ベンジル保護基等の水素添加反応による選択的脱保護
【課題】 分子内に水酸基およびアミノ基を有し、両官能基がアリールメチル基で保護された化合物について、水酸基側だけを選択的に脱保護化する方法によって、同一分子内に水酸基およびアミノ基を有して、アミノ基だけを保護した化合物を合成する有用な方法を提供する。
【解決手段】
分子内に式（１）：
−Ａｒ−ＯＲ1
（式中、Ｒ1は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環を表す。）で表される基と、式（２）：
−ＮＲ2−
（式中、Ｒ2は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。）で表される基を含む化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元し、式（２）で表される基はそのままに、式（１）で表される基を式（１’）：
−Ａｒ−ＯＨ
とする製造方法。
【解決手段】
分子内に式（１）：
−Ａｒ−ＯＲ1
（式中、Ｒ1は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環を表す。）で表される基と、式（２）：
−ＮＲ2−
（式中、Ｒ2は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。）で表される基を含む化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元し、式（２）で表される基はそのままに、式（１）で表される基を式（１’）：
−Ａｒ−ＯＨ
とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンジル保護基等の水素添加反応による選択的脱保護、およびその反応を利用したβ３−アドレナリン受容体刺激薬として有用なインドール類の合成方法および合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
有機合成研究分野において、活性の高い官能基を保護することは重要な課題であり、これまでに膨大な知識、技術が蓄積されている。近年刊行された非特許文献１ではそれらが効率よくまとめられており、その概略を知ることができる。通常、「保護」は、不活性化したい官能基に、保護基と総称される化合物を直接結合させることにより行われる。同一分子内に水酸基およびアミノ基を有する化合物について、アミノ基だけを保護した化合物を合成する簡便な合成法は有機合成上重要な方法である。また、有機化合物の水酸基、アミノ基を保護する場合、ベンジル基に代表されるアリールメチル基は、幅広い反応条件下で保護基として使用できる安価で大変有用な骨格である。
【０００３】
これまで、分子内に水酸基およびアミノ基を有しており両官能基がベンジル基等のアリールメチル基で保護された化合物の水酸基側だけを選択的に脱保護する方法は、専ら酸性条件下で行われてきた（例えば、非特許文献２および３参照）。しかしながら、酸性条件に不安定な官能基等を有する化合物には適応できないという問題点があった。
一方、パラジウム系触媒等を用いた接触還元は、他の官能基に影響を与えずにアリールメチル保護基のみを脱保護する有用な方法である。しかしながら、分子内に水酸基およびアミノ基を有し、両官能基がアリールメチル基で保護されている化合物の脱保護を通常の接触還元で行うと、両方の脱保護反応が進行してしまう。同一分子内に水酸基およびアミノ基を有しておりアミノ基だけを保護した化合物を得るためには、アミノ基のみを再び保護する必要があった（例えば、非特許文献４参照）。
このように、酸等に不安定な部分を温存したままで、分子内に水酸基およびアミノ基を有し、両官能基がアリールメチル基で保護された化合物の水酸基側だけを選択的に脱保護する有効な方法はこれまでに無かった。
【非特許文献１】Protective Groups in Organic Synthesis(3rd ed.), JOHN WILEY & SONS, INC.:New York, (1999)
【非特許文献２】Tetrahedron asymmetry, vol. 11, p1015-1925,(2000)
【非特許文献３】Synlett, vol. 8, p1139-1140, (2000)
【非特許文献４】Bioorganic medicinal chemistry, vol. 11, p3295-3305, (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、分子内に水酸基およびアミノ基を有し、両官能基がアリールメチル基で保護された化合物について、水酸基側だけを選択的に脱保護する方法によって、同一分子内に水酸基およびアミノ基を有して、アミノ基だけを保護した化合物を合成する有用な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は鋭意検討の結果、分子内に水酸基およびアミノ基を有し、両官能基がアリールメチル基で保護された化合物の水酸基側だけを選択的に脱保護する接触還元法を見出し、さらに本反応を利用したβ３アドレナリン受容体刺激薬として有用なインドール類の合成法および合成中間体を見出すことにより、本発明を完成した。
即ち本発明は、次のものに関する。
【０００６】
〔１〕 分子内に式（１）：
−Ａｒ−ＯＲ1
（式中、Ｒ1は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環を表す。）で表される基と、式（２）：
−ＮＲ2−
（式中、Ｒ2は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。）で表される基を含む化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元し、式（２）で表される基はそのままに、式（１）で表される基を式（１’）：
−Ａｒ−ＯＨ
とする製造方法。
〔２〕 式（３）：
【０００７】
【化１】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、また複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ5は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環を表す。ｎは０、１、２、または３を表す。）で表される化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元することからなる式（４）：
【０００８】
【化２】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａｒおよびｎは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
〔３〕 Ｒ5が式（５）：
【０００９】
【化３】
（式中、Ａｒ1は、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表す。Ｒ6およびＲ7は同一または異なって、また複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される基である、〔２〕記載の製造方法。
〔４〕 Ａｒが置換もしくは無置換のインドール環である、〔２〕または〔３〕記載の製造方法。
〔５〕 式（６）：
【００１０】
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは〔２〕と同じ意味を表す。Ｒ6、Ｒ7、Ａｒ1およびｍは〔３〕と同じ意味を表す。Ｒ8は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ9は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。）で表される化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元することからなる式（７）：
【００１１】
【化５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ａｒ1、ｎおよびｍは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
〔６〕 式（８）：
【００１２】
【化６】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ｒ8は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ9は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ10は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ11は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ12は水酸基の保護基を表す。Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元することからなる式（９）：
【００１３】
【化７】
（式中、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
〔７〕 Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16が水素原子である、〔６〕記載の製造方法。
〔８〕 塩基性添加物が炭酸塩である、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の製造方法。
〔９〕 接触還元の触媒がパラジウム系触媒である、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の製造方法。
〔１０〕 Ｒ1およびＲ2がベンジル基である、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の製造方法。
〔１１〕 式（９）：
【００１４】
【化８】
（式中、Ｒ2は、置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ｒ8は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ9は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ10は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ11は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ12は水酸基の保護基を表す。Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される化合物。
〔１２〕 式（１０）：
【００１５】
【化９】
（式中、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16は〔１１〕と同じ意味を表す。）で表される、〔１１〕記載の化合物。
〔１３〕 Ｒ9およびＲ10がともに存在しない、〔１２〕記載の化合物。
〔１４〕 Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16が水素原子である、〔１１〕〜〔１３〕のいずれかに記載の化合物。
【発明の効果】
【００１６】
〔１〕〜〔１０〕の合成方法は、分子内に水酸基およびアミノ基を有して、両官能基がアリールメチル基で保護された化合物の水酸基側だけを高選択的に接触水素添加法により脱保護できる点で重要であり、収率も良く、副生成物が少ない。
〔１１〕〜〔１４〕の化合物は、医薬品の合成中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明における各種の用語を詳細に説明すると次の通りである。なお、特に指示のない限り、各々の基の説明は他の基の一部である場合も含む。
【００１８】
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
【００１９】
アルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜６個のアルキル基等が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチルペンチル等が挙げられる。好ましいアルキル基としては、直鎖または分枝した炭素原子数１〜４個のアルキル基等が挙げられる。
【００２０】
アルコキシ基としては、上記アルキル基の結合手に酸素原子が結合した基が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、直鎖または分枝した炭素原子数１〜４個のアルコキシ基等が挙げられる。
【００２１】
アルカノイル基としては、例えばホルミル、アセチルまたはプロパノイル等の炭素原子数１〜６のアルカノイル基などが挙げられる。好ましいアルカノイル基としては、炭素原子数１〜４個のアルカノイル基等が挙げられる。
【００２２】
アラルキル基のアリール部分としては、例えばフェニル、１−または２−ナフチル等の炭素原子数１０以下のアリール基等が、アルキル部分としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等の炭素原子数６以下のアルキル基等が挙げられる。代表的なアラルキル基としては、例えばベンジル基、１−または２−フェニルエチル基等が挙げられる。
【００２３】
置換アルキル基、および置換アルコキシ基の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、水酸基、保護された水酸基、アルコキシ基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、アリール基（ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基によって、１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）またはヘテロアリール基（ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基によって、１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）等が挙げられる。
【００２４】
アリール基としては、例えばフェニル、１−または２−ナフチル等の炭素原子数１０以下のアリール基等が挙げられる。
【００２５】
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、または窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピリダジニル、３−オキサジアゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニル、インドリルまたは８−プリニル等が挙げられる。
【００２６】
芳香環としては、例えばアリール環またはヘテロアリール環の環上の２つの水素原子が結合手に変わった二価の基が挙げられる。
アリール環としては、例えばベンゼンまたはナフタレン等の炭素原子数１０以下のアリール環等が挙げられる。
ヘテロアリール環としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員の単環のもの、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員の単環のもの、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員の単環のもの、または窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環のもの等が挙げられ、具体的には、例えば、ピリジン、イミダゾリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、フラン、チオフェン、キノリン、キナゾリン、インドールまたはプリン等が挙げられる。
【００２７】
置換アリール基、置換ヘテロアリール基、置換芳香環、置換アリール環、置換へテロアリール環、および置換インドール環の置換基は一個または同一もしくは異なって複数あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子等で置換されてもよいアルキル基、ハロゲン原子等で置換されてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基等が挙げられる。
Ｒ5における置換されてもよいアルキル基における置換基としての置換アリールの置換基としては、上記と同じものが挙げられる。
【００２８】
アリールメチル基のアリール部分としては、上記のアリール基として例示したものが挙げられる。
置換アリールメチル基のアリール部分の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基等が挙げられる。好ましい置換基としては、例えばメトキシ等のアルコキシ基等が挙げられる。
メチル部分の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばアルキル基、またはアリール基等が挙げられる。
好ましい置換もしくは無置換のアリールメチル基としては、例えばベンジル、１−フェニルエチル、１−ナフチルエチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等が挙げられる。
【００２９】
水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリル基、テトラヒドロピラン−２−イル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルなどのアセタール型保護基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３０】
アミノ基の保護基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニルなどのアルケニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどのアラルキルオキシカルボニル基、ベンジルなどのアラルキル基、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどのアシル基、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニルなどのアリールスルホニル基、またはメタンスルホニルなどのアルキルスルホニル基などが挙げられる。
【００３１】
次に本発明の合成方法および合成中間体について詳細に説明する。
（Ａ） 分子内に式（１）で表される基と式（２）で表される基を含む化合物の合成方法
分子内に式（１）：
−Ａｒ−ＯＲ1
（式中、Ｒ1およびＡｒは上記と同じ意味を表す。）で表される基と、式（２）：
−ＮＲ2−
（式中、Ｒ2は上記と同じ意味を表す。）で表される基を含む化合物は、分子内に式（１’）：
−Ａｒ−ＯＨ
（式中、Ａｒは上記と同じ意味を表す。）で表される基と、式（２’）：
−ＮＨ−
で表される基を含む化合物のアミノ基と水酸基を、それぞれ置換されてもよいアリールメチル基で保護することにより合成できる。この場合、保護基の導入は、通常用いられる方法（例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（３ｒｄ ｅｄ．）、JOHN WILEY & SONS, INC.:New York、(1999)記載の方法等）によって行うことができる。
また、分子内に式（１）：
−Ａｒ−ＯＲ1
（式中、Ｒ1およびＡｒは上記と同じ意味を表す。）で表される基を含む化合物と、分子内に式（２）：
−ＮＲ2−
（式中、Ｒ2は上記と同じ意味を表す。）で表される基を含む化合物とを反応させることにより合成することも可能である。
【００３２】
（Ｂ） 式（３）で表される化合物の合成方法
【００３３】
【化１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａｒおよびｎは上記と同じ意味を表す。）
式（１１）で表される化合物のアミノ基と水酸基を、それぞれ置換されてもよいアリールメチル基で保護することにより式（３）で表される化合物が合成できる。この場合、保護基の導入は、上記と同様の方法によって行うことができる。
また、式（３）の化合物は、分子内に式（１）：
−Ａｒ−ＯＲ1
（式中、Ｒ1およびＡｒは上記と同じ意味を表す。）で表される基を含む化合物と、分子内に式（２）：
−ＮＲ2−
（式中、Ｒ2は上記と同じ意味を表す。）で表される基を含む化合物とを反応させることにより合成することも可能である。
例えば、下記に示すように、式（２ａ）で表される化合物と式（１ａ）で表される化合物を、例えばトリエチルアミン等の塩基の存在下、例えばジメチルホルムアミド等の溶媒中反応させて、式（３）で表される化合物を合成することができる。
【００３４】
【化１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａｒおよびｎは上記と同じ意味を表す。Ｘ0は、塩素原子、臭素原子等の脱離基を表す。）
【００３５】
（Ｃ）〔６〕の合成方法
【００３６】
【化１２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12上記と同じ意味を表す。Ｘ1は脱離基を表す。）
【００３７】
式（１２）で表される化合物を、通常１．０〜２．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量の式（１３）で表される化合物と反応させ、次いで通常１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量の式（１４）で表される化合物と反応させることにより、式（１５）で表される化合物を合成することができる。
式（１２）で表される化合物は、公知化合物であるか公知化合物から公知の方法（例えば文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，７６，５５７９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２８，８９２）記載の方法等）により合成できる化合物である。
式（１２）で表される化合物と式（１３）で表される化合物との反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００３８】
このようにして得られる式（１２'）で表される化合物と、式（１４）で表される化合物との反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
反応混合物中にはＸ1で表される脱離基と式（１４）で表される化合物のアミノ基の水素原子から酸が生成し、式（１４）で表される化合物と塩を形成して系中に析出する場合があるのでこれを防止する為、またＲ12で表される保護基が脱離する場合があるのでこれを防止する為等の目的で、必要に応じ通常１．０〜２．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量の塩基を加えることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミンなどのアミン類等が挙げられる。本反応に於いては、式（１２'）で表される化合物が生成した反応混合液のまま、または反応後の反応混合液を濃縮した後、上記条件下で式（１４）で表される化合物と反応させることもできる。
式（１４）で表される化合物は、公知化合物であるか公知化合物から公知の方法（例えば文献（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００３，７，２８５−２８８またはＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８６，５９，２５３７）記載の方法等）により合成できる化合物である。
【００３９】
式（１５）で表される化合物を、還元することにより、式（８'）で表される化合物を合成することができる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどが挙げられ、これらは２．０〜１０．０当量、好ましくは３．０〜８．０当量用いられる。反応溶媒としては例えばジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃で行う。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常３０分から８時間程度で反応が終了する。
Ｘ1で表される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、沃素原子などのハロゲン原子等が挙げられる。
【００４０】
（Ｄ）〔１〕〜〔３〕の合成方法
分子内に式（１）：
−Ａｒ−ＯＲ1
（式中、Ｒ1およびＡｒは上記と同じ意味を表す。）で表される基と、式（２）：
−ＮＲ2−
（式中、Ｒ2は上記と同じ意味を表す。）で表される基を含む化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元し、式（２）で表される基はそのままに、式（１）で表される基を式（１’）：
−Ａｒ−ＯＨ
で表される基に変換した化合物を合成することができる。
反応溶媒としては例えばメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、酢酸などのプロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常２０℃〜溶媒の沸点までの温度、好ましくは２０℃〜４０℃で行う。接触還元としては例えば触媒存在下での水素と反応させる接触水素添加反応等が挙げられ、触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウムに代表されるパラジウム系触媒等の不均一触媒が挙げられる。また塩基性添加物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩等が挙げられ、これらは０．５〜４モル倍、好ましくは１．０〜３モル倍用いられる。反応時間としては５分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００４１】
上記と同様の方法で次の合成方法も行う事ができる。
【００４２】
【化１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａｒおよびｎは上記と同じ意味を表す。）
【００４３】
上記と同様の方法で次の合成方法も行う事ができる。
【００４４】
【化１４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16は前記と同じ意味を表す。）
【００４５】
（Ｄ）式（９）で表される化合物から式（１９）で表される化合物への変換
この様にして得られる式（９）で表される化合物は、例えば、β３アドレナリン受容体刺激薬として有用な、ＷＯ０３／１０６４１８に記載の化合物の合成に用いることができる。
【００４６】
【化１５】
（式中、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は上記と同じ意味を表す。
Ｒ9aは、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を表す。
Ｒ10aは、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を表す。
Ｒ17は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
Ｒ18は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
Ｘ2は脱離基を表す。）
式（９）で表される化合物は、β３アドレナリン受容体刺激薬として有用な式（１９）で表される化合物へ導くことができる。
式（９）で表される化合物を、炭酸セシウムの存在下、式（１６）で表される化合物と反応させることにより、式（１７）で表される化合物を合成することができる。
炭酸セシウムの使用量としては、式（９）で表される化合物に対し通常１．０〜５．０当量、好ましくは１．２〜２．０当量が挙げられる。
式（１６）で表される化合物の使用量としては、式（９）で表される化合物に対し通常１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量が挙げられる。
反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度としては通常０℃〜溶媒の沸点までの温度で行うが、０℃〜３０℃で行うのが、収率の向上がみられる点と、副生成物が少なくその後の精製が容易になる点で好ましい。
反応時間としては通常１０分から１日程度であり、好ましくは１０分から３時間程度で反応が終了する。
このようにして得られる式（１７）で表される化合物の、Ｒ12およびＲ2で表される水酸基およびアミノ基の保護基を脱保護して式（１８）で表される化合物を合成することができる。反応条件としては文献公知の方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）が挙げられる。
このようにして得られる式（１８）で表される化合物を、塩基性条件下または酸性条件下で処理することにより、式（１９）で表される化合物を合成することができる。
塩基としては、例えば水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物等、酸としては、例えば塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられ、塩基または酸の使用量としては、通常１．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量が挙げられる。
反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜３０℃が挙げられる。
反応時間としては通常１０分から１日程度であり、好ましくは１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００４７】
式（１８）において、Ｒ9および／またはＲ10が、それぞれ保護された水酸基および／または保護されたアミノ基である場合、さらに文献公知の方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）により脱保護を行い、それぞれ水酸基またはアミノ基へと変換して、式（１９）で表される化合物を合成することができる。
Ｒ9およびＲ10における保護された水酸基および保護されたアミノ基の保護基としては、式（１８）を合成するまでの反応において脱保護されないものであれば、いかなる保護基でもよい。
Ｘ2で表される脱離基としては例えば、塩素原子、臭素原子、沃素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００４８】
上記説明した各反応により得られる化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法、再沈殿等により単離精製することができる。
またいずれの反応においても得られる生成物は、反応条件により酸付加塩または遊離塩基の形をとる。これらの生成物は常法により所望の酸付加塩または遊離塩基の形に変換することができる。
前記各反応により得られる本発明の化合物または原料化合物がラセミ体またはジアステレオマー混合物である場合には、常法、例えば欧州特許出願公開第４５５００６号明細書に記載の方法に従って各立体異性体に分離することができる。
なお、以上説明した反応において、特定の保護基を例示した場合に限らず、各出発化合物がカルボキシ基や水酸基、アミノ基のような、反応に活性な基を有する場合には、これらの基を予め適当な保護基で保護しておき、本反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的化合物を合成することができる。保護、脱保護の方法としては各々の保護基に応じ、文献（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）記載の方法により行うことができる。
【００４９】
このようにして得られる式（１９）で表される化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり０．１〜２０００ｍｇ好ましくは１〜２００ｍｇを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
【００５０】
以下に実施例および参考例により本発明の製造方法および製造中間体をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００５１】
参考例１−１
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルアセトアミドの合成
窒素雰囲気下、（２Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）酢酸・硫酸塩（３２．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下でベンジルアミン（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（２５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３．０ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３７．０ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後、酢酸エチル（６００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を１０％食塩水、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加えて超音波照射し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加えて氷冷下で攪拌後、固体をろ取して標題化合物（３１．６ｇ，収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝２４３，保持時間＝０．８４分．
分析条件（以下、分析条件Ａと表記する）：
本体：ＡＰＩ １５０ＥＸ（アプライドバイオシステムズ社）
イオン化法：ＥＳＩ
カラム：ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ Ｓ−５μｍ（４．６×５０ｍｍ）（ＹＭＣ社）
移動相：
Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル
流速：３．５ｍＬ／ｍｉｎ
ＨＰＬＣ条件：
０．０ｍｉｎ→０．５ｍｉｎ：Ａ液９０％一定
０．５ｍｉｎ→４．２ｍｉｎ：Ａ液９０％→１％
４．２ｍｉｎ→４．４ｍｉｎ：Ａ液１％一定
４．４ｍｉｎ→４．８ｍｉｎ：Ａ液１％→９９％
４．８ｍｉｎ→６．３ｍｉｎ：Ａ液９９％一定
【００５２】
参考例１−２
（１Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール・２塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（３０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６６０ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（２２．５ｇ）を加え、３０℃以下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（９４ｍＬ）を加え、６時間加熱還流した。反応液を５０℃に冷却し、１０％塩酸メタノール溶液（４２０ｍＬ）を滴下後、１時間加熱還流した。反応液を氷冷後、ろ過して、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に酢酸エチル（８００ｍＬ）と水（１０００ｍＬ）および２０％水酸化ナトリウム水溶液（２８０ｍＬ）を加えて分配し、水層を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣（２４．０ｇ）にメタノール（１８０ｍＬ）を加えて還流し、室温まで冷却後、１Ｍ−塩酸ジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）を加え、種晶を入れ、１Ｍ−塩酸ジエチルエーテル溶液（２１０ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。テトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）を加えて氷冷し、結晶をろ取して標題化合物（２８．７ｇ，収率７７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，５．６Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，８．１Ｈｚ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，８．６Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，１Ｈ）．
【００５３】
参考例１−３
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミンの合成
窒素雰囲気下、（１Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール・２塩酸塩（２５．０ｇ）のＮ−メチルピロリドン（２５０ｍＬ）溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３１．３ｇ）とイミダゾール（２５．４ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。さらにｔ−ブチルジメチルシラン（０．５０ｇ）とイミダゾール（０．５０ｇ）を加え、室温で攪拌後、反応液に水と飽和重曹水を加え、トルエンで３回抽出した。有機層を半飽和食塩水で３回、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜飽和アンモニアクロロホルム溶液／メタノール＝１００／１）で精製することにより、標題化合物（２７．２ｇ，収率９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝３４３，保持時間＝２．５９分（分析条件Ａ）．
【００５４】
参考例１−４
Ｎ−ベンジル−２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエチル）−２−オキソアセトアミドの合成
窒素雰囲気下、７−ベンジルオキシインドール（１．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて、二塩化オキサリル（０．６５ｍＬ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えて溶液Ａを得た。窒素雰囲気下、氷冷下にて（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミン（１．９３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加え、これに溶液Ａを滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１０％炭酸カリウム水溶液で２回、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製することにより、標題化合物（３．４０ｇ，収率９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝６２０，保持時間＝３．８８分（分析条件Ａ）．
【００５５】
参考例１−５
(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミンの合成
窒素雰囲気下、氷冷下にて、水素化アルミニウムリチウム（２．４６ｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ベンジル−２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエチル）−２−オキソアセトアミド（５．０２ｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（６０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で４時間攪拌した。反応液を氷冷し、アンモニア水（９．５ｍＬ）とシクロペンチルメチルエーテル（１２０ｍＬ）を交互に加え、室温で１．５時間攪拌し、その後セライトを入れて攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標題化合物（４．７３ｇ，収率９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝５９２，保持時間＝３．３１分（分析条件Ａ）．
【００５６】
実施例１
(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）塩の合成
(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミン（３３７ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１５７ｍｇ）と１０％パラジウム／炭素（５０％ｗｅｔ）（１６８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、２０〜３０℃で２時間攪拌後、反応液をセライトろ過した。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝５０２，保持時間＝２．８４分（分析条件Ａ）．
氷冷下、ろ液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２１６ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、しばらく攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、超音波照射することにより、結晶化させ、結晶をろ取して標題化合物（４１９ｍｇ，収率８７％）を得た。
【００５７】
参考例２−１
(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル−｝エチル）−２−ピリジン−３−イルエタンアミンの合成
窒素雰囲気下、(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）塩（３７９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）溶液に氷冷下、炭酸セシウム（５８４ｍｇ）を加え、１０分攪拌した。これに（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル ４−メチルベンセンスルホン酸エステル（特開２０００−２７３０８５号公報参照）（１４７ｍｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、半飽和食塩水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝１／３／０．１〜０／４／０．１〜酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝２５／１／０．５）で精製することにより、標題化合物（２３３ｍｇ，収率８１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝６４３，保持時間＝２．９２分（分析条件Ａ）．
【００５８】
参考例２−２
（(２Ｒ)−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル−｝エチル）−２−ピリジン−３−イルエタンアミンの合成
(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル−｝エチル）−２−ピリジン−３−イルエタンアミン（７６．６ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（５０％ｗｅｔ）（７．７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、４０℃で３．５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝３０／１／０．１〜２０／１／０．１〜１０／１／０．１）で精製することにより、標題化合物（５３．８ｍｇ，収率８２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝５５３，保持時間＝２．６１分（分析条件Ａ）．
【００５９】
参考例２−３
(１Ｒ)−２−（(２−（７−（(１Ｓ)−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル)アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノールの合成
窒素雰囲気下、（(２Ｒ)−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル−｝エチル）−２−ピリジン−３−イルエタンアミン（５３．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、１Ｍ−フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（０．１５ｍＬ）を加え、氷冷から室温で４時間攪拌した。反応液に水と飽和食塩水を加え、クロロホルムで５回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー（飽和アンモニアクロロホルム溶液／メタノール＝１０／１）で精製することにより、標題化合物（３７．７ｍｇ，収率８８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．７Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ），３．４１−３．６１（ｍ，８Ｈ），２．９４−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，９．３Ｈｚ），１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【００６０】
参考例３
（２Ｓ）−２−（（３−（２−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ）プロパン酸の合成。
(１Ｒ)−２−（(２−（７−（(１Ｓ)−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル)アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール（５．６３ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、２規定水酸化リチウム（３０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。０℃で反応液に１規定塩酸を加えて中性として、リン酸標準緩衝液（ｐＨ６．８，１０ｍＬ）を加えた。減圧濃縮し、さらにトルエンを加えて共沸し、残渣に水を加えて、析出物を濾取し減圧乾燥することにより表題化合物（４．１７ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.55(3H,d,J=6.6Hz),2.60-2.90(5H,m),3.02(1H,dd,J=12.3,3.3Hz),4.60(1H,q,J=6.6Hz),4.93(1H,dd,J=9.9,3.3Hz),6.50(1H,d,J=7.7Hz),6.70(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),6.78(1H,d,J=1.8Hz),6.91(1H,d,J=7.9Hz),7.38(1H,dd,J=7.7,4.7Hz),7.79(1H,ddd,J=7.7,1.8,1.5Hz),8.49(1H,dd,J=4.7,1.5Hz),8.59(1H,d,J=1.8Hz),10.87(1H,d,J=1.6Hz).
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明の製造法は、分子内に水酸基およびアミノ基を有し、両官能基がアリールメチル基で保護された化合物について、水酸基側だけを選択的に脱保護する方法によって、同一分子内に水酸基およびアミノ基を有して、アミノ基だけを保護した化合物を合成する有用な方法である。また、本反応を利用したβ３アドレナリン受容体刺激薬として有用なインドール類の合成法および合成中間体を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンジル保護基等の水素添加反応による選択的脱保護、およびその反応を利用したβ３−アドレナリン受容体刺激薬として有用なインドール類の合成方法および合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
有機合成研究分野において、活性の高い官能基を保護することは重要な課題であり、これまでに膨大な知識、技術が蓄積されている。近年刊行された非特許文献１ではそれらが効率よくまとめられており、その概略を知ることができる。通常、「保護」は、不活性化したい官能基に、保護基と総称される化合物を直接結合させることにより行われる。同一分子内に水酸基およびアミノ基を有する化合物について、アミノ基だけを保護した化合物を合成する簡便な合成法は有機合成上重要な方法である。また、有機化合物の水酸基、アミノ基を保護する場合、ベンジル基に代表されるアリールメチル基は、幅広い反応条件下で保護基として使用できる安価で大変有用な骨格である。
【０００３】
これまで、分子内に水酸基およびアミノ基を有しており両官能基がベンジル基等のアリールメチル基で保護された化合物の水酸基側だけを選択的に脱保護する方法は、専ら酸性条件下で行われてきた（例えば、非特許文献２および３参照）。しかしながら、酸性条件に不安定な官能基等を有する化合物には適応できないという問題点があった。
一方、パラジウム系触媒等を用いた接触還元は、他の官能基に影響を与えずにアリールメチル保護基のみを脱保護する有用な方法である。しかしながら、分子内に水酸基およびアミノ基を有し、両官能基がアリールメチル基で保護されている化合物の脱保護を通常の接触還元で行うと、両方の脱保護反応が進行してしまう。同一分子内に水酸基およびアミノ基を有しておりアミノ基だけを保護した化合物を得るためには、アミノ基のみを再び保護する必要があった（例えば、非特許文献４参照）。
このように、酸等に不安定な部分を温存したままで、分子内に水酸基およびアミノ基を有し、両官能基がアリールメチル基で保護された化合物の水酸基側だけを選択的に脱保護する有効な方法はこれまでに無かった。
【非特許文献１】Protective Groups in Organic Synthesis(3rd ed.), JOHN WILEY & SONS, INC.:New York, (1999)
【非特許文献２】Tetrahedron asymmetry, vol. 11, p1015-1925,(2000)
【非特許文献３】Synlett, vol. 8, p1139-1140, (2000)
【非特許文献４】Bioorganic medicinal chemistry, vol. 11, p3295-3305, (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、分子内に水酸基およびアミノ基を有し、両官能基がアリールメチル基で保護された化合物について、水酸基側だけを選択的に脱保護する方法によって、同一分子内に水酸基およびアミノ基を有して、アミノ基だけを保護した化合物を合成する有用な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は鋭意検討の結果、分子内に水酸基およびアミノ基を有し、両官能基がアリールメチル基で保護された化合物の水酸基側だけを選択的に脱保護する接触還元法を見出し、さらに本反応を利用したβ３アドレナリン受容体刺激薬として有用なインドール類の合成法および合成中間体を見出すことにより、本発明を完成した。
即ち本発明は、次のものに関する。
【０００６】
〔１〕 分子内に式（１）：
−Ａｒ−ＯＲ1
（式中、Ｒ1は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環を表す。）で表される基と、式（２）：
−ＮＲ2−
（式中、Ｒ2は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。）で表される基を含む化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元し、式（２）で表される基はそのままに、式（１）で表される基を式（１’）：
−Ａｒ−ＯＨ
とする製造方法。
〔２〕 式（３）：
【０００７】
【化１】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、また複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ5は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環を表す。ｎは０、１、２、または３を表す。）で表される化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元することからなる式（４）：
【０００８】
【化２】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａｒおよびｎは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
〔３〕 Ｒ5が式（５）：
【０００９】
【化３】
（式中、Ａｒ1は、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表す。Ｒ6およびＲ7は同一または異なって、また複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される基である、〔２〕記載の製造方法。
〔４〕 Ａｒが置換もしくは無置換のインドール環である、〔２〕または〔３〕記載の製造方法。
〔５〕 式（６）：
【００１０】
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは〔２〕と同じ意味を表す。Ｒ6、Ｒ7、Ａｒ1およびｍは〔３〕と同じ意味を表す。Ｒ8は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ9は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。）で表される化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元することからなる式（７）：
【００１１】
【化５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ａｒ1、ｎおよびｍは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
〔６〕 式（８）：
【００１２】
【化６】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ｒ8は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ9は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ10は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ11は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ12は水酸基の保護基を表す。Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元することからなる式（９）：
【００１３】
【化７】
（式中、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
〔７〕 Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16が水素原子である、〔６〕記載の製造方法。
〔８〕 塩基性添加物が炭酸塩である、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の製造方法。
〔９〕 接触還元の触媒がパラジウム系触媒である、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の製造方法。
〔１０〕 Ｒ1およびＲ2がベンジル基である、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の製造方法。
〔１１〕 式（９）：
【００１４】
【化８】
（式中、Ｒ2は、置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ｒ8は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ9は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ10は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ11は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ12は水酸基の保護基を表す。Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される化合物。
〔１２〕 式（１０）：
【００１５】
【化９】
（式中、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16は〔１１〕と同じ意味を表す。）で表される、〔１１〕記載の化合物。
〔１３〕 Ｒ9およびＲ10がともに存在しない、〔１２〕記載の化合物。
〔１４〕 Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16が水素原子である、〔１１〕〜〔１３〕のいずれかに記載の化合物。
【発明の効果】
【００１６】
〔１〕〜〔１０〕の合成方法は、分子内に水酸基およびアミノ基を有して、両官能基がアリールメチル基で保護された化合物の水酸基側だけを高選択的に接触水素添加法により脱保護できる点で重要であり、収率も良く、副生成物が少ない。
〔１１〕〜〔１４〕の化合物は、医薬品の合成中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明における各種の用語を詳細に説明すると次の通りである。なお、特に指示のない限り、各々の基の説明は他の基の一部である場合も含む。
【００１８】
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
【００１９】
アルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜６個のアルキル基等が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチルペンチル等が挙げられる。好ましいアルキル基としては、直鎖または分枝した炭素原子数１〜４個のアルキル基等が挙げられる。
【００２０】
アルコキシ基としては、上記アルキル基の結合手に酸素原子が結合した基が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、直鎖または分枝した炭素原子数１〜４個のアルコキシ基等が挙げられる。
【００２１】
アルカノイル基としては、例えばホルミル、アセチルまたはプロパノイル等の炭素原子数１〜６のアルカノイル基などが挙げられる。好ましいアルカノイル基としては、炭素原子数１〜４個のアルカノイル基等が挙げられる。
【００２２】
アラルキル基のアリール部分としては、例えばフェニル、１−または２−ナフチル等の炭素原子数１０以下のアリール基等が、アルキル部分としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等の炭素原子数６以下のアルキル基等が挙げられる。代表的なアラルキル基としては、例えばベンジル基、１−または２−フェニルエチル基等が挙げられる。
【００２３】
置換アルキル基、および置換アルコキシ基の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、水酸基、保護された水酸基、アルコキシ基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、アリール基（ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基によって、１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）またはヘテロアリール基（ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基によって、１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）等が挙げられる。
【００２４】
アリール基としては、例えばフェニル、１−または２−ナフチル等の炭素原子数１０以下のアリール基等が挙げられる。
【００２５】
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、または窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピリダジニル、３−オキサジアゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニル、インドリルまたは８−プリニル等が挙げられる。
【００２６】
芳香環としては、例えばアリール環またはヘテロアリール環の環上の２つの水素原子が結合手に変わった二価の基が挙げられる。
アリール環としては、例えばベンゼンまたはナフタレン等の炭素原子数１０以下のアリール環等が挙げられる。
ヘテロアリール環としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員の単環のもの、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員の単環のもの、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員の単環のもの、または窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環のもの等が挙げられ、具体的には、例えば、ピリジン、イミダゾリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、フラン、チオフェン、キノリン、キナゾリン、インドールまたはプリン等が挙げられる。
【００２７】
置換アリール基、置換ヘテロアリール基、置換芳香環、置換アリール環、置換へテロアリール環、および置換インドール環の置換基は一個または同一もしくは異なって複数あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子等で置換されてもよいアルキル基、ハロゲン原子等で置換されてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基等が挙げられる。
Ｒ5における置換されてもよいアルキル基における置換基としての置換アリールの置換基としては、上記と同じものが挙げられる。
【００２８】
アリールメチル基のアリール部分としては、上記のアリール基として例示したものが挙げられる。
置換アリールメチル基のアリール部分の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基等が挙げられる。好ましい置換基としては、例えばメトキシ等のアルコキシ基等が挙げられる。
メチル部分の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばアルキル基、またはアリール基等が挙げられる。
好ましい置換もしくは無置換のアリールメチル基としては、例えばベンジル、１−フェニルエチル、１−ナフチルエチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等が挙げられる。
【００２９】
水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリル基、テトラヒドロピラン−２−イル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルなどのアセタール型保護基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３０】
アミノ基の保護基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニルなどのアルケニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどのアラルキルオキシカルボニル基、ベンジルなどのアラルキル基、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどのアシル基、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニルなどのアリールスルホニル基、またはメタンスルホニルなどのアルキルスルホニル基などが挙げられる。
【００３１】
次に本発明の合成方法および合成中間体について詳細に説明する。
（Ａ） 分子内に式（１）で表される基と式（２）で表される基を含む化合物の合成方法
分子内に式（１）：
−Ａｒ−ＯＲ1
（式中、Ｒ1およびＡｒは上記と同じ意味を表す。）で表される基と、式（２）：
−ＮＲ2−
（式中、Ｒ2は上記と同じ意味を表す。）で表される基を含む化合物は、分子内に式（１’）：
−Ａｒ−ＯＨ
（式中、Ａｒは上記と同じ意味を表す。）で表される基と、式（２’）：
−ＮＨ−
で表される基を含む化合物のアミノ基と水酸基を、それぞれ置換されてもよいアリールメチル基で保護することにより合成できる。この場合、保護基の導入は、通常用いられる方法（例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（３ｒｄ ｅｄ．）、JOHN WILEY & SONS, INC.:New York、(1999)記載の方法等）によって行うことができる。
また、分子内に式（１）：
−Ａｒ−ＯＲ1
（式中、Ｒ1およびＡｒは上記と同じ意味を表す。）で表される基を含む化合物と、分子内に式（２）：
−ＮＲ2−
（式中、Ｒ2は上記と同じ意味を表す。）で表される基を含む化合物とを反応させることにより合成することも可能である。
【００３２】
（Ｂ） 式（３）で表される化合物の合成方法
【００３３】
【化１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａｒおよびｎは上記と同じ意味を表す。）
式（１１）で表される化合物のアミノ基と水酸基を、それぞれ置換されてもよいアリールメチル基で保護することにより式（３）で表される化合物が合成できる。この場合、保護基の導入は、上記と同様の方法によって行うことができる。
また、式（３）の化合物は、分子内に式（１）：
−Ａｒ−ＯＲ1
（式中、Ｒ1およびＡｒは上記と同じ意味を表す。）で表される基を含む化合物と、分子内に式（２）：
−ＮＲ2−
（式中、Ｒ2は上記と同じ意味を表す。）で表される基を含む化合物とを反応させることにより合成することも可能である。
例えば、下記に示すように、式（２ａ）で表される化合物と式（１ａ）で表される化合物を、例えばトリエチルアミン等の塩基の存在下、例えばジメチルホルムアミド等の溶媒中反応させて、式（３）で表される化合物を合成することができる。
【００３４】
【化１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａｒおよびｎは上記と同じ意味を表す。Ｘ0は、塩素原子、臭素原子等の脱離基を表す。）
【００３５】
（Ｃ）〔６〕の合成方法
【００３６】
【化１２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12上記と同じ意味を表す。Ｘ1は脱離基を表す。）
【００３７】
式（１２）で表される化合物を、通常１．０〜２．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量の式（１３）で表される化合物と反応させ、次いで通常１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量の式（１４）で表される化合物と反応させることにより、式（１５）で表される化合物を合成することができる。
式（１２）で表される化合物は、公知化合物であるか公知化合物から公知の方法（例えば文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，７６，５５７９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２８，８９２）記載の方法等）により合成できる化合物である。
式（１２）で表される化合物と式（１３）で表される化合物との反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００３８】
このようにして得られる式（１２'）で表される化合物と、式（１４）で表される化合物との反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
反応混合物中にはＸ1で表される脱離基と式（１４）で表される化合物のアミノ基の水素原子から酸が生成し、式（１４）で表される化合物と塩を形成して系中に析出する場合があるのでこれを防止する為、またＲ12で表される保護基が脱離する場合があるのでこれを防止する為等の目的で、必要に応じ通常１．０〜２．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量の塩基を加えることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミンなどのアミン類等が挙げられる。本反応に於いては、式（１２'）で表される化合物が生成した反応混合液のまま、または反応後の反応混合液を濃縮した後、上記条件下で式（１４）で表される化合物と反応させることもできる。
式（１４）で表される化合物は、公知化合物であるか公知化合物から公知の方法（例えば文献（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００３，７，２８５−２８８またはＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８６，５９，２５３７）記載の方法等）により合成できる化合物である。
【００３９】
式（１５）で表される化合物を、還元することにより、式（８'）で表される化合物を合成することができる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどが挙げられ、これらは２．０〜１０．０当量、好ましくは３．０〜８．０当量用いられる。反応溶媒としては例えばジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃で行う。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常３０分から８時間程度で反応が終了する。
Ｘ1で表される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、沃素原子などのハロゲン原子等が挙げられる。
【００４０】
（Ｄ）〔１〕〜〔３〕の合成方法
分子内に式（１）：
−Ａｒ−ＯＲ1
（式中、Ｒ1およびＡｒは上記と同じ意味を表す。）で表される基と、式（２）：
−ＮＲ2−
（式中、Ｒ2は上記と同じ意味を表す。）で表される基を含む化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元し、式（２）で表される基はそのままに、式（１）で表される基を式（１’）：
−Ａｒ−ＯＨ
で表される基に変換した化合物を合成することができる。
反応溶媒としては例えばメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、酢酸などのプロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常２０℃〜溶媒の沸点までの温度、好ましくは２０℃〜４０℃で行う。接触還元としては例えば触媒存在下での水素と反応させる接触水素添加反応等が挙げられ、触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウムに代表されるパラジウム系触媒等の不均一触媒が挙げられる。また塩基性添加物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩等が挙げられ、これらは０．５〜４モル倍、好ましくは１．０〜３モル倍用いられる。反応時間としては５分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００４１】
上記と同様の方法で次の合成方法も行う事ができる。
【００４２】
【化１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａｒおよびｎは上記と同じ意味を表す。）
【００４３】
上記と同様の方法で次の合成方法も行う事ができる。
【００４４】
【化１４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16は前記と同じ意味を表す。）
【００４５】
（Ｄ）式（９）で表される化合物から式（１９）で表される化合物への変換
この様にして得られる式（９）で表される化合物は、例えば、β３アドレナリン受容体刺激薬として有用な、ＷＯ０３／１０６４１８に記載の化合物の合成に用いることができる。
【００４６】
【化１５】
（式中、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は上記と同じ意味を表す。
Ｒ9aは、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を表す。
Ｒ10aは、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を表す。
Ｒ17は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
Ｒ18は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
Ｘ2は脱離基を表す。）
式（９）で表される化合物は、β３アドレナリン受容体刺激薬として有用な式（１９）で表される化合物へ導くことができる。
式（９）で表される化合物を、炭酸セシウムの存在下、式（１６）で表される化合物と反応させることにより、式（１７）で表される化合物を合成することができる。
炭酸セシウムの使用量としては、式（９）で表される化合物に対し通常１．０〜５．０当量、好ましくは１．２〜２．０当量が挙げられる。
式（１６）で表される化合物の使用量としては、式（９）で表される化合物に対し通常１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量が挙げられる。
反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度としては通常０℃〜溶媒の沸点までの温度で行うが、０℃〜３０℃で行うのが、収率の向上がみられる点と、副生成物が少なくその後の精製が容易になる点で好ましい。
反応時間としては通常１０分から１日程度であり、好ましくは１０分から３時間程度で反応が終了する。
このようにして得られる式（１７）で表される化合物の、Ｒ12およびＲ2で表される水酸基およびアミノ基の保護基を脱保護して式（１８）で表される化合物を合成することができる。反応条件としては文献公知の方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）が挙げられる。
このようにして得られる式（１８）で表される化合物を、塩基性条件下または酸性条件下で処理することにより、式（１９）で表される化合物を合成することができる。
塩基としては、例えば水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物等、酸としては、例えば塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられ、塩基または酸の使用量としては、通常１．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量が挙げられる。
反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜３０℃が挙げられる。
反応時間としては通常１０分から１日程度であり、好ましくは１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００４７】
式（１８）において、Ｒ9および／またはＲ10が、それぞれ保護された水酸基および／または保護されたアミノ基である場合、さらに文献公知の方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）により脱保護を行い、それぞれ水酸基またはアミノ基へと変換して、式（１９）で表される化合物を合成することができる。
Ｒ9およびＲ10における保護された水酸基および保護されたアミノ基の保護基としては、式（１８）を合成するまでの反応において脱保護されないものであれば、いかなる保護基でもよい。
Ｘ2で表される脱離基としては例えば、塩素原子、臭素原子、沃素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００４８】
上記説明した各反応により得られる化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法、再沈殿等により単離精製することができる。
またいずれの反応においても得られる生成物は、反応条件により酸付加塩または遊離塩基の形をとる。これらの生成物は常法により所望の酸付加塩または遊離塩基の形に変換することができる。
前記各反応により得られる本発明の化合物または原料化合物がラセミ体またはジアステレオマー混合物である場合には、常法、例えば欧州特許出願公開第４５５００６号明細書に記載の方法に従って各立体異性体に分離することができる。
なお、以上説明した反応において、特定の保護基を例示した場合に限らず、各出発化合物がカルボキシ基や水酸基、アミノ基のような、反応に活性な基を有する場合には、これらの基を予め適当な保護基で保護しておき、本反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的化合物を合成することができる。保護、脱保護の方法としては各々の保護基に応じ、文献（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）記載の方法により行うことができる。
【００４９】
このようにして得られる式（１９）で表される化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり０．１〜２０００ｍｇ好ましくは１〜２００ｍｇを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
【００５０】
以下に実施例および参考例により本発明の製造方法および製造中間体をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００５１】
参考例１−１
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルアセトアミドの合成
窒素雰囲気下、（２Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）酢酸・硫酸塩（３２．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下でベンジルアミン（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（２５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３．０ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３７．０ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後、酢酸エチル（６００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を１０％食塩水、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加えて超音波照射し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加えて氷冷下で攪拌後、固体をろ取して標題化合物（３１．６ｇ，収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝２４３，保持時間＝０．８４分．
分析条件（以下、分析条件Ａと表記する）：
本体：ＡＰＩ １５０ＥＸ（アプライドバイオシステムズ社）
イオン化法：ＥＳＩ
カラム：ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ Ｓ−５μｍ（４．６×５０ｍｍ）（ＹＭＣ社）
移動相：
Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル
流速：３．５ｍＬ／ｍｉｎ
ＨＰＬＣ条件：
０．０ｍｉｎ→０．５ｍｉｎ：Ａ液９０％一定
０．５ｍｉｎ→４．２ｍｉｎ：Ａ液９０％→１％
４．２ｍｉｎ→４．４ｍｉｎ：Ａ液１％一定
４．４ｍｉｎ→４．８ｍｉｎ：Ａ液１％→９９％
４．８ｍｉｎ→６．３ｍｉｎ：Ａ液９９％一定
【００５２】
参考例１−２
（１Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール・２塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（３０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６６０ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（２２．５ｇ）を加え、３０℃以下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（９４ｍＬ）を加え、６時間加熱還流した。反応液を５０℃に冷却し、１０％塩酸メタノール溶液（４２０ｍＬ）を滴下後、１時間加熱還流した。反応液を氷冷後、ろ過して、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に酢酸エチル（８００ｍＬ）と水（１０００ｍＬ）および２０％水酸化ナトリウム水溶液（２８０ｍＬ）を加えて分配し、水層を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣（２４．０ｇ）にメタノール（１８０ｍＬ）を加えて還流し、室温まで冷却後、１Ｍ−塩酸ジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）を加え、種晶を入れ、１Ｍ−塩酸ジエチルエーテル溶液（２１０ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。テトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）を加えて氷冷し、結晶をろ取して標題化合物（２８．７ｇ，収率７７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，５．６Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，８．１Ｈｚ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，８．６Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，１Ｈ）．
【００５３】
参考例１−３
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミンの合成
窒素雰囲気下、（１Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール・２塩酸塩（２５．０ｇ）のＮ−メチルピロリドン（２５０ｍＬ）溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３１．３ｇ）とイミダゾール（２５．４ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。さらにｔ−ブチルジメチルシラン（０．５０ｇ）とイミダゾール（０．５０ｇ）を加え、室温で攪拌後、反応液に水と飽和重曹水を加え、トルエンで３回抽出した。有機層を半飽和食塩水で３回、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜飽和アンモニアクロロホルム溶液／メタノール＝１００／１）で精製することにより、標題化合物（２７．２ｇ，収率９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝３４３，保持時間＝２．５９分（分析条件Ａ）．
【００５４】
参考例１−４
Ｎ−ベンジル−２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエチル）−２−オキソアセトアミドの合成
窒素雰囲気下、７−ベンジルオキシインドール（１．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて、二塩化オキサリル（０．６５ｍＬ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えて溶液Ａを得た。窒素雰囲気下、氷冷下にて（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミン（１．９３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加え、これに溶液Ａを滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１０％炭酸カリウム水溶液で２回、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製することにより、標題化合物（３．４０ｇ，収率９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝６２０，保持時間＝３．８８分（分析条件Ａ）．
【００５５】
参考例１−５
(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミンの合成
窒素雰囲気下、氷冷下にて、水素化アルミニウムリチウム（２．４６ｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ベンジル−２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエチル）−２−オキソアセトアミド（５．０２ｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（６０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で４時間攪拌した。反応液を氷冷し、アンモニア水（９．５ｍＬ）とシクロペンチルメチルエーテル（１２０ｍＬ）を交互に加え、室温で１．５時間攪拌し、その後セライトを入れて攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標題化合物（４．７３ｇ，収率９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝５９２，保持時間＝３．３１分（分析条件Ａ）．
【００５６】
実施例１
(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）塩の合成
(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミン（３３７ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１５７ｍｇ）と１０％パラジウム／炭素（５０％ｗｅｔ）（１６８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、２０〜３０℃で２時間攪拌後、反応液をセライトろ過した。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝５０２，保持時間＝２．８４分（分析条件Ａ）．
氷冷下、ろ液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２１６ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、しばらく攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、超音波照射することにより、結晶化させ、結晶をろ取して標題化合物（４１９ｍｇ，収率８７％）を得た。
【００５７】
参考例２−１
(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル−｝エチル）−２−ピリジン−３−イルエタンアミンの合成
窒素雰囲気下、(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）塩（３７９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）溶液に氷冷下、炭酸セシウム（５８４ｍｇ）を加え、１０分攪拌した。これに（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル ４−メチルベンセンスルホン酸エステル（特開２０００−２７３０８５号公報参照）（１４７ｍｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、半飽和食塩水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝１／３／０．１〜０／４／０．１〜酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝２５／１／０．５）で精製することにより、標題化合物（２３３ｍｇ，収率８１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝６４３，保持時間＝２．９２分（分析条件Ａ）．
【００５８】
参考例２−２
（(２Ｒ)−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル−｝エチル）−２−ピリジン−３−イルエタンアミンの合成
(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル−｝エチル）−２−ピリジン−３−イルエタンアミン（７６．６ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（５０％ｗｅｔ）（７．７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、４０℃で３．５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝３０／１／０．１〜２０／１／０．１〜１０／１／０．１）で精製することにより、標題化合物（５３．８ｍｇ，収率８２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝５５３，保持時間＝２．６１分（分析条件Ａ）．
【００５９】
参考例２−３
(１Ｒ)−２−（(２−（７−（(１Ｓ)−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル)アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノールの合成
窒素雰囲気下、（(２Ｒ)−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル−｝エチル）−２−ピリジン−３−イルエタンアミン（５３．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、１Ｍ−フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（０．１５ｍＬ）を加え、氷冷から室温で４時間攪拌した。反応液に水と飽和食塩水を加え、クロロホルムで５回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー（飽和アンモニアクロロホルム溶液／メタノール＝１０／１）で精製することにより、標題化合物（３７．７ｍｇ，収率８８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．７Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ），３．４１−３．６１（ｍ，８Ｈ），２．９４−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，９．３Ｈｚ），１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【００６０】
参考例３
（２Ｓ）−２−（（３−（２−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ）プロパン酸の合成。
(１Ｒ)−２−（(２−（７−（(１Ｓ)−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル)アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール（５．６３ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、２規定水酸化リチウム（３０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。０℃で反応液に１規定塩酸を加えて中性として、リン酸標準緩衝液（ｐＨ６．８，１０ｍＬ）を加えた。減圧濃縮し、さらにトルエンを加えて共沸し、残渣に水を加えて、析出物を濾取し減圧乾燥することにより表題化合物（４．１７ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.55(3H,d,J=6.6Hz),2.60-2.90(5H,m),3.02(1H,dd,J=12.3,3.3Hz),4.60(1H,q,J=6.6Hz),4.93(1H,dd,J=9.9,3.3Hz),6.50(1H,d,J=7.7Hz),6.70(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),6.78(1H,d,J=1.8Hz),6.91(1H,d,J=7.9Hz),7.38(1H,dd,J=7.7,4.7Hz),7.79(1H,ddd,J=7.7,1.8,1.5Hz),8.49(1H,dd,J=4.7,1.5Hz),8.59(1H,d,J=1.8Hz),10.87(1H,d,J=1.6Hz).
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明の製造法は、分子内に水酸基およびアミノ基を有し、両官能基がアリールメチル基で保護された化合物について、水酸基側だけを選択的に脱保護する方法によって、同一分子内に水酸基およびアミノ基を有して、アミノ基だけを保護した化合物を合成する有用な方法である。また、本反応を利用したβ３アドレナリン受容体刺激薬として有用なインドール類の合成法および合成中間体を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子内に式（１）：
−Ａｒ−ＯＲ1
（式中、Ｒ1は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環を表す。）で表される基と、式（２）：
−ＮＲ2−
（式中、Ｒ2は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。）で表される基を含む化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元し、式（２）で表される基はそのままに、式（１）で表される基を式（１’）：
−Ａｒ−ＯＨ
とする製造方法。
【請求項２】
式（３）：
【化１】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、また複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ5は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環を表す。ｎは０、１、２、または３を表す。）で表される化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元することからなる式（４）：
【化２】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａｒおよびｎは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
Ｒ5が式（５）：
【化３】
（式中、Ａｒ1は、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表す。Ｒ6およびＲ7は同一または異なって、また複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される基である、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
Ａｒが置換もしくは無置換のインドール環である、請求項２または３に記載の製造方法。
【請求項５】
式（６）：
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは請求項２と同じ意味を表す。Ｒ6、Ｒ7、Ａｒ1およびｍは請求項３と同じ意味を表す。Ｒ8は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ9は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。）で表される化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元することからなる式（７）：
【化５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ａｒ1、ｎおよびｍは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
式（８）：
【化６】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ｒ8は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ9は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ10は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ11は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ12は水酸基の保護基を表す。Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元することからなる式（９）：
【化７】
（式中、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16が水素原子である、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
塩基性添加物が炭酸塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
接触還元の触媒がパラジウム系触媒である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ1およびＲ2がベンジル基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
式（９）：
【化８】
（式中、Ｒ2は、置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ｒ8は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ9は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ10は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ11は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ12は水酸基の保護基を表す。Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される化合物。
【請求項１２】
式（１０）：
【化９】
（式中、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16は請求項１１と同じ意味を表す。）で表される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ9およびＲ10がともに存在しない、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16が水素原子である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１】
分子内に式（１）：
−Ａｒ−ＯＲ1
（式中、Ｒ1は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環を表す。）で表される基と、式（２）：
−ＮＲ2−
（式中、Ｒ2は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。）で表される基を含む化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元し、式（２）で表される基はそのままに、式（１）で表される基を式（１’）：
−Ａｒ−ＯＨ
とする製造方法。
【請求項２】
式（３）：
【化１】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、また複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ5は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環を表す。ｎは０、１、２、または３を表す。）で表される化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元することからなる式（４）：
【化２】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａｒおよびｎは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
Ｒ5が式（５）：
【化３】
（式中、Ａｒ1は、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表す。Ｒ6およびＲ7は同一または異なって、また複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される基である、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
Ａｒが置換もしくは無置換のインドール環である、請求項２または３に記載の製造方法。
【請求項５】
式（６）：
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは請求項２と同じ意味を表す。Ｒ6、Ｒ7、Ａｒ1およびｍは請求項３と同じ意味を表す。Ｒ8は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ9は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。）で表される化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元することからなる式（７）：
【化５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ａｒ1、ｎおよびｍは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
式（８）：
【化６】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ｒ8は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ9は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ10は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ11は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ12は水酸基の保護基を表す。Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される化合物を、塩基性添加物の存在下で接触還元することからなる式（９）：
【化７】
（式中、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16が水素原子である、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
塩基性添加物が炭酸塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
接触還元の触媒がパラジウム系触媒である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ1およびＲ2がベンジル基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
式（９）：
【化８】
（式中、Ｒ2は、置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ｒ8は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ9は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ10は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ11は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ12は水酸基の保護基を表す。Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される化合物。
【請求項１２】
式（１０）：
【化９】
（式中、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16は請求項１１と同じ意味を表す。）で表される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ9およびＲ10がともに存在しない、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16が水素原子である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【公開番号】特開２００６−１６９１１４（Ｐ２００６−１６９１１４Ａ）
【公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３５９１４１（Ｐ２００４−３５９１４１）
【出願日】平成１６年１２月１０日（２００４．１２．１０）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月１０日（２００４．１２．１０）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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