ベンラファキシン塩酸塩の徐放性コーティングされた小型錠剤
本発明は、ベンラファキシン塩酸塩および医薬的に許容される賦形剤を含む、１日１回の徐放性医薬製剤に関する。より好ましくは、本発明は、小型錠剤の形態でハードゼラチンカプセルに導入される徐放性組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、各小型錠剤が、ベンラファキシン塩酸塩、微結晶セルロース、結合剤および適宜通常の賦形剤からなる治療上の有効量の小型錠剤を含むハードゼラチンカプセルを含む徐放製剤の医薬組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
徐放性または放出制御性の医薬組成物を調製する疎水性ポリマーの使用は、当該技術分野で公知である。徐放性にするために、薬物を含む小型錠剤の固形製剤は、疎水性ポリマーおよび増孔剤でコーティングされる。固形製剤が、周囲の媒体に接触するとすぐに、微細孔を形成し、薬物がこれらの微細孔を通って拡散される。放出速度の制御は、活性成分の持続的な血漿レベルを生じること、および投与頻度を減少させることによって、治療を有利にし、それにより投与計画のための患者の薬剤服用順守を改善する。本発明は、ヒトの患者に対して、１日１回の投与に適したベンラファキシン塩酸塩の小型錠剤を含む徐放性カプセルの医薬組成物を提供する。
【０００３】
本発明は、１日１回の投与のための徐放性医薬製剤、特に、ベンラファキシン塩酸塩の放出制御医薬製剤に関する。
【０００４】
ベンラファキシン塩酸塩の輸送に適用した徐放性の薬物送達システムのいくつかは、先行技術において公知である。
【０００５】
米国特許第４５３５１８６号は、有用な抗うつ薬であるヒドロキシシクロアルカンフェネチルアミンの分類を記載し、適当な一種として、ベンラファキシン塩酸塩のような現在公知の化合物を例示する。
【０００６】
ベンラファキシンは、（Ｒ／Ｓ）−ｌ−［２−（ジメチルアミノ）−ｌ−（４−メトキシフェニル）エチル］−シクロヘキサノールとして、化学的に命名される。現在、ベンラファキシン塩酸塩は、通常の即時放出錠剤または２４時間徐放性の多粒子カプセル剤として成人に投与される。ベンラファキシン塩酸塩は、商品名 ＥＦＦＥＸＯＲ．ＲＴＭ．（Wyeth Ayerst)として、米国を含む種々の国々で販売承認されている。ベンラファキシン塩酸塩は、即時放出および徐放性カプセルとして、それぞれ商品名 エフェクソール（ＥＦＦＥＸＯＲ）．ＲＴＭ．(Wyeth Ayerst)およびＥＦＦＥＸＯＲ ＸＲ．ＲＴＭ．(Wyeth Ayerst)の錠剤として入手できる。
【０００７】
ベンラファキシン塩酸塩は、水にとても溶けやすい。自由に溶解する薬物の非常に遅い分解速度を有する医薬形態を開発するのは非常に困難であることが知られている。
【０００８】
米国特許第６２７４１７１号および関連の欧州特許第０７９７９９１号は、カプセル化された徐放製剤のベンラファキシン塩酸塩を開示する。１日１回のカプセル化された徐放性製剤が、平らにした薬物血漿プロファイルを提供し、副作用を軽減することを開示する。カプセル化された製剤は、ベンラファキシン塩酸塩、微結晶セルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の偏球を含むことが説明されている。これらの偏球状体は、エチルセルロースおよびＨＰＭＣの混合物でコーティングされる。適量のコーティングを提供することによって、所望の血漿プロファイルを得ることができる。
【０００９】
米国特許第６２７４１７１号および欧州特許第０７９７９９１号は、ベンラファキシン塩酸塩の徐放性製剤を製造することが、一つには塩酸塩の高い水溶性のために困難であったことも述べている。実際に、圧縮錠剤が物理的に不安定（貧圧縮性またはキャッピングの問題）であるか、または溶解研究においてあまりに早く溶解するかのどちらかであったので、ヒドロゲル技術によって徐放性の錠剤を生じるための多くの試みは実らなかったことを、これらの特許は開示している。これらの特許に記載されたカプセル化された徐放製剤と違って、ヒドロゲルの徐放性のベンラファキシン塩酸塩の錠剤が、典型的に４０％〜５０％が２時間以内に放出され、６０％〜７０％が４時間以内に放出されて、８５％〜１００％が８時間以内に放出される溶解プロファイルを示すことを説明されている。
【００１０】
Ｗ０９９／２２７２４は、カプセル化したベンラファキシン塩酸塩の徐放性の投与形態も開示する。これらの製剤は、偏球状体が実質的にＨＰＭＣを含まないという点で米国特許第６２７４１７１号および欧州特許第０７９７９９１号のそれらと異なる。
【００１１】
ベンラファキシンの徐放性カプセルは製造されているが、ベンラファキシンの徐放を提供するより単純な投与形態を提供することは有利となるであろう。
【００１２】
Ｗ０９４／２７５８９およびＷＯ０１／３７８１５は、ベンラファキシン塩酸塩を含む浸透性の投与形態を記載する。
【００１３】
ＵＳ２００３０１９０３５４は、ベンラファキシン塩酸塩が、親水性および疎水性マトリクス形成成分の組合せと混合されるマトリクス錠剤の投与形態において、活性化合物としてベンラファキシン塩酸塩を含む徐放性組成物を開示している。マトリクス成分は、高いおよび低い粘度グレードのヒドロキシルプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、グリセリルベヘネートおよびメチルセルロースの適当な組合せである。二つの造粒法が、錠剤製造のために使用された：第一は標準的な一工程の造粒法であり、すべての賦形剤が活性成分と一緒に混合され、次いでコリドン（Kollidon）ＳＲで湿式造粒し、乾燥し、粉砕し、卵型の割線錠剤に圧縮した。第二の造粒法は、二工程の方法であって、最初にエトセル（Ethocel）またはコンプリトール（Compritol）から選択される疎水性成分と混合した活性材料を湿式造粒した。その後に、粉砕した造粒物を親水性成分、メトセル（methocel）および滑沢成分、シロイド（syloid）２４４およびステアリン酸Ｍｇと混合した。
【００１４】
ＷＯ０３／５５４７５は、ベンラファキシン放出制御製剤を教示する。本発明の医薬製剤は、例えば、アモルファス形態において有利であり得る活性な薬物、ポリビニルピロリドン、異なった粘性を有する二つの親水性ポリマーの組合せ、および適宜、固形製剤用の他の一般的に使用される成分からなるコアを含む。コアは、異なる水透過性を有する２つのポリマーの組合せを含むポリマーの被膜でコーティングされる。フィルムコーティングのための可塑剤および他の一般的に使用される成分は、それらに適宜加えてもよい。担体、すなわち、水溶性ポリマー、ポリビニルピロリドンおよび低粘性の親水性ポリマーの組合せは、それが活性成分の非晶形を安定化し、持続し、反復可能であり、活性成分の非晶形または多晶形、その粒径および特定の表面積に無関係の方法で、非晶形の活性成分の放出を同時に改良する二重の効果および有利さを有する。
【００１５】
ＷＯ０３／５３４０２および関連のＵＳ２００４１３３９８２は、０次の持続放出投与形態を開示する。顆粒内エチルセルロースおよび水溶性の活性剤を含み、顆粒外エチルセルロースと共に造粒し、圧縮したマトリクスコア、およびフィルムコーティングが完全にマトリクスコアを覆う疎水性ポリマーを含むフィルムコーティングを含む固形投与形態を開示する。本発明は、（ａ）活性剤および顆粒内エチルセルロースを含む第一の混合物を製造し；（ｂ）顆粒生成物を得るために第一の混合物を造粒し；（ｃ）顆粒外エチルセルロースを含む第二の混合物を製造し；（ｄ）顆粒生成物および第二の混合物を含む第三の混合物を製造する工程からなる水溶性の活性剤を含む、０次の持続放出錠剤を製造するための方法にも関する。
【００１６】
ＷＯ０４／１２６９９および関連のＵＳ２００４００９６５０１は、少量の放出制御薬剤を用いることによって改良した放出する活性成分の放出速度を有効に制御するための二重の遅延技術の使用を教示する。この二重の遅延技術は、従って投与形態の大きさをかなり軽減し、燕下を簡便にする。該投与形態は、ａ）高い溶解性の活性成分および１またはそれ以上の疎水性の放出制御剤を含むマトリクス微粒子、ｂ）１またはそれ以上の疎水性の放出制御剤でマトリクス微粒子をコーティングすることからなる。
【００１７】
徐放性の薬物の製剤は、それらの減少した投与頻度のため、投与に有利である。頻度は、活性成分の持続効果を確実にするための持続時間にわたり、一定の薬物血漿濃度を維持することによって減少することができる。
【００１８】
（発明の目的）
医薬組成物から活性成分の徐放性を提供することが本発明の目的であり、その徐放性は持続した時間にわたり、最小限の治療濃度を超える血漿レベルを有する。
【００１９】
本発明の他の目的は、１日１回の投与形態のための徐放性の医薬組成物を提供することである。
【００２０】
本発明のさらに他の目的は、所定の様式で活性成分を放出する徐放性の医薬組成物を提供することである。
【００２１】
本発明のさらに他の目的は、製法時間を減少するように、常法で製剤を製造することである。
【００２２】
本発明のさらに他の目的は、圧縮およびコーティングからなる常法で、Ｅｆｆｅｘｏｒ ＸＲと生物学的に同等であるベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤を開発することである。
【００２３】
（発明の概要）
従って、本発明は、ベンラファキシン塩酸塩、希釈剤、水溶性成分および非水溶性ポリマーおよび他の医薬的に許容される賦形剤を含む徐放性医薬製剤に関する。
【００２４】
該成分は、所定の様式において、ベンラファキシン塩酸塩の徐放性を与えるような方法で選択される。
【００２５】
本発明は、小型錠剤形中の徐放性組成物であって、ベンラファキシン塩酸塩、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドンおよび適宜通常の賦形剤を含み、更にエチルセルロースおよびプラスドン（plasdone）Ｓ６３０コポリビドニウム（ＩＳＰテクノロジーズ）を含む小型錠剤のコーティング剤からなる治療上の有効量の小型錠剤を含むハードゼラチンカプセル内に導入される組成物に関する。本発明の錠剤は、とりわけベンラファキシンＨＣｌが持つ特有の溶解プロファイルを示す。
【００２６】
好ましくは、本発明は、組成物の全重量の約４０％〜約８０％のベンラファキシン塩酸塩、約２５％〜約４５％の微結晶セルロースおよび約０．５％〜約１０％のポリビニルピロリドンを含む、徐放製剤に関する。小型錠剤のコーティングは、組成物の全重量の約２％〜１５％含む。コーティング組成物は、コーティング層の全重量の約５０％〜約９５％のエチルセルロースおよび約３％〜約５０％のプラスドンＳ−６３０ コポリビドニウム（ＩＳＰテクノロジーズ）を含む。
【００２７】
より好ましくは、本発明は、組成物の全重量の約４８％〜約６８％のベンラファキシン塩酸塩、約２６％〜約３８％の微結晶セルロース、および約２％〜約９％のポリビニルピロリドンを含む徐放製剤に関する。小型錠剤のコーティングは、組成物の全重量の約４％〜１４％含む。小型錠剤のコーティングは、約６５％〜約９５％のエチルセルロースおよびコーティング層の全重量の約５％〜約４０％のプラスドンＳ−６３０ コポリビドニウムを含む。
【００２８】
さらにより好ましくは、本発明は、組成物の全重量の約５７％〜約６２％のベンラファキシン塩酸塩、約２７％〜約３２％の微結晶セルロース、および約２．５％〜約５．５％のポリビニルピロリドンを含む徐放製剤に関する。小型錠剤のコーティングは、組成物の全重量の約６％〜１２％を含む。小型錠剤のコーティングは、コーティング層の全重量の約７０％〜約８０％のエチルセルロース、および約２０％〜約３０％のプラスドンＳ−６３０ コポリビドニウムを含む。
【００２９】
本発明によれば、徐放製剤は、圧縮に続いて、機能的なコーティング方法によって製造され、該方法は、
ｉ．ベンラファキシン塩酸塩および希釈剤を混合し、
ｉｉ．混合した混合物を結合剤の水性または非水性溶液と造粒し、それを乾燥し、
ｉｉｉ．乾燥した造粒物を潤滑し、適当な形の錠剤（直径３〜６ｍｍ）に圧縮し、
ｉｖ．錠剤を非水溶性および水溶性ポリマーの水性または非水性の分散剤でコーティングし、
ｖ．工程（ｉｖ）で得られたコーティングされた小型錠剤を適当な大きさのカプセルに充填
することを含む。
【００３０】
１２、６、３個のかかる小型錠剤を医薬的に許容されるカプセルに充填させて、ベンラファキシンがそれぞれ１５０ｍｇ、７５ｍｇおよび３７．５ｍｇの力価のカプセルを形成する。
【００３１】
（発明の詳細な説明）
本発明の態様として、該ハードゼラチンカプセルは、フィルムコーティングされた小型錠剤を含む。これらの小型錠剤は、活性成分、結合剤ならびに水溶性成分および適宜通常の賦形剤を含む。これらの小型錠剤は、水溶性および非水溶性ポリマーの組み合わせを用いてコーティングされる。
【００３２】
本発明によれば、該医薬組成物は、活性成分として、ベンラファキシン塩酸塩を含む。ベンラファキシン塩酸塩は、徐放性の組成物の全重量の約４０％〜約８０％、好ましくは約４８％〜約６８％、より好ましくは約５７％〜約６２％存在しうる。
【００３３】
さらに、ベンラファキシン塩酸塩は、カプセルあたり１２．５ｍｇ〜４００ｍｇ存在しうる。
【００３４】
本発明の態様によれば、該小型錠剤は、希釈剤として微結晶セルロースを含む。微結晶セルロースは、徐放性組成物の全重量の約２５％〜約４５％、好ましくは、約２６％〜約３８％、より好ましくは、約２７％〜約３２％存在しうる。
【００３５】
本発明の態様によれば、該小型錠剤は、結合剤としてポリビニルピロリドンを含む。ポリビニルピロリドンは、徐放性組成物の全重量の約０．５％〜約１０％、好ましくは約２％〜約９％、より好ましくは約２．５％〜約５．５％存在しうる。
【００３６】
上記成分に加えて、流動促進剤として医薬品グレードのステアリン酸マグネシウム／ステアリン酸、抗粘着剤としてタルク、および滑沢剤としてコロイド状二酸化ケイ素が、小型錠剤内に含まれる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウム／ステアリン酸、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素は、単独または組み合わせて、１％〜６％重量の範囲で存在する。
【００３７】
本発明の態様として、小型錠剤のコーティングは、非水溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含む。非水溶性ポリマーは、エチルセルロースのようなセルロースエーテル、酢酸セルロースのようなセルロースエステル、ローンファーマ社の商品名「オイドラギット．ＲＴＭ．」ＲＬ、ＲＳおよびＮＥなどから入手可能なメタクリル酸誘導体からなる群から選択される。好ましい態様として、該非水溶性ポリマーは、徐放性組成物の機能的なコーティング含量が約５０重量％〜約９５重量％で存在するエチルセルロースである。
【００３８】
本発明の態様として、小型錠剤のコーティングは水溶性ポリマーも含む。該水溶性ポリマーは、プラスドンＳ−６３０ コポリビドニウム（ＩＳＰテクノロジーズ）、水和したコロイド状シリカ、ショ糖、マンニトールまたは同一の役割をすることができる他の物質からなる群から選択される。好ましい態様として、該水溶性ポリマーは、徐放性組成物の機能的なコーティング含量が約３重量％〜約５０重量％で存在するプラスドンＳ−６３０ コポリビドニウム（ＩＳＰテクノロジーズ）である。
【００３９】
セルロースのエチルエーテルであるエチルセルロースは、アセタール結合によって一緒に連結されるβ−アンヒドログルコース単位の長鎖ポリマーである。それは無味で、自由流動性の白色から淡褐色の粉末である。安定で、わずかに吸湿性の材料である。グリセリン、プロピレングリコールおよび水に実質的に不溶である。４６．５％未満のエトキシル基を含むエチルセルロースは、クロロホルム、酢酸メチルおよびテトラヒドロフランならびにエタノール（９５％）の芳香族炭化水素の混合液中で、自由に溶解する。４６．５％以上のエトキシ基を含むエチルセルロースは、クロロホルム、エタノール（９５％）、酢酸エチル、メタノールおよびトルエン中で自由に溶解する。セルロースエステルよりも酸性材料に対して敏感であるけれど、アルカリに対して、希釈および濃縮に対して、および塩溶液に対して化学的に耐性がある。エチルセルロースポリマーは、３〜１１のｐＨの範囲内でかなりの安定性を示し、それ故、それらは酸性およびアルカリ性成分と一緒に用いることができる。
【００４０】
エチルセルロースの粘性は、典型的に、８０％トルエン：２０％エタノール（ｗ／ｗ）の混合溶媒中で溶解した５％ｗ／ｖのエチルセルロースを用いて、２５℃で測定する。異なったグレードのエチルセルロースは、それぞれ３〜５．５ｃＰ、６〜８ｃＰ、６〜８ｃＰ、９〜１１ｃＰ、９〜ｌｌｃＰ、１８〜２２ｃＰ、４１〜４９ｃＰ、９０〜１１０ｃＰ、９０〜１１０ｃＰの範囲の粘度を有する、エトセルｓｔｄ４プレミアム、エトセルｓｔｄ７ＦＰプレミアム、エトセルｓｔｄ７プレミアム、エトセルｓｔｄ１０ＦＰプレミアム、エトセルｓｔｄ１０Ｐプレミアム、エトセルｓｔｄ２０Ｐプレミアム、エトセルｓｔｄ４５Ｐプレミアム、エトセルｓｔｄ１００ＦＰプレミアム、エトセル１００Ｐである。エチルセルロース溶液の粘度は、エチルセルロース濃度の上昇に伴って増加する。該溶液の粘度は、ほとんど完全にアルコール量に依存し、トルエンに依存しない。また、それらのエトキシル量および重合度が異なるエチルセルロースの非医薬品グレードは入手可能である。エチルセルロースは、精製したセルロースをアルカリ溶液と処理し、続いて、アルカリ性セルロースをクロロエタンでエチル化することにより製造する。プラスドンＳ−６３０ コポリビドニウム（ＩＳＰテクノロジーズ）は、Ｎ−ビニル−２−ピロリジンおよび酢酸ビニルがランダムに６０：４０の比からなる水溶性の合成共重合体である。プラスドンＳ−６３０ コポリビドニウムは、低吸湿性である。５０％のＲＨレベルにおいて、プラスドンＳ−６３０ コポリビドニウムは、１０重量％以下で得て、得られた湿気を容易に脱着する。湿度に敏感な薬物のために選択される賦形剤である。
【００４１】
プラスドンＳ−６３０ コポリビドニウムのＫ値は、２５．４および３４．２の間で明記される。Ｋ値は、１％水溶液の運動学的粘性から計算され、それ故、ポリマーの平均分子量に関連する。
【００４２】
プラスドンＳ−６３０ コポリビドニウムは、かなり有効なフィルムを形成する粘着剤である。その特有の特徴により、製剤および多様な医薬投与形態のコーティングにおいて、それは有用であるが、錠剤の結合剤として主に用いられる。
【００４３】
プラスドンＳ−６３０ コポリビドニウムは、多くの溶媒に可溶であり、非水性の顆粒剤またはコーティング剤に使用され得る。それは、できる限り取り扱いの有効性を保証するために流動性噴霧乾燥粉末として提供される。噴霧乾燥は、しっかり制御された粒径分布を有する球状の粒子を生じる。該粒子の形態は、優れた粉体流動性に関与し、他の賦形剤と混合することを促進する。
【００４４】
本発明組成物を製造するための方法によって、該ベンラファキシン塩酸塩を微結晶セルロースと混合し、結合剤溶液を用いて造粒する。これらの造粒物は、次いで小型錠剤に圧縮する。生じた小型錠剤を次いで徐放性ポリマーでコーティングした。
【００４５】
本発明の態様として、機能的なコーティングは、エチルアルコールのような溶媒中、エチルセルロースおよびプラスドンＳ６３０ コポリビドニウムを溶解することによって行われる。生じた溶液をコーティングパンまたは多孔タービンもしくは流動床装置を用いて、小型錠剤のコアに噴霧する。
【００４６】
本発明の態様として、機能的なコーティング／錠剤の重量比は、例えば、０．０２〜０．１５であり、好ましくは０．０４〜０．１４であり、より好ましくは０．０６〜０．１２から成る。
【００４７】
該小型錠剤の大きさは、直径３〜６ｍｍの範囲内である。
【００４８】
好ましくは、ベンラファキシン塩酸塩および希釈剤は、適当なメッシュのふるいにかけて、ふるいにかけた塊を高度な剪断混合を用いて混合し、混合した塊を水性または非水性の結合剤溶液で造粒し、造粒した塊を湿度が４％ｗ／ｗ以下になるまで乾燥し、乾燥した塊を適当なメッシュのふるいに通して、この造粒物を滑沢剤、流動促進剤、抗粘着剤で滑らかにする。滑らかにした造粒物を適当な大きさ（直径３〜６ｍｍ）の小型錠剤に圧縮する。該小型錠剤をさらに水溶性および非水溶性ポリマーの被膜でコーティングした。これらのフィルムコーティングした小型錠剤をハードゼラチンカプセルに充填する。
【００４９】
本発明は、以下の実施例で説明される。
【００５０】
実施例
小型錠剤を含む徐放性カプセルの製造のための一般的な方法
ベンラファキシン塩酸塩および微結晶セルロースは、適当なメッシュのふるいにかけて、ふるいにかけた塊を高度な剪断混合を用いて混合し、混合した塊をポリビニルピロリドン水溶液で造粒とし、造粒した塊を湿度が４％ｗ／ｗ以下になるまで乾燥し、乾燥した塊を適当なメッシュのふるいに通して、この造粒物をステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素およびタルクで滑沢にし、滑沢にした造粒物を小型錠剤に圧縮する。
【００５１】
これらの小型錠剤を水溶性および非水溶性ポリマーの機能的なコーティングの水性または非水性の分散剤でコーティングする。フィルムコーティングした小型錠剤の直径は、３〜６ｍｍの範囲である。これらの小型錠剤は、次いでハードゼラチンカプセルに充填する。
【００５２】
１２、６、３個のかかる小型錠剤を医薬的に許容されるカプセルに充填させて、ベンラファキシンがそれぞれ１５０ｍｇ、７５ｍｇおよび３７．５ｍｇの力価のカプセルを形成する。
【００５３】
溶出方法
すべての実施例において、錠剤を含むカプセルを３７℃で、試験液として水（９００ｍＬ）中、４０メッシュのバスケット（ＵＳＰタイプ１）で１００ｒｐｍにて回転させ、ベンラファキシン塩酸塩の溶出試験を行った。以下の実施例において、該組成物およびその溶出プロファイルは、表で示す。
【００５４】
実施例１
組成
溶出プロファイル
【００５５】
実施例２
組成
溶出プロファイル
【００５６】
実施例３
組成
溶出プロファイル
【００５７】
実施例４
組成
溶出プロファイル
さらに、本発明で想定されるような小型錠剤に代えて、本発明の組成物を押し出し、球状にし、乾燥して、球状楕円体を形成する場合、溶出プロファイルはより即時的であり、付随する実施例で示されるとおり、１日１回投与には不適当である。
【００５８】
実施例５
組成
ベンラファキシン塩酸塩（１７１．２４ｇ）および微結晶セルロース（８５．５６ｇ）の均一に混合した混合物をポビドン（１３．２ｇ）の水溶液を用いて、全面湿った軟塊になるよう造粒した。形成した塊を押し出し、球状とし、乾燥して、コーティングしていない球状楕円体を製造した。組成物の円筒形の押し出し物は、球状化の間、不均一の球状楕円体を生じる押し出した円筒体の長さが変わりやすく、とても粘着性で壊れやすかった。該押し出し物を球状にするのは困難であった。生じた球状楕円体は、不規則に形成され、集合体の形成を生じる特質の過剰に粘着性であった。集合体を球状楕円体に乾燥後、ふるいによって除去した。該球状楕円体をさらにエチルアルコール中、１９．５ｇのエチルセルロースおよび５．８６ｇのコポリビドンの溶液でウルスター（wurster）型の流動床塗布機でコーティングした。球状楕円体の壊れやすい性質は、コーティングの間、あまりに多くの微粉を生じた。微粉の存在は、コーティングの間、ほとんど集合体の形成をさせなかった。該フィルムコーティングした球状楕円体をふるいにかけ、それらの集合体を除去し、次いで医薬的に許容されるカプセルに充填した。
【００５９】
インビトロの薬物溶出研究は、９００ｍｌの水中、３７℃で１００ｒｐｍにて、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、生成した球状楕円体で実施した。薬物放出は、以下の通りであった：
溶出プロファイルは、本発明に請求される組成物の球状楕円体の製造が１日１回投与に不適切な、より即時の薬物放出特性を有することを示唆している。該発明は、それ故、直径３ｍｍ以上の小型錠剤にだけ実行可能であり、直径２ｍｍ以下の球状楕円体にはできない。
【００６０】
生物薬剤学
１２人の健康で成人の男性のヒト患者において、米国のＷｙｅｔｈ Ａｙｅｒｓｔラボラトリーズで製造したベンラファキシン塩酸塩（１５０ｍｇ）徐放性カプセル（Effexor XR（登録商標））と比較して、ベンラファキシン（１５０ｍｇ）の徐放性カプセル（実施例１）におけるランダム化した２回の処置の２回の期間の２つの順序の単独投与であり、交差バイオアベイラビリティの研究を絶食条件下で実施した。平均薬物血漿レベルは、図１に示され、薬物動態パラメーターは表１に記録されている。
表１：
【図面の簡単な説明】
【００６１】
（原文に記載無し）
【図１】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、各小型錠剤が、ベンラファキシン塩酸塩、微結晶セルロース、結合剤および適宜通常の賦形剤からなる治療上の有効量の小型錠剤を含むハードゼラチンカプセルを含む徐放製剤の医薬組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
徐放性または放出制御性の医薬組成物を調製する疎水性ポリマーの使用は、当該技術分野で公知である。徐放性にするために、薬物を含む小型錠剤の固形製剤は、疎水性ポリマーおよび増孔剤でコーティングされる。固形製剤が、周囲の媒体に接触するとすぐに、微細孔を形成し、薬物がこれらの微細孔を通って拡散される。放出速度の制御は、活性成分の持続的な血漿レベルを生じること、および投与頻度を減少させることによって、治療を有利にし、それにより投与計画のための患者の薬剤服用順守を改善する。本発明は、ヒトの患者に対して、１日１回の投与に適したベンラファキシン塩酸塩の小型錠剤を含む徐放性カプセルの医薬組成物を提供する。
【０００３】
本発明は、１日１回の投与のための徐放性医薬製剤、特に、ベンラファキシン塩酸塩の放出制御医薬製剤に関する。
【０００４】
ベンラファキシン塩酸塩の輸送に適用した徐放性の薬物送達システムのいくつかは、先行技術において公知である。
【０００５】
米国特許第４５３５１８６号は、有用な抗うつ薬であるヒドロキシシクロアルカンフェネチルアミンの分類を記載し、適当な一種として、ベンラファキシン塩酸塩のような現在公知の化合物を例示する。
【０００６】
ベンラファキシンは、（Ｒ／Ｓ）−ｌ−［２−（ジメチルアミノ）−ｌ−（４−メトキシフェニル）エチル］−シクロヘキサノールとして、化学的に命名される。現在、ベンラファキシン塩酸塩は、通常の即時放出錠剤または２４時間徐放性の多粒子カプセル剤として成人に投与される。ベンラファキシン塩酸塩は、商品名 ＥＦＦＥＸＯＲ．ＲＴＭ．（Wyeth Ayerst)として、米国を含む種々の国々で販売承認されている。ベンラファキシン塩酸塩は、即時放出および徐放性カプセルとして、それぞれ商品名 エフェクソール（ＥＦＦＥＸＯＲ）．ＲＴＭ．(Wyeth Ayerst)およびＥＦＦＥＸＯＲ ＸＲ．ＲＴＭ．(Wyeth Ayerst)の錠剤として入手できる。
【０００７】
ベンラファキシン塩酸塩は、水にとても溶けやすい。自由に溶解する薬物の非常に遅い分解速度を有する医薬形態を開発するのは非常に困難であることが知られている。
【０００８】
米国特許第６２７４１７１号および関連の欧州特許第０７９７９９１号は、カプセル化された徐放製剤のベンラファキシン塩酸塩を開示する。１日１回のカプセル化された徐放性製剤が、平らにした薬物血漿プロファイルを提供し、副作用を軽減することを開示する。カプセル化された製剤は、ベンラファキシン塩酸塩、微結晶セルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の偏球を含むことが説明されている。これらの偏球状体は、エチルセルロースおよびＨＰＭＣの混合物でコーティングされる。適量のコーティングを提供することによって、所望の血漿プロファイルを得ることができる。
【０００９】
米国特許第６２７４１７１号および欧州特許第０７９７９９１号は、ベンラファキシン塩酸塩の徐放性製剤を製造することが、一つには塩酸塩の高い水溶性のために困難であったことも述べている。実際に、圧縮錠剤が物理的に不安定（貧圧縮性またはキャッピングの問題）であるか、または溶解研究においてあまりに早く溶解するかのどちらかであったので、ヒドロゲル技術によって徐放性の錠剤を生じるための多くの試みは実らなかったことを、これらの特許は開示している。これらの特許に記載されたカプセル化された徐放製剤と違って、ヒドロゲルの徐放性のベンラファキシン塩酸塩の錠剤が、典型的に４０％〜５０％が２時間以内に放出され、６０％〜７０％が４時間以内に放出されて、８５％〜１００％が８時間以内に放出される溶解プロファイルを示すことを説明されている。
【００１０】
Ｗ０９９／２２７２４は、カプセル化したベンラファキシン塩酸塩の徐放性の投与形態も開示する。これらの製剤は、偏球状体が実質的にＨＰＭＣを含まないという点で米国特許第６２７４１７１号および欧州特許第０７９７９９１号のそれらと異なる。
【００１１】
ベンラファキシンの徐放性カプセルは製造されているが、ベンラファキシンの徐放を提供するより単純な投与形態を提供することは有利となるであろう。
【００１２】
Ｗ０９４／２７５８９およびＷＯ０１／３７８１５は、ベンラファキシン塩酸塩を含む浸透性の投与形態を記載する。
【００１３】
ＵＳ２００３０１９０３５４は、ベンラファキシン塩酸塩が、親水性および疎水性マトリクス形成成分の組合せと混合されるマトリクス錠剤の投与形態において、活性化合物としてベンラファキシン塩酸塩を含む徐放性組成物を開示している。マトリクス成分は、高いおよび低い粘度グレードのヒドロキシルプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、グリセリルベヘネートおよびメチルセルロースの適当な組合せである。二つの造粒法が、錠剤製造のために使用された：第一は標準的な一工程の造粒法であり、すべての賦形剤が活性成分と一緒に混合され、次いでコリドン（Kollidon）ＳＲで湿式造粒し、乾燥し、粉砕し、卵型の割線錠剤に圧縮した。第二の造粒法は、二工程の方法であって、最初にエトセル（Ethocel）またはコンプリトール（Compritol）から選択される疎水性成分と混合した活性材料を湿式造粒した。その後に、粉砕した造粒物を親水性成分、メトセル（methocel）および滑沢成分、シロイド（syloid）２４４およびステアリン酸Ｍｇと混合した。
【００１４】
ＷＯ０３／５５４７５は、ベンラファキシン放出制御製剤を教示する。本発明の医薬製剤は、例えば、アモルファス形態において有利であり得る活性な薬物、ポリビニルピロリドン、異なった粘性を有する二つの親水性ポリマーの組合せ、および適宜、固形製剤用の他の一般的に使用される成分からなるコアを含む。コアは、異なる水透過性を有する２つのポリマーの組合せを含むポリマーの被膜でコーティングされる。フィルムコーティングのための可塑剤および他の一般的に使用される成分は、それらに適宜加えてもよい。担体、すなわち、水溶性ポリマー、ポリビニルピロリドンおよび低粘性の親水性ポリマーの組合せは、それが活性成分の非晶形を安定化し、持続し、反復可能であり、活性成分の非晶形または多晶形、その粒径および特定の表面積に無関係の方法で、非晶形の活性成分の放出を同時に改良する二重の効果および有利さを有する。
【００１５】
ＷＯ０３／５３４０２および関連のＵＳ２００４１３３９８２は、０次の持続放出投与形態を開示する。顆粒内エチルセルロースおよび水溶性の活性剤を含み、顆粒外エチルセルロースと共に造粒し、圧縮したマトリクスコア、およびフィルムコーティングが完全にマトリクスコアを覆う疎水性ポリマーを含むフィルムコーティングを含む固形投与形態を開示する。本発明は、（ａ）活性剤および顆粒内エチルセルロースを含む第一の混合物を製造し；（ｂ）顆粒生成物を得るために第一の混合物を造粒し；（ｃ）顆粒外エチルセルロースを含む第二の混合物を製造し；（ｄ）顆粒生成物および第二の混合物を含む第三の混合物を製造する工程からなる水溶性の活性剤を含む、０次の持続放出錠剤を製造するための方法にも関する。
【００１６】
ＷＯ０４／１２６９９および関連のＵＳ２００４００９６５０１は、少量の放出制御薬剤を用いることによって改良した放出する活性成分の放出速度を有効に制御するための二重の遅延技術の使用を教示する。この二重の遅延技術は、従って投与形態の大きさをかなり軽減し、燕下を簡便にする。該投与形態は、ａ）高い溶解性の活性成分および１またはそれ以上の疎水性の放出制御剤を含むマトリクス微粒子、ｂ）１またはそれ以上の疎水性の放出制御剤でマトリクス微粒子をコーティングすることからなる。
【００１７】
徐放性の薬物の製剤は、それらの減少した投与頻度のため、投与に有利である。頻度は、活性成分の持続効果を確実にするための持続時間にわたり、一定の薬物血漿濃度を維持することによって減少することができる。
【００１８】
（発明の目的）
医薬組成物から活性成分の徐放性を提供することが本発明の目的であり、その徐放性は持続した時間にわたり、最小限の治療濃度を超える血漿レベルを有する。
【００１９】
本発明の他の目的は、１日１回の投与形態のための徐放性の医薬組成物を提供することである。
【００２０】
本発明のさらに他の目的は、所定の様式で活性成分を放出する徐放性の医薬組成物を提供することである。
【００２１】
本発明のさらに他の目的は、製法時間を減少するように、常法で製剤を製造することである。
【００２２】
本発明のさらに他の目的は、圧縮およびコーティングからなる常法で、Ｅｆｆｅｘｏｒ ＸＲと生物学的に同等であるベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤を開発することである。
【００２３】
（発明の概要）
従って、本発明は、ベンラファキシン塩酸塩、希釈剤、水溶性成分および非水溶性ポリマーおよび他の医薬的に許容される賦形剤を含む徐放性医薬製剤に関する。
【００２４】
該成分は、所定の様式において、ベンラファキシン塩酸塩の徐放性を与えるような方法で選択される。
【００２５】
本発明は、小型錠剤形中の徐放性組成物であって、ベンラファキシン塩酸塩、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドンおよび適宜通常の賦形剤を含み、更にエチルセルロースおよびプラスドン（plasdone）Ｓ６３０コポリビドニウム（ＩＳＰテクノロジーズ）を含む小型錠剤のコーティング剤からなる治療上の有効量の小型錠剤を含むハードゼラチンカプセル内に導入される組成物に関する。本発明の錠剤は、とりわけベンラファキシンＨＣｌが持つ特有の溶解プロファイルを示す。
【００２６】
好ましくは、本発明は、組成物の全重量の約４０％〜約８０％のベンラファキシン塩酸塩、約２５％〜約４５％の微結晶セルロースおよび約０．５％〜約１０％のポリビニルピロリドンを含む、徐放製剤に関する。小型錠剤のコーティングは、組成物の全重量の約２％〜１５％含む。コーティング組成物は、コーティング層の全重量の約５０％〜約９５％のエチルセルロースおよび約３％〜約５０％のプラスドンＳ−６３０ コポリビドニウム（ＩＳＰテクノロジーズ）を含む。
【００２７】
より好ましくは、本発明は、組成物の全重量の約４８％〜約６８％のベンラファキシン塩酸塩、約２６％〜約３８％の微結晶セルロース、および約２％〜約９％のポリビニルピロリドンを含む徐放製剤に関する。小型錠剤のコーティングは、組成物の全重量の約４％〜１４％含む。小型錠剤のコーティングは、約６５％〜約９５％のエチルセルロースおよびコーティング層の全重量の約５％〜約４０％のプラスドンＳ−６３０ コポリビドニウムを含む。
【００２８】
さらにより好ましくは、本発明は、組成物の全重量の約５７％〜約６２％のベンラファキシン塩酸塩、約２７％〜約３２％の微結晶セルロース、および約２．５％〜約５．５％のポリビニルピロリドンを含む徐放製剤に関する。小型錠剤のコーティングは、組成物の全重量の約６％〜１２％を含む。小型錠剤のコーティングは、コーティング層の全重量の約７０％〜約８０％のエチルセルロース、および約２０％〜約３０％のプラスドンＳ−６３０ コポリビドニウムを含む。
【００２９】
本発明によれば、徐放製剤は、圧縮に続いて、機能的なコーティング方法によって製造され、該方法は、
ｉ．ベンラファキシン塩酸塩および希釈剤を混合し、
ｉｉ．混合した混合物を結合剤の水性または非水性溶液と造粒し、それを乾燥し、
ｉｉｉ．乾燥した造粒物を潤滑し、適当な形の錠剤（直径３〜６ｍｍ）に圧縮し、
ｉｖ．錠剤を非水溶性および水溶性ポリマーの水性または非水性の分散剤でコーティングし、
ｖ．工程（ｉｖ）で得られたコーティングされた小型錠剤を適当な大きさのカプセルに充填
することを含む。
【００３０】
１２、６、３個のかかる小型錠剤を医薬的に許容されるカプセルに充填させて、ベンラファキシンがそれぞれ１５０ｍｇ、７５ｍｇおよび３７．５ｍｇの力価のカプセルを形成する。
【００３１】
（発明の詳細な説明）
本発明の態様として、該ハードゼラチンカプセルは、フィルムコーティングされた小型錠剤を含む。これらの小型錠剤は、活性成分、結合剤ならびに水溶性成分および適宜通常の賦形剤を含む。これらの小型錠剤は、水溶性および非水溶性ポリマーの組み合わせを用いてコーティングされる。
【００３２】
本発明によれば、該医薬組成物は、活性成分として、ベンラファキシン塩酸塩を含む。ベンラファキシン塩酸塩は、徐放性の組成物の全重量の約４０％〜約８０％、好ましくは約４８％〜約６８％、より好ましくは約５７％〜約６２％存在しうる。
【００３３】
さらに、ベンラファキシン塩酸塩は、カプセルあたり１２．５ｍｇ〜４００ｍｇ存在しうる。
【００３４】
本発明の態様によれば、該小型錠剤は、希釈剤として微結晶セルロースを含む。微結晶セルロースは、徐放性組成物の全重量の約２５％〜約４５％、好ましくは、約２６％〜約３８％、より好ましくは、約２７％〜約３２％存在しうる。
【００３５】
本発明の態様によれば、該小型錠剤は、結合剤としてポリビニルピロリドンを含む。ポリビニルピロリドンは、徐放性組成物の全重量の約０．５％〜約１０％、好ましくは約２％〜約９％、より好ましくは約２．５％〜約５．５％存在しうる。
【００３６】
上記成分に加えて、流動促進剤として医薬品グレードのステアリン酸マグネシウム／ステアリン酸、抗粘着剤としてタルク、および滑沢剤としてコロイド状二酸化ケイ素が、小型錠剤内に含まれる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウム／ステアリン酸、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素は、単独または組み合わせて、１％〜６％重量の範囲で存在する。
【００３７】
本発明の態様として、小型錠剤のコーティングは、非水溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含む。非水溶性ポリマーは、エチルセルロースのようなセルロースエーテル、酢酸セルロースのようなセルロースエステル、ローンファーマ社の商品名「オイドラギット．ＲＴＭ．」ＲＬ、ＲＳおよびＮＥなどから入手可能なメタクリル酸誘導体からなる群から選択される。好ましい態様として、該非水溶性ポリマーは、徐放性組成物の機能的なコーティング含量が約５０重量％〜約９５重量％で存在するエチルセルロースである。
【００３８】
本発明の態様として、小型錠剤のコーティングは水溶性ポリマーも含む。該水溶性ポリマーは、プラスドンＳ−６３０ コポリビドニウム（ＩＳＰテクノロジーズ）、水和したコロイド状シリカ、ショ糖、マンニトールまたは同一の役割をすることができる他の物質からなる群から選択される。好ましい態様として、該水溶性ポリマーは、徐放性組成物の機能的なコーティング含量が約３重量％〜約５０重量％で存在するプラスドンＳ−６３０ コポリビドニウム（ＩＳＰテクノロジーズ）である。
【００３９】
セルロースのエチルエーテルであるエチルセルロースは、アセタール結合によって一緒に連結されるβ−アンヒドログルコース単位の長鎖ポリマーである。それは無味で、自由流動性の白色から淡褐色の粉末である。安定で、わずかに吸湿性の材料である。グリセリン、プロピレングリコールおよび水に実質的に不溶である。４６．５％未満のエトキシル基を含むエチルセルロースは、クロロホルム、酢酸メチルおよびテトラヒドロフランならびにエタノール（９５％）の芳香族炭化水素の混合液中で、自由に溶解する。４６．５％以上のエトキシ基を含むエチルセルロースは、クロロホルム、エタノール（９５％）、酢酸エチル、メタノールおよびトルエン中で自由に溶解する。セルロースエステルよりも酸性材料に対して敏感であるけれど、アルカリに対して、希釈および濃縮に対して、および塩溶液に対して化学的に耐性がある。エチルセルロースポリマーは、３〜１１のｐＨの範囲内でかなりの安定性を示し、それ故、それらは酸性およびアルカリ性成分と一緒に用いることができる。
【００４０】
エチルセルロースの粘性は、典型的に、８０％トルエン：２０％エタノール（ｗ／ｗ）の混合溶媒中で溶解した５％ｗ／ｖのエチルセルロースを用いて、２５℃で測定する。異なったグレードのエチルセルロースは、それぞれ３〜５．５ｃＰ、６〜８ｃＰ、６〜８ｃＰ、９〜１１ｃＰ、９〜ｌｌｃＰ、１８〜２２ｃＰ、４１〜４９ｃＰ、９０〜１１０ｃＰ、９０〜１１０ｃＰの範囲の粘度を有する、エトセルｓｔｄ４プレミアム、エトセルｓｔｄ７ＦＰプレミアム、エトセルｓｔｄ７プレミアム、エトセルｓｔｄ１０ＦＰプレミアム、エトセルｓｔｄ１０Ｐプレミアム、エトセルｓｔｄ２０Ｐプレミアム、エトセルｓｔｄ４５Ｐプレミアム、エトセルｓｔｄ１００ＦＰプレミアム、エトセル１００Ｐである。エチルセルロース溶液の粘度は、エチルセルロース濃度の上昇に伴って増加する。該溶液の粘度は、ほとんど完全にアルコール量に依存し、トルエンに依存しない。また、それらのエトキシル量および重合度が異なるエチルセルロースの非医薬品グレードは入手可能である。エチルセルロースは、精製したセルロースをアルカリ溶液と処理し、続いて、アルカリ性セルロースをクロロエタンでエチル化することにより製造する。プラスドンＳ−６３０ コポリビドニウム（ＩＳＰテクノロジーズ）は、Ｎ−ビニル−２−ピロリジンおよび酢酸ビニルがランダムに６０：４０の比からなる水溶性の合成共重合体である。プラスドンＳ−６３０ コポリビドニウムは、低吸湿性である。５０％のＲＨレベルにおいて、プラスドンＳ−６３０ コポリビドニウムは、１０重量％以下で得て、得られた湿気を容易に脱着する。湿度に敏感な薬物のために選択される賦形剤である。
【００４１】
プラスドンＳ−６３０ コポリビドニウムのＫ値は、２５．４および３４．２の間で明記される。Ｋ値は、１％水溶液の運動学的粘性から計算され、それ故、ポリマーの平均分子量に関連する。
【００４２】
プラスドンＳ−６３０ コポリビドニウムは、かなり有効なフィルムを形成する粘着剤である。その特有の特徴により、製剤および多様な医薬投与形態のコーティングにおいて、それは有用であるが、錠剤の結合剤として主に用いられる。
【００４３】
プラスドンＳ−６３０ コポリビドニウムは、多くの溶媒に可溶であり、非水性の顆粒剤またはコーティング剤に使用され得る。それは、できる限り取り扱いの有効性を保証するために流動性噴霧乾燥粉末として提供される。噴霧乾燥は、しっかり制御された粒径分布を有する球状の粒子を生じる。該粒子の形態は、優れた粉体流動性に関与し、他の賦形剤と混合することを促進する。
【００４４】
本発明組成物を製造するための方法によって、該ベンラファキシン塩酸塩を微結晶セルロースと混合し、結合剤溶液を用いて造粒する。これらの造粒物は、次いで小型錠剤に圧縮する。生じた小型錠剤を次いで徐放性ポリマーでコーティングした。
【００４５】
本発明の態様として、機能的なコーティングは、エチルアルコールのような溶媒中、エチルセルロースおよびプラスドンＳ６３０ コポリビドニウムを溶解することによって行われる。生じた溶液をコーティングパンまたは多孔タービンもしくは流動床装置を用いて、小型錠剤のコアに噴霧する。
【００４６】
本発明の態様として、機能的なコーティング／錠剤の重量比は、例えば、０．０２〜０．１５であり、好ましくは０．０４〜０．１４であり、より好ましくは０．０６〜０．１２から成る。
【００４７】
該小型錠剤の大きさは、直径３〜６ｍｍの範囲内である。
【００４８】
好ましくは、ベンラファキシン塩酸塩および希釈剤は、適当なメッシュのふるいにかけて、ふるいにかけた塊を高度な剪断混合を用いて混合し、混合した塊を水性または非水性の結合剤溶液で造粒し、造粒した塊を湿度が４％ｗ／ｗ以下になるまで乾燥し、乾燥した塊を適当なメッシュのふるいに通して、この造粒物を滑沢剤、流動促進剤、抗粘着剤で滑らかにする。滑らかにした造粒物を適当な大きさ（直径３〜６ｍｍ）の小型錠剤に圧縮する。該小型錠剤をさらに水溶性および非水溶性ポリマーの被膜でコーティングした。これらのフィルムコーティングした小型錠剤をハードゼラチンカプセルに充填する。
【００４９】
本発明は、以下の実施例で説明される。
【００５０】
実施例
小型錠剤を含む徐放性カプセルの製造のための一般的な方法
ベンラファキシン塩酸塩および微結晶セルロースは、適当なメッシュのふるいにかけて、ふるいにかけた塊を高度な剪断混合を用いて混合し、混合した塊をポリビニルピロリドン水溶液で造粒とし、造粒した塊を湿度が４％ｗ／ｗ以下になるまで乾燥し、乾燥した塊を適当なメッシュのふるいに通して、この造粒物をステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素およびタルクで滑沢にし、滑沢にした造粒物を小型錠剤に圧縮する。
【００５１】
これらの小型錠剤を水溶性および非水溶性ポリマーの機能的なコーティングの水性または非水性の分散剤でコーティングする。フィルムコーティングした小型錠剤の直径は、３〜６ｍｍの範囲である。これらの小型錠剤は、次いでハードゼラチンカプセルに充填する。
【００５２】
１２、６、３個のかかる小型錠剤を医薬的に許容されるカプセルに充填させて、ベンラファキシンがそれぞれ１５０ｍｇ、７５ｍｇおよび３７．５ｍｇの力価のカプセルを形成する。
【００５３】
溶出方法
すべての実施例において、錠剤を含むカプセルを３７℃で、試験液として水（９００ｍＬ）中、４０メッシュのバスケット（ＵＳＰタイプ１）で１００ｒｐｍにて回転させ、ベンラファキシン塩酸塩の溶出試験を行った。以下の実施例において、該組成物およびその溶出プロファイルは、表で示す。
【００５４】
実施例１
組成
溶出プロファイル
【００５５】
実施例２
組成
溶出プロファイル
【００５６】
実施例３
組成
溶出プロファイル
【００５７】
実施例４
組成
溶出プロファイル
さらに、本発明で想定されるような小型錠剤に代えて、本発明の組成物を押し出し、球状にし、乾燥して、球状楕円体を形成する場合、溶出プロファイルはより即時的であり、付随する実施例で示されるとおり、１日１回投与には不適当である。
【００５８】
実施例５
組成
ベンラファキシン塩酸塩（１７１．２４ｇ）および微結晶セルロース（８５．５６ｇ）の均一に混合した混合物をポビドン（１３．２ｇ）の水溶液を用いて、全面湿った軟塊になるよう造粒した。形成した塊を押し出し、球状とし、乾燥して、コーティングしていない球状楕円体を製造した。組成物の円筒形の押し出し物は、球状化の間、不均一の球状楕円体を生じる押し出した円筒体の長さが変わりやすく、とても粘着性で壊れやすかった。該押し出し物を球状にするのは困難であった。生じた球状楕円体は、不規則に形成され、集合体の形成を生じる特質の過剰に粘着性であった。集合体を球状楕円体に乾燥後、ふるいによって除去した。該球状楕円体をさらにエチルアルコール中、１９．５ｇのエチルセルロースおよび５．８６ｇのコポリビドンの溶液でウルスター（wurster）型の流動床塗布機でコーティングした。球状楕円体の壊れやすい性質は、コーティングの間、あまりに多くの微粉を生じた。微粉の存在は、コーティングの間、ほとんど集合体の形成をさせなかった。該フィルムコーティングした球状楕円体をふるいにかけ、それらの集合体を除去し、次いで医薬的に許容されるカプセルに充填した。
【００５９】
インビトロの薬物溶出研究は、９００ｍｌの水中、３７℃で１００ｒｐｍにて、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、生成した球状楕円体で実施した。薬物放出は、以下の通りであった：
溶出プロファイルは、本発明に請求される組成物の球状楕円体の製造が１日１回投与に不適切な、より即時の薬物放出特性を有することを示唆している。該発明は、それ故、直径３ｍｍ以上の小型錠剤にだけ実行可能であり、直径２ｍｍ以下の球状楕円体にはできない。
【００６０】
生物薬剤学
１２人の健康で成人の男性のヒト患者において、米国のＷｙｅｔｈ Ａｙｅｒｓｔラボラトリーズで製造したベンラファキシン塩酸塩（１５０ｍｇ）徐放性カプセル（Effexor XR（登録商標））と比較して、ベンラファキシン（１５０ｍｇ）の徐放性カプセル（実施例１）におけるランダム化した２回の処置の２回の期間の２つの順序の単独投与であり、交差バイオアベイラビリティの研究を絶食条件下で実施した。平均薬物血漿レベルは、図１に示され、薬物動態パラメーターは表１に記録されている。
表１：
【図面の簡単な説明】
【００６１】
（原文に記載無し）
【図１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハードゼラチンカプセルに充填された小型錠剤の形態のベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤であって、該小型錠剤が、コアおよび外側のコーティングを有し、該小型錠剤のコアが、ベンラファキシン塩酸塩、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを含み、該コーティングが、非水溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含む徐放製剤。
【請求項２】
各小型錠剤の４０〜８０重量％のベンラファキシン塩酸塩、各小型錠剤の２５〜４５重量％の微結晶セルロース、各小型錠剤の０．５〜１０重量％のポリビニルピロリドンを含み、該小型錠剤が、小型錠剤の全重量の２〜１５％からなる被膜でコーティングされ、該コーティングが、５０〜９５％の非水溶性ポリマーおよび３〜５０％の水溶性ポリマーを含む、請求項１のベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項３】
各小型錠剤の約４８〜６８重量％のベンラファキシン塩酸塩、各小型錠剤の約２６〜３８重量％の微結晶セルロースおよび各小型錠剤の約２〜９重量％のポリビニルピロリドンを含み、該小型錠剤が、小型錠剤の全重量の５〜１４％からなる被膜でコーティングされ、該コーティングが、６５〜９５％の非水溶性ポリマーおよび５〜４０％の水溶性ポリマーを含む、請求項２のベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項４】
各小型錠剤の約５７〜６２重量％のベンラファキシン塩酸塩、各小型錠剤の約２７〜３２重量％の微結晶セルロースおよび各小型錠剤の約２．５〜５．５重量％のポリビニルピロリドンを含み、該小型錠剤が、小型錠剤の全重量の６〜１２％からなる被膜でコーティングされ、該コーティングが７０〜８０％の非水溶性ポリマーおよび２０〜３０％水溶性ポリマーを含む、請求項３のベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項５】
使用される非水溶性ポリマーが、エチルセルロースおよびオイドラギットから選択される、請求項１〜４のいずれかのベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項６】
使用される非水溶性ポリマーが、エチルセルロースである、請求項５のベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項７】
使用される水溶性成分が、コポリビドニウムである、請求項１〜６のいずれかのベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項８】
小型錠剤の直径が、３〜６ｍｍである、請求項１〜７のいずれかのベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項９】
１日１回投与される、請求項１〜８のいずれかのベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項１０】
（ｉ）ベンラファキシン塩酸塩および希釈剤を混合し、
（ｉｉ）混合した混合物を結合剤の水性または非水性溶液と造粒し、それを乾燥し、
（ｉｉｉ）乾燥させた造粒物を潤滑し、錠剤に圧縮し、
（ｉｖ）非水溶性および水溶性成分の水性または非水性の分散剤で錠剤をコーティングし、
（ｖ）工程（ｉｖ）で得られたコーティングされた小型錠剤をカプセルに充填
することを含む徐放製剤の製造方法。
【請求項１】
ハードゼラチンカプセルに充填された小型錠剤の形態のベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤であって、該小型錠剤が、コアおよび外側のコーティングを有し、該小型錠剤のコアが、ベンラファキシン塩酸塩、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを含み、該コーティングが、非水溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含む徐放製剤。
【請求項２】
各小型錠剤の４０〜８０重量％のベンラファキシン塩酸塩、各小型錠剤の２５〜４５重量％の微結晶セルロース、各小型錠剤の０．５〜１０重量％のポリビニルピロリドンを含み、該小型錠剤が、小型錠剤の全重量の２〜１５％からなる被膜でコーティングされ、該コーティングが、５０〜９５％の非水溶性ポリマーおよび３〜５０％の水溶性ポリマーを含む、請求項１のベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項３】
各小型錠剤の約４８〜６８重量％のベンラファキシン塩酸塩、各小型錠剤の約２６〜３８重量％の微結晶セルロースおよび各小型錠剤の約２〜９重量％のポリビニルピロリドンを含み、該小型錠剤が、小型錠剤の全重量の５〜１４％からなる被膜でコーティングされ、該コーティングが、６５〜９５％の非水溶性ポリマーおよび５〜４０％の水溶性ポリマーを含む、請求項２のベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項４】
各小型錠剤の約５７〜６２重量％のベンラファキシン塩酸塩、各小型錠剤の約２７〜３２重量％の微結晶セルロースおよび各小型錠剤の約２．５〜５．５重量％のポリビニルピロリドンを含み、該小型錠剤が、小型錠剤の全重量の６〜１２％からなる被膜でコーティングされ、該コーティングが７０〜８０％の非水溶性ポリマーおよび２０〜３０％水溶性ポリマーを含む、請求項３のベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項５】
使用される非水溶性ポリマーが、エチルセルロースおよびオイドラギットから選択される、請求項１〜４のいずれかのベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項６】
使用される非水溶性ポリマーが、エチルセルロースである、請求項５のベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項７】
使用される水溶性成分が、コポリビドニウムである、請求項１〜６のいずれかのベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項８】
小型錠剤の直径が、３〜６ｍｍである、請求項１〜７のいずれかのベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項９】
１日１回投与される、請求項１〜８のいずれかのベンラファキシン塩酸塩の徐放製剤。
【請求項１０】
（ｉ）ベンラファキシン塩酸塩および希釈剤を混合し、
（ｉｉ）混合した混合物を結合剤の水性または非水性溶液と造粒し、それを乾燥し、
（ｉｉｉ）乾燥させた造粒物を潤滑し、錠剤に圧縮し、
（ｉｖ）非水溶性および水溶性成分の水性または非水性の分散剤で錠剤をコーティングし、
（ｖ）工程（ｉｖ）で得られたコーティングされた小型錠剤をカプセルに充填
することを含む徐放製剤の製造方法。
【公表番号】特表２００７−５２０５４７（Ｐ２００７−５２０５４７Ａ）
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５２０１８（Ｐ２００６−５５２０１８）
【出願日】平成１６年１０月２７日（２００４．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００４／０００３４０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７４８９５
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（５０６２６７３０７）アレムビック・リミテッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＥＭＢＩＣ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２７日（２００４．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００４／０００３４０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７４８９５
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（５０６２６７３０７）アレムビック・リミテッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＥＭＢＩＣ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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