ホスホン酸処理フルオロキノロン、その抗菌類似体および骨および関節感染の予防および治療方法
本発明はホスホン酸処理フルオロキノロン、その抗菌類似体および当該化合物の使用方法に関する。当該化合物は、骨および関節の感染の予防および／または治療、特に骨髄炎の予防および／または治療に抗生物質として有効である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
式中、ｆは０または１であり；
ｍは０または１であり；
Aはフルオロキノロン分子、またはその抗菌類似体であり；
Bはホスホン酸処理された基であり；
LａおよびLｂはＢをＡと結合させるための切断可能なリンカーである；
化合物、またはその医薬品として許容できるそれらの塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
フルオロキノン分子または類似体Aが式A1aおよびA1bで表される請求項１記載の化合物であって、
【化２】
式中、前記リンカーLａはｆが１のときA２に付加しており、Lｂはｍが１のときA１に付加しており；
A２はｆが１のときアミノの基であり、A２はｆが０のとき水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ピリジニル、−O−アルキルまたはアミノ基であり；
A１はｍが１のときOまたはSであり、A１はｍが０のときOHであり；
Z１はアルキル、アリールまたは−O−アルキルであり；
Z２は水素、ハロゲンまたはアミノ基であり；
X１はＮまたは−CY１−であり、
Y１は水素、ハロゲン、アルキル、−O−アルキルまたは−S−アルキルであり、
またはX１はZ１と架橋を形成しており；
X２はＮまたは−CY２−であり、
Y２は水素、ハロゲン、アルキル、−O−アルキルまたは−S−アルキルであり、
またはX２はA２と架橋を形成しており；
X３はNまたはCHであり；
X４はNまたはCHである、化合物。
【請求項３】
Z１はシクロプロピルであり、X２は−CY２−であり、Y２はフッ素である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
フルオロキノロン分子または類似体Aが式A2で表される化合物であって、
【化３】
式中、前記リンカーLaはｆが１のときA２に付加しており、Lｂはｍが１のときA１に付加しており；
A２はｆが１のときアミノの基であり、A２はｆが０のとき水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ピリジニル、−O−アルキルまたはアミノ基であり；
A１はｍが１のときOまたはSであり、A１はｍが０のときOHであり；
Z１はアルキル、アリールまたは−O−アルキルであり；
Z２は水素、ハロゲンまたはアミノ基であり；
Z３は水素またはハロゲンであり；
Z４は水素、ハロゲン、アルキル、−O−アルキルまたは−S−アルキル、
またはZ１と架橋を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Z１はシクロプロピルであり、Z３はフッ素である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
フルオロキノロン分子または類似体Aが式A3で表される化合物であって、
【化４】
式中、前記リンカーLaはｆが１のときA２に付加しており、Lｂはｍが１のときA１に付加しており；
A２はｆが１のときアミノの基であり、A２はｆが０のとき水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ピリジニル、−O−アルキルまたはアミノ基であり；
A１はｍが１のときOまたはSであり、A１はｍが０のときOHであり；
Z５は水素、ハロゲン、アルキルまたは−O−アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
アミノ基はN結合置換窒素ヘテロ環基である請求項２、４または６記載の化合物。
【請求項８】
N結合置換ヘテロ環基は、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，４−ジアゼパン、ジヒドロピロリジン、ジヒドロピリジンおよびテトラヒドロピリジンからなる群から選択される基である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Bはビスホスホン酸塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
各ビスホスホン酸塩は独立して以下の化合物であって、
【化５】
式中、各R２は、少なくとも２つのR２がHであることを条件として、独立してH、下級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
各X５は独立してH、OH、NH２またはハロ基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Lｂは以下からなる群から選択される切断可能なリンカーである化合物であって、
【化６】
Laは以下からなる群から選択される切断可能なリンカーである化合物であって、
【化７】
式中、ｎは１０以下の整数であり；
各ｐは独立して０または１０以下の整数であり；
RLはH、エチルまたはメチルであり；
RXはS、NRLまたはOであり；
各Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルフリル、スルフィニル、スルフェニル、スルホニル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択され、
ｓは１、２、３または４であり；
ｑは２または３であり；
各RWは独立してHまたはメチルであり；
RｙはCaHｂで、aは０から２０までの整数、ｂは１と２a＋１の間の整数であり；
XはCH２、−CONRL−、−CO−O−CH２−または−CO−O−であり；
YはO、S、S(O)、SO２、C(O)、CO２、CH２または不在である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
各ｎは独立して１または２、各ｐは独立して０または１、RLはH、RXはNHである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
フルオロキノロン分子または類似体Aはシプロフロキサシンまたはその抗菌性類似体である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
フルオロキノロン分子または類似体Aはガチフロキサシンまたはその抗菌性類似体である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
フルオロキノロン分子または類似体Aはモキシフロキサシンまたはその抗菌性類似体である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
式（II）の化合物であって、
【化８】
式中、破線は任意の基B−L３およびL２−Bを表しており、B−L３およびL２−Bのうち少なくとも１つは存在しており；
Z５は水素、ハロゲン、アルキルまたは−O−アルキルであり；
A１はL２−BがA１に付加しているときOまたはSであり、A１はL２−BがA１に付加していないときOHであり；
A２はB−L３がA２は付加しているときアミノ基であり、A２はB−L３がA２は付加していないとき水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ピリジニル、−O−アルキルまたはアミノ基であり；
各Bは独立してホスホン酸処理された以下の式の基であり、
【化９】
式中、各R２は、少なくとも２つのR２がHであることを条件として、H、下級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
各X５は独立してH、OH、NH２またはハロ基であり；
L２は以下の式のリンカーであり、
【化１０】
式中、ｎは１０以下の整数であり；
ｐは０または１０以下の整数であり；
RLはH、エチルまたはメチルであり；
RXはS、NRLまたはOであり；
各Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルフリル、スルフィニル、スルフェニル、スルホニル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択され、
ｓは１、２、３または４であり；
L３は以下の式のリンカーであり、
【化１１】
式中、ｎは１０以下の整数であり；
各ｐは独立して０または１０以下の整数であり；
ｑは２または３であり；
RLはH、エチルまたはメチルであり；
各RWは独立してHまたはメチルであり；
RｙはCaHｂで、aは０から２０までの整数、ｂは１と２a＋１の間の整数であり；
XはCH２、−CONRL−、−CO−O−CH２−または−CO−O−であり；
YはO、S、S(O)、SO２、C(O)、CO２、CH２または不在である；
化合物、または医薬品として許容できるそれらの塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１７】
各リンカーｎは独立して１または２、各ｐは独立して０または１、RLはH、RXはNHである請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
アミノ基はN結合置換窒素ヘテロ環基である請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
N結合置換窒素ヘテロ環基は、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，４−ジアゼパン、ジヒドロピロリジン、ジヒドロピリジンおよびテトラヒドロピリジンからなる群から選択される基である請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
以下の群から選択される式により表される化合物、
【化１２】
および
【化１３】
または医薬品として許容できるそれらの塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２１】
請求項１、１６および２０から選択される化合物を含む医薬組成物、および医薬品として許容できる担体または賦形剤。
【請求項２２】
被験体の細菌感染を治療するための方法であって、請求項１、１６および２０から選択される製薬学的に有効量の第１抗生物質を含む医薬組成物をそういう治療を必要としている被験体に投与する方法。
【請求項２３】
前述の医薬組成物に第２抗生物質が含まれている請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前述の第２抗生物質がリファマイシン類似体である請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前述の第２抗生物質がテトラサイクリン、チゲサイクリンまたはテトラサイクリン、グリシサイクリンもしくはミノサイクリン類似体である請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
前述の被験体がヒトである請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
被験体の細菌感染を予防するための方法であって、請求項１、１６および２０から選択される製薬学的に有効量の抗生物質を含む医薬組成物をそういう予防を必要としている被験体に投与する方法。
【請求項２８】
前述の医薬組成物は侵襲的治療の前、期間中または後に前述の被験体に投与する請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
被験体の骨にフルオロキノロン分子またはその類似体を蓄積させる方法であって、請求項１、１６および２０のいずれかに記載の化合物を被験体に投与する方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
式中、ｆは０または１であり；
ｍは０または１であり；
Aはフルオロキノロン分子、またはその抗菌類似体であり；
Bはホスホン酸処理された基であり；
LａおよびLｂはＢをＡと結合させるための切断可能なリンカーである；
化合物、またはその医薬品として許容できるそれらの塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
フルオロキノン分子または類似体Aが式A1aおよびA1bで表される請求項１記載の化合物であって、
【化２】
式中、前記リンカーLａはｆが１のときA２に付加しており、Lｂはｍが１のときA１に付加しており；
A２はｆが１のときアミノの基であり、A２はｆが０のとき水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ピリジニル、−O−アルキルまたはアミノ基であり；
A１はｍが１のときOまたはSであり、A１はｍが０のときOHであり；
Z１はアルキル、アリールまたは−O−アルキルであり；
Z２は水素、ハロゲンまたはアミノ基であり；
X１はＮまたは−CY１−であり、
Y１は水素、ハロゲン、アルキル、−O−アルキルまたは−S−アルキルであり、
またはX１はZ１と架橋を形成しており；
X２はＮまたは−CY２−であり、
Y２は水素、ハロゲン、アルキル、−O−アルキルまたは−S−アルキルであり、
またはX２はA２と架橋を形成しており；
X３はNまたはCHであり；
X４はNまたはCHである、化合物。
【請求項３】
Z１はシクロプロピルであり、X２は−CY２−であり、Y２はフッ素である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
フルオロキノロン分子または類似体Aが式A2で表される化合物であって、
【化３】
式中、前記リンカーLaはｆが１のときA２に付加しており、Lｂはｍが１のときA１に付加しており；
A２はｆが１のときアミノの基であり、A２はｆが０のとき水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ピリジニル、−O−アルキルまたはアミノ基であり；
A１はｍが１のときOまたはSであり、A１はｍが０のときOHであり；
Z１はアルキル、アリールまたは−O−アルキルであり；
Z２は水素、ハロゲンまたはアミノ基であり；
Z３は水素またはハロゲンであり；
Z４は水素、ハロゲン、アルキル、−O−アルキルまたは−S−アルキル、
またはZ１と架橋を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Z１はシクロプロピルであり、Z３はフッ素である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
フルオロキノロン分子または類似体Aが式A3で表される化合物であって、
【化４】
式中、前記リンカーLaはｆが１のときA２に付加しており、Lｂはｍが１のときA１に付加しており；
A２はｆが１のときアミノの基であり、A２はｆが０のとき水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ピリジニル、−O−アルキルまたはアミノ基であり；
A１はｍが１のときOまたはSであり、A１はｍが０のときOHであり；
Z５は水素、ハロゲン、アルキルまたは−O−アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
アミノ基はN結合置換窒素ヘテロ環基である請求項２、４または６記載の化合物。
【請求項８】
N結合置換ヘテロ環基は、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，４−ジアゼパン、ジヒドロピロリジン、ジヒドロピリジンおよびテトラヒドロピリジンからなる群から選択される基である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Bはビスホスホン酸塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
各ビスホスホン酸塩は独立して以下の化合物であって、
【化５】
式中、各R２は、少なくとも２つのR２がHであることを条件として、独立してH、下級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
各X５は独立してH、OH、NH２またはハロ基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Lｂは以下からなる群から選択される切断可能なリンカーである化合物であって、
【化６】
Laは以下からなる群から選択される切断可能なリンカーである化合物であって、
【化７】
式中、ｎは１０以下の整数であり；
各ｐは独立して０または１０以下の整数であり；
RLはH、エチルまたはメチルであり；
RXはS、NRLまたはOであり；
各Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルフリル、スルフィニル、スルフェニル、スルホニル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択され、
ｓは１、２、３または４であり；
ｑは２または３であり；
各RWは独立してHまたはメチルであり；
RｙはCaHｂで、aは０から２０までの整数、ｂは１と２a＋１の間の整数であり；
XはCH２、−CONRL−、−CO−O−CH２−または−CO−O−であり；
YはO、S、S(O)、SO２、C(O)、CO２、CH２または不在である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
各ｎは独立して１または２、各ｐは独立して０または１、RLはH、RXはNHである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
フルオロキノロン分子または類似体Aはシプロフロキサシンまたはその抗菌性類似体である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
フルオロキノロン分子または類似体Aはガチフロキサシンまたはその抗菌性類似体である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
フルオロキノロン分子または類似体Aはモキシフロキサシンまたはその抗菌性類似体である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
式（II）の化合物であって、
【化８】
式中、破線は任意の基B−L３およびL２−Bを表しており、B−L３およびL２−Bのうち少なくとも１つは存在しており；
Z５は水素、ハロゲン、アルキルまたは−O−アルキルであり；
A１はL２−BがA１に付加しているときOまたはSであり、A１はL２−BがA１に付加していないときOHであり；
A２はB−L３がA２は付加しているときアミノ基であり、A２はB−L３がA２は付加していないとき水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ピリジニル、−O−アルキルまたはアミノ基であり；
各Bは独立してホスホン酸処理された以下の式の基であり、
【化９】
式中、各R２は、少なくとも２つのR２がHであることを条件として、H、下級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
各X５は独立してH、OH、NH２またはハロ基であり；
L２は以下の式のリンカーであり、
【化１０】
式中、ｎは１０以下の整数であり；
ｐは０または１０以下の整数であり；
RLはH、エチルまたはメチルであり；
RXはS、NRLまたはOであり；
各Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルフリル、スルフィニル、スルフェニル、スルホニル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択され、
ｓは１、２、３または４であり；
L３は以下の式のリンカーであり、
【化１１】
式中、ｎは１０以下の整数であり；
各ｐは独立して０または１０以下の整数であり；
ｑは２または３であり；
RLはH、エチルまたはメチルであり；
各RWは独立してHまたはメチルであり；
RｙはCaHｂで、aは０から２０までの整数、ｂは１と２a＋１の間の整数であり；
XはCH２、−CONRL−、−CO−O−CH２−または−CO−O−であり；
YはO、S、S(O)、SO２、C(O)、CO２、CH２または不在である；
化合物、または医薬品として許容できるそれらの塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１７】
各リンカーｎは独立して１または２、各ｐは独立して０または１、RLはH、RXはNHである請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
アミノ基はN結合置換窒素ヘテロ環基である請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
N結合置換窒素ヘテロ環基は、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，４−ジアゼパン、ジヒドロピロリジン、ジヒドロピリジンおよびテトラヒドロピリジンからなる群から選択される基である請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
以下の群から選択される式により表される化合物、
【化１２】
および
【化１３】
または医薬品として許容できるそれらの塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２１】
請求項１、１６および２０から選択される化合物を含む医薬組成物、および医薬品として許容できる担体または賦形剤。
【請求項２２】
被験体の細菌感染を治療するための方法であって、請求項１、１６および２０から選択される製薬学的に有効量の第１抗生物質を含む医薬組成物をそういう治療を必要としている被験体に投与する方法。
【請求項２３】
前述の医薬組成物に第２抗生物質が含まれている請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前述の第２抗生物質がリファマイシン類似体である請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前述の第２抗生物質がテトラサイクリン、チゲサイクリンまたはテトラサイクリン、グリシサイクリンもしくはミノサイクリン類似体である請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
前述の被験体がヒトである請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
被験体の細菌感染を予防するための方法であって、請求項１、１６および２０から選択される製薬学的に有効量の抗生物質を含む医薬組成物をそういう予防を必要としている被験体に投与する方法。
【請求項２８】
前述の医薬組成物は侵襲的治療の前、期間中または後に前述の被験体に投与する請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
被験体の骨にフルオロキノロン分子またはその類似体を蓄積させる方法であって、請求項１、１６および２０のいずれかに記載の化合物を被験体に投与する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２００８−５３６９１１（Ｐ２００８−５３６９１１Ａ）
【公表日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０７２０２（Ｐ２００８−５０７２０２）
【出願日】平成１８年４月２１日（２００６．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００２９２２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７７６２
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５０７３４６５４６）ターガンタ セラピュティクス，インコーポレイティド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２１日（２００６．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００２９２２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７７６２
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５０７３４６５４６）ターガンタ セラピュティクス，インコーポレイティド (2)
【Ｆターム（参考）】
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