ベンズイミダゾール及びその医薬組成物
本発明は、新規のベンズイミダゾール誘導体及びその薬学的に許容可能な塩に関する。本発明の別の態様は、マイコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)又はフランシセラ・ツラレンシス(Francisella tulerensis)に感染した患者を、ベンズイミダゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の患者への投与により治療する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
(関連出願の相互参照)
本願は、2007年4月20日に出願の米国仮特許出願第60/912980号の便益を主張するものであり、この仮特許出願は参考として本願に導入される。
結核(TB)は、正体をつきとめるべき最初の感染症の1つであった。この疾患の対策及び撲滅には50年を越える研究が費やされている。しかしながら、結核の撲滅は依然として基礎研究及び臨床研究の科学者達にとって最大の課題の1つである。
一度は拡大が抑えられたと考えられたが、米国において、結核の症例報告は1990年代初期に急激に増加した。この傾向は食い止められ、先進工業国において新しい症例の報告数は順調に低下したが、結核は依然として全世界において公衆衛生の大きな脅威である。近年のWHOの統計によると、新たな感染例は毎年約840万件、全世界での死亡率は23%、すなわち毎年約2百万人が死亡していると推定されている。
お粗末な化学療法及び現場での対策プログラムの不十分さが結核の管理不全の一因となり、また結核を引き起こす細菌マイコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)(Mtb)の薬剤耐性株の出現につながる。1996年から1999年にかけて世界58ヶ所で行われた調査により、単剤及び多剤耐性株の出現率がエストニア、ラトビア及びロシアで極めて高いことが判明し、また中国、イラン等の国では多剤耐性の結核(MDR−TB)の罹患率が高くなりつつあることが明らかとなった。Kruuner,A.,Sillastu,H.,Danilovitsh,M.,Levina,K.,Svenson,S.B.,Kallenius,G.,and Hoffner,S.E.(1998)Drug resistant tuberculosis in Estonia,Int J Tuberc Lung Dis 2,130−3を参照のこと。重要なのは、多剤耐性結核の治療のほうが感受性結核よりはるかに困難で、より高価な第2選択抗生物質を最高2年間にわたって投与する必要があるということである。第1選択結核治療薬(イソニアジド(INH)、リファンピシン(RIF)、ピラジナミド又はエタンブトール)の少なくとも1種に対する耐性頻度は、ウルグアイの1.7%からエストニアの36.9%に及んだ。この耐性頻度は、Mtbの感染拡大だけでなくその治療にも関係する世界的な問題を示している。
【0002】
最後に、極めて重要なのがHIV/AIDSの患者における、主要な日和見病原体
としての結核の役割である。このため、感受性及び薬剤耐性Mtb株の両方に有効な新規の結核治療薬の開発が急務である。
同様に、ツラレミアを引き起こす細菌であるフランシセラ・ツラレンシス(Francisella tulerensis)に感染した患者を治療するための新規の薬剤が必要とされている。ツラレミアは基本的には動物の風土病だが、ヒトの場合、損傷及びインフルエンザ様の症状を引き起こす。F.tulerensisを治療するための新規の方法を見つけることが極めて重要であるが、これはこの菌が現在知られている微生物で最も病原性の高いものの1つだからである。このため、F.tulerensisは、生物兵器としてのその潜在性から、疾病管理予防センター(CDC)によって現在、カテゴリAに分類されている。
【発明の概要】
【0003】
本発明は、式I:
【化1】
I
(式中、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R3は、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表し、
Xは、O、S、NH又はNR6を表し、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリールを表してもよく、
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよく、
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖中に1〜18個の炭素原子を有し、
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系であり、
アリール基は炭素環式又は複素環式であり、
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素であり、
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であっても又は1個以上の置換基によりいずれの位置で置換されてもよく、
アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールであり、
シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルであり、
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する)を有する分子及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明は、マイコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)又はフランシセラ・ツラレンシス(Francisella tulerensis)に感染した患者を治療する方法にも関し、本方法は、患者に、式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【0004】
本発明は、新規のベンズイミダゾール誘導体に関する。これらのベンズイミダゾール誘導体は、マイコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)又はフランシセラ・ツラレンシス(Francisella tulerensis)に感染した患者の治療に使用することができる。
分子は、式I:
【化2】
I
を有する。
【0005】
この式において、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表す。
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表す。例えば、R2がエチルを表し、R4がHを表してもよい。
R3は、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表す。例えば、R3はテトラヒドロフラニル又はエチルを表してもよい。
本発明の別の態様において、R3はCOR6を表す。
好ましい実施形態において、R2がHを表す場合、R3はメチルではない。
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表す。R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表す。好ましくは、R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル又はアリールを表す。より好ましくは、R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル又はアリールを表す。
【0006】
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリール環を表してもよい。例えば、R2及びR3は結合して複素環式アルキル環を表すことができ、以下の構造となる。
【化3】
同様に、R4及びR5は結合して複素環式アルキル環を表すことができ、以下の構造となる。
【化4】
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよい。
【0007】
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖内に1〜18個の炭素原子を有する。適切な直鎖飽和アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル基並びにドデシル及びヘキサデシルが含まれる。好ましい直鎖飽和アルキル基にはメチル及びエチルが含まれる。
適切な分岐飽和アルキル基の例には、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル(イソペンチル)、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル(ネオペンチル)、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル基及び2−メチル1,5−エチルデシルが含まれる。好ましい分岐飽和アルキル基にはイソプロピル及びt−ブチルが含まれる。
【0008】
不飽和アルキル基の例には、エテニル、エチニル、プロペニル、プロパルギル、イソプロペニル、クロチル、1−ヘキセニル及び1−オクテニルが含まれる。
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系である。環系は単環式、二環式、三環式又は四環式であり、架橋又は非架橋とすることができる。
炭素環式アルキル基の例には、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルが含まれる。縮合炭素環式アルキル基の例には、インデニル、イソインデニルが含まれる。架橋基には、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクルコ(bicyclco)[5.2.0]ノナン及びビシクロ[5.2.0]ノナンが含まれる。
【0009】
複素環式アルキル基の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ及びオキサゾリジニルが含まれる。縮合複素環式アルキル基の例には、ベンゾモルホリノ、ベンゾピロリジニル、インドリニル及びベンゾピペリジニルが含まれる。
アリール基は炭素環式又は複素環式のいずれかが可能である。
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系である。好ましい非縮合炭素環式アリール基はフェニルである。
縮合炭素環式アリール基の例には、ナフチル、フェナントリル、アントラセニル、トリフェニレニル、クリセニル及びピレニルが含まれる。
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系である。
非縮合複素環式アリール基の例には、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが含まれる。縮合複素環式アリール基の例には、プリニル、1,4−ジアザナフタレニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、4,5−ジアザフェナントレニル、ベンズオキサゾリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル及びベンゾフラニルが含まれる。
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素である。
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であっても又は1個以上の置換基によりいずれかの位置で置換されてもよい。アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールである。シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールである。アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルである。
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する。
【0010】
XはO、S、NH又はNR6を表す。R6は上述されている。
本発明においては、様々なパラメータが定義される(例えば、R1、R2、R3、R4、X)。各パラメータにおいて、1個以上の要素(例えば、化学部分(chemical moiety))が挙げられる。本発明は、1つのパラメータについて挙げた要素のそれぞれを、別のパラメータについて挙げた各要素の全てと組み合わせた実施形態を意図していることを理解されたい。例えば、Xは、上記にてO、S、NH又はNR6を表すとされている。R5は、上記にてH、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10であるとされている。X(O、S、NH又はNR6)の各要素を、R5(H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10)の各要素の全てと組み合わせることができる。例えば、一実施形態において、XがOかつR5がH、或いは、XがNかつR5がNR9R10などの組み合わせであってもよい。同様に、第3のパラメータはR4であり、要素はH、アルキル、シクロアルキル又はアリールと定義されている。先の各実施形態を、R4のどの要素と組み合わせてもよい。例えば、XがOでありR5がHである実施形態において、R4はHであってもよい(又はR4の要素内のその他いずれの化学部分)。
本発明の化合物は、化学的に実現可能であり且つ安定したものに限定される。従って、上記の化合物における置換基又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定している又は化学的に実現可能な化合物である場合に限って許される。安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、40℃以下で保存した場合に、水分又はその他の化学反応性の条件の非存在下でその化学構造が少なくとも1週間にわたって実質的に変化しないものである。
【0011】
薬学的に許容可能な塩
本発明は、ベンズイミダゾール誘導体の薬学的に許容可能な塩にも関する。薬学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から生成された、ベンズイミダゾール誘導体の慣用の非毒性の塩が含まれる。例えば、このような慣用の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導した塩及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から調製した塩が含まれる。
【0012】
本発明のベンズイミダゾール誘導体の薬学的に許容可能な塩は、塩基性部分を含有する本発明の化合物から、慣用の化学的な手法で合成可能である。一般に、塩は、イオン交換クロマトグラフィにより又は遊離塩基と、化学量論量若しくは過剰量の望ましい塩生成無機酸若しくは有機酸とを、適切な溶媒若しくは溶媒を様々に組み合わせたものの中で反応させることにより調製される。
【0013】
ベンズイミダゾール誘導体の合成
本発明のベンズイミダゾールは、当該分野で既知の方法により合成することができる。以下のスキームは、本発明の化合物を合成するための1つのアプローチを表す。
スキームIは、本発明の個々の化合物又は本発明の化合物ライブラリが得られる合成の例を示す。例えば、本発明の化合物は、ポリマー支援液相(polymer−assisted solution phase:PASP)合成を用いて生成してもよい。PASPは、2,4−ジニトロ−5−フルオロアニリン(1)を出発原料として用いて三置換ベンズイミダゾール(BAZ−1)ライブラリを作り出すためのパラレル合成法である。
【化5】
スキーム1
【0014】
第1工程は、N,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で化合物1を第2級アミンで求核置換することを含む。この反応により、化合物2が室温で高い収率と純度で生成される。
次に、アシル又は塩化アロイルにより化合物2の遊離アミノ基のアシル化を行う。この反応は、溶媒としてピリジンを用いて還流条件下で起きる。
続いて、HCOO-NH4+及びPd−Cを用いた化合物3の芳香族m−ジニトロ基の還元により、ジアミン化合物4が生成される。ベンズイミダゾール環は、酸を触媒とした脱水により形成される。
化合物5の遊離芳香族アミノ基を、異なるやり方で修飾する。−C(X)−R5位置において多様性を導入するため、無水物、塩化アシル、塩化スルホニル及びイソシアネートを修飾剤として使用する。芳香族アミン部分の修飾は、乾燥ジクロロメタン中で円滑に行われ、過剰なアシル化剤は全て市販のアミノメチル化ポリスチレン樹脂(novabiochem)により捕捉されて、望ましい生成物6が80〜95%の収率で得られる。
【0015】
ベンズイミダゾール誘導体の用途
本発明は、マイコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)又はフランシセラ・ツラレンシス(Francisella tulerensis)に感染した患者を治療する方法にも関する。本方法は、患者に式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
本発明の方法及び化合物は、単独で用いてもその他の抗菌剤と組み合わせて用いてもよい。その他の抗菌剤には、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、リファブチン、ストレプトマイシン及びシプロフロキサシンが含まれる。これらの抗菌剤と本発明の化合物とを組み合わせることにより、MDR−TB及びXDR−TBを含む結核並びにツラレミアを治療するための新規の薬剤が得られる。
使用する式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量は、Mtb又はF.tulerensisに感染した患者の治療に有効ないずれの量であってもよい。投与様式及び投与量は、当業者により求めることができる。化合物の有効量は、患者群(年齢、性別、体重等)、治療対象となる状態の性質及び重症度、投与する特定の化合物及びその投与経路に応じて異なる。ヒトへの投与に適した量は、臨床試験中に医師及び臨床医により規定に従って求められる。
【0016】
化合物の最低投与量とは、効力が観察される最低量である。例えば、化合物の最低投与量は約0.1mg/kg/日、約1mg/kg/日又は約3mg/kg/日であってもよい。
化合物の最高投与量とは、患者において効力が観察され且つ副作用が許容範囲にある最高量である。例えば、化合物の最高投与量は、約10mg/kg/日、約9mg/kg/日又は約8mg/kg/日であってもよい。
本発明の方法で有用なベンズイミダゾール誘導体は、当該分野で既知のいずれの方法で投与してもよい。適切な投与様式の例には、経口投与及び全身的投与が含まれる。全身的投与は経腸又は非経口投与等である。液体又は固体(例えば、錠剤、ゼラチンカプセル)の製剤を使用することができる。
ベンズイミダゾール誘導体の非経口投与には、例えば、静脈内注射、筋肉内注射及び皮下注射が含まれる。例えば、当該分野で既知であるように、化合物を患者に徐放方式で投与してもよい。徐放投与は、特定の期間にわたって薬剤をあるレベルに保つための薬剤送達方法である。
その他の投与経路には、経口投与、局所投与、気管支内投与又は鼻腔内投与が含まれる。経口投与の場合、液体又は固体の製剤を使用してもよい。経口投与に適した製剤の例には、錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ及びカシェ剤(wafer)が含まれる。気管支内投与には吸入スプレーを含めることができる。鼻腔内投与の場合、噴霧器、すなわち液体を霧状にしたものにより化合物の投与を達成することができる。
【0017】
化合物は、適切な製剤用担体中に配合することができる。本明細書において、製剤用担体とは、当該分野の専門家が理解するところのビヒクル又は賦形剤の同義語と見なされる。担体の例には、デンプン、乳汁、糖、特定のタイプの粘土、ゼラチン、ステアリン酸又はその塩、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、タルク、植物油脂、ゴム及びグリコールが含まれる。
化合物は、安定剤、界面活性剤(好ましくは非イオン界面活性剤)、任意の塩及び/又は緩衝剤の1種以上を含有する組成物へと製剤することができる。
安定剤は、例えば、アミノ酸(例えば、グリシン)又はオリゴ糖(例えば、蔗糖、テトラロース(tetralose)、乳糖又はデキストラン)であってもよい。或いは、安定剤は糖アルコール(例えば、マンニトール)又はその組み合わせであってもよい。好ましくは、安定剤又は安定剤の組み合わせは、化合物の質量の約0.1〜10質量%を占める。
界面活性剤は、好ましくは非イオン界面活性剤、例えばポリソルベートである。適切な界面活性剤の例には、約0.001%(w/v)〜約10%(w/v)のTween20、Tween80、ポリエチレングリコール又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール(例えば、Pluronic F−68)が含まれる。
【0018】
塩又は緩衝剤はいずれの塩又は緩衝剤であってもよく、例えばそれぞれ塩化ナトリウム又はリン酸ナトリウム/リン酸カリウムである。好ましくは、緩衝剤は、化合物製剤のpHを約5.5〜約7.5の範囲に維持する。塩及び/又は緩衝剤は、浸透圧重量モル濃度を、患者への投与に適したレベルに維持するのにも役立つ。好ましくは、塩又は緩衝剤は、約150mM〜約300mMのおおよそ等張である濃度で存在する。
化合物は、1種以上の慣用の添加剤を更に含有する組成物へと製剤することができる。このような添加剤の例には、可溶化剤(例えば、グリセロール)、酸化防止剤(例えば、塩化ベンザルコニウム(クオート(quart)として知られる第4級アンモニウム化合物の混合物)、ベンジルアルコール、クロレトン又はクロロブタノール)、麻酔薬(例えば、モルヒネ誘導体)又は等張剤等が含まれる。酸化又はその他の損傷に対する更なる予防措置として、組成物を、不透過性の栓で密閉したバイアル中に窒素ガス下で貯蔵してもよい。
【実施例】
【0019】
説明を目的として、また現時点での本発明の最良の形態を説明するために、以下において実施例を記載する。本発明の範囲は、本願に記載の実施例によっていかなる形においても制限されない。
【0020】
(実施例1)
化合物ライブラリの合成にとって重要な中間体である6−ジエチルアミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)アミノ−2−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成(プロセスは3つの工程を含む):
(a)1−アミノ−3−ジエチルアミノ−4,6−ジニトロベンゼンの合成:
【化6】
20mLのTHF中の2,4−ジニトロ−5−フルオロアニリン(1.6g、8.0mmol)の溶液に、5mLのTHF中のDIPEA(1.1g、8.8mmol)とジエチルアミン(644mg、8.8mmol)との混合物をゆっくりと添加した。この反応混合物を、室温で1時間にわたって攪拌した。水(100mL)を添加することにより、望ましい生成物が黄色の沈殿物として得られた。この生成物を濾過により回収し、水(200mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固させることにより、望ましい生成物(1.8g、収率90%)が鮮黄色の固形物として得られた:1H−NMR(300MHz、CDC13)δ1.96(t、6H、J=7.2Hz)、3,24(q、4H、J=7.2Hz)、6.08(s、1H)、8.75(s、1H);13C NMR(75MHz、CDCl3)δ12.1、45.7、102.7、123.3、128.2、131.6、147.8、149.4;ESI MS m/z 255.1[M+H]+。
【0021】
(b)5−(ジエチルアミノ)−2,4−ジニトロ−1−(2−メトキシベンゾイル)アミノベンゼンの合成:
【化7】
5mLのピリジン中の1−アミノ−3−ジエチルアミノ−4,6−ジニトロベンゼン(508mg、2.0mmol)の溶液に、2−メトキシベンゾイルクロリド(680mg、4.0mmol)を添加した。5時間にわたって還流させたあと、反応混合物に50mLの水を添加し、沈殿物を濾過により回収し、200mLの水で洗浄した。ジクロロメタン及びメタノールからの再結晶により、望ましい生成物(622mg、収率80%)が黄色の固形物として得られた:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ1.29(t、6H、J=7.2Hz)、3.39(q、4H、J=7.2Hz)、4.13(s、3H)、7.07(d、1H、J=8.1)、7.11(t、1H、J=9.8Hz)、7.55(t、1H、J=7.8Hz)、8.23(d、1H、J=8.1Hz)、8.83(s、1H)、8.98(s、1H);ESI MS m/z 389.1[M+H]+。
【0022】
(c)5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾールの合成:
【化8】
10mLの1,4−ジオキサン及び10mLのメタノール中の5−(ジエチルアミノ)−2,4−ジニトロ−1−(2−メトキシベンゾイル)アミノベンゼン(388mg、1.0mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(1.5g)及び10%Pd/C(200mg)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を30分にわたって攪拌した。Pd/C及び過剰なギ酸アンモニウムを濾過した。濃塩酸(10mL)を濾液に添加した。75℃で18時間にわたって加熱した後、反応混合物を飽和K2CO3溶液でpH8にまで塩基性化した。反応混合物を200mLの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させた。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮することにより、粗生成物(280mg、収率90%)が得られた。次に、この粗生成物を、EtOAcを溶離剤として用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製することにより、望ましい生成物(188mg、収率61%)が褐色の固形物として得られた:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ1.01(t、6H、J=7.2Hz)、3.01(q、4H、J=7.2Hz)、4.05(s、3H)、6.92(s、1H)、7.03(d、1H、J=8.1Hz)、7.11(t、1H、J=8.1Hz)、7.36(t、1H、J=6.9)、7.41(s、1H)、8.52(d、1H、J=7.8Hz);ESI MS m/z 311.2[M+H]+。
【0023】
(実施例2〜7)
以下の重要な中間体は、実施例1と同じやり方で調製され且つ特性解析された。
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール:
【化9】
褐色の固形物:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.95(t、6H、J=7.2Hz)、1.2−2.2(m、10H)、2.82(m、1H)、2.92(q、4H、J=7.2Hz)、6.90(s、1H)、7.33(s、1H);ESI MS m/z 287.1[M+H]+。
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール:
【化10】
褐色の固形物;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.94(t、6H、J=7.2Hz)、2.91(q、4H、J=7.2Hz)、6.80(s、1H)、7.02(t、2H、J=8.7Hz)、7.27(s、1H)、7.98(ddd、2H、J=1.8、5.4、8.7Hz);ESI MS m/z 299.1[M+H]+。
【0024】
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(フェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール:
【化11】
褐色の固形物;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.92(t、6H、J=7.2Hz)、2.92(q、4H、J=7.2Hz)、6.85(s、1H)、7.32(s、1H)、7.41(m、3H)、8.01(dd、2H、J=1.8、8.4Hz);ESI MS m/z 281.1[M+H]+。
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(4−メチルフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール:
【化12】
褐色の固形物;1H−NMR(300MHz、CDC13)δ0.91(t、6H、J=7.2Hz)、2.90(q、4H、J=7.2Hz)、2.33(s、3H)、6.79(s、1H)、7.13(d、2H、J=7.8Hz)、7.32(s、1H)、7.99(d、2H、J=7.8Hz);ESI MS m/z 295.1[M+H]+。
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール:
【化13】
【0025】
褐色の固形物;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.93(t、6H、J=7.2Hz)、2.92(q、4H、J=7.2Hz)、4.03(s、3H)、6.73(s、1H)、6.75(d、2H、J=8.4Hz)、7.10(d、2H、J=8.4Hz)、7.16(s、1H);ESI MS m/z 311.1[M+H]+。
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(1−ナフチル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール:
【化14】
褐色の固形物;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.91(t、6H、J=7.2Hz)、2.92(q、4H、J=7.2Hz)、6.65(s、1H)、7.10(s、1H)、7.35(t、1H、J=7.5Hz)、7.44(t、2H、J=4.2Hz)、7.67(d、1H、J=6.3)、7.83(m、2H)、8.64(m、1H);ESI MS m/z 349.2[M+H]+。
(実施例8)
6−ジエチルアミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)アミノ−2−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成:
【化15】
ジクロロメタン(5mL)中の5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール(200mg、0.64mmol)の溶液に、2−メトキシベンゾイルクロリド(112mg、0.64mmol)を添加して、室温で3時間にわたって攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、次にヘキサン/EtOAc(4/1)を溶離剤として用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製することにより、望ましい生成物(210mg、78%)が白色の粉末として得られた:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ1.00(t、6H、J=7.2Hz)、3.05(q、4H、J=7.2Hz)、3.86(s、3H)、4.04(s、3H)、6.85(d、2H、J=9Hz)、7.03(d、1H、J=8.7Hz)、7.13(t、1H、J=7.2Hz)、7.39(t、1H、J=7.2Hz)、7.66(s、1H)、7.91(d、2H、J=9Hz)、8.88(s、1H);13C NMR(75MHz、CDCl3)δ12.9、50.4、55.3、55.7、111.4、113.8、117.9、121.5、127.8、128.6、129.6、130.8、132.8、135.8、149.9、156.6、162.1、164.1;ESI MS m/z 445.4[M+H]+。
【0026】
(実施例9)
6−ジエチルアミノ−5−(4−クロロベンゾイル)アミノ−2−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成:
【化16】
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール(187mg、0.6mmol)を4−クロロベンゾイルクロリド(105mg、0.6mmol)と、上述のものと同じやり方で反応させることにより、望ましい生成物(216mg、収率80%)が淡黄色の粉末として得られた:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.99(t、6H、J=7.2Hz)、3.05(q、4H、J=7.2Hz)、4.07(s、3H)、7.05(d、1H、J=8.4Hz)、7.11(t、1H、J=7.8Hz)、7.41(t、1H、J=7.8Hz)、7.47(d、2H、J=8.4Hz)、7.67(s、1H)、7.88(d、2H、J=8.4Hz)、8.55(d、1H、J=6.9Hz)、8.86(s、1H);13C NMR(75MHz、CDCl3)δ13.1、50.6、55.9、111.5、117.7、121.7、128.3、129.0、129.8、131.1、132.5、133.9、136.0、137.7、150.2、156.7、163.4;ESI MS m/z 449.2[M+H]+。
(実施例10)
6−ジエチエルアミノ−5−(ベンゾイル)アミノ−2−(シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾールの合成:
【化17】
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール(27mg、0.1mmol)を塩化ベンゾイル(11mg、0.1mmol)と、上述のものと同じやり方で反応させることにより、望ましい生成物(27mg、収率74%)が白色の粉末として得られた:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.98(t、6H、J=7.2Hz)、1.16(m、3H)、1.57−1.70(m、5H)、1.98(m、2H)、2.87(m、1H)、3.03(q、4H、J=7.2Hz)、7.57(m、3H)、7.57(s、1H)、8.00(dd、2H、J=1.8、8.4Hz)、8.96(s、1H);ESI MS m/z 391.0[M+H]+。
【0027】
(実施例11)
6−ジエチルアミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)アミノ−2−(シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成:
【化18】
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール(28mg、0.1mmol)を4−メトキシベンゾイルクロリド(17mg、0.1mmol)と、上述のものと同じやり方で反応させることにより、望ましい生成物(33mg、収率79%)が白色の粉末として得られた:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.97(t、6H、J=7.2Hz)、1.16(m、3H)、1.57−1.70(m、5H)、1.98(m、2H)、2.87(m、1H)、3.01(q、4H、J=7.2Hz)、7.05(d、2H、J=8.7Hz)、7.57(s、1H)、7.96(d、2H、J=8.7Hz)、8.94(s、1H);ESI MS m/z 421.0[M+H]+。
【0028】
(実施例12)
7−アミノ−5−(メトキシカルボニル)アミノ−2−(4−ブロモフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾールの合成(プロセスは3つの工程を含む):
(a)4−アミノ−3,5−ジニトロ−1−(メトキシカルボニル)アミノベンゼンの合成:
【化19】
4MのHCl(20mL)中の4−アミノ−3,5−ジニトロベンズアミド(543mg、2.4mmol)の懸濁液を、一晩にわたって還流させた。この反応混合物を冷却し、沈殿した固形物を濾過することにより、4−アミノ−3,5−ジニトロ安息香酸が黄色の固形物として得られた:1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.80(s、2H)。このようにして得られた4−アミノ−3,5−ジニトロ安息香酸を、SOCl2(4mL)に溶解させ、一晩にわたって還流させた。反応混合物を室温にまで冷却し、減圧下で濃縮することにより過剰なSOCl2を除去した。粗生成物を、速やかに氷浴中でアセトン(2.4mL)に溶解させた。この溶液に、氷水(0.88mL)中のNaN3(0.29g、3.84mmol)を滴加した。この混合物を、固形物が沈殿するまで0℃で20分間にわたって攪拌した。氷水(12mL)で希釈した後、反応混合物をCH2Cl2(6mLx2)で抽出し、0℃にてMgSO4上で1時間にわたって乾燥させ、濾過した。濾液をロータリーエバポレータ(室温未満)で濃縮し、残留物をトルエン(15ml)中に溶解させた。2時間にわたって還流させた後、反応混合物を室温にまで冷却し、MeOH(10mL)を添加した。室温で一晩にわたって攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=1/1)で精製することにより、4−アミノ−3,5−ジニトロ−1−(メトキシカルボニル)アミノベンゼン(292mg、収率45%)が鮮赤色の固形物として得られた:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ3.73(s、3H)、6.60(s、1H)、8.30(s、2H)、8.64(s、2H);ESI MS m/z 256.9[M+H]+。
【0029】
(b)7−アミノ−5−(メトキシカルボニル)アミノ−2−(4−ブロモフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成:
【化20】
エタノール(24mL)中の4−アミノ−3,5−ジニトロ−1−(メトキシカルボニル)アミノベンゼン(311mg、1.2mmol)の懸濁液に、ギ酸アンモニウム(1.8g)及び10%Pd/c(120mg)を窒素下で添加した。この混合物を室温で一晩にわたって攪拌した。Pd/C及び過剰なギ酸アンモニウムを濾別した。濾液を、4−ブロモベンズアルデヒドの重亜硫酸ナトリウム付加物(715mg、0.84mmol)で0℃にて処理した。溶液を室温にて窒素下で12〜16時間にわたって攪拌した後、わずかな不溶性物質を濾過により除去し、溶媒の約60〜70%が除去されるまで濾液をロータリーエバポレータ上で濃縮した。残留物に等体積の酢酸エチルを添加し、混合物を分液漏斗に移した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。抽出した有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮することにより望ましい生成物(610mg、収率48%)が褐色の粉末として得られた:1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ3.73(s、3H)、6.53(s、1H)、7.16(s、1H)、7.64(dd、2H、J=6.6、1.8Hz)、7.88(dd、2H、J=6.6、1.8Hz);ESI MS m/z 361.0[M+H]+。
【0030】
(c)7−アセチルアミノ−5−(メトキシカルボニル)アミノ−2−(4−ブロモフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成:
【化21】
ジクロロメタン(5mL)中の7−アミノ−5−(メトキシカルボニル)アミノ−2−(4−ブロモフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール(60mg、0.17mmol)の溶液に、無水酢酸(18mg、0.17mmol)を添加し、この溶液を室温で3時間にわたって攪拌した。この反応混合液を真空下で濃縮し、ヘキサン/EtOAc(4/1)を溶離剤として用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製することにより、望ましい生成物(55mg、収率80%)が淡黄色の粉末として得られた:1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ2.24(s、3H)、3.74(s、3H)、7.65(m、3H)、7.67(bs、1H)、7.90(m、2H);ESI MS m/z 403.0[M+H]+。
(実施例13)
最低抑制濃度(minimum inhibitory concentration:MIC)を求めるための手順:MIC値を、過去に報告されたマイクロプレート希釈法(microplate dilution method)を用いて求めた[R.A.Slayden and C.E.Barry,III.“The role of KasA and KasB in the biosynthesis of meromycolic acids and isoniazid resistance in マイコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)”,Tuberculosis(Edinb)82:149−60(2002)]。
【0031】
細菌を、光学密度約0.4(600nm)にまで液体培地中で培養した。次に、液体培地中で1:100に希釈することにより、試験に向けて細胞培養物の準備を整えた。全部で50μLの各培養物を96ウェル光学プレートの各ウェルに加えた。類似物を、100%のDMSO中60μMで準備した。化合物の原液を液体培地中で1:2に希釈し、2倍系列希釈物としてプレートに分配することにより、最終的な総体積100μLにおける濃度範囲200〜0.2mg/mLが得られた。プレートを37℃でインキュベートし、プレート反転読取法(inverted plate reading method)を用いることにより、細菌の増殖又は非増殖を光学密度により評価した。MIC99が、細菌の増殖を阻害する化合物の最低濃度であると求められた。報告されたMIC値は、三重反復試験において独立して行われた測定値を表す。
活性化合物のリストを付録に含める。
【0032】
(実施例14〜16)
以下の重要な中間体は、実施例1(a)と同じやり方で調製され且つ特性解析された。
1−アミノ−2,4−ジニトロ−5−モルホリノベンゼン:
【化22】
収率92%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ8.92(s、1H)6.12(s、1H)、3.86(t、4H、J=6.2Hz)、3.12(t、4H、J=6.2Hz);ESI MS m/z 269.2[M+H]+。
1−アミノ−2,4−ジニトロ−5−ピペリジノベンゼン:
【化23】
収率94%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.84(s、1H)6.43(bs、2H)、3.09(t、4H、J=5Hz)、1.71(m、4H);ESI MS m/z 267.2[M+H]+。
【0033】
1−アミノ−2,4−ジニトロ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジノ)ベンゼン:
【化24】
収率94%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ8.91(s、1H)6.16(s、1H)、3.61(t、4H、J=5Hz)、3.09(t、4H、J=4.8Hz)、1.47(s、9H);ESI MS m/z 368.3[M+H]+。
【0034】
(実施例17〜29)
以下の重要な中間体は、実施例1(b)と同じやり方で調製され且つ特性解析された。
1−シクロヘキサンカルボニルアミノ−5−ジエチルアミノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化25】
収率88%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.76(s、1H)、8.65(s、1H)、3.36(q、4H、J=10.8Hz)、2.38−1.30(m、11H)、1.26(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 365.4[M+H]+。
1−(4−メチルベンゾイル)アミノ−5−ジエチルアミノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化26】
収率67%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.8(d、2H、J=5.8Hz)、7.87(d、2H、J=4Hz)、7.33(d、2H、J=4Hz)、3.4(q、4H、J=10.6Hz)、2.43(s、3H)、1.29(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 373.3[M+H]+。
1−(4−メトキシベンゾイル)アミノ−5−ジエチルアミノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化27】
収率85%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ11.79(s、1H)、8.82(d、2H、J=2.1Hz)、7.96(d、2H、J=4.5Hz)、7.03(d、2H、J=4.3Hz)、3.39(s、3H)、3.41(q、4H、J=10.6Hz)、1.30(t、6H、J=6.9Hz);ESI MS m/z 389.3[M+H]+。
【0035】
1−(4−tert−ブチルベンゾイル)アミノ−5−ジエチルアミノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化28】
収率78%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.84(s、1H)、8.82(s、1H)、7.94(d、2H、J=4.3Hz)、7.56(d、2H、J=4.2Hz)、3.41(q、4H、J=10.6Hz)、1.37(s、9H)、1.30(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 415.4[M+H]+。
1−(4−フルオロベンゾイル)アミノ−5−ジエチルアミノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化29】
収率79%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ11.84(s、1H)、8.81(s、1H)、8.8(s、1H)、8.02(d、2H、J=7.2Hz)、7.22(d、2H、J=5.2Hz)、3.41(q、4H、J=10.6Hz)、1.30(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 377.3[M+H]+。
1−ベンゾイルアミノ−5−ジエチルアミノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化30】
収率80%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ11.87(s、1H)、8.84(s、1H)、8.82(s、1H)、8.0(d、2H、J=4.8Hz)、7.63−7.55(m、3H)、3.41(q、4H、J=10.6Hz)、1.31(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 359.3[M+H]+。
【0036】
1−シクロヘキサンカルボニルアミノ−5−モルホリノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化31】
収率90%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ10.92(s、1H)、8.87(s、1H)、8.64(s、1H)、3.83(t、4H、J=4.8Hz)、3.28(t、4H、J=4.6Hz)、2.38(m、1H)、2.03−1.26(m、11H);ESI MS m/z 379.3[M+H]+。
1−(4−メチルベンゾイル−5−モルホリノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化32】
収率87%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ11.80(s、1H)、8.95(s、1H)、8.83(s、1H)、7.88(d、2H、J=4.2Hz)、7.36(d、2H、J=4Hz)、3.88(t、4H、J=4.6Hz)、3.34(t、4H、J=4.6Hz)、2.46(s、3H);ESI MS m/z 387.3[M+H]+。
1−(4−tert−ブチルベンゾイル)アミノ−5−モルホリノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化33】
収率75%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ11.81(s、1H)、8.95(s、1H)、8.84(s、1H)、7.92(d、2H、J=4.2Hz)、7.57(d、2H、J=4.2Hz)、3.88(t、4H、J=4.6Hz)、3.34(t、4H、J=4.6Hz)、1.37(s、9H);ESI MS m/z 429.4[M+H]+。
【0037】
1−シクロヘキサンカルボニルアミノ−2,4−ジニトロ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)ベンゼン:
【化34】
収率70%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ10.92(s、1H)、8.90(s、1H)、8.67(s、1H)、3.62(t、4H、J=5.2Hz)、3.28(t、4H、J=5.2Hz)、2.38(m、1H)、2.03−1.26(m、11H);ESI MS m/z 478.5[M+H]+。
1−シクロヘキサンカルボニルアミノ−2,4−ジニトロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンゼン:
【化35】
収率80%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ10.95(s、1H)、8.85(s、1H)、8.63(s、1H)、3.27(t、4H、J=4.9Hz)、2.38(m、1H)、2.03−1.26(m、16H);ESI MS m/z 377.4[M+H]+。
1−(4−メトキシベンゾイル)アミノ−2,4−ジニトロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンゼン:
【化36】
収率85%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ11.69(s、1H)、8.90(s、1H)、8.79(s、1H)、7.95(d、2H、J=4.5Hz)、7.03(d、2H、J=4.3Hz)、3.90(s、3H)、3.32(t、4H、J=4.95Hz)、1.75(m、6H);ESI MS m/z 401.3[M+H]+。
【0038】
1−ベンゾイルアミノ−2,4−ジニトロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンゼン:
【化37】
収率83%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ11.87(s、1H)、8.91(s、1H)、8.80(s、1H)、7.98(d、2H、J=4.8Hz)、7.66−7.55(m、3H)、3.33(t、4H、J=4.9Hz)、1.76(m、6H);ESI MS m/z 371.3[M+H]+。
【0039】
(実施例30〜34)
以下の重要な中間体は、実施例1(c)と同じやり方で調製され且つ特性解析された。
5−アミノ−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノベンゾ[d]イミダゾール:
【化38】
収率55%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ7.31(s、1H)、6.9(s、1H)、2.92(m、4H、J=10.8Hz)、2.04(m、2H)、1.68(m、5H)、1.26(m、4H)、0.95(t、6H、J=6.9Hz);ESI MS m/z 287.4[M+H]+。
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(4−メチルフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化39】
収率46%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ7.95(d、J=4.2Hz、2H)、7.21(s、1H)、7.12(d、2H、J=4Hz)、6.77(s、1H)、2.84(q、4H、J=10.6Hz)、2.3(s、3H)、0.90(t、6H、J=7Hz);ESI MS m/z 295.3[M+H]+。
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化40】
収率52%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ8.48(dd、1H)、7.37−7.29(m、2H)、7.48(t、1H、J=8Hz)、6.97(d、1H、J=4.2Hz)、6.88(s、1H)、3.96(s、3H)、2.96(q、4H、J=10.6Hz)、0.97(t、6H、J=7Hz);ESI MS m/z 311.3[M+H]+。
【0040】
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化41】
収率50%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ8.01(d、2H、J=2.5Hz)、7.35(d、2H、J=2.5Hz)、7.29(s、1H)、6.78(s、1H)、2.86(q、4H、J=10.6Hz)、1.27(s、9H)、0.91(t、6H、J=7Hz);ESI MS m/z 337.4[M+H]+。
5−アミノ−シクロヘキシル−6−(ピペリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化42】
収率66%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ7.23(s、1H)、6.81(s、1H)、2.81(t、4H、J=4.9Hz)、2.04(m、1H)、1.78−1.23(m、16H);ESI MS m/z 299.4[M+H]+。
【0041】
(実施例35〜48)
以下の重要な中間体は、実施例9〜11と同じやり方で調製され且つ特性解析された。
2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)アミノ−1H−[d]ベンズイミダゾール:
【化43】
収率78%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ10.31(s、1H)、8.94(s、1H)、7.95(d、2H、J=4.35Hz)、7.57(s、1H)、7.05(d、2H、J=4.35Hz)、3.9(s、3H)、3.0(m、4H)、2.1(s、1H)、1.98(m、2H)、1.58(m、5H)、1.26(m、3H)、0.97(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 421.5[M+H]+。
5−ベンゾイルアミノ−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化44】
収率74%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ10.3(s、1H)、8.96(s、1H)、7.98(m、2H)、7.57(m、4H)、3.03(m、4H、J=10.65Hz)、1.98(m、2H)、1.65(m、5H)、1.16(m、4H)、.97(m、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 391.5[M+H]+。
【0042】
2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−5−(4−メチルベンゾイル)アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化45】
収率65%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ10.31(s、1H)、8.91(s、1H)、7.87(d、2H、J=4.5Hz)、7.59(s、1H)、7.34(d、2H、J=4.2Hz)、3.02(m、4H、J=10.8Hz)、2.45(s、3H)、2.01(m、2H)、1.69(m、5H)、1.2(m、4H)、0.97(m、6H、J=7Hz)ESI MS m/z 405.5[M+H]+。
5−(4−クロロベンゾイル)アミノ−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化46】
収率64%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ10.26(s、1H)、8.77(s、1H)、7.88(d、2H、J=3.45Hz)、7.60(s、1H)、7.50(d、2H、J=4.2Hz)、3.02(m、4H、J=10.65Hz)、2.11(m、2H)、1.84−1.25(m、9H)、0.97(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 425[M+H]+。
【0043】
5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化47】
収率61%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.61(s、1H)、8.25(s、1H)、7.45−7.35(m、5H)、5.22(s、2H)、2.91(m、4H、J=10.65Hz)、2.11(m、2H)、1.84−1.62(m、5H、1.38(m、4H)、0.90(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 421.5[M+H]+。
2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−5−プロポキシカルボニルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化48】
収率63%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.51(s、1H)、8.23(s、1H)、7.47(s、1H)、4.14(t、2H、J=6.75Hz)、2.92(m、4H、J=10.8Hz)、2.10(m、2H)、1.87−1.60(m、7H)、1.40−1.25(m、4H)、0.98(t、3H、J=6.15Hz)、0.93(t、6H、J=7.05Hz)、ESI MS m/z 373.5[M+H]+。
【0044】
5−ブトキシカルボニルアミノ−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化49】
収率51%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.50(s、1H)、8.22(s、1H)、7.48(s、1H)、4.18(t、J=6.75Hz、2H)、2.92(m、J=10.5Hz、4H)、2.10(m、2H)、1.87−1.60(m、7H)、1.40−1.39(m、6H)、0.96(t、J=7.5Hz、3H)、0.92(t、J=7.2Hz、6H);ESI MS m/z 387.5[M+H]+。
5−(ブト−3−エンオキシカルボニル)アミノ−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化50】
収率51%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.51(s、1H)、8.23(s、1H)、7.48(s、1H)、5.84(m、1H)、5.11(m、2H)、4.23(t、2H、J=6.9Hz)、2.92(m、4H、J=10.5Hz)、2.47(t、2H、J=4.65Hz)、2.10(m、2H)、1.82−1.60(m、5H)、1.40−1.32(m、4H)、0.91(t、6H、J=7.05Hz);ESI MS m/z 385.2[M+H]+。
【0045】
5−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化51】
収率48%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ10.41(s、1H)、9.02(s、1H)、7.93(d、2H、J=4.2Hz)、7.57(d、3H、J=4.2Hz)、3.02(q、4H、J=10.6Hz)、2.68(m、1H)、1.92(m、2H)、1.67−1.53(m、5H)、1.38(s、9H)、1.24(s、2H)、1.26(m、3H)、0.97(t、6H、J=7Hz);ESI MS m/z 2447.6[M+H]+。
2−シクロヘキシル−5−シクロペンタンカルボニルアミノ−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化52】
収率74%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ9.41(s、1H)、8.65(s、1H)、7.50(s、1H)、2.93(q、4H、J=10.6Hz)、2.81(m、2H)、2.07−1.67(m、15H)、1.31(m、3H)、0.92(t、6H、J=7Hz);ESI MS m/z 383.5[M+H]+。
【0046】
2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−5−(3−フェニルプロパノイル)アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化53】
収率55%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ9.33(s、1H)、8.69(s、1H)、7.49(s、1H)、7.59(s、1H)、7.27−7.18(m、5H)、3.11(t、2H、J=7.6Hz)、2.86(q、3H、J=10.6Hz)、2.76(t、2H、J=7.6Hz)、2.08(m、2H)、1.8−1.6(m、4H)、1.35−1.23(m、5H)、0.83(t、6H、J=7Hz);ESI MS m/z 419.5[M+H]+。
2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−5−ペンタノイルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化54】
収率60%;1HNMR(3\400MHz、CDCl3)δ9.45(s、1H)、8.73(s、1H)、7.51(s、1H)、2.94(q、4H、J=10.9Hz)、2.84(m、1H)、2.49(t、2H、J=7.6Hz)、2.10(m、2H)、1.84−1.65(m、7H)、1.48−1.25(m、5H)、0.96(t、3H、J=7.4Hz)、0.92(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 371.5[M+H]+。
【0047】
5−ブタノイルアミノ−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化55】
収率75%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ9.45(s、1H)、8.73(s、1H)、7.52(s、1H)、2.94(q、4H、J=10.8Hz)、2.84(m、1H)、2.45(t、2H、J=7.6Hz)、2.10(m、2H)、1.84−1.65(m、7H)、1.48−1.25(m、5H)、1.06(t、3H、J=7.4Hz)、0.92(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 357.5[M+H]+。
2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−5−(プロプ−2−エンオキシカルボニル)アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化56】
収率51%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.51(s、1H)、8.23(s、1H)、7.48(s、1H)、5.84(m、1H)、5.11(m、2H)、4.23(t、2H、J=6.9Hz)、2.92(q、4H、J=10.5Hz)、2.47(t、2H、J=4.65Hz)、2.10(m、2H)、1.82−1.6(m、5H)、1.40−1.32(m、4H)、0.91(t、6H、J=7.05Hz);ESI MS m/z 371.4[M+H]+。
【0048】
(実施例49〜54)
以下の重要な中間体49〜54は、実施例12(b)における7−アミノ−5−(メトキシカルボニル)アミノ−2−(4−ブロモフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールと同じやり方で調製され且つ特性解析された。
7−アミノ−5−エトキシカルボニルアミノ−2−(フラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化57】
収率55%;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ1.29(t、3H、J=9Hz)、4.16(dd、2H、J=14.1、7.2Hz)、6.51(s、1H)、6.61(m、1H)、7.05(m、1H)、7.13(s、1H)、7.67(m、1H);ESI MS m/z 287.0[M+H]+。
7−アミノ−5−メトキシカルボニルアミノ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化58】
収率57%;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ3.73(s、3H)、3.93(s、3H)、6.52(s、1H)、7.19(s、1H)、8.12(s、4H);ESI MS m/z 341.0[M+H]+。
【0049】
7−アミノ−5−エトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化59】
収率54%;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ1.30(t、3H、J=6.9Hz)、4.16(dd、2H、J=14.4、7.2Hz)、6.51(s、1H)、7.18(s、1H)、7.44(m、3H)、8.01(m、2H);ESI MS m/z 297.1[M+H]+。
7−アミノ−2−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−メトキシカルボニルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化60】
収率53%;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ3.72(s、3H)、3.85(s、3H)、3.99(s、3H)、6.51(s、1H)、6.66(m、2H)、7.17(bs、1H)、8.06(d、1H、J=9.3Hz);ESI MS m/z 343.0[M+H]+。
【0050】
7−アミノ−2−(3−フルオロフェニル)−5−メトキシカルボニルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化61】
収率50%:1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ3.72(s、3H)、6.51(s、1H)、7.17(m、2H)、7.50(m、1H)、7.78(m、2H);ESI MS m/z 301.1[M+H]+。
7−アミノ−5−エトキシカルボニルアミノ−2−(フェニルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化62】
収率52%;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ1.30(t、3H、J=7.2Hz)、4.14(dd、2H、J=14.1、7.2Hz)、6.48(s、1H)、6.95(m、1H)、7.27(t、2H)、7.43(m、2H);ESI MS m/z 311.9[M+H]+。
【0051】
(実施例55〜56)
以下の重要な中間体55及び56は、実施例12(c)における7−アセチルアミノ−5−(メトキシカルボニル)アミノ−2−(4−ブロモフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールと同じやり方で調製され且つ特性解析された。
7−アセチルアミノ−5−エトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化63】
収率85%;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ1.30(t、3H、J=7.2Hz)、2.32(s、3H)、4.24(dd、2H、J=14.4、7.2Hz)、7.58(m、3H)、7.77(bs、1H)、7.85(bs、1H)、8.10(m、2H);ESI MS m/z 339.1[M+H]+。
7−アセチルアミノ−2−(3−フルオロフェニル)−5−メトキシカルボニルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化64】
収率83%:1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ2.25(s、3H)、3.74(s、3H)、6.51(s、1H)、7.22(m、1H)、7.52(m、1H)、7.78(m、5H);ESI MS m/z 343.1[M+H]+。
【0052】
【化65】
【0053】
【化66】
【0054】
【化67】
【0055】
【化68】
【0056】
【化69】
【0057】
【化70】
【背景技術】
【0001】
(関連出願の相互参照)
本願は、2007年4月20日に出願の米国仮特許出願第60/912980号の便益を主張するものであり、この仮特許出願は参考として本願に導入される。
結核(TB)は、正体をつきとめるべき最初の感染症の1つであった。この疾患の対策及び撲滅には50年を越える研究が費やされている。しかしながら、結核の撲滅は依然として基礎研究及び臨床研究の科学者達にとって最大の課題の1つである。
一度は拡大が抑えられたと考えられたが、米国において、結核の症例報告は1990年代初期に急激に増加した。この傾向は食い止められ、先進工業国において新しい症例の報告数は順調に低下したが、結核は依然として全世界において公衆衛生の大きな脅威である。近年のWHOの統計によると、新たな感染例は毎年約840万件、全世界での死亡率は23%、すなわち毎年約2百万人が死亡していると推定されている。
お粗末な化学療法及び現場での対策プログラムの不十分さが結核の管理不全の一因となり、また結核を引き起こす細菌マイコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)(Mtb)の薬剤耐性株の出現につながる。1996年から1999年にかけて世界58ヶ所で行われた調査により、単剤及び多剤耐性株の出現率がエストニア、ラトビア及びロシアで極めて高いことが判明し、また中国、イラン等の国では多剤耐性の結核(MDR−TB)の罹患率が高くなりつつあることが明らかとなった。Kruuner,A.,Sillastu,H.,Danilovitsh,M.,Levina,K.,Svenson,S.B.,Kallenius,G.,and Hoffner,S.E.(1998)Drug resistant tuberculosis in Estonia,Int J Tuberc Lung Dis 2,130−3を参照のこと。重要なのは、多剤耐性結核の治療のほうが感受性結核よりはるかに困難で、より高価な第2選択抗生物質を最高2年間にわたって投与する必要があるということである。第1選択結核治療薬(イソニアジド(INH)、リファンピシン(RIF)、ピラジナミド又はエタンブトール)の少なくとも1種に対する耐性頻度は、ウルグアイの1.7%からエストニアの36.9%に及んだ。この耐性頻度は、Mtbの感染拡大だけでなくその治療にも関係する世界的な問題を示している。
【0002】
最後に、極めて重要なのがHIV/AIDSの患者における、主要な日和見病原体
としての結核の役割である。このため、感受性及び薬剤耐性Mtb株の両方に有効な新規の結核治療薬の開発が急務である。
同様に、ツラレミアを引き起こす細菌であるフランシセラ・ツラレンシス(Francisella tulerensis)に感染した患者を治療するための新規の薬剤が必要とされている。ツラレミアは基本的には動物の風土病だが、ヒトの場合、損傷及びインフルエンザ様の症状を引き起こす。F.tulerensisを治療するための新規の方法を見つけることが極めて重要であるが、これはこの菌が現在知られている微生物で最も病原性の高いものの1つだからである。このため、F.tulerensisは、生物兵器としてのその潜在性から、疾病管理予防センター(CDC)によって現在、カテゴリAに分類されている。
【発明の概要】
【0003】
本発明は、式I:
【化1】
I
(式中、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R3は、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表し、
Xは、O、S、NH又はNR6を表し、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリールを表してもよく、
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよく、
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖中に1〜18個の炭素原子を有し、
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系であり、
アリール基は炭素環式又は複素環式であり、
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素であり、
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であっても又は1個以上の置換基によりいずれの位置で置換されてもよく、
アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールであり、
シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルであり、
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する)を有する分子及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明は、マイコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)又はフランシセラ・ツラレンシス(Francisella tulerensis)に感染した患者を治療する方法にも関し、本方法は、患者に、式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【0004】
本発明は、新規のベンズイミダゾール誘導体に関する。これらのベンズイミダゾール誘導体は、マイコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)又はフランシセラ・ツラレンシス(Francisella tulerensis)に感染した患者の治療に使用することができる。
分子は、式I:
【化2】
I
を有する。
【0005】
この式において、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表す。
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表す。例えば、R2がエチルを表し、R4がHを表してもよい。
R3は、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表す。例えば、R3はテトラヒドロフラニル又はエチルを表してもよい。
本発明の別の態様において、R3はCOR6を表す。
好ましい実施形態において、R2がHを表す場合、R3はメチルではない。
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表す。R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表す。好ましくは、R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル又はアリールを表す。より好ましくは、R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル又はアリールを表す。
【0006】
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリール環を表してもよい。例えば、R2及びR3は結合して複素環式アルキル環を表すことができ、以下の構造となる。
【化3】
同様に、R4及びR5は結合して複素環式アルキル環を表すことができ、以下の構造となる。
【化4】
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよい。
【0007】
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖内に1〜18個の炭素原子を有する。適切な直鎖飽和アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル基並びにドデシル及びヘキサデシルが含まれる。好ましい直鎖飽和アルキル基にはメチル及びエチルが含まれる。
適切な分岐飽和アルキル基の例には、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル(イソペンチル)、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル(ネオペンチル)、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル基及び2−メチル1,5−エチルデシルが含まれる。好ましい分岐飽和アルキル基にはイソプロピル及びt−ブチルが含まれる。
【0008】
不飽和アルキル基の例には、エテニル、エチニル、プロペニル、プロパルギル、イソプロペニル、クロチル、1−ヘキセニル及び1−オクテニルが含まれる。
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系である。環系は単環式、二環式、三環式又は四環式であり、架橋又は非架橋とすることができる。
炭素環式アルキル基の例には、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルが含まれる。縮合炭素環式アルキル基の例には、インデニル、イソインデニルが含まれる。架橋基には、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクルコ(bicyclco)[5.2.0]ノナン及びビシクロ[5.2.0]ノナンが含まれる。
【0009】
複素環式アルキル基の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ及びオキサゾリジニルが含まれる。縮合複素環式アルキル基の例には、ベンゾモルホリノ、ベンゾピロリジニル、インドリニル及びベンゾピペリジニルが含まれる。
アリール基は炭素環式又は複素環式のいずれかが可能である。
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系である。好ましい非縮合炭素環式アリール基はフェニルである。
縮合炭素環式アリール基の例には、ナフチル、フェナントリル、アントラセニル、トリフェニレニル、クリセニル及びピレニルが含まれる。
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系である。
非縮合複素環式アリール基の例には、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが含まれる。縮合複素環式アリール基の例には、プリニル、1,4−ジアザナフタレニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、4,5−ジアザフェナントレニル、ベンズオキサゾリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル及びベンゾフラニルが含まれる。
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素である。
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であっても又は1個以上の置換基によりいずれかの位置で置換されてもよい。アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールである。シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールである。アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルである。
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する。
【0010】
XはO、S、NH又はNR6を表す。R6は上述されている。
本発明においては、様々なパラメータが定義される(例えば、R1、R2、R3、R4、X)。各パラメータにおいて、1個以上の要素(例えば、化学部分(chemical moiety))が挙げられる。本発明は、1つのパラメータについて挙げた要素のそれぞれを、別のパラメータについて挙げた各要素の全てと組み合わせた実施形態を意図していることを理解されたい。例えば、Xは、上記にてO、S、NH又はNR6を表すとされている。R5は、上記にてH、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10であるとされている。X(O、S、NH又はNR6)の各要素を、R5(H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10)の各要素の全てと組み合わせることができる。例えば、一実施形態において、XがOかつR5がH、或いは、XがNかつR5がNR9R10などの組み合わせであってもよい。同様に、第3のパラメータはR4であり、要素はH、アルキル、シクロアルキル又はアリールと定義されている。先の各実施形態を、R4のどの要素と組み合わせてもよい。例えば、XがOでありR5がHである実施形態において、R4はHであってもよい(又はR4の要素内のその他いずれの化学部分)。
本発明の化合物は、化学的に実現可能であり且つ安定したものに限定される。従って、上記の化合物における置換基又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定している又は化学的に実現可能な化合物である場合に限って許される。安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、40℃以下で保存した場合に、水分又はその他の化学反応性の条件の非存在下でその化学構造が少なくとも1週間にわたって実質的に変化しないものである。
【0011】
薬学的に許容可能な塩
本発明は、ベンズイミダゾール誘導体の薬学的に許容可能な塩にも関する。薬学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から生成された、ベンズイミダゾール誘導体の慣用の非毒性の塩が含まれる。例えば、このような慣用の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導した塩及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から調製した塩が含まれる。
【0012】
本発明のベンズイミダゾール誘導体の薬学的に許容可能な塩は、塩基性部分を含有する本発明の化合物から、慣用の化学的な手法で合成可能である。一般に、塩は、イオン交換クロマトグラフィにより又は遊離塩基と、化学量論量若しくは過剰量の望ましい塩生成無機酸若しくは有機酸とを、適切な溶媒若しくは溶媒を様々に組み合わせたものの中で反応させることにより調製される。
【0013】
ベンズイミダゾール誘導体の合成
本発明のベンズイミダゾールは、当該分野で既知の方法により合成することができる。以下のスキームは、本発明の化合物を合成するための1つのアプローチを表す。
スキームIは、本発明の個々の化合物又は本発明の化合物ライブラリが得られる合成の例を示す。例えば、本発明の化合物は、ポリマー支援液相(polymer−assisted solution phase:PASP)合成を用いて生成してもよい。PASPは、2,4−ジニトロ−5−フルオロアニリン(1)を出発原料として用いて三置換ベンズイミダゾール(BAZ−1)ライブラリを作り出すためのパラレル合成法である。
【化5】
スキーム1
【0014】
第1工程は、N,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で化合物1を第2級アミンで求核置換することを含む。この反応により、化合物2が室温で高い収率と純度で生成される。
次に、アシル又は塩化アロイルにより化合物2の遊離アミノ基のアシル化を行う。この反応は、溶媒としてピリジンを用いて還流条件下で起きる。
続いて、HCOO-NH4+及びPd−Cを用いた化合物3の芳香族m−ジニトロ基の還元により、ジアミン化合物4が生成される。ベンズイミダゾール環は、酸を触媒とした脱水により形成される。
化合物5の遊離芳香族アミノ基を、異なるやり方で修飾する。−C(X)−R5位置において多様性を導入するため、無水物、塩化アシル、塩化スルホニル及びイソシアネートを修飾剤として使用する。芳香族アミン部分の修飾は、乾燥ジクロロメタン中で円滑に行われ、過剰なアシル化剤は全て市販のアミノメチル化ポリスチレン樹脂(novabiochem)により捕捉されて、望ましい生成物6が80〜95%の収率で得られる。
【0015】
ベンズイミダゾール誘導体の用途
本発明は、マイコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)又はフランシセラ・ツラレンシス(Francisella tulerensis)に感染した患者を治療する方法にも関する。本方法は、患者に式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
本発明の方法及び化合物は、単独で用いてもその他の抗菌剤と組み合わせて用いてもよい。その他の抗菌剤には、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、リファブチン、ストレプトマイシン及びシプロフロキサシンが含まれる。これらの抗菌剤と本発明の化合物とを組み合わせることにより、MDR−TB及びXDR−TBを含む結核並びにツラレミアを治療するための新規の薬剤が得られる。
使用する式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量は、Mtb又はF.tulerensisに感染した患者の治療に有効ないずれの量であってもよい。投与様式及び投与量は、当業者により求めることができる。化合物の有効量は、患者群(年齢、性別、体重等)、治療対象となる状態の性質及び重症度、投与する特定の化合物及びその投与経路に応じて異なる。ヒトへの投与に適した量は、臨床試験中に医師及び臨床医により規定に従って求められる。
【0016】
化合物の最低投与量とは、効力が観察される最低量である。例えば、化合物の最低投与量は約0.1mg/kg/日、約1mg/kg/日又は約3mg/kg/日であってもよい。
化合物の最高投与量とは、患者において効力が観察され且つ副作用が許容範囲にある最高量である。例えば、化合物の最高投与量は、約10mg/kg/日、約9mg/kg/日又は約8mg/kg/日であってもよい。
本発明の方法で有用なベンズイミダゾール誘導体は、当該分野で既知のいずれの方法で投与してもよい。適切な投与様式の例には、経口投与及び全身的投与が含まれる。全身的投与は経腸又は非経口投与等である。液体又は固体(例えば、錠剤、ゼラチンカプセル)の製剤を使用することができる。
ベンズイミダゾール誘導体の非経口投与には、例えば、静脈内注射、筋肉内注射及び皮下注射が含まれる。例えば、当該分野で既知であるように、化合物を患者に徐放方式で投与してもよい。徐放投与は、特定の期間にわたって薬剤をあるレベルに保つための薬剤送達方法である。
その他の投与経路には、経口投与、局所投与、気管支内投与又は鼻腔内投与が含まれる。経口投与の場合、液体又は固体の製剤を使用してもよい。経口投与に適した製剤の例には、錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ及びカシェ剤(wafer)が含まれる。気管支内投与には吸入スプレーを含めることができる。鼻腔内投与の場合、噴霧器、すなわち液体を霧状にしたものにより化合物の投与を達成することができる。
【0017】
化合物は、適切な製剤用担体中に配合することができる。本明細書において、製剤用担体とは、当該分野の専門家が理解するところのビヒクル又は賦形剤の同義語と見なされる。担体の例には、デンプン、乳汁、糖、特定のタイプの粘土、ゼラチン、ステアリン酸又はその塩、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、タルク、植物油脂、ゴム及びグリコールが含まれる。
化合物は、安定剤、界面活性剤(好ましくは非イオン界面活性剤)、任意の塩及び/又は緩衝剤の1種以上を含有する組成物へと製剤することができる。
安定剤は、例えば、アミノ酸(例えば、グリシン)又はオリゴ糖(例えば、蔗糖、テトラロース(tetralose)、乳糖又はデキストラン)であってもよい。或いは、安定剤は糖アルコール(例えば、マンニトール)又はその組み合わせであってもよい。好ましくは、安定剤又は安定剤の組み合わせは、化合物の質量の約0.1〜10質量%を占める。
界面活性剤は、好ましくは非イオン界面活性剤、例えばポリソルベートである。適切な界面活性剤の例には、約0.001%(w/v)〜約10%(w/v)のTween20、Tween80、ポリエチレングリコール又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール(例えば、Pluronic F−68)が含まれる。
【0018】
塩又は緩衝剤はいずれの塩又は緩衝剤であってもよく、例えばそれぞれ塩化ナトリウム又はリン酸ナトリウム/リン酸カリウムである。好ましくは、緩衝剤は、化合物製剤のpHを約5.5〜約7.5の範囲に維持する。塩及び/又は緩衝剤は、浸透圧重量モル濃度を、患者への投与に適したレベルに維持するのにも役立つ。好ましくは、塩又は緩衝剤は、約150mM〜約300mMのおおよそ等張である濃度で存在する。
化合物は、1種以上の慣用の添加剤を更に含有する組成物へと製剤することができる。このような添加剤の例には、可溶化剤(例えば、グリセロール)、酸化防止剤(例えば、塩化ベンザルコニウム(クオート(quart)として知られる第4級アンモニウム化合物の混合物)、ベンジルアルコール、クロレトン又はクロロブタノール)、麻酔薬(例えば、モルヒネ誘導体)又は等張剤等が含まれる。酸化又はその他の損傷に対する更なる予防措置として、組成物を、不透過性の栓で密閉したバイアル中に窒素ガス下で貯蔵してもよい。
【実施例】
【0019】
説明を目的として、また現時点での本発明の最良の形態を説明するために、以下において実施例を記載する。本発明の範囲は、本願に記載の実施例によっていかなる形においても制限されない。
【0020】
(実施例1)
化合物ライブラリの合成にとって重要な中間体である6−ジエチルアミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)アミノ−2−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成(プロセスは3つの工程を含む):
(a)1−アミノ−3−ジエチルアミノ−4,6−ジニトロベンゼンの合成:
【化6】
20mLのTHF中の2,4−ジニトロ−5−フルオロアニリン(1.6g、8.0mmol)の溶液に、5mLのTHF中のDIPEA(1.1g、8.8mmol)とジエチルアミン(644mg、8.8mmol)との混合物をゆっくりと添加した。この反応混合物を、室温で1時間にわたって攪拌した。水(100mL)を添加することにより、望ましい生成物が黄色の沈殿物として得られた。この生成物を濾過により回収し、水(200mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固させることにより、望ましい生成物(1.8g、収率90%)が鮮黄色の固形物として得られた:1H−NMR(300MHz、CDC13)δ1.96(t、6H、J=7.2Hz)、3,24(q、4H、J=7.2Hz)、6.08(s、1H)、8.75(s、1H);13C NMR(75MHz、CDCl3)δ12.1、45.7、102.7、123.3、128.2、131.6、147.8、149.4;ESI MS m/z 255.1[M+H]+。
【0021】
(b)5−(ジエチルアミノ)−2,4−ジニトロ−1−(2−メトキシベンゾイル)アミノベンゼンの合成:
【化7】
5mLのピリジン中の1−アミノ−3−ジエチルアミノ−4,6−ジニトロベンゼン(508mg、2.0mmol)の溶液に、2−メトキシベンゾイルクロリド(680mg、4.0mmol)を添加した。5時間にわたって還流させたあと、反応混合物に50mLの水を添加し、沈殿物を濾過により回収し、200mLの水で洗浄した。ジクロロメタン及びメタノールからの再結晶により、望ましい生成物(622mg、収率80%)が黄色の固形物として得られた:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ1.29(t、6H、J=7.2Hz)、3.39(q、4H、J=7.2Hz)、4.13(s、3H)、7.07(d、1H、J=8.1)、7.11(t、1H、J=9.8Hz)、7.55(t、1H、J=7.8Hz)、8.23(d、1H、J=8.1Hz)、8.83(s、1H)、8.98(s、1H);ESI MS m/z 389.1[M+H]+。
【0022】
(c)5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾールの合成:
【化8】
10mLの1,4−ジオキサン及び10mLのメタノール中の5−(ジエチルアミノ)−2,4−ジニトロ−1−(2−メトキシベンゾイル)アミノベンゼン(388mg、1.0mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(1.5g)及び10%Pd/C(200mg)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を30分にわたって攪拌した。Pd/C及び過剰なギ酸アンモニウムを濾過した。濃塩酸(10mL)を濾液に添加した。75℃で18時間にわたって加熱した後、反応混合物を飽和K2CO3溶液でpH8にまで塩基性化した。反応混合物を200mLの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させた。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮することにより、粗生成物(280mg、収率90%)が得られた。次に、この粗生成物を、EtOAcを溶離剤として用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製することにより、望ましい生成物(188mg、収率61%)が褐色の固形物として得られた:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ1.01(t、6H、J=7.2Hz)、3.01(q、4H、J=7.2Hz)、4.05(s、3H)、6.92(s、1H)、7.03(d、1H、J=8.1Hz)、7.11(t、1H、J=8.1Hz)、7.36(t、1H、J=6.9)、7.41(s、1H)、8.52(d、1H、J=7.8Hz);ESI MS m/z 311.2[M+H]+。
【0023】
(実施例2〜7)
以下の重要な中間体は、実施例1と同じやり方で調製され且つ特性解析された。
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール:
【化9】
褐色の固形物:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.95(t、6H、J=7.2Hz)、1.2−2.2(m、10H)、2.82(m、1H)、2.92(q、4H、J=7.2Hz)、6.90(s、1H)、7.33(s、1H);ESI MS m/z 287.1[M+H]+。
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール:
【化10】
褐色の固形物;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.94(t、6H、J=7.2Hz)、2.91(q、4H、J=7.2Hz)、6.80(s、1H)、7.02(t、2H、J=8.7Hz)、7.27(s、1H)、7.98(ddd、2H、J=1.8、5.4、8.7Hz);ESI MS m/z 299.1[M+H]+。
【0024】
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(フェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール:
【化11】
褐色の固形物;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.92(t、6H、J=7.2Hz)、2.92(q、4H、J=7.2Hz)、6.85(s、1H)、7.32(s、1H)、7.41(m、3H)、8.01(dd、2H、J=1.8、8.4Hz);ESI MS m/z 281.1[M+H]+。
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(4−メチルフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール:
【化12】
褐色の固形物;1H−NMR(300MHz、CDC13)δ0.91(t、6H、J=7.2Hz)、2.90(q、4H、J=7.2Hz)、2.33(s、3H)、6.79(s、1H)、7.13(d、2H、J=7.8Hz)、7.32(s、1H)、7.99(d、2H、J=7.8Hz);ESI MS m/z 295.1[M+H]+。
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール:
【化13】
【0025】
褐色の固形物;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.93(t、6H、J=7.2Hz)、2.92(q、4H、J=7.2Hz)、4.03(s、3H)、6.73(s、1H)、6.75(d、2H、J=8.4Hz)、7.10(d、2H、J=8.4Hz)、7.16(s、1H);ESI MS m/z 311.1[M+H]+。
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(1−ナフチル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール:
【化14】
褐色の固形物;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.91(t、6H、J=7.2Hz)、2.92(q、4H、J=7.2Hz)、6.65(s、1H)、7.10(s、1H)、7.35(t、1H、J=7.5Hz)、7.44(t、2H、J=4.2Hz)、7.67(d、1H、J=6.3)、7.83(m、2H)、8.64(m、1H);ESI MS m/z 349.2[M+H]+。
(実施例8)
6−ジエチルアミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)アミノ−2−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成:
【化15】
ジクロロメタン(5mL)中の5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール(200mg、0.64mmol)の溶液に、2−メトキシベンゾイルクロリド(112mg、0.64mmol)を添加して、室温で3時間にわたって攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、次にヘキサン/EtOAc(4/1)を溶離剤として用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製することにより、望ましい生成物(210mg、78%)が白色の粉末として得られた:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ1.00(t、6H、J=7.2Hz)、3.05(q、4H、J=7.2Hz)、3.86(s、3H)、4.04(s、3H)、6.85(d、2H、J=9Hz)、7.03(d、1H、J=8.7Hz)、7.13(t、1H、J=7.2Hz)、7.39(t、1H、J=7.2Hz)、7.66(s、1H)、7.91(d、2H、J=9Hz)、8.88(s、1H);13C NMR(75MHz、CDCl3)δ12.9、50.4、55.3、55.7、111.4、113.8、117.9、121.5、127.8、128.6、129.6、130.8、132.8、135.8、149.9、156.6、162.1、164.1;ESI MS m/z 445.4[M+H]+。
【0026】
(実施例9)
6−ジエチルアミノ−5−(4−クロロベンゾイル)アミノ−2−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成:
【化16】
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール(187mg、0.6mmol)を4−クロロベンゾイルクロリド(105mg、0.6mmol)と、上述のものと同じやり方で反応させることにより、望ましい生成物(216mg、収率80%)が淡黄色の粉末として得られた:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.99(t、6H、J=7.2Hz)、3.05(q、4H、J=7.2Hz)、4.07(s、3H)、7.05(d、1H、J=8.4Hz)、7.11(t、1H、J=7.8Hz)、7.41(t、1H、J=7.8Hz)、7.47(d、2H、J=8.4Hz)、7.67(s、1H)、7.88(d、2H、J=8.4Hz)、8.55(d、1H、J=6.9Hz)、8.86(s、1H);13C NMR(75MHz、CDCl3)δ13.1、50.6、55.9、111.5、117.7、121.7、128.3、129.0、129.8、131.1、132.5、133.9、136.0、137.7、150.2、156.7、163.4;ESI MS m/z 449.2[M+H]+。
(実施例10)
6−ジエチエルアミノ−5−(ベンゾイル)アミノ−2−(シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾールの合成:
【化17】
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール(27mg、0.1mmol)を塩化ベンゾイル(11mg、0.1mmol)と、上述のものと同じやり方で反応させることにより、望ましい生成物(27mg、収率74%)が白色の粉末として得られた:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.98(t、6H、J=7.2Hz)、1.16(m、3H)、1.57−1.70(m、5H)、1.98(m、2H)、2.87(m、1H)、3.03(q、4H、J=7.2Hz)、7.57(m、3H)、7.57(s、1H)、8.00(dd、2H、J=1.8、8.4Hz)、8.96(s、1H);ESI MS m/z 391.0[M+H]+。
【0027】
(実施例11)
6−ジエチルアミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)アミノ−2−(シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成:
【化18】
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール(28mg、0.1mmol)を4−メトキシベンゾイルクロリド(17mg、0.1mmol)と、上述のものと同じやり方で反応させることにより、望ましい生成物(33mg、収率79%)が白色の粉末として得られた:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ0.97(t、6H、J=7.2Hz)、1.16(m、3H)、1.57−1.70(m、5H)、1.98(m、2H)、2.87(m、1H)、3.01(q、4H、J=7.2Hz)、7.05(d、2H、J=8.7Hz)、7.57(s、1H)、7.96(d、2H、J=8.7Hz)、8.94(s、1H);ESI MS m/z 421.0[M+H]+。
【0028】
(実施例12)
7−アミノ−5−(メトキシカルボニル)アミノ−2−(4−ブロモフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾールの合成(プロセスは3つの工程を含む):
(a)4−アミノ−3,5−ジニトロ−1−(メトキシカルボニル)アミノベンゼンの合成:
【化19】
4MのHCl(20mL)中の4−アミノ−3,5−ジニトロベンズアミド(543mg、2.4mmol)の懸濁液を、一晩にわたって還流させた。この反応混合物を冷却し、沈殿した固形物を濾過することにより、4−アミノ−3,5−ジニトロ安息香酸が黄色の固形物として得られた:1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.80(s、2H)。このようにして得られた4−アミノ−3,5−ジニトロ安息香酸を、SOCl2(4mL)に溶解させ、一晩にわたって還流させた。反応混合物を室温にまで冷却し、減圧下で濃縮することにより過剰なSOCl2を除去した。粗生成物を、速やかに氷浴中でアセトン(2.4mL)に溶解させた。この溶液に、氷水(0.88mL)中のNaN3(0.29g、3.84mmol)を滴加した。この混合物を、固形物が沈殿するまで0℃で20分間にわたって攪拌した。氷水(12mL)で希釈した後、反応混合物をCH2Cl2(6mLx2)で抽出し、0℃にてMgSO4上で1時間にわたって乾燥させ、濾過した。濾液をロータリーエバポレータ(室温未満)で濃縮し、残留物をトルエン(15ml)中に溶解させた。2時間にわたって還流させた後、反応混合物を室温にまで冷却し、MeOH(10mL)を添加した。室温で一晩にわたって攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=1/1)で精製することにより、4−アミノ−3,5−ジニトロ−1−(メトキシカルボニル)アミノベンゼン(292mg、収率45%)が鮮赤色の固形物として得られた:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ3.73(s、3H)、6.60(s、1H)、8.30(s、2H)、8.64(s、2H);ESI MS m/z 256.9[M+H]+。
【0029】
(b)7−アミノ−5−(メトキシカルボニル)アミノ−2−(4−ブロモフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成:
【化20】
エタノール(24mL)中の4−アミノ−3,5−ジニトロ−1−(メトキシカルボニル)アミノベンゼン(311mg、1.2mmol)の懸濁液に、ギ酸アンモニウム(1.8g)及び10%Pd/c(120mg)を窒素下で添加した。この混合物を室温で一晩にわたって攪拌した。Pd/C及び過剰なギ酸アンモニウムを濾別した。濾液を、4−ブロモベンズアルデヒドの重亜硫酸ナトリウム付加物(715mg、0.84mmol)で0℃にて処理した。溶液を室温にて窒素下で12〜16時間にわたって攪拌した後、わずかな不溶性物質を濾過により除去し、溶媒の約60〜70%が除去されるまで濾液をロータリーエバポレータ上で濃縮した。残留物に等体積の酢酸エチルを添加し、混合物を分液漏斗に移した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。抽出した有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮することにより望ましい生成物(610mg、収率48%)が褐色の粉末として得られた:1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ3.73(s、3H)、6.53(s、1H)、7.16(s、1H)、7.64(dd、2H、J=6.6、1.8Hz)、7.88(dd、2H、J=6.6、1.8Hz);ESI MS m/z 361.0[M+H]+。
【0030】
(c)7−アセチルアミノ−5−(メトキシカルボニル)アミノ−2−(4−ブロモフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成:
【化21】
ジクロロメタン(5mL)中の7−アミノ−5−(メトキシカルボニル)アミノ−2−(4−ブロモフェニル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール(60mg、0.17mmol)の溶液に、無水酢酸(18mg、0.17mmol)を添加し、この溶液を室温で3時間にわたって攪拌した。この反応混合液を真空下で濃縮し、ヘキサン/EtOAc(4/1)を溶離剤として用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製することにより、望ましい生成物(55mg、収率80%)が淡黄色の粉末として得られた:1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ2.24(s、3H)、3.74(s、3H)、7.65(m、3H)、7.67(bs、1H)、7.90(m、2H);ESI MS m/z 403.0[M+H]+。
(実施例13)
最低抑制濃度(minimum inhibitory concentration:MIC)を求めるための手順:MIC値を、過去に報告されたマイクロプレート希釈法(microplate dilution method)を用いて求めた[R.A.Slayden and C.E.Barry,III.“The role of KasA and KasB in the biosynthesis of meromycolic acids and isoniazid resistance in マイコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)”,Tuberculosis(Edinb)82:149−60(2002)]。
【0031】
細菌を、光学密度約0.4(600nm)にまで液体培地中で培養した。次に、液体培地中で1:100に希釈することにより、試験に向けて細胞培養物の準備を整えた。全部で50μLの各培養物を96ウェル光学プレートの各ウェルに加えた。類似物を、100%のDMSO中60μMで準備した。化合物の原液を液体培地中で1:2に希釈し、2倍系列希釈物としてプレートに分配することにより、最終的な総体積100μLにおける濃度範囲200〜0.2mg/mLが得られた。プレートを37℃でインキュベートし、プレート反転読取法(inverted plate reading method)を用いることにより、細菌の増殖又は非増殖を光学密度により評価した。MIC99が、細菌の増殖を阻害する化合物の最低濃度であると求められた。報告されたMIC値は、三重反復試験において独立して行われた測定値を表す。
活性化合物のリストを付録に含める。
【0032】
(実施例14〜16)
以下の重要な中間体は、実施例1(a)と同じやり方で調製され且つ特性解析された。
1−アミノ−2,4−ジニトロ−5−モルホリノベンゼン:
【化22】
収率92%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ8.92(s、1H)6.12(s、1H)、3.86(t、4H、J=6.2Hz)、3.12(t、4H、J=6.2Hz);ESI MS m/z 269.2[M+H]+。
1−アミノ−2,4−ジニトロ−5−ピペリジノベンゼン:
【化23】
収率94%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.84(s、1H)6.43(bs、2H)、3.09(t、4H、J=5Hz)、1.71(m、4H);ESI MS m/z 267.2[M+H]+。
【0033】
1−アミノ−2,4−ジニトロ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジノ)ベンゼン:
【化24】
収率94%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ8.91(s、1H)6.16(s、1H)、3.61(t、4H、J=5Hz)、3.09(t、4H、J=4.8Hz)、1.47(s、9H);ESI MS m/z 368.3[M+H]+。
【0034】
(実施例17〜29)
以下の重要な中間体は、実施例1(b)と同じやり方で調製され且つ特性解析された。
1−シクロヘキサンカルボニルアミノ−5−ジエチルアミノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化25】
収率88%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.76(s、1H)、8.65(s、1H)、3.36(q、4H、J=10.8Hz)、2.38−1.30(m、11H)、1.26(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 365.4[M+H]+。
1−(4−メチルベンゾイル)アミノ−5−ジエチルアミノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化26】
収率67%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.8(d、2H、J=5.8Hz)、7.87(d、2H、J=4Hz)、7.33(d、2H、J=4Hz)、3.4(q、4H、J=10.6Hz)、2.43(s、3H)、1.29(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 373.3[M+H]+。
1−(4−メトキシベンゾイル)アミノ−5−ジエチルアミノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化27】
収率85%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ11.79(s、1H)、8.82(d、2H、J=2.1Hz)、7.96(d、2H、J=4.5Hz)、7.03(d、2H、J=4.3Hz)、3.39(s、3H)、3.41(q、4H、J=10.6Hz)、1.30(t、6H、J=6.9Hz);ESI MS m/z 389.3[M+H]+。
【0035】
1−(4−tert−ブチルベンゾイル)アミノ−5−ジエチルアミノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化28】
収率78%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.84(s、1H)、8.82(s、1H)、7.94(d、2H、J=4.3Hz)、7.56(d、2H、J=4.2Hz)、3.41(q、4H、J=10.6Hz)、1.37(s、9H)、1.30(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 415.4[M+H]+。
1−(4−フルオロベンゾイル)アミノ−5−ジエチルアミノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化29】
収率79%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ11.84(s、1H)、8.81(s、1H)、8.8(s、1H)、8.02(d、2H、J=7.2Hz)、7.22(d、2H、J=5.2Hz)、3.41(q、4H、J=10.6Hz)、1.30(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 377.3[M+H]+。
1−ベンゾイルアミノ−5−ジエチルアミノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化30】
収率80%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ11.87(s、1H)、8.84(s、1H)、8.82(s、1H)、8.0(d、2H、J=4.8Hz)、7.63−7.55(m、3H)、3.41(q、4H、J=10.6Hz)、1.31(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 359.3[M+H]+。
【0036】
1−シクロヘキサンカルボニルアミノ−5−モルホリノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化31】
収率90%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ10.92(s、1H)、8.87(s、1H)、8.64(s、1H)、3.83(t、4H、J=4.8Hz)、3.28(t、4H、J=4.6Hz)、2.38(m、1H)、2.03−1.26(m、11H);ESI MS m/z 379.3[M+H]+。
1−(4−メチルベンゾイル−5−モルホリノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化32】
収率87%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ11.80(s、1H)、8.95(s、1H)、8.83(s、1H)、7.88(d、2H、J=4.2Hz)、7.36(d、2H、J=4Hz)、3.88(t、4H、J=4.6Hz)、3.34(t、4H、J=4.6Hz)、2.46(s、3H);ESI MS m/z 387.3[M+H]+。
1−(4−tert−ブチルベンゾイル)アミノ−5−モルホリノ−2,4−ジニトロベンゼン:
【化33】
収率75%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ11.81(s、1H)、8.95(s、1H)、8.84(s、1H)、7.92(d、2H、J=4.2Hz)、7.57(d、2H、J=4.2Hz)、3.88(t、4H、J=4.6Hz)、3.34(t、4H、J=4.6Hz)、1.37(s、9H);ESI MS m/z 429.4[M+H]+。
【0037】
1−シクロヘキサンカルボニルアミノ−2,4−ジニトロ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)ベンゼン:
【化34】
収率70%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ10.92(s、1H)、8.90(s、1H)、8.67(s、1H)、3.62(t、4H、J=5.2Hz)、3.28(t、4H、J=5.2Hz)、2.38(m、1H)、2.03−1.26(m、11H);ESI MS m/z 478.5[M+H]+。
1−シクロヘキサンカルボニルアミノ−2,4−ジニトロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンゼン:
【化35】
収率80%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ10.95(s、1H)、8.85(s、1H)、8.63(s、1H)、3.27(t、4H、J=4.9Hz)、2.38(m、1H)、2.03−1.26(m、16H);ESI MS m/z 377.4[M+H]+。
1−(4−メトキシベンゾイル)アミノ−2,4−ジニトロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンゼン:
【化36】
収率85%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ11.69(s、1H)、8.90(s、1H)、8.79(s、1H)、7.95(d、2H、J=4.5Hz)、7.03(d、2H、J=4.3Hz)、3.90(s、3H)、3.32(t、4H、J=4.95Hz)、1.75(m、6H);ESI MS m/z 401.3[M+H]+。
【0038】
1−ベンゾイルアミノ−2,4−ジニトロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンゼン:
【化37】
収率83%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ11.87(s、1H)、8.91(s、1H)、8.80(s、1H)、7.98(d、2H、J=4.8Hz)、7.66−7.55(m、3H)、3.33(t、4H、J=4.9Hz)、1.76(m、6H);ESI MS m/z 371.3[M+H]+。
【0039】
(実施例30〜34)
以下の重要な中間体は、実施例1(c)と同じやり方で調製され且つ特性解析された。
5−アミノ−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノベンゾ[d]イミダゾール:
【化38】
収率55%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ7.31(s、1H)、6.9(s、1H)、2.92(m、4H、J=10.8Hz)、2.04(m、2H)、1.68(m、5H)、1.26(m、4H)、0.95(t、6H、J=6.9Hz);ESI MS m/z 287.4[M+H]+。
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(4−メチルフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化39】
収率46%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ7.95(d、J=4.2Hz、2H)、7.21(s、1H)、7.12(d、2H、J=4Hz)、6.77(s、1H)、2.84(q、4H、J=10.6Hz)、2.3(s、3H)、0.90(t、6H、J=7Hz);ESI MS m/z 295.3[M+H]+。
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化40】
収率52%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ8.48(dd、1H)、7.37−7.29(m、2H)、7.48(t、1H、J=8Hz)、6.97(d、1H、J=4.2Hz)、6.88(s、1H)、3.96(s、3H)、2.96(q、4H、J=10.6Hz)、0.97(t、6H、J=7Hz);ESI MS m/z 311.3[M+H]+。
【0040】
5−アミノ−6−ジエチルアミノ−2−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化41】
収率50%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ8.01(d、2H、J=2.5Hz)、7.35(d、2H、J=2.5Hz)、7.29(s、1H)、6.78(s、1H)、2.86(q、4H、J=10.6Hz)、1.27(s、9H)、0.91(t、6H、J=7Hz);ESI MS m/z 337.4[M+H]+。
5−アミノ−シクロヘキシル−6−(ピペリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化42】
収率66%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ7.23(s、1H)、6.81(s、1H)、2.81(t、4H、J=4.9Hz)、2.04(m、1H)、1.78−1.23(m、16H);ESI MS m/z 299.4[M+H]+。
【0041】
(実施例35〜48)
以下の重要な中間体は、実施例9〜11と同じやり方で調製され且つ特性解析された。
2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)アミノ−1H−[d]ベンズイミダゾール:
【化43】
収率78%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ10.31(s、1H)、8.94(s、1H)、7.95(d、2H、J=4.35Hz)、7.57(s、1H)、7.05(d、2H、J=4.35Hz)、3.9(s、3H)、3.0(m、4H)、2.1(s、1H)、1.98(m、2H)、1.58(m、5H)、1.26(m、3H)、0.97(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 421.5[M+H]+。
5−ベンゾイルアミノ−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化44】
収率74%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ10.3(s、1H)、8.96(s、1H)、7.98(m、2H)、7.57(m、4H)、3.03(m、4H、J=10.65Hz)、1.98(m、2H)、1.65(m、5H)、1.16(m、4H)、.97(m、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 391.5[M+H]+。
【0042】
2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−5−(4−メチルベンゾイル)アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化45】
収率65%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ10.31(s、1H)、8.91(s、1H)、7.87(d、2H、J=4.5Hz)、7.59(s、1H)、7.34(d、2H、J=4.2Hz)、3.02(m、4H、J=10.8Hz)、2.45(s、3H)、2.01(m、2H)、1.69(m、5H)、1.2(m、4H)、0.97(m、6H、J=7Hz)ESI MS m/z 405.5[M+H]+。
5−(4−クロロベンゾイル)アミノ−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化46】
収率64%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ10.26(s、1H)、8.77(s、1H)、7.88(d、2H、J=3.45Hz)、7.60(s、1H)、7.50(d、2H、J=4.2Hz)、3.02(m、4H、J=10.65Hz)、2.11(m、2H)、1.84−1.25(m、9H)、0.97(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 425[M+H]+。
【0043】
5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化47】
収率61%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.61(s、1H)、8.25(s、1H)、7.45−7.35(m、5H)、5.22(s、2H)、2.91(m、4H、J=10.65Hz)、2.11(m、2H)、1.84−1.62(m、5H、1.38(m、4H)、0.90(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 421.5[M+H]+。
2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−5−プロポキシカルボニルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化48】
収率63%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.51(s、1H)、8.23(s、1H)、7.47(s、1H)、4.14(t、2H、J=6.75Hz)、2.92(m、4H、J=10.8Hz)、2.10(m、2H)、1.87−1.60(m、7H)、1.40−1.25(m、4H)、0.98(t、3H、J=6.15Hz)、0.93(t、6H、J=7.05Hz)、ESI MS m/z 373.5[M+H]+。
【0044】
5−ブトキシカルボニルアミノ−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化49】
収率51%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.50(s、1H)、8.22(s、1H)、7.48(s、1H)、4.18(t、J=6.75Hz、2H)、2.92(m、J=10.5Hz、4H)、2.10(m、2H)、1.87−1.60(m、7H)、1.40−1.39(m、6H)、0.96(t、J=7.5Hz、3H)、0.92(t、J=7.2Hz、6H);ESI MS m/z 387.5[M+H]+。
5−(ブト−3−エンオキシカルボニル)アミノ−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化50】
収率51%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.51(s、1H)、8.23(s、1H)、7.48(s、1H)、5.84(m、1H)、5.11(m、2H)、4.23(t、2H、J=6.9Hz)、2.92(m、4H、J=10.5Hz)、2.47(t、2H、J=4.65Hz)、2.10(m、2H)、1.82−1.60(m、5H)、1.40−1.32(m、4H)、0.91(t、6H、J=7.05Hz);ESI MS m/z 385.2[M+H]+。
【0045】
5−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化51】
収率48%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ10.41(s、1H)、9.02(s、1H)、7.93(d、2H、J=4.2Hz)、7.57(d、3H、J=4.2Hz)、3.02(q、4H、J=10.6Hz)、2.68(m、1H)、1.92(m、2H)、1.67−1.53(m、5H)、1.38(s、9H)、1.24(s、2H)、1.26(m、3H)、0.97(t、6H、J=7Hz);ESI MS m/z 2447.6[M+H]+。
2−シクロヘキシル−5−シクロペンタンカルボニルアミノ−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化52】
収率74%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ9.41(s、1H)、8.65(s、1H)、7.50(s、1H)、2.93(q、4H、J=10.6Hz)、2.81(m、2H)、2.07−1.67(m、15H)、1.31(m、3H)、0.92(t、6H、J=7Hz);ESI MS m/z 383.5[M+H]+。
【0046】
2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−5−(3−フェニルプロパノイル)アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化53】
収率55%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ9.33(s、1H)、8.69(s、1H)、7.49(s、1H)、7.59(s、1H)、7.27−7.18(m、5H)、3.11(t、2H、J=7.6Hz)、2.86(q、3H、J=10.6Hz)、2.76(t、2H、J=7.6Hz)、2.08(m、2H)、1.8−1.6(m、4H)、1.35−1.23(m、5H)、0.83(t、6H、J=7Hz);ESI MS m/z 419.5[M+H]+。
2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−5−ペンタノイルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化54】
収率60%;1HNMR(3\400MHz、CDCl3)δ9.45(s、1H)、8.73(s、1H)、7.51(s、1H)、2.94(q、4H、J=10.9Hz)、2.84(m、1H)、2.49(t、2H、J=7.6Hz)、2.10(m、2H)、1.84−1.65(m、7H)、1.48−1.25(m、5H)、0.96(t、3H、J=7.4Hz)、0.92(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 371.5[M+H]+。
【0047】
5−ブタノイルアミノ−2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化55】
収率75%;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ9.45(s、1H)、8.73(s、1H)、7.52(s、1H)、2.94(q、4H、J=10.8Hz)、2.84(m、1H)、2.45(t、2H、J=7.6Hz)、2.10(m、2H)、1.84−1.65(m、7H)、1.48−1.25(m、5H)、1.06(t、3H、J=7.4Hz)、0.92(t、6H、J=7.2Hz);ESI MS m/z 357.5[M+H]+。
2−シクロヘキシル−6−ジエチルアミノ−5−(プロプ−2−エンオキシカルボニル)アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化56】
収率51%;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.51(s、1H)、8.23(s、1H)、7.48(s、1H)、5.84(m、1H)、5.11(m、2H)、4.23(t、2H、J=6.9Hz)、2.92(q、4H、J=10.5Hz)、2.47(t、2H、J=4.65Hz)、2.10(m、2H)、1.82−1.6(m、5H)、1.40−1.32(m、4H)、0.91(t、6H、J=7.05Hz);ESI MS m/z 371.4[M+H]+。
【0048】
(実施例49〜54)
以下の重要な中間体49〜54は、実施例12(b)における7−アミノ−5−(メトキシカルボニル)アミノ−2−(4−ブロモフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールと同じやり方で調製され且つ特性解析された。
7−アミノ−5−エトキシカルボニルアミノ−2−(フラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化57】
収率55%;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ1.29(t、3H、J=9Hz)、4.16(dd、2H、J=14.1、7.2Hz)、6.51(s、1H)、6.61(m、1H)、7.05(m、1H)、7.13(s、1H)、7.67(m、1H);ESI MS m/z 287.0[M+H]+。
7−アミノ−5−メトキシカルボニルアミノ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化58】
収率57%;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ3.73(s、3H)、3.93(s、3H)、6.52(s、1H)、7.19(s、1H)、8.12(s、4H);ESI MS m/z 341.0[M+H]+。
【0049】
7−アミノ−5−エトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化59】
収率54%;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ1.30(t、3H、J=6.9Hz)、4.16(dd、2H、J=14.4、7.2Hz)、6.51(s、1H)、7.18(s、1H)、7.44(m、3H)、8.01(m、2H);ESI MS m/z 297.1[M+H]+。
7−アミノ−2−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−メトキシカルボニルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化60】
収率53%;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ3.72(s、3H)、3.85(s、3H)、3.99(s、3H)、6.51(s、1H)、6.66(m、2H)、7.17(bs、1H)、8.06(d、1H、J=9.3Hz);ESI MS m/z 343.0[M+H]+。
【0050】
7−アミノ−2−(3−フルオロフェニル)−5−メトキシカルボニルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化61】
収率50%:1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ3.72(s、3H)、6.51(s、1H)、7.17(m、2H)、7.50(m、1H)、7.78(m、2H);ESI MS m/z 301.1[M+H]+。
7−アミノ−5−エトキシカルボニルアミノ−2−(フェニルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化62】
収率52%;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ1.30(t、3H、J=7.2Hz)、4.14(dd、2H、J=14.1、7.2Hz)、6.48(s、1H)、6.95(m、1H)、7.27(t、2H)、7.43(m、2H);ESI MS m/z 311.9[M+H]+。
【0051】
(実施例55〜56)
以下の重要な中間体55及び56は、実施例12(c)における7−アセチルアミノ−5−(メトキシカルボニル)アミノ−2−(4−ブロモフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールと同じやり方で調製され且つ特性解析された。
7−アセチルアミノ−5−エトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化63】
収率85%;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ1.30(t、3H、J=7.2Hz)、2.32(s、3H)、4.24(dd、2H、J=14.4、7.2Hz)、7.58(m、3H)、7.77(bs、1H)、7.85(bs、1H)、8.10(m、2H);ESI MS m/z 339.1[M+H]+。
7−アセチルアミノ−2−(3−フルオロフェニル)−5−メトキシカルボニルアミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:
【化64】
収率83%:1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ2.25(s、3H)、3.74(s、3H)、6.51(s、1H)、7.22(m、1H)、7.52(m、1H)、7.78(m、5H);ESI MS m/z 343.1[M+H]+。
【0052】
【化65】
【0053】
【化66】
【0054】
【化67】
【0055】
【化68】
【0056】
【化69】
【0057】
【化70】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】
(式中、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R3は、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表し、
Xは、O、S、NH又はNR6を表し、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリールを表してもよく、
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよく、
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖中に1〜18個の炭素原子を有し、
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系であり、
アリール基は炭素環式又は複素環式であり、
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素であり、
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であっても又は1個以上の置換基によりいずれの位置で置換されてもよく、
アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールであり、
シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルであり、
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する)を有する分子及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
R1はシクロアルキル又はアリールを表し、R2及びR3は独立してC1−C4アルキルを表す、請求項1に記載の分子。
【請求項3】
R4はHであり、XはOである、請求項2に記載の分子。
【請求項4】
R1は
【化2】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化3】
を表し、XはOを表す、請求項2に記載の分子。
【請求項5】
R1は
【化4】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化5】
を表し、XはOを表す、請求項2に記載の分子。
【請求項6】
R1は
【化6】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化7】
を表し、XはOを表す、請求項5に記載の分子。
【請求項7】
R1は
【化8】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化9】
を表し、XはOを表す、請求項5に記載の分子。
【請求項8】
R1は
【化10】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化11】
を表し、XはOを表す、請求項5に記載の分子。
【請求項9】
R1は
【化12】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化13】
を表し、XはOを表す、請求項5に記載の分子。
【請求項10】
R1は
【化14】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化15】
を表し、XはOを表す、請求項5に記載の分子。
【請求項11】
R1は
【化16】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化17】
を表し、XはOを表す、請求項5に記載の分子。
【請求項12】
R1は
【化18】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化19】
を表し、XはOを表す、請求項5に記載の分子。
【請求項13】
R2はHを表し、R3はメチルではない、請求項1に記載の分子。
【請求項14】
マイコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)に感染した患者を治療する方s法であって、式I:
【化20】
(式中、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R3は、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表し、
Xは、O、S、NH又はNR6を表し、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリールを表してもよく、
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよく、
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖中に1〜18個の炭素原子を有し、
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系であり、
アリール基は炭素環式又は複素環式であり、
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素であり、
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であっても又は1個以上の置換基によりいずれの位置で置換されてもよく、
アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールであり、
シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルであり、
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項15】
フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tulerensis)に感染した患者を治療する方法であって、式I:
【化21】
(式中、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R3は、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表し、
Xは、O、S、NH又はNR6を表し、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリールを表してもよく、
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよく、
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖中に1〜18個の炭素原子を有し、
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系であり、
アリール基は炭素環式又は複素環式であり、
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素であり、
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であっても又は1個以上の置換基によりいずれの位置で置換されてもよく、
アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールであり、
シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルであり、
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項16】
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル又はアリールを表す、請求項1に記載の分子。
【請求項17】
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル又はアリールを表す、請求項1に記載の分子。
【請求項18】
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル又はアリールを表す、請求項14に記載の方法。
【請求項19】
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル又はアリールを表す、請求項15に記載の方法。
【請求項20】
式I:
【化22】
(式中、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R3は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はCOR6を表し、
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表し、
Xは、O、S、NH又はNR6を表し、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリールを表してもよく、
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよく、
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖中に1〜18個の炭素原子を有し、
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系であり、
アリール基は炭素環式又は複素環式であり、
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素であり、
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であっても又は1個以上の置換基によりいずれの位置で置換されてもよく、
アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールであり、
シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルであり、
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する)を有する分子及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項21】
マイコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)に感染した患者を治療する方法であって、式I:
【化23】
(式中、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R3は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はCOR6を表し、
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表し、
Xは、O、S、NH又はNR6を表し、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリールを表してもよく、
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよく、
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖中に1〜18個の炭素原子を有し、
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系であり、
アリール基は炭素環式又は複素環式であり、
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素であり、
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であってよい又は1個以上の置換基によりいずれの位置で置換されてもよく、
アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールであり、
シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルであり、
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項22】
フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tulerensis)に感染した患者を治療する方法であって、式I:
【化24】
(式中、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R3は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はCOR6を表し、
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表し、
Xは、O、S、NH又はNR6を表し、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリールを表してもよく、
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよく、
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖中に1〜18個の炭素原子を有し、
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系であり、
アリール基は炭素環式又は複素環式であり、
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素であり、
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であっても又は1個以上の置換基によりいずれの位置で置換されてもよく、
アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールであり、
シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルであり、
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項1】
式I:
【化1】
(式中、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R3は、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表し、
Xは、O、S、NH又はNR6を表し、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリールを表してもよく、
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよく、
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖中に1〜18個の炭素原子を有し、
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系であり、
アリール基は炭素環式又は複素環式であり、
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素であり、
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であっても又は1個以上の置換基によりいずれの位置で置換されてもよく、
アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールであり、
シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルであり、
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する)を有する分子及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
R1はシクロアルキル又はアリールを表し、R2及びR3は独立してC1−C4アルキルを表す、請求項1に記載の分子。
【請求項3】
R4はHであり、XはOである、請求項2に記載の分子。
【請求項4】
R1は
【化2】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化3】
を表し、XはOを表す、請求項2に記載の分子。
【請求項5】
R1は
【化4】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化5】
を表し、XはOを表す、請求項2に記載の分子。
【請求項6】
R1は
【化6】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化7】
を表し、XはOを表す、請求項5に記載の分子。
【請求項7】
R1は
【化8】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化9】
を表し、XはOを表す、請求項5に記載の分子。
【請求項8】
R1は
【化10】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化11】
を表し、XはOを表す、請求項5に記載の分子。
【請求項9】
R1は
【化12】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化13】
を表し、XはOを表す、請求項5に記載の分子。
【請求項10】
R1は
【化14】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化15】
を表し、XはOを表す、請求項5に記載の分子。
【請求項11】
R1は
【化16】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化17】
を表し、XはOを表す、請求項5に記載の分子。
【請求項12】
R1は
【化18】
を表し、R2及びR3はエチルを表し、R4はHを表し、R5は
【化19】
を表し、XはOを表す、請求項5に記載の分子。
【請求項13】
R2はHを表し、R3はメチルではない、請求項1に記載の分子。
【請求項14】
マイコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)に感染した患者を治療する方s法であって、式I:
【化20】
(式中、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R3は、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表し、
Xは、O、S、NH又はNR6を表し、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリールを表してもよく、
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよく、
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖中に1〜18個の炭素原子を有し、
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系であり、
アリール基は炭素環式又は複素環式であり、
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素であり、
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であっても又は1個以上の置換基によりいずれの位置で置換されてもよく、
アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールであり、
シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルであり、
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項15】
フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tulerensis)に感染した患者を治療する方法であって、式I:
【化21】
(式中、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R3は、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表し、
Xは、O、S、NH又はNR6を表し、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリールを表してもよく、
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよく、
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖中に1〜18個の炭素原子を有し、
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系であり、
アリール基は炭素環式又は複素環式であり、
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素であり、
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であっても又は1個以上の置換基によりいずれの位置で置換されてもよく、
アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールであり、
シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルであり、
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項16】
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル又はアリールを表す、請求項1に記載の分子。
【請求項17】
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル又はアリールを表す、請求項1に記載の分子。
【請求項18】
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル又はアリールを表す、請求項14に記載の方法。
【請求項19】
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル又はアリールを表す、請求項15に記載の方法。
【請求項20】
式I:
【化22】
(式中、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R3は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はCOR6を表し、
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表し、
Xは、O、S、NH又はNR6を表し、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリールを表してもよく、
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよく、
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖中に1〜18個の炭素原子を有し、
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系であり、
アリール基は炭素環式又は複素環式であり、
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素であり、
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であっても又は1個以上の置換基によりいずれの位置で置換されてもよく、
アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールであり、
シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルであり、
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する)を有する分子及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項21】
マイコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)に感染した患者を治療する方法であって、式I:
【化23】
(式中、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R3は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はCOR6を表し、
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表し、
Xは、O、S、NH又はNR6を表し、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリールを表してもよく、
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよく、
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖中に1〜18個の炭素原子を有し、
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系であり、
アリール基は炭素環式又は複素環式であり、
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素であり、
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であってよい又は1個以上の置換基によりいずれの位置で置換されてもよく、
アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールであり、
シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルであり、
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項22】
フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tulerensis)に感染した患者を治療する方法であって、式I:
【化24】
(式中、R1は、NH2、NHR6、NR9R10、NR6CONR9R10、NR6CSNR9R10、OH、OR6、SH、SR6、CHO、COOR6、COR6、CH2OH、CR7R8OH、CH2OR6、CR7R8OR6、CH2NH2、CR7R8NH2、CR7R8NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲンを表し、
R2及びR4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R3は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はCOR6を表し、
R5は、H、R6、OR6、SR6、NH2、NHR6又はNR9R10を表し、
Xは、O、S、NH又はNR6を表し、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立してアルキル、シクロアルキル又はアリールを表し、
R2及びR3、R4及びR5並びにR9及びR10は、独立して結合して複素環式アルキル又は複素環式アリールを表してもよく、
R7及びR8は結合してシクロアルキルを表してもよく、
アルキル基は分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であり、その最長鎖中に1〜18個の炭素原子を有し、
シクロアルキル基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する炭素環式又は複素環式、縮合又は非縮合の非芳香族環系であり、
アリール基は炭素環式又は複素環式であり、
炭素環式アリール基は、置換環を含む、全部で6〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
複素環式アリール基は、置換環を含む、全部で5〜16環員を有する縮合又は非縮合環系であり、
ハロゲン置換基はフッ素、塩素又は臭素であり、
各アルキル、シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であっても又は1個以上の置換基によりいずれの位置で置換されてもよく、
アルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、シクロアルキル又はアリールであり、
シクロアルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、SR6、NH2、NHR6、NR9R10、アルキル、シクロアルキル、アリール、ニトロ又はカルボキシルであり、
複素環式アルキル及び複素環式アリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【公表番号】特表2010−524947(P2010−524947A)
【公表日】平成22年7月22日(2010.7.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−504113(P2010−504113)
【出願日】平成20年4月21日(2008.4.21)
【国際出願番号】PCT/US2008/005084
【国際公開番号】WO2008/130669
【国際公開日】平成20年10月30日(2008.10.30)
【出願人】(599049451)ザ リサーチ ファウンデーション オブ ザ ステイト ユニヴァーシティ オブ ニューヨーク (1)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年7月22日(2010.7.22)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年4月21日(2008.4.21)
【国際出願番号】PCT/US2008/005084
【国際公開番号】WO2008/130669
【国際公開日】平成20年10月30日(2008.10.30)
【出願人】(599049451)ザ リサーチ ファウンデーション オブ ザ ステイト ユニヴァーシティ オブ ニューヨーク (1)
【Fターム(参考)】
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