プロリルヒドロキシラーゼ阻害薬
本明細書に記載の本発明は、ＨＩＦプロリンヒドロキシラーゼのアンタゴニストであって、該酵素の抑制が有効である疾患、一例である貧血を治療するのに有用である、式（Ｉ）：
で示される特定の二環式芳香族複素環Ｎ−置換グリシン誘導体に関する。
で示される特定の二環式芳香族複素環Ｎ−置換グリシン誘導体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（先願の相互参照）
本出願は、２００６年３月７日に出願した米国仮出願第６０／７７９７３７号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害薬であり、そのため、該酵素の抑制が有効である疾患、一例である貧血を治療するのに有用である、特定の二環式芳香族複素環Ｎ−置換グリシン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
赤血球細胞の減少および異常がある場合に貧血が起こり、血液中の酸素濃度の減少をもたらす。貧血は、多くの場合、癌患者、特に化学療法を受けている患者で起こる。貧血は、多くの場合、高齢者世代、腎疾患を有する患者、および慢性疾患に付随する種々の病態で見られる。
【０００４】
しばしば、貧血の原因は、赤血球生成（赤血球細胞の成熟）の阻害をもたらすエリスロポエチン（Ｅｐｏ）産生の減少である。Ｅｐｏ産生は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）を調節するプロリルヒドロキシラーゼの阻害によって増加されうる。
【０００５】
エリスロポエチン（Ｅｐｏ）産生を増加させる一の方法は、安定化することであり、その結果、ＨＩＦの転写活性が増加する。プロリルヒドロキシラーゼによるプロリン残基をヒドロキシル化すると、ＨＩＦ−αサブユニット（ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α、およびＨＩＦ−３α）は、正常酸素圧下で、プロテオソームによって急速に分解される（ＥＧＬＮ１、２、３）。プロリンヒドロキシル化は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの成分、フォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）タンパク質との相互作用を可能にする。このことは、ＨＩＦ−αのユビキチン化、その後、分解をもたらす。低酸素条件下、プロリルヒドロキシラーゼ阻害活性が抑制されるため、ＨＩＦ−αは安定化され、Ｅｐｏを含む、ＨＩＦ−応答遺伝子は転写される。したがって、プロリルヒドロキシラーゼの阻害は、ＨＩＦ−α濃度の増加をもたらすので、Ｅｐｏ産生が増加する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の化合物は、これらのヒドロキシラーゼを阻害し、Ｅｐｏ産生を増加し、それにより貧血を治療する方法を提供する。虚血、卒中、および細胞保護作用はまた、これらの化合物を投与することによって恩恵をもたらしうる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の場合において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、水素、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より選択されるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される１個の他のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−アリールおよび−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈまたはカチオン、あるいは置換されていないかまたは−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、ＣＲ９または窒素であって、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも１または２個は窒素であるが、全てが同時に窒素であることはなく；
各Ｒ９は、独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、モノ−、ジ−またはトリハロ置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５および−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−アリールおよび−ヘテロアリール基からなる群より選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−ヘテロアリール、および−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のいくつかの炭素またはヘテロ原子が置換されていないかあるいは、必要に応じて、−Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノ−、ジ−またはトリハロ置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−アリール；−ヘテロアリール；ハロゲン；−ＯＲ５；−ＮＲ３Ｒ４；シアノ；ニトロ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５；−ＳＲ５；−Ｓ（Ｏ）Ｒ５；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；−ＮＲ３Ｒ４；−ＣＯＮＲ３Ｒ４；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４；−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５；−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル；−Ｃ１−Ｃ１０アルキニル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；−アリールおよび−ヘテロアリール基からなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されている場合、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記と同一である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０００８】
本発明の第２の態様において、哺乳動物治療、例えば、貧血を治療するのに用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。治療的アプローチの一例は、Ｅｐｏの産生を増加するのに十分な量で、式（Ｉ）の化合物を無溶媒（ｎｅａｔ）または医薬上許容される賦形剤と混合して、それを必要とする患者に投与することを含む方法である。
【０００９】
本発明の第３の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物などならびに１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
第４の態様において、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって治療されうる、貧血などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって媒介される障害の治療における使用のための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
誤解を避けるために、特に明記しない限り、「置換される」なる語は、１個または複数の所定の基で置換されることを意味する。基が、多数の別の基から選択されうる場合において、選択される基は、同一または異なっていてもよい。
【００１２】
「独立して」なる語は、１個以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合に、該置換基が、同一または異なっていてもよいことを意味する。
【００１３】
「有効量」は、例えば、研究者または臨床医が探求している組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発するであろう薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」なる語は、かかる量を得ていない対応する対象に比べて、疾患、障害、または副作用の治療の改善、治療、予防、または改善、あるいは疾患または障害の悪化の割合の減少をもたらす量を意味する。該用語はまた、正常な薬理学的機能を高めるのに有効な量をその範囲内に含む。
【００１４】
本明細書に用いられる、「アルキル」なる語は、所定数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいうので、例えば、本明細書に用いられる「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」および「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」なる語は、それぞれ、少なくとも１個および最大４、６または１０個の炭素原子を有するアルキル基をいう。本発明に有用なかかる分岐または直鎖アルキル基の例として、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル （１，１−ジメチルエチル）、ｎ−ペンチル、イソペンチル （３−メチルブチル）、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシル、ならびに後ろ５個の直鎖アルカン類の分岐類似体が挙げられる。
【００１５】
「アルケニル」(または「アルケニレン」)なる語を用いる場合、それは、所定数の炭素原子および少なくとも１個および最大５個の炭素−炭素二重結合を含有する直線状または分岐状炭化水素鎖をいう。例として、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル(またはプロペニレン)が挙げられる。
【００１６】
「アルキニル」（または「アルキニレン」）なる語を用いる場合、それは、所定数の炭素原子および少なくとも１個および最大５個の炭素−炭素三重結合を含有する直線状または分岐状炭化水素鎖をいう。例として、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が挙げられる。
【００１７】
「シクロアルキル」を用いる場合、それは、所定数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環状炭化水素環をいう。したがって、例えば、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」なる語は、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環をいう。本発明に有用な「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」および「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」基の例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」なる語は、特定数の炭素原子および最大３個の炭素−炭素三重結合を有する非芳香族単環式カルボキシサイクリック環をいう。「シクロアルケニル」には、一例として、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００１９】
「Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル」を用いる場合、それは、飽和であるかまたは１個または複数の不飽和度を有し、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから選択される１個または複数のヘテロ原子置換を含有する特定数の環原子を含有する非芳香族複素環をいう。かかる環は、１個または複数の他の「ヘテロサイクリック」環（複数でも可）またはシクロアルキル環（複数でも可）に所望により縮合されていてもよい。「ヘテロサイクリック」部の例として、限定するものではないが、アジリジン、チイラン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、２，４−ピペラジンジオン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。
【００２０】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有し、ヒュッケル則に従う少なくとも１個の芳香族環を有する所望により置換された単環式および多炭素環式非縮合または縮合基をいう。アリール基の例として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナンスレニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。
【００２１】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が、ヒュッケル則に従い、指定数の環原子を有し、該環が、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する所望により置換された芳香族単環または多炭素環式縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」基の例として、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、およびインダゾリルが挙げられる。
【００２２】
「所望により」なる語は、後に記載の現象（複数でも可）が起こってもいてもまたは起こっていなくてもよいことを意味し、起こる現象も起こらない現象も含む。
【００２３】
「溶媒和物」なる語は、溶質および溶媒によって形成される可変化学量論の複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒和物は、溶質の生物活性を阻害しなくてもよい。適当な溶媒の例として、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、限定するものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。より好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【００２４】
ここで、「医薬上許容される塩」は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、最小限の望ましくない毒性効果を示す塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終単離および精製の間にインサイツで、あるいは、その遊離酸または遊離塩基形態の精製された化合物を適当な塩基または酸でそれぞれ別々に反応させることによって調製されうる。
【００２５】
特定の実施態様において、式Ｉで示される化合物は、酸性官能基、塩を形成するのに十分な１個の酸を含有していてもよい。典型的な塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの医薬上許容される金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの医薬上許容される金属カチオンの炭酸塩および重炭酸塩；メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの脂肪族アミン類、芳香族アミン類、脂肪族ジアミン類、およびヒドロキシアミン類を含む医薬上許容される有機第１級、第２級、およい第三級アミン類が含まれる。
【００２６】
特定の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性官能基を含有するので、適当な酸での処理により医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸には、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸が含まれる。典型的な医薬上許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリル酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシラート）、エタンスルホン酸塩（エシラート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が含まれる。
【００２７】
典型的な化合物
特有の目的化合物には、
Ｗが窒素であって、Ｘ、ＹおよびＺがＣＲ９であるか；Ｘが窒素であって、Ｗ、ＹおよびＺがＣＲ９であるか；ＷおよびＺが窒素であって、ＸおよびＹがＣＲ９であるか；Ｙが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＺがＣＲ９であるか；ＷおよびＹが窒素であって、ＸおよびＺがＣＲ９であるか；または、Ｚが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＹがＣＲ９であるものが含まれる。
【００２８】
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール−ハロであり；
Ｒ２は−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、非置換もしくは置換−フェニルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ５は、水素または−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００２９】
さらに特有の目的化合物は、
Ｗが窒素であって、Ｘ、ＹおよびＺがＣＲ９であるか；Ｘが窒素であって、Ｗ、ＹおよびＺがＣＲ９であるか；ＷおよびＺが窒素であって、ＸおよびＹがＣＲ９であるか；Ｙが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＺがＣＲ９であるか；ＷおよびＹが窒素であって、ＸおよびＺがＣＲ９であるか；または、Ｚが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＹがＣＲ９である化合物である。
【００３０】
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−ハロであり；
Ｒ２は−ＯＲ８であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、非置換もしくは置換フェニルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【００３１】
前述の全ての目的化合物には、適当な場合、その医薬上許容される塩が含まれる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の具体例は、以下で説明する実施例で見出される。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の調製方法はまた、本発明の範囲内である。例えば、式（Ｉ）：
【化２】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記の式（Ｉ）と同一である］
で示される化合物の調製方法は、
１）熱的にまたはマイクロ波照射下にて、無溶媒または１，４−ジオキサンなどの適当な有機溶媒中で式Ａ：
【化３】
［式中：Ｒ１は式（Ｉ）の場合と同一である］
で示される化合物をマロン酸ジエチルなどのマロン酸ジエステル、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの適当な塩基で処理し、溶液を加熱し、次いで、グリシンを加え、さらに加熱し、Ｒ２がＯＨである式（Ｉ）の化合物を得ること；または
２）通常の熱的条件下またはマイクロ波照射によってエタノールまたは１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で式Ｂ：
【化４】
［Ｒ１、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）における基と同一であって、Ｒ’はエステル形成基である］
で示される化合物をグリシンナトリウム塩またはグリシンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ナトリウムエトキシドまたは水素化ナトリウムなどの適当な塩基で処理し、Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を形成することを含む。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形または非結晶形として調製されてもよく、結晶形ならば、例えば、水和物として所望により溶媒和されていてもよい。本発明には、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに不定量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物がその範囲内に含まれる。
【００３５】
本明細書に記載の特定の化合物は、１個または複数のキラル原子を含有していてもよく、あるいは、２種のエナンチオマーとして存在しうる。以下で主張される化合物には、エナンチオマーの混合物ならびに精製されたエナンチオマーまたは鏡像異性的に豊富な混合物が含まれる。また、式（Ｉ）によって表されるか、または以下で主張される化合物の個々の異性体、ならびにその全体的または部分的に平衡な混合物が本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１個または複数のキラル中心が反転されるその異性体を有する混合物として主張化合物の個々の異性体を保護する。また、主張化合物の互変異性体および互変異性体の混合物が、本明細書に上記または本明細書に下記される式（Ｉ）の化合物の範囲内に含まれることは明らかである。
【００３６】
異なる異性体が存在する場合、それらは、従来の方法によってあるものを別のものに分離または分解しうるか、あるいは、所定の異性体は、従来の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得られうる。
【００３７】
療法において用いるために、式（Ｉ）の化合物、ならびに塩、溶媒和物などが、無溶媒処方、すなわち、無添加の担体として投与されうることが可能である場合、より一般的な手法は、調製される活性成分を担体または希釈剤に提供することである。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物など、ならびに１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物などは、上記のとおりである。担体（複数でも可）、希釈剤（複数でも可）または賦形剤（複数でも可）は、処方の他の成分と適合し、そのレシピエントに対し無害であるという意味で許容されうる。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物などを１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と合することを含む医薬処方の調製方法がまた提供される。
【００３８】
最終の脱保護段階前に生成されうる、式（Ｉ）の化合物の特定の保護誘導体それ自体が、薬理学的活性を有していなくてもよいが、特定の場合において、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝され、薬理学的に活性である、本発明の化合物を形成しうることは当業者には明らかであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」として記載されうる。さらに、本発明の特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。本発明の化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の適当なプロドラッグの例として、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １９，Ｎｕｍｂｅｒ ９，１９８３， ｐｐ ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ １（文書を出典明示により本明細書の一部とする開示）に記載される。さらに、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｉｎ 「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（文書を出典明示により本明細書の一部とする開示）によって記載される「プロモエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定部分が、かかる官能基が本発明の化合物中に含まれる場合に、適当な官能基上で置換されうることは当業者には明らかであろう。本発明の化合物の好ましいプロドラッグには、エステル、炭酸エステル、ヘミ−エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド（ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが含まれる。
【００３９】
医薬組成物は、単位量当たり所定量の活性成分を含有する単位剤形で存在しうる。かかる単位は、治療受けている病態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態によって、例えば、式（Ｉ）の化合物の０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇ含有しうるか、あるいは医薬組成物は、単位量当たり所定量の活性成分を含有する単位剤形で存在しうる。好ましい単位用量組成物は、活性成分の、本明細書で上記される、日用量または分割量を含有するもの、あるいはその適当な画分である。さらに、かかる医薬組成物は、薬学分野において非常に知られている方法のいずれかによって調製されうる。
【００４０】
医薬組成物は、適当な経路、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与に適当であってもよい。かかる組成物は、薬学分野において既知な方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を担体（複数でも可）または賦形剤（複数でも可）に付随させることによって調製されうる。
【００４１】
経口投与に適当な医薬組成物は、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中溶液または懸濁液；食用気泡またはホイップ；または水中油型乳濁液または油中水型乳濁液などの不連続単位として存在しうる。
【００４２】
カプセルは、上記の粉末混合物、および充填型ゼラチンシース（ｆｉｌｌｉｎｇ ｆｏｒｍｅｄ ｇｅｌａｔｉｎ ｓｈｅａｔｈ）を調製することによって製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤は、充填操作前に粉末混合物に加えられうる。カプセルが服用されると、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤はまた、医薬の利用可能性を改善するために加えられうる。
【００４３】
さらに、必要に応じて、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤はまた、混合物中に組み込まれうる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、ルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルコール、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、整粒またはスラッギングし、潤滑剤および崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することによって処方される。粉末混合物は、化合物を合することにより調製され、適当には、上記の希釈剤または塩基、および所望により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸ジカルシウムなどの吸収剤で粉末状にされる。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって錠剤形成色素で粒状化されうる。次いで、潤滑混合物は、錠剤中に圧縮される。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合し、整粒またはスラッギング工程を介して行うことなく直接錠剤中に圧縮されうる。セラックの密封被膜、糖またはポリマー性物質のコーティングおよびワックスの研磨コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングが提供される。色素は、異なる剤形を識別するためにこれらのコーティングに加えられうる。
【００４４】
液剤、シロップおよびエリキシル剤などの経口流体は、所定量が所定量の式（Ｉ）の化合物を含有するように剤形で調製されうる。シロップは、化合物を適当にはフレーバー水性溶液で溶解することによって調製されうるが、エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルの使用を介して調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルで分散することによって処方されうる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ハッカ油または天然甘味料などの香味用添加剤あるいはサッカリンまたは他の人工甘味料などがまた加えられうる。
【００４５】
必要に応じて、経口投与用の用量単位医薬組成物は、マイクロカプセル化されうる。処方はまた、例えば、ポリマー中粒子物質、ワックスなどをコーティングまたは組み込むことによって放出を延長または持続させるために調製されうる。
【００４６】
直腸投与に適当な医薬組成物は、坐剤または浣腸として存在しうる。
【００４７】
膣投与に適当な医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー処方として存在しうる。
【００４８】
非経口投与に適当な医薬組成物には、対象とするレシピエントの血液と等張な組成物を提供する抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。医薬組成物は、単位投与または反復投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に含まれていてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結−乾燥（凍結乾燥）条件で保存されていてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されていてもよい。
【００４９】
特に上記の成分に加えて、問題になっている処方の種類を考慮すると、医薬組成物には、当該分野において慣行の他の薬剤が含まれうる、例えば、経口投与に適当なものには、香味剤が含まれうることが明らかであろう。
【００５０】
治療上有効な量の本発明の化合物は、例えば、対象とするレシピエントの年齢および体重、治療を必要とする明確な病態およびその重篤度、処方の性質、ならびに投与経路を含む多数の要因によるであろうし、最終的に、医薬を処方するかかりつけ医の判断であろう。しかしながら、貧血の治療のための有効量の式（Ｉ）の化合物は、一般に、０．１〜１００ｍｇ／レシピエトの体重ｋｇ／日の範囲、より通常には、１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲であろう。したがって、７０ｋｇの成体哺乳動物について、１日当たりの実際量は通常、７０〜７００ｍｇであってもよく、該量は、１日当たり一回量あるいはより通常、１日当たりの総量が同一になるように１日当たり複数（例えば、２、３、４、５または６回）の分割量で得られうる。有効量の塩または溶媒和物などは、有効量の式（Ｉ）の化合物それ自体の比率として決定されうる。同様の投与量は、前記の他の病態の治療に適当であろうと予想される。
【００５１】
定義
ｒｔ −室温
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＤＢＵ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
【００５２】
化学的背景:
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む、種々の方法によって生産されうる。前述の変数は、特に明記しない限り、前述の意味を有し続けるであろう。事例的一般合成法は以下に示され、次いで、調製された本発明の具体的化合物は、実施例で提供される。
【００５３】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームで一部示される有機合成の分野にて既知の方法によって調製されうる。下記の全スキームにおいて、化学反応の一般原理にしたがって必要に応じて感受性または反応基のための保護基を用いることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１） Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者であれば容易に分かる方法を用いて化合物合成の便宜的段階で除去される。方法ならびに反応条件およびその実施順序の選択は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するであろう。立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在するかどうかは当業者には分かるであろう。したがって、本発明には、両方の可能な立体異性体が含まれ、ラセミ化合物だけでなく同様に個々のエナンチオマーが含まれる。化合物が単一のエナンチオマーとして好ましい場合、立体特異的合成または最終生成物もしくは便利な中間体の分解によって得られうる。最終生成物、中間体、または出発物質の分解は、当業者に既知の適当な方法によって達成されうる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，およびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）によるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓを参照のこと。
【００５４】
本明細書に記載の化合物は、商業上入手可能な出発物質から製造されうるかあるいは既知の有機、無機および／または酵素過程を用いて合成されうる。これらの出発化合物および中間体を製造する事例的方法は、ＷＩＰＯ公開特許出願、すなわち：
Ｄ．Ｃｈａｉ，Ｍ．Ｇ．Ｄａｒｃｙ，Ｄ．Ｄｈａｎａｋ，Ｋ．Ｊ．Ｄｕｆｆｙ，Ｇ．Ａ．Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．Ｆｉｔｃｈ，Ａ．Ｔ．Ｇａｔｅｓ，Ｖ．Ｋ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｒ．Ｔ．Ｓａｒｉｓｋｙ，Ｍ．Ｊ．Ｓｈａｒｐ，Ａ．Ｎ．Ｓｈａｗ，Ｒ．Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｋ．Ｊ．Ｗｉｇｇａｌｌ，Ｍ．Ｎ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ 「Ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌｔｈｉａｄｉａｚｉｎｅ ｄｉｏｘｉｄｅｓ ａｓ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ」 ＰＣＴ国際出願（２００２），ＷＯ ２００２０９８４２４ Ａ１で見出されうる。
また、Ｍ．Ｇ．Ｄａｒｃｙ，Ｄ．Ｄｈａｎａｋ，Ｋ．Ｊ．Ｄｕｆｆｙ，Ｄ．Ｍ．Ｆｉｔｃｈ，Ｒ．Ｔ．Ｓａｒｉｓｋｙ，Ａ．Ｎ．Ｓｈａｗ，Ｒ．Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｍ．Ｎ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ 「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ １，１−ｄｉｏｘｏｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｉｎｅｓ ａｓ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ」 ＰＣＴ国際出願（２００３），ＷＯ ２００３０５９３５６ Ａ２を参照のこと。
【００５５】
例示される調製方法
化学的背景：
Ｍ．Ｇ．Ｄａｒｃｙ，Ｄ．Ｄｈａｎａｋ，Ｋ．Ｊ．Ｄｕｆｆｙ，Ｄ．Ｍ．Ｆｉｔｃｈ，Ｒ．Ｔ．Ｓａｒｉｓｋｙ，Ａ．Ｎ．Ｓｈａｗ，Ｒ．Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｍ．Ｎ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ 「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ １，１−ｄｉｏｘｏｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｉｎｅｓ ａｓ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ」 ＰＣＴ国際出願（２００３）、ＷＯ ２００３０５９３５６ Ａ２
【００５６】
【化５】
ａ）マロン酸ジエチル、ＤＢＵ、１，４−ジオキサン、１５０℃、マイクロ波、次いで、グリシン、２００℃、マイクロ波。
【００５７】
【化６】
ａ）ＲＮＨ２、ＥｔＯＨ、マイクロ波；ｂ）ＮａＣＮＢＨ３、ＡｃＯＨ、ＲＣＨＯ、ｒｔ；ｃ）ＣｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ、次いで、グリシン、マイクロ波またはグリシン、ＤＢＵ、ＥｔＯＨ、マイクロ波またはグリシンナトリウム塩、ＥｔＯＨ、マイクロ波。
【００５８】
【化７】
ａ）ＣＨ（ＣＯ２Ｅｔ）３、１，４−ジオキサン、マイクロ波；ｂ）グリシンナトリウム塩、ＥｔＯＨ、マイクロ波
【実施例】
【００５９】
実施例１
【化８】
Ｎ−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
１−（２−シクロプロピルエチル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（ＰＣＴ国際出願（２００３）、ＷＯ ２００３０５９３５６ Ａ２にしたがって調製）（０．２３２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびジエチルマロン酸塩（０．１５２ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を加え、溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザー（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍ）で２０分間１５０℃に加熱した。冷却後、グリシン（０．１１３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで２０分間２００℃に加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、６Ｍ水性水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）で処理し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。次いで、水層を６Ｍ水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（０．００８ｇ；２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．０（ｓ，１Ｈ）、１０．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１−４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．６７−０．８２（ｍ，１Ｈ）、０．３２−０．４１（ｍ，２Ｈ）、−０．０９−０．０４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６０】
実施例２
【化９】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
２ａ）２−［（３−メチルブチル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸エチル
エチル−２−クロロニコチン酸・カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ−２−ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および３−（メチルブチル）アミン（１．８８ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで４０分間１８０℃に加熱した。混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウムの溶液に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）に付して精製し、透明な油として標記化合物を得た（２．０５ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８−３．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
２ｂ）４−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例２ａ）からの化合物（２．０５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２．０ｍＬ）中溶液を、塩化エチルマロニル（１．３１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を常温で１時間攪拌し、次いで、発煙が終わるまで１０分かけてトリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を常温で１．５時間攪拌し、次いで、さらに同等の塩化エチルマロニル（１．０９ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を常温で一晩攪拌した。真空中で濃縮した後、残渣を、エタノール（１２ｍＬ）で溶解し、ナトリウムエトキシド（３．４０ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、常温で２時間攪拌した。追加のナトリウムエトキシド（１．６２ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムの溶液に加え、酢酸エチル（３ｘ１０．０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ水性塩酸で酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出し、さらなる生成物を得た。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル）に付して精製し、白色粉末として標記化合物を得た（１．１２ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８−１．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
２ｃ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
グリシンナトリウム塩（０．４４０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を、実施例２ｂ）からの化合物（０．６９０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（７．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。次いで、溶液を冷水に加え、６Ｎ水性塩酸で処理し、得られた沈渣を濾過し、水で洗浄した。固体をエチルエーテル中で攪拌し、濾過し、薄紫色固体を得た（０．４６４ｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．０（ｓ，１Ｈ）、１０．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
実施例３
【化１０】
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
３ａ）２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸エチル
エチル−２−クロロニコチン酸・カルボキシレート（０．５１８ｇ、２．７９ｍｏｌ）および（３，３−ジメチルブチル）アミン（０．５６０ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで４０分間１８０℃に加熱した。混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）に付して精製し、透明な油として標記化合物を得た（０．６５５ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０−３．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
３ｂ）２−｛（３，３−ジメチルブチル）［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロパノイル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸エチル
実施例３ａ）からの化合物（０．６５０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．５００ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）および塩化エチルマロニル（０．４６０ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を常温で２時間攪拌し、次いで、追加の塩化エチルマロニル（０．４６０ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を常温で一晩攪拌し、次いで、追加の塩化エチルマロニル（０．４６０ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５００ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃に加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（０．２９６ｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
３ｃ）Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例３ｂ）からの化合物（０．２９６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液を、ナトリウムエトキシド（０．３９０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、常温で２時間攪拌した。グリシン（０．０７５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで３０分間１８０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、固体を１Ｎ水性塩酸と一緒に２時間攪拌した。得られた沈渣を濾過し、真空中で乾燥し、淡褐色粉末として標記化合物を得た（０．１３０ｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．０（ｓ，１Ｈ）、１０．５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
実施例４
【化１１】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
４ａ）２−［（フェニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸エチル
エチル−２−クロロニコチン酸・カルボキシレート（０．５００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．２９０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで３０分間１８０℃に加熱した。追加のベンジルアミン（０．２９０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで３０分間１８０℃に加熱した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機部分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（０．４８０ｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．２７−８．４１（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．４５（ｍ，５Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
４ｂ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例４ａ）からの化合物（０．４８０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．４１０ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）、次いで、塩化エチルマロニル（０．３７０ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を常温で１．５時間攪拌し、次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、エタノール（２．０ｍＬ）で溶解し、常温でナトリウムエトキシド（０．８８０ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、３時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、水および１Ｎ水性塩酸で処理した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。該固体（０．５３３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２５ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）およびグリシン（０．１２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで３０分間１８０℃に加熱した。溶液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）に付して精製し、淡橙色固体として標記化合物を得た（０．１１３ｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ １３．０（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）、１０．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．４１（ｍ，５Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
実施例５
【化１２】
Ｎ−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン
５ａ）２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸エチル
（３，３−ジメチルブチル）アミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用いることを除き、実施例３ａ）の製法にしたがって、橙色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
５ｂ）Ｎ−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン
実施例４ａ）からの化合物の代わりに実施例５ａ）からの化合物を用いることを除き、実施例４ｂ）の製法にしたがって、薄ピンク色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
実施例６
【化１３】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
６ａ）３−［（フェニルメチル）アミノ］−４−ピリジンカルボン酸エチル
３−アミノイソニコチン酸（０．６００ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中懸濁液に、濃硫酸（０．４０ｍＬ）を常温で加えた。次いで、溶液を一晩還流し、常温に冷却し、６Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨ約７に中和した。混合物を、（３ｘ２０ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、メタノール（２０ｍＬ）で溶解し、ベンズアルデヒド（０．４４０ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を常温で１時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９２０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（０．２０ｍＬ）を滴下し、処理した。得られた混合物を、常温で１時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、５％水性炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）に付して精製し、黄色油として所望の生成物を得た（０．５００ｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ，５Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
６ｂ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例６ａ）からの化合物（０．５００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０．０ｍＬ）中溶液を、（４−ジメチルアミノ）ピリジン（０．０４０ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、次いで、塩化エチルマロニル（０．２６０ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、常温で一晩攪拌し、次いで、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。常温で１時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、エタノール（２．０ｍＬ）で溶解し、常温でナトリウムエトキシド（０．７００ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチルでシリカ栓に通して濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、エタノール（３．０ｍＬ）で溶解し、グリシンナトリウム塩（０．１１０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２３０ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで３０分間１８０℃に加熱した。反応物を水で希釈し、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、得られた沈渣を濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥し、淡褐色固体として標記化合物を得た（０．１７５ｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ １３．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．１４−７．３０（ｍ，３Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
実施例７
【化１４】
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン
３−アミノイソニコチン酸エチル（０．０７１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）、次いで、塩化エチルマロニル（０．０６０ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を常温で一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、エタノール（２．０ｍＬ）で溶解し、常温でナトリウムエトキシド（０．１５８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、得られた残渣をエタノール（２．０ｍＬ）で溶解し、グリシンナトリウム塩（０．０３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０６０ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで３０分間１８０℃に加熱した。反応物を水で希釈し、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、得られた沈渣を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、淡褐色固体として標記化合物を得た（０．０３４ｇ，３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．４（ｓ，２Ｈ）、１０．４（ｓ，２Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
実施例８
【化１５】
Ｎ−［（８−ヒドロキシ−６−オキソ−４，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）カルボニル］グリシン
３−アミノイソニコチン酸エチルの代わりに３−アミノ−２−ピラジンカルボキシ酸メチルを用いることを除き、実施例７の製法にしたがって、褐色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．２（ｓ，２Ｈ）、１０．６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
実施例９
【化１６】
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
９ａ）２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−６−メチルニコチン酸（０．５００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（０．８１０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、次いで、（３，３−ジメチルブチル）アミン（０．５９０ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間加熱還流し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで１時間１６０℃に加熱した。固体を廃棄し、母液をさらにエタノール（５．０ｍＬ）で希釈し、濃硫酸（３．０ｍＬ）で処理した。次いで、溶液を一晩還流し、常温に冷却し、６Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨ約７に中和した。混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機部分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。透明な油として標記化合物を得た（０．５７８ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４−３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
９ｂ）１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９ａ）からの化合物（０．５７８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．４６０ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、次いで、塩化エチルマロニル（０．４１０ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を常温で一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をエタノール（１５．０ｍＬ）で溶解し、常温でナトリウムエトキシド（１．７０ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、１時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、水および１Ｎ水性塩酸で処理した。混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機部分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−６０％酢酸エチル）に付して精製し、黄橙色固体として標記化合物を得た（０．３７１ｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １４．０（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
９ｃ）Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例９ｂ）からの化合物（０．３７１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液に、グリシンナトリウム塩（０．２１７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで１５分間１５０℃に加熱した。反応物を、１Ｎ水性塩酸でクエンチし、得られた沈渣を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、薄クリーム色固体として標記化合物を得た（０．０６６ｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．４７−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
実施例１０
【化１７】
Ｎ−｛［６−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
１０ａ）５−クロロ−２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに２，５−ジクロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルを用いることを除き、実施例９ａ）の製法にしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）に付して精製した後、黄色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
１０ｂ）６−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９ａ）の代わりに実施例１０ａ）を用いることを除き、実施例９ｂ）の製法にしたがって、白色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５−４．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
１０ｃ）Ｎ−｛［６−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例９ｂ）からの化合物の代わりに実施例１０ｂ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、薄ピンク色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１−１．５３（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例１１
【化１８】
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
１１ａ）２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸を用いることを除き、実施例９ａ）の製法にしたがって、黄橙色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９−３．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１６１（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
１１ｂ）１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９ａ）からの化合物の代わりに実施例１１ａ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｂ）の製法にしたがって、透明な黄色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０−４．３９（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
１１ｃ）Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例９ｂ）からの化合物の代わりに実施例１１ｂ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、薄クリーム色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７−１．５６（ｍ，２Ｈ）。１．０２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例１２
【化１９】
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
１２ａ）２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（０．３００ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中溶液を、（３，３−ジメチルブチル）アミン（０．２１０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで０．５時間１５０℃に加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。琥珀油として標記化合物を得た（０．３４７ｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ６．６１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ）、−０．０２−０．０９（ｍ，２Ｈ）、−０．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、−０．５３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
１２ｂ）１−（３，３−ジメチルブチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９ａ）からの化合物の代わりに実施例１２ａ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｂ）の製法にしたがって、黄橙色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２−４．３８（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
１２ｃ）Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例９ｂ）からの化合物の代わりに実施例１２ｂ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、淡橙色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例１３
【化２０】
Ｎ−｛［６−ブロモ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
１３ａ）５−ブロモ−２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸エチルの代わりに５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルを用いることを除き、実施例１２ａ）の製法に従う。標記化合物および対応するカルボン酸の混合物を得た。該混合物を、エタノール（３ｍＬ）で溶解し、濃硫酸で処理し、一晩還流した。溶液を常温に冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、灰白色固体として標記化合物を得た（０．３０５ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
１３ｂ）６−ブロモ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９ａ）からの化合物の代わりに実施例１３ａ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｂ）の製法にしたがって、黄色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １４．２（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６−４．４４（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
１３ｃ）Ｎ−｛［６−ブロモ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例９ｂ）からの化合物の代わりに実施例１３ｂ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、メタノールで洗浄した後、薄クリーム色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２−４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例１４
【化２１】
Ｎ−［（１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン
１４ａ）２−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝アミノ）−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（０．４９０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）中溶液を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（０．４５０ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで０．５時間１５０℃に、次いで、２０分間１６０℃に加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。合した有機部分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−４０％酢酸エチル）に付して精製し、透明な黄色油として標記化合物および出発物質の混合物を得た（０．３２６ｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．３９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
１４ｂ）１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１４ａ）からの化合物（０．３２６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．２８０ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）、次いで、塩化エチルマロニル（０．２５０ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、常温で一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をエタノール（１２．０ｍＬ）で溶解した。溶液を、常温で一晩ナトリウムエトキシド（０．７６０ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理した。溶液を真空中で濃縮し、水および１Ｎ水性塩酸で処理した。混合物をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した、合した有機部分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−６０％酢酸エチル）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（０．３００ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
１４ｃ）Ｎ−［（１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン
実施例９ｂ）からの化合物の代わりに実施例１４ｂ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、褐色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例１５
【化２２】
｛［６−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−８−（３，３−ジメチルブチル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝酢酸
１５ａ）４−クロロ−２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸エチルの代わりに２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルを用いることを除き、実施例１２ａ）の製法にしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）に付して精製した後、透明な油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
１５ｂ）５−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１４ａ）の化合物の代わりに実施例１５ａ）の化合物を用いることを除き、実施例１４ｂ）の製法にしたがって、橙色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１−４．４４（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．４７−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
１５ｃ）｛［６−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−８−（３，３−ジメチルブチル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝酢酸
実施例９ｂ）の化合物の代わりに実施例 １５ｂ）の化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、淡褐色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．３４−４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例１６
【化２３】
Ｎ−｛［５−ヒドロキシ−７−オキソ−２−フェニル−８−（フェニルメチル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝グリシン
１６ａ）３−オキソ−３−［（フェニルメチル）アミノ］プロピオン酸エチル
ベンジルアミン（１．１０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および塩化エチルマロニル（１．２９ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を常温で１時間攪拌し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機部分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、黄色油として標記化合物を得た（２．２７ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
１６ｂ）５−ヒドロキシ−７−オキソ−２−フェニル−８−（フェニルメチル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
４−クロロ−２−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸エチル（０．１３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）中溶液を、実施例１６ａ）からの化合物（０．１１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸カリウム（０．０７０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および臭化銅（０．００８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、常温で１０分間、次いで、一晩還流下で攪拌した。溶液を常温に冷却し、１Ｎ水性塩化水素に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄した後、黄色固体として標記化合物を得た（０．１３５ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １５．６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．４４−８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
１６ｃ）Ｎ−｛［５−ヒドロキシ−７−オキソ−２−フェニル−８−（フェニルメチル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝グリシン
グリシンナトリウム塩（０．００６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、実施例１６ｂ）からの化合物（０．０２０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで１５分間１５０℃に、次いで、１時間１６０℃に加熱した。反応物を、１Ｎ水性塩酸でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−６０％酢酸エチル）に付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（０．００１ｇ、４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６−７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例１７
【化２４】
Ｎ−［（１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン
１７ａ）２−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（０．６１０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）中溶液を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（０．５８０ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで１時間１６０℃に加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％酢酸エチル）に付して精製し、透明な黄色油として標記化合物を得た（０．４６１ｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ，４Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
１７ｂ）１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９ａ）からの化合物の代わりに実施例１７ａ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｂ）の製法にしたがって、白色固体として標記化合物を得た（０．１２７ｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １４．３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，２Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
１７ｃ）Ｎ−［（１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン
グリシンナトリウム塩（０．０３０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、実施例１７ｂ）からの化合物（０．１３０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで１時間１６０℃に加熱した。反応物を６Ｎ水性塩酸でクエンチし、得られた沈渣を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、灰白色固体として標記化合物を得た（０．０９０ｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例１８
【化２５】
Ｎ−｛［１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
１８ａ）２−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝アミノ）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸および（３，３−ジメチルブチル）アミンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミンを用いることを除き、実施例９ａ）の製法にしたがって、クリームイエロー色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
１８ｂ）１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１８ａ）からの化合物（０．７６０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）、次いで、塩化エチルマロニル（１．２５ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、常温で一晩攪拌した。混合物を再度、同量のトリエチルアミンおよび塩化エチルマロニルで処理し、常温でさらに２時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をエタノール（１２．０ｍＬ）で溶解した。溶液を、常温でナトリウムエトキシド（３．７１ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、水および１Ｎ水性塩酸で処理した。混合物を（３ｘ２０ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−６０％酢酸エチル）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（０．３００ｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １４．３（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
１８ｃ）Ｎ−｛［１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例１７ｂ）からの化合物の代わりに実施例１８ｂ）からの化合物を用いることを除き、実施例１７ｃ）の製法にしたがって、薄桃色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ，４Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例１９
【化２６】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン
１９ａ）２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸エチル
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミンの代わりに２−クロロベンジルアミンを用いることを除き、実施例１７ａ）の製法にしたがって、透明な結晶として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
１９ｂ）１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１８ａ）の化合物の代わりに実施例１９ａ）の化合物を用いることを除き、実施例１８ｂ）の製法にしたがって、ピンク色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １４．４（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
１９ｃ）Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン
実施例１７ｂ）の化合物の代わりに実施例１９ｂ）の化合物を用いることを除き、実施例１７ｃ）の製法にしたがって、黄褐色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例２０
【化２７】
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
２０ａ）２−クロロ−４−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチル
２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチル（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．０ｍＬ）中溶液を、（３，３−ジメチルブチル）アミン（０．５７０ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２日間還流し、冷却すると、酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％酢酸エチル）に付して精製し、琥珀油として標記化合物を得た（１．０２ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ６．９４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２−３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．３５−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
２０ｂ）５−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９ａ）の化合物の代わりに実施例２０ａ）の化合物を用いることを除き、実施例９ｂ）の製法にしたがって、黄色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １５．２（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６−４．２６（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５２−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
２０ｃ）１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例２０ｂ）からの化合物（０．５６０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５．０ｍＬ）中溶液を、炭素担体パラジウム（０．１６１ｇ、１０重量％、０．１５１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０８０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）で処理した。５５ｐｓｉの水素下で２日間水素化を行った。触媒を、セライト層に通して濾去した。濾液を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、黄色油として標記化合物を得た（０．１７２ｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．６１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
２０ｄ）Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例９ｂ）からの化合物の代わりに実施例２０ｃ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、ベージュ色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．３６−１．６０（ｍ ２Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例２１
【化２８】
Ｎ−｛［８−ヒドロキシ−６−オキソ−５−（フェニルメチル）−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］カルボニル｝グリシン
２１ａ）８−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチル
３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５９６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（２．６５ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）、次いで、塩化エチルマロニル（２．４４ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を常温で一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をエタノール（１５．０ｍＬ）で溶解した。溶液を、常温でナトリウムエトキシド（７．２０ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、２時間攪拌した。溶液を水で溶解し、６Ｎ水性塩酸で処理した。形成された固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、黄色固体として標記化合物を得た（０．６６７ｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．３（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
２１ｂ）８−ヒドロキシ−６−オキソ−５−（フェニルメチル）−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチル
実施例２１ａ）からの化合物（０．１２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中溶液を、常温で１時間水素化ナトリウム（０．０４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）で処理した。次いで、臭化ベンジル（０．０６０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、反応物を一晩７８℃に加熱した。冷却すると、溶液を水で希釈し、６Ｎ塩酸で処理した。沈渣を濾過し、母液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％酢酸エチル）に付して精製し、暗赤色固体として標記化合物を得た（０．０９０ｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １４．２（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ，４Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
２１ｃ）Ｎ−｛［８−ヒドロキシ−６−オキソ−５−（フェニルメチル）−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］カルボニル｝グリシン
実施例９ｂ）からの化合物の代わりに実施例２１ｂ）の化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、黄色粉末として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例２２
【化２９】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
２２ａ）６−（メチルオキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピリジンアミン
５−アミノ−２−メトキシピリジン（１．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中溶液を、ベンズアルデヒド（０．０８０ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、常温で２０分間攪拌した。次いで、混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（０．４６０ｍＬ、８．０６）で処理し、２時間攪拌し続けた。溶液を、水および炭酸水素ナトリウムで処理し、次いで、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油をヘキサン中で攪拌し、固体を濾過した。濾液を濃縮し、薄ピンク色固体として標記化合物を得た（０．３４０ｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
２２ｂ）４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
マイクロ波バイアルを、実施例２２ａ）からの化合物（０．３４０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、メタントリカルボン酸トリエチル（１．００ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）で充填した。溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで２時間２４０℃に加熱した。含有物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％酢酸エチル）に付して精製した。化合物の混合物を得た。該混合物をヘキサンで洗浄し、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、淡黄色固体として標記化合物を得た（０．０５０ｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
２２ｃ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例１７ｂ）からの化合物の代わりに実施例２２ｂ）からの化合物を用いることを除き、実施例１７ｃ）の製法にしたがって、黄色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５−７．２７（ｍ，４Ｈ）、５．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例２３
【化３０】
Ｎ−（｛５−［（２−クロロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝カルボニル）グリシン
２３ａ）５−［（２−クロロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチル
臭化ベンジルの代わりに臭化２−クロロベンジルを用いることを除き、実施例２１ｂ）の製法にしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）に付して精製した後、橙色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１−６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
２３ｂ）Ｎ−（｛５−［（２−クロロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝カルボニル）グリシン
実施例１７ｂ）からの化合物の代わりに実施例２３ａ）からの化合物を用いることを除き、実施例１７ｃ）の製法にしたがって、赤橙色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例２４
【化３１】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−１−（フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例２２ｃ）からの化合物（０．０１４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、常温でヨードトリメチルシラン（０．００５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１時間攪拌し、水、次いで、メタノールで処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで処理し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固体として標記化合物を得た（０．００９ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
生物学的背景：
以下の文献は、標的酵素、ＨＩＦプロピルヒドロキシラーゼ、ならびに低分子による同様の抑制を測定する方法および物質についての情報を示す。
Ｍ．Ｈｉｒｓｉｌａ，Ｐ．Ｋｏｉｖｕｎｅｎ，Ｖ．Ｇｕｎｚｌｅｒ，Ｋ．Ｉ．Ｋｉｖｉｒｉｋｋｏ，およびＪ．Ｍｙｌｌｙｈａｒｊｕ 「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｌｙｌ ４−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｓ Ｔｈａｔ Ｍｏｄｉｆｙ ｔｈｅ Ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｆａｃｔｏｒ」 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００３，２７８，３０７７２−３０７８０．
Ｃ．Ｗｉｌｌａｍ，Ｌ．Ｇ．Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｐ．Ｊ．Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ，Ｃ．Ｗ．Ｐｕｇｈ，Ｐ．Ｈ．Ｍａｘｗｅｌｌ 「Ｔｈｅ ｐｒｏｌｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ ｅｎｚｙｍｅｓ ｔｈａｔ ａｃｔ ａｓ ｏｘｙｇｅｎ ｓｅｎｓｏｒｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ α」 Ａｄｖａｎ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．，２００４，４４，７５−９２
Ｍ．Ｓ．Ｗｉｅｓｅｎｅｒ，Ｊ．Ｓ．Ｊｕｒｇｅｎｓｅｎ，Ｃ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｃ．Ｋ．Ｓｃｈｏｌｚｅ，Ｊ．Ｈ．Ｈｏｒｓｔｒｕｐ，Ｃ．Ｗａｒｎｅｃｋｅ，Ｓ．Ｍａｎｄｒｉｏｔａ，Ｉ．Ｂｅｃｈｍａｎｎ，Ｕ．Ａ．Ｆｒｅｉ，Ｃ．Ｗ．Ｐｕｇｈ，Ｐ．Ｊ．Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ，Ｓ．Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｐ．Ｈ．Ｍａｘｗｅｌｌ，およびＫ．−Ｕ．Ｅｃｋａｒｄｔ 「Ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＩＦ−２α ｉｎ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｏｒｇａｎｓ」 ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２００３，１７，２７１−２７３．
Ｓ．Ｊ．Ｋｌａｕｓ，Ｃ．Ｊ．Ｍｏｌｉｎｅａｕｘ，Ｔ．Ｂ．Ｎｅｆｆ，Ｖ．Ｇｕｅｎｚｌｅｒ−Ｐｕｋａｌｌ，Ｉ．Ｌａｎｓｅｔｍｏ Ｐａｒｏｂｏｋ，Ｔ．Ｗ．Ｓｅｅｌｅｙ，Ｒ．Ｃ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ 「Ｕｓｅ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ α（ＨＩＦα） ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ」 ＰＣＴ国際出願（２００４），ＷＯ ２００４１０８１２１ Ａ１
Ｃ．Ｗａｒｎｅｃｋｅ，Ｚ．Ｚａｂｏｒｏｗｓｋａ，Ｊ．Ｋｕｒｒｅｃｋ，Ｖ．Ａ．Ｅｒｄｍａｎｎ，Ｕ．Ｆｒｅｉ，Ｍ．Ｗｉｅｓｅｎｅｒ，およびＫ．−Ｕ．Ｅｃｋａｒｄｔ 「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ （ＨＩＦ）−１α ａｎｄ ＨＩＦ−２α（ＥＰＡＳ−１） ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ＲＮＡ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ：ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｉｓ ａ ＨＩＦ−２α ｔａｒｇｅｔ ｇｅｎｅ ｉｎ Ｈｅｐ３Ｂ ａｎｄ Ｋｅｌｌｙ ｃｅｌｌｓ」 ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２００４，１８，１４６２−１４６４．
【０１２１】
ＥＧＬＮ３の発現については、
Ｒ．Ｋ．ＢｒｕｉｃｋおよびＳ．Ｌ．ＭｃＫｎｉｇｈｔ 「Ａ Ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ Ｆａｍｉｌｙ ｏｆ Ｐｒｏｌｙｌ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｓ Ｔｈａｔ Ｍｏｄｉｆｙ ＨＩＦ」 Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９４，１３３７−１３４０を参照のこと。
【０１２２】
ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤの発現については、
ａ）Ｐ．Ｊａａｋｋｏｌａ，Ｄ．Ｒ．Ｍｏｌｅ，Ｙ．−Ｍ．Ｔｉａｎ，Ｍ．Ｉ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ｇｉｅｌｂｅｒｔ，Ｓ．Ｊ．Ｇａｓｋｅｌｌ，Ａ．ｖｏｎ Ｋｒｉｅｇｓｈｅｉｍ，Ｈ．Ｆ．Ｈｅｂｅｓｔｒｅｉｔ，Ｍ．Ｍｕｋｈｅｒｊｉ，Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ，Ｐ．Ｈ．Ｍａｘｗｅｌｌ，Ｃ．Ｗ．Ｐｕｇｈ，Ｐ，Ｊ．Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ 「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＨＩＦ−α ｔｏ ｔｈｅ ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ Ｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｙ Ｏ２−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｐｒｏｌｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ」 Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９２，４６８−４７２．
ｂ）Ｍ．Ｉｖａｎ，Ｋ．Ｋｏｎｄｏ，Ｈ．Ｙａｎｇ，Ｗ．Ｋｉｍ，Ｊ．Ｖａｌｉａｎｄｏ，Ｍ．Ｏｈｈ，Ａ．Ｓａｌｉｃ，Ｊ．Ｍ．Ａｓａｒａ，Ｗ．Ｓ．Ｌａｎｅ，Ｗ．Ｇ．Ｋａｅｌｉｎ Ｊｒ． 「ＨＩＦα Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｆｏｒ ＶＨＬ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｒｏｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｏ２ Ｓｅｎｓｉｎｇ」 Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９２，４６４−４６８を参照のこと。
【０１２３】
ＶＨＬの発現について、エロンギン（ｅｌｏｎｇｉｎ）ｂおよびエロンギンｃは、
Ａ．Ｐａｕｓｅ，Ｓ．Ｌｅｅ，Ｒ．Ａ．Ｗｏｒｒｅｌｌ，Ｄ．Ｙ．Ｔ．Ｃｈｅｎ，Ｗ．Ｈ．Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｗ．Ｍ．Ｌｉｎｅｈａｎ，Ｒ．Ｄ．Ｋｌａｕｓｎｅｒ 「Ｔｈｅ ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ ｔｕｍｏｒ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｆｏｒｍｓ ａ ｓｔａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ＣＵＬ−２，ａ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｄｃ５３ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ」 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９７，９４，２１５６−２１６１を参照のこと。
【０１２４】
生物学的アッセイ（複数でも可）
ＥＧＬＮ３アッセイ
物質：
Ｈｉｓ−ＭＢＰ−ＥＧＬＮ３（６ＨｉｓＭＢＰＡｔｔＢ１ＥＧＬＮ３（１−２３９））をイー・コリ（Ｅ．Ｃｏｌｉ）で発現し、アミラーゼアフィニティーカラムから精製した。ビオチン−ＶＢＣ［６ＨｉｓＳｕｍｏＣｙｓＶＨＬ（２−２１３）、６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＢ（１−１１８）、および６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＣ（１−１１２）］およびＨｉｓ−ＧＢ１−ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤ（６ＨｉｓＧＢ１ｔｅｖＨＩＦ２Ａ（４６７−５７２））を、イー・コリから発現した。
【０１２５】
方法：
Ｃｙ５−標識化ＨＩＦ２αＣＯＤＤ、およびビオチン−標識化ＶＢＣ複合体を用い、ＥＧＬＮ３阻害を決定した。Ｃｙ５ＣＯＤＤ基質のＥＧＬＮ３ヒドロキシル化は、ビオチン−ＶＢＣによって認められる。エネルギー転移による検出を考慮しても、ユーロピウム／ストレプトアビジン（Ｅｕ／ＳＡ）キレートの添加は、生成物においてＥｕとＣｙ５の接近を引き起こす。該正規化パラメータは、Ｃｙ５発光単独より非常に変動が小さいので、Ｅｕ放射に対するＣｙ５の比率（ＬＡＮＣＥ Ｒａｔｉｏ）は、最大読み取り値である。
【０１２６】
次いで、５０ｎＬのＤＭＳＯ中阻害薬（またはＤＭＳＯ対照）を、３８４ウェル低量コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）ＮＢＳプレートにスタンプし、次いで、２．５μＬの酵素［５０ｍＬ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５０ｍＭ ＫＣｌ）＋１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ緩衝液中ＢＳＡ＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬ水中ＦｅＣｌ２溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液＋１５．６３μＬ ＥＧＬＮ３］または対照［５０ｍＬ緩衝液＋１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ緩衝液中ＢＳＡ＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬ水中ＦｅＣｌ２溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液］を加えた。３分間インキュベートした後、２．５μＬの基質［５０ｍＬ緩衝液＋６８．６μＬビオチン−ＶＢＣ＋７０．４μＬ Ｅｕ（７１０μｇ／ｍＬストックで）＋９１．６μＬ Ｃｙ５ＣＯＤＤ＋５０μＬの２０ｍＭ ２−オキソグルタル酸水溶液＋０．３ｍＭＣＨＡＰＳ］を加え、３０分間インキュベートした。イメージングのためにプレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘに取り付けた。用量反応実験について、正規化データは、方程式ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾ｃ）＾ｄ）｛式中：ａは最低％活性であり、ｂは最大％活性であり、ｃはｐＩＣ５０であり、ｄはヒル勾配（Ｈｉｌｌ ｓｌｏｐｅ）である｝を用いてＡＢＡＳＥ／ＸＣ５０で適合した。
【０１２７】
ＥＧＬＮ３アッセイにおける例示化合物についてのＩＣ５０は、約１−１００ナノモルの範囲に及んだ。該範囲は、本出願の出願時に蓄積されたデータを表す。その後の試験は、試薬の変化、上記の得られるものから用いられる方法（複数でも可）の条件および変化によるＩＣ５０データの変化を示しうる。したがって、該範囲は、絶対的なセット数ではなく、例示として見なされるものである。
【０１２８】
ＥＬＩＳＡ法を用いてＨｅｐ３Ｂ細胞株によって産生されるＥｐｏタンパク質を測定する。
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から得られたＨｅｐ３Ｂ細胞を、９６ウェルプレートにてダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋１０％ＦＢＳ中２ｘ１０４細胞／ウェルで播種する。細胞を、３７℃／５％ＣＯ２／９０％湿度（標準的細胞培養インキュベート条件）でインキュベートする。一晩接着させた後、培地を除去し、試験化合物を含有し、血清を含まないＤＭＥＭまたはＤＭＳＯ陰性対照で交換する。４８時間インキュベートした後、細胞培養液を採取し、ＥＬＩＳＡでアッセイし、Ｅｐｏタンパク質を定量する。
【０１２９】
Ｈｅｐ３Ｂ ＥＬＩＳＡアッセイにおける例示化合物についてのＥＣ５０は、試薬を用い、上記条件下で、約１−２０マイクロモルの範囲に及んだ。該範囲は、最初の出願の出願時に蓄積されたデータを表す。その後の試験は、試薬の変化、上記の得られるものから用いられる方法（複数でも可）の条件および変化によるＥＣ５０データの変化を示しうる。したがって、該範囲は、絶対的なセット数ではなく、例示として見なされるものである。
【０１３０】
これらの化合物は、上記の療法に有用であると考えられ、許容される治療計画にしたがって用いられる場合、許容されない効果または有害効果を有しないと考えられる。
【０１３１】
前述の実施例およびアッセイは、本発明を説明するために示されているが、それに限定するものではない。本発明者らに蓄積されていることは、請求項を参考にして決定されることである。
【技術分野】
【０００１】
（先願の相互参照）
本出願は、２００６年３月７日に出願した米国仮出願第６０／７７９７３７号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害薬であり、そのため、該酵素の抑制が有効である疾患、一例である貧血を治療するのに有用である、特定の二環式芳香族複素環Ｎ−置換グリシン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
赤血球細胞の減少および異常がある場合に貧血が起こり、血液中の酸素濃度の減少をもたらす。貧血は、多くの場合、癌患者、特に化学療法を受けている患者で起こる。貧血は、多くの場合、高齢者世代、腎疾患を有する患者、および慢性疾患に付随する種々の病態で見られる。
【０００４】
しばしば、貧血の原因は、赤血球生成（赤血球細胞の成熟）の阻害をもたらすエリスロポエチン（Ｅｐｏ）産生の減少である。Ｅｐｏ産生は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）を調節するプロリルヒドロキシラーゼの阻害によって増加されうる。
【０００５】
エリスロポエチン（Ｅｐｏ）産生を増加させる一の方法は、安定化することであり、その結果、ＨＩＦの転写活性が増加する。プロリルヒドロキシラーゼによるプロリン残基をヒドロキシル化すると、ＨＩＦ−αサブユニット（ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α、およびＨＩＦ−３α）は、正常酸素圧下で、プロテオソームによって急速に分解される（ＥＧＬＮ１、２、３）。プロリンヒドロキシル化は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの成分、フォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）タンパク質との相互作用を可能にする。このことは、ＨＩＦ−αのユビキチン化、その後、分解をもたらす。低酸素条件下、プロリルヒドロキシラーゼ阻害活性が抑制されるため、ＨＩＦ−αは安定化され、Ｅｐｏを含む、ＨＩＦ−応答遺伝子は転写される。したがって、プロリルヒドロキシラーゼの阻害は、ＨＩＦ−α濃度の増加をもたらすので、Ｅｐｏ産生が増加する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の化合物は、これらのヒドロキシラーゼを阻害し、Ｅｐｏ産生を増加し、それにより貧血を治療する方法を提供する。虚血、卒中、および細胞保護作用はまた、これらの化合物を投与することによって恩恵をもたらしうる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の場合において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、水素、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より選択されるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される１個の他のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−アリールおよび−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈまたはカチオン、あるいは置換されていないかまたは−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、ＣＲ９または窒素であって、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも１または２個は窒素であるが、全てが同時に窒素であることはなく；
各Ｒ９は、独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、モノ−、ジ−またはトリハロ置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５および−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−アリールおよび−ヘテロアリール基からなる群より選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−ヘテロアリール、および−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のいくつかの炭素またはヘテロ原子が置換されていないかあるいは、必要に応じて、−Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノ−、ジ−またはトリハロ置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−アリール；−ヘテロアリール；ハロゲン；−ＯＲ５；−ＮＲ３Ｒ４；シアノ；ニトロ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５；−ＳＲ５；−Ｓ（Ｏ）Ｒ５；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；−ＮＲ３Ｒ４；−ＣＯＮＲ３Ｒ４；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４；−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５；−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル；−Ｃ１−Ｃ１０アルキニル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；−アリールおよび−ヘテロアリール基からなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されている場合、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記と同一である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０００８】
本発明の第２の態様において、哺乳動物治療、例えば、貧血を治療するのに用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。治療的アプローチの一例は、Ｅｐｏの産生を増加するのに十分な量で、式（Ｉ）の化合物を無溶媒（ｎｅａｔ）または医薬上許容される賦形剤と混合して、それを必要とする患者に投与することを含む方法である。
【０００９】
本発明の第３の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物などならびに１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
第４の態様において、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって治療されうる、貧血などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって媒介される障害の治療における使用のための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
誤解を避けるために、特に明記しない限り、「置換される」なる語は、１個または複数の所定の基で置換されることを意味する。基が、多数の別の基から選択されうる場合において、選択される基は、同一または異なっていてもよい。
【００１２】
「独立して」なる語は、１個以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合に、該置換基が、同一または異なっていてもよいことを意味する。
【００１３】
「有効量」は、例えば、研究者または臨床医が探求している組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発するであろう薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」なる語は、かかる量を得ていない対応する対象に比べて、疾患、障害、または副作用の治療の改善、治療、予防、または改善、あるいは疾患または障害の悪化の割合の減少をもたらす量を意味する。該用語はまた、正常な薬理学的機能を高めるのに有効な量をその範囲内に含む。
【００１４】
本明細書に用いられる、「アルキル」なる語は、所定数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいうので、例えば、本明細書に用いられる「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」および「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」なる語は、それぞれ、少なくとも１個および最大４、６または１０個の炭素原子を有するアルキル基をいう。本発明に有用なかかる分岐または直鎖アルキル基の例として、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル （１，１−ジメチルエチル）、ｎ−ペンチル、イソペンチル （３−メチルブチル）、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシル、ならびに後ろ５個の直鎖アルカン類の分岐類似体が挙げられる。
【００１５】
「アルケニル」(または「アルケニレン」)なる語を用いる場合、それは、所定数の炭素原子および少なくとも１個および最大５個の炭素−炭素二重結合を含有する直線状または分岐状炭化水素鎖をいう。例として、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル(またはプロペニレン)が挙げられる。
【００１６】
「アルキニル」（または「アルキニレン」）なる語を用いる場合、それは、所定数の炭素原子および少なくとも１個および最大５個の炭素−炭素三重結合を含有する直線状または分岐状炭化水素鎖をいう。例として、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が挙げられる。
【００１７】
「シクロアルキル」を用いる場合、それは、所定数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環状炭化水素環をいう。したがって、例えば、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」なる語は、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環をいう。本発明に有用な「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」および「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」基の例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」なる語は、特定数の炭素原子および最大３個の炭素−炭素三重結合を有する非芳香族単環式カルボキシサイクリック環をいう。「シクロアルケニル」には、一例として、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００１９】
「Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル」を用いる場合、それは、飽和であるかまたは１個または複数の不飽和度を有し、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから選択される１個または複数のヘテロ原子置換を含有する特定数の環原子を含有する非芳香族複素環をいう。かかる環は、１個または複数の他の「ヘテロサイクリック」環（複数でも可）またはシクロアルキル環（複数でも可）に所望により縮合されていてもよい。「ヘテロサイクリック」部の例として、限定するものではないが、アジリジン、チイラン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、２，４−ピペラジンジオン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。
【００２０】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有し、ヒュッケル則に従う少なくとも１個の芳香族環を有する所望により置換された単環式および多炭素環式非縮合または縮合基をいう。アリール基の例として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナンスレニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。
【００２１】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が、ヒュッケル則に従い、指定数の環原子を有し、該環が、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する所望により置換された芳香族単環または多炭素環式縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」基の例として、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、およびインダゾリルが挙げられる。
【００２２】
「所望により」なる語は、後に記載の現象（複数でも可）が起こってもいてもまたは起こっていなくてもよいことを意味し、起こる現象も起こらない現象も含む。
【００２３】
「溶媒和物」なる語は、溶質および溶媒によって形成される可変化学量論の複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒和物は、溶質の生物活性を阻害しなくてもよい。適当な溶媒の例として、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、限定するものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。より好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【００２４】
ここで、「医薬上許容される塩」は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、最小限の望ましくない毒性効果を示す塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終単離および精製の間にインサイツで、あるいは、その遊離酸または遊離塩基形態の精製された化合物を適当な塩基または酸でそれぞれ別々に反応させることによって調製されうる。
【００２５】
特定の実施態様において、式Ｉで示される化合物は、酸性官能基、塩を形成するのに十分な１個の酸を含有していてもよい。典型的な塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの医薬上許容される金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの医薬上許容される金属カチオンの炭酸塩および重炭酸塩；メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの脂肪族アミン類、芳香族アミン類、脂肪族ジアミン類、およびヒドロキシアミン類を含む医薬上許容される有機第１級、第２級、およい第三級アミン類が含まれる。
【００２６】
特定の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性官能基を含有するので、適当な酸での処理により医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸には、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸が含まれる。典型的な医薬上許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリル酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシラート）、エタンスルホン酸塩（エシラート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が含まれる。
【００２７】
典型的な化合物
特有の目的化合物には、
Ｗが窒素であって、Ｘ、ＹおよびＺがＣＲ９であるか；Ｘが窒素であって、Ｗ、ＹおよびＺがＣＲ９であるか；ＷおよびＺが窒素であって、ＸおよびＹがＣＲ９であるか；Ｙが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＺがＣＲ９であるか；ＷおよびＹが窒素であって、ＸおよびＺがＣＲ９であるか；または、Ｚが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＹがＣＲ９であるものが含まれる。
【００２８】
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール−ハロであり；
Ｒ２は−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、非置換もしくは置換−フェニルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ５は、水素または−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００２９】
さらに特有の目的化合物は、
Ｗが窒素であって、Ｘ、ＹおよびＺがＣＲ９であるか；Ｘが窒素であって、Ｗ、ＹおよびＺがＣＲ９であるか；ＷおよびＺが窒素であって、ＸおよびＹがＣＲ９であるか；Ｙが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＺがＣＲ９であるか；ＷおよびＹが窒素であって、ＸおよびＺがＣＲ９であるか；または、Ｚが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＹがＣＲ９である化合物である。
【００３０】
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−ハロであり；
Ｒ２は−ＯＲ８であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、非置換もしくは置換フェニルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【００３１】
前述の全ての目的化合物には、適当な場合、その医薬上許容される塩が含まれる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の具体例は、以下で説明する実施例で見出される。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の調製方法はまた、本発明の範囲内である。例えば、式（Ｉ）：
【化２】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記の式（Ｉ）と同一である］
で示される化合物の調製方法は、
１）熱的にまたはマイクロ波照射下にて、無溶媒または１，４−ジオキサンなどの適当な有機溶媒中で式Ａ：
【化３】
［式中：Ｒ１は式（Ｉ）の場合と同一である］
で示される化合物をマロン酸ジエチルなどのマロン酸ジエステル、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの適当な塩基で処理し、溶液を加熱し、次いで、グリシンを加え、さらに加熱し、Ｒ２がＯＨである式（Ｉ）の化合物を得ること；または
２）通常の熱的条件下またはマイクロ波照射によってエタノールまたは１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で式Ｂ：
【化４】
［Ｒ１、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）における基と同一であって、Ｒ’はエステル形成基である］
で示される化合物をグリシンナトリウム塩またはグリシンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ナトリウムエトキシドまたは水素化ナトリウムなどの適当な塩基で処理し、Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を形成することを含む。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形または非結晶形として調製されてもよく、結晶形ならば、例えば、水和物として所望により溶媒和されていてもよい。本発明には、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに不定量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物がその範囲内に含まれる。
【００３５】
本明細書に記載の特定の化合物は、１個または複数のキラル原子を含有していてもよく、あるいは、２種のエナンチオマーとして存在しうる。以下で主張される化合物には、エナンチオマーの混合物ならびに精製されたエナンチオマーまたは鏡像異性的に豊富な混合物が含まれる。また、式（Ｉ）によって表されるか、または以下で主張される化合物の個々の異性体、ならびにその全体的または部分的に平衡な混合物が本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１個または複数のキラル中心が反転されるその異性体を有する混合物として主張化合物の個々の異性体を保護する。また、主張化合物の互変異性体および互変異性体の混合物が、本明細書に上記または本明細書に下記される式（Ｉ）の化合物の範囲内に含まれることは明らかである。
【００３６】
異なる異性体が存在する場合、それらは、従来の方法によってあるものを別のものに分離または分解しうるか、あるいは、所定の異性体は、従来の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得られうる。
【００３７】
療法において用いるために、式（Ｉ）の化合物、ならびに塩、溶媒和物などが、無溶媒処方、すなわち、無添加の担体として投与されうることが可能である場合、より一般的な手法は、調製される活性成分を担体または希釈剤に提供することである。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物など、ならびに１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物などは、上記のとおりである。担体（複数でも可）、希釈剤（複数でも可）または賦形剤（複数でも可）は、処方の他の成分と適合し、そのレシピエントに対し無害であるという意味で許容されうる。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物などを１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と合することを含む医薬処方の調製方法がまた提供される。
【００３８】
最終の脱保護段階前に生成されうる、式（Ｉ）の化合物の特定の保護誘導体それ自体が、薬理学的活性を有していなくてもよいが、特定の場合において、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝され、薬理学的に活性である、本発明の化合物を形成しうることは当業者には明らかであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」として記載されうる。さらに、本発明の特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。本発明の化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の適当なプロドラッグの例として、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １９，Ｎｕｍｂｅｒ ９，１９８３， ｐｐ ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ １（文書を出典明示により本明細書の一部とする開示）に記載される。さらに、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｉｎ 「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（文書を出典明示により本明細書の一部とする開示）によって記載される「プロモエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定部分が、かかる官能基が本発明の化合物中に含まれる場合に、適当な官能基上で置換されうることは当業者には明らかであろう。本発明の化合物の好ましいプロドラッグには、エステル、炭酸エステル、ヘミ−エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド（ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが含まれる。
【００３９】
医薬組成物は、単位量当たり所定量の活性成分を含有する単位剤形で存在しうる。かかる単位は、治療受けている病態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態によって、例えば、式（Ｉ）の化合物の０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇ含有しうるか、あるいは医薬組成物は、単位量当たり所定量の活性成分を含有する単位剤形で存在しうる。好ましい単位用量組成物は、活性成分の、本明細書で上記される、日用量または分割量を含有するもの、あるいはその適当な画分である。さらに、かかる医薬組成物は、薬学分野において非常に知られている方法のいずれかによって調製されうる。
【００４０】
医薬組成物は、適当な経路、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与に適当であってもよい。かかる組成物は、薬学分野において既知な方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を担体（複数でも可）または賦形剤（複数でも可）に付随させることによって調製されうる。
【００４１】
経口投与に適当な医薬組成物は、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中溶液または懸濁液；食用気泡またはホイップ；または水中油型乳濁液または油中水型乳濁液などの不連続単位として存在しうる。
【００４２】
カプセルは、上記の粉末混合物、および充填型ゼラチンシース（ｆｉｌｌｉｎｇ ｆｏｒｍｅｄ ｇｅｌａｔｉｎ ｓｈｅａｔｈ）を調製することによって製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤は、充填操作前に粉末混合物に加えられうる。カプセルが服用されると、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤はまた、医薬の利用可能性を改善するために加えられうる。
【００４３】
さらに、必要に応じて、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤はまた、混合物中に組み込まれうる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、ルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルコール、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、整粒またはスラッギングし、潤滑剤および崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することによって処方される。粉末混合物は、化合物を合することにより調製され、適当には、上記の希釈剤または塩基、および所望により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸ジカルシウムなどの吸収剤で粉末状にされる。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって錠剤形成色素で粒状化されうる。次いで、潤滑混合物は、錠剤中に圧縮される。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合し、整粒またはスラッギング工程を介して行うことなく直接錠剤中に圧縮されうる。セラックの密封被膜、糖またはポリマー性物質のコーティングおよびワックスの研磨コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングが提供される。色素は、異なる剤形を識別するためにこれらのコーティングに加えられうる。
【００４４】
液剤、シロップおよびエリキシル剤などの経口流体は、所定量が所定量の式（Ｉ）の化合物を含有するように剤形で調製されうる。シロップは、化合物を適当にはフレーバー水性溶液で溶解することによって調製されうるが、エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルの使用を介して調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルで分散することによって処方されうる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ハッカ油または天然甘味料などの香味用添加剤あるいはサッカリンまたは他の人工甘味料などがまた加えられうる。
【００４５】
必要に応じて、経口投与用の用量単位医薬組成物は、マイクロカプセル化されうる。処方はまた、例えば、ポリマー中粒子物質、ワックスなどをコーティングまたは組み込むことによって放出を延長または持続させるために調製されうる。
【００４６】
直腸投与に適当な医薬組成物は、坐剤または浣腸として存在しうる。
【００４７】
膣投与に適当な医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー処方として存在しうる。
【００４８】
非経口投与に適当な医薬組成物には、対象とするレシピエントの血液と等張な組成物を提供する抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。医薬組成物は、単位投与または反復投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に含まれていてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結−乾燥（凍結乾燥）条件で保存されていてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されていてもよい。
【００４９】
特に上記の成分に加えて、問題になっている処方の種類を考慮すると、医薬組成物には、当該分野において慣行の他の薬剤が含まれうる、例えば、経口投与に適当なものには、香味剤が含まれうることが明らかであろう。
【００５０】
治療上有効な量の本発明の化合物は、例えば、対象とするレシピエントの年齢および体重、治療を必要とする明確な病態およびその重篤度、処方の性質、ならびに投与経路を含む多数の要因によるであろうし、最終的に、医薬を処方するかかりつけ医の判断であろう。しかしながら、貧血の治療のための有効量の式（Ｉ）の化合物は、一般に、０．１〜１００ｍｇ／レシピエトの体重ｋｇ／日の範囲、より通常には、１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲であろう。したがって、７０ｋｇの成体哺乳動物について、１日当たりの実際量は通常、７０〜７００ｍｇであってもよく、該量は、１日当たり一回量あるいはより通常、１日当たりの総量が同一になるように１日当たり複数（例えば、２、３、４、５または６回）の分割量で得られうる。有効量の塩または溶媒和物などは、有効量の式（Ｉ）の化合物それ自体の比率として決定されうる。同様の投与量は、前記の他の病態の治療に適当であろうと予想される。
【００５１】
定義
ｒｔ −室温
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＤＢＵ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
【００５２】
化学的背景:
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む、種々の方法によって生産されうる。前述の変数は、特に明記しない限り、前述の意味を有し続けるであろう。事例的一般合成法は以下に示され、次いで、調製された本発明の具体的化合物は、実施例で提供される。
【００５３】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームで一部示される有機合成の分野にて既知の方法によって調製されうる。下記の全スキームにおいて、化学反応の一般原理にしたがって必要に応じて感受性または反応基のための保護基を用いることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１） Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者であれば容易に分かる方法を用いて化合物合成の便宜的段階で除去される。方法ならびに反応条件およびその実施順序の選択は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するであろう。立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在するかどうかは当業者には分かるであろう。したがって、本発明には、両方の可能な立体異性体が含まれ、ラセミ化合物だけでなく同様に個々のエナンチオマーが含まれる。化合物が単一のエナンチオマーとして好ましい場合、立体特異的合成または最終生成物もしくは便利な中間体の分解によって得られうる。最終生成物、中間体、または出発物質の分解は、当業者に既知の適当な方法によって達成されうる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，およびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）によるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓを参照のこと。
【００５４】
本明細書に記載の化合物は、商業上入手可能な出発物質から製造されうるかあるいは既知の有機、無機および／または酵素過程を用いて合成されうる。これらの出発化合物および中間体を製造する事例的方法は、ＷＩＰＯ公開特許出願、すなわち：
Ｄ．Ｃｈａｉ，Ｍ．Ｇ．Ｄａｒｃｙ，Ｄ．Ｄｈａｎａｋ，Ｋ．Ｊ．Ｄｕｆｆｙ，Ｇ．Ａ．Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．Ｆｉｔｃｈ，Ａ．Ｔ．Ｇａｔｅｓ，Ｖ．Ｋ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｒ．Ｔ．Ｓａｒｉｓｋｙ，Ｍ．Ｊ．Ｓｈａｒｐ，Ａ．Ｎ．Ｓｈａｗ，Ｒ．Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｋ．Ｊ．Ｗｉｇｇａｌｌ，Ｍ．Ｎ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ 「Ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌｔｈｉａｄｉａｚｉｎｅ ｄｉｏｘｉｄｅｓ ａｓ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ」 ＰＣＴ国際出願（２００２），ＷＯ ２００２０９８４２４ Ａ１で見出されうる。
また、Ｍ．Ｇ．Ｄａｒｃｙ，Ｄ．Ｄｈａｎａｋ，Ｋ．Ｊ．Ｄｕｆｆｙ，Ｄ．Ｍ．Ｆｉｔｃｈ，Ｒ．Ｔ．Ｓａｒｉｓｋｙ，Ａ．Ｎ．Ｓｈａｗ，Ｒ．Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｍ．Ｎ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ 「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ １，１−ｄｉｏｘｏｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｉｎｅｓ ａｓ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ」 ＰＣＴ国際出願（２００３），ＷＯ ２００３０５９３５６ Ａ２を参照のこと。
【００５５】
例示される調製方法
化学的背景：
Ｍ．Ｇ．Ｄａｒｃｙ，Ｄ．Ｄｈａｎａｋ，Ｋ．Ｊ．Ｄｕｆｆｙ，Ｄ．Ｍ．Ｆｉｔｃｈ，Ｒ．Ｔ．Ｓａｒｉｓｋｙ，Ａ．Ｎ．Ｓｈａｗ，Ｒ．Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｍ．Ｎ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ 「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ １，１−ｄｉｏｘｏｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｉｎｅｓ ａｓ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ」 ＰＣＴ国際出願（２００３）、ＷＯ ２００３０５９３５６ Ａ２
【００５６】
【化５】
ａ）マロン酸ジエチル、ＤＢＵ、１，４−ジオキサン、１５０℃、マイクロ波、次いで、グリシン、２００℃、マイクロ波。
【００５７】
【化６】
ａ）ＲＮＨ２、ＥｔＯＨ、マイクロ波；ｂ）ＮａＣＮＢＨ３、ＡｃＯＨ、ＲＣＨＯ、ｒｔ；ｃ）ＣｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ、次いで、グリシン、マイクロ波またはグリシン、ＤＢＵ、ＥｔＯＨ、マイクロ波またはグリシンナトリウム塩、ＥｔＯＨ、マイクロ波。
【００５８】
【化７】
ａ）ＣＨ（ＣＯ２Ｅｔ）３、１，４−ジオキサン、マイクロ波；ｂ）グリシンナトリウム塩、ＥｔＯＨ、マイクロ波
【実施例】
【００５９】
実施例１
【化８】
Ｎ−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
１−（２−シクロプロピルエチル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（ＰＣＴ国際出願（２００３）、ＷＯ ２００３０５９３５６ Ａ２にしたがって調製）（０．２３２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびジエチルマロン酸塩（０．１５２ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を加え、溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザー（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍ）で２０分間１５０℃に加熱した。冷却後、グリシン（０．１１３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで２０分間２００℃に加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、６Ｍ水性水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）で処理し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。次いで、水層を６Ｍ水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（０．００８ｇ；２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．０（ｓ，１Ｈ）、１０．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１−４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．６７−０．８２（ｍ，１Ｈ）、０．３２−０．４１（ｍ，２Ｈ）、−０．０９−０．０４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６０】
実施例２
【化９】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
２ａ）２−［（３−メチルブチル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸エチル
エチル−２−クロロニコチン酸・カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ−２−ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および３−（メチルブチル）アミン（１．８８ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで４０分間１８０℃に加熱した。混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウムの溶液に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）に付して精製し、透明な油として標記化合物を得た（２．０５ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８−３．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
２ｂ）４−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例２ａ）からの化合物（２．０５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２．０ｍＬ）中溶液を、塩化エチルマロニル（１．３１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を常温で１時間攪拌し、次いで、発煙が終わるまで１０分かけてトリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を常温で１．５時間攪拌し、次いで、さらに同等の塩化エチルマロニル（１．０９ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を常温で一晩攪拌した。真空中で濃縮した後、残渣を、エタノール（１２ｍＬ）で溶解し、ナトリウムエトキシド（３．４０ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、常温で２時間攪拌した。追加のナトリウムエトキシド（１．６２ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムの溶液に加え、酢酸エチル（３ｘ１０．０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ水性塩酸で酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出し、さらなる生成物を得た。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル）に付して精製し、白色粉末として標記化合物を得た（１．１２ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８−１．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
２ｃ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
グリシンナトリウム塩（０．４４０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を、実施例２ｂ）からの化合物（０．６９０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（７．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。次いで、溶液を冷水に加え、６Ｎ水性塩酸で処理し、得られた沈渣を濾過し、水で洗浄した。固体をエチルエーテル中で攪拌し、濾過し、薄紫色固体を得た（０．４６４ｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．０（ｓ，１Ｈ）、１０．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
実施例３
【化１０】
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
３ａ）２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸エチル
エチル−２−クロロニコチン酸・カルボキシレート（０．５１８ｇ、２．７９ｍｏｌ）および（３，３−ジメチルブチル）アミン（０．５６０ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで４０分間１８０℃に加熱した。混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）に付して精製し、透明な油として標記化合物を得た（０．６５５ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０−３．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
３ｂ）２−｛（３，３−ジメチルブチル）［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロパノイル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸エチル
実施例３ａ）からの化合物（０．６５０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．５００ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）および塩化エチルマロニル（０．４６０ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を常温で２時間攪拌し、次いで、追加の塩化エチルマロニル（０．４６０ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を常温で一晩攪拌し、次いで、追加の塩化エチルマロニル（０．４６０ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５００ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃に加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（０．２９６ｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
３ｃ）Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例３ｂ）からの化合物（０．２９６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液を、ナトリウムエトキシド（０．３９０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、常温で２時間攪拌した。グリシン（０．０７５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで３０分間１８０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、固体を１Ｎ水性塩酸と一緒に２時間攪拌した。得られた沈渣を濾過し、真空中で乾燥し、淡褐色粉末として標記化合物を得た（０．１３０ｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．０（ｓ，１Ｈ）、１０．５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
実施例４
【化１１】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
４ａ）２−［（フェニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸エチル
エチル−２−クロロニコチン酸・カルボキシレート（０．５００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．２９０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで３０分間１８０℃に加熱した。追加のベンジルアミン（０．２９０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで３０分間１８０℃に加熱した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機部分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（０．４８０ｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．２７−８．４１（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．４５（ｍ，５Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
４ｂ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例４ａ）からの化合物（０．４８０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．４１０ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）、次いで、塩化エチルマロニル（０．３７０ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を常温で１．５時間攪拌し、次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、エタノール（２．０ｍＬ）で溶解し、常温でナトリウムエトキシド（０．８８０ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、３時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、水および１Ｎ水性塩酸で処理した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。該固体（０．５３３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２５ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）およびグリシン（０．１２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで３０分間１８０℃に加熱した。溶液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）に付して精製し、淡橙色固体として標記化合物を得た（０．１１３ｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ １３．０（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）、１０．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．４１（ｍ，５Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
実施例５
【化１２】
Ｎ−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン
５ａ）２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸エチル
（３，３−ジメチルブチル）アミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用いることを除き、実施例３ａ）の製法にしたがって、橙色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
５ｂ）Ｎ−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン
実施例４ａ）からの化合物の代わりに実施例５ａ）からの化合物を用いることを除き、実施例４ｂ）の製法にしたがって、薄ピンク色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
実施例６
【化１３】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
６ａ）３−［（フェニルメチル）アミノ］−４−ピリジンカルボン酸エチル
３−アミノイソニコチン酸（０．６００ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中懸濁液に、濃硫酸（０．４０ｍＬ）を常温で加えた。次いで、溶液を一晩還流し、常温に冷却し、６Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨ約７に中和した。混合物を、（３ｘ２０ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、メタノール（２０ｍＬ）で溶解し、ベンズアルデヒド（０．４４０ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を常温で１時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９２０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（０．２０ｍＬ）を滴下し、処理した。得られた混合物を、常温で１時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、５％水性炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）に付して精製し、黄色油として所望の生成物を得た（０．５００ｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ，５Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
６ｂ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例６ａ）からの化合物（０．５００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０．０ｍＬ）中溶液を、（４−ジメチルアミノ）ピリジン（０．０４０ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、次いで、塩化エチルマロニル（０．２６０ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、常温で一晩攪拌し、次いで、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。常温で１時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、エタノール（２．０ｍＬ）で溶解し、常温でナトリウムエトキシド（０．７００ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチルでシリカ栓に通して濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、エタノール（３．０ｍＬ）で溶解し、グリシンナトリウム塩（０．１１０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２３０ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで３０分間１８０℃に加熱した。反応物を水で希釈し、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、得られた沈渣を濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥し、淡褐色固体として標記化合物を得た（０．１７５ｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ １３．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．１４−７．３０（ｍ，３Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
実施例７
【化１４】
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン
３−アミノイソニコチン酸エチル（０．０７１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）、次いで、塩化エチルマロニル（０．０６０ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を常温で一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、エタノール（２．０ｍＬ）で溶解し、常温でナトリウムエトキシド（０．１５８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、得られた残渣をエタノール（２．０ｍＬ）で溶解し、グリシンナトリウム塩（０．０３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０６０ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで３０分間１８０℃に加熱した。反応物を水で希釈し、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、得られた沈渣を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、淡褐色固体として標記化合物を得た（０．０３４ｇ，３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．４（ｓ，２Ｈ）、１０．４（ｓ，２Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
実施例８
【化１５】
Ｎ−［（８−ヒドロキシ−６−オキソ−４，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）カルボニル］グリシン
３−アミノイソニコチン酸エチルの代わりに３−アミノ−２−ピラジンカルボキシ酸メチルを用いることを除き、実施例７の製法にしたがって、褐色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．２（ｓ，２Ｈ）、１０．６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
実施例９
【化１６】
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
９ａ）２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−６−メチルニコチン酸（０．５００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（０．８１０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、次いで、（３，３−ジメチルブチル）アミン（０．５９０ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間加熱還流し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで１時間１６０℃に加熱した。固体を廃棄し、母液をさらにエタノール（５．０ｍＬ）で希釈し、濃硫酸（３．０ｍＬ）で処理した。次いで、溶液を一晩還流し、常温に冷却し、６Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨ約７に中和した。混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機部分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。透明な油として標記化合物を得た（０．５７８ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４−３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
９ｂ）１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９ａ）からの化合物（０．５７８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．４６０ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、次いで、塩化エチルマロニル（０．４１０ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を常温で一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をエタノール（１５．０ｍＬ）で溶解し、常温でナトリウムエトキシド（１．７０ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、１時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、水および１Ｎ水性塩酸で処理した。混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機部分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−６０％酢酸エチル）に付して精製し、黄橙色固体として標記化合物を得た（０．３７１ｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １４．０（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
９ｃ）Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例９ｂ）からの化合物（０．３７１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液に、グリシンナトリウム塩（０．２１７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで１５分間１５０℃に加熱した。反応物を、１Ｎ水性塩酸でクエンチし、得られた沈渣を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、薄クリーム色固体として標記化合物を得た（０．０６６ｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．４７−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
実施例１０
【化１７】
Ｎ−｛［６−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
１０ａ）５−クロロ−２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに２，５−ジクロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルを用いることを除き、実施例９ａ）の製法にしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）に付して精製した後、黄色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
１０ｂ）６−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９ａ）の代わりに実施例１０ａ）を用いることを除き、実施例９ｂ）の製法にしたがって、白色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５−４．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
１０ｃ）Ｎ−｛［６−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例９ｂ）からの化合物の代わりに実施例１０ｂ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、薄ピンク色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１−１．５３（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例１１
【化１８】
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
１１ａ）２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸を用いることを除き、実施例９ａ）の製法にしたがって、黄橙色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９−３．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１６１（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
１１ｂ）１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９ａ）からの化合物の代わりに実施例１１ａ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｂ）の製法にしたがって、透明な黄色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０−４．３９（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
１１ｃ）Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例９ｂ）からの化合物の代わりに実施例１１ｂ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、薄クリーム色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７−１．５６（ｍ，２Ｈ）。１．０２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例１２
【化１９】
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
１２ａ）２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（０．３００ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中溶液を、（３，３−ジメチルブチル）アミン（０．２１０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで０．５時間１５０℃に加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。琥珀油として標記化合物を得た（０．３４７ｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ６．６１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ）、−０．０２−０．０９（ｍ，２Ｈ）、−０．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、−０．５３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
１２ｂ）１−（３，３−ジメチルブチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９ａ）からの化合物の代わりに実施例１２ａ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｂ）の製法にしたがって、黄橙色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２−４．３８（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
１２ｃ）Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例９ｂ）からの化合物の代わりに実施例１２ｂ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、淡橙色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例１３
【化２０】
Ｎ−｛［６−ブロモ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
１３ａ）５−ブロモ−２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸エチルの代わりに５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルを用いることを除き、実施例１２ａ）の製法に従う。標記化合物および対応するカルボン酸の混合物を得た。該混合物を、エタノール（３ｍＬ）で溶解し、濃硫酸で処理し、一晩還流した。溶液を常温に冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、灰白色固体として標記化合物を得た（０．３０５ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
１３ｂ）６−ブロモ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９ａ）からの化合物の代わりに実施例１３ａ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｂ）の製法にしたがって、黄色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １４．２（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６−４．４４（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
１３ｃ）Ｎ−｛［６−ブロモ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例９ｂ）からの化合物の代わりに実施例１３ｂ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、メタノールで洗浄した後、薄クリーム色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２−４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例１４
【化２１】
Ｎ−［（１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン
１４ａ）２−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝アミノ）−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（０．４９０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）中溶液を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（０．４５０ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで０．５時間１５０℃に、次いで、２０分間１６０℃に加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。合した有機部分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−４０％酢酸エチル）に付して精製し、透明な黄色油として標記化合物および出発物質の混合物を得た（０．３２６ｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．３９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
１４ｂ）１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１４ａ）からの化合物（０．３２６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．２８０ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）、次いで、塩化エチルマロニル（０．２５０ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、常温で一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をエタノール（１２．０ｍＬ）で溶解した。溶液を、常温で一晩ナトリウムエトキシド（０．７６０ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理した。溶液を真空中で濃縮し、水および１Ｎ水性塩酸で処理した。混合物をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した、合した有機部分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−６０％酢酸エチル）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（０．３００ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
１４ｃ）Ｎ−［（１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン
実施例９ｂ）からの化合物の代わりに実施例１４ｂ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、褐色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例１５
【化２２】
｛［６−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−８−（３，３−ジメチルブチル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝酢酸
１５ａ）４−クロロ−２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸エチルの代わりに２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルを用いることを除き、実施例１２ａ）の製法にしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）に付して精製した後、透明な油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
１５ｂ）５−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１４ａ）の化合物の代わりに実施例１５ａ）の化合物を用いることを除き、実施例１４ｂ）の製法にしたがって、橙色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１−４．４４（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．４７−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
１５ｃ）｛［６−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−８−（３，３−ジメチルブチル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝酢酸
実施例９ｂ）の化合物の代わりに実施例 １５ｂ）の化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、淡褐色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．３４−４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例１６
【化２３】
Ｎ−｛［５−ヒドロキシ−７−オキソ−２−フェニル−８−（フェニルメチル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝グリシン
１６ａ）３−オキソ−３−［（フェニルメチル）アミノ］プロピオン酸エチル
ベンジルアミン（１．１０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および塩化エチルマロニル（１．２９ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を常温で１時間攪拌し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機部分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、黄色油として標記化合物を得た（２．２７ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
１６ｂ）５−ヒドロキシ−７−オキソ−２−フェニル−８−（フェニルメチル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
４−クロロ−２−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸エチル（０．１３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）中溶液を、実施例１６ａ）からの化合物（０．１１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸カリウム（０．０７０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および臭化銅（０．００８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、常温で１０分間、次いで、一晩還流下で攪拌した。溶液を常温に冷却し、１Ｎ水性塩化水素に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄した後、黄色固体として標記化合物を得た（０．１３５ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １５．６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．４４−８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
１６ｃ）Ｎ−｛［５−ヒドロキシ−７−オキソ−２−フェニル−８−（フェニルメチル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝グリシン
グリシンナトリウム塩（０．００６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、実施例１６ｂ）からの化合物（０．０２０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで１５分間１５０℃に、次いで、１時間１６０℃に加熱した。反応物を、１Ｎ水性塩酸でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−６０％酢酸エチル）に付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（０．００１ｇ、４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６−７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例１７
【化２４】
Ｎ−［（１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン
１７ａ）２−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（０．６１０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）中溶液を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（０．５８０ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで１時間１６０℃に加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％酢酸エチル）に付して精製し、透明な黄色油として標記化合物を得た（０．４６１ｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ，４Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
１７ｂ）１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９ａ）からの化合物の代わりに実施例１７ａ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｂ）の製法にしたがって、白色固体として標記化合物を得た（０．１２７ｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １４．３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，２Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
１７ｃ）Ｎ−［（１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン
グリシンナトリウム塩（０．０３０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、実施例１７ｂ）からの化合物（０．１３０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで１時間１６０℃に加熱した。反応物を６Ｎ水性塩酸でクエンチし、得られた沈渣を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、灰白色固体として標記化合物を得た（０．０９０ｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例１８
【化２５】
Ｎ−｛［１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
１８ａ）２−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝アミノ）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチル
２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸および（３，３−ジメチルブチル）アミンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミンを用いることを除き、実施例９ａ）の製法にしたがって、クリームイエロー色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
１８ｂ）１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１８ａ）からの化合物（０．７６０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）、次いで、塩化エチルマロニル（１．２５ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、常温で一晩攪拌した。混合物を再度、同量のトリエチルアミンおよび塩化エチルマロニルで処理し、常温でさらに２時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をエタノール（１２．０ｍＬ）で溶解した。溶液を、常温でナトリウムエトキシド（３．７１ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、水および１Ｎ水性塩酸で処理した。混合物を（３ｘ２０ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−６０％酢酸エチル）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（０．３００ｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １４．３（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
１８ｃ）Ｎ−｛［１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例１７ｂ）からの化合物の代わりに実施例１８ｂ）からの化合物を用いることを除き、実施例１７ｃ）の製法にしたがって、薄桃色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ，４Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例１９
【化２６】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン
１９ａ）２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸エチル
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミンの代わりに２−クロロベンジルアミンを用いることを除き、実施例１７ａ）の製法にしたがって、透明な結晶として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
１９ｂ）１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１８ａ）の化合物の代わりに実施例１９ａ）の化合物を用いることを除き、実施例１８ｂ）の製法にしたがって、ピンク色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １４．４（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
１９ｃ）Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン
実施例１７ｂ）の化合物の代わりに実施例１９ｂ）の化合物を用いることを除き、実施例１７ｃ）の製法にしたがって、黄褐色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例２０
【化２７】
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
２０ａ）２−クロロ−４−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチル
２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチル（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．０ｍＬ）中溶液を、（３，３−ジメチルブチル）アミン（０．５７０ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２日間還流し、冷却すると、酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％酢酸エチル）に付して精製し、琥珀油として標記化合物を得た（１．０２ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ６．９４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２−３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．３５−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
２０ｂ）５−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９ａ）の化合物の代わりに実施例２０ａ）の化合物を用いることを除き、実施例９ｂ）の製法にしたがって、黄色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １５．２（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６−４．２６（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５２−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
２０ｃ）１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
実施例２０ｂ）からの化合物（０．５６０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５．０ｍＬ）中溶液を、炭素担体パラジウム（０．１６１ｇ、１０重量％、０．１５１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０８０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）で処理した。５５ｐｓｉの水素下で２日間水素化を行った。触媒を、セライト層に通して濾去した。濾液を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、黄色油として標記化合物を得た（０．１７２ｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．６１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
２０ｄ）Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例９ｂ）からの化合物の代わりに実施例２０ｃ）からの化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、ベージュ色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．３６−１．６０（ｍ ２Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例２１
【化２８】
Ｎ−｛［８−ヒドロキシ−６−オキソ−５−（フェニルメチル）−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］カルボニル｝グリシン
２１ａ）８−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチル
３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５９６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（２．６５ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）、次いで、塩化エチルマロニル（２．４４ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を常温で一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をエタノール（１５．０ｍＬ）で溶解した。溶液を、常温でナトリウムエトキシド（７．２０ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ、エタノール中２１％溶液）で処理し、２時間攪拌した。溶液を水で溶解し、６Ｎ水性塩酸で処理した。形成された固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、黄色固体として標記化合物を得た（０．６６７ｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．３（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
２１ｂ）８−ヒドロキシ−６−オキソ−５−（フェニルメチル）−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチル
実施例２１ａ）からの化合物（０．１２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中溶液を、常温で１時間水素化ナトリウム（０．０４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）で処理した。次いで、臭化ベンジル（０．０６０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、反応物を一晩７８℃に加熱した。冷却すると、溶液を水で希釈し、６Ｎ塩酸で処理した。沈渣を濾過し、母液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％酢酸エチル）に付して精製し、暗赤色固体として標記化合物を得た（０．０９０ｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １４．２（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ，４Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
２１ｃ）Ｎ−｛［８−ヒドロキシ−６−オキソ−５−（フェニルメチル）−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］カルボニル｝グリシン
実施例９ｂ）からの化合物の代わりに実施例２１ｂ）の化合物を用いることを除き、実施例９ｃ）の製法にしたがって、黄色粉末として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例２２
【化２９】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
２２ａ）６−（メチルオキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピリジンアミン
５−アミノ−２−メトキシピリジン（１．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中溶液を、ベンズアルデヒド（０．０８０ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、常温で２０分間攪拌した。次いで、混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（０．４６０ｍＬ、８．０６）で処理し、２時間攪拌し続けた。溶液を、水および炭酸水素ナトリウムで処理し、次いで、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油をヘキサン中で攪拌し、固体を濾過した。濾液を濃縮し、薄ピンク色固体として標記化合物を得た（０．３４０ｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
２２ｂ）４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
マイクロ波バイアルを、実施例２２ａ）からの化合物（０．３４０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、メタントリカルボン酸トリエチル（１．００ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）で充填した。溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーで２時間２４０℃に加熱した。含有物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％酢酸エチル）に付して精製した。化合物の混合物を得た。該混合物をヘキサンで洗浄し、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、淡黄色固体として標記化合物を得た（０．０５０ｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
２２ｃ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例１７ｂ）からの化合物の代わりに実施例２２ｂ）からの化合物を用いることを除き、実施例１７ｃ）の製法にしたがって、黄色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５−７．２７（ｍ，４Ｈ）、５．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例２３
【化３０】
Ｎ−（｛５−［（２−クロロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝カルボニル）グリシン
２３ａ）５−［（２−クロロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチル
臭化ベンジルの代わりに臭化２−クロロベンジルを用いることを除き、実施例２１ｂ）の製法にしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）に付して精製した後、橙色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１−６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
２３ｂ）Ｎ−（｛５−［（２−クロロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝カルボニル）グリシン
実施例１７ｂ）からの化合物の代わりに実施例２３ａ）からの化合物を用いることを除き、実施例１７ｃ）の製法にしたがって、赤橙色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例２４
【化３１】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−１−（フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
実施例２２ｃ）からの化合物（０．０１４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、常温でヨードトリメチルシラン（０．００５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１時間攪拌し、水、次いで、メタノールで処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで処理し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固体として標記化合物を得た（０．００９ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
生物学的背景：
以下の文献は、標的酵素、ＨＩＦプロピルヒドロキシラーゼ、ならびに低分子による同様の抑制を測定する方法および物質についての情報を示す。
Ｍ．Ｈｉｒｓｉｌａ，Ｐ．Ｋｏｉｖｕｎｅｎ，Ｖ．Ｇｕｎｚｌｅｒ，Ｋ．Ｉ．Ｋｉｖｉｒｉｋｋｏ，およびＪ．Ｍｙｌｌｙｈａｒｊｕ 「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｌｙｌ ４−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｓ Ｔｈａｔ Ｍｏｄｉｆｙ ｔｈｅ Ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｆａｃｔｏｒ」 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００３，２７８，３０７７２−３０７８０．
Ｃ．Ｗｉｌｌａｍ，Ｌ．Ｇ．Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｐ．Ｊ．Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ，Ｃ．Ｗ．Ｐｕｇｈ，Ｐ．Ｈ．Ｍａｘｗｅｌｌ 「Ｔｈｅ ｐｒｏｌｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ ｅｎｚｙｍｅｓ ｔｈａｔ ａｃｔ ａｓ ｏｘｙｇｅｎ ｓｅｎｓｏｒｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ α」 Ａｄｖａｎ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．，２００４，４４，７５−９２
Ｍ．Ｓ．Ｗｉｅｓｅｎｅｒ，Ｊ．Ｓ．Ｊｕｒｇｅｎｓｅｎ，Ｃ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｃ．Ｋ．Ｓｃｈｏｌｚｅ，Ｊ．Ｈ．Ｈｏｒｓｔｒｕｐ，Ｃ．Ｗａｒｎｅｃｋｅ，Ｓ．Ｍａｎｄｒｉｏｔａ，Ｉ．Ｂｅｃｈｍａｎｎ，Ｕ．Ａ．Ｆｒｅｉ，Ｃ．Ｗ．Ｐｕｇｈ，Ｐ．Ｊ．Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ，Ｓ．Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｐ．Ｈ．Ｍａｘｗｅｌｌ，およびＫ．−Ｕ．Ｅｃｋａｒｄｔ 「Ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＩＦ−２α ｉｎ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｏｒｇａｎｓ」 ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２００３，１７，２７１−２７３．
Ｓ．Ｊ．Ｋｌａｕｓ，Ｃ．Ｊ．Ｍｏｌｉｎｅａｕｘ，Ｔ．Ｂ．Ｎｅｆｆ，Ｖ．Ｇｕｅｎｚｌｅｒ−Ｐｕｋａｌｌ，Ｉ．Ｌａｎｓｅｔｍｏ Ｐａｒｏｂｏｋ，Ｔ．Ｗ．Ｓｅｅｌｅｙ，Ｒ．Ｃ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ 「Ｕｓｅ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ α（ＨＩＦα） ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ」 ＰＣＴ国際出願（２００４），ＷＯ ２００４１０８１２１ Ａ１
Ｃ．Ｗａｒｎｅｃｋｅ，Ｚ．Ｚａｂｏｒｏｗｓｋａ，Ｊ．Ｋｕｒｒｅｃｋ，Ｖ．Ａ．Ｅｒｄｍａｎｎ，Ｕ．Ｆｒｅｉ，Ｍ．Ｗｉｅｓｅｎｅｒ，およびＫ．−Ｕ．Ｅｃｋａｒｄｔ 「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ （ＨＩＦ）−１α ａｎｄ ＨＩＦ−２α（ＥＰＡＳ−１） ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ＲＮＡ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ：ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｉｓ ａ ＨＩＦ−２α ｔａｒｇｅｔ ｇｅｎｅ ｉｎ Ｈｅｐ３Ｂ ａｎｄ Ｋｅｌｌｙ ｃｅｌｌｓ」 ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２００４，１８，１４６２−１４６４．
【０１２１】
ＥＧＬＮ３の発現については、
Ｒ．Ｋ．ＢｒｕｉｃｋおよびＳ．Ｌ．ＭｃＫｎｉｇｈｔ 「Ａ Ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ Ｆａｍｉｌｙ ｏｆ Ｐｒｏｌｙｌ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｓ Ｔｈａｔ Ｍｏｄｉｆｙ ＨＩＦ」 Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９４，１３３７−１３４０を参照のこと。
【０１２２】
ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤの発現については、
ａ）Ｐ．Ｊａａｋｋｏｌａ，Ｄ．Ｒ．Ｍｏｌｅ，Ｙ．−Ｍ．Ｔｉａｎ，Ｍ．Ｉ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ｇｉｅｌｂｅｒｔ，Ｓ．Ｊ．Ｇａｓｋｅｌｌ，Ａ．ｖｏｎ Ｋｒｉｅｇｓｈｅｉｍ，Ｈ．Ｆ．Ｈｅｂｅｓｔｒｅｉｔ，Ｍ．Ｍｕｋｈｅｒｊｉ，Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ，Ｐ．Ｈ．Ｍａｘｗｅｌｌ，Ｃ．Ｗ．Ｐｕｇｈ，Ｐ，Ｊ．Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ 「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＨＩＦ−α ｔｏ ｔｈｅ ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ Ｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｙ Ｏ２−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｐｒｏｌｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ」 Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９２，４６８−４７２．
ｂ）Ｍ．Ｉｖａｎ，Ｋ．Ｋｏｎｄｏ，Ｈ．Ｙａｎｇ，Ｗ．Ｋｉｍ，Ｊ．Ｖａｌｉａｎｄｏ，Ｍ．Ｏｈｈ，Ａ．Ｓａｌｉｃ，Ｊ．Ｍ．Ａｓａｒａ，Ｗ．Ｓ．Ｌａｎｅ，Ｗ．Ｇ．Ｋａｅｌｉｎ Ｊｒ． 「ＨＩＦα Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｆｏｒ ＶＨＬ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｒｏｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｏ２ Ｓｅｎｓｉｎｇ」 Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９２，４６４−４６８を参照のこと。
【０１２３】
ＶＨＬの発現について、エロンギン（ｅｌｏｎｇｉｎ）ｂおよびエロンギンｃは、
Ａ．Ｐａｕｓｅ，Ｓ．Ｌｅｅ，Ｒ．Ａ．Ｗｏｒｒｅｌｌ，Ｄ．Ｙ．Ｔ．Ｃｈｅｎ，Ｗ．Ｈ．Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｗ．Ｍ．Ｌｉｎｅｈａｎ，Ｒ．Ｄ．Ｋｌａｕｓｎｅｒ 「Ｔｈｅ ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ ｔｕｍｏｒ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｆｏｒｍｓ ａ ｓｔａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ＣＵＬ−２，ａ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｄｃ５３ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ」 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９７，９４，２１５６−２１６１を参照のこと。
【０１２４】
生物学的アッセイ（複数でも可）
ＥＧＬＮ３アッセイ
物質：
Ｈｉｓ−ＭＢＰ−ＥＧＬＮ３（６ＨｉｓＭＢＰＡｔｔＢ１ＥＧＬＮ３（１−２３９））をイー・コリ（Ｅ．Ｃｏｌｉ）で発現し、アミラーゼアフィニティーカラムから精製した。ビオチン−ＶＢＣ［６ＨｉｓＳｕｍｏＣｙｓＶＨＬ（２−２１３）、６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＢ（１−１１８）、および６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＣ（１−１１２）］およびＨｉｓ−ＧＢ１−ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤ（６ＨｉｓＧＢ１ｔｅｖＨＩＦ２Ａ（４６７−５７２））を、イー・コリから発現した。
【０１２５】
方法：
Ｃｙ５−標識化ＨＩＦ２αＣＯＤＤ、およびビオチン−標識化ＶＢＣ複合体を用い、ＥＧＬＮ３阻害を決定した。Ｃｙ５ＣＯＤＤ基質のＥＧＬＮ３ヒドロキシル化は、ビオチン−ＶＢＣによって認められる。エネルギー転移による検出を考慮しても、ユーロピウム／ストレプトアビジン（Ｅｕ／ＳＡ）キレートの添加は、生成物においてＥｕとＣｙ５の接近を引き起こす。該正規化パラメータは、Ｃｙ５発光単独より非常に変動が小さいので、Ｅｕ放射に対するＣｙ５の比率（ＬＡＮＣＥ Ｒａｔｉｏ）は、最大読み取り値である。
【０１２６】
次いで、５０ｎＬのＤＭＳＯ中阻害薬（またはＤＭＳＯ対照）を、３８４ウェル低量コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）ＮＢＳプレートにスタンプし、次いで、２．５μＬの酵素［５０ｍＬ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５０ｍＭ ＫＣｌ）＋１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ緩衝液中ＢＳＡ＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬ水中ＦｅＣｌ２溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液＋１５．６３μＬ ＥＧＬＮ３］または対照［５０ｍＬ緩衝液＋１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ緩衝液中ＢＳＡ＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬ水中ＦｅＣｌ２溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液］を加えた。３分間インキュベートした後、２．５μＬの基質［５０ｍＬ緩衝液＋６８．６μＬビオチン−ＶＢＣ＋７０．４μＬ Ｅｕ（７１０μｇ／ｍＬストックで）＋９１．６μＬ Ｃｙ５ＣＯＤＤ＋５０μＬの２０ｍＭ ２−オキソグルタル酸水溶液＋０．３ｍＭＣＨＡＰＳ］を加え、３０分間インキュベートした。イメージングのためにプレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘに取り付けた。用量反応実験について、正規化データは、方程式ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾ｃ）＾ｄ）｛式中：ａは最低％活性であり、ｂは最大％活性であり、ｃはｐＩＣ５０であり、ｄはヒル勾配（Ｈｉｌｌ ｓｌｏｐｅ）である｝を用いてＡＢＡＳＥ／ＸＣ５０で適合した。
【０１２７】
ＥＧＬＮ３アッセイにおける例示化合物についてのＩＣ５０は、約１−１００ナノモルの範囲に及んだ。該範囲は、本出願の出願時に蓄積されたデータを表す。その後の試験は、試薬の変化、上記の得られるものから用いられる方法（複数でも可）の条件および変化によるＩＣ５０データの変化を示しうる。したがって、該範囲は、絶対的なセット数ではなく、例示として見なされるものである。
【０１２８】
ＥＬＩＳＡ法を用いてＨｅｐ３Ｂ細胞株によって産生されるＥｐｏタンパク質を測定する。
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から得られたＨｅｐ３Ｂ細胞を、９６ウェルプレートにてダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋１０％ＦＢＳ中２ｘ１０４細胞／ウェルで播種する。細胞を、３７℃／５％ＣＯ２／９０％湿度（標準的細胞培養インキュベート条件）でインキュベートする。一晩接着させた後、培地を除去し、試験化合物を含有し、血清を含まないＤＭＥＭまたはＤＭＳＯ陰性対照で交換する。４８時間インキュベートした後、細胞培養液を採取し、ＥＬＩＳＡでアッセイし、Ｅｐｏタンパク質を定量する。
【０１２９】
Ｈｅｐ３Ｂ ＥＬＩＳＡアッセイにおける例示化合物についてのＥＣ５０は、試薬を用い、上記条件下で、約１−２０マイクロモルの範囲に及んだ。該範囲は、最初の出願の出願時に蓄積されたデータを表す。その後の試験は、試薬の変化、上記の得られるものから用いられる方法（複数でも可）の条件および変化によるＥＣ５０データの変化を示しうる。したがって、該範囲は、絶対的なセット数ではなく、例示として見なされるものである。
【０１３０】
これらの化合物は、上記の療法に有用であると考えられ、許容される治療計画にしたがって用いられる場合、許容されない効果または有害効果を有しないと考えられる。
【０１３１】
前述の実施例およびアッセイは、本発明を説明するために示されているが、それに限定するものではない。本発明者らに蓄積されていることは、請求項を参考にして決定されることである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、水素、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より選択されるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素、窒素または硫黄から選択される１個の他のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−アリールおよび−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、カチオン、あるいは置換されていないかまたは−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、ＣＲ９または窒素であって、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも１個または２個は、窒素であるが、全てが同時に窒素であることはなく；
各Ｒ９は、独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、モノ−、ジ−またはトリハロ置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５および−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−アリールおよび−ヘテロアリール基からなる群より選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−ヘテロアリール、および−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のいくつかの炭素またはヘテロ原子が、置換されていないかあるいは、必要に応じて、−Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノ−、ジ−またはトリハロ置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−アリール；−ヘテロアリール；ハロゲン；−ＯＲ５；−ＮＲ３Ｒ４；シアノ；ニトロ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５；−ＳＲ５；−Ｓ（Ｏ）Ｒ５；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；−ＮＲ３Ｒ４；−ＣＯＮＲ３Ｒ４；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４；−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５；−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル；−Ｃ１−Ｃ１０アルキニル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；−アリールおよび−ヘテロアリール基からなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されている場合、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記と同一である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール−ハロであり；
Ｒ２が、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ８が、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
各Ｒ９が、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、非置換もしくは置換−フェニルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ５が、水素または−Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−ハロであり；
Ｒ２が、−ＯＲ８であり；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ５が、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８が、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
各Ｒ９が、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、非置換もしくは置換フェニルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｗが窒素であって、Ｘ、ＹおよびＺがＣＲ９である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｗが窒素であって、Ｘ、ＹおよびＺがＣＲ９である、請求項１または３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｘが窒素であって、Ｗ、ＹおよびＺがＣＲ９である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｘが窒素であって、Ｗ、ＹおよびＺがＣＲ９である、請求項１または３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
ＷおよびＺが窒素であって、ＸおよびＹがＣＲ９である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
ＷおよびＺが窒素であって、ＸおよびＹがＣＲ９である、請求項１または３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｙが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＺがＣＲ９である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｙが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＺがＣＲ９である、請求項１または３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
ＷおよびＹが窒素であって、ＸおよびＺがＣＲ９である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
ＷおよびＹが窒素であって、ＸおよびＺがＣＲ９である、請求項１または３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｚが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＹがＣＲ９である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｚが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＹがＣＲ９である、請求項１または３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｎ−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（８−ヒドロキシ−６−オキソ−４，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ブロモ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
｛［６−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−８−（３，３−ジメチルブチル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝酢酸；
Ｎ−｛［５−ヒドロキシ−７−オキソ−２−フェニル−８−（フェニルメチル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［８−ヒドロキシ−６−オキソ−５−（フェニルメチル）−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛５−［（２−クロロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−１−（フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシンである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
哺乳動物の貧血を治療する方法であって、有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩を貧血を患っている哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、水素、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より選択されるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素、窒素または硫黄から選択される１個の他のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−アリールおよび−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、カチオン、あるいは置換されていないかまたは−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、ＣＲ９または窒素であって、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも１個または２個は、窒素であるが、全てが同時に窒素であることはなく；
各Ｒ９は、独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、モノ−、ジ−またはトリハロ置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５および−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−アリールおよび−ヘテロアリール基からなる群より選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−ヘテロアリール、および−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のいくつかの炭素またはヘテロ原子が、置換されていないかあるいは、必要に応じて、−Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノ−、ジ−またはトリハロ置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−アリール；−ヘテロアリール；ハロゲン；−ＯＲ５；−ＮＲ３Ｒ４；シアノ；ニトロ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５；−ＳＲ５；−Ｓ（Ｏ）Ｒ５；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；−ＮＲ３Ｒ４；−ＣＯＮＲ３Ｒ４；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４；−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５；−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル；−Ｃ１−Ｃ１０アルキニル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；−アリールおよび−ヘテロアリール基からなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されている場合、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記と同一である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール−ハロであり；
Ｒ２が、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ８が、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
各Ｒ９が、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、非置換もしくは置換−フェニルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ５が、水素または−Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−ハロであり；
Ｒ２が、−ＯＲ８であり；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ５が、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８が、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
各Ｒ９が、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、非置換もしくは置換フェニルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｗが窒素であって、Ｘ、ＹおよびＺがＣＲ９である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｗが窒素であって、Ｘ、ＹおよびＺがＣＲ９である、請求項１または３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｘが窒素であって、Ｗ、ＹおよびＺがＣＲ９である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｘが窒素であって、Ｗ、ＹおよびＺがＣＲ９である、請求項１または３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
ＷおよびＺが窒素であって、ＸおよびＹがＣＲ９である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
ＷおよびＺが窒素であって、ＸおよびＹがＣＲ９である、請求項１または３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｙが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＺがＣＲ９である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｙが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＺがＣＲ９である、請求項１または３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
ＷおよびＹが窒素であって、ＸおよびＺがＣＲ９である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
ＷおよびＹが窒素であって、ＸおよびＺがＣＲ９である、請求項１または３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｚが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＹがＣＲ９である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｚが窒素であって、Ｗ、ＸおよびＹがＣＲ９である、請求項１または３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｎ−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（８−ヒドロキシ−６−オキソ−４，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ブロモ−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
｛［６−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−８−（３，３−ジメチルブチル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝酢酸；
Ｎ−｛［５−ヒドロキシ−７−オキソ−２−フェニル−８−（フェニルメチル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［８−ヒドロキシ−６−オキソ−５−（フェニルメチル）−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛５−［（２−クロロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−１−（フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］カルボニル｝グリシンである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
哺乳動物の貧血を治療する方法であって、有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩を貧血を患っている哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５２９５３６（Ｐ２００９−５２９５３６Ａ）
【公表日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５８４９９（Ｐ２００８−５５８４９９）
【出願日】平成１９年３月６日（２００７．３．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６３３５９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０３９０５
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月６日（２００７．３．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６３３５９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０３９０５
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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