖尿病に関連する病的状態に関してヒト患者のポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）スクリーニングを行うためのイメージング剤として使用するのに適している。ポジトロン放出断層撮影法は、ヒトの健康にとって決定的に重要な医学イメージング技法となっている。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、安定なフッ素同位体であるフッ素−１９原子を含む一般構造Ｉの範囲内のフッ素化エーテル化合物を提供する。フッ素−１９原子を含むフッ素化エーテル化合物は、標的バイオマーカー（例えば、ＶＭＡＴ−２）に対して最適親和性を有するフッ素化エーテル化合物の同定を可能にする結合検査において有用である。ＶＭＡＴ−２のような標的バイオマーカーに対する所定のフッ素−１９含有フッ素化エーテル化合物の実質的な結合親和性は、対応するフッ素−１８含有フッ素化エーテル化合物のＰＥＴイメージングにおける有用性の信頼できる予測指標である。本明細書に開示される通り、構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物はＶＭＡＴ−２に対して実質的な結合親和性を示す。
【００３３】
本明細書全体を通じて興味の焦点は主としてヒトの健康に向けられているものの、本発明によって提供されるフッ素化エーテル化合物は、ヒト及び動物の各種疾患の検査及び治療に際し、イメージング剤として、イメージング剤開発のためのプローブとして、及び治療剤として有用である。
【００３４】
構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を以下の表１に例示する。
【００３５】
【表１】
【００３６】
一般に、そして本明細書全体を通じ、ある構造に関する絶対又は相対立体化学は例えば構造Ｉに見られるように示されていないが、該構造はすべての可能な絶対及び相対立体化学配置を包含するものとする。即ち、構造Ｉは絶対又は相対立体化学が示されていないフッ素化エーテル化合物を表している。したがって、構造Ｉは、環位置２、３及び１２にＲ配置及びＳ配置の両方を有するラセミ形のフッ素化エーテル化合物１ａ（表１）を含む１群のフッ素化エーテル化合物を表すものである。別の実施形態では、構造Ｉは、環位置２、３及び１２にＲ配置（絶対立体化学）を有するフッ素化エーテル化合物１ｂ（表１）を表している。さらに別の実施形態では、構造Ｉは、フッ素化エーテル化合物１ｂとは逆の絶対立体化学を有するフッ素化エーテル化合物１ｄ（表１）を表している。本明細書の表１に示した個々のフッ素化エーテル化合物が一般構造Ｉの範囲内に含まれるジヒドロテトラベナジン（ＤＴＢＺ）エーテル誘導体を例示していることは、当業者には容易に理解されよう。
【００３７】
上述の通り、一実施形態では、本発明は、ラセミ混合物（例えば、フッ素化エーテル化合物１ａ（表１））、単一の鏡像異性体（例えば、フッ素化エーテル化合物１ｂ（表１））、又は単一の主成分鏡像異性体について鏡像異性的に富化された組成物であり得る構造Ｉのフッ素化エーテル化合物を提供する。以下の表２の番号２ａ〜２ｃは、主成分鏡像異性体及び１種以上の微量成分鏡像異性体を含むフッ素化エーテル化合物を例示している。
【００３８】
【表２】
【００３９】
表２、フッ素化エーテル組成物は主成分鏡像異性体（その構造は「主成分鏡像異性体の構造」欄に示されている）及び１種以上の「微量成分鏡像異性体」を含んでいる。表２に例示されたフッ素化エーテル組成物では、主成分鏡像異性体のモル百分率が「モル％」として示されているが、これは組成物のすべての他のフッ素化エーテル成分の量に対する表示された構造の主成分鏡像異性体のモル百分率である。ここでの議論のためには、ジヒドロテトラベナジンエーテル誘導体は一般構造Ｉの範囲内に含まれる任意の化合物である。番号２ａは、９６モル％の表示されたＲ，Ｒ，Ｒ主成分鏡像異性体及びそれより少ない量のＳ，Ｓ，Ｓ微量成分鏡像異性体を含むフッ素化エーテル組成物を表している。番号２ｃは、表示された構造を有する主成分鏡像異性体及び表示された構造を有する３種の微量成分を含むフッ素化エーテル組成物を表している。表２の番号２ｃに例示された粗生成物がジアステレオマー混合物の例を表しているは、当業者には容易に理解されよう。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、構造Ｉで表されるフッ素化エーテル化合物であって、鏡像異性的に富化されていて環位置１２にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モルパーセント（モル％）以上含むものを提供する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、構造Ｉで表されるフッ素化エーテル化合物であって、鏡像異性的に富化されていて環位置３にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モルパーセント（モル％）以上含むものを提供する。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物であって、環位置２のフッ素化エーテル部分（−Ｏ−Ｒ1）が環位置３のＲ2基に対して逆の配置を有するものを提供する。表２の番号２ａ〜２ｃの主成分鏡像異性体は、環位置２のフッ素化エーテル部分（−Ｏ−Ｒ1）が環位置３のＲ2基に対して逆の配置を有するフッ素化エーテル化合物を例示している。表１の番号１ａは、ラセミ形のフッ素化エーテル化合物であって、成分鏡像異性体の各々が環位置２のフッ素化エーテル部分と環位置３のＲ2基との間に逆の関係を有することによって特徴づけられるものを表している。
【００４３】
一実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。
【００４４】
【化６】
【００４５】
式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００４６】
構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を以下の表３に例示する。
【００４７】
【表３】
【００４８】
一実施形態では、本発明は、構造ＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物、例えば番号３ａ（表３）の化合物を含むフッ素化エーテル組成物であって、表示されたＲ，Ｒ，Ｒ鏡像異性体が組成物のすべての他のジヒドロテトラベナジンエーテル成分の量に対して８０モル％以上を占めるものを提供する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、構造ＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物、例えば番号３ｂ（表３）の化合物を含むフッ素化エーテル組成物であって、表示されたＲ，Ｒ，Ｒ鏡像異性体が組成物のすべての他のジヒドロテトラベナジンエーテル成分の量に対して９５モル％以上を占めるものを提供する。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1がＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2がイソブチルであり、かつＲ3及びＲ4がメトキシ基である構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供し、かかる主成分鏡像異性体を以下の表４に例示する。
【００５１】
【表４】
【００５２】
一実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。
【００５３】
【化７】
【００５４】
式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００５５】
構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を以下の表５に例示する。
【００５６】
【表５】
【００５７】
一実施形態では、本発明は、構造ＩＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物、例えば番号５ａ（表５）の化合物を含むフッ素化エーテル組成物であって、表示されたＳ，Ｓ，Ｓ鏡像異性体が組成物のすべての他のジヒドロテトラベナジンエーテル成分の量に対して８０モル％以上を占めるものを提供する。別の実施形態では、本発明は、構造ＩＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物、例えば番号５ｂ（表５）の化合物を含むフッ素化エーテル組成物であって、表示されたＳ，Ｓ，Ｓ鏡像異性体が組成物のすべての他のジヒドロテトラベナジンエーテル成分の量に対して９５モル％以上を占めるものを提供する。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1がＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2がイソブチルであり、かつＲ3及びＲ4がメトキシ基である構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供し、かかる主成分鏡像異性体を以下の表６に例示する。
【００５９】
【表６】
【００６０】
後記に実証される通り、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物は、ＶＭＡＴ−２バイオマーカーに対するＰＥＴイメージング剤として有用である。したがって、本発明のさらに他の態様に従えば、被験体におけるＶＭＡＴ−２の検出方法であって、
（ｉ）上記に定義したような式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を前記被験体に投与する段階、及び
（ｉｉ）インビボＰＥＴイメージングによって前記フッ素−１８標識化合物の取込みを検出する段階
を含んでなる方法が提供される。
【００６１】
かかる方法は、例えばβ細胞塊を測定する方法を提供することにより、ＶＭＡＴ−２関連疾患の診断及び臨床研究において有用性を有する情報及びデータを提供する。被験体は、ＶＭＡＴ−２関連疾患を有するか又はそれが疑われる哺乳動物、最も好適にはヒトである。別の態様では、上記に定義したような式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩はまた、例えば臨床研究目的のため、健常なヒト志願者においてＶＭＡＴ−２をイメージングするためにも使用できる。ＶＭＡＴ−２のイメージングは定量的に実施できる結果、ＶＭＡＴ−２の量又はその量の変化を測定して疾患を診断し又はその進行を追跡することができる。別法として、ＶＭＡＴ−２のイメージングはＶＭＡＴ−２の位置を探索するためにも使用できる。
【００６２】
「ＶＭＡＴ−２関連疾患」という用語は、ハンチントン病、パーキンソン病又は精神分裂病のような脳のＶＭＡＴ−２関連疾患、或いはインスリノーマや他の神経内分泌腫瘍を含むβ細胞関連疾患又は糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病若しくは症状発現前の１型糖尿病）のような膵臓のＶＭＡＴ−２関連疾患を意味する。本発明の一態様では、ＶＭＡＴ−２関連疾患は糖尿病である。本発明の別の態様では、ＶＭＡＴ−２関連疾患は精神分裂病である。
【００６３】
したがって、ＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボＰＥＴ診断又はイメージングのための放射性医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩の使用がさらに提供される。別の態様では、ＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボＰＥＴ診断又はイメージングで使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩が提供される。
【００６４】
さらに他の態様では、被験体（好ましくはヒト）におけるＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボ診断又はイメージング方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を投与する段階、及びインビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでなる方法が提供される。本方法は、特に糖尿病のインビボ診断又はイメージングのために好ましい。本発明の一態様では、本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を予め投与した被験体（好ましくはヒト）において、インビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでいる。
【００６５】
本発明はさらに、ＶＭＡＴ−２関連疾患に対処するための薬物による被験体（好ましくはヒト）の治療効果をモニターする方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を前記被験体に投与する段階及びインビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでなり、前記投与及び検出は任意ではあるが好ましくは（例えば前記薬物による治療前、治療中及び治療後に）繰り返して実施される方法を提供する。
【００６６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩は、好ましくは、インビボで使用するために前記化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬製剤として投与され、したがってかかる製剤は本発明のさらに他の態様をなす。「医薬製剤」とは、本発明では、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩の有効量を哺乳動物（好適にはヒト）への投与に適した形態で含んでなる製剤として定義される。「薬学的に許容される賦形剤」は、好適には、製剤が生理学的に認容され得るようにして（即ち、毒性又は耐え難い不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして）式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩を懸濁又は溶解できる流体（特に液体）である。薬学的に許容される賦形剤は、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、（有利には注射用の最終製剤が等張性になるように平衡させ得る）食塩水のような水溶液、或いは１種以上の張度調整物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。好ましくは、薬学的に許容される賦形剤はパイロジェンフリー注射用水又は等張食塩水である。
【００６７】
医薬製剤は、抗菌保存剤、ｐＨ調整剤、充填剤、安定剤又は重量オスモル濃度調整剤のような追加賦形剤を任意に含むことができる。「抗菌保存剤」という用語は、潜在的に有害な微生物（例えば、細菌、酵母又はかび）の増殖を阻止する薬剤を意味する。抗菌保存剤はまた、使用する用量に応じて多少の殺菌性を示すこともある。本発明の抗菌保存剤の主な役割は、医薬製剤におけるこのような微生物の増殖を阻止することである。しかし、抗菌保存剤は、任意には投与に先立って前記医薬製剤を調製するために使用されるキットの１種以上の成分における潜在的に有害な微生物の増殖を阻止するためにも使用できる。好適な抗菌保存剤には、パラベン類（即ち、メチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン或いはこれらの混合物）、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールがある。好ましい抗菌保存剤はパラベン類である。
【００６８】
「ｐＨ調整剤」という用語は、医薬製剤のｐＨがヒト又は哺乳動物への投与のために許容し得る範囲（およそｐＨ４．０〜１０．５）内にあることを保証するために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。好適なかかるｐＨ調整剤には、トリシン、リン酸塩又はＴＲＩＳ［即ち、トリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン］のような薬学的に許容される緩衝剤、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物のような薬学的に許容される塩基がある。医薬製剤をキットの形態で使用する場合には、ｐＨ調整剤を任意には独立のバイアル又は容器に入れて供給することができ、その結果としてキットのユーザーは多段操作の一部としてｐＨを調整することができる。
【００６９】
「充填剤」という用語は、製造及び凍結乾燥中における材料の取扱いを容易にすることができる薬学的に許容される増量剤を意味する。好適な充填剤には、塩化ナトリウムのような無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースのような水溶性糖又は糖アルコールがある。
【００７０】
本発明の医薬製剤は、通例、注射器又はカニューレによる溶液の追加及び抜取りを許しながら、無菌健全性及び／又は放射能安全性の維持、さらに任意には不活性ヘッドスペースガス（例えば、窒素又はアルゴン）の維持を可能にする密封容器からなる適当なバイアル又は容器に入れた状態で供給される。好ましいかかる容器は、気密クロージャーを（通例はアルミニウムからなる）オーバーシールと共にクリンプ加工した隔膜封止バイアルである。クロージャーは、無菌健全性を維持しながら皮下注射針による１回又は数回の穿刺に適したもの（例えば、クリンプ加工した隔膜封止クロージャー）である。かかる容器は、（例えば、ヘッドスペースガスの変更又は溶液のガス抜きのために）所望される場合にはクロージャーが真空に耐え得ると共に、酸素又は水蒸気のような外部大気ガスの侵入を許すことなしに減圧のような圧力変化にも耐え得るという追加の利点を有している。
【００７１】
好ましい複数用量容器は、複数の患者用量を含む（例えば、容積１０〜３０ｃｍ3の）単一のバルクバイアルからなり、したがって臨床的状況に合わせて製剤の実用寿命中に様々な時間間隔で１回分の患者用量を臨床グレードの注射器に抜き取ることができる。予備充填注射器は１回分のヒト用量又は「単位用量」を含むように設計され、したがって好ましくは臨床用に適した使い捨て注射器又は他の注射器である。本発明の医薬製剤は、好ましくは１人の患者用に適した用量を有し、上述したような適当な注射器又は容器に入れて供給される。
【００７２】
本発明の医薬製剤は、無菌製造条件下で（即ち、クリーンルーム内で）製造して所望の無菌で非発熱性の製品を得ることができる。基本構成部分、特に賦形剤及び医薬製剤に接触する装置部品（例えば、バイアル）は無菌であることが好ましい。医薬製剤の成分は、無菌濾過或いは（例えば、γ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は（例えば、エチレンオキシドによる）化学処理を用いる）終末滅菌をはじめとする、当技術分野で公知の方法によって滅菌できる。一部の成分を予め滅菌しておけば、最小数の操作を実施すれば済むので好ましい。しかし、予防策として、医薬製剤の製造における最終段階として少なくとも無菌濾過段階を含めることが好ましい。
【００７３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩の「有効量」とは、インビボＰＥＴイメージングでの使用又は治療での使用のために有効な量を意味し、投与すべき正確な化合物、被験体又は患者の体重、及び当技術分野の熟練した医師にとって自明な他の変量に応じて変動する。本発明のフッ素−１８標識化合物は、ＰＥＴイメージングのためには、所望の信号を生み出すのに十分な量で被験体に投与すればよい。通常、体重７０ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍＣｉ、好ましくは０．１〜５０ｍＣｉの典型的な放射性核種投与量で十分であろう。
【００７４】
上述の通り、本発明によって提供されるフッ素化エーテル化合物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは、フッ素化エーテル部分−ＯＲ1にフッ素−１８原子を含み得る。様々な実施形態において、フッ素−１８原子を含むかかるフッ素化エーテル化合物はＰＥＴイメージング剤として有用である。かくして一実施形態では、本発明は、以下の構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【００７５】
【化８】
【００７６】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【００７８】
【化９】
【００７９】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００８０】
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【００８１】
【化１０】
【００８２】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００８３】
本明細書で使用する「ＰＥＴイメージング剤」という用語は、フッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物を含む組成物であって、ＰＥＴスキャンを実施するため患者に投与できる組成物をいう。通例、イメージング剤は、ＰＥＴスキャンを行うのに十分な量のフッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物を含む水性製剤の形態で患者に投与される。通例、患者に投与されるフッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物の量は、フッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物の重量としてナノグラムのオーダーに相当している。患者に投与されるＰＥＴイメージング剤に存在する非放射性フッ素−１９含有フッ素化エーテル化合物の相対量に関しては、ＰＥＴイメージング剤は通例約１〜約９９％の範囲内の比放射能を有している。一実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は約１０〜約９５％の範囲内の比放射能を有している。別の実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は約２０〜約９０％の範囲内の比放射能を有している。
【００８４】
フッ素−１８フッ素化エーテル化合物を含む水性製剤は、通例は静脈内に投与され、水中へのＰＥＴイメージング剤の分散を促進する各種薬剤を含み得る。一実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は、エタノール及びフッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物を含む水性製剤として患者に投与できる。別の実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は、デキストロース及びフッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物を含む水性製剤として患者に投与できる。さらに別の実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は、食塩水及びフッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物を含む水性製剤として患者に投与できる。かかる製剤は、上述したようなさらに他の賦形剤を任意に含み得る。かかる賦形剤には、さらに典型的には、緩衝剤、薬学的に許容される可溶化剤（例えば、シクロデキストリン或いはプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）又はリン脂質のような界面活性剤）及び薬学的に許容される安定剤又は酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ゲンチシン酸又はｐ−アミノ安息香酸）のような１種以上の賦形剤が含まれる。
【００８５】
一実施形態では、本発明は、以下の構造［１８Ｆ］ＩＶを有するフッ素化エーテル化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【００８６】
【化１１】
【００８７】
ＰＥＴイメージング剤として、及びＰＥＴイメージング剤として使用するための所定フッ素化エーテル化合物の適性を判定するためのプローブとして有用であることに加え、本発明によって提供されるフッ素化エーテル化合物は、精神分裂病及びハンチントン病のような疾患の治療において治療学的有用性を有すると考えられる。かくして一実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造ＩＩを有する鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造ＩＩＩを有する鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。通例、患者に投与されるフッ素化エーテル化合物の量はミリグラムのオーダーである。
【００８８】
一般構造Ｉ或いは一般構造ＩＩ又はＩＩＩの範囲内にあるフッ素化エーテル化合物のようなフッ素化エーテル化合物が、各種の条件下で、ＰＥＴイメージング剤として、イメージング剤の発見及び開発のためのプローブとして、及び／又は治療剤として有用な塩を形成し得ることは当業者にとって容易に理解されよう。したがって、本発明は新規で有用なフッ素化エーテル化合物のホスト及びその塩を提供する。
【００８９】
本発明に係る好適な塩には、（ｉ）鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸）から導かれるもの並びに有機酸（例えば、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸）から導かれるもののような、生理学的に許容される酸付加塩、並びに（ｉｉ）アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン及びモルホリン）との塩、及びアミノ酸（例えば、アルギニン及びリシン）との塩のような、生理学的に許容される塩基塩がある。特定の一実施形態では、本発明は構造ＩＶを有する新規フッ素化エーテル化合物の塩酸塩を提供する。
【００９０】
本発明のさらに他の態様では、医学で使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩が提供される。
【００９１】
本発明のフッ素化エーテル化合物は、本明細書の実験セクションに示されるものをはじめとする各種の方法によって製造できる。
一実施形態では、フッ素化エーテル化合物は、以下の構造Ｖを有するジヒドロテトラベナジンと二官能性求電子試薬との反応によって第１中間体のジヒドロテトラベナジン化合物を生成させることで製造される。
【００９２】
【化１２】
【００９３】
式中、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。上記の第１中間体は、それ自体が求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得るか、或いは１以上の化学段階によって求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る第２中間体のジヒドロテトラベナジン化合物に変換できる。
【００９４】
かくして一実施形態では、本発明は構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。
【００９５】
【化１３】
【００９６】
式中、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ20脂環式基又はＣ3〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００９７】
構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を以下の表７に例示する。
【００９８】
【表７】
【００９９】
本発明によって提供される親フッ素性化合物には、ラセミ混合物（例えば、番号７ａ、７ｃ、７ｇ、７ｉ及び７ｊの組成物）並びに鏡像異性的に富化された組成物（例えば、番号７ｂに示した構造を有する主成分鏡像異性体を含む組成物）の両方がある。
【０１００】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ20脂環式基又はＣ3〜Ｃ20芳香族基である構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。一実施形態では、求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基は芳香族スルホン酸エステル基（例えば、トシレート、ベンゼンスルホネート、ナフタレンスルホネート）である。別の実施形態では、求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基は脂肪族スルホン酸エステル基（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート）である。一実施形態では、求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基は、トシレート基、メシレート基、トリフルオロメタンスルホネート基及びｐ−ニトロベンゾエート基からなる群から選択される。
【０１０１】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のトシレート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ａ、７ｊ及び７ｋを参照されたい。本明細書に定義される通り、トシレート基は芳香族基であり、トシレート基を含むＲ1基も芳香族基である。例えば番号７ａに示した化合物では、トシレート基を含むＲ1基はＣ9芳香族基であり、これはフッ化物イオンで置換されるとＣ2フッ素化脂肪族基になる。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のメシレート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。本明細書に定義される通り、メシレート基は脂肪族基であり、メシレート基を含むＲ1基はＲ1基の全体的構造に応じて脂肪族基、脂環式基又は芳香族基であり得る。例えば、Ｒ1がメシレート基及びエポキシ基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物では、Ｒ1基は脂環式基である。別法として、Ｒ1がメシレート基及びトシレート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物では、Ｒ1基は芳香族基である。本明細書に示された脂肪族基、脂環式基及び芳香族基の定義によれば、脂肪族基（環状でない原子配列）は脂環式基（芳香族でない環状の原子配列）及び芳香族基（芳香族である環状の原子配列）を含んでいてはならず、脂環式基は芳香族基を含んでいてはならず、芳香族基は芳香族原子団のみを含んでいなければならないという階層構造が確立されることを念頭に置くことは役に立つ。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ｂを参照されたい。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のｐ−ニトロベンゾエート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ｃを参照されたい。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のメタンスルホネート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ｄを参照されたい。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のエポキシ基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ｉを参照されたい。
【０１０７】
さらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の環状スルフェート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ｌを参照されたい。
【０１０８】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1が求電子性フッ素化剤（例えば、フッ素ガス、ペルクロリルフルオリド、フッ化第二水銀及びフェニルセレネニルフルオリド）と反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基である構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。
【０１０９】
かくして一実施形態では、求電子性フッ素化剤と反応し得る官能基は、炭素−炭素二重結合及び炭素−炭素三重結合からなる群から選択される。表７の番号７ｅ、７ｆ、７ｇ及び７ｈは、一般構造ＶＩの範囲内にある化合物であって、求電子性フッ素化剤と反応し得るものを例示している。
【０１１０】
親フッ素性テトラベナジン化合物ＶＩは、鏡像異性的に富化された形態又はラセミ形態で製造できる。例えば、親フッ素性テトラベナジン化合物ＶＩは、表７の番号７ｂに示したＲ，Ｒ，Ｒ−鏡像異性体で富化することができる。別法として、親フッ素性テトラベナジン化合物は、表７の番号７ｂとは逆の絶対立体化学を有する鏡像異性体（例えば、番号７ｄのＳ，Ｓ，Ｓ−鏡像異性体）で富化することもできる。
【０１１１】
かくして一実施形態では、本発明は、以下の構造ＶＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物を提供する。
【０１１２】
【化１４】
【０１１３】
式中、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ20脂環式基又はＣ3〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。主成分鏡像異性体ＶＩＩは、表７の番号７ｂ、７ｅ、７ｈ、７ｋ及び７ｌによって例示される。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＶＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物を提供する。
【０１１５】
【化１５】
【０１１６】
式中、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ20脂環式基又はＣ3〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。主成分鏡像異性体ＶＩＩＩは、表７の番号７ｄによって例示される。
【０１１７】
構造Ｖを有するジヒドロテトラベナジン化合物は、以下の構造ＩＸを有する対応テトラベナジン（ＴＢＺ）から容易に製造される。
【０１１８】
【化１６】
【０１１９】
式中、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。例えば、エタノール中で環位置２のカルボニル基を水素化ホウ素ナトリウムで還元することでジヒドロテトラベナジンＶが得られる。
【０１２０】
構造ＩＸを有するテトラベナジン化合物は化学文献で知られており、ラセミ形のテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン組成物並びに鏡像異性的に富化されたテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン組成物の両方の製法が記載されている。同時係属国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６５７３８号には、ラセミ形のテトラベナジン組成物及び鏡像異性的に富化されたテトラベナジン組成物の製造方法が開示されている。加えて、本明細書の実施例セクションには、テトラベナジン化合物ＩＸ及びジヒドロテトラベナジン化合物Ｖの製造及び特性決定に関する詳細な実験的記載が示されている。
【０１２１】
一般に、テトラベナジン化合物ＩＸを製造するためには、求核性アルケニル化学種を、以下の構造Ｘを有するアルデヒド化合物と反応させることでアリル型アルコールを得る（実施例セクションの方法４、５及び６を参照されたい）。
【０１２２】
【化１７】
【０１２３】
式中、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ20脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ20脂肪族基であり、Ｐ1は保護基である。次いで、アリル型アルコールを酸化することで、「第１中間体」と呼ばれるエノンを得る（実施例セクションの方法７、８及び９を参照されたい）。次いで、それの保護基を除去し、脱保護された第１中間体にアミノ環化反応を施して対応するＴＢＺ化合物を得る。
【０１２４】
一般式Ｘに包含される代表的なアルデヒド化合物を以下の表８に示す。
【０１２５】
【表８】
【０１２６】
表８の番号８ａに示したアルデヒド化合物の製法は、本明細書の実施例セクション（方法１〜３）に記載されている。一般に、構造Ｘによって表される部類のアルデヒド化合物は、例えば以下のスキーム１に示す方法論を使用する当技術分野で認められた方法によって製造できる。
【０１２７】
【化１８】
【０１２８】
かくして、アルデヒド化合物Ｘは、Ｓａｓａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １２８，１４０１０−１４０１１，２００６）によって記載された方法論を用いて製造された中間体から製造できる。Ｓａｓａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．は、鏡像異性的に富化されたテトラヒドロキノリンマロネート化合物の製法を開示している。かかる化合物は、本明細書に示される通り、スキーム１に図示されているようなテトラヒドロキノリンマロネートの一方のエステル部分の選択的加水分解及び脱炭酸、次いで得られたテトラヒドロイソキノリンモノエステルからアルデヒド化合物Ｘへの還元によってアルデヒド化合物Ｘに転化できる。
【０１２９】
スキーム１に示された２モル％のＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳが生成物アルデヒドＸの鏡像異性的富化の原因となるキラル触媒をなすこと、さらに逆のキラリティーのＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳをキラル触媒として使用すれば、「Ｓ」鏡像異性体（環位置１２にＳ配置を有するアルデヒド化合物Ｘ（例えば、表８の番号８ｂを参照されたい））について鏡像異性的に富化された生成物アルデヒドＸが得られることは、当業者にとって容易に理解されよう。好適なキラル触媒には、Ｓａｓａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １２８，１４０１０−１４０１１，２００６）によって開示されたもの、例えば（Ｓ）−Ｂｉｎａｐ、（Ｒ）−Ｂｉｎａｐ、（Ｓ）−ＤＭ−Ｂｉｎａｐ、（Ｒ）−ＤＭ−Ｂｉｎａｐ、（Ｓ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ及び（Ｒ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳがある。通例、単一の配置（例えば、「Ｓ」配置）を有する配位子からなる触媒の使用は逆の「Ｒ」配置の立体化学的に富化されたマロネート付加物を生み出し、その逆もまた正しい。
【０１３０】
キラル触媒を用いて環位置１２に単一の配置が富化されたアルデヒド化合物Ｘを生成することに加えて、ラセミ形のアルデヒドＸをそれの成分鏡像異性体に分離するために多種多様の方法が利用できる。例えば、ラセミ形のアルデヒド化合物Ｘは、キラルｈｐｌｃカラム上での高速液体クロマトグラフィー（ｈｐｌｃ）によってそれの成分鏡像異性体に分離できる。
【０１３１】
本発明によって提供される鏡像異性的に富化された組成物を製造するための他の方法には、構造Ｉを有するラセミ形のフッ素化エーテル化合物をジアステレオマーの混合物からなる付加物に転化させ、次いでこれを分別結晶によって分離するものがある。例えば、構造Ｉを有するラセミ形のフッ素化エーテル化合物を（＋）−酒石酸と反応させることで、ラセミ形のフッ素化エーテル化合物の付加物（酒石酸アンモニウム塩）を生成させることができる。前記付加物は酒石酸アンモニウム塩のジアステレオマーの混合物からなり、次いでこれを分別結晶によって分離すればよい。
【実施例】
【０１３２】
以下の実施例は本発明に係る方法及び実施形態を例示するものにすぎず、したがって特許請求の範囲を限定するものと解すべきでない。
【０１３３】
ジヒドロテトラベナジン（ＤＴＢＺ）出発原料の製造方法
方法１ 保護ジエステル２の製造
【０１３４】
【化１９】
【０１３５】
ジヒドロイソキノリン１（１．０ｅｑ．）及びＢｏｃ無水物（１．５ｅｑ．）を室温のＣＨ2Ｃｌ2に溶解することで、ジヒドロイソキノリンに関して１．５Ｍの溶液を得た。混合物を３０分間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を０℃に冷却し、次いでジイソプロピルマロネート（１．５ｅｑ．）及びＰｄ触媒（０．００８ｅｑ．）の予備冷却ジクロロメタン溶液を反応混合物に順次添加することで、出発ジヒドロイソキノリンに関して０．８４Ｍの最終反応濃度を得た。反応混合物を約２．５℃で１５時間撹拌し続けた。この時間後、ＥｔＯＡｃ及びブラインを反応混合物に添加した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質を最小量のジクロロメタンに溶解し、ＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物２は、室温では溶解状態で回転異性体の混合物として存在する無色の固体（９４％）であった。［α］26D−６９．０（ｃ０．２１，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８１−１．０２（ｍ，６Ｈ）、１．０６−１．１７（ｍ，６Ｈ）、１．２３−１．３８（ｍ，９Ｈ）、２．５１−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ，０．６Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ，０．４Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ，０．４Ｈ）、３．９１−４．０１（ｍ，０．６Ｈ）、４．６５−４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．８３−４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．７１（見掛けのｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．６Ｈ）、５．７８（見掛けのｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．４Ｈ）、６．４２−６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，０．６Ｈ）、６．８１（ｓ，０．４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２１．０２、２１．０９、２１．１８、２１．３２、２７．２４、２７．９５、２８．０２、３７．６０、３９．３４、５２．１１、５２．８３、５５．４８、５５．５２、５９．２８、６０．０８、６８．５８、６８．７６、６８．８２、７９．４６、８０．０３、１１０．０９、１１０．７３、１１１．１３、１２６．１１、１２６．１８、１２６．３７、１２７．０７、１４６．８１、１４６．８７、１４７．９３、１５３．８６、１５４．３０、１６６．２９、１６６．７８、１６６．９４、１６７．０６。
【０１３６】
方法２ 保護エステル２の選択的加水分解及び脱炭酸
【０１３７】
【化２０】
【０１３８】
出発原料２をイソプロパノールに溶解して２の０．２Ｍ溶液を得た。この溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加して、反応混合物の最終濃度をマロネート２に関して０．１Ｍにした。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度に２２分間保った（計時は反応混合物の温度が６５℃を超えた時点で開始した）。所定の時間後、反応混合物を急速に０℃に冷却した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で注意深く酸性化し、３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。単離された物質をＴＨＦに溶解して（反応混合物に使用した２の初期量に基づいて）０．１Ｍの溶液を得、トリエチルアミン（１．０ｅｑ）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物をその還流温度に加熱し、この温度に９０分保った。反応混合物を減圧下で濃縮し、最小量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、直ちにＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、４０％での溶出液を２８４ｎｍでモニターした）によって精製した。生成物３は室温で回転異性体の混合物として存在し、無色の泡状物（７９％）であった。［α］26D−８２（ｃ０．２４，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１９−１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．４３−１．４９（ｍ，９Ｈ）、２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ，６Ｈ）、３．８６−４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９１−５．０５（ｍ，１Ｈ）、５．３８−５．６１（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．７０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２１．７５、２１．９０、２７．９３、２８．０８、２８．４４、３７．５３、３８．７５、４２．２２、４２．８１、５１．１１、５１．８７、５５．９２、５６．０２、６８．０８、７９．７４、８０．２１、１０９．６０、１０９．９９、１１１．４４、１１１．５４、１２６．２８、１２６．４８、１２８．５４、１２８．７６、１４７．５１、１４７．９７、１５４．３９、１５４．５１、１７０．３６、１７０．５９；ＬＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ21Ｈ31ＮＯ6＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３９４．２２、実測値３９４．１６。
【０１３９】
方法３ アルデヒド化合物４の製造
【０１４０】
【化２１】
【０１４１】
出発モノエステル（３、１．０ｅｑ．）を−７８℃のトルエンに溶解した０．１２Ｍ溶液に、シリンジポンプでＤｉＢＡｌ−Ｈ（１．５ｅｑ．）の１．５Ｍヘキサン溶液を滴下した。滴下後、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃの添加によって奪活し、次いで飽和クエン酸水溶液で酸性化した。反応混合物を室温まで放温し、３０分間撹拌し続けた。相を分離し、水性相を３回分のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を２回分の２Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ2上での精製に供した（１５〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）。単離生成物であるアルデヒド化合物４は無色の泡状物（７６％）であった。生成物は室温で回転異性体の１：１混合物として存在した。［α］26D−１１６（ｃ０．２６，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．５８（見掛けのｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．６１（見掛けのｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．６８−２．８８（ｍ，３Ｈ）、３．０２−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７８（見掛けのｓ，６Ｈ）、３．８７−３．９９（ｍ，０．５Ｈ）、４．０８−４．２３（ｍ，０．５Ｈ）、５．３７−５．６８（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．９０、２８．０２、２８．２７、３７．２３、３８．６５、４９．２９、４９．９３、５１．１２、５５．８３、５５．９６、８０．１３、８０．６４、１０９．４２、１０９．５２、１１１．５２、１２６．３４、１２６．５１、１２７．７８、１２７．８２、１４７．７２、１４７．９７、１５３．８５、１５４．６２、２００．０８、２００．３３。
【０１４２】
方法４ アルデヒド化合物４とヨウ化アルケニル５から導かれる求核性アルケニル化学種との反応によるアリル型アルコール６の製造
【０１４３】
【化２２】
【０１４４】
ヨウ化アルケニル５（１．０ｅｑ）及びアルデヒド化合物４（１．０ｅｑ．）からなる室温のニート混合物に、０．５％ＮｉＣｌ2（ｗ／ｗ）をドープした塩化クロム２．６５ｅｑ．を添加した。混合物を約２分間渦動させて均質な緑灰色ペーストを得、次いで窒素下でさらに１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦを添加して最終反応濃度を０．３６Ｍにした。反応混合物は濃緑色であり、室温で１４時間撹拌し続けた。所定の時間後、反応混合物を１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで希釈し、０．５Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ９）を添加し、混合物全体を１．５時間撹拌した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して緑色の油状物を得た。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィーに供した（３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）。生成物であるアリル型アルコール６は、ジアステレオマーの混合物として収率５３％で単離された淡黄色の油状物であったが、これを追加の特性決定又は分析なしに次の段階に供した。
【０１４５】
方法５ アルデヒド化合物４とヨウ化アルケニル７から導かれる求核性アルケニル化学種との反応によるアリル型アルコール８の製造
【０１４６】
【化２３】
【０１４７】
ヨウ化アルケニル７（１．０ｅｑ）及びアルデヒド化合物４（１．２５ｅｑ．）からなる室温のニート混合物に、０．５％ＮｉＣｌ2（ｗ／ｗ）をドープした塩化クロム２．５ｅｑ．を添加した。混合物を約２分間渦動させて均質な緑灰色ペーストを得、次いで窒素下でさらに１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦを添加して最終反応濃度を０．３６Ｍにした。反応混合物は濃緑色であり、室温で１４時間撹拌し続けた。所定の時間後、反応混合物を１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで希釈し、０．５Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ９）を添加し、混合物全体を１．５時間撹拌した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して緑色の油状物を得た。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィーに供した（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）。生成物であるアリル型アルコール８は、ジアステレオマーの混合物として収率５４％で単離された淡黄色の油状物であったが、これを追加の特性決定又は分析なしに次の段階に供した。
【０１４８】
方法６ アルデヒド化合物４とヨウ化アルケニル９から導かれる求核性アルケニル化学種との反応によるアリル型アルコール１０の製造
【０１４９】
【化２４】
【０１５０】
ヨウ化アルケニル９（１．５ｅｑ）及びアルデヒド４（１．０ｅｑ．）からなる室温のニート混合物に、０．５％ＮｉＣｌ2（ｗ／ｗ）をドープした塩化クロム２．５ｅｑ．を添加した。混合物を約２分間渦動させて均質な緑灰色ペーストを得、次いで窒素下でさらに１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦを添加して最終反応濃度を０．３６Ｍにした。反応混合物は濃緑色であり、室温で１４時間撹拌し続けた。所定の時間後、反応混合物を１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで希釈し、０．５Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ９）を添加し、混合物全体を１．５時間撹拌した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して緑色の油状物を得た。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）に供することで、生成物であるアリル型アルコール１０をジアステレオマーの１：１混合物として存在する淡黄色の油状物（４７％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．９４−１．００（ｍ，６Ｈ）、１．１３−１．１６（ｍ，９Ｈ）、１．５４−１．５７（ｍ，９Ｈ）、１．６７−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．８６（ｍ，０．５Ｈ）、１．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．０５（ｍ，０．５Ｈ）、２．０９−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．２２（ｍ，０．５Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ，０．５Ｈ）、３．８０−３．９２（ｍ，８Ｈ）、４．０１−４．０８（ｍ，０．５Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ，０．５Ｈ）、４．３０−４．３８（ｍ，０．５Ｈ）、４．６６−４．７７（ｍ，０．５Ｈ）、４．８６−４．９６（ｍ，１Ｈ）、５．２３−５．３０（ｍ，０．５Ｈ）、５．３４−５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．３９−５．４３（ｍ，０．５Ｈ）、６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ，０．５Ｈ）、６．７７−６．８１（ｍ，０．５Ｈ）、７．４３−７．５２（ｍ，６Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．１２、２６．８３、２７．３３、２７．４５、２７．５４、２７．５９、２８．２９、２８．４１、３３．４６、３３．４８、３８．３０、３９．４５、４３．６４、４３．８２、４４．９３、４５．０５、４５．４８、４５．９５、５０．９５、５２．２５、５５．８９、５５．９９、５６．０１、６１．１４、６９．９９、７３．０６、８０．０３、８０．４９、１１０．２１、１１０．５６、１１１．８７、１１２．００、１１２．０２、１１２．３９、１２５．９２、１２６．３２、１２６．３５、１２７．７７、１２９．５７、１２９．６９、１３０．１７、１３４．１５、１３５．６８、１４７．８５、１４７．８８、１４７．９９、１４８．１１、１４８．７１、１４９．５９、１４９．６１、１５５．７９、１５６．３９。
【０１５１】
方法７ アリル型アルコール６の酸化による第１中間体１２の製造
【０１５２】
【化２５】
【０１５３】
アリル型アルコール６（１．０ｅｑ）を０℃のジクロロメタンに溶解した０．１Ｍ溶液に、１．１ｅｑ．のデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬１１を添加した。反応混合物を撹拌しながら、２．５時間かけてゆっくりと室温まで加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって奪活し、酢酸エチルで希釈した。有機層及び水性層を分配して分離し、水性層をさらに３回分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である第１中間体１２は、２６℃では溶解状態で回転異性体の６０：４０混合物として存在する無色の悪臭ある油状物（６６％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（見掛けのｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．７０（見掛けのｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９３−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．２９（ｍ，１．６Ｈ）、３．３０−３．４３（ｍ，０．４Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３．４Ｈ）、４．０４−４．１６（ｍ，０．６Ｈ）、５．５２−５．６２（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，０．６Ｈ）、６．０４（ｓ，０．４Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２２．４５、２７．０４、２７．２５、２８．１１、２８．４１、３８．０１、３９．３３、４０．３９、４５．２０、４５．９０、５１．６２、５５．９２、５５．９８、７９．７５、８０．２３、１０９．８５、１１０．２５、１１０．２８、１１１．４１、１２５．６５、１２５．７２、１２６．２６、１２９．２５、１４７．５７、１４７．８７、１４８．１６、１４８．２９、１４８．３５、１５４．４０、１５４．５１、１９９．５３；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ24Ｈ35ＮＯ5）＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値４１８．２５９４、実測値４１８．２５９０。
【０１５４】
方法８ アリル型アルコール８の酸化による第１中間体１３の製造
【０１５５】
【化２６】
【０１５６】
８（１．０ｅｑ）を０℃のジクロロメタンに溶解した０．１Ｍ溶液に、１．１ｅｑ．のデス−マーチン試薬１１を添加した。反応混合物を撹拌しながら、２．５時間かけてゆっくりと室温まで加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって奪活し、ジクロロメタンで希釈した。有機層及び水性層を分配して分離し、水性層をさらに３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である第１中間体１３は、２６℃では溶解状態で回転異性体の５０：５０混合物として存在する無色の油状物（８２％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１．１９（ｓ，９Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．６３−１．８３（ｍ，５Ｈ）、２．３４−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．４１（ｍ，２．５Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ，０．５Ｈ）、３．８１−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９７−４．０８（ｍ，０．５Ｈ）、４．２０−４．３５（ｍ，０．５Ｈ）、５．６８（見掛けのｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，０．５Ｈ）、６．１９（ｓ，０．５Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．７７−７．９５（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．１９、２４．６６、２４．７５、２６．８３、２８．０６、２８．２８、３０．５７、３２．４３、３７．７５、３９．２０、４５．１６、４５．６６、６３．８４、７９．４６、７９．７７、１１０．２１、１１０．４９、１１１．８１、１２４．３７、１２４．６７、１２６．４５、１２７．７６、１２９．１９、１２９．６８、１３４．１３、１３５．６１、１４７．７９、１４８．１９、１４９．２０、１５４．０９、１５４．４１、１９９．１５、１９９．２７；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ40Ｈ53ＮＯ6Ｓｉ＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値６７２．３７２０、実測値６７２．３７１５。
【０１５７】
方法９ アリル型アルコール１０の酸化による第１中間体１４の製造
【０１５８】
【化２７】
【０１５９】
アリル型アルコール１０（１．０ｅｑ）を０℃のジクロロメタンに溶解した０．１Ｍ溶液に、１．１ｅｑ．のデス−マーチン試薬１１を添加した。反応混合物を撹拌しながら、５時間かけてゆっくりと室温まで加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって奪活し、ジクロロメタンで希釈した。有機層及び水性層を分配して分離し、水性層をさらに３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である第１中間体１４は、２６℃では溶解状態で回転異性体の５０：５０混合物として存在する黄色の泡状物（９３％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．８５（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ，９Ｈ）、１．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．３７（ｍ，１．５Ｈ）、３．３８−３．５０（ｍ，０．５Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．９４−４．０２（ｍ，０．５Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ，０．５Ｈ）、５．６５−５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，０．５Ｈ）、６．１４（ｓ，０．５Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ，６Ｈ）、７．７７−７．８２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．０９、２６．８０、２６．９２、２６．９７、２８．１３、２８．２２、２８．２８、３３．２２、３７．９４、３９．３９、４１．７９、４１．８７、４４．４９、４５．３３、４６．０２、５１．１６、５１．４４、５５．７９、５５．８３、６１．０５、７９．４７、７９．７６、１１０．１８、１１０．５１、１１１．７４、１２６．４０、１２７．２６、１２７．３６、１２７．７６、１２９．４８、１２９．６９、１３４．０９、１３５．６６、１４６．９３、１４７．０６、１４７．７８、１４８．１０、１５４．１６、１５４．４７、１９９．３６；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ42Ｈ57ＮＯ6Ｓｉ−Ｃ5Ｈ9Ｏ2（Ｂｏｃ）＋Ｈ）［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+に関する計算値６００．３５０９、実測値６００．３４９６。
【０１６０】
方法１０ 第１中間体１２からのＢｏｃ保護基の除去及びアミノ環化による（＋）−テトラベナジン１５の製造
【０１６１】
【化２８】
【０１６２】
第１中間体１２（１．０ｅｑ）を１０％Ｍｅ2Ｓ−ジクロロメタンに溶解して８２ｍＭ溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、トリイソプロピルシラン（１．１ｅｑ．）、次いで（０℃に予備冷却した）ＴＦＡを反応混合物に添加して４１ｍＭの最終濃度を得た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって０℃で奪活し、減圧下で濃縮して大部分のジメチルスルフィドを除去した。混合物を５回分のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗生成物を黄色の固体として得た。粗生成物をヘキサン中３．５％ジメトキシエタンから再結晶した。得られた無色の結晶をヘキサンで洗浄して純粋な（＋）−テトラベナジン（１５）（４６％）を得た。ｍｐ１２６．０oＣ（３．５％ＤＭＥ−ヘキサン）（１１６℃で結晶多形が認められた）；［α］26D＋３７．２（ｃ０．４１，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．８９（見掛けのｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，６．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，５．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（見掛けのｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，１０．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（見掛けのｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ２１．９８、２３．０２、２５．５１、２９．４６、３５．１６、４７．４７、４７．６３、５０．４７、５５．８７、５６．０１、６１．４７、６２．４６、１０８．４６、１１１．７２、１２６．３７、１２８．９６、１４７．６５、１４７．９８、２０９．７２；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ19Ｈ27ＮＯ3＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３１８．２０６９、実測値３１８．２０８２。
【０１６３】
方法１１ 第１中間体１３からのＢｏｃ保護基の除去及びアミノ環化による（＋）−ＴＢＺ化合物１６の製造
【０１６４】
【化２９】
【０１６５】
第１中間体出発原料１３（１．０ｅｑ）を１０％Ｍｅ2Ｓ−ジクロロメタンに溶解して２６ｍＭ溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、トリイソプロピルシラン（１．１ｅｑ．）、次いで（０℃に予備冷却した）ＴＦＡを反応混合物に添加して１３ｍＭの最終濃度を得た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって０℃で奪活し、減圧下で濃縮して大部分のジメチルスルフィドを除去した。混合物を５回分のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することでオレンジ色の油状物を得た。単離した物質を直ちにＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。（所望の生成物を豊富に含むジアステレオマー混合物として存在する）半純粋な生成物を、数日かけてヘキサン中３．５％ジメトキシエタンから晶出させた。得られた無色の結晶をヘキサンで洗浄することで、（＋）−ＴＢＺ化合物１６を単一のジアステレオマー（４２％）として得た。［α］26D＋４０．１（ｃ０．６３，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１．１４（ｓ，９Ｈ）、１．１８−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４１（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（見掛けのｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（見掛けのｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．７０−７．８１（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．１４、２３．４３、２５．９８、２６．７４、２９．４７、３２．７７、４７．５５、４９．４２、５０．４４、５５．７４、５５．８６、６１．０６、６２．３６、６３．８１、１０８．３１、１１１．６８、１２６．３１、１２７．６８、１２８．９１、１２９．６０、１３４．１５、１３５．５９、１４７．５９、１４７．９０、２０９．３６；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ35Ｈ45ＮＯ4Ｓｉ＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値５７２．３１９６、実測値５７２．３１８７。
【０１６６】
方法１２ 第１中間体１４からのＢｏｃ保護基の除去及びアミノ環化による（＋）−ＴＢＺ化合物１７の製造
【０１６７】
【化３０】
【０１６８】
出発原料１４（１．０ｅｑ）を１０％Ｍｅ2Ｓ−ジクロロメタンに溶解して出発原料の１７６ｍＭ溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、トリイソプロピルシラン（１．１ｅｑ．）、次いで（０℃に予備冷却した）ＴＦＡを反応混合物に添加して８８ｍＭの最終濃度を得た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって０℃で奪活し、減圧下で濃縮して大部分のジメチルスルフィドを除去した。混合物を５回分のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで黄色の泡状物を得た。粗生成物をＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．２％トリエチルアミン−１０％ＥｔＯＡｃ−８９．８％ヘキサン〜０．２％トリエチルアミン−５０％ＥｔＯＡｃ−４９．８％ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である（＋）−ＴＢＺ化合物１７は、所望のジアステレオマーのみからなる無色の泡状物（７３％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９２（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）、１．５９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３Ｈｚ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ，８Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．７４−７．８２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．０９、２６．７９、２７．１０、２９．４８、３２．３１、３６．９０、４４．３８、４６．０２、４７．４５、５０．１５、５５．７７、５５．９１、６１．０９、６２．５３、６３．５０、１０８．３８、１１１．７５、１２６．３０、１２７．７４、１２８．９３、１２９．６７、１３４．１３、１３５．６５、１４７．６６、１４７．９８、２０８．７３；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ37Ｈ49ＮＯ4Ｓｉ＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値６００．３５０９、実測値６００．３４９９。
【０１６９】
方法１３ （＋）−テトラベナジン１５の還元によるジヒドロテトラベナジン化合物１８及び１９のジアステレオマー混合物の製造
【０１７０】
【化３１】
【０１７１】
（＋）−ＴＢＺ（１５）を０℃のエタノールに溶解した０．１１Ｍ溶液にＮａＢＨ4（２．８５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で注意深く除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、３回分の飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。水性洗液を２回分のジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、高真空下で静置すれば結晶化する無色の油状物を得た。粗生成物の精製は、ＳｉＯ2上でのクロマトグラフィー（２．５〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、溶出は２８５ｎｍで観察した）によって達成した。ＵＶ活性画分をＴＬＣによって再分析した。この手順で２種の生成物１８及び１９を単離した。主生成物１８は無色の固体（７４％）であった。［α］26D＋４８（ｃ０．３０，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９６（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．０９（ｍ，３Ｈ）、３．１１（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．８１（ｍ，６Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ２１．６１、２４．０２、２５．３３、２９．３０、３９．６８、４０．８１、４１．５８、５１．８３、５５．７４、５５．９１、６０．０２、６０．９２、７４．３２、１０８．４２、１１１．７３、１２６．６８、１２９．７６、１４７．３５、１４７．６１；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ19Ｈ29ＮＯ3＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３２０．２２２６、実測値３２０．２２４２。副生成物１９は黄色の油状物（４％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．８２（見掛けのｓ，６Ｈ）、４．０７（見掛けのｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ２２．７４、２２．８１、２４．８７、２９．３０、３７．８３、３８．８７、３９．４２、５２．４４、５５．７６、５５．９６、５６．３２、５６．４３、６７．８８、１０８．４５、１１１．７８、１２７．１８、１３０．３８、１４７．３０、１４７．５４。
【０１７２】
構造Ｖを有するＤＴＢＺから導かれるエーテル化合物を製造するための一般手順
ＤＭＦに溶解した構造Ｖを有するＤＴＢＺ化合物（１当量）及びＮａＨ（５．０当量）の混合物（０．１Ｍ）を６０℃で３時間加熱する。混合物を０℃に冷却し、適当なアルキル化剤（例えば、フルオロアルキルトシレート、ハロゲン化アリル又はベンジルオキシアルキルトシレート）を添加し、混合物を室温（ＲＴ）まで放温する。次いで、反応混合物を６０℃で１４時間加熱し、ＲＴに冷却する。反応混合物を水の添加によって奪活し、有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、トルエン、ジエチルエーテル）で３回抽出する。合わせた有機抽出液を水及びブラインで順次に洗浄し、乾燥剤（例えば、Ｎａ2ＳＯ4、ＭｇＳＯ4、ＣａＣｌ2）上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製することで、生成物であるエーテル化合物を得ることができる。
【０１７３】
方法１４ ２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネート２０の製造
【０１７４】
【化３２】
【０１７５】
２−フルオロエタノール（１．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解した０℃の溶液に、トシルクロリド（６．５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、氷冷水及びＥｔＯＡｃの添加によって奪活した。層を分離し、有機層を水、１Ｍ ＨＣｌ（５×）、飽和Ｎａ2ＣＯ3及びブラインで順次に洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中５〜４０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲル（１２ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけることで、フルオロトシレート２０（３．２ｇ、９５％）をわずかに黄色の油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｄｔ，Ｊ＝５０．０＆５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｄｔ，Ｊ＝３０．０＆５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１７６】
方法１５ ３−フルオロプロピル４−メチルベンゼンスルホネート２１の製造
【０１７７】
【化３３】
【０１７８】
エチレングリコール（１０ｍＬ）中に溶解した３−クロロプロパノール（２．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ショートパス蒸留コンデンサーに取り付けた丸底フラスコ内に配置した。混合物を１３０℃で加熱し、得られた３−フルオロプロパノールを無色の液体として集めた。３−フルオロエタノール（６００ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に溶解した０℃の溶液に、トシルクロリド（３．２ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、氷冷水及びＥｔＯＡｃの添加によって奪活した。生成物のフルオロトシレートを上記方法１４に記載したようにして精製することで、化合物２１（１．２ｇ、６７％）をわずかに黄色の油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｄｔ，Ｊ＝５０．０ ＆ ５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｄｔ，Ｊ＝３０．０ ＆ ５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１】
【０１７９】
実施例１ フッ素化エーテル化合物２２の製造
【０１８０】
【化３４】
【０１８１】
構造Ｖを有するＤＴＢＺから導かれるエーテル化合物を製造するための一般手順を使用した。即ち、ＤＴＢＺ（１８）（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネート（７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）から、ＣＨ2Ｃｌ2中１〜２％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル（４ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィー後に、表示された２Ｒ，３Ｒ，１２Ｒ絶対立体化学を有する生成物のフッ素化エーテル化合物２２ ３ｍｇ（２７％）を黄色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０７−３．１８（ｍ，３Ｈ）、３．０１−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｔ，Ｊ＝，１Ｈ）、１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．７ ＆ ４．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。高分解能質量分析法（ＨＲＭＳ）（ＥＳＩ＋）Ｃ21Ｈ32ＦＮＯ3［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３６６．２４４４、実測値３６６．２４４１。
【実施例２】
【０１８２】
実施例２ フッ素化エーテル化合物２３の製造
【０１８３】
【化３５】
【０１８４】
構造Ｖを有するＤＴＢＺから導かれるエーテル化合物を製造するための一般手順を使用した。即ち、ＤＴＢＺ（１８）（２３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び３−フルオロプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣでの精製後に、表示された２Ｒ，３Ｒ，１２Ｒ絶対立体化学を有する生成物のフッ素化エーテル化合物２３ ０．５ｍｇ（２％）を黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ22Ｈ35ＦＮＯ3［Ｍ］+に関する計算値３８０．２６０１、実測値３８０．２５６８。
【０１８５】
方法１６ ベンジルオキシプロピルＤＴＢＺエーテル２４の製造
【０１８６】
【化３６】
【０１８７】
ＤＭＦに溶解したＤＴＢＺ（１８）（１当量）及びＮａＨ（５．０当量）の混合物（０．１Ｍ）を６０℃で３時間加熱する。次いで、混合物を０℃に冷却し、３−ベンジルオキシプロピルトシレートで処理し、室温まで放温する。次いで、反応混合物を６０℃で１４時間加熱し、周囲温度に冷却する。反応混合物を水の添加によって奪活し、混合物をＥｔ2Ｏ（３×）で３回抽出する。合わせた有機抽出液を水及びブラインで順次に洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製することで、構造２４を有するＤＴＢＺエーテル化合物を得る。
【０１８８】
方法１７ ヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテル２５の製造
【０１８９】
【化３７】
【０１９０】
Ｐａｒｒ瓶に入れた１００ｍｇのベンジルオキシプロピルＤＴＢＺエーテル２４のエタノール（５０ｍＬ）溶液をまずアルゴンガスでパージし、炭素上５重量％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（１０ｍｇ）を添加する。次いで、Ｐａｒｒ瓶をＰａｒｒ水素化装置に取り付け、再びアルゴンでパージし、次いで水素ガスでパージする。水素圧を大気圧よりわずかに高く保ちながら、Ｐａｒｒ瓶を穏やかに揺らす。水素化分解混合物を薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によって定期的にモニターする。ｔｌｃがベンジル基の完全な除去を示したとき、水素化分解混合物をけいそう土で濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上において減圧下で濃縮してヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテル２５を得る。
【実施例３】
【０１９１】
実施例３ 親フッ素性ＤＴＢＺエーテルトシレート２６の製造
【０１９２】
【化３８】
【０１９３】
３−ヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテル誘導体２５（５０ｍｇ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解した溶液にトルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド、１．５当量）を添加し、混合物を０℃で撹拌し、ｔｌｃによって定期的にモニターする。ｔｌｃが出発３−ヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテルの完全な消費を示したとき、反応混合物を氷冷水及びＥｔＯＡｃの添加によって奪活する。有機層を水、１Ｍ ＨＣｌ（５×）、飽和Ｎａ2ＣＯ3及びブラインで順次に洗浄する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて親フッ素性ＤＴＢＺエーテルトシレート２６を得る。
【実施例４】
【０１９４】
実施例４ ＰＥＴイメージング剤２７の製造
【０１９５】
【化３９】
【０１９６】
遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ）２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、ＤＴＢＺエーテルトシレート２６（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。出発トシレートエーテル２６及び生成物のＦ−１８フッ素化エーテル化合物２７を含む生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識フッ素化エーテル化合物２７及び出発トシレート２６をアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。次いで、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残留物を水性アセトニトリルに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけることで、ＰＥＴイメージング剤２７を含む水性製剤を得る。
【０１９７】
方法１８ ヒドロキシエチルＤＴＢＺエーテル２８の製造
【０１９８】
【化４０】
【０１９９】
ＤＭＦに溶解したＤＴＢＺ（１８）（１当量）及びＮａＨ（５．０当量）の混合物（０．１Ｍ）を６０℃で３時間加熱する。次いで、混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中にエチレンオキシドを含む溶液を添加し、室温まで放温する。次いで、反応混合物を６０℃で２４時間加熱し、周囲温度に冷却する。反応混合物を水の添加によって奪活し、混合物をＥｔ2Ｏ（３×）で３回抽出する。合わせた有機抽出液を水及びブラインで順次に洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製することで、構造２８を有するヒドロキシエチルＤＴＢＺエーテル化合物を得る。
【実施例５】
【０２００】
実施例５ 親フッ素性ＤＴＢＺエーテルトシレート２９の製造
【０２０１】
【化４１】
【０２０２】
２−ヒドロキシエチルＤＴＢＺエーテル誘導体２８（１００ｍｇ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解した溶液にトルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド、１．５当量）を添加し、混合物を０℃で撹拌し、ｔｌｃによって定期的にモニターする。ｔｌｃが出発２−ヒドロキシエチルＤＴＢＺエーテルの完全な消費を示したとき、反応混合物を氷冷水及びＥｔＯＡｃの添加によって奪活する。有機層を水、１Ｍ ＨＣｌ（５×）、飽和Ｎａ2ＣＯ3及びブラインで順次に洗浄する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて親フッ素性ＤＴＢＺエーテルトシレート２９を得るが、これは再結晶によってさらに精製することができる。
【実施例６】
【０２０３】
実施例６ ＰＥＴイメージング剤３０の製造
【０２０４】
【化４２】
【０２０５】
遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、ＤＴＢＺエーテルトシレート２９（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。出発トシレートエーテル２９及び生成物のＦ−１８フッ素化エーテル化合物３０を含む生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識フッ素化エーテル化合物３０及び出発トシレート２９をアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。次いで、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残留物を水性アセトニトリルに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけることで、ＰＥＴイメージング剤３０を含む水性製剤を得る。
【０２０６】
方法１９ 別法によるＰＥＴイメージング剤３０の製造
【０２０７】
【化４３】
【０２０８】
遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、エチレングリコールビストシレート（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。出発ビストシレート及び生成物のＦ−１８フッ素化モノトシレートを含む生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識フッ素化モノトシレート及び出発ビストシレートをアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。次いで、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残留物を水性アセトニトリルに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけて精製Ｆ−１８フッ素化モノトシレートを得る。精製Ｆ−１８フッ素化モノトシレートを水とアセトニトリルとの共沸除去によって乾燥する。次いで、乾燥Ｆ−１８フッ素化モノトシレートを６０℃で約２ｍｇのＤＴＢＺナトリウム塩と反応させる。放射性標識フッ素化エーテル化合物３０及びＤＴＢＺナトリウム塩を含む生成物混合物を塩化アンモニウム水溶液で奪活し、分取ＨＰＬＣにかけることで、ＰＥＴイメージング剤３０を含む水性製剤を得る。別法として、Ｆ−１８フッ素化モノトシレートは、Ｊ．Ｌａｂｅｌ．Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００６、４９：ｐｐ １７７−１９５に記載されているようにして製造し精製することもできる。
【０２０９】
方法２０ 別法によるヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテル２５の製造
【０２１０】
【化４４】
【０２１１】
一般手順に従い、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中においてＤＴＢＺ（１８）を水素化ナトリウム及び臭化アリルと反応させることで、合成中間体としてＤＴＢＺアリルエーテル３１（構造に関しては以下の方法２１を参照されたい）を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製する。中間体のＤＴＢＺアリルエーテルを室温のテトラヒドロフラン中においてＴＨＦ中の１モルボラン（ＢＨ3）１／３当量で一晩処理する。次いで、ＴＨＦ：水の１：１混合物中の過ホウ酸ナトリウム３当量を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を水の添加によって奪活し、Ｅｔ2Ｏ（３×）で３回抽出する。合わせた有機抽出液を水及びブラインで順次に洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製することで、構造２５を有する３−ヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテル化合物を得る。
【０２１２】
方法２１ 別法によるヒドロキシエチレンＤＴＢＺエーテル２８の製造
【０２１３】
【化４５】
【０２１４】
０℃の塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）中においてＤＴＢＺアリルエーテル３１（５００ｍｇ）を過剰のオゾンと１時間反応させる。反応混合物を、水素化ホウ素ナトリウム水溶液の添加、次いで塩化メチレンと等容のメタノールの添加によって０℃で奪活する。反応混合物を室温まで放温させ、メタノール及び塩化メチレンをロータリーエバポレーター上で除去する。粗生成物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過する。濾液を減圧下で濃縮してヒドロキシエチルＤＴＢＺエーテル２８を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することができる。
【実施例７】
【０２１５】
実施例７ ＰＥＴイメージング剤３３の製造
【０２１６】
【化４６】
【０２１７】
遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、（化合物２９と同様にして製造した）エーテルトシレート３２（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。次いで、出発トシレート３２及び生成物のＦ−１８フッ素化エーテル化合物３３を含む生成物混合物をオクタデシルアミン５ｍｇ及び炭酸カリウム（２ｍｇ）を用いて６０℃で５分間処理することで、未反応のエーテルトシレートを対応するオクタデシルアミン３４に転化させる。次いで、生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識フッ素化エーテル化合物３３及び対応するオクタデシルアミン付加物３４をアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。次いで、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残留物を水性アセトニトリルに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけることで、精製ＰＥＴイメージング剤３３を得る。
【実施例８】
【０２１８】
実施例８ ＰＥＴイメージング剤３６の製造
【０２１９】
【化４７】
【０２２０】
遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、（化合物２９と同様にして製造した）エーテルトシレート３５（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。生成物混合物に、出発トシレート３５のモル数を基準にして約１０当量の第一アミン基を含む量のアミノプロピル官能化シリカを添加する。混合物を加温してアミノプロピル官能化シリカと未反応トシレート３５との反応を行わせ、次いでけいそう土の層で濾過する。けいそう土の層を追加のアセトニトリルですすぎ、合わせたカラム流出液を試料調製用バイアル内で濃縮乾固する。エタノール及び水をバイアルに加えることで、ＰＥＴイメージング剤３６の水性製剤を得る。化合物３６を含む水性製剤を、フッ素−１８放射崩壊を検出し得るγ線検出器を用いるＨＰＬＣによってアッセイする。
【０２２１】
ＶＭＡＴ−２に対するフッ素化エーテル化合物の結合親和性の測定
本発明によって提供されるフッ素化ＤＴＢＺエーテル化合物２２及び２３に関してＶＭＡＴ−２結合親和性を測定した。ＶＭＡＴ−２結合親和性の測定は、プロトコルＣａｔ．Ｎｏ．１００−０７５１を用いてＮｏｖａｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ハノーヴァー、米国メリーランド州）により実施された。Ｎｏｖａｓｃｒｅｅｎ，Ｉｎｃ．は、製薬業界のための生物学的アッセイの商業的提供業者である。結合親和性データを以下の表９に示すが、これらは本発明のフッ素化エーテル化合物（化合物２２及び２３）がＤＴＢＺ対照品（比較例１）に比べて非常に高い結合親和性を有することを例示している。フッ素化エーテル化合物２２及び２３に関して得られたデータは、フルオロ脂肪族基による環位置２のヒドロキシル基の置換（これは生物学的活性分子の水素がフッ素で置換される場合に必ず生じる不確実性をもってＤＴＢＺの環位置２の基のサイズ及び親油性の変化を合併する構造変化である）が意外にも許容されることを示している。加えて、ナノモル（ｎＭ）濃度単位で表された結合定数Ｋｉは、ＶＭＡＴ−２バイオマーカーに対する本発明のフッ素化エーテル化合物の非常に高い親和性を表している。
【０２２２】
【表９】
【０２２３】
上記の実施例は単に例示的なものであって、本発明の若干の特徴のみを例示するために役立つ。添付の特許請求の範囲は考えられる限り広い範囲で本発明を特許請求するものであり、本明細書に記載した実施例は多種多様なすべての可能な実施形態から選択された実施形態を例示している。したがって、添付の特許請求の範囲は本発明の特徴を例示するために利用される実施例の選択によって限定されべきでないというのが出願人の意図するところである。特許請求の範囲で使用される「含む」という用語及びその文法的変形語は、論理的に言って、例えば特に限定されないが「から本質的になる」及び「からなる」のような様々に定義範囲の異なる語句も含めて意味する。必要な場合には範囲が示されているが、これらの範囲はその中に入るすべての部分範囲を包含する。これらの範囲内での変動は当業者には自明であろうし、また未だ公表されていなくてもこれらの変動は可能であれば添付の特許請求の範囲によってカバーされると解すべきである。また、科学及び技術の進歩により、言語の不正確さのために現在では想定されていない同等例及び置換例が可能になることも予想されるが、これらの変形例も可能であれば添付の特許請求の範囲によってカバーされると解すべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物。
【化１】
（式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。）
【請求項２】
鏡像異性的に富化された、請求項１記載のフッ素化エーテル化合物。
【請求項３】
環位置１２にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項１又は請求項２記載のフッ素化エーテル化合物。
【請求項４】
環位置３にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載のフッ素化エーテル化合物。
【請求項５】
環位置２の−Ｏ−Ｒ1基が環位置３のＲ2基に対して逆の配置を有する、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載のフッ素化エーテル化合物。
【請求項６】
ジアステレオマーの混合物からなる、請求項１記載のフッ素化エーテル化合物。
【請求項７】
以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物。
【化２】
（式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。）
【請求項８】
構造ＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む、請求項７記載の鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物。
【請求項９】
構造ＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項７記載の鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がＣ2-6フルオロアルキル、Ｃ1-6フルオロアルコキシ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ2-6フルオロハロアルキル及びＣ1-6フルオロアルキルカルボニル（Ｃ1-6アルキル）から選択され、Ｒ2がＣ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルから選択され、Ｒ3及びＲ4が各々独立にＣ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから選択される、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がＣ2-10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2がイソブチルであり、Ｒ3及びＲ4がメトキシ基である、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
以下の構造ＩＶを有する、請求項７乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物。
【化３】
（式中、Ｍｅはメチルである。）
【請求項１３】
以下の構造を有する、請求項７乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物。
【化４】
（式中、Ｍｅはメチルである。）
【請求項１４】
フッ素−１８原子を含む、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の化合物の塩。
【請求項１６】
請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬製剤。
【請求項１７】
医学で使用するための、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
被験体におけるＶＭＡＴ−２の検出方法であって、
（ｉ）請求項１４記載のフッ素−１８標識化合物又はその塩を前記被験体に投与する段階、及び
（ｉｉ）インビボＰＥＴイメージングによって前記フッ素−１８標識化合物の取込みを検出する段階
を含んでなる方法。
【請求項１９】
被験体（好ましくはヒト）におけるＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボ診断又はイメージング方法であって、請求項１４記載のフッ素−１８標識化合物又はその塩を投与する段階、及びインビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでなる方法。
【請求項２０】
ＶＭＡＴ−２関連疾患が糖尿病である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
請求項１８乃至請求項２０のいずれか１項記載の方法で使用するための、請求項１４記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
以下の構造ＶＩを有する親フッ素性化合物。
【化５】
（式中、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ20脂環式基又はＣ3〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。）
【請求項２３】
Ｒ1が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、脂環式基又は芳香族基である、請求項２２記載の親フッ素性化合物。
【請求項２４】
鏡像異性的に富化された、請求項２２又は請求項２３記載の親フッ素性化合物。
【請求項２５】
環位置１２にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項２２乃至請求項２４のいずれか１項記載の親フッ素性化合物。
【請求項２６】
環位置３にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項２２乃至請求項２５のいずれか１項記載の親フッ素性化合物。
【請求項２７】
環位置２の−Ｏ−Ｒ1基が環位置３のＲ2基に対して逆の配置を有する、請求項２２乃至請求項２６のいずれか１項記載の親フッ素性化合物。
【請求項２８】
Ｒ1が１以上の芳香族スルホン酸エステル基を含む、請求項２２乃至請求項２７のいずれか１項記載の親フッ素性化合物。
【請求項２９】
Ｒ1が１以上の脂肪族スルホン酸エステル基を含む、請求項２２乃至請求項２７のいずれか１項記載の親フッ素性化合物。
【請求項３０】
以下の構造ＶＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物。
【化６】
（式中、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、脂環式基又は芳香族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ2脂肪族基であり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ2脂肪族基である。）
【請求項３１】
構造ＶＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む、請求項３０記載の鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物。
【請求項３２】
構造ＶＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項３０記載の鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物。
【請求項３３】
Ｒ1が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、脂環式基又は芳香族基である、請求項３０記載の鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物。
【請求項１】
以下の構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物。
【化１】
（式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。）
【請求項２】
鏡像異性的に富化された、請求項１記載のフッ素化エーテル化合物。
【請求項３】
環位置１２にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項１又は請求項２記載のフッ素化エーテル化合物。
【請求項４】
環位置３にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載のフッ素化エーテル化合物。
【請求項５】
環位置２の−Ｏ−Ｒ1基が環位置３のＲ2基に対して逆の配置を有する、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載のフッ素化エーテル化合物。
【請求項６】
ジアステレオマーの混合物からなる、請求項１記載のフッ素化エーテル化合物。
【請求項７】
以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物。
【化２】
（式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。）
【請求項８】
構造ＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む、請求項７記載の鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物。
【請求項９】
構造ＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項７記載の鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がＣ2-6フルオロアルキル、Ｃ1-6フルオロアルコキシ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ2-6フルオロハロアルキル及びＣ1-6フルオロアルキルカルボニル（Ｃ1-6アルキル）から選択され、Ｒ2がＣ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルから選択され、Ｒ3及びＲ4が各々独立にＣ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから選択される、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がＣ2-10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2がイソブチルであり、Ｒ3及びＲ4がメトキシ基である、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
以下の構造ＩＶを有する、請求項７乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物。
【化３】
（式中、Ｍｅはメチルである。）
【請求項１３】
以下の構造を有する、請求項７乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物。
【化４】
（式中、Ｍｅはメチルである。）
【請求項１４】
フッ素−１８原子を含む、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の化合物の塩。
【請求項１６】
請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬製剤。
【請求項１７】
医学で使用するための、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
被験体におけるＶＭＡＴ−２の検出方法であって、
（ｉ）請求項１４記載のフッ素−１８標識化合物又はその塩を前記被験体に投与する段階、及び
（ｉｉ）インビボＰＥＴイメージングによって前記フッ素−１８標識化合物の取込みを検出する段階
を含んでなる方法。
【請求項１９】
被験体（好ましくはヒト）におけるＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボ診断又はイメージング方法であって、請求項１４記載のフッ素−１８標識化合物又はその塩を投与する段階、及びインビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでなる方法。
【請求項２０】
ＶＭＡＴ−２関連疾患が糖尿病である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
請求項１８乃至請求項２０のいずれか１項記載の方法で使用するための、請求項１４記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
以下の構造ＶＩを有する親フッ素性化合物。
【化５】
（式中、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ20脂環式基又はＣ3〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。）
【請求項２３】
Ｒ1が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、脂環式基又は芳香族基である、請求項２２記載の親フッ素性化合物。
【請求項２４】
鏡像異性的に富化された、請求項２２又は請求項２３記載の親フッ素性化合物。
【請求項２５】
環位置１２にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項２２乃至請求項２４のいずれか１項記載の親フッ素性化合物。
【請求項２６】
環位置３にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項２２乃至請求項２５のいずれか１項記載の親フッ素性化合物。
【請求項２７】
環位置２の−Ｏ−Ｒ1基が環位置３のＲ2基に対して逆の配置を有する、請求項２２乃至請求項２６のいずれか１項記載の親フッ素性化合物。
【請求項２８】
Ｒ1が１以上の芳香族スルホン酸エステル基を含む、請求項２２乃至請求項２７のいずれか１項記載の親フッ素性化合物。
【請求項２９】
Ｒ1が１以上の脂肪族スルホン酸エステル基を含む、請求項２２乃至請求項２７のいずれか１項記載の親フッ素性化合物。
【請求項３０】
以下の構造ＶＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物。
【化６】
（式中、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、脂環式基又は芳香族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基又はＣ3〜Ｃ10脂環式基であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ2脂肪族基であり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ2脂肪族基である。）
【請求項３１】
構造ＶＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む、請求項３０記載の鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物。
【請求項３２】
構造ＶＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項３０記載の鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物。
【請求項３３】
Ｒ1が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基、脂環式基又は芳香族基である、請求項３０記載の鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物。
【公表番号】特表２０１１−５００８２９（Ｐ２０１１−５００８２９Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３１２２０（Ｐ２０１０−５３１２２０）
【出願日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８０８６１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５５５２０
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（３９００４１５４２）ゼネラル・エレクトリック・カンパニイ (6,332)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＲＡＬ ＥＬＥＣＴＲＩＣ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８０８６１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５５５２０
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（３９００４１５４２）ゼネラル・エレクトリック・カンパニイ (6,332)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＲＡＬ ＥＬＥＣＴＲＩＣ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]