プロテインキナーゼ阻害薬と組み合わせられたモルホリニルアントラサイクリン誘導体
本発明は、明細書に定義されている式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体またはその薬学的に許容される塩（例えば塩酸ネモルビシン）、およびプロテインキナーゼ（ＰＫ）阻害薬の、腫瘍の治療での組み合わせられた使用を提供する。また、そのような組合せの、転移癌の治療または予防での使用または血管新生の阻害による腫瘍の治療での使用も提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌治療の分野に関し、モルホリニルアントラサイクリン誘導体およびプロテインキナーゼ阻害薬を含む、相乗的抗新生物効果を有する組み合わせられた抗腫瘍薬を提供する。
【背景技術】
【０００２】
モルホリニルアントラサイクリンは、当技術分野では、抗腫瘍治療で有用な殺細胞性薬剤として知られている（米国特許第４，６７２，０５７号明細書を参照されたい）。癌はヒトの主な死亡原因であり、手術、放射能および化学療法が癌と闘う有用な手段である。特に、２種以上の薬物を組合せでまたは連携で用いることによって癌を治療するように設計された組合せ化学療法は、癌などの新生物疾患の十分に認められている治療方法である。癌を病む患者に投与されるますます有効で安全な抗腫瘍薬組合せを選択するためにいくつかの研究が行なわれてきておりまた今も行なわれつつある。個々の薬剤を単独で用いた場合の有害作用を低減するために、また一部の例では組合せ薬剤はそれぞれの薬剤が単独で用いられる場合よりもより大きな効果があることから、既知の抗腫瘍化合物を１または複数種の異なる抗腫瘍薬物との組合せで投与することによってその既知の抗腫瘍化合物の抗腫瘍効果を高めることは、抗癌治療の分野では強く感じられているニーズである。
【０００３】
例えば、国際公開第０４／０８２５７９号および国際公開第００／０６６０９３号（Ｎｅｒｖｉａｎｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｓｒｌ）は、モルホリニルアントラサイクリン誘導体と、放射線療法または別の抗癌性薬物例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩまたはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、またはＰｔ誘導体とを組み合わせた使用に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４，６７２，０５７号明細書
【特許文献２】国際公開第０４／０８２５７９号
【特許文献３】国際公開第００／０６６０９３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、モルホリニルアントラサイクリン誘導体または薬学的に許容される塩、およびプロテインキナーゼ阻害薬を、相乗的抗新生物効果がある組合せで投与することを提供することによって癌治療改善のニーズを実現する。本発明は、特に増殖性障害（特に癌）の治療に適している既知の医薬とモルホリニルアントラサイクリン誘導体との新規な組合せを提供する。より特定的には、本発明の組合せは、抗腫瘍剤として治療で非常に有用であり、有害性および副作用のいずれの点においても、現在利用可能な抗腫瘍薬物に伴う欠点がない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体またはその薬学的に許容される塩、およびプロテインキナーゼ阻害薬を含む、相乗的抗新生物効果がある組合せを目的としている。
【０００８】
別の態様で、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合された本発明による組合せを含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
さらなる態様は、増殖性障害を治療するための本発明による組合せの使用に関する。なおさらなる態様は、上記で定義したモルホリニルアントラサイクリン、およびプロテインキナーゼ阻害薬を、治療で同時に順次にまたは別々に使用するための組み合わせられた製剤として含む、医薬製品に関する。別の態様は増殖性障害の治療方法に関し、該方法は、上記で定義したモルホリニルアントラサイクリン、およびプロテインキナーゼ阻害薬を、対象に、同時に順次にまたは別々に投与することを含む。なおさらなる態様は、増殖性障害を治療するための上記で定義したモルホリニルアントラサイクリンの使用に関するもので、そのような治療には、上記で定義したモルホリニルアントラサイクリン、およびプロテインキナーゼ阻害薬を、同時に順次にまたは別々に投与することが含まれる。
【００１０】
別の態様は、上記で定義したモルホリニルアントラサイクリン、およびプロテインキナーゼ阻害薬の、増殖性障害を治療するための使用に関する。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、上記で定義した式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体と、プロテインキナーゼ阻害薬との組合せの、転位を予防または治療するためのまたは血管新生を阻害することにより腫瘍を治療するための使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書では、式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体はネモルビシンであり、化学名は（８Ｓ−ｃｉｓ，２”Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−１０−｛［２，３，６−トリデオキシ−３−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ｝−５，１２−ナフタセンジオンおよび３’デスアミノ−３’［２（Ｓ）メトキシ−４−モルホリニル］ドキソルビシンである。
【００１３】
用語「薬学的に許容される塩」とは、親化合物の生物学的有効性および特性を保持している塩のことを言う。そのような塩としては、親化合物の遊離塩基を無機酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、さらには過塩素酸などと；または有機酸例えば酢酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸などと反応させることによって得られる酸付加塩が挙げられる。
【００１４】
好ましくは、ネモルビシンは、その塩酸塩の形態である。
【００１５】
米国特許第４，６７２，０５７号明細書は、ネモルビシン、その調製方法、医薬組成物および医用使用を開示／特許請求している。
【００１６】
特には、ネモルビシンは、肝臓癌の治療における治療オプションを代表するものであって、ネモルビシンの投与の方法は国際公開第００／１５２０３号および国際公開第０４／７５９０４号に記載／特許請求されている。
【００１７】
プロテインキナーゼ（以下短くしてＰＫと言う）とは、相同タンパク質の大ファミリーのことである［参考には、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：３（２０００）；Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ、Ａｎｎｕａｌ １９ Ｃｈａｐｔｅｒ １１、２３６（２００１）；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１５：９７１（２００５）を参照されたい。］。
【００１８】
ＰＫは、シグナル伝達経路の要素として、例えば細胞成長、アポトーシス、血管新生、侵襲、老化、代謝、さらには分化の制御などのさまざまな生体調節過程で中心的な役割を演じる。そのようなシグナル経路に欠陥がある疾患を遮断または変調することができる選択的ＰＫ阻害薬を開発することは、新規な抗癌薬物を開発するための有望なアプローチであるとみなされてきた。そのような薬剤の選択されたものを表１に示す。
【００１９】
【表１】
【００２０】
この度、意外なことに、上記で定義した式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体の抗腫瘍効果は、ＰＫ阻害薬との組合せで投与される場合に大きく増強されることを見出した。この組合せによる投与の効果は、各薬物を単一薬剤として投与して得られる効果に対して有意に増大されているものである（相乗的効果）。
【００２１】
本発明による組成物は、好ましくは、上記で定義した式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体、および上記表１に列挙されているＰＫ阻害薬を含む。
【００２２】
本発明のより好ましい実施形態によれば、上記で定義した式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体との組合せであるＰＫ阻害薬は、イマチニブメシラート、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルテニブ、エンザスタウリン、ミドスタウリン、サフィンゴール、ペリホシン、スニチニブ、バンデタニブ、レセンチン、パゾパニブ、バタラニブ、アキシチニブ、レスタウルチニブ、セマキシニブ、ＳＵ−１４８１３、ソラフェニブ、フラボピリドール、セリシクリブ、ＢＭＳ−３８７０３２、ＡＴ−７５１９、Ｒ−５４７、ＡＧ−０２４３２２、Ｐ−２７６−００、ＺＫ−３０４７０９、ＰＤ−０３２５９０１またはＡＲＲＹ−１４２８８６である。
【００２３】
本発明のより好ましい実施形態によれば、ＰＫ阻害薬は、塩酸ネモルビシンと組み合わせられたソラフェニブまたはスニチニブである。
【００２４】
用語「医薬有効量」とは、研究者または臨床医によって追求されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬の量を意味するものとする。この量は、治療的に有効な量であり得る。
【００２５】
用語「治療的に有効」とは、それぞれの薬剤のそれ自体による治療を超える疾患重症度および発生の頻数での改善の目標を達成する、および／または代替治療に典型的に伴う有害副作用の改善の目標を達成するそれぞれの薬剤の量を組合せ治療で用いることに資格を与えるものとする。本発明による組み合わせられた製剤は癌の治療に有用であると考えられる。好ましくは、本発明主題の方法および組成物は、良性、転移性および悪性新生物形成を含めた新生物性障害の治療、さらには末端黒子性悪性黒色腫、光線性角化症、悪性腺腫、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、扁平上皮癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺癌、毛細血管腫、類癌腫、癌肉腫、海綿状血管腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌、明細胞癌、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、子宮内膜間質部腺癌、上衣腺癌、上皮肉腫、ユーイング肉腫、線維層板癌、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、遺伝子細胞腫瘍、神経膠芽腫、グルカゴノーマ、過誤芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝腺腫、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内新生物形成、上皮細胞間性扁平上皮細胞腫瘍、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒子黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、悪性黒色腫、髄膜中皮転移性癌腫症、粘表皮癌、神経芽細胞腫、神経上皮癌結節型黒色腫、燕麦細胞癌、乏突起膠、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、漿液性乳頭状腺癌、松果体細胞腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、扁平上皮下内在性拡大型黒色腫、扁平上皮表在性拡大型黒色腫、未分化癌、ぶどう膜悪性黒色腫、疣状癌、脂肪腫、高分化癌、ウィルムス腫瘍も含めた新生物性障害の治療に用いられ得る。
【００２６】
用語「治療する」または「治療」とは、症状を改善すること、引き起こしているものを一時的または永久的に解消すること、または症状の出現を防ぐまたは遅らせることを意味する。用語「治療」には、癌の軽減、癌を引き起こしている原因の解消、または癌の予防が含まれる。ヒト治療に有用である以外に、本組合せは、ウマ、イヌ、ネコ、ネズミ、マウス、ヒツジ、ブタなどを含めた哺乳動物の治療にも有用である。
【００２７】
治療の目的のための用語「対象」には、癌、心血管疾患や、疼痛、炎症および／または既知の炎症関連障害のどれか１つの予防を必要としている、またはそれを患っているあらゆるヒトまたは動物対象が含まれる。対象は、典型的には、哺乳動物である。「哺乳動物」とは、この用語が本明細書で使われる場合、ヒト、家庭内動物および農場内動物、さらには動物園内動物、スポーツ用動物や、イヌ、ウマ、ネコ、ウシほかのようなペット動物を含めた、哺乳動物として分類されるあらゆる動物のことを言う。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
【００２８】
対象の医薬組成物は、経口的、非経口的あるいは例えば埋め込みのような局所的治療手段でを含めた医学的に許容される任意の許容される方法で患者に投与され得る。非経口投与としては、組み合わせられた製剤の構成成分を、皮下注射により、筋肉内注射により、皮内注射により、乳房内注射により、静脈内注射により、あるいは当技術分野で知られている他の投与方法により投与することが挙げられる。埋め込みとしては、動脈内埋め込み、例えば、肝動脈内埋め込みが挙げられる。
【００２９】
上記で定義した式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体と、ＰＫ阻害薬との組合せは、いずれも、固定された組合せとし（本発明者としては上記した２種の成分の固定された量を含有する薬剤とする）、また同時に、別々に、または順次に使用されるためのものとする。
【００３０】
用語「相乗的抗新生物効果」とは、本明細書で使われる場合、式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体、およびＰＫ阻害薬を含む組合せの有効量を投与することにより腫瘍成長が阻害されること、好ましくは腫瘍の完全な退縮を意味する。
【００３１】
本発明による組み合わせられた製剤の各構成成分は、経口的、非経口的、あるいは例えば埋め込みのような局所的治療手段でを含めた医学的に許容される任意の許容される方法で患者に投与され得る。経口投与としては、組み合わせられた製剤の各構成成分を、例えば、タブレット、カプセル、ロゼンジ、懸濁液、溶液、エマルジョン、パウダー、シロップなどのような適する経口形態で投与することが挙げられる。非経口投与としては、組み合わせられた製剤の各構成成分を、皮下注射、静脈内注射または筋肉内注射により投与することが挙げられる。局所的治療手段としては、埋め込み、例えば動脈内埋め込みが挙げられる。
【００３２】
典型的には式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体は静脈内投与され、典型的にはＰＫ阻害薬は静脈内または経口で投与される。本発明の組み合わせられた製剤の各構成成分の投与の、実際の好ましい用量、方法、順序および時間は、なかでも、用いられている、式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体のその特定の医薬処方物、および用いられているＰＫ阻害薬のその特定の医薬処方物、治療されているその特定の癌、年齢、状態、性および治療される疾患の程度に応じて変わり得るものであって、当業者によって決定され得る。
【００３３】
したがって、投薬レジメンは、特定の患者の状態、反応および関係する治療に、どの治療にも普通行われる方法で、合わされなければならず、また状態の変化に呼応しておよび／または他の臨床状態を鑑みて調整が必要とされ得る。
【００３４】
非限定的な例として、式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体の適する用量は、約０．０５ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２身体表面積の範囲、より好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｍ２身体表面積の範囲内にあり得る。ＰＫ阻害薬の投与については、本発明の方法によれば、治療の過程で一般的に用いられるのは１ｍｇから５０００ｍｇである。より好ましくは、治療の過程で用いられるのは約１０ｍｇから２０００ｍｇである。
【００３５】
本発明による組み合わせられた製剤の活性構成成分が薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に供給される場合は、医薬組成物が形成される。そのような医薬組成物は、本発明のさらなる実施形態を構成する。
【００３６】
薬学的に許容される担体および賦形剤は、医薬化合物からの副作用が最小限となるよう、また化合物の性能が、治療が効果がない程度まで打ち消されるまたは阻害されることがないよう、選択される。
【００３７】
本発明による医薬組成物の調製で用いられることになる薬学的に許容される担体または賦形剤は、化合物を医薬組成物の形態に処方する技術分野の当業者にはよく知られている。例えば、「薬学的に許容される担体」とは、ヒトを含めた哺乳動物に投与するのに適している１または複数腫の適合性のある固体または液体の増量剤、希釈用物質またはカプセル化用物質のことを言う。例えば、「薬学的に許容される賦形剤」とは、投与剤形の処方物に意図的に加えられる、活性物質のための希釈剤またはビヒクルとして用いられるあらゆる不活性物質のことを言う。この用語には、結着剤、増量剤、崩壊剤、および潤滑剤が含まれる。
【００３８】
薬物を処方物化するための手法および薬物を投与するための手法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」 Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（ペンシルバニア州イーストン［Ｅａｓｔｏｎ］）（最新版）に見出され得る。
【００３９】
非経口投与に適している医薬組成物は、滅菌形態に処方物化される。滅菌組成物は、したがって、非経口として許容される無害の希釈剤または溶媒中の滅菌溶液または懸濁液であり得る。
【００４０】
本発明による医薬組成物中に含有される活性成分の量は、多くの因子、例えば、投与経路やビヒクルなどに応じてきわめて大きく異なり得る。
【００４１】
例として、本発明の医薬組成物は、約０．０５ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２身体表面積の式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体；および１ｍｇから２０００ｍｇのＰＫ阻害薬を含有し得る。本発明による医薬組成物は抗癌治療で有用である。本発明は、さらに、適切な収容器手段中に、上記で定義した式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリンおよび増殖因子またはその受容体を阻害する抗体を含む市販キットを提供する。本発明によるキット中では、上記で定義した式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体、およびＰＫ阻害薬は、単一の収容器手段中または個別の収容器手段中に存在している。本発明の別の実施形態は、先に述べた医薬組成物を含む市販キットである。
【００４２】
本発明によるキットは、抗腫瘍治療で、同時に、別々にまたは順次に使用されることが意図されている。本発明によるキットは、抗癌治療に使用されることが意図されている。
【００４３】
本発明の組み合わせられた製剤の相乗的抗新生物効果は、例えば、以下のインビトロ試験によって示される。この試験は、本発明を説明するものであって、本発明にいかなる限定も加えるものではない。
【実施例】
【００４４】
（実施例１）
ネモルビシンのソラフェニブとの組合せでの殺細胞効果をインビトロで試験して得られた結果が表２に報告されている。
【００４５】
材料および方法：幾何級数的に増殖するヒト肝細胞癌（Ｈｅｐ−Ｇ２）細胞株およびヒト乳癌（ＭＣＦ−７）細胞株を播種し、加湿された５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃にてインキュベートした。実験培地に薬物を加えて、暗所にてインキュベーションを３７℃で７２時間行った。播種２４時間後にネモルビシンおよびソラフェニブのスカラー用量を培地に加えた。２つの治療スケジュールを試験した：同時投与（両方の薬剤を細胞に７２時間投与）および順次投与（ネモルビシンをソラフェニブの２４時間前に投与）。ネモルビシンおよびソラフェニブの溶液は使用直前に調製した。処理の終わりに、読み取り機としてＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いる細胞内アデノシントリホスファートモニタリング装置（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ−Ｐｒｏｍｅｇａ）により細胞増殖を測定した。Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＭＤＬ）プログラムを用いて処理データ対対照データを比較して阻害活性を評価した。Ｓ字形内挿曲線を用いて細胞増殖の５０％を阻害する用量を計算した。相互に非排他的な薬物のためのＣｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙの式（Ａｄｖ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ １９８４；２２：２７−５５）に基礎を置く複数薬物効果分析のコンピュータープログラムを用いて組合せ指数（Ｃ．Ｉ．：Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｉｃｅｓ）を計算した［ここで、Ｃ．Ｉ．が＜１は相加効果を超えることを意味する（Ｃ．Ｉ．：＞３は強いアンタゴニズム；１．３−３はアンタゴニズム；１．２−０．８は相加作用；０．８−０．３は相乗作用；＜０．３は強い相乗作用）。］。
【００４６】
結果：ヒト肝細胞癌細胞株およびヒト乳癌細胞株のいずれにおいてもソラフェニブとの組合せでのネモルビシンの投与は相乗的抗腫瘍効果をもたらした。
【００４７】
【表２】
【００４８】
（実施例２）
ネモルビシンのスニチニブとの組合せでの殺細胞効果をインビトロで試験して得られた結果が表３に報告されている。
【００４９】
材料および方法：幾何級数的に増殖するヒト肝細胞癌（Ｈｅｐ−Ｇ２）細胞を播種し、加湿された５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃にてインキュベートした。実験培地に薬物を加えて、暗所にてインキュベーションを３７℃で７２時間行った。播種２４時間後にネモルビシンおよびスニチニブのスカラー用量を培地に加えた。２つの治療スケジュールを試験した：同時投与（両方の薬剤を細胞に７２時間投与）および順次投与（ネモルビシンをスニチニブの２４時間前に投与）。ネモルビシンおよびスニチニブの溶液は使用直前に調製した。処理の終わりに、読み取り機としてＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いる細胞内アデノシントリホスファートモニタリング装置（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ−Ｐｒｏｍｅｇａ）により細胞増殖を測定した。Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＭＤＬ）プログラムを用いて処理データ対対照データを比較して阻害活性を評価した。Ｓ字形内挿曲線を用いて細胞増殖の５０％を阻害する用量を計算した。相互に非排他的な薬物のためのＣｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙの式（Ａｄｖ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ １９８４；２２：２７−５５）に基礎を置く複数薬物効果分析のコンピュータープログラムを用いて組合せ指数（Ｃ．Ｉ．：Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｉｃｅｓ）を計算した［ここで、Ｃ．Ｉ．が＜１は相加効果を超えることを意味する（Ｃ．Ｉ．：＞３は強いアンタゴニズム；１．３−３はアンタゴニズム；１．２−０．８は相加作用；０．８−０．３は相乗作用；＜０．３は強い相乗作用）。］。
【００５０】
結果：ヒト肝細胞癌細胞におけるスニチニブとの組合せでのネモルビシンの投与は相乗的抗腫瘍効果をもたらした。
【００５１】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌治療の分野に関し、モルホリニルアントラサイクリン誘導体およびプロテインキナーゼ阻害薬を含む、相乗的抗新生物効果を有する組み合わせられた抗腫瘍薬を提供する。
【背景技術】
【０００２】
モルホリニルアントラサイクリンは、当技術分野では、抗腫瘍治療で有用な殺細胞性薬剤として知られている（米国特許第４，６７２，０５７号明細書を参照されたい）。癌はヒトの主な死亡原因であり、手術、放射能および化学療法が癌と闘う有用な手段である。特に、２種以上の薬物を組合せでまたは連携で用いることによって癌を治療するように設計された組合せ化学療法は、癌などの新生物疾患の十分に認められている治療方法である。癌を病む患者に投与されるますます有効で安全な抗腫瘍薬組合せを選択するためにいくつかの研究が行なわれてきておりまた今も行なわれつつある。個々の薬剤を単独で用いた場合の有害作用を低減するために、また一部の例では組合せ薬剤はそれぞれの薬剤が単独で用いられる場合よりもより大きな効果があることから、既知の抗腫瘍化合物を１または複数種の異なる抗腫瘍薬物との組合せで投与することによってその既知の抗腫瘍化合物の抗腫瘍効果を高めることは、抗癌治療の分野では強く感じられているニーズである。
【０００３】
例えば、国際公開第０４／０８２５７９号および国際公開第００／０６６０９３号（Ｎｅｒｖｉａｎｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｓｒｌ）は、モルホリニルアントラサイクリン誘導体と、放射線療法または別の抗癌性薬物例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩまたはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、またはＰｔ誘導体とを組み合わせた使用に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４，６７２，０５７号明細書
【特許文献２】国際公開第０４／０８２５７９号
【特許文献３】国際公開第００／０６６０９３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、モルホリニルアントラサイクリン誘導体または薬学的に許容される塩、およびプロテインキナーゼ阻害薬を、相乗的抗新生物効果がある組合せで投与することを提供することによって癌治療改善のニーズを実現する。本発明は、特に増殖性障害（特に癌）の治療に適している既知の医薬とモルホリニルアントラサイクリン誘導体との新規な組合せを提供する。より特定的には、本発明の組合せは、抗腫瘍剤として治療で非常に有用であり、有害性および副作用のいずれの点においても、現在利用可能な抗腫瘍薬物に伴う欠点がない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体またはその薬学的に許容される塩、およびプロテインキナーゼ阻害薬を含む、相乗的抗新生物効果がある組合せを目的としている。
【０００８】
別の態様で、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合された本発明による組合せを含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
さらなる態様は、増殖性障害を治療するための本発明による組合せの使用に関する。なおさらなる態様は、上記で定義したモルホリニルアントラサイクリン、およびプロテインキナーゼ阻害薬を、治療で同時に順次にまたは別々に使用するための組み合わせられた製剤として含む、医薬製品に関する。別の態様は増殖性障害の治療方法に関し、該方法は、上記で定義したモルホリニルアントラサイクリン、およびプロテインキナーゼ阻害薬を、対象に、同時に順次にまたは別々に投与することを含む。なおさらなる態様は、増殖性障害を治療するための上記で定義したモルホリニルアントラサイクリンの使用に関するもので、そのような治療には、上記で定義したモルホリニルアントラサイクリン、およびプロテインキナーゼ阻害薬を、同時に順次にまたは別々に投与することが含まれる。
【００１０】
別の態様は、上記で定義したモルホリニルアントラサイクリン、およびプロテインキナーゼ阻害薬の、増殖性障害を治療するための使用に関する。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、上記で定義した式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体と、プロテインキナーゼ阻害薬との組合せの、転位を予防または治療するためのまたは血管新生を阻害することにより腫瘍を治療するための使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書では、式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体はネモルビシンであり、化学名は（８Ｓ−ｃｉｓ，２”Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−１０−｛［２，３，６−トリデオキシ−３−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ｝−５，１２−ナフタセンジオンおよび３’デスアミノ−３’［２（Ｓ）メトキシ−４−モルホリニル］ドキソルビシンである。
【００１３】
用語「薬学的に許容される塩」とは、親化合物の生物学的有効性および特性を保持している塩のことを言う。そのような塩としては、親化合物の遊離塩基を無機酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、さらには過塩素酸などと；または有機酸例えば酢酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸などと反応させることによって得られる酸付加塩が挙げられる。
【００１４】
好ましくは、ネモルビシンは、その塩酸塩の形態である。
【００１５】
米国特許第４，６７２，０５７号明細書は、ネモルビシン、その調製方法、医薬組成物および医用使用を開示／特許請求している。
【００１６】
特には、ネモルビシンは、肝臓癌の治療における治療オプションを代表するものであって、ネモルビシンの投与の方法は国際公開第００／１５２０３号および国際公開第０４／７５９０４号に記載／特許請求されている。
【００１７】
プロテインキナーゼ（以下短くしてＰＫと言う）とは、相同タンパク質の大ファミリーのことである［参考には、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：３（２０００）；Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ、Ａｎｎｕａｌ １９ Ｃｈａｐｔｅｒ １１、２３６（２００１）；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１５：９７１（２００５）を参照されたい。］。
【００１８】
ＰＫは、シグナル伝達経路の要素として、例えば細胞成長、アポトーシス、血管新生、侵襲、老化、代謝、さらには分化の制御などのさまざまな生体調節過程で中心的な役割を演じる。そのようなシグナル経路に欠陥がある疾患を遮断または変調することができる選択的ＰＫ阻害薬を開発することは、新規な抗癌薬物を開発するための有望なアプローチであるとみなされてきた。そのような薬剤の選択されたものを表１に示す。
【００１９】
【表１】
【００２０】
この度、意外なことに、上記で定義した式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体の抗腫瘍効果は、ＰＫ阻害薬との組合せで投与される場合に大きく増強されることを見出した。この組合せによる投与の効果は、各薬物を単一薬剤として投与して得られる効果に対して有意に増大されているものである（相乗的効果）。
【００２１】
本発明による組成物は、好ましくは、上記で定義した式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体、および上記表１に列挙されているＰＫ阻害薬を含む。
【００２２】
本発明のより好ましい実施形態によれば、上記で定義した式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体との組合せであるＰＫ阻害薬は、イマチニブメシラート、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルテニブ、エンザスタウリン、ミドスタウリン、サフィンゴール、ペリホシン、スニチニブ、バンデタニブ、レセンチン、パゾパニブ、バタラニブ、アキシチニブ、レスタウルチニブ、セマキシニブ、ＳＵ−１４８１３、ソラフェニブ、フラボピリドール、セリシクリブ、ＢＭＳ−３８７０３２、ＡＴ−７５１９、Ｒ−５４７、ＡＧ−０２４３２２、Ｐ−２７６−００、ＺＫ−３０４７０９、ＰＤ−０３２５９０１またはＡＲＲＹ−１４２８８６である。
【００２３】
本発明のより好ましい実施形態によれば、ＰＫ阻害薬は、塩酸ネモルビシンと組み合わせられたソラフェニブまたはスニチニブである。
【００２４】
用語「医薬有効量」とは、研究者または臨床医によって追求されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬の量を意味するものとする。この量は、治療的に有効な量であり得る。
【００２５】
用語「治療的に有効」とは、それぞれの薬剤のそれ自体による治療を超える疾患重症度および発生の頻数での改善の目標を達成する、および／または代替治療に典型的に伴う有害副作用の改善の目標を達成するそれぞれの薬剤の量を組合せ治療で用いることに資格を与えるものとする。本発明による組み合わせられた製剤は癌の治療に有用であると考えられる。好ましくは、本発明主題の方法および組成物は、良性、転移性および悪性新生物形成を含めた新生物性障害の治療、さらには末端黒子性悪性黒色腫、光線性角化症、悪性腺腫、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、扁平上皮癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺癌、毛細血管腫、類癌腫、癌肉腫、海綿状血管腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌、明細胞癌、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、子宮内膜間質部腺癌、上衣腺癌、上皮肉腫、ユーイング肉腫、線維層板癌、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、遺伝子細胞腫瘍、神経膠芽腫、グルカゴノーマ、過誤芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝腺腫、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内新生物形成、上皮細胞間性扁平上皮細胞腫瘍、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒子黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、悪性黒色腫、髄膜中皮転移性癌腫症、粘表皮癌、神経芽細胞腫、神経上皮癌結節型黒色腫、燕麦細胞癌、乏突起膠、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、漿液性乳頭状腺癌、松果体細胞腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、扁平上皮下内在性拡大型黒色腫、扁平上皮表在性拡大型黒色腫、未分化癌、ぶどう膜悪性黒色腫、疣状癌、脂肪腫、高分化癌、ウィルムス腫瘍も含めた新生物性障害の治療に用いられ得る。
【００２６】
用語「治療する」または「治療」とは、症状を改善すること、引き起こしているものを一時的または永久的に解消すること、または症状の出現を防ぐまたは遅らせることを意味する。用語「治療」には、癌の軽減、癌を引き起こしている原因の解消、または癌の予防が含まれる。ヒト治療に有用である以外に、本組合せは、ウマ、イヌ、ネコ、ネズミ、マウス、ヒツジ、ブタなどを含めた哺乳動物の治療にも有用である。
【００２７】
治療の目的のための用語「対象」には、癌、心血管疾患や、疼痛、炎症および／または既知の炎症関連障害のどれか１つの予防を必要としている、またはそれを患っているあらゆるヒトまたは動物対象が含まれる。対象は、典型的には、哺乳動物である。「哺乳動物」とは、この用語が本明細書で使われる場合、ヒト、家庭内動物および農場内動物、さらには動物園内動物、スポーツ用動物や、イヌ、ウマ、ネコ、ウシほかのようなペット動物を含めた、哺乳動物として分類されるあらゆる動物のことを言う。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
【００２８】
対象の医薬組成物は、経口的、非経口的あるいは例えば埋め込みのような局所的治療手段でを含めた医学的に許容される任意の許容される方法で患者に投与され得る。非経口投与としては、組み合わせられた製剤の構成成分を、皮下注射により、筋肉内注射により、皮内注射により、乳房内注射により、静脈内注射により、あるいは当技術分野で知られている他の投与方法により投与することが挙げられる。埋め込みとしては、動脈内埋め込み、例えば、肝動脈内埋め込みが挙げられる。
【００２９】
上記で定義した式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体と、ＰＫ阻害薬との組合せは、いずれも、固定された組合せとし（本発明者としては上記した２種の成分の固定された量を含有する薬剤とする）、また同時に、別々に、または順次に使用されるためのものとする。
【００３０】
用語「相乗的抗新生物効果」とは、本明細書で使われる場合、式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体、およびＰＫ阻害薬を含む組合せの有効量を投与することにより腫瘍成長が阻害されること、好ましくは腫瘍の完全な退縮を意味する。
【００３１】
本発明による組み合わせられた製剤の各構成成分は、経口的、非経口的、あるいは例えば埋め込みのような局所的治療手段でを含めた医学的に許容される任意の許容される方法で患者に投与され得る。経口投与としては、組み合わせられた製剤の各構成成分を、例えば、タブレット、カプセル、ロゼンジ、懸濁液、溶液、エマルジョン、パウダー、シロップなどのような適する経口形態で投与することが挙げられる。非経口投与としては、組み合わせられた製剤の各構成成分を、皮下注射、静脈内注射または筋肉内注射により投与することが挙げられる。局所的治療手段としては、埋め込み、例えば動脈内埋め込みが挙げられる。
【００３２】
典型的には式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体は静脈内投与され、典型的にはＰＫ阻害薬は静脈内または経口で投与される。本発明の組み合わせられた製剤の各構成成分の投与の、実際の好ましい用量、方法、順序および時間は、なかでも、用いられている、式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体のその特定の医薬処方物、および用いられているＰＫ阻害薬のその特定の医薬処方物、治療されているその特定の癌、年齢、状態、性および治療される疾患の程度に応じて変わり得るものであって、当業者によって決定され得る。
【００３３】
したがって、投薬レジメンは、特定の患者の状態、反応および関係する治療に、どの治療にも普通行われる方法で、合わされなければならず、また状態の変化に呼応しておよび／または他の臨床状態を鑑みて調整が必要とされ得る。
【００３４】
非限定的な例として、式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体の適する用量は、約０．０５ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２身体表面積の範囲、より好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｍ２身体表面積の範囲内にあり得る。ＰＫ阻害薬の投与については、本発明の方法によれば、治療の過程で一般的に用いられるのは１ｍｇから５０００ｍｇである。より好ましくは、治療の過程で用いられるのは約１０ｍｇから２０００ｍｇである。
【００３５】
本発明による組み合わせられた製剤の活性構成成分が薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に供給される場合は、医薬組成物が形成される。そのような医薬組成物は、本発明のさらなる実施形態を構成する。
【００３６】
薬学的に許容される担体および賦形剤は、医薬化合物からの副作用が最小限となるよう、また化合物の性能が、治療が効果がない程度まで打ち消されるまたは阻害されることがないよう、選択される。
【００３７】
本発明による医薬組成物の調製で用いられることになる薬学的に許容される担体または賦形剤は、化合物を医薬組成物の形態に処方する技術分野の当業者にはよく知られている。例えば、「薬学的に許容される担体」とは、ヒトを含めた哺乳動物に投与するのに適している１または複数腫の適合性のある固体または液体の増量剤、希釈用物質またはカプセル化用物質のことを言う。例えば、「薬学的に許容される賦形剤」とは、投与剤形の処方物に意図的に加えられる、活性物質のための希釈剤またはビヒクルとして用いられるあらゆる不活性物質のことを言う。この用語には、結着剤、増量剤、崩壊剤、および潤滑剤が含まれる。
【００３８】
薬物を処方物化するための手法および薬物を投与するための手法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」 Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（ペンシルバニア州イーストン［Ｅａｓｔｏｎ］）（最新版）に見出され得る。
【００３９】
非経口投与に適している医薬組成物は、滅菌形態に処方物化される。滅菌組成物は、したがって、非経口として許容される無害の希釈剤または溶媒中の滅菌溶液または懸濁液であり得る。
【００４０】
本発明による医薬組成物中に含有される活性成分の量は、多くの因子、例えば、投与経路やビヒクルなどに応じてきわめて大きく異なり得る。
【００４１】
例として、本発明の医薬組成物は、約０．０５ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２身体表面積の式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体；および１ｍｇから２０００ｍｇのＰＫ阻害薬を含有し得る。本発明による医薬組成物は抗癌治療で有用である。本発明は、さらに、適切な収容器手段中に、上記で定義した式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリンおよび増殖因子またはその受容体を阻害する抗体を含む市販キットを提供する。本発明によるキット中では、上記で定義した式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体、およびＰＫ阻害薬は、単一の収容器手段中または個別の収容器手段中に存在している。本発明の別の実施形態は、先に述べた医薬組成物を含む市販キットである。
【００４２】
本発明によるキットは、抗腫瘍治療で、同時に、別々にまたは順次に使用されることが意図されている。本発明によるキットは、抗癌治療に使用されることが意図されている。
【００４３】
本発明の組み合わせられた製剤の相乗的抗新生物効果は、例えば、以下のインビトロ試験によって示される。この試験は、本発明を説明するものであって、本発明にいかなる限定も加えるものではない。
【実施例】
【００４４】
（実施例１）
ネモルビシンのソラフェニブとの組合せでの殺細胞効果をインビトロで試験して得られた結果が表２に報告されている。
【００４５】
材料および方法：幾何級数的に増殖するヒト肝細胞癌（Ｈｅｐ−Ｇ２）細胞株およびヒト乳癌（ＭＣＦ−７）細胞株を播種し、加湿された５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃にてインキュベートした。実験培地に薬物を加えて、暗所にてインキュベーションを３７℃で７２時間行った。播種２４時間後にネモルビシンおよびソラフェニブのスカラー用量を培地に加えた。２つの治療スケジュールを試験した：同時投与（両方の薬剤を細胞に７２時間投与）および順次投与（ネモルビシンをソラフェニブの２４時間前に投与）。ネモルビシンおよびソラフェニブの溶液は使用直前に調製した。処理の終わりに、読み取り機としてＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いる細胞内アデノシントリホスファートモニタリング装置（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ−Ｐｒｏｍｅｇａ）により細胞増殖を測定した。Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＭＤＬ）プログラムを用いて処理データ対対照データを比較して阻害活性を評価した。Ｓ字形内挿曲線を用いて細胞増殖の５０％を阻害する用量を計算した。相互に非排他的な薬物のためのＣｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙの式（Ａｄｖ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ １９８４；２２：２７−５５）に基礎を置く複数薬物効果分析のコンピュータープログラムを用いて組合せ指数（Ｃ．Ｉ．：Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｉｃｅｓ）を計算した［ここで、Ｃ．Ｉ．が＜１は相加効果を超えることを意味する（Ｃ．Ｉ．：＞３は強いアンタゴニズム；１．３−３はアンタゴニズム；１．２−０．８は相加作用；０．８−０．３は相乗作用；＜０．３は強い相乗作用）。］。
【００４６】
結果：ヒト肝細胞癌細胞株およびヒト乳癌細胞株のいずれにおいてもソラフェニブとの組合せでのネモルビシンの投与は相乗的抗腫瘍効果をもたらした。
【００４７】
【表２】
【００４８】
（実施例２）
ネモルビシンのスニチニブとの組合せでの殺細胞効果をインビトロで試験して得られた結果が表３に報告されている。
【００４９】
材料および方法：幾何級数的に増殖するヒト肝細胞癌（Ｈｅｐ−Ｇ２）細胞を播種し、加湿された５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃にてインキュベートした。実験培地に薬物を加えて、暗所にてインキュベーションを３７℃で７２時間行った。播種２４時間後にネモルビシンおよびスニチニブのスカラー用量を培地に加えた。２つの治療スケジュールを試験した：同時投与（両方の薬剤を細胞に７２時間投与）および順次投与（ネモルビシンをスニチニブの２４時間前に投与）。ネモルビシンおよびスニチニブの溶液は使用直前に調製した。処理の終わりに、読み取り機としてＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いる細胞内アデノシントリホスファートモニタリング装置（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ−Ｐｒｏｍｅｇａ）により細胞増殖を測定した。Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＭＤＬ）プログラムを用いて処理データ対対照データを比較して阻害活性を評価した。Ｓ字形内挿曲線を用いて細胞増殖の５０％を阻害する用量を計算した。相互に非排他的な薬物のためのＣｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙの式（Ａｄｖ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ １９８４；２２：２７−５５）に基礎を置く複数薬物効果分析のコンピュータープログラムを用いて組合せ指数（Ｃ．Ｉ．：Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｉｃｅｓ）を計算した［ここで、Ｃ．Ｉ．が＜１は相加効果を超えることを意味する（Ｃ．Ｉ．：＞３は強いアンタゴニズム；１．３−３はアンタゴニズム；１．２−０．８は相加作用；０．８−０．３は相乗作用；＜０．３は強い相乗作用）。］。
【００５０】
結果：ヒト肝細胞癌細胞におけるスニチニブとの組合せでのネモルビシンの投与は相乗的抗腫瘍効果をもたらした。
【００５１】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体またはその薬学的に許容される塩、およびプロテインキナーゼ阻害薬を含む、相乗的抗新生物効果を有する組合せ。
【請求項２】
式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリンが、塩酸ネモルビシンである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
プロテインキナーゼ阻害薬が、イマチニブメシラート、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルテニブ、エンザスタウリン、ミドスタウリン、サフィンゴール、ペリホシン、スニチニブ、バンデタニブ、レセンチン、パゾパニブ、バタラニブ、アキシチニブ、レスタウルチニブ、セマキシニブ、ＳＵ−１４８１３、ソラフェニブ、フラボピリドール、セリシクリブ、ＢＭＳ−３８７０３２、ＡＴ−７５１９、Ｒ−５４７、ＡＧ−０２４３２２、Ｐ−２７６−００、ＺＫ−３０４７０９、ＰＤ−０３２５９０１またはＡＲＲＹ−１４２８８６である、請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項４】
プロテインキナーゼ阻害薬が、ソラフェニブまたはスニチニブである、請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項５】
薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合された請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せを含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１で定義したモルホリニルアントラサイクリン誘導体、およびプロテインキナーゼ阻害薬を含む、治療で同時に順次にまたは別々に使用するための組み合わせられた製剤である、医薬品。
【請求項７】
増殖性障害を治療するための、請求項１に記載の組合せの使用。
【請求項８】
治療が、請求項１で定義したモルホリニルアントラサイクリン誘導体、およびプロテインキナーゼ阻害薬を、同時に順次にまたは別々に投与することを含む、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
適切な収容器手段中に、請求項１で定義したモルホリニルアントラサイクリン誘導体、およびプロテインキナーゼ阻害薬を含む、市販キット。
【請求項１０】
請求項９で定義した医薬組成物または製品を含む市販キット。
【請求項１１】
抗腫瘍治療で同時に別々にまたは順次に使用するための、請求項９または１０に記載のキット。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
を有するモルホリニルアントラサイクリン誘導体またはその薬学的に許容される塩、およびプロテインキナーゼ阻害薬を含む、相乗的抗新生物効果を有する組合せ。
【請求項２】
式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリンが、塩酸ネモルビシンである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
プロテインキナーゼ阻害薬が、イマチニブメシラート、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルテニブ、エンザスタウリン、ミドスタウリン、サフィンゴール、ペリホシン、スニチニブ、バンデタニブ、レセンチン、パゾパニブ、バタラニブ、アキシチニブ、レスタウルチニブ、セマキシニブ、ＳＵ−１４８１３、ソラフェニブ、フラボピリドール、セリシクリブ、ＢＭＳ−３８７０３２、ＡＴ−７５１９、Ｒ−５４７、ＡＧ−０２４３２２、Ｐ−２７６−００、ＺＫ−３０４７０９、ＰＤ−０３２５９０１またはＡＲＲＹ−１４２８８６である、請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項４】
プロテインキナーゼ阻害薬が、ソラフェニブまたはスニチニブである、請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項５】
薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合された請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せを含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１で定義したモルホリニルアントラサイクリン誘導体、およびプロテインキナーゼ阻害薬を含む、治療で同時に順次にまたは別々に使用するための組み合わせられた製剤である、医薬品。
【請求項７】
増殖性障害を治療するための、請求項１に記載の組合せの使用。
【請求項８】
治療が、請求項１で定義したモルホリニルアントラサイクリン誘導体、およびプロテインキナーゼ阻害薬を、同時に順次にまたは別々に投与することを含む、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
適切な収容器手段中に、請求項１で定義したモルホリニルアントラサイクリン誘導体、およびプロテインキナーゼ阻害薬を含む、市販キット。
【請求項１０】
請求項９で定義した医薬組成物または製品を含む市販キット。
【請求項１１】
抗腫瘍治療で同時に別々にまたは順次に使用するための、請求項９または１０に記載のキット。
【公表番号】特表２０１０−５３５１６９（Ｐ２０１０−５３５１６９Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１８６１９（Ｐ２０１０−５１８６１９）
【出願日】平成２０年７月２３日（２００８．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５９６２１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６０７２
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（３０７０１２４０３）ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ (55)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月２３日（２００８．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５９６２１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６０７２
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（３０７０１２４０３）ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ (55)
【Ｆターム（参考）】
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