ベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体を含む医薬品組成物
本発明は、ベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体および非イオン性可溶化剤を含み、前記組合せで、ストラウブ現象として記載されるオピエート類似効果を誘発してなることを特徴とする医薬品組成物に関するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体を含む医薬品組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ロラゼパム（ＩＮＮ）は、７−クロロ−５−（ｏ−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＷＨＯ）、言い換えれば９−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５，８，１０，１２−テトラエン−３−オン（ＩＵＰＡＣ命名法）である。
【０００３】
ロラゼパムは、１，４−ベンゾジアゼピン類由来の向精神性の物質であり、抗不安、ストレス減少および興奮減少の性質並びに鎮静および催眠作用を有する。さらに、ロラゼパムはまた、抗痙攣および筋弛緩の効果を有する。
【０００４】
ロラゼパムは、中枢神経系において極めて特定の結合部位にとても高い親和性を有する。これらの結合部位は、抑制性神経伝達物質のγ‐アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のレセプターと、密接に機能的関係がある。レセプターに結合した後に、ロラゼパムは、下流の神経細胞の活性であるＧＡＢＡ作動性阻害を向上させる。
【０００５】
静脈内および筋肉内に投与されるロラゼパムを含む治療上の処方は、１９８８年以降ドイツにおいて治療用途で承認され、健忘効果の発生を含み、不安およびストレスを減少させるために、診断法および外科手術の前と間の基本的な鎮静作用で、高度の神経症の不安症および極端な恐怖症の開始治療で、精神病およびうつ病における重症不安症および興奮状態の補助治療ならびにてんかん重積状態の治療で用いられる。
【０００６】
ロルメタゼパム（ＩＮＮ）は、７−クロロ−５−（ｏ−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾ−ジアゼピン−２−オン（ＷＨＯ）、言い換えれば９−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−５，８，１０，１２−テトラエン−３−オン（ＩＵＰＡＣ命名法）である。
【０００７】
ロルメタゼパムは１，４−ベンゾジアゼピン類由来の向精神性物質であり、鎮静および催眠の効果ならびにストレスおよび興奮を減少させることに加えて抗不安作用を有する。さらにまた、ロルメタゼパムは、中心筋弛緩剤および抗けいれんの効果を有する。
【０００８】
ロルメタゼパムは、中枢神経系における特定の結合部位にとても高い親和性がある。これらの結合部位は、抑制性神経伝達物質であるＧＡＢＡのレセプターとの密接で機能的な結合がある。
【０００９】
ドイツにおいて、ロルメタゼパムを含む静脈内に投与される治療組成物は、急性の不安状態の治療、手術前の不安緩解、外科手術での麻酔のための前投薬、および１９９３年以降集中治療医薬品で鎮静用に承認された。
【００１０】
オキサゼパム（ＩＮＮ）は、９−クロロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５，８，１０，１２−テロラエン−３−オン（ＩＵＰＡＣ命名法）である。
【００１１】
オキサゼパムは１，４−ベンゾジアゼピン類由来の向精神性物質であり、抗不安、ストレス減少および興奮減少の特性ならびに鎮静および催眠作用を有する。さらに、高用量で、オキサゼパムは抗痙攣および筋弛緩の効果を有する。
【００１２】
オキサゼパムは、中枢神経系の、ベンゾジアゼピンレセプターのＧＡＢＡ作動性送信系における特定のレセプターに、適度に強い親和性で結合する。ベンゾジアゼピンレセプターに結合の後、オキサゼパムは、ＧＡＢＡ作動性伝達の阻害効果を向上させる。
【００１３】
オキサゼパムを含有して静脈内に投与される医薬品組成物は、すでに市場で利用可能でなかったが、この物質は経口投与の形態で多くの国で承認された薬剤である。この形態において、それは、急性および慢性の不安症、ストレスおよび興奮の状態用の対症療法、重症不安症、ストレスおよび興奮の状態の補助短期治療および就眠障害の対症療法用で承認される。
【００１４】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩（モノグラフ名，Ｐｈ．Ｅｕｒ．）、商標Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標） ＨＳ １５は、注射溶液用の非イオン性溶媒であり、主に１２−ヒドロキシステアリン酸のモノ−およびジエステルと、マクロゴール（エチレンオキサイド１５ｍｏｌおよび１２−ヒドロキシステアリン酸１ｍｏｌ）との混合物からなる。
【００１５】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩は、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ−およびジエステル（親油性部分）と約３０％の遊離ポリエチレングリコール（親水性部分）とを含む。
【００１６】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩は、水、エタノールおよび２−プロパノールで溶解して、透明な溶液を形成する；水での溶解度は、より高い温度で減少する。
【００１７】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩は、高い化学的安定性を有する。しかしながら、それは、長期間加熱することで液相および固相に物理的に分離することができる。これは、次の均質化によって逆転させることができる。
【００１８】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩の水溶液は、１２１℃でオートクレープ処理する（autoclaved）ことができる。この過程でｐＨがわずかに低下する可能性があり、相分離を生じる可能性さえある。後者は、熱溶液を振盪することによって逆にすることができる。
【００１９】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩の水溶液は、薬物の通常の防腐剤を加えることによって安定することができる。
【００２０】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩はまた、良好な可溶化力、オートクレープ性（autoclavability）を有し、水溶液内の良好な安定性は有利な毒性プロフィール、例えば低い溶血性活性を加える。
【００２１】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩は、非経口投与用で承認される。
【００２２】
ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン誘導体または非イオン性可溶化剤のいずれも、オピエート効果を有しない。
【００２３】
独国特許出願公開第４０３９６０２ Ａ１号明細書には、静脈内注射用の製剤製品ために難溶性の薬剤物質用に関して可溶化剤として使用することができる高分子化合物を記載する。マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩はまた、非イオン性可溶化剤としてそこで言及されている。
【００２４】
米国特許出願公開第２００６／６１８３７２２ Ａ１号明細書にはまた、低水溶性である親油性薬剤物質および、非経口的投与のものと関連する問題を記載する。非経口投与に適用する薬剤製品は、非イオン性界面活性剤を可溶化剤として使用することにより得られる。ベンゾジアゼピンはまた活性の親油性成分について言及される。言及される適切な可溶化剤は、マクロゴールのような非イオン性可溶化剤を含む。
【００２５】
しかしながら、上述の記刊行物のいずれも、個々の物質またはそれらの組合せのオピエート類似（opiate-like）効果に言及していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】独国特許出願公開第４０３９６０２ Ａ１号明細書
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／６１８３７２２ Ａ１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明の目的は、オピエート類似効果を誘発する医薬品組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
この目的は、それがベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体ならびに非イオン性可溶化剤を含むことを特徴とする医薬品組成物によって驚くべきことに達成され、この組合せにおいて、ストラウブ（Straub）現象に記載されるオピエート類似効果を誘発する。
【００２９】
本発明の好ましい実施態様において、前記非イオン性可溶化剤はマクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩である。
【００３０】
本発明の特に好ましい実施態様において、前記医薬品組成物は、ロラゼパムおよび／またはロルメタゼパムおよび／またはオキサゼパムおよび／またはそれらの誘導体を含むことを特徴とする。ベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体の場合には、それらの薬学的に許容できる塩類をまた使用することができる。
【００３１】
さらにまた、２〜４５重量％の量で非イオン性可溶化剤を使用することが特に好ましい。
【００３２】
ロラゼパムを使用するとき、一般に、非イオン性可溶化剤を好ましくは２％〜１０％（ｗ／ｗ）の量、特に好ましくは３％（ｗ／ｗ）の量で使用する。
【００３３】
ロルメタゼパムを使用するとき、非イオン性可溶化剤は好ましくは３％〜１０％（ｗ／ｗ）の量、特に好ましくは４％（ｗ／ｗ）の量で使用する。オキサゼパムを使用するとき、非イオン性可溶化剤は好ましくは１０％〜２５％（ｗ／ｗ）の量、特に好ましくは５％（ｗ／ｗ）の量で使用する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
様々な溶媒および様々な溶媒内のロルメタゼパムによるストラウブ現象の誘発を下記に要約する。
【００３５】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
略語：
ＬＯＲ ＡＬ：ロルメタゼパム／Ａｂｂｏｌｉｐｉｄ
ＬＯＲ ＩＬ：ロルメタゼパム／Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ
ＬＯＲ ＬＦ：ロルメタゼパム／Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ
ＬＯＲ ＳＬ：ロルメタゼパム／Ｓａｌｖｉｌｉｐｉｄ
ＳＯ ＨＳ １５：マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩
ＬＯＲ ＷＬ：ロルメタゼパム／プロピレングリコール５０％
ＰＧ ５０％：プロピレングリコール５０％
ＮＭＲＩ： ナバル難治疾患研究所
ｆ： 雌
ｍ： 雄
体重１／ｇ： それぞれの薬物の投与１日前のグラム体重
体重７／ｇ： ７日目（研究の終わり）のグラム体重
ストラウブ： ストラウブの現象の誘発
【００３６】
溶液状またはゲル状で本発明の医薬品組成物の存在に加えて、他の調製物の形成もまた可能である。
【００３７】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩内に溶解されるベンゾジアゼピンを有する実験において、いわゆるストラウブ現象は、驚くべきことに、注射の直後に生じた。この効果は動物が薬物により寝入るまで持続した。
【００３８】
０．２ｍＬの点滴（ｉ．ｖ．）内にロラゼパム０．０３−０．０５ｍｇ／マウス（体重約２０ｇ）
０．２ｍＬの点滴内にロルメタゼパム０．０３−０．０５ｍｇ／マウス（体重約２０ｇ）
０．２ｍＬの点滴内にオキサゼパム０．１６−０．２４ｍｇ／マウス（体重約２０ｇ）
【００３９】
ストラウブ現象は、マウス挙尾現象またはストラウブ挙尾反応（ＳＴＲ）としても知られ、尾部のＳ型の背屈および、仙尾骨筋の筋肉の収縮によって生じる会陰部の突出が現れる。
【００４０】
この現象の発生は、以前はこれがモルヒネまたはモルヒネ類似体の注射後のみに観察されためである。予想外であった。従って、ストラウブ現象は、末梢モルヒネ効果の信頼性が高い質的および半定量的徴候としてすでに役立っていた。
【００４１】
モルヒネ反応は、腰仙の脊椎のレベルで運動神経支配の刺激によって誘導される。モルヒネは、腰仙の神経細胞および、脊髄の前角を経て由来する神経末端に作用する。
【００４２】
ストラウブの現象は、非イオン性可溶化剤が単独で投与されるときまたは、ベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体が他の溶媒で投与されるとき生じず、特に、ベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体が、溶媒として水中油型乳剤で投与されないとき（欧州特許出願公開０６８２９４３ Ａ１号）生じないことを特に指摘すべきであるが、代わりにそれは、上述の発明の組合せのみで生じる。
【００４３】
マウス挙尾現象は、例えば、Zarrindast MR, Alaei-Nia K, Shafizadeh M, On the Mechanism of Tolerance to Morphine-Induced Straub Tail Reaction in Mice, Pharmacol Biochem Behav. 2001 Jul-Aug; 69(3-4): 419-24 and Zarrindast MR, Ghadimi M, Ramezani-Tehrani B, Sahebgharani M., Effect of GABA Receptor Agonists or Antagonists on Morphine-Induced Straub Tail in Mice, International Journal of Neuroscience 2006, 116: 963-973に記載される。
【００４４】
本発明の医薬品組成物は、優れた方法で、本願明細書で示される問題を解決する。
【００４５】
本発明が基づく驚くべき所見は、非イオン性可溶化剤と結合するそれぞれの有効成分がベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体のものを超える範囲の効果を有することを意味する。
【００４６】
この医薬品組成物は、特に麻酔、集中治療医療、痛み治療または神経学／精神医学の適用に適している。
【００４７】
従って、本発明はまた、麻酔、集中治療医療、痛み治療および神経学／精神医学に用いられるベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体ならびに非イオン性可溶化剤を含む医薬品組成物に関する。
【００４８】
よって、この医薬品組成物はまた、動物の体に投与するのに適している。
【００４９】
注射溶液／輸液の一般的な調製物
１つの調製手順によれば、ベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体を含む医薬品組成物を、後述するように調製することができる。
【００５０】
可溶化剤のマクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩を、撹拌器を備える容器内で４０〜６０℃の温度で調整する。それから、その中で易溶である有効成分を加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液は、５０℃（±１０℃）の温度で、１５〜３０分後に得られる。
【００５１】
次いで、透明な溶液を、５０〜６０℃で熱い注射用蒸留水の中で撹拌する。加えるとき分離を防ぐために、二相を、好ましくは５５±５℃の温度とすべきである。次に、バッチを、撹拌しながら２０〜３０℃まで冷却する。アンプルまたはバイアルに注射溶液を注いだ後に、それをオートクレープすることができる。
【実施例】
【００５２】
本発明を、実施例に基づいて下記で更に詳細に説明する。
【００５３】
実施例１
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩４００ｇを融解させる。５０℃の温度で、ロラゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を、５０℃に予め熱したＰｈ．Ｅｕｒ．に従う注射用蒸留水（ＷＦＩ）（約８リットル）に、撹拌しながら加える。次にこの混合物を、注射用蒸留水を使用して正確に１０リットルに希釈して、０．２ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００５４】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。次にガラスアンプルを、各々溶液１０ｍＬで満たし、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従う１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００５５】
実施例２
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩６００ｇを融解させる。５０℃の温度で、ロラゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を、予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約４リットル）に撹拌しながら加えて、混合した。次いで、この混合物を、ＷＦＩで正確に５リットルに希釈して、０．４ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００５６】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。それから、ガラスアンプルを、各々溶液５ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従う１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００５７】
実施例３
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩２００ｇを融解させる。５０℃の温度で、ロラゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約８リットル）に撹拌しながら加えて、混合した。次に、この混合物を、ＷＦＩで正確に１０リットルに希釈して、０．２ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を生ずる。
【００５８】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。それから、ガラスアンプルを、各々の溶液１０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従う１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００５９】
実施例４
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩５００ｇを融解させる。５０℃の温度で、ロラゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約４リットル）に撹拌しながら加えて混合した。次に、この混合物をＷＦＩで正確に２リットルに希釈して、０．４ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を生ずる。この溶液を冷却して滅菌濾過する。それから、ガラスアンプルを、各々の溶液５ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルを、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００６０】
実施例５
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩４００ｇを融解させる。５０℃の温度で、ロルメタゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱したＰｈ．Ｅｕｒに従って注射用蒸留水（ＷＦＩ）（約８リットル）で撹拌しながら加える。次に、この混合物を、注射用蒸留水を使用して正確に１０リットルに希釈して、０．２ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００６１】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。次にガラスアンプルを、各々溶液１０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００６２】
実施例６
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩６００ｇを融解させる。５０℃の温度で、ロルメタゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約４リットル）で撹拌しながら加えて、混合した。それから、この混合物をＷＦＩで正確に５リットルに希釈して、０．４ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００６３】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。それから、ガラスアンプルを、各々溶液５ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００６４】
実施例７
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩を２００ｇ融解させる。５０℃の温度で、ロルメタゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約８リットル）で撹拌しながら加えて、混合した。次に、この混合物をＷＦＩで正確に１０リットルに希釈して、０．２ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を生ずる。
【００６５】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。それから、ガラスアンプルを、各々溶液１０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒに従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００６６】
実施例８
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩５００ｇを融解させる。５０℃の温度で、ロラゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約８リットル）で撹拌しながら、加えて混合した。次に、この混合物をＷＦＩで正確に２リットルに希釈して、０．４ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を生ずる。この溶液を冷却して滅菌濾過する。それから、ガラスアンプルを、各々溶液１０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００６７】
実施例９
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩１５００ｇを融解させる。５０℃の温度で、オキサゼパム１０．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ（約７リットル）で撹拌しながら加える。次に、この混合物をＷＦＩで正確に１０リットルに希釈して、０．１ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００６８】
溶液を冷却して滅菌濾過する。次のガラスアンプルを、各々溶液１０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒに従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分の１０ｍｇを含む。
【００６９】
実施例１０
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩２０００ｇを融解させる。５０℃の温度で、オキサゼパム１０．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約３．５リットル）で撹拌しながら加える。次に、この混合物を、注射用蒸留水を使用して正確に１０リットルに希釈して、２．０ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００７０】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。次にガラスアンプルを、各々溶液１０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分１０ｍｇを含む。
【００７１】
実施例１１
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩３０００ｇを融解させる。５０℃の温度で、オキサゼパム２０．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約１４リットル）で撹拌しながら加える。次に、この混合物を、注射用蒸留水を使用して正確に１０リットルに希釈して、１．０ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００７２】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。次にガラスアンプルを、各々溶液２０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２０ｍｇを含む。
【００７３】
実施例１２
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩２５００ｇを融解させる。５０℃の温度で、オキサゼパム２０．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱したＰｈ．Ｅｕｒ（約７リットル）に従って注射用蒸留水（ＷＦＩ）で撹拌しながら加える。次に、この混合物を、注射用蒸留水を使用して正確に１０リットルに希釈して、２．０ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００７４】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。次にガラスアンプルを、各々溶液１０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２０ｍｇを含む。
【００７５】
実施例１３
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩３０００ｇを融解させる。５０℃の温度で、オキサゼパム３０．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ（約１４リットル）で撹拌しながら加える。次に、この混合物を、注射用蒸留水を使用して正確に１０リットルに希釈して、１．５ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００７６】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。次にガラスアンプルを、各々溶液２０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分３０ｍｇを含む。
【００７７】
実施例１４
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩７５００ｇを融解させる。５０℃の温度で、オキサゼパム５０．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ（約４０リットル）で撹拌しながら加える。次に、この混合物を、注射用蒸留水を使用して正確に１０リットルに希釈して、１．０ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００７８】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。次にガラスアンプルを、各々溶液５０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分５０ｍｇを含む。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体を含む医薬品組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ロラゼパム（ＩＮＮ）は、７−クロロ−５−（ｏ−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＷＨＯ）、言い換えれば９−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５，８，１０，１２−テトラエン−３−オン（ＩＵＰＡＣ命名法）である。
【０００３】
ロラゼパムは、１，４−ベンゾジアゼピン類由来の向精神性の物質であり、抗不安、ストレス減少および興奮減少の性質並びに鎮静および催眠作用を有する。さらに、ロラゼパムはまた、抗痙攣および筋弛緩の効果を有する。
【０００４】
ロラゼパムは、中枢神経系において極めて特定の結合部位にとても高い親和性を有する。これらの結合部位は、抑制性神経伝達物質のγ‐アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のレセプターと、密接に機能的関係がある。レセプターに結合した後に、ロラゼパムは、下流の神経細胞の活性であるＧＡＢＡ作動性阻害を向上させる。
【０００５】
静脈内および筋肉内に投与されるロラゼパムを含む治療上の処方は、１９８８年以降ドイツにおいて治療用途で承認され、健忘効果の発生を含み、不安およびストレスを減少させるために、診断法および外科手術の前と間の基本的な鎮静作用で、高度の神経症の不安症および極端な恐怖症の開始治療で、精神病およびうつ病における重症不安症および興奮状態の補助治療ならびにてんかん重積状態の治療で用いられる。
【０００６】
ロルメタゼパム（ＩＮＮ）は、７−クロロ−５−（ｏ−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾ−ジアゼピン−２−オン（ＷＨＯ）、言い換えれば９−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−５，８，１０，１２−テトラエン−３−オン（ＩＵＰＡＣ命名法）である。
【０００７】
ロルメタゼパムは１，４−ベンゾジアゼピン類由来の向精神性物質であり、鎮静および催眠の効果ならびにストレスおよび興奮を減少させることに加えて抗不安作用を有する。さらにまた、ロルメタゼパムは、中心筋弛緩剤および抗けいれんの効果を有する。
【０００８】
ロルメタゼパムは、中枢神経系における特定の結合部位にとても高い親和性がある。これらの結合部位は、抑制性神経伝達物質であるＧＡＢＡのレセプターとの密接で機能的な結合がある。
【０００９】
ドイツにおいて、ロルメタゼパムを含む静脈内に投与される治療組成物は、急性の不安状態の治療、手術前の不安緩解、外科手術での麻酔のための前投薬、および１９９３年以降集中治療医薬品で鎮静用に承認された。
【００１０】
オキサゼパム（ＩＮＮ）は、９−クロロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５，８，１０，１２−テロラエン−３−オン（ＩＵＰＡＣ命名法）である。
【００１１】
オキサゼパムは１，４−ベンゾジアゼピン類由来の向精神性物質であり、抗不安、ストレス減少および興奮減少の特性ならびに鎮静および催眠作用を有する。さらに、高用量で、オキサゼパムは抗痙攣および筋弛緩の効果を有する。
【００１２】
オキサゼパムは、中枢神経系の、ベンゾジアゼピンレセプターのＧＡＢＡ作動性送信系における特定のレセプターに、適度に強い親和性で結合する。ベンゾジアゼピンレセプターに結合の後、オキサゼパムは、ＧＡＢＡ作動性伝達の阻害効果を向上させる。
【００１３】
オキサゼパムを含有して静脈内に投与される医薬品組成物は、すでに市場で利用可能でなかったが、この物質は経口投与の形態で多くの国で承認された薬剤である。この形態において、それは、急性および慢性の不安症、ストレスおよび興奮の状態用の対症療法、重症不安症、ストレスおよび興奮の状態の補助短期治療および就眠障害の対症療法用で承認される。
【００１４】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩（モノグラフ名，Ｐｈ．Ｅｕｒ．）、商標Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標） ＨＳ １５は、注射溶液用の非イオン性溶媒であり、主に１２−ヒドロキシステアリン酸のモノ−およびジエステルと、マクロゴール（エチレンオキサイド１５ｍｏｌおよび１２−ヒドロキシステアリン酸１ｍｏｌ）との混合物からなる。
【００１５】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩は、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ−およびジエステル（親油性部分）と約３０％の遊離ポリエチレングリコール（親水性部分）とを含む。
【００１６】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩は、水、エタノールおよび２−プロパノールで溶解して、透明な溶液を形成する；水での溶解度は、より高い温度で減少する。
【００１７】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩は、高い化学的安定性を有する。しかしながら、それは、長期間加熱することで液相および固相に物理的に分離することができる。これは、次の均質化によって逆転させることができる。
【００１８】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩の水溶液は、１２１℃でオートクレープ処理する（autoclaved）ことができる。この過程でｐＨがわずかに低下する可能性があり、相分離を生じる可能性さえある。後者は、熱溶液を振盪することによって逆にすることができる。
【００１９】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩の水溶液は、薬物の通常の防腐剤を加えることによって安定することができる。
【００２０】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩はまた、良好な可溶化力、オートクレープ性（autoclavability）を有し、水溶液内の良好な安定性は有利な毒性プロフィール、例えば低い溶血性活性を加える。
【００２１】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩は、非経口投与用で承認される。
【００２２】
ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン誘導体または非イオン性可溶化剤のいずれも、オピエート効果を有しない。
【００２３】
独国特許出願公開第４０３９６０２ Ａ１号明細書には、静脈内注射用の製剤製品ために難溶性の薬剤物質用に関して可溶化剤として使用することができる高分子化合物を記載する。マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩はまた、非イオン性可溶化剤としてそこで言及されている。
【００２４】
米国特許出願公開第２００６／６１８３７２２ Ａ１号明細書にはまた、低水溶性である親油性薬剤物質および、非経口的投与のものと関連する問題を記載する。非経口投与に適用する薬剤製品は、非イオン性界面活性剤を可溶化剤として使用することにより得られる。ベンゾジアゼピンはまた活性の親油性成分について言及される。言及される適切な可溶化剤は、マクロゴールのような非イオン性可溶化剤を含む。
【００２５】
しかしながら、上述の記刊行物のいずれも、個々の物質またはそれらの組合せのオピエート類似（opiate-like）効果に言及していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】独国特許出願公開第４０３９６０２ Ａ１号明細書
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／６１８３７２２ Ａ１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明の目的は、オピエート類似効果を誘発する医薬品組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
この目的は、それがベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体ならびに非イオン性可溶化剤を含むことを特徴とする医薬品組成物によって驚くべきことに達成され、この組合せにおいて、ストラウブ（Straub）現象に記載されるオピエート類似効果を誘発する。
【００２９】
本発明の好ましい実施態様において、前記非イオン性可溶化剤はマクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩である。
【００３０】
本発明の特に好ましい実施態様において、前記医薬品組成物は、ロラゼパムおよび／またはロルメタゼパムおよび／またはオキサゼパムおよび／またはそれらの誘導体を含むことを特徴とする。ベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体の場合には、それらの薬学的に許容できる塩類をまた使用することができる。
【００３１】
さらにまた、２〜４５重量％の量で非イオン性可溶化剤を使用することが特に好ましい。
【００３２】
ロラゼパムを使用するとき、一般に、非イオン性可溶化剤を好ましくは２％〜１０％（ｗ／ｗ）の量、特に好ましくは３％（ｗ／ｗ）の量で使用する。
【００３３】
ロルメタゼパムを使用するとき、非イオン性可溶化剤は好ましくは３％〜１０％（ｗ／ｗ）の量、特に好ましくは４％（ｗ／ｗ）の量で使用する。オキサゼパムを使用するとき、非イオン性可溶化剤は好ましくは１０％〜２５％（ｗ／ｗ）の量、特に好ましくは５％（ｗ／ｗ）の量で使用する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
様々な溶媒および様々な溶媒内のロルメタゼパムによるストラウブ現象の誘発を下記に要約する。
【００３５】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
略語：
ＬＯＲ ＡＬ：ロルメタゼパム／Ａｂｂｏｌｉｐｉｄ
ＬＯＲ ＩＬ：ロルメタゼパム／Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ
ＬＯＲ ＬＦ：ロルメタゼパム／Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ
ＬＯＲ ＳＬ：ロルメタゼパム／Ｓａｌｖｉｌｉｐｉｄ
ＳＯ ＨＳ １５：マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩
ＬＯＲ ＷＬ：ロルメタゼパム／プロピレングリコール５０％
ＰＧ ５０％：プロピレングリコール５０％
ＮＭＲＩ： ナバル難治疾患研究所
ｆ： 雌
ｍ： 雄
体重１／ｇ： それぞれの薬物の投与１日前のグラム体重
体重７／ｇ： ７日目（研究の終わり）のグラム体重
ストラウブ： ストラウブの現象の誘発
【００３６】
溶液状またはゲル状で本発明の医薬品組成物の存在に加えて、他の調製物の形成もまた可能である。
【００３７】
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩内に溶解されるベンゾジアゼピンを有する実験において、いわゆるストラウブ現象は、驚くべきことに、注射の直後に生じた。この効果は動物が薬物により寝入るまで持続した。
【００３８】
０．２ｍＬの点滴（ｉ．ｖ．）内にロラゼパム０．０３−０．０５ｍｇ／マウス（体重約２０ｇ）
０．２ｍＬの点滴内にロルメタゼパム０．０３−０．０５ｍｇ／マウス（体重約２０ｇ）
０．２ｍＬの点滴内にオキサゼパム０．１６−０．２４ｍｇ／マウス（体重約２０ｇ）
【００３９】
ストラウブ現象は、マウス挙尾現象またはストラウブ挙尾反応（ＳＴＲ）としても知られ、尾部のＳ型の背屈および、仙尾骨筋の筋肉の収縮によって生じる会陰部の突出が現れる。
【００４０】
この現象の発生は、以前はこれがモルヒネまたはモルヒネ類似体の注射後のみに観察されためである。予想外であった。従って、ストラウブ現象は、末梢モルヒネ効果の信頼性が高い質的および半定量的徴候としてすでに役立っていた。
【００４１】
モルヒネ反応は、腰仙の脊椎のレベルで運動神経支配の刺激によって誘導される。モルヒネは、腰仙の神経細胞および、脊髄の前角を経て由来する神経末端に作用する。
【００４２】
ストラウブの現象は、非イオン性可溶化剤が単独で投与されるときまたは、ベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体が他の溶媒で投与されるとき生じず、特に、ベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体が、溶媒として水中油型乳剤で投与されないとき（欧州特許出願公開０６８２９４３ Ａ１号）生じないことを特に指摘すべきであるが、代わりにそれは、上述の発明の組合せのみで生じる。
【００４３】
マウス挙尾現象は、例えば、Zarrindast MR, Alaei-Nia K, Shafizadeh M, On the Mechanism of Tolerance to Morphine-Induced Straub Tail Reaction in Mice, Pharmacol Biochem Behav. 2001 Jul-Aug; 69(3-4): 419-24 and Zarrindast MR, Ghadimi M, Ramezani-Tehrani B, Sahebgharani M., Effect of GABA Receptor Agonists or Antagonists on Morphine-Induced Straub Tail in Mice, International Journal of Neuroscience 2006, 116: 963-973に記載される。
【００４４】
本発明の医薬品組成物は、優れた方法で、本願明細書で示される問題を解決する。
【００４５】
本発明が基づく驚くべき所見は、非イオン性可溶化剤と結合するそれぞれの有効成分がベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体のものを超える範囲の効果を有することを意味する。
【００４６】
この医薬品組成物は、特に麻酔、集中治療医療、痛み治療または神経学／精神医学の適用に適している。
【００４７】
従って、本発明はまた、麻酔、集中治療医療、痛み治療および神経学／精神医学に用いられるベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体ならびに非イオン性可溶化剤を含む医薬品組成物に関する。
【００４８】
よって、この医薬品組成物はまた、動物の体に投与するのに適している。
【００４９】
注射溶液／輸液の一般的な調製物
１つの調製手順によれば、ベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体を含む医薬品組成物を、後述するように調製することができる。
【００５０】
可溶化剤のマクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩を、撹拌器を備える容器内で４０〜６０℃の温度で調整する。それから、その中で易溶である有効成分を加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液は、５０℃（±１０℃）の温度で、１５〜３０分後に得られる。
【００５１】
次いで、透明な溶液を、５０〜６０℃で熱い注射用蒸留水の中で撹拌する。加えるとき分離を防ぐために、二相を、好ましくは５５±５℃の温度とすべきである。次に、バッチを、撹拌しながら２０〜３０℃まで冷却する。アンプルまたはバイアルに注射溶液を注いだ後に、それをオートクレープすることができる。
【実施例】
【００５２】
本発明を、実施例に基づいて下記で更に詳細に説明する。
【００５３】
実施例１
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩４００ｇを融解させる。５０℃の温度で、ロラゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を、５０℃に予め熱したＰｈ．Ｅｕｒ．に従う注射用蒸留水（ＷＦＩ）（約８リットル）に、撹拌しながら加える。次にこの混合物を、注射用蒸留水を使用して正確に１０リットルに希釈して、０．２ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００５４】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。次にガラスアンプルを、各々溶液１０ｍＬで満たし、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従う１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００５５】
実施例２
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩６００ｇを融解させる。５０℃の温度で、ロラゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を、予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約４リットル）に撹拌しながら加えて、混合した。次いで、この混合物を、ＷＦＩで正確に５リットルに希釈して、０．４ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００５６】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。それから、ガラスアンプルを、各々溶液５ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従う１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００５７】
実施例３
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩２００ｇを融解させる。５０℃の温度で、ロラゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約８リットル）に撹拌しながら加えて、混合した。次に、この混合物を、ＷＦＩで正確に１０リットルに希釈して、０．２ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を生ずる。
【００５８】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。それから、ガラスアンプルを、各々の溶液１０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従う１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００５９】
実施例４
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩５００ｇを融解させる。５０℃の温度で、ロラゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約４リットル）に撹拌しながら加えて混合した。次に、この混合物をＷＦＩで正確に２リットルに希釈して、０．４ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を生ずる。この溶液を冷却して滅菌濾過する。それから、ガラスアンプルを、各々の溶液５ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルを、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００６０】
実施例５
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩４００ｇを融解させる。５０℃の温度で、ロルメタゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱したＰｈ．Ｅｕｒに従って注射用蒸留水（ＷＦＩ）（約８リットル）で撹拌しながら加える。次に、この混合物を、注射用蒸留水を使用して正確に１０リットルに希釈して、０．２ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００６１】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。次にガラスアンプルを、各々溶液１０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００６２】
実施例６
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩６００ｇを融解させる。５０℃の温度で、ロルメタゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約４リットル）で撹拌しながら加えて、混合した。それから、この混合物をＷＦＩで正確に５リットルに希釈して、０．４ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００６３】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。それから、ガラスアンプルを、各々溶液５ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００６４】
実施例７
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩を２００ｇ融解させる。５０℃の温度で、ロルメタゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約８リットル）で撹拌しながら加えて、混合した。次に、この混合物をＷＦＩで正確に１０リットルに希釈して、０．２ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を生ずる。
【００６５】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。それから、ガラスアンプルを、各々溶液１０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒに従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００６６】
実施例８
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩５００ｇを融解させる。５０℃の温度で、ロラゼパム２．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約８リットル）で撹拌しながら、加えて混合した。次に、この混合物をＷＦＩで正確に２リットルに希釈して、０．４ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を生ずる。この溶液を冷却して滅菌濾過する。それから、ガラスアンプルを、各々溶液１０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２ｍｇを含む。
【００６７】
実施例９
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩１５００ｇを融解させる。５０℃の温度で、オキサゼパム１０．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ（約７リットル）で撹拌しながら加える。次に、この混合物をＷＦＩで正確に１０リットルに希釈して、０．１ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００６８】
溶液を冷却して滅菌濾過する。次のガラスアンプルを、各々溶液１０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒに従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分の１０ｍｇを含む。
【００６９】
実施例１０
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩２０００ｇを融解させる。５０℃の温度で、オキサゼパム１０．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約３．５リットル）で撹拌しながら加える。次に、この混合物を、注射用蒸留水を使用して正確に１０リットルに希釈して、２．０ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００７０】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。次にガラスアンプルを、各々溶液１０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分１０ｍｇを含む。
【００７１】
実施例１１
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩３０００ｇを融解させる。５０℃の温度で、オキサゼパム２０．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（約１４リットル）で撹拌しながら加える。次に、この混合物を、注射用蒸留水を使用して正確に１０リットルに希釈して、１．０ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００７２】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。次にガラスアンプルを、各々溶液２０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２０ｍｇを含む。
【００７３】
実施例１２
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩２５００ｇを融解させる。５０℃の温度で、オキサゼパム２０．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱したＰｈ．Ｅｕｒ（約７リットル）に従って注射用蒸留水（ＷＦＩ）で撹拌しながら加える。次に、この混合物を、注射用蒸留水を使用して正確に１０リットルに希釈して、２．０ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００７４】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。次にガラスアンプルを、各々溶液１０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分２０ｍｇを含む。
【００７５】
実施例１３
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩３０００ｇを融解させる。５０℃の温度で、オキサゼパム３０．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ（約１４リットル）で撹拌しながら加える。次に、この混合物を、注射用蒸留水を使用して正確に１０リットルに希釈して、１．５ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００７６】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。次にガラスアンプルを、各々溶液２０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分３０ｍｇを含む。
【００７７】
実施例１４
マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩７５００ｇを融解させる。５０℃の温度で、オキサゼパム５０．０ｇを加えて、撹拌しながら溶解させる。透明な溶液を予め５０℃に熱した注射用蒸留水（ＷＦＩ）Ｐｈ．Ｅｕｒ（約４０リットル）で撹拌しながら加える。次に、この混合物を、注射用蒸留水を使用して正確に１０リットルに希釈して、１．０ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を得る。
【００７８】
この溶液を冷却して滅菌濾過する。次にガラスアンプルを、各々溶液５０ｍＬで満たして、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２１℃で滅菌する。したがってこのような方法で調製される各々のアンプルは、所望の治療量の有効成分５０ｍｇを含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体ならびに非イオン性可溶化剤を含み、この組合せで、ストラウブ現象として表現されるオピエート類似効果を誘発してなることを特徴とする医薬品組成物。
【請求項２】
前記非イオン性可溶化剤がマクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項３】
前記医薬品組成物が、ロラゼパムおよび／またはロルメタゼパムおよび／またはオキサゼパムおよび／またはそれらの誘導体を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬品組成物。
【請求項４】
前記医薬品組成物が、ベンゾジアゼピンまたはその誘導体の一つ以上の薬学的に許容可能な塩類を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の医薬品組成物。
【請求項５】
前記医薬品組成物が、２〜４５重量％の量で前記非イオン性可溶化剤を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の医薬品組成物。
【請求項６】
前記医薬品組成物が、溶液状またはゲル状であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の医薬品組成物。
【請求項１】
ベンゾジアゼピンおよび／またはベンゾジアゼピン誘導体ならびに非イオン性可溶化剤を含み、この組合せで、ストラウブ現象として表現されるオピエート類似効果を誘発してなることを特徴とする医薬品組成物。
【請求項２】
前記非イオン性可溶化剤がマクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項３】
前記医薬品組成物が、ロラゼパムおよび／またはロルメタゼパムおよび／またはオキサゼパムおよび／またはそれらの誘導体を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬品組成物。
【請求項４】
前記医薬品組成物が、ベンゾジアゼピンまたはその誘導体の一つ以上の薬学的に許容可能な塩類を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の医薬品組成物。
【請求項５】
前記医薬品組成物が、２〜４５重量％の量で前記非イオン性可溶化剤を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の医薬品組成物。
【請求項６】
前記医薬品組成物が、溶液状またはゲル状であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の医薬品組成物。
【公表番号】特表２０１１−５０９９５０（Ｐ２０１１−５０９９５０Ａ）
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４２５１２（Ｐ２０１０−５４２５１２）
【出願日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＥ２００９／００００４２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８９８２６
【国際公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【出願人】（５１０１９４３９０）
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ ＦＵＲ ＭＥＤＩＺＩＮＩＳＣＨＥ ＦＯＲＳＣＨＵＮＧ ＵＮＤ ＷＥＩＴＥＲＢＩＬＤＵＮＧ Ｅ．Ｖ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＥ２００９／００００４２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８９８２６
【国際公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【出願人】（５１０１９４３９０）
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ ＦＵＲ ＭＥＤＩＺＩＮＩＳＣＨＥ ＦＯＲＳＣＨＵＮＧ ＵＮＤ ＷＥＩＴＥＲＢＩＬＤＵＮＧ Ｅ．Ｖ．
【Ｆターム（参考）】
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