メチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートの調製方法
（ｉ）ベンズヒドロールのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換；及び、（ii）酸化によるメチルジフェニルメチルチオアセテートのメチル−２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートへの転換の工程を含んで成る、メチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテート（ＭＤＭＳＡ）の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はメチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテート（ＭＤＭＳＡ）の新規な調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＤＭＳＡは、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドとしても知られるモダフィニルの合成における中間体化合物として開示される。覚醒促進活性を伴う合成アセトアミドであるモダフィニルは、他の障害のなかでもナルコレプシーの処置において有用である。
【発明の開示】
【０００３】
発明者はこの度、工業規模において適用可能なＭＤＭＳＡの合成の新規な経路を発見した。
【０００４】
有利には、当該ＭＤＭＳＡは、２又は３の工程において得ることができ、各々は高収率により特徴づけられている。
【０００５】
有利な態様において、これらの工程は、同じ反応器、及び同じ溶媒で中間体化合物を単離することなく行うことができる。
【０００６】
本発明の目的は、経済的且つ効率的なＭＤＭＳＡの調製方法を供することである。
【０００７】
これらの目的及び他の目的は、以下の工程を含んで成る、メチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートの調製方法に関する本発明により達成される：
（ｉ）ベンズヒドロールのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換；
及び、
（ii）酸化によるメチルジフェニルメチルチオアセテートのメチル−２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートへの転換。
【０００８】
スキーム１は、当該方法において使用される一般的な工程において説明する：
【化１】
【０００９】
当該方法において使用される工程（ｉ）及び（ii）の反応は、当業者によって容易に選ぶことができる溶媒において行うことができ、適当な溶媒が、考慮される反応温度において、開始試薬、中間体、又は生成物に対して非反応性の溶媒に寄与することが理解されており、当該温度は溶媒の凝固点から溶媒の沸点まで変化させることが可能である。
【００１０】
与えられた反応は、溶媒中、又はいくつかの溶媒の混合物中で行うことができ、当該溶媒は、一般的に考慮される反応のタイプ、及び後の反応媒体の処理に従い選択される。
【００１１】
好ましい態様において、上記溶媒は非プロトン性溶媒である。
【００１２】
例としては、本発明に従う方法に適当であろう非プロトン性溶媒を制限することなく、特に塩素系溶媒、芳香族溶媒、炭化水素溶媒、及びエーテル系溶媒を挙げることができる。
【００１３】
当該塩素系溶媒には、クロロホルム、ジクロロメタン、又はクロロベンゼンを特に挙げることができる。
【００１４】
適当な芳香族溶媒には、例えば、ベンゼン、トルエン、及びクロロベンゼンを挙げることができる。
【００１５】
適当な炭化水素溶媒の例としては、シクロヘキサン、ペンタン、及びヘキサンを挙げることができる。
【００１６】
エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジオキサンのような溶媒が有用である。
【００１７】
工程（ｉ）及び（ii）は、特に、異なる溶媒中で、分離して行うことができ、各々の中間体は独立に単離される。
【００１８】
有利な態様において、当該反応工程は同じ反応器中で、いずれかの中間体の単離をすることなく行われる。
【００１９】
工程ｉ）
好ましい態様において、ベンズヒドロールのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換は２つの工程を含んで成る：
ａ１）ベンズヒドロールのベンズヒドリルカルボキシレートへの転換；及び、
ｂ１）ベンズヒドリルカルボキシレートのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換。
【００２０】
スキーム２は、当該方法において使用される一般的な工程ａ１）及びｂ１）において説明する：
【化２】
【００２１】
工程ａ１）
ある好ましい態様において、工程ａ１）は、無機酸の存在下で、適当な溶媒、好ましくは非プロトン性の溶媒中においてベンズヒドロールと酸無水物の反応を含んで成る。
【００２２】
本発明の状況において、抽出、低温蒸留、非引火性、化学的中性、及び当該方法の状況において容易に再利用できる能力の有利な特性により、ジクロロメタンが特に好ましい。
【００２３】
一般的に、上記酸無水物、及び上記非プロトン性溶媒は、約２０℃の温度で反応器に同時に入れられる。
【００２４】
当該説明の目的のための酸無水物は、モノカルボン酸の対称性無水物、又はポリカルボン酸の環式無水物のいずれかを表す。
【００２５】
本発明に従う工程ａ１）において適当であろう酸無水物の例として、特に、無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロパン酸を挙げることができ、無水酢酸が特に好ましい。
【００２６】
好ましい反応条件は、非プロトン性溶媒中のベンズヒドロールに関して当量の酸無水物の使用に供するものである。
【００２７】
しかしながら、僅かに過剰量の酸無水物の存在下において手順を行うことが好ましい。極端な過剰量は、当該方法の後の工程において、実際に副産物の形成を誘発するおそれがあるが、一方、極端な少量は、工程（ii）において行われる酸化反応の速度を遅くし得る。従って、酸無水物のモル比は、好ましくは、１から１．２、より好ましくは１から１．１に変化し、有利には１．０５であり、クリーンな合成を達成することを可能する酸無水物の最適なモル比である。
【００２８】
好ましくは、１．５から５容量まで変化する溶媒の容量の存在下で、最適には約２容量の存在下で行われる。これらの条件下において、もたらされた希釈はカルボキシレートの形成を促進する。
【００２９】
同様な好ましい工程ａ）の変形によれば、使用される無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ｏ−リン酸、及び硫酸から選択され、特に９６％の水溶液における形態での硫酸が特に好ましい。
【００３０】
好ましくは、当該手順は、ベンズヒドロールに対して０．０２から０．３モル当量の範囲の無機酸の量の存在下で行うことができ、０．０５から０．１５当量がより好ましい。
【００３１】
安全性に注意するため、反応の発熱性を制御するために、当該無機酸は一般的に約０℃で導入される。
【００３２】
それから、十分に速い反応速度を許容する十分な温度であるが、副産物、例えば、ベンズヒドリルエーテルの形成を避けるために高すぎない温度において、ベンズヒドロールを入れる。−５℃から＋５℃で、より好ましくは−２℃から＋２℃において、４５分から２時間の範囲における導入時間で、好ましくは約１時間で当該手順を行うことが特に好ましい。当該導入時間は、実際に、当該反応の発熱性の制御を可能にし、且つ副産物の制限を可能にする。
【００３３】
ベンズヒドロールは一般的に、完全な反応を達成するために、十分な接触時間当該温度に保たれるが、ベンズヒドリルカルボキシレートの分解を避けるために高すぎてはならない。本発明の目的のための「完全な反応」の表現は、９９．２％以上の、好ましくは９９．５％以上の転換比を伴う誘導生成物の産出を導く反応を意味するように理解される。一般的に、完全な反応は、２時間の接触時間後に得られる。
【００３４】
得られたベンズヒドリルカルボキシレートは次の工程において、中間体の単離をすることなくすぐに使用することができる。
【００３５】
工程ａ１）は、他のいずれかの適当な方法によっても実現することができる。
【００３６】
例として、工程ａ１）は、ベンズヒドロールとカルボン酸の反応により実現することができる。例えば：
−以下の組み合わせにおける２−メチル酪酸
・ベンゼン中、ＳＯＣｌ2、ピリジン；又は、
・ジクロロメタン中、Ｈ2ＳＯ4；又は、
・ベンゼン中、ＴｓＯＨ
引例：Fujita S. and al., Bull. Chem. Soc. Jpn 1972, 45 : 2571-2574 において開示されている；
−又は、Strazzoli P. et al., Recl. Trav. Chim. , The Netherlands, 1991 ; 1: 5-12 において開示されている、酢酸とヨウ化カリウムとの組み合わせ。
【００３７】
例として、工程ａ１）はまた、Herzig S. , Justus Liebigs, Ann. Chem.; 1921; 422: 330 において開示されているように、カルボン酸塩、例えば、酢酸ナトリウム塩の反応により実現することができる。
【００３８】
例として、工程ａ１）はまた、Roizel B. and al., Chem. Commun. , 2000,16 : 1507- 1508 において開示されているように、トリエチルアミンの存在下において、ベンズヒドロールと塩化カルボン酸、例えば、塩化アセチルを反応させることにより実現することができる。
【００３９】
例として、工程ａ１）はまた、Ｔｉ（ＯＣ2Ｈ5）の存在下において、ベンズヒドロールと酢酸エチルエステルの反応により(Schnurrenberger P. and al., Helv. Chim. Acta, 1982,65 (4): 1197-1201); 又は、過塩素酸（ＩＴＰ）鉄（III ）の反応 (Kumar B. and al., Indian J. Chem. Sect. B, 1993,32 (2) : 292-293) ; 又は、Ｆｅ（ＣｌＯ4）3、ＳｉＯ2 (Parmar and al., Synth. Commun. , 1999,29 (1) : 139-144) の反応により実現することができる。
【００４０】
工程ｂ１）
工程ｂ１）はいずれかの適当な方法により行うことができる。
【００４１】
好ましい態様において、工程ｂ１）は工程ａ１）において得られた溶液をメチルチオグリコレート中に接触させることを含んで成る。
【００４２】
メチルチオグリコレートは一般的に、約１０分間０℃で、しかし温度制限なしに導入される（それから約９℃まで上昇できる）。それから、反応媒体を、反応速度を操作するために十分に高温に、しかし副産物の形成を避けるために高くなりすぎないように加熱させる。一般的に、当該手順は１５℃から２５℃、好ましくは１８℃から２２℃の温度で行い、接触は、副産物をほとんど伴わない完全な反応を得るために十分な時間、一般的には２から３時間好ましくは２時間当該温度を維持する。
【００４３】
上記メチルジフェニルチオアセテートは工程（ii）において、中間体を単離することなく使用することができる。
【００４４】
他の好ましい態様において、工程ｉ）は２つの工程を含んで成る：
ａ２）ベンズヒドロールのベンズヒドリルカルボン酸への転換；
ｂ２）ベンズヒドリルカルボン酸のメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換。
【００４５】
当該方法はスキーム３により説明される：
【化３】
【００４６】
工程ａ２）
工程ａ２）は、いずれかの適当な方法に従い、そして特に以下に開示される条件に従い実現することができる：Dahlbom O., Acta Chem. Scand. , 1948, 2 : 856-858; Carceller E. et al., J. Med. Chem. , 1993; 36: 2984-2997; Lisac S. et al., J. Organomet. Chem. 1996,507 : 215-220; Okarvi S. et al., J. Labelled Compd. Radiopharm, 1997,39 : 853-874; Patent Thomae GmbH DE 2812542, 1979, Chem. Abstract 1980; 92; 198165 ; Iskander, Y. et al., J. Chem. Soc., 1961,2397-2402.
【００４７】
特定の態様において、工程ａ２）は、有機酸又は無機酸の存在下において、ベンズヒドロールとチオ酢酸との反応により実現することができる。
【００４８】
好ましくは、上記溶媒は、プロトン性溶媒であり、より好ましくは、カルボン酸、特に酢酸である。
【００４９】
無機酸又は有機酸は、好ましくは、塩酸、ＰＯＣｌ3、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、ｏ−リン酸、硫酸中から選択されることが好ましく、ＰＯＣｌ3、及びトリフルオロ酢酸が特に好ましい。
【００５０】
好ましくは、上記反応は室温で実現される。
【００５１】
工程ｂ２）
工程ｂ２）のエステル化反応は、当業者に既知のいずれかの方法により実現することができる。
【００５２】
他の特定の態様において、工程（ｉ）は２つの工程を含んで成る：
ａ３）ベンズヒドロールのヒドロキシル基の脱離基への転換；
ｂ３）得られた生成物のメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換。
【００５３】
当該方法はスキーム４により説明される：
【化４】
【００５４】
工程ａ３）
工程ａ３）における脱離基は、求核性反応物により容易に除去されることができるいずれかの基を意味する。脱離基は、ハロゲン、例えば、クロロ−及びブロモ−ラジカル、又はスルホニル基、例えば、メタンスルホニル−若しくはｐ−トルエンスルホニル−ラジカルから成る群から選択することができる。
【００５５】
工程ａ３）は当業者に既知のいずれかの方法により実現することができる。
【００５６】
例として、ベンズヒドロールのヒドロキシル基は、ベンズヒドロールと塩化チオニル又は臭化チオニルの反応により転換することができる。
【００５７】
例として、ベンズヒドロールのヒドロキシル基は、ベンズヒドロールと、それぞれメタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応により、メタンスルホネート基又はｐ−トルエンスルホネート基に転換することができる。
【００５８】
工程ｂ３）
好ましい態様において、工程ｂ３）は工程ｂ１）の条件に従い実現される。
【００５９】
工程ｂ３）はまた、他のいずれかの適当な方法により実現することができる。
【００６０】
他の好ましい態様において、工程ｉ）は、スキーム５において示されるように、金属触媒の存在下において、ベンズヒドロールとメチルチオグリコレートとの反応を含んで成る：
【化５】
【００６１】
好ましくは、上記金属触媒は、ＺｎＣｌ2、ＺｎＢｒ2、ＺｎＩ2から選択され、ＺｎＩ2が特に好ましい。
【００６２】
好ましくは、上記溶媒は、非プロトン性溶媒、より好ましくはハロゲン化溶媒、特には塩素系溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンから選択される。
【００６３】
工程ii）
発明者はこの度、メチルジフェニルメチルチオアセテートのメチル−２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートへの転換、特に副産物の形成、収率、及び反応速度の制御することを興味深く許容する酸化条件を決定した。
当該反応の効率性に影響し得る工程（ii）において使用される多様なパラメーター、例えば、導入される酸化剤の量、反応媒体の希釈、反応温度、接触時間、及び反応媒体の酸性度は最適化することができる。
【００６４】
従って、一般的に、極端に少量の酸化剤は、不完全な反応を意味する。極端な過剰量は、ジオキシ化副産物であるスルホンの形成を促進する。
【００６５】
本発明に適当となり得る酸化剤の例は、特に、オキソン、過マンガン酸カリウム、過炭酸ナトリウム、ペルオキシド、例えば、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、及びｍ−クロロペルオキシ安息香酸を挙げることができ、過酸化水素が特に好ましい。
【００６６】
好ましい態様において、工程ii）はジクロロメタンによるものが好ましい。
【００６７】
好ましい態様に従い、工程（ii）において使用される酸化剤は、好ましくは３５％の水溶液の形態における過酸化水素である。実際に、より低い力価は、より高い希釈の原因となり、反応速度を減少し得る。
【００６８】
酸化剤の化学量は十分であるが、僅かに過剰量の存在下、好ましくは１から１．１のモル比の存在下での手順において行うことが好ましい。
【００６９】
上記媒体の酸性度は、工程（ｉ）の条件の操作によりもたらされる。
【００７０】
当該反応温度は、酸化反応の速度に影響し得る。従って、当該温度は２８℃から３７℃が好ましく、反応速度が特に増加される温度範囲は、媒体の酸性度が考慮される。
【００７１】
好ましくは、２８℃から３２℃の反応温度が好ましい。当該温度は、実際に、当該方法の最適な制御を得ることを可能にし、特に、超酸化を無視できなくなる点を越えて停止する。
【００７２】
クリーンな且つ完全な反応を得るための接触時間は、実施のスケールに従い、また、工程ｂ）における反応媒体中に存在する無機酸、特に硫酸の量に従って変化し得る。
【００７３】
好ましくは、当該反応は、比率Ｒ1＝非酸化誘導体／（モノ酸化誘導体＋非酸化誘導体）＜０．５％である場合、工程（ii）における「完全な」ものとして考えられる。
【００７４】
「クリーンな」反応という表現は、当該説明の目的のために、比率Ｒ2＝ジ酸化誘導体／（モノ酸化誘導体＋ジ酸化誘導体＋非酸化誘導体）＜０．５％である反応を意味するものと理解される。
【００７５】
クリーン且つ完全な反応を達成するために必要な接触時間は、反応の進行をモニターすることが可能な慣習的な分析技術、例えば、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＩＲ（赤外線）、又はＮＭＲ（核磁気共鳴）を使用して決定することができる。
【００７６】
一般的に、クリーン且つ完全な反応を達成するために必要かつ十分な接触時間は、副産物、例えば、特に、ジフェニルメチルチオ酢酸の形成を避けるために３５時間以下、好ましくは３３時間以下、且つ２０時間以上、好ましくは２５時間以上である。
【００７７】
当然に、当業者にとって、考慮される操作のスケールにおいて完全な反応を達成するために必要な接触時間を調整することは可能である。
【００７８】
反応媒体中の無機酸の量の増加は、やはり酸化反応時間を有意に減少させることができる。
【００７９】
如何なる理論も制限することを望むわけではないが、予測できない効果を説明できる仮説は、無機酸が酸化剤として、酸化のメカニズムにおいて触媒の役割を果たすことによるものである。例としては、硫酸の場合、Ｈ2ＳＯ5型の反応中間体が当該媒体中で形成され、酸素を酸化可能な種に対して直接的に、又は促進された過酢酸の形成により間接的に転移することが想定される。
【００８０】
従って、本発明に従う方法の工程（ii）の好ましい変形に従い、無機酸の添加量の、好ましくは０．０２から０．３モル当量、そしてより好ましくは０．０５から０．１５モル当量を、工程ｂ１）における反応媒体に、一般的には、酸化剤の導入前に添加する。それから反応速度の促進を観察する。
【００８１】
有利には、工程（ii）における完全且つクリーンな反応を達成するために十分な必要とされる接触時間は、相当に減少され、そして、一般的には１０から１３時間である。
【００８２】
有利には、２箇所の無機酸の導入は、工程ａ１）及びｂ１）における反応媒体の酸性度を減少させることができ、そして、このために副産物の形成を制限する。
【００８３】
工程（iii ）
更なる態様において、本発明に従う方法は、iii ）得られたメチル２−ジフェニルスルフィニルアセトレートを回収する追加的な工程を含んで成る。
【００８４】
工程（iii ）において形成されるＭＤＭＳＡの単離は、当業者に既知のいずれかの慣習的な方法に従い行うことができる。
【００８５】
好ましくは、上記ＭＤＭＳＡは抽出により単離される。
【００８６】
それから、当該有機相を混合し、そして、減圧下で、好ましくは７０℃の温度において濃縮する。
【００８７】
特定の変形に従い、溶媒を乾燥させるために蒸留する。
【００８８】
当該生成物は当業者に既知ないずれかの方法、例えば、再結晶又はクロマトグラフィーに従い精製することができる。
【００８９】
特定の態様に従い、工程（iii ）は直接的にＭＤＭＳＡの結晶化の工程を含んで成ってよい。
【００９０】
当該説明の目的のための「直接的な結晶化」の表現は、適当な溶媒、好ましくは、特に、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びトルエンから選択される溶媒を添加することにより生じる、非結晶化生成物の結晶化を意味するように理解される。酢酸イソプロピルが特に好ましい。
【００９１】
当該状況において、上記結晶化溶媒は、非プロトン性溶媒の実質的な除去後に導入される。
【００９２】
有利には、当該直接的な結晶化は、上記方法後において粗生成物をすぐに精製することを可能にし、従って、単離工程及び更にコストを有する次の再処理工程を除くことができる。
【００９３】
特に好ましい態様において、当該方法は以下の工程を含んで成る：
ｉ）
ａ１）無機酸の存在下、且つ適当な非プロトン性溶媒中におけるベンズヒドロールと酸無水物の反応によるベンズヒドロールのベンズヒドリルカルボキシレートへの転換；
ｂ１）上記溶液をメチルチオグリコレートと接触させることによる上記ベンズヒドリルカルボキシレートのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換；
ii）上記溶液を酸化剤と接触させることによる、ジフェニルメチルチオアセテートのメチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートへの転換；
及び任意的に；
iii ）得られたメチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートの回収。
【００９４】
当該態様は、スキーム６により説明される：
【化６】
【００９５】
有利には、上記ＭＤＭＳＡは、それぞれ高収率により特徴付けられる、３つの連続的な工程において得られる。
【００９６】
更には、これらの３つの工程は同じ反応器及び同じ溶媒において中間体化合物を単離することなく行うことができる。
【００９７】
有利には、当該方法に従い、所望されない副産物が制限及び制御され、実質的に再加工工程を除くことができる。
【００９８】
最終的に、他の有利な観点に従い、当該方法は、特に、使用の容易さ、並びにその高い生産性及び再現性によりＭＤＭＳＡの製造のコストを減少させることを可能とする。
【００９９】
当該方法もまた、本発明の方法により、特に当該方法を実行することにより得られるＭＤＭＳＡを目的とする：
ｉ）
ａ１）無機酸の存在下、且つ適当な非プロトン性溶媒中におけるベンズヒドロール及び酸無水物の反応によるベンズヒドロールのベンズヒドリルカルボキシレートへの転換；
ｂ１）上記溶液をメチルチオグリコレートと接触させることによる当該ベンズヒドリルカルボキシレートのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換；
ii）上記溶液を酸化剤に接触させることによる上記ジフェニルメチルチオアセテートのメチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートへの転換；
及び任意的に；
iii ）得られたメチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートの回収。
【０１００】
本発明はまた以下の工程を含んで成るモダフィニルの調製のための方法を誘導する：
（ｉ）ベンズヒドロールのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換；及び、
（ii）酸化によるメチルジフェニルメチルチオアセテートのメチル−２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートへの転換。
【実施例】
【０１０１】
実施例１．−ラボラトリースケールにおけるＭＤＭＳＡの合成（０．５ｌ）
【０１０２】
ａ）ベンズヒドリルアセテート
１０８．３ｇ（１．０５ｍｏｌ；１．０５ｅｑ）の無水酢酸を３７０ｍｌのジクロロメタン中２０℃で希釈する。得られた溶液を、２．８ｍｌの９６％硫酸溶液を導入する前に約１０分以内に０±２℃に冷却する。約１０分間の撹拌後、１８４．２ｇ（１ｍｏｌ；１ｅｑ）のベンズヒドロールを、０℃で６０±１５分以内に分けながら導入する。当該反応媒体を室温で２時間接触を維持する。
【０１０３】
ｂ）メチルジフェニルメチルチオアセテート（ＭＤＭＴＡ）
１０８．３ｇ（１．０２ｍｏｌ；１．０２ｅｑ）のメチルチオグリコレートを０℃±２℃で導入し、それから当該反応混合物を２０℃±２℃に加熱し、そして当該温度で２時間保つ。
【０１０４】
ｃ）メチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテート（ＭＤＭＳＡ）
当該反応媒体を３０℃±２℃に加熱し、そして１００．５±０．５ｇの３５％過酸化水素溶液を加える。当該酸化反応の進行をＨＰＬＣによりモニターする。接触から２５時間後、当該反応が完了する（Ｒ１及びＲ２＜０．５％）。
【０１０５】
ｄ）ＭＤＭＳＡの回収
１５０ｍｌの蒸留水を撹拌する。２５％水性アンモニア溶液をｐＨが８になるように加える。当該水性有機相を分離し、そして当該水相を２×１００ｍｌのジクロロメタンで抽出する。それから当該有機相を混合し、そして減圧下７０℃において濃縮する。得られた濃縮物を結晶化し、粉砕後、収率９８．０±０．５％を伴う白色の粉末を得る。
【０１０６】
実施例２及び３．−パイロットスケールにおけるＭＤＭＳＡの合成（１００ｌ）
【０１０７】
実施例２：結晶化ＭＤＭＳＡの合成
【０１０８】
ａ）ベンズヒドリルアセテート
塩化メチレン（４０ｌ）中、無水酢酸溶液（８．７３ｋｇ；８５．５ｍｏｌ；１．０５ｅｑ）を２０℃±２℃において調製する。それから９６％硫酸溶液（２２５ｍｌ；４．１ｍｏｌ；０．０５ｅｑ）を１００回転／分、０℃±５℃で５から１０分間撹拌しながら加える。それからベンズヒドロール（１５ｋｇ；８１．４ｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃±２℃で１．２５時間内に導入する。当該反応混合物を２時間撹拌する。
【０１０９】
ｂ）メチルジフェニルメチルチオアセテート（ＭＤＭＴＡ）
メチルチオグリコレート（８．８１ｋｇ；８２．９ｍｏｌ；１．０２ｅｑ）を０℃±２℃で約１０分以内に導入する。当該反応混合物を２０℃±２℃にし、そして、１００回転／分で撹拌しながら２時間の接触時間当該温度に保つ。
【０１１０】
ｃ）メチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテート（ＭＤＭＳＡ）
それから、硫酸（４５０ｍｌ；８．１ｍｏｌ；０．１ｅｑ）を導入する前に当該反応媒体を撹拌しながら（１００回転／分）、約５から１０分以内に３０℃±２℃にする。それから、３５％過酸化水素溶液（８．１９ｋｇ；８４．３ｍｏｌ；１．０３５ｅｑ）を３０℃±２℃で１時間内に導入する。当該接触時間はＨＰＬＣによる反応をモニターすることにより決定する（ｃｆ．表１）。
【０１１１】
ｄ）ＭＤＭＳＡの回収
上記混合物を２０℃±２℃に冷却し、それから２０ｌの水を導入する。当該反応媒体を、８＜ｐＨ＜９となるように、十分量のＮＨ4ＯＨを添加することにより中和した後、当該水相及び有機相を分離し、そして、水相を１０ｌの塩化メチレンで２回抽出する。当該塩素処理相を１０ｌの水で洗浄する。
【０１１２】
上記溶媒を大気圧下において、それから減圧下において、７０℃のジャケット温度で蒸留する。当該蒸留が完了するときに、酢酸イソプロピル（１．８ｖｏｌ；４２ｌ）を加え、そしてその全てを−１０℃に冷却する。ドレイン、及び真空下４５℃での乾燥後、ＭＤＭＳＡを得る。
【０１１３】
表１：ＭＤＭＳＡ、並びに試験１から４（工程（ii））のための方法により得られた中間体生成物の収率及び質。
【０１１４】
【表１】
【０１１５】
これらの結果は、ベンズヒドリルアセテート及びＭＤＭＴＡの生成物が再現できることを示す。
【０１１６】
ＭＤＭＳＡの形成は１１時間３０分以内に起こり、再現性は、酢酸イソプロピルからの結晶化後、９０％オーダーの収率を伴う適合した最終生成物（Ｒ１及びＲ２＜０．５％）を与える。
【０１１７】
実施例３：粗ＭＤＭＳＡの合成
【０１１８】
ａ）ベンズヒドリルアセテート
塩化メチレン（４０ｌ）中で無水酢酸溶液（８．７３ｋｇ；８５．５ｍｏｌ；１．０５ｅｑ）を２０℃で調製する。それから９６％硫酸溶液（２２５ｍｌ；４．１ｍｏｌ；０．０５ｅｑ）を１００回転／分、０℃±５℃で５から１０分間撹拌しながら加える。ベンズヒドロール（１５ｋｇ；８．４ｍｏｌ；１ｅｑ）をそれから０℃±２℃で１．２５時間内に導入する。当該反応混合物を２時間撹拌する。
【０１１９】
ｂ）メチルジフェニルメチルチオアセテート（ＭＤＭＴＡ）
メチルチオグリコレート（８．８１ｋｇ；８２．９ｍｏｌ；１．０２ｅｑ）を０℃で約１０分以内に導入する。当該反応混合物を２０℃±２℃の温度にし、そして１００回転／分で撹拌しながら当該温度で２時間の接触時間保つ。
【０１２０】
ｃ）２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテート（ＭＤＭＳＡ）
反応混合物を３０℃±２℃にした後、３５％過酸化水素溶液（８．１９ｋｇ；８４．３ｍｏｌ；１．０３５ｅｑ）を撹拌（１００回転／分）しながら１時間内に導入する。当該接触時間をＨＰＬＣによる反応をモニターすることにより決定する（ｃｆ．表２）。
【０１２１】
ｄ）ＭＤＭＳＡの回収
上記混合物を２０℃に冷却し、それから２０ｌの水を導入する。当該反応媒体を、８＜ｐＨ＜９となるように、十分量のＮＨ4ＯＨを添加することにより中和した後、当該水相及び有機相を分離し、そして、水相を１０ｌの塩化メチレンで２回抽出する。当該塩素処理相を１０ｌの水で洗浄する。
【０１２２】
上記溶媒を大気圧下、それから減圧下において、７０℃のジャケット温度でＭｏｒｉｔｚ（登録商標）ターボスフェア（turbosphere）中で蒸留する。
【０１２３】
表２：試験５及び６の最終生成物並びに中間体生成物の収率及び質
【０１２４】
【表２】
【０１２５】
これらの結果はベンズヒドリルアセテート及びＭＤＭＴＡの形成の工程が再現できることを示す。
【０１２６】
ＭＤＭＴＡの酸化工程は、約３３〜３５時間の接触時間を必要とし、そして優れた収率（９７％オーダー）を伴う適合したＭＤＭＳＡ生成物（Ｒ1及びＲ2＜０．５％）を得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明はメチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテート（ＭＤＭＳＡ）の新規な調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＤＭＳＡは、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドとしても知られるモダフィニルの合成における中間体化合物として開示される。覚醒促進活性を伴う合成アセトアミドであるモダフィニルは、他の障害のなかでもナルコレプシーの処置において有用である。
【発明の開示】
【０００３】
発明者はこの度、工業規模において適用可能なＭＤＭＳＡの合成の新規な経路を発見した。
【０００４】
有利には、当該ＭＤＭＳＡは、２又は３の工程において得ることができ、各々は高収率により特徴づけられている。
【０００５】
有利な態様において、これらの工程は、同じ反応器、及び同じ溶媒で中間体化合物を単離することなく行うことができる。
【０００６】
本発明の目的は、経済的且つ効率的なＭＤＭＳＡの調製方法を供することである。
【０００７】
これらの目的及び他の目的は、以下の工程を含んで成る、メチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートの調製方法に関する本発明により達成される：
（ｉ）ベンズヒドロールのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換；
及び、
（ii）酸化によるメチルジフェニルメチルチオアセテートのメチル−２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートへの転換。
【０００８】
スキーム１は、当該方法において使用される一般的な工程において説明する：
【化１】
【０００９】
当該方法において使用される工程（ｉ）及び（ii）の反応は、当業者によって容易に選ぶことができる溶媒において行うことができ、適当な溶媒が、考慮される反応温度において、開始試薬、中間体、又は生成物に対して非反応性の溶媒に寄与することが理解されており、当該温度は溶媒の凝固点から溶媒の沸点まで変化させることが可能である。
【００１０】
与えられた反応は、溶媒中、又はいくつかの溶媒の混合物中で行うことができ、当該溶媒は、一般的に考慮される反応のタイプ、及び後の反応媒体の処理に従い選択される。
【００１１】
好ましい態様において、上記溶媒は非プロトン性溶媒である。
【００１２】
例としては、本発明に従う方法に適当であろう非プロトン性溶媒を制限することなく、特に塩素系溶媒、芳香族溶媒、炭化水素溶媒、及びエーテル系溶媒を挙げることができる。
【００１３】
当該塩素系溶媒には、クロロホルム、ジクロロメタン、又はクロロベンゼンを特に挙げることができる。
【００１４】
適当な芳香族溶媒には、例えば、ベンゼン、トルエン、及びクロロベンゼンを挙げることができる。
【００１５】
適当な炭化水素溶媒の例としては、シクロヘキサン、ペンタン、及びヘキサンを挙げることができる。
【００１６】
エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジオキサンのような溶媒が有用である。
【００１７】
工程（ｉ）及び（ii）は、特に、異なる溶媒中で、分離して行うことができ、各々の中間体は独立に単離される。
【００１８】
有利な態様において、当該反応工程は同じ反応器中で、いずれかの中間体の単離をすることなく行われる。
【００１９】
工程ｉ）
好ましい態様において、ベンズヒドロールのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換は２つの工程を含んで成る：
ａ１）ベンズヒドロールのベンズヒドリルカルボキシレートへの転換；及び、
ｂ１）ベンズヒドリルカルボキシレートのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換。
【００２０】
スキーム２は、当該方法において使用される一般的な工程ａ１）及びｂ１）において説明する：
【化２】
【００２１】
工程ａ１）
ある好ましい態様において、工程ａ１）は、無機酸の存在下で、適当な溶媒、好ましくは非プロトン性の溶媒中においてベンズヒドロールと酸無水物の反応を含んで成る。
【００２２】
本発明の状況において、抽出、低温蒸留、非引火性、化学的中性、及び当該方法の状況において容易に再利用できる能力の有利な特性により、ジクロロメタンが特に好ましい。
【００２３】
一般的に、上記酸無水物、及び上記非プロトン性溶媒は、約２０℃の温度で反応器に同時に入れられる。
【００２４】
当該説明の目的のための酸無水物は、モノカルボン酸の対称性無水物、又はポリカルボン酸の環式無水物のいずれかを表す。
【００２５】
本発明に従う工程ａ１）において適当であろう酸無水物の例として、特に、無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロパン酸を挙げることができ、無水酢酸が特に好ましい。
【００２６】
好ましい反応条件は、非プロトン性溶媒中のベンズヒドロールに関して当量の酸無水物の使用に供するものである。
【００２７】
しかしながら、僅かに過剰量の酸無水物の存在下において手順を行うことが好ましい。極端な過剰量は、当該方法の後の工程において、実際に副産物の形成を誘発するおそれがあるが、一方、極端な少量は、工程（ii）において行われる酸化反応の速度を遅くし得る。従って、酸無水物のモル比は、好ましくは、１から１．２、より好ましくは１から１．１に変化し、有利には１．０５であり、クリーンな合成を達成することを可能する酸無水物の最適なモル比である。
【００２８】
好ましくは、１．５から５容量まで変化する溶媒の容量の存在下で、最適には約２容量の存在下で行われる。これらの条件下において、もたらされた希釈はカルボキシレートの形成を促進する。
【００２９】
同様な好ましい工程ａ）の変形によれば、使用される無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ｏ−リン酸、及び硫酸から選択され、特に９６％の水溶液における形態での硫酸が特に好ましい。
【００３０】
好ましくは、当該手順は、ベンズヒドロールに対して０．０２から０．３モル当量の範囲の無機酸の量の存在下で行うことができ、０．０５から０．１５当量がより好ましい。
【００３１】
安全性に注意するため、反応の発熱性を制御するために、当該無機酸は一般的に約０℃で導入される。
【００３２】
それから、十分に速い反応速度を許容する十分な温度であるが、副産物、例えば、ベンズヒドリルエーテルの形成を避けるために高すぎない温度において、ベンズヒドロールを入れる。−５℃から＋５℃で、より好ましくは−２℃から＋２℃において、４５分から２時間の範囲における導入時間で、好ましくは約１時間で当該手順を行うことが特に好ましい。当該導入時間は、実際に、当該反応の発熱性の制御を可能にし、且つ副産物の制限を可能にする。
【００３３】
ベンズヒドロールは一般的に、完全な反応を達成するために、十分な接触時間当該温度に保たれるが、ベンズヒドリルカルボキシレートの分解を避けるために高すぎてはならない。本発明の目的のための「完全な反応」の表現は、９９．２％以上の、好ましくは９９．５％以上の転換比を伴う誘導生成物の産出を導く反応を意味するように理解される。一般的に、完全な反応は、２時間の接触時間後に得られる。
【００３４】
得られたベンズヒドリルカルボキシレートは次の工程において、中間体の単離をすることなくすぐに使用することができる。
【００３５】
工程ａ１）は、他のいずれかの適当な方法によっても実現することができる。
【００３６】
例として、工程ａ１）は、ベンズヒドロールとカルボン酸の反応により実現することができる。例えば：
−以下の組み合わせにおける２−メチル酪酸
・ベンゼン中、ＳＯＣｌ2、ピリジン；又は、
・ジクロロメタン中、Ｈ2ＳＯ4；又は、
・ベンゼン中、ＴｓＯＨ
引例：Fujita S. and al., Bull. Chem. Soc. Jpn 1972, 45 : 2571-2574 において開示されている；
−又は、Strazzoli P. et al., Recl. Trav. Chim. , The Netherlands, 1991 ; 1: 5-12 において開示されている、酢酸とヨウ化カリウムとの組み合わせ。
【００３７】
例として、工程ａ１）はまた、Herzig S. , Justus Liebigs, Ann. Chem.; 1921; 422: 330 において開示されているように、カルボン酸塩、例えば、酢酸ナトリウム塩の反応により実現することができる。
【００３８】
例として、工程ａ１）はまた、Roizel B. and al., Chem. Commun. , 2000,16 : 1507- 1508 において開示されているように、トリエチルアミンの存在下において、ベンズヒドロールと塩化カルボン酸、例えば、塩化アセチルを反応させることにより実現することができる。
【００３９】
例として、工程ａ１）はまた、Ｔｉ（ＯＣ2Ｈ5）の存在下において、ベンズヒドロールと酢酸エチルエステルの反応により(Schnurrenberger P. and al., Helv. Chim. Acta, 1982,65 (4): 1197-1201); 又は、過塩素酸（ＩＴＰ）鉄（III ）の反応 (Kumar B. and al., Indian J. Chem. Sect. B, 1993,32 (2) : 292-293) ; 又は、Ｆｅ（ＣｌＯ4）3、ＳｉＯ2 (Parmar and al., Synth. Commun. , 1999,29 (1) : 139-144) の反応により実現することができる。
【００４０】
工程ｂ１）
工程ｂ１）はいずれかの適当な方法により行うことができる。
【００４１】
好ましい態様において、工程ｂ１）は工程ａ１）において得られた溶液をメチルチオグリコレート中に接触させることを含んで成る。
【００４２】
メチルチオグリコレートは一般的に、約１０分間０℃で、しかし温度制限なしに導入される（それから約９℃まで上昇できる）。それから、反応媒体を、反応速度を操作するために十分に高温に、しかし副産物の形成を避けるために高くなりすぎないように加熱させる。一般的に、当該手順は１５℃から２５℃、好ましくは１８℃から２２℃の温度で行い、接触は、副産物をほとんど伴わない完全な反応を得るために十分な時間、一般的には２から３時間好ましくは２時間当該温度を維持する。
【００４３】
上記メチルジフェニルチオアセテートは工程（ii）において、中間体を単離することなく使用することができる。
【００４４】
他の好ましい態様において、工程ｉ）は２つの工程を含んで成る：
ａ２）ベンズヒドロールのベンズヒドリルカルボン酸への転換；
ｂ２）ベンズヒドリルカルボン酸のメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換。
【００４５】
当該方法はスキーム３により説明される：
【化３】
【００４６】
工程ａ２）
工程ａ２）は、いずれかの適当な方法に従い、そして特に以下に開示される条件に従い実現することができる：Dahlbom O., Acta Chem. Scand. , 1948, 2 : 856-858; Carceller E. et al., J. Med. Chem. , 1993; 36: 2984-2997; Lisac S. et al., J. Organomet. Chem. 1996,507 : 215-220; Okarvi S. et al., J. Labelled Compd. Radiopharm, 1997,39 : 853-874; Patent Thomae GmbH DE 2812542, 1979, Chem. Abstract 1980; 92; 198165 ; Iskander, Y. et al., J. Chem. Soc., 1961,2397-2402.
【００４７】
特定の態様において、工程ａ２）は、有機酸又は無機酸の存在下において、ベンズヒドロールとチオ酢酸との反応により実現することができる。
【００４８】
好ましくは、上記溶媒は、プロトン性溶媒であり、より好ましくは、カルボン酸、特に酢酸である。
【００４９】
無機酸又は有機酸は、好ましくは、塩酸、ＰＯＣｌ3、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、ｏ−リン酸、硫酸中から選択されることが好ましく、ＰＯＣｌ3、及びトリフルオロ酢酸が特に好ましい。
【００５０】
好ましくは、上記反応は室温で実現される。
【００５１】
工程ｂ２）
工程ｂ２）のエステル化反応は、当業者に既知のいずれかの方法により実現することができる。
【００５２】
他の特定の態様において、工程（ｉ）は２つの工程を含んで成る：
ａ３）ベンズヒドロールのヒドロキシル基の脱離基への転換；
ｂ３）得られた生成物のメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換。
【００５３】
当該方法はスキーム４により説明される：
【化４】
【００５４】
工程ａ３）
工程ａ３）における脱離基は、求核性反応物により容易に除去されることができるいずれかの基を意味する。脱離基は、ハロゲン、例えば、クロロ−及びブロモ−ラジカル、又はスルホニル基、例えば、メタンスルホニル−若しくはｐ−トルエンスルホニル−ラジカルから成る群から選択することができる。
【００５５】
工程ａ３）は当業者に既知のいずれかの方法により実現することができる。
【００５６】
例として、ベンズヒドロールのヒドロキシル基は、ベンズヒドロールと塩化チオニル又は臭化チオニルの反応により転換することができる。
【００５７】
例として、ベンズヒドロールのヒドロキシル基は、ベンズヒドロールと、それぞれメタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応により、メタンスルホネート基又はｐ−トルエンスルホネート基に転換することができる。
【００５８】
工程ｂ３）
好ましい態様において、工程ｂ３）は工程ｂ１）の条件に従い実現される。
【００５９】
工程ｂ３）はまた、他のいずれかの適当な方法により実現することができる。
【００６０】
他の好ましい態様において、工程ｉ）は、スキーム５において示されるように、金属触媒の存在下において、ベンズヒドロールとメチルチオグリコレートとの反応を含んで成る：
【化５】
【００６１】
好ましくは、上記金属触媒は、ＺｎＣｌ2、ＺｎＢｒ2、ＺｎＩ2から選択され、ＺｎＩ2が特に好ましい。
【００６２】
好ましくは、上記溶媒は、非プロトン性溶媒、より好ましくはハロゲン化溶媒、特には塩素系溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンから選択される。
【００６３】
工程ii）
発明者はこの度、メチルジフェニルメチルチオアセテートのメチル−２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートへの転換、特に副産物の形成、収率、及び反応速度の制御することを興味深く許容する酸化条件を決定した。
当該反応の効率性に影響し得る工程（ii）において使用される多様なパラメーター、例えば、導入される酸化剤の量、反応媒体の希釈、反応温度、接触時間、及び反応媒体の酸性度は最適化することができる。
【００６４】
従って、一般的に、極端に少量の酸化剤は、不完全な反応を意味する。極端な過剰量は、ジオキシ化副産物であるスルホンの形成を促進する。
【００６５】
本発明に適当となり得る酸化剤の例は、特に、オキソン、過マンガン酸カリウム、過炭酸ナトリウム、ペルオキシド、例えば、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、及びｍ−クロロペルオキシ安息香酸を挙げることができ、過酸化水素が特に好ましい。
【００６６】
好ましい態様において、工程ii）はジクロロメタンによるものが好ましい。
【００６７】
好ましい態様に従い、工程（ii）において使用される酸化剤は、好ましくは３５％の水溶液の形態における過酸化水素である。実際に、より低い力価は、より高い希釈の原因となり、反応速度を減少し得る。
【００６８】
酸化剤の化学量は十分であるが、僅かに過剰量の存在下、好ましくは１から１．１のモル比の存在下での手順において行うことが好ましい。
【００６９】
上記媒体の酸性度は、工程（ｉ）の条件の操作によりもたらされる。
【００７０】
当該反応温度は、酸化反応の速度に影響し得る。従って、当該温度は２８℃から３７℃が好ましく、反応速度が特に増加される温度範囲は、媒体の酸性度が考慮される。
【００７１】
好ましくは、２８℃から３２℃の反応温度が好ましい。当該温度は、実際に、当該方法の最適な制御を得ることを可能にし、特に、超酸化を無視できなくなる点を越えて停止する。
【００７２】
クリーンな且つ完全な反応を得るための接触時間は、実施のスケールに従い、また、工程ｂ）における反応媒体中に存在する無機酸、特に硫酸の量に従って変化し得る。
【００７３】
好ましくは、当該反応は、比率Ｒ1＝非酸化誘導体／（モノ酸化誘導体＋非酸化誘導体）＜０．５％である場合、工程（ii）における「完全な」ものとして考えられる。
【００７４】
「クリーンな」反応という表現は、当該説明の目的のために、比率Ｒ2＝ジ酸化誘導体／（モノ酸化誘導体＋ジ酸化誘導体＋非酸化誘導体）＜０．５％である反応を意味するものと理解される。
【００７５】
クリーン且つ完全な反応を達成するために必要な接触時間は、反応の進行をモニターすることが可能な慣習的な分析技術、例えば、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＩＲ（赤外線）、又はＮＭＲ（核磁気共鳴）を使用して決定することができる。
【００７６】
一般的に、クリーン且つ完全な反応を達成するために必要かつ十分な接触時間は、副産物、例えば、特に、ジフェニルメチルチオ酢酸の形成を避けるために３５時間以下、好ましくは３３時間以下、且つ２０時間以上、好ましくは２５時間以上である。
【００７７】
当然に、当業者にとって、考慮される操作のスケールにおいて完全な反応を達成するために必要な接触時間を調整することは可能である。
【００７８】
反応媒体中の無機酸の量の増加は、やはり酸化反応時間を有意に減少させることができる。
【００７９】
如何なる理論も制限することを望むわけではないが、予測できない効果を説明できる仮説は、無機酸が酸化剤として、酸化のメカニズムにおいて触媒の役割を果たすことによるものである。例としては、硫酸の場合、Ｈ2ＳＯ5型の反応中間体が当該媒体中で形成され、酸素を酸化可能な種に対して直接的に、又は促進された過酢酸の形成により間接的に転移することが想定される。
【００８０】
従って、本発明に従う方法の工程（ii）の好ましい変形に従い、無機酸の添加量の、好ましくは０．０２から０．３モル当量、そしてより好ましくは０．０５から０．１５モル当量を、工程ｂ１）における反応媒体に、一般的には、酸化剤の導入前に添加する。それから反応速度の促進を観察する。
【００８１】
有利には、工程（ii）における完全且つクリーンな反応を達成するために十分な必要とされる接触時間は、相当に減少され、そして、一般的には１０から１３時間である。
【００８２】
有利には、２箇所の無機酸の導入は、工程ａ１）及びｂ１）における反応媒体の酸性度を減少させることができ、そして、このために副産物の形成を制限する。
【００８３】
工程（iii ）
更なる態様において、本発明に従う方法は、iii ）得られたメチル２−ジフェニルスルフィニルアセトレートを回収する追加的な工程を含んで成る。
【００８４】
工程（iii ）において形成されるＭＤＭＳＡの単離は、当業者に既知のいずれかの慣習的な方法に従い行うことができる。
【００８５】
好ましくは、上記ＭＤＭＳＡは抽出により単離される。
【００８６】
それから、当該有機相を混合し、そして、減圧下で、好ましくは７０℃の温度において濃縮する。
【００８７】
特定の変形に従い、溶媒を乾燥させるために蒸留する。
【００８８】
当該生成物は当業者に既知ないずれかの方法、例えば、再結晶又はクロマトグラフィーに従い精製することができる。
【００８９】
特定の態様に従い、工程（iii ）は直接的にＭＤＭＳＡの結晶化の工程を含んで成ってよい。
【００９０】
当該説明の目的のための「直接的な結晶化」の表現は、適当な溶媒、好ましくは、特に、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びトルエンから選択される溶媒を添加することにより生じる、非結晶化生成物の結晶化を意味するように理解される。酢酸イソプロピルが特に好ましい。
【００９１】
当該状況において、上記結晶化溶媒は、非プロトン性溶媒の実質的な除去後に導入される。
【００９２】
有利には、当該直接的な結晶化は、上記方法後において粗生成物をすぐに精製することを可能にし、従って、単離工程及び更にコストを有する次の再処理工程を除くことができる。
【００９３】
特に好ましい態様において、当該方法は以下の工程を含んで成る：
ｉ）
ａ１）無機酸の存在下、且つ適当な非プロトン性溶媒中におけるベンズヒドロールと酸無水物の反応によるベンズヒドロールのベンズヒドリルカルボキシレートへの転換；
ｂ１）上記溶液をメチルチオグリコレートと接触させることによる上記ベンズヒドリルカルボキシレートのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換；
ii）上記溶液を酸化剤と接触させることによる、ジフェニルメチルチオアセテートのメチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートへの転換；
及び任意的に；
iii ）得られたメチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートの回収。
【００９４】
当該態様は、スキーム６により説明される：
【化６】
【００９５】
有利には、上記ＭＤＭＳＡは、それぞれ高収率により特徴付けられる、３つの連続的な工程において得られる。
【００９６】
更には、これらの３つの工程は同じ反応器及び同じ溶媒において中間体化合物を単離することなく行うことができる。
【００９７】
有利には、当該方法に従い、所望されない副産物が制限及び制御され、実質的に再加工工程を除くことができる。
【００９８】
最終的に、他の有利な観点に従い、当該方法は、特に、使用の容易さ、並びにその高い生産性及び再現性によりＭＤＭＳＡの製造のコストを減少させることを可能とする。
【００９９】
当該方法もまた、本発明の方法により、特に当該方法を実行することにより得られるＭＤＭＳＡを目的とする：
ｉ）
ａ１）無機酸の存在下、且つ適当な非プロトン性溶媒中におけるベンズヒドロール及び酸無水物の反応によるベンズヒドロールのベンズヒドリルカルボキシレートへの転換；
ｂ１）上記溶液をメチルチオグリコレートと接触させることによる当該ベンズヒドリルカルボキシレートのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換；
ii）上記溶液を酸化剤に接触させることによる上記ジフェニルメチルチオアセテートのメチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートへの転換；
及び任意的に；
iii ）得られたメチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートの回収。
【０１００】
本発明はまた以下の工程を含んで成るモダフィニルの調製のための方法を誘導する：
（ｉ）ベンズヒドロールのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換；及び、
（ii）酸化によるメチルジフェニルメチルチオアセテートのメチル−２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートへの転換。
【実施例】
【０１０１】
実施例１．−ラボラトリースケールにおけるＭＤＭＳＡの合成（０．５ｌ）
【０１０２】
ａ）ベンズヒドリルアセテート
１０８．３ｇ（１．０５ｍｏｌ；１．０５ｅｑ）の無水酢酸を３７０ｍｌのジクロロメタン中２０℃で希釈する。得られた溶液を、２．８ｍｌの９６％硫酸溶液を導入する前に約１０分以内に０±２℃に冷却する。約１０分間の撹拌後、１８４．２ｇ（１ｍｏｌ；１ｅｑ）のベンズヒドロールを、０℃で６０±１５分以内に分けながら導入する。当該反応媒体を室温で２時間接触を維持する。
【０１０３】
ｂ）メチルジフェニルメチルチオアセテート（ＭＤＭＴＡ）
１０８．３ｇ（１．０２ｍｏｌ；１．０２ｅｑ）のメチルチオグリコレートを０℃±２℃で導入し、それから当該反応混合物を２０℃±２℃に加熱し、そして当該温度で２時間保つ。
【０１０４】
ｃ）メチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテート（ＭＤＭＳＡ）
当該反応媒体を３０℃±２℃に加熱し、そして１００．５±０．５ｇの３５％過酸化水素溶液を加える。当該酸化反応の進行をＨＰＬＣによりモニターする。接触から２５時間後、当該反応が完了する（Ｒ１及びＲ２＜０．５％）。
【０１０５】
ｄ）ＭＤＭＳＡの回収
１５０ｍｌの蒸留水を撹拌する。２５％水性アンモニア溶液をｐＨが８になるように加える。当該水性有機相を分離し、そして当該水相を２×１００ｍｌのジクロロメタンで抽出する。それから当該有機相を混合し、そして減圧下７０℃において濃縮する。得られた濃縮物を結晶化し、粉砕後、収率９８．０±０．５％を伴う白色の粉末を得る。
【０１０６】
実施例２及び３．−パイロットスケールにおけるＭＤＭＳＡの合成（１００ｌ）
【０１０７】
実施例２：結晶化ＭＤＭＳＡの合成
【０１０８】
ａ）ベンズヒドリルアセテート
塩化メチレン（４０ｌ）中、無水酢酸溶液（８．７３ｋｇ；８５．５ｍｏｌ；１．０５ｅｑ）を２０℃±２℃において調製する。それから９６％硫酸溶液（２２５ｍｌ；４．１ｍｏｌ；０．０５ｅｑ）を１００回転／分、０℃±５℃で５から１０分間撹拌しながら加える。それからベンズヒドロール（１５ｋｇ；８１．４ｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃±２℃で１．２５時間内に導入する。当該反応混合物を２時間撹拌する。
【０１０９】
ｂ）メチルジフェニルメチルチオアセテート（ＭＤＭＴＡ）
メチルチオグリコレート（８．８１ｋｇ；８２．９ｍｏｌ；１．０２ｅｑ）を０℃±２℃で約１０分以内に導入する。当該反応混合物を２０℃±２℃にし、そして、１００回転／分で撹拌しながら２時間の接触時間当該温度に保つ。
【０１１０】
ｃ）メチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテート（ＭＤＭＳＡ）
それから、硫酸（４５０ｍｌ；８．１ｍｏｌ；０．１ｅｑ）を導入する前に当該反応媒体を撹拌しながら（１００回転／分）、約５から１０分以内に３０℃±２℃にする。それから、３５％過酸化水素溶液（８．１９ｋｇ；８４．３ｍｏｌ；１．０３５ｅｑ）を３０℃±２℃で１時間内に導入する。当該接触時間はＨＰＬＣによる反応をモニターすることにより決定する（ｃｆ．表１）。
【０１１１】
ｄ）ＭＤＭＳＡの回収
上記混合物を２０℃±２℃に冷却し、それから２０ｌの水を導入する。当該反応媒体を、８＜ｐＨ＜９となるように、十分量のＮＨ4ＯＨを添加することにより中和した後、当該水相及び有機相を分離し、そして、水相を１０ｌの塩化メチレンで２回抽出する。当該塩素処理相を１０ｌの水で洗浄する。
【０１１２】
上記溶媒を大気圧下において、それから減圧下において、７０℃のジャケット温度で蒸留する。当該蒸留が完了するときに、酢酸イソプロピル（１．８ｖｏｌ；４２ｌ）を加え、そしてその全てを−１０℃に冷却する。ドレイン、及び真空下４５℃での乾燥後、ＭＤＭＳＡを得る。
【０１１３】
表１：ＭＤＭＳＡ、並びに試験１から４（工程（ii））のための方法により得られた中間体生成物の収率及び質。
【０１１４】
【表１】
【０１１５】
これらの結果は、ベンズヒドリルアセテート及びＭＤＭＴＡの生成物が再現できることを示す。
【０１１６】
ＭＤＭＳＡの形成は１１時間３０分以内に起こり、再現性は、酢酸イソプロピルからの結晶化後、９０％オーダーの収率を伴う適合した最終生成物（Ｒ１及びＲ２＜０．５％）を与える。
【０１１７】
実施例３：粗ＭＤＭＳＡの合成
【０１１８】
ａ）ベンズヒドリルアセテート
塩化メチレン（４０ｌ）中で無水酢酸溶液（８．７３ｋｇ；８５．５ｍｏｌ；１．０５ｅｑ）を２０℃で調製する。それから９６％硫酸溶液（２２５ｍｌ；４．１ｍｏｌ；０．０５ｅｑ）を１００回転／分、０℃±５℃で５から１０分間撹拌しながら加える。ベンズヒドロール（１５ｋｇ；８．４ｍｏｌ；１ｅｑ）をそれから０℃±２℃で１．２５時間内に導入する。当該反応混合物を２時間撹拌する。
【０１１９】
ｂ）メチルジフェニルメチルチオアセテート（ＭＤＭＴＡ）
メチルチオグリコレート（８．８１ｋｇ；８２．９ｍｏｌ；１．０２ｅｑ）を０℃で約１０分以内に導入する。当該反応混合物を２０℃±２℃の温度にし、そして１００回転／分で撹拌しながら当該温度で２時間の接触時間保つ。
【０１２０】
ｃ）２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテート（ＭＤＭＳＡ）
反応混合物を３０℃±２℃にした後、３５％過酸化水素溶液（８．１９ｋｇ；８４．３ｍｏｌ；１．０３５ｅｑ）を撹拌（１００回転／分）しながら１時間内に導入する。当該接触時間をＨＰＬＣによる反応をモニターすることにより決定する（ｃｆ．表２）。
【０１２１】
ｄ）ＭＤＭＳＡの回収
上記混合物を２０℃に冷却し、それから２０ｌの水を導入する。当該反応媒体を、８＜ｐＨ＜９となるように、十分量のＮＨ4ＯＨを添加することにより中和した後、当該水相及び有機相を分離し、そして、水相を１０ｌの塩化メチレンで２回抽出する。当該塩素処理相を１０ｌの水で洗浄する。
【０１２２】
上記溶媒を大気圧下、それから減圧下において、７０℃のジャケット温度でＭｏｒｉｔｚ（登録商標）ターボスフェア（turbosphere）中で蒸留する。
【０１２３】
表２：試験５及び６の最終生成物並びに中間体生成物の収率及び質
【０１２４】
【表２】
【０１２５】
これらの結果はベンズヒドリルアセテート及びＭＤＭＴＡの形成の工程が再現できることを示す。
【０１２６】
ＭＤＭＴＡの酸化工程は、約３３〜３５時間の接触時間を必要とし、そして優れた収率（９７％オーダー）を伴う適合したＭＤＭＳＡ生成物（Ｒ1及びＲ2＜０．５％）を得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテート（ＭＤＭＳＡ）の調製方法であって、当該方法が、
（ｉ）ベンズヒドロールのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換；
及び、
（ii）メチルジフェニルメチルチオアセテートのメチル−２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートへの転換；
の工程を含んで成る方法。
【請求項２】
上記工程（ｉ）が以下の工程：
ａ１）適当な溶媒中におけるベンズヒドロールのベンズヒドリルカルボキシレートへの転換；及び、
ｂ１）上記ベンズヒドリルカルボキシレートのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換；
を含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記工程（ａ１）が、無機酸の存在下、且つ適当な溶媒中におけるベンズヒドロールと酸無水物との反応を含んで成る、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
上記溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
上記非プロトン性溶媒が、塩素系溶媒、芳香族溶媒、炭化水素溶媒、及びエーテル系溶媒から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
上記非プロトン性溶媒が塩素系溶媒から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
上記溶媒がジクロロメタンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
上記酸無水物が、無水酢酸、無水プロパン酸、及び無水酪酸から選択される、請求項３〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
上記酸無水物が無水酢酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
上記無機酸が、塩酸、酪酸、ｏ−リン酸、及び硫酸から選択される、請求項３〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
上記無機酸が硫酸である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
使用される無機酸の量が、ベンズヒドロールに対して０．０２〜０．３モル当量である、請求項３〜１１に記載のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
上記工程ａ）における反応温度が、−５℃〜＋５℃である、請求項３〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
上記工程ｂ１）が、工程ａ）において得られた溶液をメチルチオグリコールに接触させることを含んで成る、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
上記工程ｂ１）において使用される接触時間が２〜３時間である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
上記工程ｂ１）において使用される接触温度が１５℃〜２５℃である、請求項１４〜１５に記載の方法。
【請求項１７】
上記酸化剤が、オキソン、過マンガン酸カリウム、過炭酸ナトリウム、ペルオキシド、例えば、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、及びｍ−クロロペルオキシ安息香酸から選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
上記酸化剤が過酸化水素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
上記過酸化水素が、３５％水溶液の形態において添加される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
上記酸化剤が、１〜１．１モル当量において使用される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
上記工程（ii）における反応温度が、２８℃〜３７℃である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
添加量の無機酸が工程（ii）において加えられる、請求項３〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
上記添加量の無機酸が０．０２〜０．３モル当量である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
上記工程（ii）における接触時間が、１０〜１３時間である、請求項２２及び２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
追加的な工程（iii ）得られたメチル２−ジフェニル−メチルスルフィニルアセテートの回収、を含んで成る、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
上記工程（iii ）が溶媒の蒸留乾燥を含んで成る、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
上記工程（iii ）が直接的な結晶化の工程を含んで成る、請求項２５〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
上記結晶化溶媒が、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びトルエンから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
上記結晶化溶媒が酢酸イソプロピルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
上記連続した工程が、同じ反応容器で中間体化合物の単離をすることなく行われる、前期請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１〜３０に記載のＭＤＭＳＡの調製を含んで成る、モダフィニルの調製方法。
【請求項１】
メチル２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテート（ＭＤＭＳＡ）の調製方法であって、当該方法が、
（ｉ）ベンズヒドロールのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換；
及び、
（ii）メチルジフェニルメチルチオアセテートのメチル−２−ジフェニルメチルスルフィニルアセテートへの転換；
の工程を含んで成る方法。
【請求項２】
上記工程（ｉ）が以下の工程：
ａ１）適当な溶媒中におけるベンズヒドロールのベンズヒドリルカルボキシレートへの転換；及び、
ｂ１）上記ベンズヒドリルカルボキシレートのメチルジフェニルメチルチオアセテートへの転換；
を含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記工程（ａ１）が、無機酸の存在下、且つ適当な溶媒中におけるベンズヒドロールと酸無水物との反応を含んで成る、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
上記溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
上記非プロトン性溶媒が、塩素系溶媒、芳香族溶媒、炭化水素溶媒、及びエーテル系溶媒から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
上記非プロトン性溶媒が塩素系溶媒から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
上記溶媒がジクロロメタンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
上記酸無水物が、無水酢酸、無水プロパン酸、及び無水酪酸から選択される、請求項３〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
上記酸無水物が無水酢酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
上記無機酸が、塩酸、酪酸、ｏ−リン酸、及び硫酸から選択される、請求項３〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
上記無機酸が硫酸である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
使用される無機酸の量が、ベンズヒドロールに対して０．０２〜０．３モル当量である、請求項３〜１１に記載のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
上記工程ａ）における反応温度が、−５℃〜＋５℃である、請求項３〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
上記工程ｂ１）が、工程ａ）において得られた溶液をメチルチオグリコールに接触させることを含んで成る、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
上記工程ｂ１）において使用される接触時間が２〜３時間である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
上記工程ｂ１）において使用される接触温度が１５℃〜２５℃である、請求項１４〜１５に記載の方法。
【請求項１７】
上記酸化剤が、オキソン、過マンガン酸カリウム、過炭酸ナトリウム、ペルオキシド、例えば、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、及びｍ−クロロペルオキシ安息香酸から選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
上記酸化剤が過酸化水素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
上記過酸化水素が、３５％水溶液の形態において添加される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
上記酸化剤が、１〜１．１モル当量において使用される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
上記工程（ii）における反応温度が、２８℃〜３７℃である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
添加量の無機酸が工程（ii）において加えられる、請求項３〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
上記添加量の無機酸が０．０２〜０．３モル当量である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
上記工程（ii）における接触時間が、１０〜１３時間である、請求項２２及び２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
追加的な工程（iii ）得られたメチル２−ジフェニル−メチルスルフィニルアセテートの回収、を含んで成る、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
上記工程（iii ）が溶媒の蒸留乾燥を含んで成る、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
上記工程（iii ）が直接的な結晶化の工程を含んで成る、請求項２５〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
上記結晶化溶媒が、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びトルエンから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
上記結晶化溶媒が酢酸イソプロピルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
上記連続した工程が、同じ反応容器で中間体化合物の単離をすることなく行われる、前期請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１〜３０に記載のＭＤＭＳＡの調製を含んで成る、モダフィニルの調製方法。
【公表番号】特表２００６−５１６５６０（Ｐ２００６−５１６５６０Ａ）
【公表日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５００２６９（Ｐ２００６−５００２６９）
【出願日】平成１６年１月８日（２００４．１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００００２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６３１４９
【国際公開日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【出願人】（５０５０４８９３２）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１月８日（２００４．１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００００２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６３１４９
【国際公開日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【出願人】（５０５０４８９３２）
【Ｆターム（参考）】
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