プレウロムチリンの製造方法
高純度製品の大量製造に適用可能な，次式：
【化１１】
［式中，イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子は（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである］
の１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル−ピペリジニル）スルファニル）アセチル］ムチリン，および１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン−塩酸塩の新規結晶形を製造する方法が開示される。
【化１１】
［式中，イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子は（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである］
の１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル−ピペリジニル）スルファニル）アセチル］ムチリン，および１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン−塩酸塩の新規結晶形を製造する方法が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル−ピペリジニル）スルファニル）アセチル］ムチリンを製造する新たな方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プレウロムチリンは，次式：
【化１】
の化合物であり，例えばバシドマイセート（ｂａｓｉｄｏｍｙｃｅｔｅｓ）であるＰｌｅｕｒｏｔｕｓ ｍｕｔｉｌｕｓおよびＰ．ｐａｓｓｅｃｋｅｒｉａｎｕｓにより産生される，天然に生ずる抗生物質である。例えば，Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１２版，アイテム７６９４を参照。プレウロムチリンの基本環構造を有し，ヒドロキシ基で置換されている多数の別のプレウロムチリンが，例えば抗微生物剤として開発されている。プレウロムチリン誘導体の一群であるバリル置換ピペリジニルスルファニルアセチルムチリン（ＷＯ０２／２２５８０に開示される）は，その顕著な抗微生物活性のため，特に興味が持たれている。この群の化合物の実質的に純粋な異性体を製造するためには，工業的規模で使用するのに便利であり，かつ高価な出発材料，環境に有害な試薬および溶媒，ならびに時間がかかり煩雑な精製工程の適用を回避するプロセスを開発する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ０２／２２５８０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の１つの観点においては，次式：
【化２】
［式中，イオウ原子に結合したピペリジン環の炭素原子は，（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかであり，ピペリジン環に結合した２−アミノ−３−メチル−ブチリル基は，（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである］
の化合物を製造する方法が提供され，この方法は，
ａ）次式：
【化３】
のＮ保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンを脱保護して，次式：
【化４】
［式中，イオウ原子に結合したピペリジン環の炭素原子は，（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである］
の化合物を遊離形でまたは酸付加塩の形で単離し，
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物を，エナミンとして保護され，炭酸混合無水物として活性化された（Ｒ）−または（Ｓ）−バリンのいずれかでアシル化して，次式：
【化５】
［式中，Ｒ１およびＲ２はＣ１−４アルキルであり，Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルである］
の化合物を形成し；
ｃ）式ＩＶの化合物を脱保護し，そして式Ｉの化合物を単離する，
の各工程を含む。
【０００５】
好ましい態様においては，式Ｉの化合物は，薬学的に許容しうる塩の形で単離される。さらに好ましい態様においては式Ｉの化合物は塩酸塩として単離される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は，１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩の粉末回折図形を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
式Ｉａの化合物において，ピペリジン環の炭素原子は，イオウ原子に結合している。この結合は，ピペリジン環のいずれの位置でもよく，例えば，，α，βまたはγ位であることができるが，好ましくはピペリジン環の窒素原子に対してβ位である。
【０００８】
式ＩＩのＮ保護化合物の脱保護は，保護基を酸分解して，酸付加塩を形成することにより行い，酸付加塩は，式ＩＩの化合物中のイオウ原子に結合したピペリジン環の炭素原子のコンフィギュレーションに関して異性体混合物である。好ましくは，式ＩＩの化合物のムチリン環におけるコンフィギュレーションは，天然に生成するムチリンと同じである。異性体混合物は，イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子が（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである実質的に純粋な異性体が得られるように，結晶化により都合良く分離することができる。結晶化工程は高い精製効果につながり，したがって，結晶形の式ＩＩＩの化合物は，ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンの製造プロセスにおいて，特に工業的規模で，中間体として非常に適している。さらに，式ＩＩＩの化合物を結晶形で使用することは，結晶形の式ＩＩＩの化合物の純度はバリル−置換ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンの製造に十分なものであるため，他の精製工程，例えばクロマトグラフィーを省略しうるという利点を有する。
【０００９】
式ＩＩの化合物の脱保護には，無機酸または有機酸を用いることができる。好ましい態様においては，メタンスルホン酸を用いて，それぞれのメシレートを酸付加塩として形成する。式ＩＩの化合物においてＰｒｏｔで示される保護基としては，慣用のＮ−保護基を用いることができる。好ましくは，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いる。
【００１０】
適当な脱保護剤を選択することにより，異性体の（Ｓ）−コンフィギュレーションを（Ｒ）−コンフィギュレーションから分離できるように，（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかの溶解度を選択的に高めることができることが見いだされた。例えば，メタンスルホン酸を脱保護剤として用いると，結晶化した生成物は純粋な（Ｓ）−異性体であり，一方，（Ｒ）−異性体は溶液中に残る（実施例１Ｆを参照）。
【００１１】
続く工程においては，式ＩＩＩの化合物の実質的に純粋な異性体に対して，エナミンとして保護された（Ｒ）−または（Ｓ）−バリンのいずれかで前記化合物をアシル化することによりバリル成分を導入して，式ＩＶの化合物を形成する。保護されたバリンは，（Ｒ）−または（Ｓ）−バリンを式Ｒ１−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＯＯＲ２（Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は上で定義したとおりである）のβ−ケトエステルと反応させることにより製造する。好ましくは，アセト酢酸メチルエステルを用いる。好ましくは，バリンは，炭酸混合無水物法にしたがって活性化する。混合無水物は，インサイチューで，例えば，塩化ピバリン酸を加えることにより製造する。工程ａ）で生成した式ＩＩＩの化合物を加えると，式ＩＶの保護された化合物が得られる。これらの化合物は，他の保護基，例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを有する化合物と比較して，優れた結晶化特性を有する。これらの優れた結晶化特性を有する化合物は，製造および単離に関して取り扱いが容易であり，さらなる精製の優れた機会を提供する。例えば，式Ｉの３−置換ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンについては，式ＩＶのエナミン保護化合物を単離し，結晶化により精製することができるが，一方，対応するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護された誘導体は，退屈かつ煩雑なクロマトグラフィー工程を用いて精製しなければならない。
【００１２】
式ＩＶの化合物の保護基は酸分解により除去する。アセト酢酸エステルを除去し，抽出した後，式Ｉの化合物を遊離形で単離することができ，あるいは，薬学的に許容しうる塩を与える酸を加えた後，それぞれの水性相を凍結乾燥すると，アモルファス形の薬学的に許容しうる塩，例えば，塩酸塩が得られる。
【００１３】
好ましい態様においては，イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子は，ピペリジン環の窒素原子に対してβ位である。すなわち，これは式Ｉの３−置換ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンである。より好ましくは，本発明は，１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩に関する。
【００１４】
本発明はさらに，新規結晶形の１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩に関する。上述した反応順序によって得られる１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩の凍結乾燥したアモルファス化合物を，水性媒体中での結晶化プロセスを用いて結晶形に変換する。このプロセスは，シード結晶を用いることにより促進および加速することができる。再結晶により，結晶１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩を所望の整合性の化学的および光学的純度の形にすることができる。このようにして，３−（Ｓ）−位に関して９７％以上のジアステレオマー過剰を有する実質的に純粋な異性体が得られる。
【００１５】
結晶１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩は，６．２±０．２，１０．９±０．２，１２．３±０．２，１３．４±０．２，１４．１±０．２，２０．８±０．２度（２−シータ，ＣｕＫ−アルファ）にピーク２−シータを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。これはまた，約２９２７，１７２１，１６４５，１４６２，１４０３，１１４２ｃｍ−１に特徴的バンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけられる。
【００１６】
図１に，１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩の粉末回折図形を示す。
【００１７】
結晶形においては，１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩は，アモルファスの凍結乾燥形より高い純度および優れた安定性を与え，このことは，結晶１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩を活性成分として含有する医薬組成物の製造において有利である。
【００１８】
式ＩＩのＮ保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンは，１４−Ｏ−メルカプトアセチル−ムチリンをピペリジン環の窒素原子のα，βまたはγ位に脱離基を有するＮ保護ヒドロキシピペリジン，例えば，ＷＯ０２／２２５８０に開示されているＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンと反応させることにより製造することができる。
【００１９】
より簡便には，かつ本発明の別の観点においては，Ｎ保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンは，プレウロムチリン−２２−Ｏ−スルホネート（例えば，メシレート，ベシレートまたはトシレート）をＮ保護ピペリジンチオールと反応させることにより製造することができる。保護基には，適切な保護基，例えば，慣用の保護基が含まれる。好ましくは，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基をＮ−保護基として用い，別の好ましい態様においては，ピペリジン環の３位にチオール基を有するＮ保護ピペリジンを用いる。ラセミ体のまたはチオール基を有する炭素原子のまわりに（Ｒ）−または（Ｓ）−コンフィギュレーションのいずれかを有する，エナンチオマー的に純粋なＮ保護ピペリジンチオールを用いることができる。
【００２０】
好ましくは，Ｎ保護ピペリジンチオールをラセミ体として用いて，高価なキラル出発物質の使用を回避する。Ｎ保護ピペリジンチオールは，適当なヒドロキシピペリジンから出発して，Ｎ−保護基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を加え，塩化スルホン酸，または無水物（例えば塩化メタンスルホニル）と反応させることにより製造することができる。チオール基は，イオウ含有求核基，例えばチオ酢酸と反応させ，対応するチオエステル（例えばＮ−ＢＯＣ−３−（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオ−ピペリジン）を塩基分解することにより導入する。
【００２１】
ヒドロキシピペリジンを単一のエナンチオマー（例えば３−（Ｒ）−ヒドロキシピペリジン）の形で用いる場合には，チオ酢酸を用いる求核置換を含む上述の反応順序は制御された様式で進行し（ワルデン反転），イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子が（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである，対応するＮ保護ピペリジンチオール（例えば３−（Ｓ）−ピペリジンチオール）が得られる。
【００２２】
さらにプレウロムチリン−２２−Ｏ−スルホネートと反応させることにより，イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子が（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである式ＩＩのＮ保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンが得られる。
【００２３】
下記の実施例は本発明を例示し，ここでは，温度は摂氏で表す。
【００２４】
以下の略号を用いる：
Ｎ−ＢＯＣ＝Ｎ−ブトキシカルボニル
ＲＴ＝室温
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
【００２５】
実施例で示されるムチリン環の番号付けは下記の次式：
【化６】
にしたがう。
【実施例】
【００２６】
実施例１
１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩
Ａ．Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−ピペリジン
１０Ｌのリアクター中で２０２．４ｇの３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシピペリジンを４．５Ｌの脱イオン水に溶解した。１．１Ｌの水に溶解した３３６ｇの炭酸水素ナトリウムを加えた。激しく撹拌した溶液に，５３４ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル−二炭酸を室温で加えた。一晩撹拌した後に，混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ）。合わせた抽出物を脱イオン水で洗浄し，溶媒を留去した。残渣を再びＣＨ２Ｃｌ２に溶解し，溶液を蒸発乾固させた。４２３ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−ピペリジンが得られ，これはさらに精製することなく次の工程で用いることができる。
【００２７】
Ｂ．Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン
５ＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２１６ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシピペリジンの溶液に，２２２ｍｌのトリエチルアミンを０−５℃で加えた。３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１３７ｇの塩化メタンスルホニルを，温度を０−５℃に維持しながら４５分間かけて滴加した。さらに７０分間撹拌した後，２Ｌの脱イオン水を加え，約９０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨを５．９に調節した。水性相を分離し，有機相を水で洗浄した。溶液を蒸発乾固させて，２７０−２８０ｇの油状残渣を得た。１Ｌのｎ−ヘプタンで処理した後に，結晶化が生じた。結晶を単離し，真空下で乾燥した。２５０ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ，Ｓ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンを得た。
Ｍｐ．：６９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＳＯ２ＣＨ３），３．２−３．６（ｍ，４Ｈ，ＣＨＮ），３．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ２），１．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ４），１．８３，１．５４（２ｘｍ，２Ｈ，Ｈ５），１．４６（ｍ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）
【００２８】
Ｃ．Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオ−ピペリジン
２．７Ｌのジメチルホルムアミドを不活性雰囲気下でリアクター中に入れた。２５１．４ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ，Ｓ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンを暖めながら加えた。初期温度５０℃で，２５６．８ｇのチオ炭酸カリウムを一度に加えた。９５℃で９０分間撹拌した後，反応混合物を４Ｌの水で満たしたリアクターに移した。４．２Ｌの石油エーテルを加えた。５分間激しく撹拌した後に，水性相を除去した。再び水を加えた後，水酸化ナトリウムでｐＨを＞８に調節した。有機相を分離し，水で洗浄し，活性炭で処理した。溶液を蒸発乾固させた。石油エーテル，トルエン，および酢酸エチルでシリカでフラッシュクロマトグラフィーを行い，溶液を含む生成物を濃縮した後，冷却すると結晶化が生じ，１１０ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオ−ピペリジンを得た。
Ｍｐ．：４６−４８℃（ｎ−ヘプタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），３．５−３．６（ｍ，２Ｈ，Ｈ３，Ｈ６），３．１７−３．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ２），１．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），１．５５−１．７２（ｍ，Ｈ４，Ｈ５），１．４７（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）
【００２９】
Ｄ．Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−（Ｒ，Ｓ）−チオール
２００ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオ−ピペリジンを，不活性雰囲気下で３．４Ｌのメタノールを入れた１０Ｌのリアクターに加えた。この溶液に，４２ｇのメタノール中のナトリウムメトキシドを１５分間かけて加えた。さらに撹拌した後，１７０ｍｌの５Ｎ ＨＣｌを加えて，ｐＨを２．６−３とした。溶液をエバポレータで濃縮した。得られた二相混合物を１．７Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および１．７Ｌの水に入れた。振盪した後，水性相を分離し，ＭＴＢＥ相を単離し，蒸発させて，１７０ｇの油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９２（ｂ，１Ｈ，Ｈ６），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｈ２），２．７−２．９（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ６），２．６１（ｄ，１Ｈ，ＳＨ），２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），１．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），１．４５−１．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ４，Ｈ５），１．３９（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）
【００３０】
Ｅ．１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−（Ｒ，Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン
３５９．７ｇの２２−Ｏ−プレウロムチリントシレートを３．２ＬのＭＴＢＥに懸濁した。１３５０ｍｌの１ｎ水酸化ナトリウムおよび２１．１ｇの塩化ベンジル−トリブチルアンモニウムを加えた。混合物を１５℃に冷却し，８００ｍｌのＭＴＢＥ中の１６１．６ｇのＮ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−チオールの溶液を滴加した。二相の反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後，相を分離した。有機相を乾燥し，蒸発させて，５２１．５ｇの１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを油状物として得て，これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１９，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｈ１４，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３４，５．２０（２ｘｄｄ，２Ｈ，Ｈ２０，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ；Ｊ＝１７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），４．０，３．７５，２．９６，２．０１（ｂ，６Ｈ，ピペリジン），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１９（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＳ），２．３６（ｄｑ，１Ｈ，Ｈ１０，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．１１（ｂ，１Ｈ，Ｈ４）１．４７（ｓ，１２Ｈ，（ＣＨ３）３，（ＣＨ３）１５），１．１８（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ３）１８），０．８９（ｄ，３Ｈ，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．７５（ｄ，３Ｈ，（ＣＨ３）１６，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
【００３１】
Ｆ．１４−Ｏ−［（ピペリジン−３−（Ｓ）−チオアセチル）］−ムチリンメタンスルホン酸塩
５２１ｇの１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを４Ｌの２−プロパノールに溶解し，５５℃に加熱した。１６５ｍｌのメタンスルホン酸を加えた後，溶液をこの温度で５時間撹拌した。ＢＯＣ基の切断が完了した後，反応混合物を０℃に冷却し，さらに２時間撹拌した。結晶化した生成物を濾別し，２−プロパノールで洗浄し，真空下で乾燥した。１５９．８ｇの１４−Ｏ−［（ピペリジン−３（Ｓ）−チオアセチル）］−ムチリンメタンスルホン酸塩を得た。
Ｍｐ．：２５０−２５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５８（ｍ，２Ｈ，ＮＨ２＋），６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１９，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｈ１４，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０７（ｍ，２Ｈ，Ｈ２０），４．５（ｂ，１Ｈ，ＯＨ），３．４１（ｓ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．４（ｂ，１Ｈ，Ｈ４），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ３−），１．３７（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ３）１５），１．０７（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ３）１８），０．８３（ｄ，３Ｈ，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．６４（ｄ，３Ｈ，（ＣＨ３）１６，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
【００３２】
Ｇ．Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｒ−バリン，カリウム塩（Ｒ−バリンデーン塩）
３６．６ｇの固体ＫＯＨを１２５０ｍｌの２−プロパノールに少し暖めながら溶解した。６５ｇのＲ−バリンおよび６５．９ｍｌのメチルアセトアセテートを加えた。混合物を撹拌し，２時間還流した。還流冷却器をクライゼン冷却器および短いカラムに交換して，約１Ｌの２−プロパノールを留去することにより縮合反応の間に形成された水を除去した。次に，５００ｍｌの２−プロパノールを加え，再び５００ｍｌを留去した。暖かい溶液を３ＬのＭＴＢＥに注加し，氷冷しながら約３時間撹拌した。得られた懸濁液を４℃で一晩放置し（水分を排除），濾過し，５００ｍｌのＭＴＢＥで洗浄し，乾燥して，Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｒ−バリンカリウム塩を得た。
【００３３】
Ｈ．１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−（Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−３−オキソ−１−プロペニル−アミノ）−ブチリル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン（デーン化合物）
２１７５ｍｌのＭＴＢＥ中の８８．２ｇのＲ−バリンデーン塩の懸濁液に，１４．５ｍｌの水を加え，混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し，３．５ｍｌの４−メチルモルホリンおよび４１ｍｌの塩化ピバロイルを加え，１時間撹拌した。２１７５ｍｌの冷水（０−４℃）および１６６．４ｇの１４−Ｏ−［（ピペリジン−３（Ｓ）−チオアセチル）］−ムチリンメタンスルホン酸塩を加えた。約２１０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを加えることにより，混合物のｐＨ値を７．０に保持した。冷却した混合物（０℃）を３０分間撹拌すると，デーン化合物の結晶化が生じた。反応を完了させるため，懸濁液を３０℃に暖め，１時間撹拌した。次に，約８５ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを加えることによりｐＨ値を９．５とした。０℃に冷却し，さらに２時間撹拌した後，結晶を濾別し，冷水およびＭＴＢＥで洗浄し，真空下で乾燥した。１９５．４ｇのデーン化合物をＭＴＢＥ溶媒和として得た。
Ｍｐ．：１３６−１４２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２つの安定な回転異性体の１：１混合物）：
８．８７，８．８３（２ｘｄ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ１９），５．６０，５．５６（２ｘｄ，１Ｈ，Ｈ１４，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０４（ｍ，２Ｈ，Ｈ２０），４．５０（ｍ，１Ｈ，α−Ｈ−Ｖａｌ），４．３７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−エナミン），３．５０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．４２，２．４０（２ｘｂ，１Ｈ，Ｈ４），１．８７，１．８５（２ｘｓ，３Ｈ，ＣＨ３−エナミン），１．３６（２ｘｓ，３Ｈ，（ＣＨ３）１５），１．０７（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ３）１８），０．９６−０．７７（ｍ，９Ｈ，（ＣＨ３）１７，（ＣＨ３）２Ｖａｌ），０．６４（ｍ，３Ｈ，（ＣＨ３）１６）
【００３４】
Ｉ．１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩
１４５ｇのデーン化合物を１．８ＬのＭＴＢＥおよび１．８Ｌの水の混合物に懸濁した。混合物を約５０℃に暖め，激しく撹拌した。２Ｎ ＨＣｌを滴加することによりｐＨ値を１．０に保持した。エナミン保護基の切断の完了はＨＰＬＣによりモニターした。有機相を分離し，水性相をＭＴＢＥ（各１．６Ｌ）で２回抽出してアセト酢酸メチルを除去した。撹拌水性相に，１．６ＬのＭＴＢＥを加え，１０Ｎ ＮａＯＨを加えることによりｐＨを１０に調節した。相を分離し，ＭＴＢＥ相を１．６Ｌずつの水で２回抽出した。１．５Ｌの水を加えた後，約１００ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨを３．２に調節した。水性相をロータリーエバポレータで濃縮した。残留溶液を凍結乾燥して，１１７．４ｇの表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２つの安定な回転異性体の約１：１混合物）：
７．９５（ｂ，３Ｈ，ＮＨ３＋），６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１９，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．６（ｄ，１Ｈ，Ｈ１４，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ２０），４．５３（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），４．２４，４．３０（２ｘｄ，１Ｈ，α−Ｈ−Ｖａｌ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０８（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｈ２−ピペリジン，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．０８（ｄｄ，０．５Ｈｚ，Ｈ２−ピペリジン，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．８９（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｈ２−ピペリジン，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．４１（ｍ，０．５Ｈ，Ｈ２−ピペリジン），ＡＢ系：Ａ＝３．４４，Ｂ＝３．３３（２Ｈ，ＳＣＨ２，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），２．８３，２．９６（２ｘｍ，１Ｈ，ＣＨＳ），２．４（ｂ，１Ｈ，Ｈ４），１．３４（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ３）１５），１．０５（ｓ，１Ｈ，（ＣＨ３）１８），０．９，１．０（２ｘｍ，６Ｈ，（ＣＨ３）２Ｖａｌ），０．８１（ｄ，３Ｈ，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．６３（ｍ，３Ｈ，（ＣＨ３）１６）
【００３５】
実施例２
結晶形の１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩
３．０Ｌの水をリアクターに入れ，４０℃に暖めた。１ｋｇの凍結乾燥１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩を加え，添加装置を１．０＋Ｌの水ですすいだ。約１０分後，淡黄色溶液が得られた。溶液にシードを加え，４０℃で６時間ゆっくり撹拌した。次に，加熱を停止し，結晶懸濁液を周囲温度でさらに６４時間撹拌した。生成物を濾過し，１．５Ｌの冷水で洗浄し，乾燥せずに再結晶させるか，または湿潤生成物を４０℃で真空下で乾燥して，８１９ｇの結晶化表題化合物を得た。
【００３６】
再結晶
１．５Ｌの水を反応器に入れ，５０℃に暖めた。１回目の結晶化からの湿潤生成物を加え，添加装置を１．０Ｌの水ですすいだ。生成物が溶解するまで懸濁液を７０−７５℃に加熱した。溶液を冷却し，シードを加え，４０℃で６時間ゆっくり撹拌した。次に，加熱を停止し，結晶懸濁液を周囲温度でさらに２４時間撹拌した。生成物を濾過し，１．３Ｌの冷水で洗浄し，４０℃で真空下で乾燥して，７６５ｇの結晶化表題化合物を得た。
Ｍｐ．：１５０−１５５°Ｃ
【技術分野】
【０００１】
本発明は，１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル−ピペリジニル）スルファニル）アセチル］ムチリンを製造する新たな方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プレウロムチリンは，次式：
【化１】
の化合物であり，例えばバシドマイセート（ｂａｓｉｄｏｍｙｃｅｔｅｓ）であるＰｌｅｕｒｏｔｕｓ ｍｕｔｉｌｕｓおよびＰ．ｐａｓｓｅｃｋｅｒｉａｎｕｓにより産生される，天然に生ずる抗生物質である。例えば，Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１２版，アイテム７６９４を参照。プレウロムチリンの基本環構造を有し，ヒドロキシ基で置換されている多数の別のプレウロムチリンが，例えば抗微生物剤として開発されている。プレウロムチリン誘導体の一群であるバリル置換ピペリジニルスルファニルアセチルムチリン（ＷＯ０２／２２５８０に開示される）は，その顕著な抗微生物活性のため，特に興味が持たれている。この群の化合物の実質的に純粋な異性体を製造するためには，工業的規模で使用するのに便利であり，かつ高価な出発材料，環境に有害な試薬および溶媒，ならびに時間がかかり煩雑な精製工程の適用を回避するプロセスを開発する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ０２／２２５８０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の１つの観点においては，次式：
【化２】
［式中，イオウ原子に結合したピペリジン環の炭素原子は，（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかであり，ピペリジン環に結合した２−アミノ−３−メチル−ブチリル基は，（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである］
の化合物を製造する方法が提供され，この方法は，
ａ）次式：
【化３】
のＮ保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンを脱保護して，次式：
【化４】
［式中，イオウ原子に結合したピペリジン環の炭素原子は，（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである］
の化合物を遊離形でまたは酸付加塩の形で単離し，
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物を，エナミンとして保護され，炭酸混合無水物として活性化された（Ｒ）−または（Ｓ）−バリンのいずれかでアシル化して，次式：
【化５】
［式中，Ｒ１およびＲ２はＣ１−４アルキルであり，Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルである］
の化合物を形成し；
ｃ）式ＩＶの化合物を脱保護し，そして式Ｉの化合物を単離する，
の各工程を含む。
【０００５】
好ましい態様においては，式Ｉの化合物は，薬学的に許容しうる塩の形で単離される。さらに好ましい態様においては式Ｉの化合物は塩酸塩として単離される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は，１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩の粉末回折図形を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
式Ｉａの化合物において，ピペリジン環の炭素原子は，イオウ原子に結合している。この結合は，ピペリジン環のいずれの位置でもよく，例えば，，α，βまたはγ位であることができるが，好ましくはピペリジン環の窒素原子に対してβ位である。
【０００８】
式ＩＩのＮ保護化合物の脱保護は，保護基を酸分解して，酸付加塩を形成することにより行い，酸付加塩は，式ＩＩの化合物中のイオウ原子に結合したピペリジン環の炭素原子のコンフィギュレーションに関して異性体混合物である。好ましくは，式ＩＩの化合物のムチリン環におけるコンフィギュレーションは，天然に生成するムチリンと同じである。異性体混合物は，イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子が（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである実質的に純粋な異性体が得られるように，結晶化により都合良く分離することができる。結晶化工程は高い精製効果につながり，したがって，結晶形の式ＩＩＩの化合物は，ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンの製造プロセスにおいて，特に工業的規模で，中間体として非常に適している。さらに，式ＩＩＩの化合物を結晶形で使用することは，結晶形の式ＩＩＩの化合物の純度はバリル−置換ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンの製造に十分なものであるため，他の精製工程，例えばクロマトグラフィーを省略しうるという利点を有する。
【０００９】
式ＩＩの化合物の脱保護には，無機酸または有機酸を用いることができる。好ましい態様においては，メタンスルホン酸を用いて，それぞれのメシレートを酸付加塩として形成する。式ＩＩの化合物においてＰｒｏｔで示される保護基としては，慣用のＮ−保護基を用いることができる。好ましくは，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いる。
【００１０】
適当な脱保護剤を選択することにより，異性体の（Ｓ）−コンフィギュレーションを（Ｒ）−コンフィギュレーションから分離できるように，（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかの溶解度を選択的に高めることができることが見いだされた。例えば，メタンスルホン酸を脱保護剤として用いると，結晶化した生成物は純粋な（Ｓ）−異性体であり，一方，（Ｒ）−異性体は溶液中に残る（実施例１Ｆを参照）。
【００１１】
続く工程においては，式ＩＩＩの化合物の実質的に純粋な異性体に対して，エナミンとして保護された（Ｒ）−または（Ｓ）−バリンのいずれかで前記化合物をアシル化することによりバリル成分を導入して，式ＩＶの化合物を形成する。保護されたバリンは，（Ｒ）−または（Ｓ）−バリンを式Ｒ１−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＯＯＲ２（Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は上で定義したとおりである）のβ−ケトエステルと反応させることにより製造する。好ましくは，アセト酢酸メチルエステルを用いる。好ましくは，バリンは，炭酸混合無水物法にしたがって活性化する。混合無水物は，インサイチューで，例えば，塩化ピバリン酸を加えることにより製造する。工程ａ）で生成した式ＩＩＩの化合物を加えると，式ＩＶの保護された化合物が得られる。これらの化合物は，他の保護基，例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを有する化合物と比較して，優れた結晶化特性を有する。これらの優れた結晶化特性を有する化合物は，製造および単離に関して取り扱いが容易であり，さらなる精製の優れた機会を提供する。例えば，式Ｉの３−置換ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンについては，式ＩＶのエナミン保護化合物を単離し，結晶化により精製することができるが，一方，対応するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護された誘導体は，退屈かつ煩雑なクロマトグラフィー工程を用いて精製しなければならない。
【００１２】
式ＩＶの化合物の保護基は酸分解により除去する。アセト酢酸エステルを除去し，抽出した後，式Ｉの化合物を遊離形で単離することができ，あるいは，薬学的に許容しうる塩を与える酸を加えた後，それぞれの水性相を凍結乾燥すると，アモルファス形の薬学的に許容しうる塩，例えば，塩酸塩が得られる。
【００１３】
好ましい態様においては，イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子は，ピペリジン環の窒素原子に対してβ位である。すなわち，これは式Ｉの３−置換ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンである。より好ましくは，本発明は，１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩に関する。
【００１４】
本発明はさらに，新規結晶形の１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩に関する。上述した反応順序によって得られる１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩の凍結乾燥したアモルファス化合物を，水性媒体中での結晶化プロセスを用いて結晶形に変換する。このプロセスは，シード結晶を用いることにより促進および加速することができる。再結晶により，結晶１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩を所望の整合性の化学的および光学的純度の形にすることができる。このようにして，３−（Ｓ）−位に関して９７％以上のジアステレオマー過剰を有する実質的に純粋な異性体が得られる。
【００１５】
結晶１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩は，６．２±０．２，１０．９±０．２，１２．３±０．２，１３．４±０．２，１４．１±０．２，２０．８±０．２度（２−シータ，ＣｕＫ−アルファ）にピーク２−シータを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。これはまた，約２９２７，１７２１，１６４５，１４６２，１４０３，１１４２ｃｍ−１に特徴的バンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけられる。
【００１６】
図１に，１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩の粉末回折図形を示す。
【００１７】
結晶形においては，１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩は，アモルファスの凍結乾燥形より高い純度および優れた安定性を与え，このことは，結晶１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩を活性成分として含有する医薬組成物の製造において有利である。
【００１８】
式ＩＩのＮ保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンは，１４−Ｏ−メルカプトアセチル−ムチリンをピペリジン環の窒素原子のα，βまたはγ位に脱離基を有するＮ保護ヒドロキシピペリジン，例えば，ＷＯ０２／２２５８０に開示されているＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンと反応させることにより製造することができる。
【００１９】
より簡便には，かつ本発明の別の観点においては，Ｎ保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンは，プレウロムチリン−２２−Ｏ−スルホネート（例えば，メシレート，ベシレートまたはトシレート）をＮ保護ピペリジンチオールと反応させることにより製造することができる。保護基には，適切な保護基，例えば，慣用の保護基が含まれる。好ましくは，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基をＮ−保護基として用い，別の好ましい態様においては，ピペリジン環の３位にチオール基を有するＮ保護ピペリジンを用いる。ラセミ体のまたはチオール基を有する炭素原子のまわりに（Ｒ）−または（Ｓ）−コンフィギュレーションのいずれかを有する，エナンチオマー的に純粋なＮ保護ピペリジンチオールを用いることができる。
【００２０】
好ましくは，Ｎ保護ピペリジンチオールをラセミ体として用いて，高価なキラル出発物質の使用を回避する。Ｎ保護ピペリジンチオールは，適当なヒドロキシピペリジンから出発して，Ｎ−保護基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を加え，塩化スルホン酸，または無水物（例えば塩化メタンスルホニル）と反応させることにより製造することができる。チオール基は，イオウ含有求核基，例えばチオ酢酸と反応させ，対応するチオエステル（例えばＮ−ＢＯＣ−３−（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオ−ピペリジン）を塩基分解することにより導入する。
【００２１】
ヒドロキシピペリジンを単一のエナンチオマー（例えば３−（Ｒ）−ヒドロキシピペリジン）の形で用いる場合には，チオ酢酸を用いる求核置換を含む上述の反応順序は制御された様式で進行し（ワルデン反転），イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子が（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである，対応するＮ保護ピペリジンチオール（例えば３−（Ｓ）−ピペリジンチオール）が得られる。
【００２２】
さらにプレウロムチリン−２２−Ｏ−スルホネートと反応させることにより，イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子が（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである式ＩＩのＮ保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンが得られる。
【００２３】
下記の実施例は本発明を例示し，ここでは，温度は摂氏で表す。
【００２４】
以下の略号を用いる：
Ｎ−ＢＯＣ＝Ｎ−ブトキシカルボニル
ＲＴ＝室温
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
【００２５】
実施例で示されるムチリン環の番号付けは下記の次式：
【化６】
にしたがう。
【実施例】
【００２６】
実施例１
１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩
Ａ．Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−ピペリジン
１０Ｌのリアクター中で２０２．４ｇの３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシピペリジンを４．５Ｌの脱イオン水に溶解した。１．１Ｌの水に溶解した３３６ｇの炭酸水素ナトリウムを加えた。激しく撹拌した溶液に，５３４ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル−二炭酸を室温で加えた。一晩撹拌した後に，混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ）。合わせた抽出物を脱イオン水で洗浄し，溶媒を留去した。残渣を再びＣＨ２Ｃｌ２に溶解し，溶液を蒸発乾固させた。４２３ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−ピペリジンが得られ，これはさらに精製することなく次の工程で用いることができる。
【００２７】
Ｂ．Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン
５ＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２１６ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシピペリジンの溶液に，２２２ｍｌのトリエチルアミンを０−５℃で加えた。３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１３７ｇの塩化メタンスルホニルを，温度を０−５℃に維持しながら４５分間かけて滴加した。さらに７０分間撹拌した後，２Ｌの脱イオン水を加え，約９０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨを５．９に調節した。水性相を分離し，有機相を水で洗浄した。溶液を蒸発乾固させて，２７０−２８０ｇの油状残渣を得た。１Ｌのｎ−ヘプタンで処理した後に，結晶化が生じた。結晶を単離し，真空下で乾燥した。２５０ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ，Ｓ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンを得た。
Ｍｐ．：６９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＳＯ２ＣＨ３），３．２−３．６（ｍ，４Ｈ，ＣＨＮ），３．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ２），１．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ４），１．８３，１．５４（２ｘｍ，２Ｈ，Ｈ５），１．４６（ｍ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）
【００２８】
Ｃ．Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオ−ピペリジン
２．７Ｌのジメチルホルムアミドを不活性雰囲気下でリアクター中に入れた。２５１．４ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ，Ｓ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンを暖めながら加えた。初期温度５０℃で，２５６．８ｇのチオ炭酸カリウムを一度に加えた。９５℃で９０分間撹拌した後，反応混合物を４Ｌの水で満たしたリアクターに移した。４．２Ｌの石油エーテルを加えた。５分間激しく撹拌した後に，水性相を除去した。再び水を加えた後，水酸化ナトリウムでｐＨを＞８に調節した。有機相を分離し，水で洗浄し，活性炭で処理した。溶液を蒸発乾固させた。石油エーテル，トルエン，および酢酸エチルでシリカでフラッシュクロマトグラフィーを行い，溶液を含む生成物を濃縮した後，冷却すると結晶化が生じ，１１０ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオ−ピペリジンを得た。
Ｍｐ．：４６−４８℃（ｎ−ヘプタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），３．５−３．６（ｍ，２Ｈ，Ｈ３，Ｈ６），３．１７−３．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ２），１．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），１．５５−１．７２（ｍ，Ｈ４，Ｈ５），１．４７（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）
【００２９】
Ｄ．Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−（Ｒ，Ｓ）−チオール
２００ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオ−ピペリジンを，不活性雰囲気下で３．４Ｌのメタノールを入れた１０Ｌのリアクターに加えた。この溶液に，４２ｇのメタノール中のナトリウムメトキシドを１５分間かけて加えた。さらに撹拌した後，１７０ｍｌの５Ｎ ＨＣｌを加えて，ｐＨを２．６−３とした。溶液をエバポレータで濃縮した。得られた二相混合物を１．７Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および１．７Ｌの水に入れた。振盪した後，水性相を分離し，ＭＴＢＥ相を単離し，蒸発させて，１７０ｇの油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９２（ｂ，１Ｈ，Ｈ６），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｈ２），２．７−２．９（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ６），２．６１（ｄ，１Ｈ，ＳＨ），２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），１．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），１．４５−１．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ４，Ｈ５），１．３９（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）
【００３０】
Ｅ．１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−（Ｒ，Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン
３５９．７ｇの２２−Ｏ−プレウロムチリントシレートを３．２ＬのＭＴＢＥに懸濁した。１３５０ｍｌの１ｎ水酸化ナトリウムおよび２１．１ｇの塩化ベンジル−トリブチルアンモニウムを加えた。混合物を１５℃に冷却し，８００ｍｌのＭＴＢＥ中の１６１．６ｇのＮ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−チオールの溶液を滴加した。二相の反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後，相を分離した。有機相を乾燥し，蒸発させて，５２１．５ｇの１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを油状物として得て，これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１９，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｈ１４，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３４，５．２０（２ｘｄｄ，２Ｈ，Ｈ２０，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ；Ｊ＝１７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），４．０，３．７５，２．９６，２．０１（ｂ，６Ｈ，ピペリジン），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１９（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＳ），２．３６（ｄｑ，１Ｈ，Ｈ１０，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．１１（ｂ，１Ｈ，Ｈ４）１．４７（ｓ，１２Ｈ，（ＣＨ３）３，（ＣＨ３）１５），１．１８（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ３）１８），０．８９（ｄ，３Ｈ，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．７５（ｄ，３Ｈ，（ＣＨ３）１６，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
【００３１】
Ｆ．１４−Ｏ−［（ピペリジン−３−（Ｓ）−チオアセチル）］−ムチリンメタンスルホン酸塩
５２１ｇの１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを４Ｌの２−プロパノールに溶解し，５５℃に加熱した。１６５ｍｌのメタンスルホン酸を加えた後，溶液をこの温度で５時間撹拌した。ＢＯＣ基の切断が完了した後，反応混合物を０℃に冷却し，さらに２時間撹拌した。結晶化した生成物を濾別し，２−プロパノールで洗浄し，真空下で乾燥した。１５９．８ｇの１４−Ｏ−［（ピペリジン−３（Ｓ）−チオアセチル）］−ムチリンメタンスルホン酸塩を得た。
Ｍｐ．：２５０−２５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５８（ｍ，２Ｈ，ＮＨ２＋），６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１９，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｈ１４，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０７（ｍ，２Ｈ，Ｈ２０），４．５（ｂ，１Ｈ，ＯＨ），３．４１（ｓ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．４（ｂ，１Ｈ，Ｈ４），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ３−），１．３７（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ３）１５），１．０７（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ３）１８），０．８３（ｄ，３Ｈ，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．６４（ｄ，３Ｈ，（ＣＨ３）１６，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
【００３２】
Ｇ．Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｒ−バリン，カリウム塩（Ｒ−バリンデーン塩）
３６．６ｇの固体ＫＯＨを１２５０ｍｌの２−プロパノールに少し暖めながら溶解した。６５ｇのＲ−バリンおよび６５．９ｍｌのメチルアセトアセテートを加えた。混合物を撹拌し，２時間還流した。還流冷却器をクライゼン冷却器および短いカラムに交換して，約１Ｌの２−プロパノールを留去することにより縮合反応の間に形成された水を除去した。次に，５００ｍｌの２−プロパノールを加え，再び５００ｍｌを留去した。暖かい溶液を３ＬのＭＴＢＥに注加し，氷冷しながら約３時間撹拌した。得られた懸濁液を４℃で一晩放置し（水分を排除），濾過し，５００ｍｌのＭＴＢＥで洗浄し，乾燥して，Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｒ−バリンカリウム塩を得た。
【００３３】
Ｈ．１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−（Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−３−オキソ−１−プロペニル−アミノ）−ブチリル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン（デーン化合物）
２１７５ｍｌのＭＴＢＥ中の８８．２ｇのＲ−バリンデーン塩の懸濁液に，１４．５ｍｌの水を加え，混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し，３．５ｍｌの４−メチルモルホリンおよび４１ｍｌの塩化ピバロイルを加え，１時間撹拌した。２１７５ｍｌの冷水（０−４℃）および１６６．４ｇの１４−Ｏ−［（ピペリジン−３（Ｓ）−チオアセチル）］−ムチリンメタンスルホン酸塩を加えた。約２１０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを加えることにより，混合物のｐＨ値を７．０に保持した。冷却した混合物（０℃）を３０分間撹拌すると，デーン化合物の結晶化が生じた。反応を完了させるため，懸濁液を３０℃に暖め，１時間撹拌した。次に，約８５ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを加えることによりｐＨ値を９．５とした。０℃に冷却し，さらに２時間撹拌した後，結晶を濾別し，冷水およびＭＴＢＥで洗浄し，真空下で乾燥した。１９５．４ｇのデーン化合物をＭＴＢＥ溶媒和として得た。
Ｍｐ．：１３６−１４２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２つの安定な回転異性体の１：１混合物）：
８．８７，８．８３（２ｘｄ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ１９），５．６０，５．５６（２ｘｄ，１Ｈ，Ｈ１４，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０４（ｍ，２Ｈ，Ｈ２０），４．５０（ｍ，１Ｈ，α−Ｈ−Ｖａｌ），４．３７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−エナミン），３．５０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．４２，２．４０（２ｘｂ，１Ｈ，Ｈ４），１．８７，１．８５（２ｘｓ，３Ｈ，ＣＨ３−エナミン），１．３６（２ｘｓ，３Ｈ，（ＣＨ３）１５），１．０７（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ３）１８），０．９６−０．７７（ｍ，９Ｈ，（ＣＨ３）１７，（ＣＨ３）２Ｖａｌ），０．６４（ｍ，３Ｈ，（ＣＨ３）１６）
【００３４】
Ｉ．１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩
１４５ｇのデーン化合物を１．８ＬのＭＴＢＥおよび１．８Ｌの水の混合物に懸濁した。混合物を約５０℃に暖め，激しく撹拌した。２Ｎ ＨＣｌを滴加することによりｐＨ値を１．０に保持した。エナミン保護基の切断の完了はＨＰＬＣによりモニターした。有機相を分離し，水性相をＭＴＢＥ（各１．６Ｌ）で２回抽出してアセト酢酸メチルを除去した。撹拌水性相に，１．６ＬのＭＴＢＥを加え，１０Ｎ ＮａＯＨを加えることによりｐＨを１０に調節した。相を分離し，ＭＴＢＥ相を１．６Ｌずつの水で２回抽出した。１．５Ｌの水を加えた後，約１００ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨを３．２に調節した。水性相をロータリーエバポレータで濃縮した。残留溶液を凍結乾燥して，１１７．４ｇの表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２つの安定な回転異性体の約１：１混合物）：
７．９５（ｂ，３Ｈ，ＮＨ３＋），６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１９，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．６（ｄ，１Ｈ，Ｈ１４，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ２０），４．５３（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），４．２４，４．３０（２ｘｄ，１Ｈ，α−Ｈ−Ｖａｌ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０８（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｈ２−ピペリジン，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．０８（ｄｄ，０．５Ｈｚ，Ｈ２−ピペリジン，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．８９（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｈ２−ピペリジン，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．４１（ｍ，０．５Ｈ，Ｈ２−ピペリジン），ＡＢ系：Ａ＝３．４４，Ｂ＝３．３３（２Ｈ，ＳＣＨ２，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），２．８３，２．９６（２ｘｍ，１Ｈ，ＣＨＳ），２．４（ｂ，１Ｈ，Ｈ４），１．３４（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ３）１５），１．０５（ｓ，１Ｈ，（ＣＨ３）１８），０．９，１．０（２ｘｍ，６Ｈ，（ＣＨ３）２Ｖａｌ），０．８１（ｄ，３Ｈ，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．６３（ｍ，３Ｈ，（ＣＨ３）１６）
【００３５】
実施例２
結晶形の１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩
３．０Ｌの水をリアクターに入れ，４０℃に暖めた。１ｋｇの凍結乾燥１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩を加え，添加装置を１．０＋Ｌの水ですすいだ。約１０分後，淡黄色溶液が得られた。溶液にシードを加え，４０℃で６時間ゆっくり撹拌した。次に，加熱を停止し，結晶懸濁液を周囲温度でさらに６４時間撹拌した。生成物を濾過し，１．５Ｌの冷水で洗浄し，乾燥せずに再結晶させるか，または湿潤生成物を４０℃で真空下で乾燥して，８１９ｇの結晶化表題化合物を得た。
【００３６】
再結晶
１．５Ｌの水を反応器に入れ，５０℃に暖めた。１回目の結晶化からの湿潤生成物を加え，添加装置を１．０Ｌの水ですすいだ。生成物が溶解するまで懸濁液を７０−７５℃に加熱した。溶液を冷却し，シードを加え，４０℃で６時間ゆっくり撹拌した。次に，加熱を停止し，結晶懸濁液を周囲温度でさらに２４時間撹拌した。生成物を濾過し，１．３Ｌの冷水で洗浄し，４０℃で真空下で乾燥して，７６５ｇの結晶化表題化合物を得た。
Ｍｐ．：１５０−１５５°Ｃ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化７】
［式中，イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子は（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかであり，ピペリジン環に結合している２−アミノ−３−メチル−ブチリル基は，（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである］
のピペリジニルスルファニルアセチルムチリンを製造する方法であって，
ａ）次式：
【化８】
のＮ保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンを脱保護し，そして次式：
【化９】
［式中，イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子は（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである］
の化合物を，遊離形または酸付加塩の形で単離し；
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物を，エナミンとして保護され炭酸混合無水物として活性化された（Ｒ）−または（Ｓ）−バリンのいずれかでアシル化して，次式：
【化１０】
［式中，Ｒ１およびＲ２はＣ１−４アルキルであり，Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルである］
の化合物を形成し；そして
ｃ）式ＩＶの化合物を脱保護し，そして式Ｉの化合物を単離する，
の各工程を含む方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物は薬学的に許容しうる塩の形で単離される，請求項１記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの化合物は塩酸塩として単離される，請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記式ＩＩＩの化合物は，メタンスルホン酸の付加塩である，請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｎ−保護基は，ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基である，請求項１−４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記Ｎ保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンは，プレウロムチリン−２２−Ｏ−スルホネート（例えばメシレート，ベシレートまたはトシレート）をＮ保護ピペリジンチオールと反応させることにより製造される，請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｎ保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンは，プレウロムチリン−２２−Ｏ−スルホネートをＮ保護ピペリジンチオールと反応させることにより製造され，ここで，イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子は（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである，請求項６記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの単離された化合物は３−置換ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンである，請求項１−７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記３−置換ピペリジニル−スルファニルアセチルムチリンは，１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩である，請求項１−８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
請求項１で定義される式ＩＶの化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２はメチルであり，Ｒ３は水素である，請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
結晶形の請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
結晶形の式ＩＩＩの化合物の酸付加塩。
【請求項１４】
結晶１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩。
【請求項１５】
９７％以上の３−（Ｓ）−ジアステレオマー過剰である，請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
下記のＸＲＤピーク２シータ
角度［２シータ］
６，２±０．２
１０，９±０．２
１２，３±０．２
１３，４±０．２
１４，１±０．２
２０，８±０．２
を有する，請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１４記載の結晶化合物を製造する方法であって，
１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩を水性媒体に溶解して暖め
任意に溶液にシードを加え，そして高温で撹拌し；
得られた懸濁液を冷却し，そして周囲温度で撹拌し；
結晶生成物を単離し，そして任意に上記方法を繰り返す；
の各工程を含む方法。
【請求項１８】
結晶１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン−塩酸塩を含有する医薬組成物。
【請求項１】
次式：
【化７】
［式中，イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子は（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかであり，ピペリジン環に結合している２−アミノ−３−メチル−ブチリル基は，（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである］
のピペリジニルスルファニルアセチルムチリンを製造する方法であって，
ａ）次式：
【化８】
のＮ保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンを脱保護し，そして次式：
【化９】
［式中，イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子は（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである］
の化合物を，遊離形または酸付加塩の形で単離し；
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物を，エナミンとして保護され炭酸混合無水物として活性化された（Ｒ）−または（Ｓ）−バリンのいずれかでアシル化して，次式：
【化１０】
［式中，Ｒ１およびＲ２はＣ１−４アルキルであり，Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルである］
の化合物を形成し；そして
ｃ）式ＩＶの化合物を脱保護し，そして式Ｉの化合物を単離する，
の各工程を含む方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物は薬学的に許容しうる塩の形で単離される，請求項１記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの化合物は塩酸塩として単離される，請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記式ＩＩＩの化合物は，メタンスルホン酸の付加塩である，請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｎ−保護基は，ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基である，請求項１−４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記Ｎ保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンは，プレウロムチリン−２２−Ｏ−スルホネート（例えばメシレート，ベシレートまたはトシレート）をＮ保護ピペリジンチオールと反応させることにより製造される，請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｎ保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンは，プレウロムチリン−２２−Ｏ−スルホネートをＮ保護ピペリジンチオールと反応させることにより製造され，ここで，イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子は（Ｓ）−コンフィギュレーションまたは（Ｒ）−コンフィギュレーションのいずれかである，請求項６記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの単離された化合物は３−置換ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンである，請求項１−７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記３−置換ピペリジニル−スルファニルアセチルムチリンは，１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩である，請求項１−８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
請求項１で定義される式ＩＶの化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２はメチルであり，Ｒ３は水素である，請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
結晶形の請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
結晶形の式ＩＩＩの化合物の酸付加塩。
【請求項１４】
結晶１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩。
【請求項１５】
９７％以上の３−（Ｓ）−ジアステレオマー過剰である，請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
下記のＸＲＤピーク２シータ
角度［２シータ］
６，２±０．２
１０，９±０．２
１２，３±０．２
１３，４±０．２
１４，１±０．２
２０，８±０．２
を有する，請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１４記載の結晶化合物を製造する方法であって，
１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩を水性媒体に溶解して暖め
任意に溶液にシードを加え，そして高温で撹拌し；
得られた懸濁液を冷却し，そして周囲温度で撹拌し；
結晶生成物を単離し，そして任意に上記方法を繰り返す；
の各工程を含む方法。
【請求項１８】
結晶１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン−塩酸塩を含有する医薬組成物。
【公表番号】特表２０１０−５０５７７１（Ｐ２０１０−５０５７７１Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３０７３２（Ｐ２００９−５３０７３２）
【出願日】平成１９年１０月３日（２００７．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＴ２００７／０００４６８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４００４３
【国際公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【出願人】（５０７４２１９５７）ナブリヴァ セラピュティクス アクチエンゲゼルシャフト (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月３日（２００７．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＴ２００７／０００４６８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４００４３
【国際公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【出願人】（５０７４２１９５７）ナブリヴァ セラピュティクス アクチエンゲゼルシャフト (8)
【Ｆターム（参考）】
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