ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート誘導体およびｐＨ調整剤を含有する固形医薬組成物
【課題】アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する化合物（Ｉ）［化合物（Ｉ）の定義は明細書のとおり］の安定性に優れ、かつ該化合物の溶出性にも優れた固形医薬組成物を提供することである。
【解決手段】化合物（Ｉ）またはその塩とｐＨ調整剤とを含有してなる固形医薬組成物。
【解決手段】化合物（Ｉ）またはその塩とｐＨ調整剤とを含有してなる固形医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、後記化合物（Ｉ）とｐＨ調整剤を含有することを特徴とする、化合物（Ｉ）の安定性に優れ、かつ該化合物の溶出性にも優れた固形医薬組成物に関する。また、本発明は化合物（Ｉ）の安定化方法、溶出改善方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品は有効かつ安全であることが重要であり、たとえ製造直後に有効かつ安全な状態であっても、流通過程で薬物が容易に分解・変質してしまうようなものは、医薬品としての有効性と安全性が担保されているとは言えない。従って、薬物の安定性は、医薬品にとって極めて重要である。
【０００３】
また、医薬品の有効性と安全性を担保するためには、薬効成分自体の有効性や安全性が重要であるばかりでなく、生体内における薬物溶出性など、製剤の持つ特性も極めて重要である。例えば、製剤からの薬物溶出が遅すぎると、血中の薬物が有効な濃度に達せず、期待された薬効が十分に発揮されない可能性がある。一方、製剤からの薬物溶出が速すぎると、血中の薬物濃度が急激に上昇し、副作用の危険性が高まる。
すなわち、医薬品には、有効性と安全性に加え、安定性と一定の薬物溶出性が保証されていることが要求される。
一方、薬物溶出性は、薬物の溶解度と相関することが知られている。すなわち一般に、薬物の溶解度が低いほど、薬物の溶出性は悪くなることが知られている。
【０００４】
ところで、強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有するベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）、とりわけ2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの塩（特許文献１）は、高血圧症などの治療薬として有望視されている。
【０００７】
ところが、化合物（Ｉ）は通常の製剤化条件である中性のｐＨ領域においては不安定であることから、化合物（Ｉ）が安定化するように製剤の特性を調整する必要がある。しかし、化合物（Ｉ）が安定化するｐＨ領域においては、化合物（Ｉ）の溶解度が低い。
従って、化合物（Ｉ）においては、その安定性と溶解性とを両立させることが極めて困難であり、当該両立を図ることが待望される。
【特許文献１】国際公開第2005/080384号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は化合物（Ｉ）の安定性に優れ、かつ該化合物の溶出性にも優れた固形医薬組成物を提供することである。
また、本発明の他の課題は、化合物（Ｉ）の安定化方法、更には溶出改善方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで、本発明者らは、化合物（Ｉ）の製剤中の安定性と製剤からの溶出性とを両立すべく鋭意研究を行った結果、化合物（Ｉ）にｐＨ調整剤を共存させることにより、延いては固形製剤をｐＨ調整剤にて化合物（Ｉ）の溶解度が低くなるｐＨ領域に調整しうるようにすることにより、予想外にも化合物（Ｉ）の製剤中の安定性と製剤からの溶出性とが両立されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は下記の通りである。
（１）式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
【００１２】
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）で表される化合物またはその塩およびｐＨ調整剤を含有してなる固形医薬組成物；
（２）式（Ｉ）で表される化合物の塩が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル カリウム塩（以下、化合物Ａと称する場合がある）である前記（１）記載の医薬組成物；
（３）ｐＨ調整剤がｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤である前記（１）または（２）記載の医薬組成物；
（４）ｐＨ調整剤がフマル酸一ナトリウム、またはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせである前記（３）記載の医薬組成物；
（５）式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物において、ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形医薬組成物における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の安定化方法；
（６）式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物において、ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形医薬組成物からの式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の溶出改善方法；
（７）式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の安定化のためのｐＨ調整剤の使用；
（８）式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物からの式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の溶出性改善のためのｐＨ調整剤の使用；
などに関する。
【００１３】
本発明の固形医薬組成物は、そこに含有される化合物（Ｉ）の安定性に優れ、かつ該化合物の溶出性にも優れている。
また、本発明の化合物（Ｉ）の安定化方法によれば、固形医薬組成物中における化合物（Ｉ）が有意に安定化される。更には本発明の化合物（Ｉ）の溶出改善方法によれば、固形医薬組成物からの化合物（Ｉ）の溶出性が有意に改善される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１および比較例１で得た乾燥素錠の薬物溶出性を示す。
【図２】実施例３および比較例３で得た乾燥素錠の薬物溶出性を示す。
【図３】実施例５および比較例４で得た乾燥素錠の薬物溶出性を示す。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
前記式（Ｉ）において、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、例えば、テトラゾリル基または式
【００１６】
【化３】
【００１７】
〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)mを示す（式中、ｍは０、１または２を示す）〕で表される基（例えば、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基など）などが好ましい。
なお、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基には、式：
【００１８】
【化４】
【００１９】
で示される３つの互変異性体、（ａ′、ｂ′およびｃ′）が存在し、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基は上記ａ′、ｂ′およびｃ′のすべてを含む。
【００２０】
前記式（Ｉ）において、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、例えば、水酸基，アミノ、ハロゲン原子、低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、ピバロイルオキシなど）、低級（Ｃ4-7）シクロアルカノイルオキシ、 (低級（Ｃ1-6）アルコキシ)カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシなど）、(低級（Ｃ3-7）シクロアルコキシ)カルボニルオキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシおよび５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルから選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキルでエステル化されたカルボキシル基（例えば、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニル基）などが好ましい。
【００２１】
前記式（Ｉ）において、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示し、Ｒ３としては水酸基、アミノ基、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−５）アルキル（好ましくは、低級（Ｃ２−３）アルキル；特に好ましくは、エチル）が好ましい。
【００２２】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられ、例えば、式（Ｉ）で表される化合物の、無機塩基との塩、有機塩基との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、式（Ｉ）で表される化合物のアルカリ金属塩が好ましく、なかでも式（Ｉ）で表される化合物のカリウム塩が好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩としては、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの塩が好ましく、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル カリウム塩が特に好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物の塩は水和物または非水和物のいずれであってもよい。
【００２４】
本発明で用いるｐＨ調整剤としては、化合物（Ｉ）の製剤中の安定性と製剤からの溶出性とを両立させるものであって、医薬品に適用可能であれば如何なるｐＨ調整剤であってもよく、また複数のｐＨ調整剤を組み合わせて用いてもよい。本発明で用いるｐＨ調整剤としては、ｐＨが約２ないし約５、好ましくは約３ないし約５、より好ましくは約３ないし約４を示すｐＨ調整剤が好ましく用いられ、例えば、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、りんご酸、アスコルビン酸、酢酸、酸性アミノ酸（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）などの酸性物質、これら酸性物質の無機塩（例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩など）、これら酸性物質と有機塩基（例えば、リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸、メグルミンなど）との塩、並びにそれらの水和物、溶媒和物などが用いられる。
ここに、ｐＨ調整剤におけるｐＨは次の条件下に測定したものである。即ち、25℃で水に１％ｗ／ｖにてｐＨ調整剤を溶解または懸濁させて得た溶液または懸濁液のｐＨである。
【００２５】
本発明で用いるｐＨ調整剤としては、酸性物質と塩基性物質とを組み合わせて用い、組み合わせたｐＨ調整剤を25℃で水に１％ｗ／ｖで溶解または懸濁させた場合に、溶液または懸濁液のｐＨが約２ないし約５、好ましくは約３ないし約５、より好ましくは約３ないし約４を示すように調節して用いてもよい。組み合わせて用いる酸性物質としては、上記のｐＨ約２ないし約５の酸性物質およびそれらの塩に加え、塩酸、硫酸、リン酸などの強酸も用いることができる。組み合わせて用いる塩基性物質としては、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、アンモニア、合成ヒドロタルサイト）、有機塩基（例えば、リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸、メグルミンなど）などが挙げられる。
さらに、本発明で用いるｐＨ調整剤としては、リン酸二水素ナトリウム、フマル酸一ナトリウムなどのように、溶液が当該ｐＨにおいて緩衝能を有するものが好ましい。
本発明で用いるｐＨ調整剤としては、フマル酸一ナトリウムが特に好ましく、フマル酸と水酸化ナトリウムとを組み合わせて用いてもよい。
【００２６】
本発明の固形医薬組成物において、ｐＨ調整剤は固形医薬組成物中、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％、さらに好ましくは０．１〜５重量％含有される。また、有効成分である化合物（Ｉ）は固形医薬組成物中０.１〜６０重量％、好ましくは１〜４０重量％、さらに好ましくは１０〜３０重量％含有される。
【００２７】
本発明の固形医薬組成物としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤などの経口投与に適した固形製剤が挙げられる。
該固形製剤は、自体公知の方法（例えば、第１４改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法）により製造できる。例えば、錠剤の場合は、化合物（Ｉ）、ｐＨ調整剤、賦形剤（例：乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、コーンスターチ、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなど）、崩壊剤（例：アミノ酸、デンプン、コーンスターチ、炭酸カルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムなど）などを加えて混合し、結合剤（例：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デンプン、アラビアゴム、トラガント、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グリセリンなど）を加えて顆粒とし、これに滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクなど）等を加えて打錠して錠剤とする。また、顆粒剤、細粒剤においても錠剤とほぼ同様の方法で造粒を行うか、あるいはノンパレル（商品名、白糖７５％（Ｗ／Ｗ）およびコーンスターチ２５％（Ｗ／Ｗ）を含む球状顆粒）に、水または、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤溶液（濃度：約０．５〜７０％（Ｗ／Ｖ））を噴霧しながら、化合物（Ｉ）、ｐＨ調整剤および添加剤（例：白糖、コーンスターチ、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）を含有してなる粉状散布剤をコーティングすることにより得られる。カプセル剤の場合は、上記の顆粒剤、細粒剤をゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等のカプセルに充填するかもしくは、有効成分を賦形剤（例：乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなど）とともに、ゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等のカプセルに充填すればよい。
【００２８】
該固形製剤は、味のマスキング、腸溶性あるいは徐放性などのためのコーティング剤でコーティングされていてもよい。コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、西ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが挙げられるが、必要に応じ、酸化チタン、ベンガラ等の遮光剤を用いてもよい。
【００２９】
本発明の固形医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ウサギ、ラット、マウスなど）の医薬として安全に使用することができる。
患者に対する化合物（Ｉ）の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせなどを考慮し、また患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じて決められるが、一日投与量約０．０５〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇである。
【実施例】
【００３０】
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
また、実施例および比較例において、乳糖、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、精製白糖、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムとしては、第十四改正日本薬局方適合品を、クロスカルメロースナトリウム、白糖・デンプン球状顆粒およびケイ酸カルシウムとしては、医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。
【００３１】
実施例１
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（１２００ｇ）およびマンニトール（２６７３ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１５１．２ｇ）、フマル酸（５６．００ｇ）および水酸化ナトリウム（１９．３２ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末（３６６０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（３４５．０ｇ）、結晶セルロース（４５０．０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（４５．００ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（アクエリアス、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：６．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３６０mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００３２】
製剤（３６０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １９１．２６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０．８ ｍｇ
フマル酸 ４ ｍｇ
水酸化ナトリウム １．３８ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ２７．６ ｍｇ
結晶セルロース ３６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．６ ｍｇ
計 ３６０ ｍｇ
【００３３】
実施例２
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、乳糖（２１７．３２ｇ）、結晶セルロース（３２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥し、造粒物を得た。
【００３４】
造粒物（１６２ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ２１．３４ｍｇ
乳糖 １０８．６６ｍｇ
結晶セルロース １６ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム １０ ｍｇ
計 １６２ ｍｇ
【００３５】
実施例３
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、乳糖（２１７．３２ｇ）、結晶セルロース（３２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１６．２ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（０．８ｇ）を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３９８．３ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００３６】
製剤（３９８．３ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ５０ ｍｇ
乳糖 ２５４．６ｍｇ
結晶セルロース ３７．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １４．１ｍｇ
フマル酸一ナトリウム ２３．４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １８．７ｍｇ
計 ３９８．３ｍｇ
【００３７】
実施例４
化合物Ａ（７１．１３ｇ）、コーンスターチ（１８ｇ）、精製白糖（６８．８７ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４０ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（２８．３３ｇ）を均一に混合し、主薬層散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）に、白糖・デンプン球状顆粒（１００ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（５ｇ）の水溶液を噴霧しながら、主薬層散布剤を散布し、球形顆粒を得た。得られた球形顆粒を４０℃で１６時間減圧乾燥し、篩で篩過し、７１０〜１１８０μｍの顆粒を得た。
【００３８】
製剤（１００ｍｇあたり）の組成
白糖・デンプン球状顆粒 ３０ ｍｇ
化合物Ａ ２１．３４ｍｇ
コーンスターチ ５．４ ｍｇ
精製白糖 ２０．６６ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １２ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．６ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム １０ ｍｇ
計 １００ ｍｇ
【００３９】
実施例５
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、マンニトール（２１７．３２ｇ）、結晶セルロース（３２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１６．２ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（０．８ｇ）を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で６mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：３ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：１７０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００４０】
製剤（１７０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ２１．３４ｍｇ
マンニトール １０８．６６ｍｇ
結晶セルロース １６ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム １０ ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８ ｍｇ
計 １７０ ｍｇ
【００４１】
実施例６
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）、マンニトール（１５５．６４ｇ）、および結晶セルロース（３０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）およびリン酸二水素ナトリウム（２０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３１８mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００４２】
製剤（３１８ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １５５．６４ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム ２０ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ
計 ３１８ ｍｇ
【００４３】
実施例７
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）、マンニトール（１５５．６４ｇ）、結晶セルロース（３０ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（２０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３１８mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００４４】
製剤（３１８ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １５５．６４ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム ２０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ
計 ３１８ ｍｇ
【００４５】
実施例８
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）、マンニトール（１５５．６４ｇ）、および結晶セルロース（３０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（２０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３１８mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００４６】
製剤（３１８ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １５５．６４ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム ２０ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ
計 ３１８ ｍｇ
【００４７】
実施例９
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）、マンニトール（１６６．６４ｇ）、結晶セルロース（３０ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１５ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（５ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１５５．５ｇ）に結晶セルロース（１８．３ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（９．１５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１．６５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３６９．２mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００４８】
製剤（３６９．２ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １６６．６４ｍｇ
結晶セルロース ６６．６ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム １５ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム ５ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １８．３ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．３ ｍｇ
計 ３６９．２ ｍｇ
【００４９】
実施例１０
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）、マンニトール（１６６．６４ｇ）、結晶セルロース（３０ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１５ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（５ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１５５．５ｇ）にケイ酸カルシウム（１８．３ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（９．１５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１．６５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。 得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３６９．２mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００５０】
製剤（３６９．２ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １６６．６４ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム １５ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム ５ ｍｇ
ケイ酸カルシウム ３６．６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １８．３ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．３ ｍｇ
計 ３６９．２ ｍｇ
【００５１】
実施例１１
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）、マンニトール（１６１．６４ｇ）および結晶セルロース（３０ｇ）を均一に混合後、ポリビニルピロリドン（１８ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（５ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３１８mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００５２】
製剤（３１８ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １６１．６４ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム ５ ｍｇ
ポリビニルピロリドン １８ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ
計 ３１８ ｍｇ
【００５３】
実施例１２
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）およびマンニトール（１９９．９９ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）、フマル酸（４．２ｇ）および水酸化ナトリウム（１．４５ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０ｇ）に結晶セルロース（２５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．９ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３４８．５ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００５４】
製剤（３４８．５ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １９９．９９ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
フマル酸 ４．２ ｍｇ
水酸化ナトリウム １．４５ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．５ ｍｇ
計 ３４８．５ ｍｇ
【００５５】
実施例１３
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）およびマンニトール（１９９．９９ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）、フマル酸（４．２ｇ）および水酸化ナトリウム（２．０４ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０．３ｇ）に結晶セルロース（２５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．９ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３４９．１ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００５６】
製剤（３４９．１ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １９９．９９ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
フマル酸 ４．２ ｍｇ
水酸化ナトリウム ２．０４ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．５ ｍｇ
計 ３４９．１ ｍｇ
【００５７】
実施例１４
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）およびマンニトール（１９９．９９ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）、フマル酸（４．２ｇ）および水酸化ナトリウム（２．５５ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０．９ｇ）に結晶セルロース（２５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．９ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３４９．６ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００５８】
製剤（３４９．６ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １９９．９９ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
フマル酸 ４．２ ｍｇ
水酸化ナトリウム ２．５５ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．５ ｍｇ
計 ３４９．６ ｍｇ
【００５９】
実施例１５
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、マンニトール（１９０．９９ｇ）を均一に混合後、フマル酸（４．２ｇ）および水酸化ナトリウム（１．４５ｇ）の水溶液を噴霧後、化合物Ａ（８５．３６ｇ）を加え、ポリビニルピロリドン（１８ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０ｇ）に結晶セルロース（２５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．９ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３４８．５mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００６０】
製剤（３４８．５ｍｇあたり）の組成
マンニトール １９０．９９ｍｇ
フマル酸 ４．２ ｍｇ
水酸化ナトリウム １．４５ｍｇ
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
ポリビニルピロリドン １８ ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．５ ｍｇ
計 ３４８．５ ｍｇ
【００６１】
実施例１６
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（１０６．７ｇ）およびマンニトール（２４２．４ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１３．５ｇ）、フマル酸（２．５ｇ）および水酸化ナトリウム（０．８６３ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１８３ｇ）に結晶セルロース（２２．５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１７．２５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．２５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で６．０mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：２．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：９０．０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００６２】
製剤（９０．０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ２１．３４ ｍｇ
マンニトール ４８．４８７５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．７ ｍｇ
フマル酸 ０．５ ｍｇ
水酸化ナトリウム ０．１７２５ｍｇ
結晶セルロース ９ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．９ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．９ ｍｇ
計 ９０．０ ｍｇ
【００６３】
実施例１７
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、マンニトール（３４９．１ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１３．５ｇ）、フマル酸（２．５ｇ）および水酸化ナトリウム（０．８６３ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（９１．５ｇ）と実施例１６の整粒末（９１．５ｇ）に結晶セルロース（２２．５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１７．２５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．２５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で６．０mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：２．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：９０．０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００６４】
製剤（９０．０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ １０．６７ ｍｇ
マンニトール ５９．１５７５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．７ ｍｇ
フマル酸 ０．５ ｍｇ
水酸化ナトリウム ０．１７２５ｍｇ
結晶セルロース ９ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．９ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．９ ｍｇ
計 ９０．０ ｍｇ
【００６５】
実施例１８
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−Ｓ２、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（５９９９ｇ）およびマンニトール（１３３６０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（７５６．０ｇ）、フマル酸（２８０．０ｇ）および水酸化ナトリウム（９６．６０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末（３６９８０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（３４７８ｇ）、結晶セルロース（４５３６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（４５３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ２０−０−０型、末広化工機）で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：６．８ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３６０mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００６６】
製剤（３６０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １９１．２６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０．８ ｍｇ
フマル酸 ４ ｍｇ
水酸化ナトリウム １．３８ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ２７．６ ｍｇ
結晶セルロース ３６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．６ ｍｇ
計 ３６０ ｍｇ
【００６７】
比較例１
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（７１．１ｇ）およびマンニトール（１６３．９ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９．０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２３０．０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（１７．６ｇ）、結晶セルロース（２３．０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．３ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られる混合物をロータリー打錠機（ミニロータリー製錠機、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：６．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３６０mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００６８】
製剤（３６０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １９６．６４ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０．８ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ２７．６ ｍｇ
結晶セルロース ３６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．６ ｍｇ
計 ３６０ ｍｇ
【００６９】
比較例２
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、乳糖（２１７．３２ｇ）、および結晶セルロース（３２ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥し、造粒物を得た。
【００７０】
造粒物（１５２ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ２１．３４ｍｇ
乳糖 １０８．６６ｍｇ
結晶セルロース １６ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
計 １５２ ｍｇ
【００７１】
比較例３
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、乳糖（２１７．３２ｇ）、および結晶セルロース（３２ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１５．２ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（０．８ｇ）を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３７４．９ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００７２】
製剤（３７４．９ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ５０ ｍｇ
乳糖 ２５４．６ｍｇ
結晶セルロース ３７．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １４．１ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １８．７ｍｇ
計 ３７４．９ｍｇ
【００７３】
比較例４
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、マンニトール（２１７．３２ｇ）、および結晶セルロース（３２ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１５．２ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（０．８ｇ）を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で６mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：３ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：１６０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００７４】
製剤（１６０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ２１．３４ｍｇ
マンニトール １０８．６６ｍｇ
結晶セルロース １６ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８ ｍｇ
計 １６０ ｍｇ
【００７５】
実験例１
実施例１および比較例１で得た乾燥素錠の薬物溶出性を溶出試験（２．０ｗ／ｗ％ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ、パドル法、回転数５０ｒｐｍ、３７℃）により評価した。溶出試験は第十四改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）にしたがって実施した。溶出率の測定は、各時点において試験液をＵＶ測定装置（Ａｇｉｌｅｎｔ８４５３、Ａｇｉｌｅｎｔ社）で測定し、同装置のＭｕｌｔｉ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓを用いて化合物Ａと主分解物を定量し、その合計量から溶出率を算出した。結果を図１に示す。−●−は実施例１の乾燥素錠の結果を示す。−○−は比較例１の乾燥素錠の結果を示す。
図１に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、溶出性が改善されることが示された。
【００７６】
実験例２
実施例１および比較例１で得た乾燥素錠を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、４０℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を以下のような方法で測定した。
化合物Ａが約１μｇ/ｍＬとなるように抽出液で溶解し、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過した後、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により定量した。
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２４０ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＰｒｏＣ１８、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相（Ａ）：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル混液（９：１）
移動相（Ｂ）：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル混液（３：７）
流量：１ｍＬ／分
グラジェントプログラム（リニア）
【００７７】
結果を表１に示す。表１に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、化合物Ａの分解が抑えられることが示された。
【００７８】
【表１】
【００７９】
実験例３
実施例２および比較例２で得た造粒物を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、４０℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を実験例２と同様の方法で測定した。
結果を表２に示す。表２に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、化合物Ａの分解が抑えられることが示された。
【００８０】
【表２】
【００８１】
実験例４
実施例３および比較例３で得た乾燥素錠の薬物溶出性を溶出試験（０．５ｗ／ｗ％ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ、パドル法、回転数５０ｒｐｍ、３７℃）により評価した。溶出試験は第十四改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）にしたがって実施した。薬物の溶出量は、各時点において試験液をメンブランフィルター（孔径０．４５μｍ）でろ過した後、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により定量し、化合物Ａ（保持時間約１０分）と主分解物（保持時間約４分）の合計量から溶出率を算出した。
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２６０ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＰｒｏＣ１８、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル混液（１：１）
流量：約１ｍＬ／分
結果を図２に示す。−●−は実施例３の乾燥素錠の結果を示す。−○−は比較例３の乾燥素錠の結果を示す。
図２に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、溶出性が改善されることが示された。
【００８２】
実験例５
実施例３および比較例３で得た乾燥素錠を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、４０℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を実験例２と同様の方法で測定した。
結果を表３に示す。表３に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、化合物Ａの分解が抑えられることが示された。
【００８３】
【表３】
【００８４】
実験例６
実施例５および比較例４で得た乾燥素錠の薬物溶出性を実験例３にしたがって実施した。結果を図３に示す。−●−は実施例５の乾燥素錠の結果を示す。−○−は比較例４の乾燥素錠の結果を示す。
図３に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、溶出性が改善されることが示された。
【００８５】
実験例７
実施例６および比較例１で得た乾燥素錠を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、４０℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を実験例２と同様の方法で測定した。
結果を表４に示す。表４に示すように、至適ｐＨを示すｐＨ調整剤の添加により、化合物Ａの分解が抑えられることが示された。
【００８６】
【表４】
【００８７】
実験例８
実施例１２、実施例１３および実施例１４で得た乾燥素錠を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、４０℃に２週間保存した際の、分解物の増加量を実験例２と同様の方法で測定した。結果を表５に示す。表５に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、化合物Ａの分解が抑えられ、さらに最適ｐHに調整することで安定性が向上することが示された。
【００８８】
【表５】
【００８９】
実験例９
実施例１６、実施例１７および比較例１で得た錠剤を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、４０℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を実験例２と同様の方法で測定した。
結果を表６に示す。表６に示すように、実施例１６および実施例１７の錠剤においても、安定化の効果が確認できた。
【００９０】
【表６】
【００９１】
実験例１０
ｐＨ調整剤を25℃で水に１％ｗ／ｖにて溶解または懸濁させて得た溶液または懸濁液のｐＨを測定した。結果を表７に示す。
【００９２】
【表７】
【００９３】
実験例１１
比較例１の錠剤３錠に水１０８０ｍＬを加えて、錠剤が完全に崩壊するまで撹拌した。得られた懸濁液の２５℃におけるｐＨを測定したところ、８．０２であった。
【００９４】
実験例１２
化合物ＡのｐＨの異なる水溶液に対する溶解度を以下のように測定した。
過剰量の化合物Ａと水溶液を試験管に入れ、２５℃の条件で、５分に１回３０秒間振り混ぜる。３０分後に溶液を０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過しサンプルとする。これを、以下のHPLC条件で、化合物Aの濃度を測定する。
【００９５】
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２６０ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＰｒｏＣ１８、３μｍ、内径：６ｍｍ、長さ：５ｃｍ
カラム温度：２５℃
移動相：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル混液（１：１）
流量：約１ｍＬ／分
【００９６】
【表８】
【産業上の利用可能性】
【００９７】
本発明の固形医薬組成物は、製剤中における化合物（Ｉ）の優れた安定性と、製剤からの活性成分の優れた溶出性を兼ね備えていることから、医薬品の製剤技術として極めて有用である。
【００９８】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
【００９９】
本出願は米国仮出願６０/９０８，５１５を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、後記化合物（Ｉ）とｐＨ調整剤を含有することを特徴とする、化合物（Ｉ）の安定性に優れ、かつ該化合物の溶出性にも優れた固形医薬組成物に関する。また、本発明は化合物（Ｉ）の安定化方法、溶出改善方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品は有効かつ安全であることが重要であり、たとえ製造直後に有効かつ安全な状態であっても、流通過程で薬物が容易に分解・変質してしまうようなものは、医薬品としての有効性と安全性が担保されているとは言えない。従って、薬物の安定性は、医薬品にとって極めて重要である。
【０００３】
また、医薬品の有効性と安全性を担保するためには、薬効成分自体の有効性や安全性が重要であるばかりでなく、生体内における薬物溶出性など、製剤の持つ特性も極めて重要である。例えば、製剤からの薬物溶出が遅すぎると、血中の薬物が有効な濃度に達せず、期待された薬効が十分に発揮されない可能性がある。一方、製剤からの薬物溶出が速すぎると、血中の薬物濃度が急激に上昇し、副作用の危険性が高まる。
すなわち、医薬品には、有効性と安全性に加え、安定性と一定の薬物溶出性が保証されていることが要求される。
一方、薬物溶出性は、薬物の溶解度と相関することが知られている。すなわち一般に、薬物の溶解度が低いほど、薬物の溶出性は悪くなることが知られている。
【０００４】
ところで、強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有するベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）、とりわけ2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの塩（特許文献１）は、高血圧症などの治療薬として有望視されている。
【０００７】
ところが、化合物（Ｉ）は通常の製剤化条件である中性のｐＨ領域においては不安定であることから、化合物（Ｉ）が安定化するように製剤の特性を調整する必要がある。しかし、化合物（Ｉ）が安定化するｐＨ領域においては、化合物（Ｉ）の溶解度が低い。
従って、化合物（Ｉ）においては、その安定性と溶解性とを両立させることが極めて困難であり、当該両立を図ることが待望される。
【特許文献１】国際公開第2005/080384号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は化合物（Ｉ）の安定性に優れ、かつ該化合物の溶出性にも優れた固形医薬組成物を提供することである。
また、本発明の他の課題は、化合物（Ｉ）の安定化方法、更には溶出改善方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで、本発明者らは、化合物（Ｉ）の製剤中の安定性と製剤からの溶出性とを両立すべく鋭意研究を行った結果、化合物（Ｉ）にｐＨ調整剤を共存させることにより、延いては固形製剤をｐＨ調整剤にて化合物（Ｉ）の溶解度が低くなるｐＨ領域に調整しうるようにすることにより、予想外にも化合物（Ｉ）の製剤中の安定性と製剤からの溶出性とが両立されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は下記の通りである。
（１）式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
【００１２】
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）で表される化合物またはその塩およびｐＨ調整剤を含有してなる固形医薬組成物；
（２）式（Ｉ）で表される化合物の塩が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル カリウム塩（以下、化合物Ａと称する場合がある）である前記（１）記載の医薬組成物；
（３）ｐＨ調整剤がｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤である前記（１）または（２）記載の医薬組成物；
（４）ｐＨ調整剤がフマル酸一ナトリウム、またはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせである前記（３）記載の医薬組成物；
（５）式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物において、ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形医薬組成物における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の安定化方法；
（６）式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物において、ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形医薬組成物からの式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の溶出改善方法；
（７）式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の安定化のためのｐＨ調整剤の使用；
（８）式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物からの式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の溶出性改善のためのｐＨ調整剤の使用；
などに関する。
【００１３】
本発明の固形医薬組成物は、そこに含有される化合物（Ｉ）の安定性に優れ、かつ該化合物の溶出性にも優れている。
また、本発明の化合物（Ｉ）の安定化方法によれば、固形医薬組成物中における化合物（Ｉ）が有意に安定化される。更には本発明の化合物（Ｉ）の溶出改善方法によれば、固形医薬組成物からの化合物（Ｉ）の溶出性が有意に改善される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１および比較例１で得た乾燥素錠の薬物溶出性を示す。
【図２】実施例３および比較例３で得た乾燥素錠の薬物溶出性を示す。
【図３】実施例５および比較例４で得た乾燥素錠の薬物溶出性を示す。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
前記式（Ｉ）において、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、例えば、テトラゾリル基または式
【００１６】
【化３】
【００１７】
〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)mを示す（式中、ｍは０、１または２を示す）〕で表される基（例えば、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基など）などが好ましい。
なお、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基には、式：
【００１８】
【化４】
【００１９】
で示される３つの互変異性体、（ａ′、ｂ′およびｃ′）が存在し、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基は上記ａ′、ｂ′およびｃ′のすべてを含む。
【００２０】
前記式（Ｉ）において、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、例えば、水酸基，アミノ、ハロゲン原子、低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、ピバロイルオキシなど）、低級（Ｃ4-7）シクロアルカノイルオキシ、 (低級（Ｃ1-6）アルコキシ)カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシなど）、(低級（Ｃ3-7）シクロアルコキシ)カルボニルオキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシおよび５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルから選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキルでエステル化されたカルボキシル基（例えば、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニル基）などが好ましい。
【００２１】
前記式（Ｉ）において、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示し、Ｒ３としては水酸基、アミノ基、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−５）アルキル（好ましくは、低級（Ｃ２−３）アルキル；特に好ましくは、エチル）が好ましい。
【００２２】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられ、例えば、式（Ｉ）で表される化合物の、無機塩基との塩、有機塩基との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、式（Ｉ）で表される化合物のアルカリ金属塩が好ましく、なかでも式（Ｉ）で表される化合物のカリウム塩が好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩としては、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの塩が好ましく、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル カリウム塩が特に好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物の塩は水和物または非水和物のいずれであってもよい。
【００２４】
本発明で用いるｐＨ調整剤としては、化合物（Ｉ）の製剤中の安定性と製剤からの溶出性とを両立させるものであって、医薬品に適用可能であれば如何なるｐＨ調整剤であってもよく、また複数のｐＨ調整剤を組み合わせて用いてもよい。本発明で用いるｐＨ調整剤としては、ｐＨが約２ないし約５、好ましくは約３ないし約５、より好ましくは約３ないし約４を示すｐＨ調整剤が好ましく用いられ、例えば、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、りんご酸、アスコルビン酸、酢酸、酸性アミノ酸（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）などの酸性物質、これら酸性物質の無機塩（例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩など）、これら酸性物質と有機塩基（例えば、リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸、メグルミンなど）との塩、並びにそれらの水和物、溶媒和物などが用いられる。
ここに、ｐＨ調整剤におけるｐＨは次の条件下に測定したものである。即ち、25℃で水に１％ｗ／ｖにてｐＨ調整剤を溶解または懸濁させて得た溶液または懸濁液のｐＨである。
【００２５】
本発明で用いるｐＨ調整剤としては、酸性物質と塩基性物質とを組み合わせて用い、組み合わせたｐＨ調整剤を25℃で水に１％ｗ／ｖで溶解または懸濁させた場合に、溶液または懸濁液のｐＨが約２ないし約５、好ましくは約３ないし約５、より好ましくは約３ないし約４を示すように調節して用いてもよい。組み合わせて用いる酸性物質としては、上記のｐＨ約２ないし約５の酸性物質およびそれらの塩に加え、塩酸、硫酸、リン酸などの強酸も用いることができる。組み合わせて用いる塩基性物質としては、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、アンモニア、合成ヒドロタルサイト）、有機塩基（例えば、リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸、メグルミンなど）などが挙げられる。
さらに、本発明で用いるｐＨ調整剤としては、リン酸二水素ナトリウム、フマル酸一ナトリウムなどのように、溶液が当該ｐＨにおいて緩衝能を有するものが好ましい。
本発明で用いるｐＨ調整剤としては、フマル酸一ナトリウムが特に好ましく、フマル酸と水酸化ナトリウムとを組み合わせて用いてもよい。
【００２６】
本発明の固形医薬組成物において、ｐＨ調整剤は固形医薬組成物中、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％、さらに好ましくは０．１〜５重量％含有される。また、有効成分である化合物（Ｉ）は固形医薬組成物中０.１〜６０重量％、好ましくは１〜４０重量％、さらに好ましくは１０〜３０重量％含有される。
【００２７】
本発明の固形医薬組成物としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤などの経口投与に適した固形製剤が挙げられる。
該固形製剤は、自体公知の方法（例えば、第１４改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法）により製造できる。例えば、錠剤の場合は、化合物（Ｉ）、ｐＨ調整剤、賦形剤（例：乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、コーンスターチ、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなど）、崩壊剤（例：アミノ酸、デンプン、コーンスターチ、炭酸カルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムなど）などを加えて混合し、結合剤（例：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デンプン、アラビアゴム、トラガント、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グリセリンなど）を加えて顆粒とし、これに滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクなど）等を加えて打錠して錠剤とする。また、顆粒剤、細粒剤においても錠剤とほぼ同様の方法で造粒を行うか、あるいはノンパレル（商品名、白糖７５％（Ｗ／Ｗ）およびコーンスターチ２５％（Ｗ／Ｗ）を含む球状顆粒）に、水または、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤溶液（濃度：約０．５〜７０％（Ｗ／Ｖ））を噴霧しながら、化合物（Ｉ）、ｐＨ調整剤および添加剤（例：白糖、コーンスターチ、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）を含有してなる粉状散布剤をコーティングすることにより得られる。カプセル剤の場合は、上記の顆粒剤、細粒剤をゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等のカプセルに充填するかもしくは、有効成分を賦形剤（例：乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなど）とともに、ゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等のカプセルに充填すればよい。
【００２８】
該固形製剤は、味のマスキング、腸溶性あるいは徐放性などのためのコーティング剤でコーティングされていてもよい。コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、西ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが挙げられるが、必要に応じ、酸化チタン、ベンガラ等の遮光剤を用いてもよい。
【００２９】
本発明の固形医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ウサギ、ラット、マウスなど）の医薬として安全に使用することができる。
患者に対する化合物（Ｉ）の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせなどを考慮し、また患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じて決められるが、一日投与量約０．０５〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇである。
【実施例】
【００３０】
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
また、実施例および比較例において、乳糖、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、精製白糖、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムとしては、第十四改正日本薬局方適合品を、クロスカルメロースナトリウム、白糖・デンプン球状顆粒およびケイ酸カルシウムとしては、医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。
【００３１】
実施例１
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（１２００ｇ）およびマンニトール（２６７３ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１５１．２ｇ）、フマル酸（５６．００ｇ）および水酸化ナトリウム（１９．３２ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末（３６６０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（３４５．０ｇ）、結晶セルロース（４５０．０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（４５．００ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（アクエリアス、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：６．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３６０mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００３２】
製剤（３６０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １９１．２６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０．８ ｍｇ
フマル酸 ４ ｍｇ
水酸化ナトリウム １．３８ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ２７．６ ｍｇ
結晶セルロース ３６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．６ ｍｇ
計 ３６０ ｍｇ
【００３３】
実施例２
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、乳糖（２１７．３２ｇ）、結晶セルロース（３２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥し、造粒物を得た。
【００３４】
造粒物（１６２ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ２１．３４ｍｇ
乳糖 １０８．６６ｍｇ
結晶セルロース １６ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム １０ ｍｇ
計 １６２ ｍｇ
【００３５】
実施例３
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、乳糖（２１７．３２ｇ）、結晶セルロース（３２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１６．２ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（０．８ｇ）を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３９８．３ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００３６】
製剤（３９８．３ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ５０ ｍｇ
乳糖 ２５４．６ｍｇ
結晶セルロース ３７．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １４．１ｍｇ
フマル酸一ナトリウム ２３．４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １８．７ｍｇ
計 ３９８．３ｍｇ
【００３７】
実施例４
化合物Ａ（７１．１３ｇ）、コーンスターチ（１８ｇ）、精製白糖（６８．８７ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４０ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（２８．３３ｇ）を均一に混合し、主薬層散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）に、白糖・デンプン球状顆粒（１００ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（５ｇ）の水溶液を噴霧しながら、主薬層散布剤を散布し、球形顆粒を得た。得られた球形顆粒を４０℃で１６時間減圧乾燥し、篩で篩過し、７１０〜１１８０μｍの顆粒を得た。
【００３８】
製剤（１００ｍｇあたり）の組成
白糖・デンプン球状顆粒 ３０ ｍｇ
化合物Ａ ２１．３４ｍｇ
コーンスターチ ５．４ ｍｇ
精製白糖 ２０．６６ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １２ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．６ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム １０ ｍｇ
計 １００ ｍｇ
【００３９】
実施例５
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、マンニトール（２１７．３２ｇ）、結晶セルロース（３２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１６．２ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（０．８ｇ）を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で６mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：３ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：１７０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００４０】
製剤（１７０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ２１．３４ｍｇ
マンニトール １０８．６６ｍｇ
結晶セルロース １６ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム １０ ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８ ｍｇ
計 １７０ ｍｇ
【００４１】
実施例６
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）、マンニトール（１５５．６４ｇ）、および結晶セルロース（３０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）およびリン酸二水素ナトリウム（２０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３１８mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００４２】
製剤（３１８ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １５５．６４ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム ２０ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ
計 ３１８ ｍｇ
【００４３】
実施例７
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）、マンニトール（１５５．６４ｇ）、結晶セルロース（３０ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（２０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３１８mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００４４】
製剤（３１８ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １５５．６４ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム ２０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ
計 ３１８ ｍｇ
【００４５】
実施例８
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）、マンニトール（１５５．６４ｇ）、および結晶セルロース（３０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（２０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３１８mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００４６】
製剤（３１８ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １５５．６４ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム ２０ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ
計 ３１８ ｍｇ
【００４７】
実施例９
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）、マンニトール（１６６．６４ｇ）、結晶セルロース（３０ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１５ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（５ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１５５．５ｇ）に結晶セルロース（１８．３ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（９．１５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１．６５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３６９．２mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００４８】
製剤（３６９．２ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １６６．６４ｍｇ
結晶セルロース ６６．６ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム １５ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム ５ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １８．３ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．３ ｍｇ
計 ３６９．２ ｍｇ
【００４９】
実施例１０
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）、マンニトール（１６６．６４ｇ）、結晶セルロース（３０ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１５ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（５ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１５５．５ｇ）にケイ酸カルシウム（１８．３ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（９．１５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１．６５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。 得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３６９．２mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００５０】
製剤（３６９．２ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １６６．６４ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム １５ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム ５ ｍｇ
ケイ酸カルシウム ３６．６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １８．３ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．３ ｍｇ
計 ３６９．２ ｍｇ
【００５１】
実施例１１
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）、マンニトール（１６１．６４ｇ）および結晶セルロース（３０ｇ）を均一に混合後、ポリビニルピロリドン（１８ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（５ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３１８mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００５２】
製剤（３１８ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １６１．６４ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
フマル酸一ナトリウム ５ ｍｇ
ポリビニルピロリドン １８ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ
計 ３１８ ｍｇ
【００５３】
実施例１２
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）およびマンニトール（１９９．９９ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）、フマル酸（４．２ｇ）および水酸化ナトリウム（１．４５ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０ｇ）に結晶セルロース（２５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．９ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３４８．５ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００５４】
製剤（３４８．５ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １９９．９９ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
フマル酸 ４．２ ｍｇ
水酸化ナトリウム １．４５ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．５ ｍｇ
計 ３４８．５ ｍｇ
【００５５】
実施例１３
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）およびマンニトール（１９９．９９ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）、フマル酸（４．２ｇ）および水酸化ナトリウム（２．０４ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０．３ｇ）に結晶セルロース（２５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．９ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３４９．１ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００５６】
製剤（３４９．１ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １９９．９９ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
フマル酸 ４．２ ｍｇ
水酸化ナトリウム ２．０４ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．５ ｍｇ
計 ３４９．１ ｍｇ
【００５７】
実施例１４
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）およびマンニトール（１９９．９９ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｇ）、フマル酸（４．２ｇ）および水酸化ナトリウム（２．５５ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０．９ｇ）に結晶セルロース（２５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．９ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３４９．６ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００５８】
製剤（３４９．６ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １９９．９９ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９ ｍｇ
フマル酸 ４．２ ｍｇ
水酸化ナトリウム ２．５５ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．５ ｍｇ
計 ３４９．６ ｍｇ
【００５９】
実施例１５
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、マンニトール（１９０．９９ｇ）を均一に混合後、フマル酸（４．２ｇ）および水酸化ナトリウム（１．４５ｇ）の水溶液を噴霧後、化合物Ａ（８５．３６ｇ）を加え、ポリビニルピロリドン（１８ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２５０ｇ）に結晶セルロース（２５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１２．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．９ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３４８．５mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００６０】
製剤（３４８．５ｍｇあたり）の組成
マンニトール １９０．９９ｍｇ
フマル酸 ４．２ ｍｇ
水酸化ナトリウム １．４５ｍｇ
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
ポリビニルピロリドン １８ ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．５ ｍｇ
計 ３４８．５ ｍｇ
【００６１】
実施例１６
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（１０６．７ｇ）およびマンニトール（２４２．４ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１３．５ｇ）、フマル酸（２．５ｇ）および水酸化ナトリウム（０．８６３ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１８３ｇ）に結晶セルロース（２２．５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１７．２５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．２５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で６．０mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：２．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：９０．０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００６２】
製剤（９０．０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ２１．３４ ｍｇ
マンニトール ４８．４８７５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．７ ｍｇ
フマル酸 ０．５ ｍｇ
水酸化ナトリウム ０．１７２５ｍｇ
結晶セルロース ９ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．９ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．９ ｍｇ
計 ９０．０ ｍｇ
【００６３】
実施例１７
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、マンニトール（３４９．１ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１３．５ｇ）、フマル酸（２．５ｇ）および水酸化ナトリウム（０．８６３ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（９１．５ｇ）と実施例１６の整粒末（９１．５ｇ）に結晶セルロース（２２．５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１７．２５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．２５ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で６．０mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：２．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：９０．０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００６４】
製剤（９０．０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ １０．６７ ｍｇ
マンニトール ５９．１５７５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．７ ｍｇ
フマル酸 ０．５ ｍｇ
水酸化ナトリウム ０．１７２５ｍｇ
結晶セルロース ９ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．９ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．９ ｍｇ
計 ９０．０ ｍｇ
【００６５】
実施例１８
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−Ｓ２、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（５９９９ｇ）およびマンニトール（１３３６０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（７５６．０ｇ）、フマル酸（２８０．０ｇ）および水酸化ナトリウム（９６．６０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末（３６９８０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（３４７８ｇ）、結晶セルロース（４５３６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（４５３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ２０−０−０型、末広化工機）で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：６．８ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３６０mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００６６】
製剤（３６０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １９１．２６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０．８ ｍｇ
フマル酸 ４ ｍｇ
水酸化ナトリウム １．３８ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ２７．６ ｍｇ
結晶セルロース ３６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．６ ｍｇ
計 ３６０ ｍｇ
【００６７】
比較例１
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（７１．１ｇ）およびマンニトール（１６３．９ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（９．０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２３０．０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（１７．６ｇ）、結晶セルロース（２３．０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．３ｇ）を加え、ポリ袋中で混合した。得られる混合物をロータリー打錠機（ミニロータリー製錠機、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：６．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３６０mg）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００６８】
製剤（３６０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ８５．３６ｍｇ
マンニトール １９６．６４ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０．８ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ２７．６ ｍｇ
結晶セルロース ３６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．６ ｍｇ
計 ３６０ ｍｇ
【００６９】
比較例２
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、乳糖（２１７．３２ｇ）、および結晶セルロース（３２ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥し、造粒物を得た。
【００７０】
造粒物（１５２ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ２１．３４ｍｇ
乳糖 １０８．６６ｍｇ
結晶セルロース １６ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
計 １５２ ｍｇ
【００７１】
比較例３
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、乳糖（２１７．３２ｇ）、および結晶セルロース（３２ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１５．２ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（０．８ｇ）を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で９.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３７４．９ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００７２】
製剤（３７４．９ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ５０ ｍｇ
乳糖 ２５４．６ｍｇ
結晶セルロース ３７．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １４．１ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １８．７ｍｇ
計 ３７４．９ｍｇ
【００７３】
比較例４
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、マンニトール（２１７．３２ｇ）、および結晶セルロース（３２ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１５．２ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（０．８ｇ）を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で６mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：３ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：１６０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。
【００７４】
製剤（１６０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ ２１．３４ｍｇ
マンニトール １０８．６６ｍｇ
結晶セルロース １６ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８ ｍｇ
計 １６０ ｍｇ
【００７５】
実験例１
実施例１および比較例１で得た乾燥素錠の薬物溶出性を溶出試験（２．０ｗ／ｗ％ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ、パドル法、回転数５０ｒｐｍ、３７℃）により評価した。溶出試験は第十四改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）にしたがって実施した。溶出率の測定は、各時点において試験液をＵＶ測定装置（Ａｇｉｌｅｎｔ８４５３、Ａｇｉｌｅｎｔ社）で測定し、同装置のＭｕｌｔｉ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓを用いて化合物Ａと主分解物を定量し、その合計量から溶出率を算出した。結果を図１に示す。−●−は実施例１の乾燥素錠の結果を示す。−○−は比較例１の乾燥素錠の結果を示す。
図１に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、溶出性が改善されることが示された。
【００７６】
実験例２
実施例１および比較例１で得た乾燥素錠を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、４０℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を以下のような方法で測定した。
化合物Ａが約１μｇ/ｍＬとなるように抽出液で溶解し、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過した後、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により定量した。
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２４０ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＰｒｏＣ１８、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相（Ａ）：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル混液（９：１）
移動相（Ｂ）：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル混液（３：７）
流量：１ｍＬ／分
グラジェントプログラム（リニア）
【００７７】
結果を表１に示す。表１に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、化合物Ａの分解が抑えられることが示された。
【００７８】
【表１】
【００７９】
実験例３
実施例２および比較例２で得た造粒物を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、４０℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を実験例２と同様の方法で測定した。
結果を表２に示す。表２に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、化合物Ａの分解が抑えられることが示された。
【００８０】
【表２】
【００８１】
実験例４
実施例３および比較例３で得た乾燥素錠の薬物溶出性を溶出試験（０．５ｗ／ｗ％ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ、パドル法、回転数５０ｒｐｍ、３７℃）により評価した。溶出試験は第十四改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）にしたがって実施した。薬物の溶出量は、各時点において試験液をメンブランフィルター（孔径０．４５μｍ）でろ過した後、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により定量し、化合物Ａ（保持時間約１０分）と主分解物（保持時間約４分）の合計量から溶出率を算出した。
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２６０ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＰｒｏＣ１８、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル混液（１：１）
流量：約１ｍＬ／分
結果を図２に示す。−●−は実施例３の乾燥素錠の結果を示す。−○−は比較例３の乾燥素錠の結果を示す。
図２に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、溶出性が改善されることが示された。
【００８２】
実験例５
実施例３および比較例３で得た乾燥素錠を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、４０℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を実験例２と同様の方法で測定した。
結果を表３に示す。表３に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、化合物Ａの分解が抑えられることが示された。
【００８３】
【表３】
【００８４】
実験例６
実施例５および比較例４で得た乾燥素錠の薬物溶出性を実験例３にしたがって実施した。結果を図３に示す。−●−は実施例５の乾燥素錠の結果を示す。−○−は比較例４の乾燥素錠の結果を示す。
図３に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、溶出性が改善されることが示された。
【００８５】
実験例７
実施例６および比較例１で得た乾燥素錠を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、４０℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を実験例２と同様の方法で測定した。
結果を表４に示す。表４に示すように、至適ｐＨを示すｐＨ調整剤の添加により、化合物Ａの分解が抑えられることが示された。
【００８６】
【表４】
【００８７】
実験例８
実施例１２、実施例１３および実施例１４で得た乾燥素錠を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、４０℃に２週間保存した際の、分解物の増加量を実験例２と同様の方法で測定した。結果を表５に示す。表５に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、化合物Ａの分解が抑えられ、さらに最適ｐHに調整することで安定性が向上することが示された。
【００８８】
【表５】
【００８９】
実験例９
実施例１６、実施例１７および比較例１で得た錠剤を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、４０℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を実験例２と同様の方法で測定した。
結果を表６に示す。表６に示すように、実施例１６および実施例１７の錠剤においても、安定化の効果が確認できた。
【００９０】
【表６】
【００９１】
実験例１０
ｐＨ調整剤を25℃で水に１％ｗ／ｖにて溶解または懸濁させて得た溶液または懸濁液のｐＨを測定した。結果を表７に示す。
【００９２】
【表７】
【００９３】
実験例１１
比較例１の錠剤３錠に水１０８０ｍＬを加えて、錠剤が完全に崩壊するまで撹拌した。得られた懸濁液の２５℃におけるｐＨを測定したところ、８．０２であった。
【００９４】
実験例１２
化合物ＡのｐＨの異なる水溶液に対する溶解度を以下のように測定した。
過剰量の化合物Ａと水溶液を試験管に入れ、２５℃の条件で、５分に１回３０秒間振り混ぜる。３０分後に溶液を０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過しサンプルとする。これを、以下のHPLC条件で、化合物Aの濃度を測定する。
【００９５】
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２６０ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＰｒｏＣ１８、３μｍ、内径：６ｍｍ、長さ：５ｃｍ
カラム温度：２５℃
移動相：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル混液（１：１）
流量：約１ｍＬ／分
【００９６】
【表８】
【産業上の利用可能性】
【００９７】
本発明の固形医薬組成物は、製剤中における化合物（Ｉ）の優れた安定性と、製剤からの活性成分の優れた溶出性を兼ね備えていることから、医薬品の製剤技術として極めて有用である。
【００９８】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
【００９９】
本出願は米国仮出願６０/９０８，５１５を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）で表される化合物またはその塩およびｐＨ調整剤を含有してなる固形医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物の塩が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル カリウム塩である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ｐＨ調整剤がｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤である請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ｐＨ調整剤がフマル酸一ナトリウムまたはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせである請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物において、ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形医薬組成物における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の安定化方法。
【請求項６】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物において、ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形医薬組成物からの式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の溶出改善方法。
【請求項７】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の安定化のためのｐＨ調整剤の使用。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物からの式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の溶出性改善のためのｐＨ調整剤の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）で表される化合物またはその塩およびｐＨ調整剤を含有してなる固形医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物の塩が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル カリウム塩である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ｐＨ調整剤がｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤である請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ｐＨ調整剤がフマル酸一ナトリウムまたはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせである請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物において、ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形医薬組成物における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の安定化方法。
【請求項６】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物において、ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形医薬組成物からの式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の溶出改善方法。
【請求項７】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の安定化のためのｐＨ調整剤の使用。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物からの式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の溶出性改善のためのｐＨ調整剤の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１０−５２２６９２（Ｐ２０１０−５２２６９２Ａ）
【公表日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４１６５６（Ｐ２００９−５４１６５６）
【出願日】平成２０年３月２６日（２００８．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５６５２２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２３５３６
【国際公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２６日（２００８．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５６５２２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２３５３６
【国際公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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