メトホルミンの増加された吸収のための組成物及び投与形態物
メトホルミン及び、脂肪酸のような輸送部分からなる複合体が説明される。複合体は胃腸管、特に下部胃腸管中において高められた吸収を有する。複合体及び、複合体を使用して調製される組成物及び投与形態物は１０〜２４時間の期間にわたり薬剤の身体による吸収をもたらし、それによりメトホルミンの１日１回投与形態物を可能にする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はメトホルミンの送達のための組成物及び投与形態物に関する。より特には、本発明は複合体が胃腸管中、そして更に特には下部胃腸管中においてメトホルミンの増加した吸収を提供するメトホルミン及び輸送部分複合体に関する。
【背景技術】
【０００２】
投与形態物の通常の製薬学的開発は一方では安定な投与形態物、そして他方では上部胃腸管中の吸収を最大にする投与形態物を得ることに基づく。大部分の薬剤投与形態物は薬剤を即時に放出するようになっているので、上部胃腸（Ｇ．Ｉ．）管が下部Ｇ．Ｉ．管よりずっと広い薬剤吸収の表面積を有するために、投与形態物は上部Ｇ．Ｉ．管内で十分に溶解されるようになっている。下部Ｇ．Ｉ．管又は結腸は上部Ｇ．Ｉ．管に存在する微絨毛（ｍｉｃｒｏｖｉｌｌｉ）が存在しない。微絨毛の存在は薬剤吸収のための表面積を著しく増加し、そして上部Ｇ．Ｉ．管は結腸よりも４８０倍大きい表面積を有する。
【０００３】
上部Ｇ．Ｉ．管及び下部Ｇ．Ｉ．管の細胞の特徴の相異もまた、下部Ｇ．Ｉ．管中の分子の低い吸収の原因となる。図１はＧ．Ｉ．管の上皮組織を横断する化合物の輸送の２種の一般的な経路を表わす。１０ａ、１０ｂ、１０ｃにより表わされる個々の上皮細胞は小腸及び大腸に沿って細胞バリヤーを形成する。個々の細胞はジャンクション１２ａ、１２ｂのような水路（ｗａｔｅｒ ｃｈａｎｎｅｌｓ）又は緊密な（ｔｉｇｈｔ）ジャンクションにより分離されている。上皮組織を横断する輸送は細胞を横断する経路及び傍細胞（ｐａｒａｃｅｌｌｕｌａｒ）経路のいずれか又は双方により起る。矢印１４により図１に示した輸送の細胞横断経路は受動的拡散又は担体に媒介される輸送により上皮細胞の壁及び本体を横切る化合物の移動を伴う。輸送の傍細胞経路は矢印１６により示すように個々の細胞間の緊密なジャンクションをとおる分子の移動を伴う。傍細胞輸送は一部は、それがＧ．Ｉ．管の全長にわたり起るために、特異性は少ないが、ずっと大きい全体的能力を有する。しかし、緊密なジャンクションは、緊密なジャンクションの有効な「緊密性」における近位から遠位への増加する勾配を伴って、Ｇ．Ｉ．管の長さに沿って変動する。従って、上部Ｇ．Ｉ．管内の十二指腸は上部Ｇ．Ｉ．管内の回腸より「漏洩性（ｌｅａｋｙ）」であり、回腸は下部Ｇ．Ｉ．管中の結腸より「漏洩性」である、（非特許文献１参照）。
【０００４】
上部Ｇ．Ｉ．管内の薬剤の典型的な滞留時間は約４〜６時間であるので、低い結腸での吸収を有する薬剤は経口摂取後４〜６時間のみの期間中に身体により吸収される。しばしば、投与された薬剤がその日の間中に比較的一定の濃度で患者の血流中に存在することが医学的に所望される。最少の結腸吸収を示す伝統的な薬剤調製物でこれを達成するためには、患者は１日３〜４回この薬剤を摂取することが必要と思われる。患者に対するこの不都合を伴う実際的経験により、これが最適な処置のプロトコールではないことが示唆される。従って、一日中にわたる長期間の吸収を伴うこのような薬剤の１日１回の投与が達成されることが望ましい。
【０００５】
一定の投与量の処置を提供するために、通常の製薬学的開発により種々の徐放性薬剤システムが示唆されてきた。このようなシステムは投与後の長時間にわたり薬剤のそれらの有効荷重（ｐａｙｌｏａｄ）を放出することにより機能する。しかし、徐放性システムのこれらの通常の形態は最少の結腸の吸収を示す薬剤の場合には有効でない。薬剤は上部Ｇ．Ｉ．管でのみ吸収され、かつ上部Ｇ．Ｉ．管における薬剤の滞留時間が４〜６時間のみであるので、提唱された徐放性投与形態物が上部Ｇ．Ｉ．中の投与形態物の滞留期間後にその有効荷重を放出するかも知れないことは、身体が上部Ｇ．Ｉ．滞留の４〜６時間を過ぎて徐放性薬剤を吸収し続けるであろうことを意味しない。その代わりに、投与形態物が下部Ｇ．Ｉ．管に侵入（ｅｎｔｅｒｅｄ）した後に徐放性投与形態物により放出される薬剤は概括的に吸収されず、その代わり下部Ｇ．Ｉ．から他の物質とともに身体から排出される。
【０００６】
メトホルミンは低い結腸吸収を有することが確証された化合物である（非特許文献２参照）。メトホルミン塩酸は元来、下部Ｇ．Ｉ．管又は結腸中における低い透過性及び吸収を有し、それがほとんど独占的に胃腸管の上部（上部Ｇ．Ｉ．管）における吸収をもたらす。
【０００７】
メトホルミンはＩＩ型糖尿病の処置に使用されるビグアニドのクラスの抗高血糖剤である。それは塩酸塩のメトホルミンＨＣｌとして市販され、非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）の処置のためのＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（Ｒ）として市販されている。糖尿病の患者に対しては、薬力学的利点が血流中のメトホルミンの比較的一定な用量により提供されるので、１日１回のメトホルミン処置は好都合を超えた利点を提供すると考えられる。例えば、比較的一定な投与量が糖の利用及び耐糖能を改善することができると考えられる。
【０００８】
メトホルミンの持続性放出に対する先行技術のアプローチは上部Ｇ．Ｉ．管中の滞留時間を増加することに焦点を当ててきた。例えば、特許文献１は、メトホルミンの吸収が主として上部Ｇ．Ｉ．管中のみで起り、下部Ｇ．Ｉ．管中では起らないという原理に基づいて断定されるメトホルミン送達システムを記載している（特許文献１参照）。メトホルミンの１日１回投与を処方する（ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）他の先行技術の試みは大部分不成功であった。例えば、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ ＸＲ（Ｒ）は１日１回の処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として提示されたが、１日１回の投与形態物に対して提唱される１５〜２０時間よりずっと短い約６時間以内に、インビトロでその投与量の９０％を放出する。従って、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ ＸＲ（Ｒ）の１日２回投与が必要である。他の研究者は胃内の投与形態物の滞留時間を増加することにより胃内の吸収時間を延長する、メトホルミンＨＣｌの徐放性投与形態物を提唱した（特許文献２及び３参照）。
【０００９】
従って投与システムが下部Ｇ．Ｉ．管中のメトホルミンの吸収を提供する１日１回のメトホルミン投与システムの需要がまだ存在する。
【特許文献１】国際公開第９９／４７１２８号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，４５１，８０８号明細書
【特許文献３】米国特許第６，７２３，３４０号明細書
【非特許文献１】Ｋｎａｕｆ，Ｈ．等、Ｋｌｉｎ．Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ．，６０（１９）：１１９１−１２００（１９８２）
【非特許文献２】Ｍａｒａｔｈｅ，Ｐ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５０：３２５−３３２（２０００））
【発明の開示】
【００１０】
従って、１つのアスペクトにおいて、本発明は、メトホルミン及び輸送部分が複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成する、メトホルミン及び輸送部分を含んでなる物質を包含する。
【００１１】
１つの態様において、複合体形成前の輸送部分はｎが４〜１６である場合の形態ＣＨ３（ＣｎＨ２ｎ）ＣＯＯＨの脂肪酸である。
【００１２】
もう１つの態様において、輸送部分はカプリン酸又はラウリン酸である。
【００１３】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明はメトホルミン及び輸送部分を含んでなる複合
体、並びに製薬学的に許容できるビヒクルを含んでなる組成物を包含し、ここで組成物がメトホルミン塩酸より少なくとも４倍高い、下部胃腸管内の吸収を有する。
【００１４】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は前記の組成物を含んでなる投与形態物を包含する。
【００１５】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は前記の物質を含んでなる投与形態物を包含する。
【００１６】
種々の態様において、投与形態物は浸透性投与形態物である。
【００１７】
例示的投与形態物は（ｉ）押し出し層（ｐｕｓｈ ｌａｙｅｒ）；（ｉｉ）メトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる薬剤層；（ｉｉｉ）押し出し層及び薬剤層の周囲に提供される半透性の壁；並びに（ｉｖ）出口、を含んでなるものである。
【００１８】
もう１つの代表的投与形態物は（ｉ）メトホルミン−輸送部分複合体、オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）及び浸透性ポリマーを含んでなる浸透性調製物の周囲に提供される半透性の壁並びに（ｉｉ）出口、を含んでなるものである。
【００１９】
１つの態様において、投与形態物は５００〜２５５０ｍｇの間の総１日投与量を提供する。
【００２０】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明はメトホルミン又はメトホルミンの塩を含んでなる投与形態物における改良物を提供する。改良物はメトホルミン及び輸送部分の複合体を包含する投与形態物を含んでなる。
【００２１】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は前記の組成物を投与する工程を含んでなる、被験体の高血糖を処置するための方法を包含する。
【００２２】
１つの態様において、組成物は経口投与される。
【００２３】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明はメトホルミンの塩基を提供す工程；輸送部分を提供する工程；水より小さい誘電定数を有する溶媒の存在下でメトホルミンの塩基及び輸送部分を結合させる工程（ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ）；（それにより結合させる工程がメトホルミンの塩基及び輸送部分の間の複合体を形成する）：を含んでなるメトホルミン−輸送部分複合体を調製する方法を包含する。
【００２４】
１つの態様において、メトホルミン及び輸送部分は水の誘電定数より少なくとも２倍小さい誘電定数を有する溶媒中で結合される。例示的溶媒はメタノール、エタノール、アセトン、ベンゼン、メチレンクロリド及び四塩化炭素である。
【００２５】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明はメトホルミン及び輸送部分を含んでなる複合体を提供する工程（ここで該複合体は緊密なイオン対結合を特徴としてもつ）及び複合体を患者に投与する工程を含んでなる、メトホルミンの胃腸の吸収を改善する方法を包含する。
【００２６】
１つの態様において、改善された吸収は改善された下部胃腸の吸収を含んでなる。
【００２７】
もう１つの態様において、改善された吸収は上部胃腸管中の改善された吸収を含んでなる。
【００２８】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、メトホルミン及び輸送部分からなる複合体を投与する工程、第２の治療物質を投与する工程を含んでなる、ＩＩ型糖尿病を有する被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）を処置する方法を包含する。
【００２９】
１つの態様において、第２の治療物質の投与は抗糖尿病剤である第２の治療物質を投与する工程を含んでなる。
【００３０】
もう１つの態様において、第２の治療物質はジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターである。
【００３１】
更にもう１つの態様において、メトホルミン及び脂肪酸の輸送部分の複合体は複合体形成前の脂肪酸が形態ＣＨ３（ＣｎＨ２ｎ）ＣＯＯＨ（ここでｎは４〜１６である）のものである脂肪酸からなる。例示的脂肪酸はカプリン酸又はラウリン酸である。
【００３２】
もう１つの態様において、複合体及び／又はＤＰＰ ＩＶインヒビターは経口投与される。
【００３３】
更にもう１つのアスペクトにおいて、本発明はメトホルミン及び輸送部分を含んでなる化合物を包含し、そこで該化合物が（ｉ）メトホルミンの塩基を提供する工程；（ｉｉ）輸送部分を提供する工程；（ｉｉｉ）水より小さい誘電定数を有する溶媒の存在下でメトホルミンの塩基及び輸送部分を結合させる（ここで結合させる工程が緊密なイオン対結合により結合されたメトホルミンの塩基及び輸送部分間の複合体を形成する）工程により調製される。
【００３４】
本発明のこれらの及び他の目的及び特徴物は、本発明の以下の詳細な説明が付記の図面と合わせて読み取られる時に、より完全に認識されるであろう。
【００３５】
詳細な説明
Ｉ．定義
本発明は本明細書に提供される以下の定義、図面及び代表的説明を参照することによりもっともよく理解される。
【００３６】
「組成物」とは、場合により更なる有効な製薬学的成分と組み合わせてそして／又は場合により製薬学的に許容できる担体、賦形剤、懸濁物質、界面活性剤、崩壊剤、結合剤、希釈剤、滑沢剤、安定剤、抗酸化剤、浸透剤、着色剤、可塑化剤等のような不活性成分と組み合わせた１種又は複数のメトホルミン−輸送部分複合体を意味する。
【００３７】
「複合体」とは、緊密な−イオン対結合により結合された薬剤部分（例えば、メトホルミン）及び輸送部分を含んでなる物質を意味する。薬剤部分−輸送部分複合体は以下の関係：
【００３８】
【数１】
【００３９】
［式中、Ｄ、分配係数（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）（見かけの分配係数（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ））は設定されたｐＨ（典型的には約ｐＨ＝５．０〜約ｐＨ＝７．０）そして摂氏２５度における水（脱イオン水）中
の同一物質（ｓｐｅｃｉｅｓ）に対するオクタノール中の薬剤部分及び輸送部分のすべての物質の平衡濃度の比率である。ＬｏｇＤ（複合体）は本発明の説に従って調製された薬剤部分及び輸送部分複合体に対して決定される。ＬｏｇＤ（緩いイオン対）は脱イオン水中の薬剤部分及び輸送部分の物理的混合物に対して決定される。例えば、想像される（ｐｕｔａｔｉｖｅ）複合体（摂氏２５度の脱イオン水中）のオクタノール／水のみかけの分配係数（Ｄ＝Ｃオクタノール／Ｃ水）を決定し、そして摂氏２５度の脱イオン水中の輸送部分と薬剤部分の１：１（モル／モル）の物理的混合物に比較することができる。決定される、想像の複合体（Ｄ＋Ｔ−）に対するＬｏｇＤと、１：１（モル／モル）の物理的混合物、Ｄ＋‖Ｔ−に対するＬｏｇＤ間の差が０．１５以上である場合は、想像の複合体は本発明に従う複合体であることが確証される。好ましい態様において、ΔＬｏｇＤ≧０．２０であり、そしてより好ましくは、ΔＬｏｇＤ≧０．２５であり、より好ましくは更に、ΔＬｏｇＤ≧０．３５である］
を特徴としてもつ、オクタノール／水の分配動態の相異により薬剤部分及び輸送部分の緩いイオン対から区別することができる。
【００４０】
「投与形態物」とは、治療を必要とする患者に対する投与に適した媒質、担体、ビヒクル又はデバイス（ｄｅｖｉｃｅ）中の製薬学的組成物を意味する。
【００４１】
「薬剤（ｄｒｕｇ）」又は「薬剤部分（ｄｒｕｇ ｍｏｉｅｔｙ）」とは、薬剤、化合物又は作用剤（ａｇｅｎｔ）あるいは被験体に投与される時に幾らかの薬理学的効果を提供するような薬剤、化合物又は作用剤の残基（ｒｅｓｉｄｕｅ）を意味する。複合体形成に使用のためには、薬剤は酸性、塩基性又は双イオン性構造要素あるいは酸性、塩基性又は双イオン性残基構造要素を含んでなる。
【００４２】
「脂肪酸」とは、炭化水素鎖が飽和されている（ｘ＝２ｎ、例えば、パルミチン酸、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯＨ）又は不飽和（ｘ＝２ｎ−２、例えば、オレイン酸、ＣＨ３Ｃ１６Ｈ３０ＣＯＯＨ）のいずれかである一般式ＣＨ３（ＣｎＨｘ）ＣＯＯＨの有機酸の群のいずれかを意味する。
【００４３】
「腸」又は「胃腸（Ｇ．Ｉ．）管」とは、小腸（十二指腸、空腸及び回腸）並びに大腸（上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ字結腸及び直腸）からなる、胃の下方開口部から肛門まで延伸する消化管の部分を意味する。
【００４４】
「緩いイオン対」とは、生理学的ｐＨにおいてそして水性環境中で、緩いイオン対の環境内に存在する可能性がある他の緩く対を形成した又は遊離イオンと容易に互換性であるイオン対を意味する。緩いイオン対はアイソトープ標識及びＮＭＲ又は質量分析法を使用して、生理学的ｐＨにおいてそして水性環境中で、もう１つのイオンとの緩いイオン対の１員の互換性に注目することにより実験的に見いだすことができる。緩いイオン対はまた、逆相ＨＰＬＣを使用して生理学的ｐＨにおいてそして水性環境中でイオン対の分離に注目することにより実験的に見いだすことができる。緩いイオン対はまた、「物理的混合物」と呼ばれることができ、媒質中でイオン対を物理的に一緒に混合することにより形成される。
【００４５】
「下部胃腸管」又は「下部Ｇ．Ｉ．管」とは、大腸を意味する。
【００４６】
メトホルミンはＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドを表わし、Ｃ４Ｈ１１Ｎ５の分子式、１２９．１７の分子量を有する。化合物はメトホルミン塩酸として市販されている。
【００４７】
「患者」とは、治療的介入の必要な動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを
意味する。
【００４８】
「緊密なイオン対」とは、生理学的ｐＨにおいてそして水性環境中で緊密なイオン対の環境中に存在する可能性がある他の緩い対のイオン又は遊離イオンと容易には互換性でないイオンの対を意味する。緊密なイオン対はアイソトープ標識及びＮＭＲ又は質量分析法を使用して、生理学的ｐＨにおいてそして水性環境中でもう１つのイオンと緊密なイオン対の１員の互換性の不在に注目することにより実験的に見いだすことができる。緊密なイオン対はまた、逆相ＨＰＬＣを使用して生理学的ｐＨにおいてそして水性環境中でイオン対の分離の欠乏に注目することにより実験的に見いだすことができる。
【００４９】
「輸送部分」とは、輸送部分が非複合体形成薬剤との比較において上皮組織を横切る薬剤の輸送を改善するために働く、薬剤と複合体を形成することができる化合物又はそれを形成した化合物の残基、を意味する。輸送部分は疎水性部分及び酸性、塩基性又は双イオン性構造要素あるいは酸性、塩基性又は双イオン性残基構造要素を含んでなる。好ましい態様において、疎水性部分は炭化水素鎖を含んでなる。１つの態様において、塩基性構造要素又は塩基性残基構造要素のｐＫａは約７．０より大きく、好ましくは、約８．０より大きい。
【００５０】
「製薬学的組成物」とは、治療を必要とする患者に対する投与に適した組成物を意味する。
【００５１】
「構造要素」とは、（ｉ）より大きい分子の一部であり、（ｉｉ）区別可能な化学的官能性を有する化学基を意味する。例えば、化合物上の酸性基又は塩基性基は構造要素である。
【００５２】
「物質」とは、特定の特徴を有する化学的実在物を意味する。
【００５３】
「残基構造要素」とは、もう１つの化合物、化学基、イオン、原子等との相互作用又は反応により修飾される構造要素を意味する。例えば、カルボキシル構造要素（ＣＯＯＨ）はナトリウムと相互反応して、ナトリウム−カルボキシレート塩を形成し、ここでＣＯＯ−が残基構造要素である。
【００５４】
「上部胃腸管」又は「上部Ｇ．Ｉ．管」とは、胃及び小腸を包含する胃腸管の部分を意味する。
【００５５】
ＩＩ．メトホルミン複合体の形成及び特徴付け
前記のように、メトホルミンは非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）の血糖レベルを調節する補助をするために使用されるビグアニド群の抗高血糖剤である。図２に示したメトホルミンは１２．４のｐＫａをもつカチオン性の水溶性化合物である。該薬剤のイオン化形態は陰性に帯電した腸の上皮組織に吸着する傾向があり、研究により、メトホルミンは健康なヒトの被験者において低い結腸吸収を有することが示された（Ｖｉｄｏｎ，Ｎ．等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，４：２２３−２２９（１９８８））。塩酸メトホルミンの親水性は、メトホルミンＨＣｌのｐＨの関数としてオクタノール／水の分配係数の対数（ｌｏｇＰ）がプロットされている図３に示されている。７．０未満のｐＨ値において塩酸メトホルミンは−３．７未満のｌｏｇＰを伴い、親水性である。胃内の約１．２のｐＨから遠位回腸及び大腸内の約７．５のｐＨまでの範囲内にあるＧ．Ｉ管中のｐＨの勾配（Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ｆ．等、Ｇｕｔ，２９：１０３５−１０４１（１９８８））は、塩酸メトホルミンがＧ．Ｉ．管中のｐＨの範囲全体にわたり親水性であることを意味する。更に、メトホルミンＨＣｌはこれらのｐＨ値において著しく解離されている。親水性及び電荷の組み合わせが細胞横断経路を介するその吸収を著しく限定する傾向があり、そしてその結果メトホルミンＨＣｌは下部Ｇ．Ｉ．管中では非常に吸収が低い。
【００５６】
従って、１つのアスペクトにおいて、本発明は下部Ｇ．Ｉ．管内の著しく改善された吸収を有するメトホルミンを含んでなる物質を提供する。該物質はメトホルミン及び輸送部分複合体であり、図４Ａに示す概略の合成反応スキームに従って塩酸メトホルミンのようなメトホルミンの塩から調製することができる。すなわち、メトホルミンを図中でＴ−Ｍ＋と表わされる輸送部分と結合される。例示的輸送部分は前記に挙げられ、そして脂肪酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、フマル酸及びサリチル酸を包含する。以下に考察されるように、２種の物質を水より小さい誘電定数を有する有機溶媒の存在下で接触させて、物質が表示のメトホルミン＋（Ｔ）−により図４Ａ中に表わされるような緊密なイオン対により結合されているメトホルミン−輸送部分複合体を形成する。
【００５７】
図４Ｂはメトホルミン−輸送部分複合体の形成に対する、より特定の合成反応スキームを表わす。このスキームにおいて、輸送部分は図中でＴ−ＣＯＯ−と表わされるカルボキシル基（ＣＯＯ−）を有する。カルボキシル−含有輸送部分、Ｔ−ＣＯＯ−は水より小さい誘電定数を有する溶媒中に混合されて、メトホルミン＋［（Ｔ−ＣＯＯ）２］−と図中で表わされるハイブリッド結合又は緊密なイオン対により結合されたメトホルミン及び輸送部分複合体を形成する。
【００５８】
実施例１には、輸送部分が脂肪酸であるメトホルミン鉄−輸送部分複合体を調製する方法の特定の例が提供され、図４Ｃに示される。メトホルミンの塩基はイオン交換法を使用して塩酸塩から調製される。溶媒中の脂肪酸の溶液をメトホルミンの塩基と接触させて、メトホルミン−脂肪酸複合体を形成する。
【００５９】
実施例１において、複合体は例示的な脂肪酸輸送部分としてラウリン酸から形成した。ラウリン酸は単に例示であり、そして調製方法は輸送部分として適した他の物質及び任意の炭素鎖長の脂肪酸にも等しく適用することができることは理解されるであろう。例えば、種々の脂肪酸又は脂肪酸の塩（ここで脂肪酸が６〜１８個の炭素原子、より好ましくは８〜１６個の炭素原子そして更により好ましくは１０〜１４個の炭素原子を有する）とのメトホルミンの複合体形成が想定される。脂肪酸又はそれらの塩は飽和でも不飽和でもよい。複合体の調製における使用に想定される例示的飽和脂肪酸にはブタン酸（酪酸、４Ｃ）；ペンタン酸（バレリン酸、５Ｃ）；ヘキサン酸（カプロン酸、６Ｃ）；オクタン酸（カプリル酸、８Ｃ）；ノナン酸（ペラルゴン酸，９Ｃ）；デカン酸（カプリン酸、１０Ｃ）；ドデカン酸（ラウリン酸，１２Ｃ）；テトラデカン酸（ミリスチン酸，１４Ｃ）；ヘキサデカン酸（パルミチン酸、１６Ｃ）；ヘプタデカン酸（マルガリン酸、１７Ｃ）及びオクタデカン酸（ステアリン酸，１８Ｃ）が包含され、ここで組織名の次に括弧内に、慣用名及び脂肪酸中の炭素原子数が続く。不飽和脂肪酸にはすべて１８個の炭素原子を有するオレイン酸、リノール酸及びリノレン酸が包含される。リノール酸及びリノレン酸は多不飽和である。
【００６０】
硫酸アルキルが飽和でも不飽和でもよい場合の、硫酸アルキル又は硫酸アルキルの塩とのメトホルミンの複合体形成も想定される。例示的硫酸アルキル又はそれらの塩（ナトリウム、カリウム、マグネシウム等）は６〜１８個、より好ましくは８〜１６個、そして更により好ましくは１０〜１４個の炭素原子を有する。ベンゼンスルホン酸、安息香酸、フマル酸及びサリチル酸又はこれらの酸の塩とのメトホルミンの複合体形成もまた、想定される。
【００６１】
１つの態様において、本発明に従う複合体はメトホルミン−チオクト酸（アルファ−リポ酸としても知られる）の複合体を除外する。
【００６２】
実施例１を続けて参照すると、メトホルミン−ラウリン酸塩からなる複合体をアセトンから調製した。アセトンは単に例示的な溶媒であり、脂肪酸が可溶性である他の溶媒は適切である。例えば、脂肪酸はクロロホルム、ベンゼン、シクロヘキサン、エタノール（９５％）、酢酸及びメタノール中に可溶性である。カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸及びステアリン酸のこれらの溶媒中の溶解度（ｇ／Ｌ）を表１に示す。
【００６３】
【表１】
【００６４】
１つの態様において、複合体の形成に使用される溶媒は水より小さい誘電定数、そして好ましくは、水の誘電定数より少なくとも２倍小さい、より好ましくは水の定数より少なくとも３倍小さい誘電定数を有する溶媒である。誘電定数は溶媒の極性の指標であり、例示的溶媒の誘電定数は表２に示される。
【００６５】
【表２】
【００６６】
溶媒の水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール及び酢酸は電気的陰性原子、典型的には酸素に結合された水素原子を有する極性のプロトン性溶媒である。溶媒のアセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン及びアセトニトリルは双極性の非プロトン性溶媒であり、そして１つの態様において、メトホルミン複合体を形成する際の使用に好ましい。双極性非プロトン性溶媒はＯＨ結合を含有しないが、典型的には炭素と、酸素又は窒素のいずれかの間の多重結合のお陰で大きな結合双極を有する。大部分の双極性の非プロトン性溶媒はＣ−Ｏ二重結合を含有する。表２に記載された双極性非プロトン性溶媒は水より少なくとも２倍小さい誘電定数を有する。
【００６７】
実施例１に記載されたように形成されたメトホルミン−ラウリン酸塩複合体を分析するために逆相ＨＰＬＣを使用した。ＨＰＬＣの条件は以下の方法の節に記載されている。比較のために，メトホルミンＨＣｌ、ラウリン酸ナトリウム及びメトホルミンＨＣｌとラウリン酸ナトリウムの物理的混合物のＨＰＬＣ曲線も作成し、結果を図５Ａ〜５Ｄに示す。塩酸メトホルミンの曲線は図５Ａに示され、１．１分に単一のピークが認められる。ラウリン酸の塩形態のラウリン酸ナトリウムは約３〜４分の間に単一の幅広いピークとして溶離する（図５Ｂ）。水中のメトホルミンＨＣｌとラウリン酸ナトリウムの１：１モル比の物理的混合物は塩酸メトホルミンに対応する１．１分における１個のピーク及びラウリン
酸ナトリウムの約２．７〜４分の間の第２のピークの２個のピークとして溶離する（図５Ｃ）。図５Ｄは実施例２の方法により形成される複合体のＨＰＬＣ曲線を示し、そこでは３．９〜４．５分の間に溶離する単一のピークが認められる。ＨＰＬＣ曲線は、メトホルミンの塩基とラウリン酸で形成された複合体は水中の２成分の物理的混合物と異なることを示す。曲線はまた、複合体がＨＰＬＣ分析のための溶媒系（水：アセトニトリル ５０：５０ｖ：ｖ）に暴露される時に分離しないことを示す。
【００６８】
メトホルミン−ラウリン酸塩複合体の特徴を調べるもう１つの研究において、複合体のオクタノール／水、のみかけの分配係数（Ｄ＝Ｃオクタノール／Ｃ水）を測定し、メトホルミンＨＣｌ、塩酸メトホルミン：ラウリル硫酸ナトリウムの１：１（モル／モル）混合物及び塩酸メトホルミン：ラウリン酸ナトリウムの１：１（モル／モル）混合物に比較した。結果は表３に示す。
【００６９】
【表３】
【００７０】
複合体は塩酸メトホルミンに比較して有意な増加の０．４４のｌｏｇＤを有し、複合体がメトホルミンの塩形態よりもオクタノールに対してより好ましく分配することを示す。複合体はまた、脂肪酸塩中のメトホルミン塩酸の物理的混合物に比較して高いｌｏｇＤを有した。ｌｏｇＤのこの相異は更に、メトホルミン−脂肪酸の複合体が２種の物質の物理的混合物ではない、すなわち単純な緩いイオン対ではなく、緊密なイオン対であることを確証する。
【００７１】
メカニズムの特定の理解により限定されることを望まないが、発明者は以下のように考える。緩いイオン対が極性溶媒環境内に入れられると、極性の溶媒の分子がイオン結合により占拠された空間中に自身を挿入し、それにより結合されたイオンを分離させると推定される。遊離イオンに静電気的に結合された極性の溶媒分子を含んでなる溶媒和の殻が遊離イオンの周囲に形成されるかも知れない。次にこの溶媒和の殻が、遊離イオンがもう１つの遊離イオンと緩いイオン対形成イオン結合どころか何物も形成することを妨げる。極性溶媒中に多数のタイプの対イオンが存在する状況において、任意の与えられる緩いイオン結合は対イオンの競合に比較的感受性であるかも知れない。
【００７２】
この効果は溶媒の誘電定数として表わされる極性が増加する時に更に顕著である。クーロンの法則に基づくと、誘電係数（ｅ）の溶媒中で距離（ｒ）だけ分離された電荷（ｑ１）及び（ｑ２）をもつ２個のイオン間の力は：
【００７３】
【数２】
【００７４】
［ここでε０は空間の誘電率の定数である］：である。式は溶液中の緩いイオン対の安定性に対する誘電定数（ε）の重要性を示す。高い誘電定数（ε＝８０）を有する水溶液中では、水分子がイオン結合を攻撃して相対する帯電イオンを分離すると、静電気の引き付け力（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ａｔｔｒａｃｔｉｏｎ ｆｏｒｃｅ）が著しく減少する。
【００７５】
従って、高い誘電定数の溶媒分子は一旦イオン結合の付近に存在すると、その結合を攻撃して、最終的にそれを破壊するであろう。次に未結合イオンは溶媒中を自由に動き回る。これらの特性が緩いイオン対を規定する。
【００７６】
緊密なイオン対は緩いイオン対と異なって形成され、その結果、緩いイオン対と異なる特性を有する。緊密なイオン対は２個のイオン間の結合空間中の極性溶媒分子数を減少させることにより形成される。これはイオンを緊密に一緒に移動させ、そして緩いイオン対結合より著しく強力な結合をもたらすが、しかしまだイオン結合と考えられる。本明細書でより詳細に開示されたように、緊密なイオン対は、イオン間への極性溶媒の取り込みを減少するために水より極性の弱い溶媒を使用して得られる。
【００７７】
緩いイオン対及び緊密なイオン対の更なる考察についてはＤ．Ｑｕｉｎｔａｎａｒ−Ｇｕｅｒｒｅｒｏ等、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１４（２）：１１９−１２７（１９９７）を参照されたい。
【００７８】
緩いイオン対及び緊密なイオン対間の相異はまた、クロマトグラフィー法を使用しても観察することができる。逆相クロマトグラフィーを使用して、緩いイオン対は、緊密なイオン対を分離しないであろう条件下で容易に分離することができる。
【００７９】
本発明に従う結合はまた、相互に対するカチオン及びアニオンの強度を選択することにより、更に強力にすることができる。例えば、溶媒が水である場合に、カチオン（塩基）及びアニオン（酸）を相互に更に強力に引き合うように選択することができる。より弱い結合が望まれる時は、より弱い引力物質を選択することができる。
【００８０】
生物学的膜の部分は、このような膜を横切る分子の輸送を理解する目的のために脂質の２層として第一次近似物に模型化にすることができる。脂質の２層の部分を横切る輸送（能動的輸送物等に相反するものとして）は望ましくない分割（ｐｏｒｔｉｏｎｉｎｇ）のためにイオンに対して好ましくない。種々の研究者がこのようなイオンの荷電の中和が膜横断輸送を促進することができることを提唱した。
【００８１】
「イオン対」理論において、電荷を「埋封」させ、そして生成されるイオン対を脂質の２層中でより移動し易くさせるためにイオン性薬剤の部分が輸送部分の対イオンと対にされる。このアプローチは、特に腸上皮組織を横切る経口投与された薬剤の吸収を高めることに関してかなりの量の注目及び研究をもたらした。
【００８２】
イオン対の形成は多大の注目及び研究をもたらしたが、それは必ずしも多大の成功をも
たらしたわけではなかった。例えば、２種の抗ウイルス化合物のイオン対は細胞横断輸送に対するイオン対の効果によらず、むしろ単層の保全性に対する効果により増加した吸収をもたらすことが見いだされた（Ｊ．Ｖａｎ Ｇｅｌｄｅｒ等、Ｉｎｔ．Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１８６：１２７−１３６（１９９９）。著者は、インビボシステム中に認められる他のイオンによる競合が対イオンの有益な効果を取り除く可能性があるので、イオン対の形成は帯電親水性化合物の上皮組織内輸送を高めるための戦略として非常に有効ではないかも知れないと結論した。他の著者は、イオン対による吸収実験は必ずしも明確なメカニズムを指摘しなかったことに注目した（Ｄ．Ｑｕｉｎｔａｎａｒ−Ｇｕｅｒｒｅｒｏ等、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１４（２）：１１９−１２７（１９９７）。
【００８３】
予期しなかったことには、本発明者らはこれらのイオン対吸収実験に伴う問題は、それらが緊密なイオン対でなく緩いイオン対を使用して実施されたことであることを発見した。実際、当該技術分野で開示された多数のイオン対の吸収実験は緩いイオン対と緊密なイオン対間を明白に区別さえしていない。当業者は、イオン対を製造する開示された方法を実際に復習し、そしてこのような開示された製造方法が緊密なイオン対ではなく、緩いイオン対に関するものであることに注目することにより、緩いイオン対が開示されていることを見分けなければならない。緩いイオン対は対イオン競合及び、緩いイオン対を結合するイオン結合の溶媒により仲介される（例えば、水により仲介される）分解に比較的感受性である。従って、イオン対の薬剤部分が腸上皮細胞膜壁に到達する時に、それは輸送部分と緩いイオン対で結合しているか又は結合していないかもしれない。膜の壁の近位に存在するイオン対の機会は、イオンを一緒に保持しているイオン結合よりむしろ、２個の個々のイオンの局所的濃度に、より多く左右されるかも知れない。薬剤部分が腸上皮細胞膜の壁に近付いた時に、結合されている２種の部分が存在しない場合は、非複合体形成薬剤部分の吸収速度は非複合体形成輸送部分により影響を受けないと考えられる。従って、緩いイオン対は薬剤部分単独の投与との比較において吸収に対してごく限定された影響を有すると考えられる。
【００８４】
それに対し、本発明の複合体は水のような極性溶媒の存在下でより安定な結合を有する。従って、本発明者は、複合体を形成することにより、薬剤部分及び輸送部分はそれらの部分が膜の壁の近位にある時にはイオン対として結合される可能性が多いであろうと判断した。この結合は部分の電荷が埋封されて、生成されるイオン対に細胞膜中をより移動し易くさせる機会を増加すると考えられる。
【００８５】
１つの態様において、複合体は薬剤部分と輸送部分間の緊密なイオン対結合を含んでなる。本明細書で考察されたように、緊密なイオン対結合は緩いイオン対結合より安定であり、従って、それらの部分が膜の壁の近位にあると考えられる時に薬剤部分と輸送部分がイオン対として結合される可能性を増加する。この結合は部分の電荷が埋封されて、緊密なイオン対結合の複合体に細胞膜中をより移動し易くさせる機会を増加すると考えられる。
【００８６】
複合体は下部Ｇ．Ｉ．管だけでなく、概括的に細胞横断輸送を全体的に改善することが意図されるので、本発明の複合体は下部Ｇ．Ｉ．管のみでなく、Ｇ．Ｉ．管全体の非複合体形成薬剤部分に対する吸収を改善することができることに注目しなければならない。例えば、薬剤部分が主として上部Ｇ．Ｉ．中に見いだされる能動的輸送物質に対する基質である場合は、薬剤部分から形成される複合体は依然としてその輸送物質の基質であるかも知れない。従って、総輸送量は、本発明により提供される改善された細胞横断輸送量に加えて、該輸送物質により実施される輸送流量の総計であることができる。１つの態様において、本発明の複合体は上部Ｇ．Ｉ．管、下部Ｇ．Ｉ．管及び上部Ｇ．Ｉ．管と下部Ｇ．Ｉ．管双方における改善した吸収を提供する。
【００８７】
本発明を支持して実施された研究において、メトホルミン−脂肪酸複合体を脂肪酸のカプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸を使用して、実施例１に記載の方法に従って調製した。メトホルミンとコハク酸エチレンの複合体も調製した。複合体は融点及び溶解度につき測定され、データを表４Ａに要約される。更に、水溶液中（ｐＨ≒５．８）の種々の複合体の伝導率（ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ）を２３℃でＣＤＭ８３伝導率測定装置（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ）で測定した。値は表４Ｂに要約され、図６Ａにグラフで示される。
【００８８】
【表４】
【００８９】
【表５】
【００９０】
図６ＡはメトホルミンＨＣｌ（丸）、コハク酸塩（逆三角形）、カプリン酸塩（正方形）、ラウリン酸塩（ひし形）、パルミチン酸塩（三角形）及びオレイン三角形塩（八角形）としての複合されたメトホルミンに対するメトホルミン濃度の関数としてのマイクロシーメンス／センチメーター（μＳ／ｃｍ）における伝導率を示す。メトホルミンＨＣｌはすべての濃度において最高の伝導率を有した。複合体は塩酸メトホルミンより低い伝導率を有し、脂肪酸の炭素数の増加に従い伝導率が減少するように見える。
【００９１】
伝導率（ｋ）が帯電イオンの濃度に比例し、そしてメトホルミンＨＣｌが１００％帯電されると仮定すると、非イオン化薬剤の百分率（ｆ）は以下の方程式により算定された。更に、種々のサイズの脂肪酸分子の拡散効果は無視できると推定された。
【００９２】
【数３】
【００９３】
図６Ｂは式３から決定されたメトホルミン濃度の関数としての複合体それぞれに対する非イオン化薬剤のパーセントを示す。メトホルミンＨＣｌ（丸）は完全にイオン化され、他方メトホルミン−コハク酸塩（逆三角形）は約８０％イオン化される。複合体メトホルミン−カプリン酸塩（正方形）及びメトホルミン−ラウリン酸塩（ひし形）は約５０％イオン化され、そしてメトホルミン−パルミチン酸塩（三角形）及びメトホルミン−オレイン酸塩（八角形）は約３０％イオン化される。ここでもまたこのデータはイオン対の塩酸メトホルミンとメトホルミン−脂肪酸複合体の間の相異を立証する。
【００９４】
【数４】
【００９５】
１つの態様において、解離ファクター（ｆ）を１００マイナス非イオン化薬剤のパーセントと定義すると、本発明の複合体は１リットル当たり２０ミリモルのメトホルミンの濃度においてｐＨ≒５．８の水性環境中で５〜９０の間、より好ましくは５〜８５、更に好ましくは１０〜７０、そして更により好ましくは２０〜６５の間の解離ファクターを示す。
【００９６】
メトホルミン−ラウリン酸塩複合体の結腸の吸収を経口胃管強制投与（ｇａｖａｇｅ）ラットモデルを使用してインビボで特徴を調べた。実施例２に記載されたように、飢餓ラットをメトホルミン塩酸又はメトホルミン−ラウリン酸塩複合体４０ｍｇ／ラットで処置した。メトホルミン濃度の分析用に血液サンプルを採血し、結果を図７に示す。経口胃管強制投与によりメトホルミンＨＣｌ（丸）を投与されたラットの血漿濃度は処置後約１時間で約４０８０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを伴って最大血漿濃度に達した。メトホルミン−ラウリン酸塩複合体（ひし形）を経口胃管強制投与で処置されたラットは処置の約１時間後に、約５０９０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを伴って血漿濃度最大値を有した。複合体で処置されたラットの血漿濃度は処置後１〜８時間の間中、すべての試験時点でより高かった。データの分析により、複合体の形態で投与されると、メトホルミンの相対的生体利用能は、メトホルミンＨＣｌとして静脈内注射される時のメトホルミンの生体利用能（１００％生体利用能）に比較して、１５１％であることを示した。
【００９７】
複合体のインビボの結腸吸収もまたラットにおける洗浄結紮結腸モデルを使用して評価した。実施例３に記載されるように、種々の複合体１０ｍｇ／ラットの投与量をラットの結紮結腸中に挿管投与した。各試験群中のラット（ｎ＝３）にメトホルミンＨＣｌ、メトホルミンコハク酸塩二量体、メトホルミンパルミチン酸塩、メトホルミンオレイン酸塩、メトホルミンカプリン酸塩又はメトホルミンラウリン酸塩を投与した。もう１つの群のラットは１ｍｇのメトホルミンＨＣｌを静脈内投与された。血中メトホルミンの塩基濃度の分析用に血液サンプルを定期的に採血した。データは図８に示される。
【００９８】
図８はメトホルミンＨＣｌ（丸）、コハク酸塩（ひし形）、パルミチン酸塩（三角形）、オレイン酸塩（逆三角形）、カプリン酸塩（正方形）及びラウリン酸塩（八角形）と複合されたメトホルミンに対する期間（時間）の関数としてラットにおけるメトホルミン血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。最高血漿濃度はラウリン酸（丸）及びカプリン酸（正方形）から調製された複合体から得られた。パルミチン酸塩（三角形）及びオレイン酸塩（逆三角形）との複合体はラウリン酸及びカプリン酸との複合体から達成されたものより低い、しかしメトホルミンＨＣｌ又はメトホルミンコハク酸塩により提供される血漿濃度よりは高いメトホルミンの血漿濃度を達成した。
【００９９】
表５は相対的Ｃｍａｘ（メトホルミンＨＣｌの血漿濃度に関する各複合体に対するメトホルミンの塩基の最大血漿濃度）並びに結紮結腸に対する挿管により投与された（第４欄）メトホルミンＨＣｌの生体利用能に対して正規化された（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）、そして静脈内投与された（第３欄）メトホルミンＨＣｌの生体利用能に対する各複合体の相対的生体利用能を示す。
【０１００】
【表６】
【０１０１】
メトホルミンはメトホルミン−輸送部分複合体の形態で結腸に吸収のために提供されると、ＨＣｌ塩の生体利用能に対してメトホルミン−パルミチン酸塩複合体により達成される生体利用能のほとんど５倍の増加により認められるように著しく高められる。オレイン酸塩複合体はＨＣｌ塩の利用能に対して１４倍の生体利用能の改善をもたらした。メトホルミン−カプリン酸塩複合体はＨＣｌ塩の利用能に対してほとんど１８倍の改善した生体利用能を与えた。メトホルミン−ラウリン酸塩複合体はＨＣｌ塩の利用能に対して２０倍を超える生体利用能の改善をもたらした。従って、本発明は、メトホルミン血漿濃度から決定されるメトホルミンの生体利用能により証明されるように、メトホルミンＨＣｌの結腸吸収に対して、複合体が少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１５倍、そしてより好ましくは少なくとも２０倍の結腸吸収の増加を提供するところの、メトホルミン及び輸送部分で形成された複合体を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）、それから本質的になる、又はそれからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）化合物を想定する。従って、メトホルミン−輸送部分複合体の形態で投与される時のメトホルミンは血中へのメトホルミンの著しく増加した結腸吸収を提供する。
【０１０２】
もう１つの研究は、メトホルミンＨＣｌ及びラウリン酸ナトリウムの物理的混合物（１：１モル比）として提供される時のメトホルミンの生体利用能に対する複合体の形態で提供される時のメトホルミンの生体利用能を比較するために実施例３に記載された洗浄−結紮結腸モデルを使用して実施された。２種の試験調製物（メトホルミン−ラウリン酸塩複合体及び１：１モル比のメトホルミンＨＣｌ：ラウリン酸ナトリウム）の種々の用量を結紮結腸中に挿管投与した。メトホルミン濃度及び静脈内投与されたメトホルミンの生体利用能に対して決定された生体利用能につき、血漿サンプルを分析した。結果は図９に示す。
【０１０３】
図９はメトホルミンＨＣｌとラウリン酸ナトリウムの物理的混合物（丸）及びメトホルミンラウリン酸塩複合体（正方形）の塩基のｍｇ／ｋｇのメトホルミン投与量の関数としての生体利用能のパーセントを示す。複合体は物理的混合物より低い可変性を伴ってより高い生体利用能を有した。
【０１０４】
図１０は結紮結腸に対する挿管投与（丸）により又は静脈内投与（三角形）により投与されたメトホルミンＨＣｌに比較した複合体（ひし形）の薬力学を表わすために、実施例３の表Ａ、Ｆ及びＧからのデータを示す。複合体は薬剤の塩形態より高い結腸吸収を与え、静脈内投与されたものより長く持続する血中濃度を有する。
【０１０５】
ＩＩＩ． 例示的投与形態物及び使用方法
前記の複合体はＧ．Ｉ．管、そしてとりわけ下部Ｇ．Ｉ．管中の増加した吸収速度を提供する。今度は、複合体及びその増加した結腸吸収を使用する投与形態物及び処置方法が説明される。以下に説明される投与形態物は単に例示的であることが認められるであろう。
【０１０６】
多様な投与形態物がメトホルミン−輸送部分複合体を伴う使用に適する。前記に考察されたように、投与形態物は少なくとも約１５時間、より好ましくは少なくとも１８時間、そして更により好ましくは少なくとも約２０時間の治療効果を達成するために１日１回の投与を提供する。該投与形態物はメトホルミンの所望される投与量を送達する任意のデザインに従って形成し、そして調製することができる。典型的には、投与形態物は経口投与可能で、通常の錠剤又はカプセルとしてのサイズ及び形態を有する。経口投与可能な投与形態物は種々の異なるアプローチの１つに従って製造することができる。例えば、該投与形態物は、レザボアデバイス又はマトリックスデバイスのような拡散システムとして、カプセル封入溶解システム（例えば、「小型時限ピル（ｔｉｍｅ ｐｉｌｌ）」及びビーズを包含する）及びマトリックス溶解システムのような溶解システム並びにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ．１６８２−１６８５（１９９０）中に記載のような拡散／溶解システムとイオン−交換樹脂システムの組み合わせ物、として製造することができる。
【０１０７】
メトホルミン−輸送部分複合体を伴う使用に適した投与形態物の特定の例は浸透性投与形態物である。浸透性投与形態物は概括的に、流体の自由な拡散を許すが、薬剤あるいは１種又は複数の浸透剤が存在する場合はそれらの拡散は許さない半透性の壁により少なくとも一部が形成されたコンパートメント中に流体を吸収するための駆動力を形成するために浸透圧を利用する。浸透システムに対する利点は、それらの操作がｐＨ非依存性であり、従って、投与形態物が胃腸管を通過して、著しく異なるｐＨ値を有する異なる微環境（ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）に遭遇する時でも、長時間にわたり浸透的に決定される速度で継続することである。このような投与形態物の総説はＳａｎｔｕｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ，“Ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｅｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，３５：１−２１（１９９５）に認められる。浸透性投与形態物はまた、それぞれそれらの全体が本明細書中に取り込まれている、以下の米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，９９５，６３１号、第４，００８，７１９号、第４，１１１，２０２号、第４，１６０，０２０号、第４，３２７，７２５号、第４，５１９，８０１号、第４，５７８，０７５号、第４，６８１，５８３号、第５，０１９，３９７号及び第５，１５６，８５０号明細書に詳細に記載されている。
【０１０８】
当該技術分野で基本的浸透圧ポンプ投与形態物と呼ばれる例示的投与形態物が図１１に示される。断面図に示した投与形態物２０はまた、基本的浸透圧ポンプとも呼ばれ、内部コンパートメント２４を囲み、封入する半透性の壁２２からなる。内部コンパートメントは、選択された賦形剤と混合されたメトホルミン−輸送部分複合体２８を含んでなる、本明細書で薬剤層２６と呼ばれる単一成分層を含有する。賦形剤は、外部環境から壁２２を通して流体を引き付け、そして流体の吸収時に送達可能なメトホルミン−輸送部分複合体調製物を形成するための浸透作用の勾配を提供するようになっている。賦形剤は本明細書で薬剤担体３０とも呼ばれる適当な懸濁物質、結合剤３２、滑沢剤３４及び、オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）３６と呼ばれる浸透性活性物質を包含することができる。これらの各成分の例示的物質は以下に提供される。
【０１０９】
浸透性投与形態物の半透性の壁２２は水及び生物学的流体のような外部流体の通過には透過性であるが、内部コンパートメント内の成分の通過には実質的に不透過性である。壁を形成するために有用な物質は投与形態物の寿命期間中、生物学的流体中で本質的に非腐食性で、実質的に不溶性である。半透性の壁を形成するための代表的ポリマーには、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル−エーテルのようなホモポリマー及びコポリマーが包含される。壁の流体透過性を調整するために流量調整剤を壁形成材料と混合することができる。例えば、水のような流体に対する透過性を著しく増加させる作用剤はしばしば、本質的に親水性であり、他方、水に対して著しい透過性減少をもたらすものは本質的に疎水性である。例示的流量調整剤には、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステル等が包含される。
【０１１０】
操作中、浸透性活性剤の存在により壁２２を横切る浸透圧勾配が壁を通して胃液を吸収させ、薬剤層の膨潤及び内部コンパートメント内に送達可能なメトホルミン−輸送部分の調製物（例えば、溶液、懸濁液、スラーリ又は他の流動性組成物）の形成をもたらす。送達可能なメトホルミン−輸送部分の調製物は、流体が内部コンパートメント内に侵入し続けるので、出口３８から放出される。薬剤調製物が投与形態物から放出される時ですら、流体は内部コンパートメント中に吸引され続け、それにより連続的放出を駆動する。この方法において、メトホルミン−輸送部分は長期間にわたり、持続的で連続的な方法で放出される。
【０１１１】
図１１に示したような投与形態物の調製は実施例４に説明される。
【０１１２】
図１２はもう１つの例示的浸透性投与形態物のスキーム図である。この投与形態物は本明細書に引用により取り込まれている、米国特許第第４，６１２，００８号、第５，０８２，６６８号及び第５，０９１，１９０号明細書に詳細に記載されている。簡単に言えば、断面図で示した投与形態物４０は内部コンパートメント４４を区画する半透性の壁４２を有する。内部コンパートメント４４は薬剤層４６及び押し出し層４８を有する２層圧縮コアを含有する。以下に説明されるように、押し出し層４８は、使用中に押し出し層が膨張する時に薬剤層を形成する物質が出口５０のような１個又は複数の出口を介して投与形態物から排出される（ｅｘｐｅｌｌｅｄ）ように投与形態物内に配置されている排出組成物（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）である。押し出し層は図１２に示されるような薬剤層と接触している層状配列に配置することができるか又は、押し出し層と薬剤層を分離する１層又は複数の介入層をもつことができる。
【０１１３】
薬剤層４６は図１１を参照して前記の考察されたような選択される賦形剤と混合された
メトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる。例示的投与形態物はメトホルミン−ラウリン酸塩複合体、担体としてのポリ（エチレンオキシド）、オスマジェントとしての塩化ナトリウム、結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース及び滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムからなる薬剤層を含むことができる。
【０１１４】
押し出し層４８は、当該技術分野で浸透性ポリマーと呼ばれる、水性又は生物学的流体を吸収して膨潤する、１種又は複数のポリマーのような浸透圧により活性な１種又は複数の成分を含んでなる。浸透性ポリマーは水及び水性の生物学的流体と相互反応し、高度に膨潤又は膨張する、典型的には２〜５０倍の容量増加を示す、膨張性の親水性ポリマーである。浸透性ポリマーは架橋されてもされなくてもよく、そして好ましい態様においては、浸透性ポリマーは少なくとも軽度に架橋されて、大きすぎ、かつ絡まっているため使用中に投与形態を容易に脱出できないポリマーの網目を形成する。浸透性ポリマーとして使用することができるポリマーの例は浸透性投与形態物を詳細に説明する前記の参考文献中に提供される。典型的な浸透性ポリマーはポリ（エチレンオキシド）のようなポリ（アルキレンオキシド）及び、アルカリがナトリウム、カリウム又はリチウムである場合のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）である。結合剤、滑沢剤、抗酸化剤及び着色剤のような更なる賦形剤もまた押し出し層中に包含することができる。使用中、流体が半透性の壁を横切って吸収される時に１種又は複数の浸透性ポリマーが膨張して、薬剤層を押して、１個又は複数の出口を通して投与形態物から薬剤の放出をもたらす。
【０１１５】
押し出し層はまた典型的には、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン等のようなセルロース又はビニルポリマーである、結合剤と呼ばれる成分を包含することができる。押し出し層はまた、ステアリン酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤及び成分の酸化を妨げるための抗酸化剤を包含することができる。代表的抗酸化剤にはそれらに限定はされないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２つ及び３つの第三級ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物及びブチル化ヒドロキシトルエンが包含される。
【０１１６】
オスマジェントもまた浸透性投与形態物の薬剤層及び／又は押し出し層中に取り込むことができる。オスマジェントの存在は半透性の壁を横切る浸透作用の勾配を確立する。例示的オスマジェントには塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム等のような塩及びラフィノース、蔗糖、ブドウ糖、乳糖のような糖及び炭水化物が包含される。
【０１１７】
図１２を続けて参照すると、投与形態物は場合により、用量に従って投与形態物を色彩識別するためにあるいはメトホルミン又はもう１つの薬剤の即時放出を提供するための上塗り（ｏｖｅｒｃｏａｔ）（図示されていない）を包含することができる。
【０１１８】
使用中、水は壁を横切って押し出し層及び薬剤層中に流動する。押し出し層は流体を吸収し、膨潤を開始し、その結果薬剤層４４上を押して、層中の物質を出口を通して胃腸管中に押し出させる。押し出し層４８は流体を吸収し、膨潤し続け、それにより投与形態物が胃腸管中にある期間中ずっと、薬剤層から薬剤を連続的に排出させるようになっている。このようにして、該投与形態物は１５〜２０時間の間中又はＧ．Ｉ．管中の投与形態物の通過の実質的に全期間中、胃腸管へのメトホルミン−輸送部分複合体の連続的供給を提供する。メトホルミン輸送部分複合体は上部及び下部Ｇ．Ｉ．管双方中で容易に吸収されるので、該投与形態物の投与はＧ．Ｉ．管中の投与形態物の移動の１５〜２０時間にわたり、血流中へのメトホルミンの送達を提供する。
【０１１９】
もう１つの例示的投与形態物は図１３Ａに示される。浸透性投与形態物６０はメトホルミンＨＣｌの第１層６４、メトホルミン−輸送部分複合体の第２の層６６及び押し出し層
と呼ばれる第３層６８からなる３層のコア６２を有する。このタイプの投与形態物は米国特許第５，５４５，４１３号、第５，８５８，４０７号、第６，３６８，６２６号及び第５，２３６，６８９号明細書に詳細に記載されており、それぞれが引用により本明細書に取り入れられている。実施例５に示されるように、３層投与形態物は塩酸メトホルミン８５．０重量％、１００，０００の分子量のポリエチレンオキシド１０．０重量％、約３５，０００〜４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン４．５重量％及びステアリン酸マグネシウム０．５重量％の第１層を有するように調製された。第２層はメトホルミン−ラウリン酸塩複合体（実施例１に記載のように調製された）９３．０重量％、５，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド５．０重量％、約３５，０００〜４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン１．０重量％及びステアリン酸マグネシウム１．０重量％を含んでなった。
【０１２０】
押し出し層はポリエチレンオキシド６３．６７重量％、塩化ナトリウム３０．００重量％、酸化第２鉄１．００重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５．００重量％、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０８重量％及びステアリン酸マグネシウム０．２５重量％からなった。半透性の壁は３９．８％のアセチル含量を有する酢酸セルロース８０．０重量％及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマー２０．０％を含んでなった。
【０１２１】
図１３Ａに示した投与形態物からのメトホルミンの溶解速度は実施例５に示した方法に従って決定された。結果はｍｇ／時間のメトホルミンの放出速度が期間（時間）の関数として示される図１３Ｂに結果が示される。投与形態物は水性環境と接触の４時間後、その後の１２時間にわたりほとんど均一な量の薬剤を放出し始め、水性環境と接触後１６時間を超える時点で薬剤放出が減少し始める。出口に隣接する薬剤層中に存在するメトホルミン塩酸の放出物が最初に放出される。水性環境との接触の約８時間後に、メトホルミン−輸送部分複合体の放出が起り、そして更に８時間にわたり、実質的に一定の速度で継続する。この投与形態物は、ダッシュ付き棒グラフにより示されるように、移動の最初の８時間にほぼ対応して、上部Ｇ．Ｉ．管中を移動する間、塩酸メトホルミンを放出するようにデザインされていることが認められるであろう。メトホルミン−輸送部分複合体は、図１３Ｂ中の点付き棒グラフにより示されるように、投与形態物が摂取後約８時間を超える時間にほぼ対応して下部Ｇ．Ｉ．管中を移動するときに放出される。このデザインは複合体により提供される増加される結腸吸収を利用している。
【０１２２】
図１４Ａ〜１４Ｃは当該技術分野で知られ、そして本明細書に引用により特に取り入れられている米国特許第５，５３４，２６３号、第５，６６７，８０４号及び第６，０２０，０００号明細書に記載されているもう１つの例示的投与形態物を表わす。簡単には、図１４Ａにおいて胃腸管中への摂取の前の投与形態物８０の断面図が示される。該投与形態物はメトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる円筒形のマトリックス８２を含んでなる。マトリックス８２の末端８２、８６は好ましくは、摂取の容易性を確保するために丸く凸面の形状をもつ。バンド８８、９０及び９２が円筒形マトリックスの周囲を同心的に囲み、水性環境中に比較的不溶性の物質で形成される。適した物質は上記に記載された特許及び以下の実施例６に示される。
【０１２３】
投与形態物８０の摂取後、図１４Ｂに表わすようなバンド８８、９０、９２間のマトリックス８２の領域が腐蝕し始める。マトリックスの腐蝕がＧ．Ｉ．管の流体状環境中へのメトホルミン−輸送部分複合体の放出を開始する。投与形態物がＧ．Ｉ．管中を移動し続けるので、図１４Ｃに示されるようにマトリックスは腐蝕し続ける。ここでマトリックスの腐蝕は投与形態物が３片、９４、９６、９８に分解する程度に進行した。腐蝕は各片のマトリックス部分が完全に腐蝕するまで継続するであろう。その後、バンド９４、９６、９８がＧ．Ｉ．管から排出されるであろう。
【０１２４】
図１１〜１４に記載の浸透性投与形態物は単に、下部Ｇ．Ｉ．管へのメトホルミン−輸送部分複合体の送達を達成するようになっており、そしてその達成が可能な多様な投与形態物の例であることが認められよう。製薬業界の当業者は適当と思われる他の投与形態物を認めることができる。
【０１２５】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、複合体がメトホルミンと輸送部分間のハイブリッド結合又は緊密なイオン対結合を特徴としてもつ場合の、メトホルミンと輸送部分複合体を含有する組成物又は投与形態物を投与することにより、被験体の高血糖を処置する方法を提供する。該方法は非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）及び／又はインスリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病）をもつヒトを処置する用途を見いだす。複合体及び製薬学的に許容できるビヒクルを含んでなる組成物が患者に、典型的には経口投与により投与される。
【０１２６】
投与される投与量は概括的に、投与形態物及び所望の結果を考慮に入れて、患者の年齢、体重及び状態に従って調整される。概して、メトホルミン−輸送部分複合体の投与形態物及び組成物はＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ中に示されるようなメトホルミンＨＣｌ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（Ｒ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）に推奨される量で投与される。例えば、メトホルミンＨＣｌの経口投与量は成人で２５５０ｍｇそして小児患者で２０００ｍｇの最大１日推奨量を超えずに、効力及び許容性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）に基づいて個別に決定される。メトホルミンＨＣｌは典型的には食餌とともに分服され、しばしば、典型的には薬８５０ｍｇ／日の低用量で開始され、個体の抗高血糖作用のために必要な最少の治療的有効量の確認を許すように徐々に増量する。従って１つの態様において、５００〜２５５０ｍｇの間の１日メトホルミン投与量を提供する投与形態物が提供され、ここでメトホルミンはメトホルミン−輸送部分複合体の形態で提供される。
【０１２７】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は特にＩＩ型糖尿病被験体における高血糖の処置及び体重の管理のための、第２の治療物質と組み合わせて、メトホルミン−輸送部分複合体を投与する工程を想定する。好ましい第２の治療物質は肥満、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病及び糖尿病関連症状の処置に有用なものである。
【０１２８】
例示的な第２の治療物質にはそれらに限定はされないが、アルファグルコシダーゼインヒビターとして分類される化合物、ビグアニド（メトホルミン以外の）、インスリン分泌促進剤、抗糖尿病物質又はインスリン増感剤が包含される。例示的なアルファグルコシダーゼインヒビターにはアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボースが包含される。適した抗糖尿病物質はインスリンである。ビグアニドにはブフォルミン及びフェンフォルミンが包含される。適したインスリン分泌促進剤にはグリベンクラミー（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｅ）、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミン、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピアミド、レパグリニド、ナテグリニド及びグリシクラミドのようなスルホニル尿素が包含される。インスリン増感剤には２−（１−カルボキシ−２−｛４−｛２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステル及び２（Ｓ）−（２−ベンゾイルフェニルアミノ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸のようなＰＰＡＲ−ガンマアゴニストインスリン増感剤（国際公開第９７／３１９０７号パンフレットを参照されたい）が包含される。
【０１２９】
第２の治療物質は好ましくは、特にＤＰＰ−ＩＶにより仲介される状態、とりわけ損傷された耐糖能（ＩＧＴ）の状態、損傷された空腹時血糖の状態、代謝性アチドーシス（ａｃｉｄｏｓｉｓ）、ケトーシス、関節炎、肥満及び骨粗鬆症及び好ましくは、糖尿病、特に２型糖尿病の予防、進行の遅延又は処置における同時の、分離された又は連続的使用のための、タンパク質のチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）のインヒビターのようなインスリン信号経路調整剤、非小分子疑似化合物及びグルタミン−フルクトース−６−ホスフェート・アミドトランスレラーゼ（ＧＦＡＴ）のインヒビター、グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）のインヒビターのような調整不全肝臓グルコース生産に影響を与える化合物、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）のインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）のインヒビター、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルベート・カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）のインヒビター、ピルベート・デヒドロゲナーゼ・キナーゼ（ＰＤＨＫ）インヒビター、インスリン感受性促進剤、インスリン分泌促進剤、α−グルコシダーゼインヒビター、胃内容排出のインヒビター、インスリン、及びα２−アドレナリン作用アンタゴニストのような抗糖尿病化合物、又はこれらの化合物の製薬学的に許容できる塩及び場合により少なくとも１種の製薬学的に許容できる担体である。このような組み合わせ物は好ましくは、組み合わせた調製物又は製薬学的組成物である。
【０１３０】
組み合わせ処置法において、メトホルミン−輸送部分複合体及び第２の治療物質は同一又は異なる投与経路により同時に又は連続的に投与される。
【０１３１】
好ましい態様において、第２の治療物質はジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターである。ジペプチジルペプチダーゼＩＶは腎臓、肝臓及び腸を包含する身体中の種々の組織中に認められるプロリン／アラニン後開裂セリンプロテアーゼである。該プロテアーゼは２位にプロリン又はアラニンを有するタンパク質から２個のＮ−末端アミノ酸を除去する。ＤＰＰ−ＩＶはその基質がペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）のようなインスリン刺激ホルモンのグルカゴンを包含するので、糖代謝の調節に使用することができる。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはそれらのそのままの形態でのみ活性であり；それらの２個のＮ−末端アミノ酸の除去はそれらを不活性化する（Ｈｏｌｓｔ，Ｊ．等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４７：１６６３（１９９８））。
【０１３２】
従って、ＤＰＰ−ＩＶのインヒビターは例えば、米国特許第６，１２４，３０５号、第６，１０７，３１７号明細書及び国際公開第９９／６１４３１号、第９８／１９９９８号、第９５／１５３０９号、第９８／１８７３６号パンフレット中に記載された。該インヒビターは１［２−（５−シアノピリジン−２イル）アミノエチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン及び（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−２−ピロリジンカルボニトリルのようなペプチド又は非ペプチド性であることができる。
【０１３３】
被験体がメトホルミン−輸送部分複合体と組み合わせたＤＰＰ−ＩＶインヒビターで処置される場合のＩＩ型糖尿病を有する被験体を処置する方法が検討される。組み合わせ物質は物質単独又はＤＰＰ−ＩＶインヒビター及び複合体形態でないメトホルミンの組み合わせ物いずれかに対して達成されるものより大きい有益な効果をもたらす。複合体により提供される高められた結腸吸収を完全に利用するためには、メトホルミン−輸送物質複合体は好ましくは、１日１回の投与形態物で経口投与される。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは化合物及び患者に適した任意の経路により投与することができる。
【０１３４】
１つの態様において、組み合わせ処置養生法（ｒｅｇｉｍｅｎ）はＩＩ型糖尿病をもつ過剰体重又は肥満患者の体重増加を減少又は予防する際の使用のためである。近年、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとのメトホルミンの組み合わせ治療がＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラ
ットにおける食餌摂取及び体重増加の減少をもたらすことが示された（Ｙａｓｕｄａ，Ｎ．等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐ．，３１０（２）：６１４（２００４））。本発明は増加した結腸吸収を達成するためにメトホルミン−輸送部分複合体としてのメトホルミンを投与することによる改善された組み合わせ養生法を提供する。
【０１３５】
以上のことから、本発明の種々の目的及び特徴物がいかに満足されるかを認めることができる。メトホルミン及び輸送部分がハイブリッド結合又は緊密なイオン対結合により結合される場合の、メトホルミン及び輸送部分からなる複合体は、メトホルミンＨＣｌに認められるものに比較してメトホルミンの高められた結腸吸収を提供する。該複合体は新規の工程から調製され、そこで塩基形態のメトホルミンが有機溶媒中に可溶化された輸送部分と接触され、ここで有機溶媒は水より極性が低く、より低い極性は例えば、より小さい誘電定数により証明される。メトホルミン塩基の輸送部分−溶媒混合物との接触が、２種の物質がイオン結合でなく、共有結合でなくて、ハイブリッド結合又は緊密なイオン対結合である結合により結合されている、メトホルミン及び輸送部分間の複合体の形成をもたらす。
【０１３６】
実施例
ＩＶ．実施例
以下の実施例は本明細書に記載される本発明を更に具体的に示し、本発明の範囲を限定することは全く意図されない。
【０１３７】
方法
１．ＨＰＬＣ：逆相クロマトグラフィーを蒸発光散乱検出装置をもつＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００液体クロマトグラフ装置上でＣ３カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ３、５μｍ、３．０×７５ｍｍ）を使用して実施した。水：アセトニトリル ５０：５０ｖ：ｖの移動相を使用した。カラム温度は４０℃、流速は０．５ｍＬ／分であった。
【実施例１】
【０１３８】
メトホルミン−輸送部分複合体の調製
材料：
塩酸メトホルミン １３．０ｇ
ラウリン酸 １６．０ｇ
メタノール ６７５ｍＬ
アセトン ３００ｍＬ
脱塩水 １４ｍＬ
アニオン樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２６（ＯＨ）） １０８ｇ
【０１３９】
メトホルミン塩基の調製
１．イオン交換カラムにアニオン樹脂、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２６（ＯＨ）を充填し、正味の重量を得た。
２．最初にカラムを脱イオン（ＤＩ）水で洗浄し（逆洗浄）、次にカラムを乾燥させないように注意しながら２％ｖ／ｖＤＩ水を含有するメタノールですすぐ。
３．塩酸メトホルミンを２容量％のＤＩ水含有のメタノール３６５ｍＬからなる溶離剤に溶解した。
４．段階３の溶液を分離漏斗を使用してカラム中を滴下通過させ、溶出液を回収した。通過させた全塩酸メトホルミンはイオン交換樹脂の平衡点（最大能）より少ないことが計算された。カラムを溶離剤とほぼ等しい容量ですすいだ。合計６９０ｍＬのメトホルミン塩基の溶出液を回収した。
５．合わせた溶出液を４０℃の外部温度で真空下で蒸発乾燥させ、濃縮段階の最後には６５℃ですすいで、残留水すべてを除去した。この濃縮段階はメトホルミン塩基の不安定性のために非常に急速な方法で実施した。
【０１４０】
複合体の形成
６．ラウリン酸−アセトン溶液、アセトン３００ｍＬ中に溶解したラウリン酸１６．０ｇを調製した。段階５からの濃縮メトホルミン塩基をアセトンの数回の洗浄物を使用して溶解し、これらの洗浄物をフィルターエイドの存在下で即座に濾過して、すべての未転化塩酸メトホルミンを除去した。濾液をエルレンマイヤーフラスコに回収し、撹拌しながらラウリン酸−アセトン溶液を分離漏斗を使用して急速落下で添加した。メトホルミンラウリン酸塩が析出した。外界温度（２０〜２５℃）で１晩撹拌を継続した。
７．溶媒及び沈殿したメトホルミンラウリン酸塩の混合物をブッフナー漏斗を通して濾過した。フィルターのケークを４×２００ｍＬのアセトンですすぎ、次に１時間真空吸引下で乾燥した。フィルターケークを濾紙からこそげ取り、秤量した。融点を毛細管中で決定した。外界温度で３時間真空オーブン中における最終乾燥を実施した。
【０１４１】
この方法は１５０℃〜１５３℃の融点をもつメトホルミンラウリン酸塩の複合体の形成をもたらした。塩酸メトホルミンの融点は２２５℃と報告されている。総合収率＝使用されたメトホルミン塩酸及びラウリン酸の化学量論的量から計算された理論量に対して７５％であった。
【実施例２】
【０１４２】
経口強制胃管投与ラットモデルを使用するインビボの結腸吸収
８匹のラットをランダムに２種の処置群に分類した。１２〜２４時間の飢餓後、第１群にメトホルミン塩酸の４０ｍｇ／ｋｇ遊離塩基当量を経口胃管により投与した。第２群は実施例１に記載のように調製されたメトホルミンラウリン酸塩複合体の４０ｍｇ／ｋｇの遊離塩基当量の経口胃管投与を受けた。血液サンプルを経口胃管投与の１５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間及び８時間後に尾の静脈から採血した。メトホルミン血漿濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。結果は図７に示す。
【０１４３】
研究の最後にラットを殺して、試験動物のＧ．Ｉ．管の顕微鏡検査を実施して刺激の兆候を調べた。複合体又はメトホルミンＨＣｌ処置ラットに刺激は認めなかった。
【実施例３】
【０１４４】
ラットの洗浄結紮結腸モデルを使用するインビボの結腸吸収
「結腸内結紮モデル」として一般に知られる動物モデルを使用した。飢餓の０．３〜０．５ｋｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラットを麻酔し、近位結腸のセグメントを隔離した（ｉｓｏｌａｔｅｄ）。結腸の便物質を洗浄した。試験調製物の送達のために内腔内にカテーテルを配置し、皮膚上に出しながらセグメントを両端で結紮した。結腸の内容物を洗浄し、結腸を動物の腹腔内に戻した。実験の設定に応じて、臨床的状態における実際の結腸の環境をより正確にシミュレートするためにセグメントを２０ｍＭのリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ７．４の１ｍＬ／ｋｇで満たした後に試験調製物を添加した。
【０１４５】
外科的準備の後、そして各試験調製物への暴露の前に約１時間ラットを安定化（ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｅ）させた。メトホルミンＨＣｌ又はメトホルミン−脂肪酸複合体を１０ｍｇのメトホルミンＨＣｌ／ラット又は１０ｍｇのメトホルミン複合体／ラットの投与量で結腸内ボーラスとして投与した。ラットを、脂肪酸のカプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸及びコハク酸塩二量体（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ ａｃｉｄ ｄｉｍｅｒ）を使用して実施例に記載のように調製されたメトホルミン−脂肪酸複合体で処置した。試験調製物投与の０、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０及び２４０分後に頸静脈カテーテルから血液サンプルを得て、血液メトホルミン濃度を分析した。以下の表Ａ〜Ｆは各複合体及び各ラットに対する各時点におけるナノグラム／ミリリッターで測定された血漿中に検出されたメトホルミン塩基の濃度を示す。
【０１４６】
【表７】
【０１４７】
【表８】
【０１４８】
【表９】
【０１４９】
【表１０】
【０１５０】
【表１１】
【０１５１】
【表１２】
【０１５２】
比較のために２ｍｇ／ラット体重１ｋｇの投与量のメトホルミンＨＣｌを３匹の試験ラットの血流中に直接静脈注射した。メトホルミン塩基の分析用に４時間にわたり定期的に血液サンプルを採血した。結果は表Ｇに示す。
【０１５３】
【表１３】
【０１５４】
表Ａ〜Ｆの結果は図８にグラフで示す。Ｃｍａｘ及び相対的生体利用能は上記の表５に示す。
【実施例４】
【０１５５】
メトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる投与形態物の調製
図１１に示したようなデバイスを以下のように調製する。メトホルミン−輸送部分複合体９２．２５重量％、カリウムカルボキシポリメチレン５重量％、約５，０００，０００の分子量をもつポリエチレンオキシド２重量％及び二酸化ケイ素０．５重量％を含んでなるコンパートメント形成組成物を一緒に混合する。次に混合物を４０メッシュのステンレス鋼のスクリーンに通し、次にＶ−ブレンダー中で３０分間乾燥混合して均一なブレンドを生成する。次にステアリン酸マグネシウム０．２５％を８０メッシュのステンレス鋼のスクリーンに通過させ、ブレンドを更に５〜８分間ブレンドする。次に均一に乾燥混合された粉末をホッパー中に入れ、コンパートメント形成プレス装置に供給し、ブレンドの知られた量を経口使用のためにデザインされた５／８インチの楕円形に圧縮する。次に楕円形の前コンパートメント物を３９．８％のアセチル含量を有する９１重量％の酢酸セルロース及び９％のポリエチレングリコール３３５０を含んでなる壁形成組成物により、Ａｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａ（Ｒ）壁形成コート装置中でコートする。コート後、壁をコートされた薬剤コンパートメントをコート装置から取り出し、壁形成工程中に使用された残留有機溶媒を除去するために乾燥オーブンに移す。次にコートされた装置を約１２時間乾燥するために５０℃の強制空気オーブンに移す。次に分配デバイスの各面の主軸上に２つの通路を開けるためにレーザーを使用してデバイスの壁に通路を形成する。
【実施例５】
【０１５６】
メトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる投与形態物の調製
図１３Ａに示すように、メトホルミンＨＣｌの層及びメトホルミン−ラウリン酸塩複合体の層を含んでなる投与形態物を以下のように調製した。
【０１５７】
塩酸メトホルミン１０グラム、１００，０００の分子量のポリエチレンオキシド１．１８ｇ及び約３８，０００の分子量をもつポリビニルピロリドン０．５３ｇを通常のブレンダー中で２０分間乾燥ブレンドして均一なブレンドを生成した。次にミキサーを連続的にブレンドしながら、３コンパートメントの乾燥ブレンドに変性無水アルコール４ｍＬを緩徐に添加した。混合を更に５〜８分間継続した。ブレンドした湿った組成物を１６メッシュのスクリーンに通過させ、室温で１晩乾燥させた。次に乾燥顆粒を１６メッシュのスクリーンに通し、ステアリン酸マグネシウム０．０６ｇを添加し、そしてすべての成分を５分間乾燥混合した。新鮮な顆粒は投与形態物中の最初の投与物層としての調製の準備ができた。顆粒は８５．０重量％の塩酸メトホルミン、１０．０重量％の１００，０００の分子量のポリエチレンオキシド、４．５重量％の約３５，０００〜４０，０００の分子量をもつポリビニルピロリドン及び０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでなった。
【０１５８】
投与形態物中のメトホルミン−ラウリン酸塩層を以下のように調製した。最初に実施例１に記載のように調製されたメトホルミンラウリン酸塩複合体９．３０グラム、５，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド０．５０ｇ、約３８，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン０．１０ｇを通常のブレンダー中で２０分間乾燥ブレンドすると均一なブレンドを生成した。次に５分間連続的に混合しながら、変性無水エタノールをブレンドに緩徐に添加した。ブレンドした湿った組成物を１６メッシュのスクリーンに通し、室温で１晩乾燥した。次に乾燥した顆粒を１６メッシュのスクリーンに通し、ステアリン酸マグネシウム０．１０ｇを添加し、そしてすべての乾燥成分を５分間乾燥ブレンドした。組成物はメトホルミンラウリン酸塩９３．０重量％、５，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド５．０重量％、約３５，０００〜４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン１．０重量％及びステアリン酸マグネシウム１．０重量％からなった。
【０１５９】
浸透性ポリマーのヒドロゲル組成物からなる押し出し層を以下のように調製した。最初に７，０００，０００の分子量を含んでなる製薬学的に許容できるポリエチレンオキシド５８．６７ｇ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）９７４Ｐを５ｇ、塩化ナトリウム３０ｇ及び酸化第２鉄１ｇを別々に４０メッシュのスクリーンに通してスクリーンした。スクリーンを通した成分を９，２００の分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース５ｇと混合すると均一なブレンドを生成した。次に５分間連続的に混合しながら変性無水アルコール５０ｍＬをブレンドに緩徐に添加した。次にブチル化ヒドロキシトルエン０．０８０ｇを添加し、次に更にブレンドした。新鮮に調製された顆粒を２０メッシュのスクリーンに通し、室温（外気温）で２０時間乾燥させた。乾燥した成分を２０メッシュのスクリーンに通し、ステアリン酸マグネシウム０．２５ｇを添加し、そしてすべての成分を５分間ブレンドした。最終組成物はポリエチレンオキシド５８．７重量％、塩化ナトリウム３０．０重量％、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）５．０重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５．０重量％、酸化第２鉄１．０重量％、ステアリン酸マグネシウム０．２５重量％及びブチル化ヒドロキシトルエン０．０８重量％からなった。
【０１６０】
３層投与形態物を以下のように調製した。最初に塩酸メトホルミン組成物１１８ｍｇをパンチ及びダイセットに添加し、タンプし、次にメトホルミンラウリン酸塩組成物４２７ｍｇを第２層としてダイセットに添加して、再度タンプした。次にヒドロゲル組成物２７２ｍｇを添加し、３層を９／３２インチ（０．７１４ｃｍ）直径のパンチダイセット中に１．０トン（１０００ｋｇ）の圧縮力下で圧縮して緊密な３層のコア（錠剤）を形成した。
【０１６１】
８０：２０重量／重量の割合で原料をアセトン中に溶解して、５．０％固体の溶液を生成することにより、３９．８％のアセチル含量を有する酢酸セルロース８０．０重量％及び７６８０〜９５１０の分子量を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマー２０．０％を含んでなる半透性の壁形成組成物を調製した。この工程中、溶液の容器を暖かい水浴中に入れることにより成分の溶解を促進した。壁形成組成物を３層コア上そして周囲に噴霧すると９３ｍｇの厚さの半透性壁を提供した。
【０１６２】
次に４０ｍｉｌ（１．０２ｍｍ）の出口開口部を半透性壁をもつ３層錠中にレーザーで孔を開けて送達デバイスの外部とのメトホルミン層の接触を提供した。該投与形態物をあらゆる残留溶媒及び水を除去するために乾燥した。
【０１６３】
投与形態物のインビトロの溶解速度を３７℃の恒温水浴中のＵＳＰタイプＶＩＩの浴インデクサーに固定された金属コイルのサンプルホールダーに投与形態物を入れることによ
り測定した。各試験期間中、人工胃液（ＡＧＦ）をシミュレートする媒質中に放出された薬剤の量を定量するために、放出媒質のアリコートをクロマトグラフィーシステム中に注入した。３種の投与形態物を試験し、平均溶解速度を図１３Ｂに示す。
【実施例６】
【０１６４】
メトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる投与形態物の調製
図１４Ａ〜１４Ｃに示した投与形態物は以下のように調製される。メトホルミン−ラウリン酸塩複合体の持続的放出のための単位用量を以下のように調製する。メトホルミン−ラウリン酸塩複合体の形態のメトホルミンの所望用量を４０ワイヤ／インチを有する分粒スクリーンに通す。８重量％のヒドロキシプロピル含量、２２重量％のメトキシル（ｍｅｔｏｘｙｌ）含量及び２７，８００グラム／モルの数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース２０グラムを１００ワイア／インチをもつ分粒スクリーンに通す。分粒された粉末を５分間回転混合する。湿った固まりが形成されるまで撹拌しながら無水エタノールを混合物に添加する。湿った固まりを２０ワイア／インチをもつ分粒スクリーンに通す。生成される湿った顆粒を１晩空気乾燥し、次に再度２０メッシュのふるいに通す。打錠滑沢剤のステアリン酸マグネシウム２グラムを８０ワイア／インチをもつ分粒スクリーンに通す。分粒されたステアリン酸マグネシウムを乾燥した顆粒にブレンドすると最終的顆粒を形成する。
【０１６５】
最終的顆粒７０５ｍｇのポーションを０．２８１インチ（０．７１ｃｍ）の内径を有するダイキャビティに入れる。該ポーションを１トンの圧力ヘッド下で深い凹型パンチで圧縮して縦型のカプセル型錠剤を形成する。
【０１６６】
カプセルをＴａｉｔ Ｃａｐｓｅａｌｅｒ Ｍａｃｈｉｎｅ（Ｔａｉｔ Ｄｅｓｉｇｎ
ａｎｄ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｃｏ．，Ｍａｎｈｅｉｍ，Ｐａ）に供給し、そこで３個のバンドを各カプセル上に印刷する。バンドを形成している物質はエチルセルロール分散物（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（Ｒ），Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐａ）５０重量％及びエチルアクリレートメチルメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＮＥ ３０Ｄ，ＲｏｈｍＰｈａｒｍａ，Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ，ドイツ）５０重量％の混合物である。バンドは水性分散液として適用され、過剰の水は暖かい空気流中で追いやられる。バンドの直径は２ミリメートルである。
【０１６７】
本発明は特定の態様に関して説明されてきたが、当業者に、本発明から逸脱せずに種々の変更及び修飾を実施することができることは明白であろう。
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
以下の図面は実測を表わすために描かれず、本発明の種々の態様を具体的に示すために提示されている。
【図１】上皮組織を通る分子の輸送のための細胞横断経路及び傍細胞経路を表わす胃腸管の上皮細胞の図である。
【図２】メトホルミンの化学構造を示す。
【図３】メトホルミンＨＣｌのｐＨの関数としてのオクタノール／水分配係数の対数のプロットである。
【図４Ａ】メトホルミン−輸送部分複合体の調製のための概略の合成反応のスキームを示す。
【図４Ｂ】輸送部分がカルボキシル基を包含するメトホルミン−輸送部分の複合体の調製のための概略合成反応スキームを示す。
【図４Ｃ】メトホルミン−脂肪酸複合体の調製のための合成反応スキームを示す。
【図５Ａ−５Ｄ】メトホルミンＨＣｌ（図５Ａ）、ラウリン酸ナトリウム（図５Ｂ）及びメトホルミンＨＣｌ、ラウリン酸ナトリウムの物理的混合物（図５Ｃ）及びメトホルミン−ラウリン酸塩複合体（図５Ｄ）のＨＰＬＣ曲線である。
【図６Ａ−６Ｂ】メトホルミン ＨＣｌ（丸印）、コハク酸塩（逆三角形）、カプリン酸塩（正方形）、ラウリン酸塩（ひし形）、パルミチン酸塩（三角形）及びオレイン酸塩（八角形）として複合されたメトホルミンに対するメトホルミン濃度の関数としてのマイクロシーメンス／センチメーター（μＳ／ｃｍ、図６Ａ）における伝導率（ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ）のプロット及び非イオン化薬剤のパーセント（図６Ｂ）である。
【図７】ラットに化合物の経口経管投与後のメトホルミンＨＣｌ（丸）及びメトホルミン−ラウリン酸塩複合体（ひし形）に対する期間（時間）の関数としての、ラットにおけるメトホルミンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図８】洗浄結紮（ｆｌｕｓｈ−ｌｉｇａｔｅｄ）した結腸モデルを使用する、メトホルミンＨＣｌ（丸印）、コハク酸塩（ひし形）、パルミチン酸塩（三角形）、オレイン酸塩（逆三角形）、カプリン酸塩（正方形）及びラウリン酸塩（八角形）として複合されたメトホルミン、に対する期間（時間）の関数としてのラットにおけるメトホルミンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図９】洗浄結紮（ｆｌｕｓｈ−ｌｉｇａｔｅｄ）した結腸モデルを使用する、ラット血漿中のメトホルミンＨＣｌ及びラウリン酸ナトリウムの物理的混合物（丸）並びにメトホルミンラウリン酸塩複合体（正方形）のメトホルミン投与量（塩基のｍｇ／ｋｇ）の関数としての生体利用能パーセントを示す。
【図１０】洗浄結紮（ｆｌｕｓｈ−ｌｉｇａｔｅｄ）結腸モデルを使用する、２ｍｇ／ｋｇのメトホルミン塩酸の静脈内投与後（三角形）及びメトホルミン塩酸（丸）又はメトホルミンラウリン酸塩複合体（ひし形）１０ｍｇ／ラット用量の投与後の期間（時間）の関数としてのラットにおけるメトホルミンの塩基の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のプロットである。
【図１１】断面図で示した例示的浸透性投与形態物を表わす。
【図１２】メトホルミンの１日１回の投与のためのもう１つの例示的浸透性投与形態物を表わし、ここで該投与形態物は場合により外部コーティング中の複合体の添加投与量を伴うメトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる。
【図１３Ａ】コーティングによるメトホルミンＨＣｌの、場合による添加投与量を伴う、メトホルミンＨＣｌ及びメトホルミン−ラウリン酸塩複合体の双方を含んでなる１日１回のメトホルミンの投与形態物の１つの態様を表わす。
【図１３Ｂ】図１３Ａの投与形態物からの３００ｍｇのメトホルミン塩酸と当量の用量の、期間（時間）の関数としてのメトホルミンの放出速度（ｍｇ／時間）を示す棒グラフである。
【図１４Ａ−１４Ｃ】被験体に投与の前の、そしてマトリックス中にメトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる（図１４Ａ）、胃腸管中への摂取後の作用中の（ｉｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）（図１４Ｂ）そしてマトリックスの十分な腐蝕がデバイスのバンドを付けた部分の分離を引き起こした後の（図１４Ｃ）投与物（ｄｏｓａｇｅ）の態様を表わす。
【技術分野】
【０００１】
本発明はメトホルミンの送達のための組成物及び投与形態物に関する。より特には、本発明は複合体が胃腸管中、そして更に特には下部胃腸管中においてメトホルミンの増加した吸収を提供するメトホルミン及び輸送部分複合体に関する。
【背景技術】
【０００２】
投与形態物の通常の製薬学的開発は一方では安定な投与形態物、そして他方では上部胃腸管中の吸収を最大にする投与形態物を得ることに基づく。大部分の薬剤投与形態物は薬剤を即時に放出するようになっているので、上部胃腸（Ｇ．Ｉ．）管が下部Ｇ．Ｉ．管よりずっと広い薬剤吸収の表面積を有するために、投与形態物は上部Ｇ．Ｉ．管内で十分に溶解されるようになっている。下部Ｇ．Ｉ．管又は結腸は上部Ｇ．Ｉ．管に存在する微絨毛（ｍｉｃｒｏｖｉｌｌｉ）が存在しない。微絨毛の存在は薬剤吸収のための表面積を著しく増加し、そして上部Ｇ．Ｉ．管は結腸よりも４８０倍大きい表面積を有する。
【０００３】
上部Ｇ．Ｉ．管及び下部Ｇ．Ｉ．管の細胞の特徴の相異もまた、下部Ｇ．Ｉ．管中の分子の低い吸収の原因となる。図１はＧ．Ｉ．管の上皮組織を横断する化合物の輸送の２種の一般的な経路を表わす。１０ａ、１０ｂ、１０ｃにより表わされる個々の上皮細胞は小腸及び大腸に沿って細胞バリヤーを形成する。個々の細胞はジャンクション１２ａ、１２ｂのような水路（ｗａｔｅｒ ｃｈａｎｎｅｌｓ）又は緊密な（ｔｉｇｈｔ）ジャンクションにより分離されている。上皮組織を横断する輸送は細胞を横断する経路及び傍細胞（ｐａｒａｃｅｌｌｕｌａｒ）経路のいずれか又は双方により起る。矢印１４により図１に示した輸送の細胞横断経路は受動的拡散又は担体に媒介される輸送により上皮細胞の壁及び本体を横切る化合物の移動を伴う。輸送の傍細胞経路は矢印１６により示すように個々の細胞間の緊密なジャンクションをとおる分子の移動を伴う。傍細胞輸送は一部は、それがＧ．Ｉ．管の全長にわたり起るために、特異性は少ないが、ずっと大きい全体的能力を有する。しかし、緊密なジャンクションは、緊密なジャンクションの有効な「緊密性」における近位から遠位への増加する勾配を伴って、Ｇ．Ｉ．管の長さに沿って変動する。従って、上部Ｇ．Ｉ．管内の十二指腸は上部Ｇ．Ｉ．管内の回腸より「漏洩性（ｌｅａｋｙ）」であり、回腸は下部Ｇ．Ｉ．管中の結腸より「漏洩性」である、（非特許文献１参照）。
【０００４】
上部Ｇ．Ｉ．管内の薬剤の典型的な滞留時間は約４〜６時間であるので、低い結腸での吸収を有する薬剤は経口摂取後４〜６時間のみの期間中に身体により吸収される。しばしば、投与された薬剤がその日の間中に比較的一定の濃度で患者の血流中に存在することが医学的に所望される。最少の結腸吸収を示す伝統的な薬剤調製物でこれを達成するためには、患者は１日３〜４回この薬剤を摂取することが必要と思われる。患者に対するこの不都合を伴う実際的経験により、これが最適な処置のプロトコールではないことが示唆される。従って、一日中にわたる長期間の吸収を伴うこのような薬剤の１日１回の投与が達成されることが望ましい。
【０００５】
一定の投与量の処置を提供するために、通常の製薬学的開発により種々の徐放性薬剤システムが示唆されてきた。このようなシステムは投与後の長時間にわたり薬剤のそれらの有効荷重（ｐａｙｌｏａｄ）を放出することにより機能する。しかし、徐放性システムのこれらの通常の形態は最少の結腸の吸収を示す薬剤の場合には有効でない。薬剤は上部Ｇ．Ｉ．管でのみ吸収され、かつ上部Ｇ．Ｉ．管における薬剤の滞留時間が４〜６時間のみであるので、提唱された徐放性投与形態物が上部Ｇ．Ｉ．中の投与形態物の滞留期間後にその有効荷重を放出するかも知れないことは、身体が上部Ｇ．Ｉ．滞留の４〜６時間を過ぎて徐放性薬剤を吸収し続けるであろうことを意味しない。その代わりに、投与形態物が下部Ｇ．Ｉ．管に侵入（ｅｎｔｅｒｅｄ）した後に徐放性投与形態物により放出される薬剤は概括的に吸収されず、その代わり下部Ｇ．Ｉ．から他の物質とともに身体から排出される。
【０００６】
メトホルミンは低い結腸吸収を有することが確証された化合物である（非特許文献２参照）。メトホルミン塩酸は元来、下部Ｇ．Ｉ．管又は結腸中における低い透過性及び吸収を有し、それがほとんど独占的に胃腸管の上部（上部Ｇ．Ｉ．管）における吸収をもたらす。
【０００７】
メトホルミンはＩＩ型糖尿病の処置に使用されるビグアニドのクラスの抗高血糖剤である。それは塩酸塩のメトホルミンＨＣｌとして市販され、非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）の処置のためのＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（Ｒ）として市販されている。糖尿病の患者に対しては、薬力学的利点が血流中のメトホルミンの比較的一定な用量により提供されるので、１日１回のメトホルミン処置は好都合を超えた利点を提供すると考えられる。例えば、比較的一定な投与量が糖の利用及び耐糖能を改善することができると考えられる。
【０００８】
メトホルミンの持続性放出に対する先行技術のアプローチは上部Ｇ．Ｉ．管中の滞留時間を増加することに焦点を当ててきた。例えば、特許文献１は、メトホルミンの吸収が主として上部Ｇ．Ｉ．管中のみで起り、下部Ｇ．Ｉ．管中では起らないという原理に基づいて断定されるメトホルミン送達システムを記載している（特許文献１参照）。メトホルミンの１日１回投与を処方する（ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）他の先行技術の試みは大部分不成功であった。例えば、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ ＸＲ（Ｒ）は１日１回の処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として提示されたが、１日１回の投与形態物に対して提唱される１５〜２０時間よりずっと短い約６時間以内に、インビトロでその投与量の９０％を放出する。従って、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ ＸＲ（Ｒ）の１日２回投与が必要である。他の研究者は胃内の投与形態物の滞留時間を増加することにより胃内の吸収時間を延長する、メトホルミンＨＣｌの徐放性投与形態物を提唱した（特許文献２及び３参照）。
【０００９】
従って投与システムが下部Ｇ．Ｉ．管中のメトホルミンの吸収を提供する１日１回のメトホルミン投与システムの需要がまだ存在する。
【特許文献１】国際公開第９９／４７１２８号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，４５１，８０８号明細書
【特許文献３】米国特許第６，７２３，３４０号明細書
【非特許文献１】Ｋｎａｕｆ，Ｈ．等、Ｋｌｉｎ．Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ．，６０（１９）：１１９１−１２００（１９８２）
【非特許文献２】Ｍａｒａｔｈｅ，Ｐ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５０：３２５−３３２（２０００））
【発明の開示】
【００１０】
従って、１つのアスペクトにおいて、本発明は、メトホルミン及び輸送部分が複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成する、メトホルミン及び輸送部分を含んでなる物質を包含する。
【００１１】
１つの態様において、複合体形成前の輸送部分はｎが４〜１６である場合の形態ＣＨ３（ＣｎＨ２ｎ）ＣＯＯＨの脂肪酸である。
【００１２】
もう１つの態様において、輸送部分はカプリン酸又はラウリン酸である。
【００１３】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明はメトホルミン及び輸送部分を含んでなる複合
体、並びに製薬学的に許容できるビヒクルを含んでなる組成物を包含し、ここで組成物がメトホルミン塩酸より少なくとも４倍高い、下部胃腸管内の吸収を有する。
【００１４】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は前記の組成物を含んでなる投与形態物を包含する。
【００１５】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は前記の物質を含んでなる投与形態物を包含する。
【００１６】
種々の態様において、投与形態物は浸透性投与形態物である。
【００１７】
例示的投与形態物は（ｉ）押し出し層（ｐｕｓｈ ｌａｙｅｒ）；（ｉｉ）メトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる薬剤層；（ｉｉｉ）押し出し層及び薬剤層の周囲に提供される半透性の壁；並びに（ｉｖ）出口、を含んでなるものである。
【００１８】
もう１つの代表的投与形態物は（ｉ）メトホルミン−輸送部分複合体、オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）及び浸透性ポリマーを含んでなる浸透性調製物の周囲に提供される半透性の壁並びに（ｉｉ）出口、を含んでなるものである。
【００１９】
１つの態様において、投与形態物は５００〜２５５０ｍｇの間の総１日投与量を提供する。
【００２０】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明はメトホルミン又はメトホルミンの塩を含んでなる投与形態物における改良物を提供する。改良物はメトホルミン及び輸送部分の複合体を包含する投与形態物を含んでなる。
【００２１】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は前記の組成物を投与する工程を含んでなる、被験体の高血糖を処置するための方法を包含する。
【００２２】
１つの態様において、組成物は経口投与される。
【００２３】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明はメトホルミンの塩基を提供す工程；輸送部分を提供する工程；水より小さい誘電定数を有する溶媒の存在下でメトホルミンの塩基及び輸送部分を結合させる工程（ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ）；（それにより結合させる工程がメトホルミンの塩基及び輸送部分の間の複合体を形成する）：を含んでなるメトホルミン−輸送部分複合体を調製する方法を包含する。
【００２４】
１つの態様において、メトホルミン及び輸送部分は水の誘電定数より少なくとも２倍小さい誘電定数を有する溶媒中で結合される。例示的溶媒はメタノール、エタノール、アセトン、ベンゼン、メチレンクロリド及び四塩化炭素である。
【００２５】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明はメトホルミン及び輸送部分を含んでなる複合体を提供する工程（ここで該複合体は緊密なイオン対結合を特徴としてもつ）及び複合体を患者に投与する工程を含んでなる、メトホルミンの胃腸の吸収を改善する方法を包含する。
【００２６】
１つの態様において、改善された吸収は改善された下部胃腸の吸収を含んでなる。
【００２７】
もう１つの態様において、改善された吸収は上部胃腸管中の改善された吸収を含んでなる。
【００２８】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、メトホルミン及び輸送部分からなる複合体を投与する工程、第２の治療物質を投与する工程を含んでなる、ＩＩ型糖尿病を有する被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）を処置する方法を包含する。
【００２９】
１つの態様において、第２の治療物質の投与は抗糖尿病剤である第２の治療物質を投与する工程を含んでなる。
【００３０】
もう１つの態様において、第２の治療物質はジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターである。
【００３１】
更にもう１つの態様において、メトホルミン及び脂肪酸の輸送部分の複合体は複合体形成前の脂肪酸が形態ＣＨ３（ＣｎＨ２ｎ）ＣＯＯＨ（ここでｎは４〜１６である）のものである脂肪酸からなる。例示的脂肪酸はカプリン酸又はラウリン酸である。
【００３２】
もう１つの態様において、複合体及び／又はＤＰＰ ＩＶインヒビターは経口投与される。
【００３３】
更にもう１つのアスペクトにおいて、本発明はメトホルミン及び輸送部分を含んでなる化合物を包含し、そこで該化合物が（ｉ）メトホルミンの塩基を提供する工程；（ｉｉ）輸送部分を提供する工程；（ｉｉｉ）水より小さい誘電定数を有する溶媒の存在下でメトホルミンの塩基及び輸送部分を結合させる（ここで結合させる工程が緊密なイオン対結合により結合されたメトホルミンの塩基及び輸送部分間の複合体を形成する）工程により調製される。
【００３４】
本発明のこれらの及び他の目的及び特徴物は、本発明の以下の詳細な説明が付記の図面と合わせて読み取られる時に、より完全に認識されるであろう。
【００３５】
詳細な説明
Ｉ．定義
本発明は本明細書に提供される以下の定義、図面及び代表的説明を参照することによりもっともよく理解される。
【００３６】
「組成物」とは、場合により更なる有効な製薬学的成分と組み合わせてそして／又は場合により製薬学的に許容できる担体、賦形剤、懸濁物質、界面活性剤、崩壊剤、結合剤、希釈剤、滑沢剤、安定剤、抗酸化剤、浸透剤、着色剤、可塑化剤等のような不活性成分と組み合わせた１種又は複数のメトホルミン−輸送部分複合体を意味する。
【００３７】
「複合体」とは、緊密な−イオン対結合により結合された薬剤部分（例えば、メトホルミン）及び輸送部分を含んでなる物質を意味する。薬剤部分−輸送部分複合体は以下の関係：
【００３８】
【数１】
【００３９】
［式中、Ｄ、分配係数（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）（見かけの分配係数（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ））は設定されたｐＨ（典型的には約ｐＨ＝５．０〜約ｐＨ＝７．０）そして摂氏２５度における水（脱イオン水）中
の同一物質（ｓｐｅｃｉｅｓ）に対するオクタノール中の薬剤部分及び輸送部分のすべての物質の平衡濃度の比率である。ＬｏｇＤ（複合体）は本発明の説に従って調製された薬剤部分及び輸送部分複合体に対して決定される。ＬｏｇＤ（緩いイオン対）は脱イオン水中の薬剤部分及び輸送部分の物理的混合物に対して決定される。例えば、想像される（ｐｕｔａｔｉｖｅ）複合体（摂氏２５度の脱イオン水中）のオクタノール／水のみかけの分配係数（Ｄ＝Ｃオクタノール／Ｃ水）を決定し、そして摂氏２５度の脱イオン水中の輸送部分と薬剤部分の１：１（モル／モル）の物理的混合物に比較することができる。決定される、想像の複合体（Ｄ＋Ｔ−）に対するＬｏｇＤと、１：１（モル／モル）の物理的混合物、Ｄ＋‖Ｔ−に対するＬｏｇＤ間の差が０．１５以上である場合は、想像の複合体は本発明に従う複合体であることが確証される。好ましい態様において、ΔＬｏｇＤ≧０．２０であり、そしてより好ましくは、ΔＬｏｇＤ≧０．２５であり、より好ましくは更に、ΔＬｏｇＤ≧０．３５である］
を特徴としてもつ、オクタノール／水の分配動態の相異により薬剤部分及び輸送部分の緩いイオン対から区別することができる。
【００４０】
「投与形態物」とは、治療を必要とする患者に対する投与に適した媒質、担体、ビヒクル又はデバイス（ｄｅｖｉｃｅ）中の製薬学的組成物を意味する。
【００４１】
「薬剤（ｄｒｕｇ）」又は「薬剤部分（ｄｒｕｇ ｍｏｉｅｔｙ）」とは、薬剤、化合物又は作用剤（ａｇｅｎｔ）あるいは被験体に投与される時に幾らかの薬理学的効果を提供するような薬剤、化合物又は作用剤の残基（ｒｅｓｉｄｕｅ）を意味する。複合体形成に使用のためには、薬剤は酸性、塩基性又は双イオン性構造要素あるいは酸性、塩基性又は双イオン性残基構造要素を含んでなる。
【００４２】
「脂肪酸」とは、炭化水素鎖が飽和されている（ｘ＝２ｎ、例えば、パルミチン酸、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯＨ）又は不飽和（ｘ＝２ｎ−２、例えば、オレイン酸、ＣＨ３Ｃ１６Ｈ３０ＣＯＯＨ）のいずれかである一般式ＣＨ３（ＣｎＨｘ）ＣＯＯＨの有機酸の群のいずれかを意味する。
【００４３】
「腸」又は「胃腸（Ｇ．Ｉ．）管」とは、小腸（十二指腸、空腸及び回腸）並びに大腸（上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ字結腸及び直腸）からなる、胃の下方開口部から肛門まで延伸する消化管の部分を意味する。
【００４４】
「緩いイオン対」とは、生理学的ｐＨにおいてそして水性環境中で、緩いイオン対の環境内に存在する可能性がある他の緩く対を形成した又は遊離イオンと容易に互換性であるイオン対を意味する。緩いイオン対はアイソトープ標識及びＮＭＲ又は質量分析法を使用して、生理学的ｐＨにおいてそして水性環境中で、もう１つのイオンとの緩いイオン対の１員の互換性に注目することにより実験的に見いだすことができる。緩いイオン対はまた、逆相ＨＰＬＣを使用して生理学的ｐＨにおいてそして水性環境中でイオン対の分離に注目することにより実験的に見いだすことができる。緩いイオン対はまた、「物理的混合物」と呼ばれることができ、媒質中でイオン対を物理的に一緒に混合することにより形成される。
【００４５】
「下部胃腸管」又は「下部Ｇ．Ｉ．管」とは、大腸を意味する。
【００４６】
メトホルミンはＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドを表わし、Ｃ４Ｈ１１Ｎ５の分子式、１２９．１７の分子量を有する。化合物はメトホルミン塩酸として市販されている。
【００４７】
「患者」とは、治療的介入の必要な動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを
意味する。
【００４８】
「緊密なイオン対」とは、生理学的ｐＨにおいてそして水性環境中で緊密なイオン対の環境中に存在する可能性がある他の緩い対のイオン又は遊離イオンと容易には互換性でないイオンの対を意味する。緊密なイオン対はアイソトープ標識及びＮＭＲ又は質量分析法を使用して、生理学的ｐＨにおいてそして水性環境中でもう１つのイオンと緊密なイオン対の１員の互換性の不在に注目することにより実験的に見いだすことができる。緊密なイオン対はまた、逆相ＨＰＬＣを使用して生理学的ｐＨにおいてそして水性環境中でイオン対の分離の欠乏に注目することにより実験的に見いだすことができる。
【００４９】
「輸送部分」とは、輸送部分が非複合体形成薬剤との比較において上皮組織を横切る薬剤の輸送を改善するために働く、薬剤と複合体を形成することができる化合物又はそれを形成した化合物の残基、を意味する。輸送部分は疎水性部分及び酸性、塩基性又は双イオン性構造要素あるいは酸性、塩基性又は双イオン性残基構造要素を含んでなる。好ましい態様において、疎水性部分は炭化水素鎖を含んでなる。１つの態様において、塩基性構造要素又は塩基性残基構造要素のｐＫａは約７．０より大きく、好ましくは、約８．０より大きい。
【００５０】
「製薬学的組成物」とは、治療を必要とする患者に対する投与に適した組成物を意味する。
【００５１】
「構造要素」とは、（ｉ）より大きい分子の一部であり、（ｉｉ）区別可能な化学的官能性を有する化学基を意味する。例えば、化合物上の酸性基又は塩基性基は構造要素である。
【００５２】
「物質」とは、特定の特徴を有する化学的実在物を意味する。
【００５３】
「残基構造要素」とは、もう１つの化合物、化学基、イオン、原子等との相互作用又は反応により修飾される構造要素を意味する。例えば、カルボキシル構造要素（ＣＯＯＨ）はナトリウムと相互反応して、ナトリウム−カルボキシレート塩を形成し、ここでＣＯＯ−が残基構造要素である。
【００５４】
「上部胃腸管」又は「上部Ｇ．Ｉ．管」とは、胃及び小腸を包含する胃腸管の部分を意味する。
【００５５】
ＩＩ．メトホルミン複合体の形成及び特徴付け
前記のように、メトホルミンは非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）の血糖レベルを調節する補助をするために使用されるビグアニド群の抗高血糖剤である。図２に示したメトホルミンは１２．４のｐＫａをもつカチオン性の水溶性化合物である。該薬剤のイオン化形態は陰性に帯電した腸の上皮組織に吸着する傾向があり、研究により、メトホルミンは健康なヒトの被験者において低い結腸吸収を有することが示された（Ｖｉｄｏｎ，Ｎ．等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，４：２２３−２２９（１９８８））。塩酸メトホルミンの親水性は、メトホルミンＨＣｌのｐＨの関数としてオクタノール／水の分配係数の対数（ｌｏｇＰ）がプロットされている図３に示されている。７．０未満のｐＨ値において塩酸メトホルミンは−３．７未満のｌｏｇＰを伴い、親水性である。胃内の約１．２のｐＨから遠位回腸及び大腸内の約７．５のｐＨまでの範囲内にあるＧ．Ｉ管中のｐＨの勾配（Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ｆ．等、Ｇｕｔ，２９：１０３５−１０４１（１９８８））は、塩酸メトホルミンがＧ．Ｉ．管中のｐＨの範囲全体にわたり親水性であることを意味する。更に、メトホルミンＨＣｌはこれらのｐＨ値において著しく解離されている。親水性及び電荷の組み合わせが細胞横断経路を介するその吸収を著しく限定する傾向があり、そしてその結果メトホルミンＨＣｌは下部Ｇ．Ｉ．管中では非常に吸収が低い。
【００５６】
従って、１つのアスペクトにおいて、本発明は下部Ｇ．Ｉ．管内の著しく改善された吸収を有するメトホルミンを含んでなる物質を提供する。該物質はメトホルミン及び輸送部分複合体であり、図４Ａに示す概略の合成反応スキームに従って塩酸メトホルミンのようなメトホルミンの塩から調製することができる。すなわち、メトホルミンを図中でＴ−Ｍ＋と表わされる輸送部分と結合される。例示的輸送部分は前記に挙げられ、そして脂肪酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、フマル酸及びサリチル酸を包含する。以下に考察されるように、２種の物質を水より小さい誘電定数を有する有機溶媒の存在下で接触させて、物質が表示のメトホルミン＋（Ｔ）−により図４Ａ中に表わされるような緊密なイオン対により結合されているメトホルミン−輸送部分複合体を形成する。
【００５７】
図４Ｂはメトホルミン−輸送部分複合体の形成に対する、より特定の合成反応スキームを表わす。このスキームにおいて、輸送部分は図中でＴ−ＣＯＯ−と表わされるカルボキシル基（ＣＯＯ−）を有する。カルボキシル−含有輸送部分、Ｔ−ＣＯＯ−は水より小さい誘電定数を有する溶媒中に混合されて、メトホルミン＋［（Ｔ−ＣＯＯ）２］−と図中で表わされるハイブリッド結合又は緊密なイオン対により結合されたメトホルミン及び輸送部分複合体を形成する。
【００５８】
実施例１には、輸送部分が脂肪酸であるメトホルミン鉄−輸送部分複合体を調製する方法の特定の例が提供され、図４Ｃに示される。メトホルミンの塩基はイオン交換法を使用して塩酸塩から調製される。溶媒中の脂肪酸の溶液をメトホルミンの塩基と接触させて、メトホルミン−脂肪酸複合体を形成する。
【００５９】
実施例１において、複合体は例示的な脂肪酸輸送部分としてラウリン酸から形成した。ラウリン酸は単に例示であり、そして調製方法は輸送部分として適した他の物質及び任意の炭素鎖長の脂肪酸にも等しく適用することができることは理解されるであろう。例えば、種々の脂肪酸又は脂肪酸の塩（ここで脂肪酸が６〜１８個の炭素原子、より好ましくは８〜１６個の炭素原子そして更により好ましくは１０〜１４個の炭素原子を有する）とのメトホルミンの複合体形成が想定される。脂肪酸又はそれらの塩は飽和でも不飽和でもよい。複合体の調製における使用に想定される例示的飽和脂肪酸にはブタン酸（酪酸、４Ｃ）；ペンタン酸（バレリン酸、５Ｃ）；ヘキサン酸（カプロン酸、６Ｃ）；オクタン酸（カプリル酸、８Ｃ）；ノナン酸（ペラルゴン酸，９Ｃ）；デカン酸（カプリン酸、１０Ｃ）；ドデカン酸（ラウリン酸，１２Ｃ）；テトラデカン酸（ミリスチン酸，１４Ｃ）；ヘキサデカン酸（パルミチン酸、１６Ｃ）；ヘプタデカン酸（マルガリン酸、１７Ｃ）及びオクタデカン酸（ステアリン酸，１８Ｃ）が包含され、ここで組織名の次に括弧内に、慣用名及び脂肪酸中の炭素原子数が続く。不飽和脂肪酸にはすべて１８個の炭素原子を有するオレイン酸、リノール酸及びリノレン酸が包含される。リノール酸及びリノレン酸は多不飽和である。
【００６０】
硫酸アルキルが飽和でも不飽和でもよい場合の、硫酸アルキル又は硫酸アルキルの塩とのメトホルミンの複合体形成も想定される。例示的硫酸アルキル又はそれらの塩（ナトリウム、カリウム、マグネシウム等）は６〜１８個、より好ましくは８〜１６個、そして更により好ましくは１０〜１４個の炭素原子を有する。ベンゼンスルホン酸、安息香酸、フマル酸及びサリチル酸又はこれらの酸の塩とのメトホルミンの複合体形成もまた、想定される。
【００６１】
１つの態様において、本発明に従う複合体はメトホルミン−チオクト酸（アルファ−リポ酸としても知られる）の複合体を除外する。
【００６２】
実施例１を続けて参照すると、メトホルミン−ラウリン酸塩からなる複合体をアセトンから調製した。アセトンは単に例示的な溶媒であり、脂肪酸が可溶性である他の溶媒は適切である。例えば、脂肪酸はクロロホルム、ベンゼン、シクロヘキサン、エタノール（９５％）、酢酸及びメタノール中に可溶性である。カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸及びステアリン酸のこれらの溶媒中の溶解度（ｇ／Ｌ）を表１に示す。
【００６３】
【表１】
【００６４】
１つの態様において、複合体の形成に使用される溶媒は水より小さい誘電定数、そして好ましくは、水の誘電定数より少なくとも２倍小さい、より好ましくは水の定数より少なくとも３倍小さい誘電定数を有する溶媒である。誘電定数は溶媒の極性の指標であり、例示的溶媒の誘電定数は表２に示される。
【００６５】
【表２】
【００６６】
溶媒の水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール及び酢酸は電気的陰性原子、典型的には酸素に結合された水素原子を有する極性のプロトン性溶媒である。溶媒のアセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン及びアセトニトリルは双極性の非プロトン性溶媒であり、そして１つの態様において、メトホルミン複合体を形成する際の使用に好ましい。双極性非プロトン性溶媒はＯＨ結合を含有しないが、典型的には炭素と、酸素又は窒素のいずれかの間の多重結合のお陰で大きな結合双極を有する。大部分の双極性の非プロトン性溶媒はＣ−Ｏ二重結合を含有する。表２に記載された双極性非プロトン性溶媒は水より少なくとも２倍小さい誘電定数を有する。
【００６７】
実施例１に記載されたように形成されたメトホルミン−ラウリン酸塩複合体を分析するために逆相ＨＰＬＣを使用した。ＨＰＬＣの条件は以下の方法の節に記載されている。比較のために，メトホルミンＨＣｌ、ラウリン酸ナトリウム及びメトホルミンＨＣｌとラウリン酸ナトリウムの物理的混合物のＨＰＬＣ曲線も作成し、結果を図５Ａ〜５Ｄに示す。塩酸メトホルミンの曲線は図５Ａに示され、１．１分に単一のピークが認められる。ラウリン酸の塩形態のラウリン酸ナトリウムは約３〜４分の間に単一の幅広いピークとして溶離する（図５Ｂ）。水中のメトホルミンＨＣｌとラウリン酸ナトリウムの１：１モル比の物理的混合物は塩酸メトホルミンに対応する１．１分における１個のピーク及びラウリン
酸ナトリウムの約２．７〜４分の間の第２のピークの２個のピークとして溶離する（図５Ｃ）。図５Ｄは実施例２の方法により形成される複合体のＨＰＬＣ曲線を示し、そこでは３．９〜４．５分の間に溶離する単一のピークが認められる。ＨＰＬＣ曲線は、メトホルミンの塩基とラウリン酸で形成された複合体は水中の２成分の物理的混合物と異なることを示す。曲線はまた、複合体がＨＰＬＣ分析のための溶媒系（水：アセトニトリル ５０：５０ｖ：ｖ）に暴露される時に分離しないことを示す。
【００６８】
メトホルミン−ラウリン酸塩複合体の特徴を調べるもう１つの研究において、複合体のオクタノール／水、のみかけの分配係数（Ｄ＝Ｃオクタノール／Ｃ水）を測定し、メトホルミンＨＣｌ、塩酸メトホルミン：ラウリル硫酸ナトリウムの１：１（モル／モル）混合物及び塩酸メトホルミン：ラウリン酸ナトリウムの１：１（モル／モル）混合物に比較した。結果は表３に示す。
【００６９】
【表３】
【００７０】
複合体は塩酸メトホルミンに比較して有意な増加の０．４４のｌｏｇＤを有し、複合体がメトホルミンの塩形態よりもオクタノールに対してより好ましく分配することを示す。複合体はまた、脂肪酸塩中のメトホルミン塩酸の物理的混合物に比較して高いｌｏｇＤを有した。ｌｏｇＤのこの相異は更に、メトホルミン−脂肪酸の複合体が２種の物質の物理的混合物ではない、すなわち単純な緩いイオン対ではなく、緊密なイオン対であることを確証する。
【００７１】
メカニズムの特定の理解により限定されることを望まないが、発明者は以下のように考える。緩いイオン対が極性溶媒環境内に入れられると、極性の溶媒の分子がイオン結合により占拠された空間中に自身を挿入し、それにより結合されたイオンを分離させると推定される。遊離イオンに静電気的に結合された極性の溶媒分子を含んでなる溶媒和の殻が遊離イオンの周囲に形成されるかも知れない。次にこの溶媒和の殻が、遊離イオンがもう１つの遊離イオンと緩いイオン対形成イオン結合どころか何物も形成することを妨げる。極性溶媒中に多数のタイプの対イオンが存在する状況において、任意の与えられる緩いイオン結合は対イオンの競合に比較的感受性であるかも知れない。
【００７２】
この効果は溶媒の誘電定数として表わされる極性が増加する時に更に顕著である。クーロンの法則に基づくと、誘電係数（ｅ）の溶媒中で距離（ｒ）だけ分離された電荷（ｑ１）及び（ｑ２）をもつ２個のイオン間の力は：
【００７３】
【数２】
【００７４】
［ここでε０は空間の誘電率の定数である］：である。式は溶液中の緩いイオン対の安定性に対する誘電定数（ε）の重要性を示す。高い誘電定数（ε＝８０）を有する水溶液中では、水分子がイオン結合を攻撃して相対する帯電イオンを分離すると、静電気の引き付け力（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ａｔｔｒａｃｔｉｏｎ ｆｏｒｃｅ）が著しく減少する。
【００７５】
従って、高い誘電定数の溶媒分子は一旦イオン結合の付近に存在すると、その結合を攻撃して、最終的にそれを破壊するであろう。次に未結合イオンは溶媒中を自由に動き回る。これらの特性が緩いイオン対を規定する。
【００７６】
緊密なイオン対は緩いイオン対と異なって形成され、その結果、緩いイオン対と異なる特性を有する。緊密なイオン対は２個のイオン間の結合空間中の極性溶媒分子数を減少させることにより形成される。これはイオンを緊密に一緒に移動させ、そして緩いイオン対結合より著しく強力な結合をもたらすが、しかしまだイオン結合と考えられる。本明細書でより詳細に開示されたように、緊密なイオン対は、イオン間への極性溶媒の取り込みを減少するために水より極性の弱い溶媒を使用して得られる。
【００７７】
緩いイオン対及び緊密なイオン対の更なる考察についてはＤ．Ｑｕｉｎｔａｎａｒ−Ｇｕｅｒｒｅｒｏ等、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１４（２）：１１９−１２７（１９９７）を参照されたい。
【００７８】
緩いイオン対及び緊密なイオン対間の相異はまた、クロマトグラフィー法を使用しても観察することができる。逆相クロマトグラフィーを使用して、緩いイオン対は、緊密なイオン対を分離しないであろう条件下で容易に分離することができる。
【００７９】
本発明に従う結合はまた、相互に対するカチオン及びアニオンの強度を選択することにより、更に強力にすることができる。例えば、溶媒が水である場合に、カチオン（塩基）及びアニオン（酸）を相互に更に強力に引き合うように選択することができる。より弱い結合が望まれる時は、より弱い引力物質を選択することができる。
【００８０】
生物学的膜の部分は、このような膜を横切る分子の輸送を理解する目的のために脂質の２層として第一次近似物に模型化にすることができる。脂質の２層の部分を横切る輸送（能動的輸送物等に相反するものとして）は望ましくない分割（ｐｏｒｔｉｏｎｉｎｇ）のためにイオンに対して好ましくない。種々の研究者がこのようなイオンの荷電の中和が膜横断輸送を促進することができることを提唱した。
【００８１】
「イオン対」理論において、電荷を「埋封」させ、そして生成されるイオン対を脂質の２層中でより移動し易くさせるためにイオン性薬剤の部分が輸送部分の対イオンと対にされる。このアプローチは、特に腸上皮組織を横切る経口投与された薬剤の吸収を高めることに関してかなりの量の注目及び研究をもたらした。
【００８２】
イオン対の形成は多大の注目及び研究をもたらしたが、それは必ずしも多大の成功をも
たらしたわけではなかった。例えば、２種の抗ウイルス化合物のイオン対は細胞横断輸送に対するイオン対の効果によらず、むしろ単層の保全性に対する効果により増加した吸収をもたらすことが見いだされた（Ｊ．Ｖａｎ Ｇｅｌｄｅｒ等、Ｉｎｔ．Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１８６：１２７−１３６（１９９９）。著者は、インビボシステム中に認められる他のイオンによる競合が対イオンの有益な効果を取り除く可能性があるので、イオン対の形成は帯電親水性化合物の上皮組織内輸送を高めるための戦略として非常に有効ではないかも知れないと結論した。他の著者は、イオン対による吸収実験は必ずしも明確なメカニズムを指摘しなかったことに注目した（Ｄ．Ｑｕｉｎｔａｎａｒ−Ｇｕｅｒｒｅｒｏ等、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１４（２）：１１９−１２７（１９９７）。
【００８３】
予期しなかったことには、本発明者らはこれらのイオン対吸収実験に伴う問題は、それらが緊密なイオン対でなく緩いイオン対を使用して実施されたことであることを発見した。実際、当該技術分野で開示された多数のイオン対の吸収実験は緩いイオン対と緊密なイオン対間を明白に区別さえしていない。当業者は、イオン対を製造する開示された方法を実際に復習し、そしてこのような開示された製造方法が緊密なイオン対ではなく、緩いイオン対に関するものであることに注目することにより、緩いイオン対が開示されていることを見分けなければならない。緩いイオン対は対イオン競合及び、緩いイオン対を結合するイオン結合の溶媒により仲介される（例えば、水により仲介される）分解に比較的感受性である。従って、イオン対の薬剤部分が腸上皮細胞膜壁に到達する時に、それは輸送部分と緩いイオン対で結合しているか又は結合していないかもしれない。膜の壁の近位に存在するイオン対の機会は、イオンを一緒に保持しているイオン結合よりむしろ、２個の個々のイオンの局所的濃度に、より多く左右されるかも知れない。薬剤部分が腸上皮細胞膜の壁に近付いた時に、結合されている２種の部分が存在しない場合は、非複合体形成薬剤部分の吸収速度は非複合体形成輸送部分により影響を受けないと考えられる。従って、緩いイオン対は薬剤部分単独の投与との比較において吸収に対してごく限定された影響を有すると考えられる。
【００８４】
それに対し、本発明の複合体は水のような極性溶媒の存在下でより安定な結合を有する。従って、本発明者は、複合体を形成することにより、薬剤部分及び輸送部分はそれらの部分が膜の壁の近位にある時にはイオン対として結合される可能性が多いであろうと判断した。この結合は部分の電荷が埋封されて、生成されるイオン対に細胞膜中をより移動し易くさせる機会を増加すると考えられる。
【００８５】
１つの態様において、複合体は薬剤部分と輸送部分間の緊密なイオン対結合を含んでなる。本明細書で考察されたように、緊密なイオン対結合は緩いイオン対結合より安定であり、従って、それらの部分が膜の壁の近位にあると考えられる時に薬剤部分と輸送部分がイオン対として結合される可能性を増加する。この結合は部分の電荷が埋封されて、緊密なイオン対結合の複合体に細胞膜中をより移動し易くさせる機会を増加すると考えられる。
【００８６】
複合体は下部Ｇ．Ｉ．管だけでなく、概括的に細胞横断輸送を全体的に改善することが意図されるので、本発明の複合体は下部Ｇ．Ｉ．管のみでなく、Ｇ．Ｉ．管全体の非複合体形成薬剤部分に対する吸収を改善することができることに注目しなければならない。例えば、薬剤部分が主として上部Ｇ．Ｉ．中に見いだされる能動的輸送物質に対する基質である場合は、薬剤部分から形成される複合体は依然としてその輸送物質の基質であるかも知れない。従って、総輸送量は、本発明により提供される改善された細胞横断輸送量に加えて、該輸送物質により実施される輸送流量の総計であることができる。１つの態様において、本発明の複合体は上部Ｇ．Ｉ．管、下部Ｇ．Ｉ．管及び上部Ｇ．Ｉ．管と下部Ｇ．Ｉ．管双方における改善した吸収を提供する。
【００８７】
本発明を支持して実施された研究において、メトホルミン−脂肪酸複合体を脂肪酸のカプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸を使用して、実施例１に記載の方法に従って調製した。メトホルミンとコハク酸エチレンの複合体も調製した。複合体は融点及び溶解度につき測定され、データを表４Ａに要約される。更に、水溶液中（ｐＨ≒５．８）の種々の複合体の伝導率（ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ）を２３℃でＣＤＭ８３伝導率測定装置（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ）で測定した。値は表４Ｂに要約され、図６Ａにグラフで示される。
【００８８】
【表４】
【００８９】
【表５】
【００９０】
図６ＡはメトホルミンＨＣｌ（丸）、コハク酸塩（逆三角形）、カプリン酸塩（正方形）、ラウリン酸塩（ひし形）、パルミチン酸塩（三角形）及びオレイン三角形塩（八角形）としての複合されたメトホルミンに対するメトホルミン濃度の関数としてのマイクロシーメンス／センチメーター（μＳ／ｃｍ）における伝導率を示す。メトホルミンＨＣｌはすべての濃度において最高の伝導率を有した。複合体は塩酸メトホルミンより低い伝導率を有し、脂肪酸の炭素数の増加に従い伝導率が減少するように見える。
【００９１】
伝導率（ｋ）が帯電イオンの濃度に比例し、そしてメトホルミンＨＣｌが１００％帯電されると仮定すると、非イオン化薬剤の百分率（ｆ）は以下の方程式により算定された。更に、種々のサイズの脂肪酸分子の拡散効果は無視できると推定された。
【００９２】
【数３】
【００９３】
図６Ｂは式３から決定されたメトホルミン濃度の関数としての複合体それぞれに対する非イオン化薬剤のパーセントを示す。メトホルミンＨＣｌ（丸）は完全にイオン化され、他方メトホルミン−コハク酸塩（逆三角形）は約８０％イオン化される。複合体メトホルミン−カプリン酸塩（正方形）及びメトホルミン−ラウリン酸塩（ひし形）は約５０％イオン化され、そしてメトホルミン−パルミチン酸塩（三角形）及びメトホルミン−オレイン酸塩（八角形）は約３０％イオン化される。ここでもまたこのデータはイオン対の塩酸メトホルミンとメトホルミン−脂肪酸複合体の間の相異を立証する。
【００９４】
【数４】
【００９５】
１つの態様において、解離ファクター（ｆ）を１００マイナス非イオン化薬剤のパーセントと定義すると、本発明の複合体は１リットル当たり２０ミリモルのメトホルミンの濃度においてｐＨ≒５．８の水性環境中で５〜９０の間、より好ましくは５〜８５、更に好ましくは１０〜７０、そして更により好ましくは２０〜６５の間の解離ファクターを示す。
【００９６】
メトホルミン−ラウリン酸塩複合体の結腸の吸収を経口胃管強制投与（ｇａｖａｇｅ）ラットモデルを使用してインビボで特徴を調べた。実施例２に記載されたように、飢餓ラットをメトホルミン塩酸又はメトホルミン−ラウリン酸塩複合体４０ｍｇ／ラットで処置した。メトホルミン濃度の分析用に血液サンプルを採血し、結果を図７に示す。経口胃管強制投与によりメトホルミンＨＣｌ（丸）を投与されたラットの血漿濃度は処置後約１時間で約４０８０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを伴って最大血漿濃度に達した。メトホルミン−ラウリン酸塩複合体（ひし形）を経口胃管強制投与で処置されたラットは処置の約１時間後に、約５０９０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを伴って血漿濃度最大値を有した。複合体で処置されたラットの血漿濃度は処置後１〜８時間の間中、すべての試験時点でより高かった。データの分析により、複合体の形態で投与されると、メトホルミンの相対的生体利用能は、メトホルミンＨＣｌとして静脈内注射される時のメトホルミンの生体利用能（１００％生体利用能）に比較して、１５１％であることを示した。
【００９７】
複合体のインビボの結腸吸収もまたラットにおける洗浄結紮結腸モデルを使用して評価した。実施例３に記載されるように、種々の複合体１０ｍｇ／ラットの投与量をラットの結紮結腸中に挿管投与した。各試験群中のラット（ｎ＝３）にメトホルミンＨＣｌ、メトホルミンコハク酸塩二量体、メトホルミンパルミチン酸塩、メトホルミンオレイン酸塩、メトホルミンカプリン酸塩又はメトホルミンラウリン酸塩を投与した。もう１つの群のラットは１ｍｇのメトホルミンＨＣｌを静脈内投与された。血中メトホルミンの塩基濃度の分析用に血液サンプルを定期的に採血した。データは図８に示される。
【００９８】
図８はメトホルミンＨＣｌ（丸）、コハク酸塩（ひし形）、パルミチン酸塩（三角形）、オレイン酸塩（逆三角形）、カプリン酸塩（正方形）及びラウリン酸塩（八角形）と複合されたメトホルミンに対する期間（時間）の関数としてラットにおけるメトホルミン血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。最高血漿濃度はラウリン酸（丸）及びカプリン酸（正方形）から調製された複合体から得られた。パルミチン酸塩（三角形）及びオレイン酸塩（逆三角形）との複合体はラウリン酸及びカプリン酸との複合体から達成されたものより低い、しかしメトホルミンＨＣｌ又はメトホルミンコハク酸塩により提供される血漿濃度よりは高いメトホルミンの血漿濃度を達成した。
【００９９】
表５は相対的Ｃｍａｘ（メトホルミンＨＣｌの血漿濃度に関する各複合体に対するメトホルミンの塩基の最大血漿濃度）並びに結紮結腸に対する挿管により投与された（第４欄）メトホルミンＨＣｌの生体利用能に対して正規化された（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）、そして静脈内投与された（第３欄）メトホルミンＨＣｌの生体利用能に対する各複合体の相対的生体利用能を示す。
【０１００】
【表６】
【０１０１】
メトホルミンはメトホルミン−輸送部分複合体の形態で結腸に吸収のために提供されると、ＨＣｌ塩の生体利用能に対してメトホルミン−パルミチン酸塩複合体により達成される生体利用能のほとんど５倍の増加により認められるように著しく高められる。オレイン酸塩複合体はＨＣｌ塩の利用能に対して１４倍の生体利用能の改善をもたらした。メトホルミン−カプリン酸塩複合体はＨＣｌ塩の利用能に対してほとんど１８倍の改善した生体利用能を与えた。メトホルミン−ラウリン酸塩複合体はＨＣｌ塩の利用能に対して２０倍を超える生体利用能の改善をもたらした。従って、本発明は、メトホルミン血漿濃度から決定されるメトホルミンの生体利用能により証明されるように、メトホルミンＨＣｌの結腸吸収に対して、複合体が少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１５倍、そしてより好ましくは少なくとも２０倍の結腸吸収の増加を提供するところの、メトホルミン及び輸送部分で形成された複合体を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）、それから本質的になる、又はそれからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）化合物を想定する。従って、メトホルミン−輸送部分複合体の形態で投与される時のメトホルミンは血中へのメトホルミンの著しく増加した結腸吸収を提供する。
【０１０２】
もう１つの研究は、メトホルミンＨＣｌ及びラウリン酸ナトリウムの物理的混合物（１：１モル比）として提供される時のメトホルミンの生体利用能に対する複合体の形態で提供される時のメトホルミンの生体利用能を比較するために実施例３に記載された洗浄−結紮結腸モデルを使用して実施された。２種の試験調製物（メトホルミン−ラウリン酸塩複合体及び１：１モル比のメトホルミンＨＣｌ：ラウリン酸ナトリウム）の種々の用量を結紮結腸中に挿管投与した。メトホルミン濃度及び静脈内投与されたメトホルミンの生体利用能に対して決定された生体利用能につき、血漿サンプルを分析した。結果は図９に示す。
【０１０３】
図９はメトホルミンＨＣｌとラウリン酸ナトリウムの物理的混合物（丸）及びメトホルミンラウリン酸塩複合体（正方形）の塩基のｍｇ／ｋｇのメトホルミン投与量の関数としての生体利用能のパーセントを示す。複合体は物理的混合物より低い可変性を伴ってより高い生体利用能を有した。
【０１０４】
図１０は結紮結腸に対する挿管投与（丸）により又は静脈内投与（三角形）により投与されたメトホルミンＨＣｌに比較した複合体（ひし形）の薬力学を表わすために、実施例３の表Ａ、Ｆ及びＧからのデータを示す。複合体は薬剤の塩形態より高い結腸吸収を与え、静脈内投与されたものより長く持続する血中濃度を有する。
【０１０５】
ＩＩＩ． 例示的投与形態物及び使用方法
前記の複合体はＧ．Ｉ．管、そしてとりわけ下部Ｇ．Ｉ．管中の増加した吸収速度を提供する。今度は、複合体及びその増加した結腸吸収を使用する投与形態物及び処置方法が説明される。以下に説明される投与形態物は単に例示的であることが認められるであろう。
【０１０６】
多様な投与形態物がメトホルミン−輸送部分複合体を伴う使用に適する。前記に考察されたように、投与形態物は少なくとも約１５時間、より好ましくは少なくとも１８時間、そして更により好ましくは少なくとも約２０時間の治療効果を達成するために１日１回の投与を提供する。該投与形態物はメトホルミンの所望される投与量を送達する任意のデザインに従って形成し、そして調製することができる。典型的には、投与形態物は経口投与可能で、通常の錠剤又はカプセルとしてのサイズ及び形態を有する。経口投与可能な投与形態物は種々の異なるアプローチの１つに従って製造することができる。例えば、該投与形態物は、レザボアデバイス又はマトリックスデバイスのような拡散システムとして、カプセル封入溶解システム（例えば、「小型時限ピル（ｔｉｍｅ ｐｉｌｌ）」及びビーズを包含する）及びマトリックス溶解システムのような溶解システム並びにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ．１６８２−１６８５（１９９０）中に記載のような拡散／溶解システムとイオン−交換樹脂システムの組み合わせ物、として製造することができる。
【０１０７】
メトホルミン−輸送部分複合体を伴う使用に適した投与形態物の特定の例は浸透性投与形態物である。浸透性投与形態物は概括的に、流体の自由な拡散を許すが、薬剤あるいは１種又は複数の浸透剤が存在する場合はそれらの拡散は許さない半透性の壁により少なくとも一部が形成されたコンパートメント中に流体を吸収するための駆動力を形成するために浸透圧を利用する。浸透システムに対する利点は、それらの操作がｐＨ非依存性であり、従って、投与形態物が胃腸管を通過して、著しく異なるｐＨ値を有する異なる微環境（ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）に遭遇する時でも、長時間にわたり浸透的に決定される速度で継続することである。このような投与形態物の総説はＳａｎｔｕｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ，“Ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｅｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，３５：１−２１（１９９５）に認められる。浸透性投与形態物はまた、それぞれそれらの全体が本明細書中に取り込まれている、以下の米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，９９５，６３１号、第４，００８，７１９号、第４，１１１，２０２号、第４，１６０，０２０号、第４，３２７，７２５号、第４，５１９，８０１号、第４，５７８，０７５号、第４，６８１，５８３号、第５，０１９，３９７号及び第５，１５６，８５０号明細書に詳細に記載されている。
【０１０８】
当該技術分野で基本的浸透圧ポンプ投与形態物と呼ばれる例示的投与形態物が図１１に示される。断面図に示した投与形態物２０はまた、基本的浸透圧ポンプとも呼ばれ、内部コンパートメント２４を囲み、封入する半透性の壁２２からなる。内部コンパートメントは、選択された賦形剤と混合されたメトホルミン−輸送部分複合体２８を含んでなる、本明細書で薬剤層２６と呼ばれる単一成分層を含有する。賦形剤は、外部環境から壁２２を通して流体を引き付け、そして流体の吸収時に送達可能なメトホルミン−輸送部分複合体調製物を形成するための浸透作用の勾配を提供するようになっている。賦形剤は本明細書で薬剤担体３０とも呼ばれる適当な懸濁物質、結合剤３２、滑沢剤３４及び、オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）３６と呼ばれる浸透性活性物質を包含することができる。これらの各成分の例示的物質は以下に提供される。
【０１０９】
浸透性投与形態物の半透性の壁２２は水及び生物学的流体のような外部流体の通過には透過性であるが、内部コンパートメント内の成分の通過には実質的に不透過性である。壁を形成するために有用な物質は投与形態物の寿命期間中、生物学的流体中で本質的に非腐食性で、実質的に不溶性である。半透性の壁を形成するための代表的ポリマーには、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル−エーテルのようなホモポリマー及びコポリマーが包含される。壁の流体透過性を調整するために流量調整剤を壁形成材料と混合することができる。例えば、水のような流体に対する透過性を著しく増加させる作用剤はしばしば、本質的に親水性であり、他方、水に対して著しい透過性減少をもたらすものは本質的に疎水性である。例示的流量調整剤には、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステル等が包含される。
【０１１０】
操作中、浸透性活性剤の存在により壁２２を横切る浸透圧勾配が壁を通して胃液を吸収させ、薬剤層の膨潤及び内部コンパートメント内に送達可能なメトホルミン−輸送部分の調製物（例えば、溶液、懸濁液、スラーリ又は他の流動性組成物）の形成をもたらす。送達可能なメトホルミン−輸送部分の調製物は、流体が内部コンパートメント内に侵入し続けるので、出口３８から放出される。薬剤調製物が投与形態物から放出される時ですら、流体は内部コンパートメント中に吸引され続け、それにより連続的放出を駆動する。この方法において、メトホルミン−輸送部分は長期間にわたり、持続的で連続的な方法で放出される。
【０１１１】
図１１に示したような投与形態物の調製は実施例４に説明される。
【０１１２】
図１２はもう１つの例示的浸透性投与形態物のスキーム図である。この投与形態物は本明細書に引用により取り込まれている、米国特許第第４，６１２，００８号、第５，０８２，６６８号及び第５，０９１，１９０号明細書に詳細に記載されている。簡単に言えば、断面図で示した投与形態物４０は内部コンパートメント４４を区画する半透性の壁４２を有する。内部コンパートメント４４は薬剤層４６及び押し出し層４８を有する２層圧縮コアを含有する。以下に説明されるように、押し出し層４８は、使用中に押し出し層が膨張する時に薬剤層を形成する物質が出口５０のような１個又は複数の出口を介して投与形態物から排出される（ｅｘｐｅｌｌｅｄ）ように投与形態物内に配置されている排出組成物（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）である。押し出し層は図１２に示されるような薬剤層と接触している層状配列に配置することができるか又は、押し出し層と薬剤層を分離する１層又は複数の介入層をもつことができる。
【０１１３】
薬剤層４６は図１１を参照して前記の考察されたような選択される賦形剤と混合された
メトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる。例示的投与形態物はメトホルミン−ラウリン酸塩複合体、担体としてのポリ（エチレンオキシド）、オスマジェントとしての塩化ナトリウム、結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース及び滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムからなる薬剤層を含むことができる。
【０１１４】
押し出し層４８は、当該技術分野で浸透性ポリマーと呼ばれる、水性又は生物学的流体を吸収して膨潤する、１種又は複数のポリマーのような浸透圧により活性な１種又は複数の成分を含んでなる。浸透性ポリマーは水及び水性の生物学的流体と相互反応し、高度に膨潤又は膨張する、典型的には２〜５０倍の容量増加を示す、膨張性の親水性ポリマーである。浸透性ポリマーは架橋されてもされなくてもよく、そして好ましい態様においては、浸透性ポリマーは少なくとも軽度に架橋されて、大きすぎ、かつ絡まっているため使用中に投与形態を容易に脱出できないポリマーの網目を形成する。浸透性ポリマーとして使用することができるポリマーの例は浸透性投与形態物を詳細に説明する前記の参考文献中に提供される。典型的な浸透性ポリマーはポリ（エチレンオキシド）のようなポリ（アルキレンオキシド）及び、アルカリがナトリウム、カリウム又はリチウムである場合のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）である。結合剤、滑沢剤、抗酸化剤及び着色剤のような更なる賦形剤もまた押し出し層中に包含することができる。使用中、流体が半透性の壁を横切って吸収される時に１種又は複数の浸透性ポリマーが膨張して、薬剤層を押して、１個又は複数の出口を通して投与形態物から薬剤の放出をもたらす。
【０１１５】
押し出し層はまた典型的には、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン等のようなセルロース又はビニルポリマーである、結合剤と呼ばれる成分を包含することができる。押し出し層はまた、ステアリン酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤及び成分の酸化を妨げるための抗酸化剤を包含することができる。代表的抗酸化剤にはそれらに限定はされないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２つ及び３つの第三級ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物及びブチル化ヒドロキシトルエンが包含される。
【０１１６】
オスマジェントもまた浸透性投与形態物の薬剤層及び／又は押し出し層中に取り込むことができる。オスマジェントの存在は半透性の壁を横切る浸透作用の勾配を確立する。例示的オスマジェントには塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム等のような塩及びラフィノース、蔗糖、ブドウ糖、乳糖のような糖及び炭水化物が包含される。
【０１１７】
図１２を続けて参照すると、投与形態物は場合により、用量に従って投与形態物を色彩識別するためにあるいはメトホルミン又はもう１つの薬剤の即時放出を提供するための上塗り（ｏｖｅｒｃｏａｔ）（図示されていない）を包含することができる。
【０１１８】
使用中、水は壁を横切って押し出し層及び薬剤層中に流動する。押し出し層は流体を吸収し、膨潤を開始し、その結果薬剤層４４上を押して、層中の物質を出口を通して胃腸管中に押し出させる。押し出し層４８は流体を吸収し、膨潤し続け、それにより投与形態物が胃腸管中にある期間中ずっと、薬剤層から薬剤を連続的に排出させるようになっている。このようにして、該投与形態物は１５〜２０時間の間中又はＧ．Ｉ．管中の投与形態物の通過の実質的に全期間中、胃腸管へのメトホルミン−輸送部分複合体の連続的供給を提供する。メトホルミン輸送部分複合体は上部及び下部Ｇ．Ｉ．管双方中で容易に吸収されるので、該投与形態物の投与はＧ．Ｉ．管中の投与形態物の移動の１５〜２０時間にわたり、血流中へのメトホルミンの送達を提供する。
【０１１９】
もう１つの例示的投与形態物は図１３Ａに示される。浸透性投与形態物６０はメトホルミンＨＣｌの第１層６４、メトホルミン−輸送部分複合体の第２の層６６及び押し出し層
と呼ばれる第３層６８からなる３層のコア６２を有する。このタイプの投与形態物は米国特許第５，５４５，４１３号、第５，８５８，４０７号、第６，３６８，６２６号及び第５，２３６，６８９号明細書に詳細に記載されており、それぞれが引用により本明細書に取り入れられている。実施例５に示されるように、３層投与形態物は塩酸メトホルミン８５．０重量％、１００，０００の分子量のポリエチレンオキシド１０．０重量％、約３５，０００〜４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン４．５重量％及びステアリン酸マグネシウム０．５重量％の第１層を有するように調製された。第２層はメトホルミン−ラウリン酸塩複合体（実施例１に記載のように調製された）９３．０重量％、５，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド５．０重量％、約３５，０００〜４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン１．０重量％及びステアリン酸マグネシウム１．０重量％を含んでなった。
【０１２０】
押し出し層はポリエチレンオキシド６３．６７重量％、塩化ナトリウム３０．００重量％、酸化第２鉄１．００重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５．００重量％、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０８重量％及びステアリン酸マグネシウム０．２５重量％からなった。半透性の壁は３９．８％のアセチル含量を有する酢酸セルロース８０．０重量％及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマー２０．０％を含んでなった。
【０１２１】
図１３Ａに示した投与形態物からのメトホルミンの溶解速度は実施例５に示した方法に従って決定された。結果はｍｇ／時間のメトホルミンの放出速度が期間（時間）の関数として示される図１３Ｂに結果が示される。投与形態物は水性環境と接触の４時間後、その後の１２時間にわたりほとんど均一な量の薬剤を放出し始め、水性環境と接触後１６時間を超える時点で薬剤放出が減少し始める。出口に隣接する薬剤層中に存在するメトホルミン塩酸の放出物が最初に放出される。水性環境との接触の約８時間後に、メトホルミン−輸送部分複合体の放出が起り、そして更に８時間にわたり、実質的に一定の速度で継続する。この投与形態物は、ダッシュ付き棒グラフにより示されるように、移動の最初の８時間にほぼ対応して、上部Ｇ．Ｉ．管中を移動する間、塩酸メトホルミンを放出するようにデザインされていることが認められるであろう。メトホルミン−輸送部分複合体は、図１３Ｂ中の点付き棒グラフにより示されるように、投与形態物が摂取後約８時間を超える時間にほぼ対応して下部Ｇ．Ｉ．管中を移動するときに放出される。このデザインは複合体により提供される増加される結腸吸収を利用している。
【０１２２】
図１４Ａ〜１４Ｃは当該技術分野で知られ、そして本明細書に引用により特に取り入れられている米国特許第５，５３４，２６３号、第５，６６７，８０４号及び第６，０２０，０００号明細書に記載されているもう１つの例示的投与形態物を表わす。簡単には、図１４Ａにおいて胃腸管中への摂取の前の投与形態物８０の断面図が示される。該投与形態物はメトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる円筒形のマトリックス８２を含んでなる。マトリックス８２の末端８２、８６は好ましくは、摂取の容易性を確保するために丸く凸面の形状をもつ。バンド８８、９０及び９２が円筒形マトリックスの周囲を同心的に囲み、水性環境中に比較的不溶性の物質で形成される。適した物質は上記に記載された特許及び以下の実施例６に示される。
【０１２３】
投与形態物８０の摂取後、図１４Ｂに表わすようなバンド８８、９０、９２間のマトリックス８２の領域が腐蝕し始める。マトリックスの腐蝕がＧ．Ｉ．管の流体状環境中へのメトホルミン−輸送部分複合体の放出を開始する。投与形態物がＧ．Ｉ．管中を移動し続けるので、図１４Ｃに示されるようにマトリックスは腐蝕し続ける。ここでマトリックスの腐蝕は投与形態物が３片、９４、９６、９８に分解する程度に進行した。腐蝕は各片のマトリックス部分が完全に腐蝕するまで継続するであろう。その後、バンド９４、９６、９８がＧ．Ｉ．管から排出されるであろう。
【０１２４】
図１１〜１４に記載の浸透性投与形態物は単に、下部Ｇ．Ｉ．管へのメトホルミン−輸送部分複合体の送達を達成するようになっており、そしてその達成が可能な多様な投与形態物の例であることが認められよう。製薬業界の当業者は適当と思われる他の投与形態物を認めることができる。
【０１２５】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、複合体がメトホルミンと輸送部分間のハイブリッド結合又は緊密なイオン対結合を特徴としてもつ場合の、メトホルミンと輸送部分複合体を含有する組成物又は投与形態物を投与することにより、被験体の高血糖を処置する方法を提供する。該方法は非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）及び／又はインスリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病）をもつヒトを処置する用途を見いだす。複合体及び製薬学的に許容できるビヒクルを含んでなる組成物が患者に、典型的には経口投与により投与される。
【０１２６】
投与される投与量は概括的に、投与形態物及び所望の結果を考慮に入れて、患者の年齢、体重及び状態に従って調整される。概して、メトホルミン−輸送部分複合体の投与形態物及び組成物はＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ中に示されるようなメトホルミンＨＣｌ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（Ｒ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）に推奨される量で投与される。例えば、メトホルミンＨＣｌの経口投与量は成人で２５５０ｍｇそして小児患者で２０００ｍｇの最大１日推奨量を超えずに、効力及び許容性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）に基づいて個別に決定される。メトホルミンＨＣｌは典型的には食餌とともに分服され、しばしば、典型的には薬８５０ｍｇ／日の低用量で開始され、個体の抗高血糖作用のために必要な最少の治療的有効量の確認を許すように徐々に増量する。従って１つの態様において、５００〜２５５０ｍｇの間の１日メトホルミン投与量を提供する投与形態物が提供され、ここでメトホルミンはメトホルミン−輸送部分複合体の形態で提供される。
【０１２７】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は特にＩＩ型糖尿病被験体における高血糖の処置及び体重の管理のための、第２の治療物質と組み合わせて、メトホルミン−輸送部分複合体を投与する工程を想定する。好ましい第２の治療物質は肥満、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病及び糖尿病関連症状の処置に有用なものである。
【０１２８】
例示的な第２の治療物質にはそれらに限定はされないが、アルファグルコシダーゼインヒビターとして分類される化合物、ビグアニド（メトホルミン以外の）、インスリン分泌促進剤、抗糖尿病物質又はインスリン増感剤が包含される。例示的なアルファグルコシダーゼインヒビターにはアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボースが包含される。適した抗糖尿病物質はインスリンである。ビグアニドにはブフォルミン及びフェンフォルミンが包含される。適したインスリン分泌促進剤にはグリベンクラミー（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｅ）、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミン、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピアミド、レパグリニド、ナテグリニド及びグリシクラミドのようなスルホニル尿素が包含される。インスリン増感剤には２−（１−カルボキシ−２−｛４−｛２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステル及び２（Ｓ）−（２−ベンゾイルフェニルアミノ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸のようなＰＰＡＲ−ガンマアゴニストインスリン増感剤（国際公開第９７／３１９０７号パンフレットを参照されたい）が包含される。
【０１２９】
第２の治療物質は好ましくは、特にＤＰＰ−ＩＶにより仲介される状態、とりわけ損傷された耐糖能（ＩＧＴ）の状態、損傷された空腹時血糖の状態、代謝性アチドーシス（ａｃｉｄｏｓｉｓ）、ケトーシス、関節炎、肥満及び骨粗鬆症及び好ましくは、糖尿病、特に２型糖尿病の予防、進行の遅延又は処置における同時の、分離された又は連続的使用のための、タンパク質のチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）のインヒビターのようなインスリン信号経路調整剤、非小分子疑似化合物及びグルタミン−フルクトース−６−ホスフェート・アミドトランスレラーゼ（ＧＦＡＴ）のインヒビター、グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）のインヒビターのような調整不全肝臓グルコース生産に影響を与える化合物、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）のインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）のインヒビター、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルベート・カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）のインヒビター、ピルベート・デヒドロゲナーゼ・キナーゼ（ＰＤＨＫ）インヒビター、インスリン感受性促進剤、インスリン分泌促進剤、α−グルコシダーゼインヒビター、胃内容排出のインヒビター、インスリン、及びα２−アドレナリン作用アンタゴニストのような抗糖尿病化合物、又はこれらの化合物の製薬学的に許容できる塩及び場合により少なくとも１種の製薬学的に許容できる担体である。このような組み合わせ物は好ましくは、組み合わせた調製物又は製薬学的組成物である。
【０１３０】
組み合わせ処置法において、メトホルミン−輸送部分複合体及び第２の治療物質は同一又は異なる投与経路により同時に又は連続的に投与される。
【０１３１】
好ましい態様において、第２の治療物質はジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターである。ジペプチジルペプチダーゼＩＶは腎臓、肝臓及び腸を包含する身体中の種々の組織中に認められるプロリン／アラニン後開裂セリンプロテアーゼである。該プロテアーゼは２位にプロリン又はアラニンを有するタンパク質から２個のＮ−末端アミノ酸を除去する。ＤＰＰ−ＩＶはその基質がペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）のようなインスリン刺激ホルモンのグルカゴンを包含するので、糖代謝の調節に使用することができる。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはそれらのそのままの形態でのみ活性であり；それらの２個のＮ−末端アミノ酸の除去はそれらを不活性化する（Ｈｏｌｓｔ，Ｊ．等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４７：１６６３（１９９８））。
【０１３２】
従って、ＤＰＰ−ＩＶのインヒビターは例えば、米国特許第６，１２４，３０５号、第６，１０７，３１７号明細書及び国際公開第９９／６１４３１号、第９８／１９９９８号、第９５／１５３０９号、第９８／１８７３６号パンフレット中に記載された。該インヒビターは１［２−（５−シアノピリジン−２イル）アミノエチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン及び（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−２−ピロリジンカルボニトリルのようなペプチド又は非ペプチド性であることができる。
【０１３３】
被験体がメトホルミン−輸送部分複合体と組み合わせたＤＰＰ−ＩＶインヒビターで処置される場合のＩＩ型糖尿病を有する被験体を処置する方法が検討される。組み合わせ物質は物質単独又はＤＰＰ−ＩＶインヒビター及び複合体形態でないメトホルミンの組み合わせ物いずれかに対して達成されるものより大きい有益な効果をもたらす。複合体により提供される高められた結腸吸収を完全に利用するためには、メトホルミン−輸送物質複合体は好ましくは、１日１回の投与形態物で経口投与される。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは化合物及び患者に適した任意の経路により投与することができる。
【０１３４】
１つの態様において、組み合わせ処置養生法（ｒｅｇｉｍｅｎ）はＩＩ型糖尿病をもつ過剰体重又は肥満患者の体重増加を減少又は予防する際の使用のためである。近年、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとのメトホルミンの組み合わせ治療がＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラ
ットにおける食餌摂取及び体重増加の減少をもたらすことが示された（Ｙａｓｕｄａ，Ｎ．等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐ．，３１０（２）：６１４（２００４））。本発明は増加した結腸吸収を達成するためにメトホルミン−輸送部分複合体としてのメトホルミンを投与することによる改善された組み合わせ養生法を提供する。
【０１３５】
以上のことから、本発明の種々の目的及び特徴物がいかに満足されるかを認めることができる。メトホルミン及び輸送部分がハイブリッド結合又は緊密なイオン対結合により結合される場合の、メトホルミン及び輸送部分からなる複合体は、メトホルミンＨＣｌに認められるものに比較してメトホルミンの高められた結腸吸収を提供する。該複合体は新規の工程から調製され、そこで塩基形態のメトホルミンが有機溶媒中に可溶化された輸送部分と接触され、ここで有機溶媒は水より極性が低く、より低い極性は例えば、より小さい誘電定数により証明される。メトホルミン塩基の輸送部分−溶媒混合物との接触が、２種の物質がイオン結合でなく、共有結合でなくて、ハイブリッド結合又は緊密なイオン対結合である結合により結合されている、メトホルミン及び輸送部分間の複合体の形成をもたらす。
【０１３６】
実施例
ＩＶ．実施例
以下の実施例は本明細書に記載される本発明を更に具体的に示し、本発明の範囲を限定することは全く意図されない。
【０１３７】
方法
１．ＨＰＬＣ：逆相クロマトグラフィーを蒸発光散乱検出装置をもつＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００液体クロマトグラフ装置上でＣ３カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ３、５μｍ、３．０×７５ｍｍ）を使用して実施した。水：アセトニトリル ５０：５０ｖ：ｖの移動相を使用した。カラム温度は４０℃、流速は０．５ｍＬ／分であった。
【実施例１】
【０１３８】
メトホルミン−輸送部分複合体の調製
材料：
塩酸メトホルミン １３．０ｇ
ラウリン酸 １６．０ｇ
メタノール ６７５ｍＬ
アセトン ３００ｍＬ
脱塩水 １４ｍＬ
アニオン樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２６（ＯＨ）） １０８ｇ
【０１３９】
メトホルミン塩基の調製
１．イオン交換カラムにアニオン樹脂、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２６（ＯＨ）を充填し、正味の重量を得た。
２．最初にカラムを脱イオン（ＤＩ）水で洗浄し（逆洗浄）、次にカラムを乾燥させないように注意しながら２％ｖ／ｖＤＩ水を含有するメタノールですすぐ。
３．塩酸メトホルミンを２容量％のＤＩ水含有のメタノール３６５ｍＬからなる溶離剤に溶解した。
４．段階３の溶液を分離漏斗を使用してカラム中を滴下通過させ、溶出液を回収した。通過させた全塩酸メトホルミンはイオン交換樹脂の平衡点（最大能）より少ないことが計算された。カラムを溶離剤とほぼ等しい容量ですすいだ。合計６９０ｍＬのメトホルミン塩基の溶出液を回収した。
５．合わせた溶出液を４０℃の外部温度で真空下で蒸発乾燥させ、濃縮段階の最後には６５℃ですすいで、残留水すべてを除去した。この濃縮段階はメトホルミン塩基の不安定性のために非常に急速な方法で実施した。
【０１４０】
複合体の形成
６．ラウリン酸−アセトン溶液、アセトン３００ｍＬ中に溶解したラウリン酸１６．０ｇを調製した。段階５からの濃縮メトホルミン塩基をアセトンの数回の洗浄物を使用して溶解し、これらの洗浄物をフィルターエイドの存在下で即座に濾過して、すべての未転化塩酸メトホルミンを除去した。濾液をエルレンマイヤーフラスコに回収し、撹拌しながらラウリン酸−アセトン溶液を分離漏斗を使用して急速落下で添加した。メトホルミンラウリン酸塩が析出した。外界温度（２０〜２５℃）で１晩撹拌を継続した。
７．溶媒及び沈殿したメトホルミンラウリン酸塩の混合物をブッフナー漏斗を通して濾過した。フィルターのケークを４×２００ｍＬのアセトンですすぎ、次に１時間真空吸引下で乾燥した。フィルターケークを濾紙からこそげ取り、秤量した。融点を毛細管中で決定した。外界温度で３時間真空オーブン中における最終乾燥を実施した。
【０１４１】
この方法は１５０℃〜１５３℃の融点をもつメトホルミンラウリン酸塩の複合体の形成をもたらした。塩酸メトホルミンの融点は２２５℃と報告されている。総合収率＝使用されたメトホルミン塩酸及びラウリン酸の化学量論的量から計算された理論量に対して７５％であった。
【実施例２】
【０１４２】
経口強制胃管投与ラットモデルを使用するインビボの結腸吸収
８匹のラットをランダムに２種の処置群に分類した。１２〜２４時間の飢餓後、第１群にメトホルミン塩酸の４０ｍｇ／ｋｇ遊離塩基当量を経口胃管により投与した。第２群は実施例１に記載のように調製されたメトホルミンラウリン酸塩複合体の４０ｍｇ／ｋｇの遊離塩基当量の経口胃管投与を受けた。血液サンプルを経口胃管投与の１５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間及び８時間後に尾の静脈から採血した。メトホルミン血漿濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。結果は図７に示す。
【０１４３】
研究の最後にラットを殺して、試験動物のＧ．Ｉ．管の顕微鏡検査を実施して刺激の兆候を調べた。複合体又はメトホルミンＨＣｌ処置ラットに刺激は認めなかった。
【実施例３】
【０１４４】
ラットの洗浄結紮結腸モデルを使用するインビボの結腸吸収
「結腸内結紮モデル」として一般に知られる動物モデルを使用した。飢餓の０．３〜０．５ｋｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラットを麻酔し、近位結腸のセグメントを隔離した（ｉｓｏｌａｔｅｄ）。結腸の便物質を洗浄した。試験調製物の送達のために内腔内にカテーテルを配置し、皮膚上に出しながらセグメントを両端で結紮した。結腸の内容物を洗浄し、結腸を動物の腹腔内に戻した。実験の設定に応じて、臨床的状態における実際の結腸の環境をより正確にシミュレートするためにセグメントを２０ｍＭのリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ７．４の１ｍＬ／ｋｇで満たした後に試験調製物を添加した。
【０１４５】
外科的準備の後、そして各試験調製物への暴露の前に約１時間ラットを安定化（ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｅ）させた。メトホルミンＨＣｌ又はメトホルミン−脂肪酸複合体を１０ｍｇのメトホルミンＨＣｌ／ラット又は１０ｍｇのメトホルミン複合体／ラットの投与量で結腸内ボーラスとして投与した。ラットを、脂肪酸のカプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸及びコハク酸塩二量体（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ ａｃｉｄ ｄｉｍｅｒ）を使用して実施例に記載のように調製されたメトホルミン−脂肪酸複合体で処置した。試験調製物投与の０、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０及び２４０分後に頸静脈カテーテルから血液サンプルを得て、血液メトホルミン濃度を分析した。以下の表Ａ〜Ｆは各複合体及び各ラットに対する各時点におけるナノグラム／ミリリッターで測定された血漿中に検出されたメトホルミン塩基の濃度を示す。
【０１４６】
【表７】
【０１４７】
【表８】
【０１４８】
【表９】
【０１４９】
【表１０】
【０１５０】
【表１１】
【０１５１】
【表１２】
【０１５２】
比較のために２ｍｇ／ラット体重１ｋｇの投与量のメトホルミンＨＣｌを３匹の試験ラットの血流中に直接静脈注射した。メトホルミン塩基の分析用に４時間にわたり定期的に血液サンプルを採血した。結果は表Ｇに示す。
【０１５３】
【表１３】
【０１５４】
表Ａ〜Ｆの結果は図８にグラフで示す。Ｃｍａｘ及び相対的生体利用能は上記の表５に示す。
【実施例４】
【０１５５】
メトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる投与形態物の調製
図１１に示したようなデバイスを以下のように調製する。メトホルミン−輸送部分複合体９２．２５重量％、カリウムカルボキシポリメチレン５重量％、約５，０００，０００の分子量をもつポリエチレンオキシド２重量％及び二酸化ケイ素０．５重量％を含んでなるコンパートメント形成組成物を一緒に混合する。次に混合物を４０メッシュのステンレス鋼のスクリーンに通し、次にＶ−ブレンダー中で３０分間乾燥混合して均一なブレンドを生成する。次にステアリン酸マグネシウム０．２５％を８０メッシュのステンレス鋼のスクリーンに通過させ、ブレンドを更に５〜８分間ブレンドする。次に均一に乾燥混合された粉末をホッパー中に入れ、コンパートメント形成プレス装置に供給し、ブレンドの知られた量を経口使用のためにデザインされた５／８インチの楕円形に圧縮する。次に楕円形の前コンパートメント物を３９．８％のアセチル含量を有する９１重量％の酢酸セルロース及び９％のポリエチレングリコール３３５０を含んでなる壁形成組成物により、Ａｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａ（Ｒ）壁形成コート装置中でコートする。コート後、壁をコートされた薬剤コンパートメントをコート装置から取り出し、壁形成工程中に使用された残留有機溶媒を除去するために乾燥オーブンに移す。次にコートされた装置を約１２時間乾燥するために５０℃の強制空気オーブンに移す。次に分配デバイスの各面の主軸上に２つの通路を開けるためにレーザーを使用してデバイスの壁に通路を形成する。
【実施例５】
【０１５６】
メトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる投与形態物の調製
図１３Ａに示すように、メトホルミンＨＣｌの層及びメトホルミン−ラウリン酸塩複合体の層を含んでなる投与形態物を以下のように調製した。
【０１５７】
塩酸メトホルミン１０グラム、１００，０００の分子量のポリエチレンオキシド１．１８ｇ及び約３８，０００の分子量をもつポリビニルピロリドン０．５３ｇを通常のブレンダー中で２０分間乾燥ブレンドして均一なブレンドを生成した。次にミキサーを連続的にブレンドしながら、３コンパートメントの乾燥ブレンドに変性無水アルコール４ｍＬを緩徐に添加した。混合を更に５〜８分間継続した。ブレンドした湿った組成物を１６メッシュのスクリーンに通過させ、室温で１晩乾燥させた。次に乾燥顆粒を１６メッシュのスクリーンに通し、ステアリン酸マグネシウム０．０６ｇを添加し、そしてすべての成分を５分間乾燥混合した。新鮮な顆粒は投与形態物中の最初の投与物層としての調製の準備ができた。顆粒は８５．０重量％の塩酸メトホルミン、１０．０重量％の１００，０００の分子量のポリエチレンオキシド、４．５重量％の約３５，０００〜４０，０００の分子量をもつポリビニルピロリドン及び０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでなった。
【０１５８】
投与形態物中のメトホルミン−ラウリン酸塩層を以下のように調製した。最初に実施例１に記載のように調製されたメトホルミンラウリン酸塩複合体９．３０グラム、５，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド０．５０ｇ、約３８，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン０．１０ｇを通常のブレンダー中で２０分間乾燥ブレンドすると均一なブレンドを生成した。次に５分間連続的に混合しながら、変性無水エタノールをブレンドに緩徐に添加した。ブレンドした湿った組成物を１６メッシュのスクリーンに通し、室温で１晩乾燥した。次に乾燥した顆粒を１６メッシュのスクリーンに通し、ステアリン酸マグネシウム０．１０ｇを添加し、そしてすべての乾燥成分を５分間乾燥ブレンドした。組成物はメトホルミンラウリン酸塩９３．０重量％、５，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド５．０重量％、約３５，０００〜４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン１．０重量％及びステアリン酸マグネシウム１．０重量％からなった。
【０１５９】
浸透性ポリマーのヒドロゲル組成物からなる押し出し層を以下のように調製した。最初に７，０００，０００の分子量を含んでなる製薬学的に許容できるポリエチレンオキシド５８．６７ｇ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）９７４Ｐを５ｇ、塩化ナトリウム３０ｇ及び酸化第２鉄１ｇを別々に４０メッシュのスクリーンに通してスクリーンした。スクリーンを通した成分を９，２００の分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース５ｇと混合すると均一なブレンドを生成した。次に５分間連続的に混合しながら変性無水アルコール５０ｍＬをブレンドに緩徐に添加した。次にブチル化ヒドロキシトルエン０．０８０ｇを添加し、次に更にブレンドした。新鮮に調製された顆粒を２０メッシュのスクリーンに通し、室温（外気温）で２０時間乾燥させた。乾燥した成分を２０メッシュのスクリーンに通し、ステアリン酸マグネシウム０．２５ｇを添加し、そしてすべての成分を５分間ブレンドした。最終組成物はポリエチレンオキシド５８．７重量％、塩化ナトリウム３０．０重量％、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）５．０重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５．０重量％、酸化第２鉄１．０重量％、ステアリン酸マグネシウム０．２５重量％及びブチル化ヒドロキシトルエン０．０８重量％からなった。
【０１６０】
３層投与形態物を以下のように調製した。最初に塩酸メトホルミン組成物１１８ｍｇをパンチ及びダイセットに添加し、タンプし、次にメトホルミンラウリン酸塩組成物４２７ｍｇを第２層としてダイセットに添加して、再度タンプした。次にヒドロゲル組成物２７２ｍｇを添加し、３層を９／３２インチ（０．７１４ｃｍ）直径のパンチダイセット中に１．０トン（１０００ｋｇ）の圧縮力下で圧縮して緊密な３層のコア（錠剤）を形成した。
【０１６１】
８０：２０重量／重量の割合で原料をアセトン中に溶解して、５．０％固体の溶液を生成することにより、３９．８％のアセチル含量を有する酢酸セルロース８０．０重量％及び７６８０〜９５１０の分子量を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマー２０．０％を含んでなる半透性の壁形成組成物を調製した。この工程中、溶液の容器を暖かい水浴中に入れることにより成分の溶解を促進した。壁形成組成物を３層コア上そして周囲に噴霧すると９３ｍｇの厚さの半透性壁を提供した。
【０１６２】
次に４０ｍｉｌ（１．０２ｍｍ）の出口開口部を半透性壁をもつ３層錠中にレーザーで孔を開けて送達デバイスの外部とのメトホルミン層の接触を提供した。該投与形態物をあらゆる残留溶媒及び水を除去するために乾燥した。
【０１６３】
投与形態物のインビトロの溶解速度を３７℃の恒温水浴中のＵＳＰタイプＶＩＩの浴インデクサーに固定された金属コイルのサンプルホールダーに投与形態物を入れることによ
り測定した。各試験期間中、人工胃液（ＡＧＦ）をシミュレートする媒質中に放出された薬剤の量を定量するために、放出媒質のアリコートをクロマトグラフィーシステム中に注入した。３種の投与形態物を試験し、平均溶解速度を図１３Ｂに示す。
【実施例６】
【０１６４】
メトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる投与形態物の調製
図１４Ａ〜１４Ｃに示した投与形態物は以下のように調製される。メトホルミン−ラウリン酸塩複合体の持続的放出のための単位用量を以下のように調製する。メトホルミン−ラウリン酸塩複合体の形態のメトホルミンの所望用量を４０ワイヤ／インチを有する分粒スクリーンに通す。８重量％のヒドロキシプロピル含量、２２重量％のメトキシル（ｍｅｔｏｘｙｌ）含量及び２７，８００グラム／モルの数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース２０グラムを１００ワイア／インチをもつ分粒スクリーンに通す。分粒された粉末を５分間回転混合する。湿った固まりが形成されるまで撹拌しながら無水エタノールを混合物に添加する。湿った固まりを２０ワイア／インチをもつ分粒スクリーンに通す。生成される湿った顆粒を１晩空気乾燥し、次に再度２０メッシュのふるいに通す。打錠滑沢剤のステアリン酸マグネシウム２グラムを８０ワイア／インチをもつ分粒スクリーンに通す。分粒されたステアリン酸マグネシウムを乾燥した顆粒にブレンドすると最終的顆粒を形成する。
【０１６５】
最終的顆粒７０５ｍｇのポーションを０．２８１インチ（０．７１ｃｍ）の内径を有するダイキャビティに入れる。該ポーションを１トンの圧力ヘッド下で深い凹型パンチで圧縮して縦型のカプセル型錠剤を形成する。
【０１６６】
カプセルをＴａｉｔ Ｃａｐｓｅａｌｅｒ Ｍａｃｈｉｎｅ（Ｔａｉｔ Ｄｅｓｉｇｎ
ａｎｄ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｃｏ．，Ｍａｎｈｅｉｍ，Ｐａ）に供給し、そこで３個のバンドを各カプセル上に印刷する。バンドを形成している物質はエチルセルロール分散物（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（Ｒ），Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐａ）５０重量％及びエチルアクリレートメチルメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＮＥ ３０Ｄ，ＲｏｈｍＰｈａｒｍａ，Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ，ドイツ）５０重量％の混合物である。バンドは水性分散液として適用され、過剰の水は暖かい空気流中で追いやられる。バンドの直径は２ミリメートルである。
【０１６７】
本発明は特定の態様に関して説明されてきたが、当業者に、本発明から逸脱せずに種々の変更及び修飾を実施することができることは明白であろう。
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
以下の図面は実測を表わすために描かれず、本発明の種々の態様を具体的に示すために提示されている。
【図１】上皮組織を通る分子の輸送のための細胞横断経路及び傍細胞経路を表わす胃腸管の上皮細胞の図である。
【図２】メトホルミンの化学構造を示す。
【図３】メトホルミンＨＣｌのｐＨの関数としてのオクタノール／水分配係数の対数のプロットである。
【図４Ａ】メトホルミン−輸送部分複合体の調製のための概略の合成反応のスキームを示す。
【図４Ｂ】輸送部分がカルボキシル基を包含するメトホルミン−輸送部分の複合体の調製のための概略合成反応スキームを示す。
【図４Ｃ】メトホルミン−脂肪酸複合体の調製のための合成反応スキームを示す。
【図５Ａ−５Ｄ】メトホルミンＨＣｌ（図５Ａ）、ラウリン酸ナトリウム（図５Ｂ）及びメトホルミンＨＣｌ、ラウリン酸ナトリウムの物理的混合物（図５Ｃ）及びメトホルミン−ラウリン酸塩複合体（図５Ｄ）のＨＰＬＣ曲線である。
【図６Ａ−６Ｂ】メトホルミン ＨＣｌ（丸印）、コハク酸塩（逆三角形）、カプリン酸塩（正方形）、ラウリン酸塩（ひし形）、パルミチン酸塩（三角形）及びオレイン酸塩（八角形）として複合されたメトホルミンに対するメトホルミン濃度の関数としてのマイクロシーメンス／センチメーター（μＳ／ｃｍ、図６Ａ）における伝導率（ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ）のプロット及び非イオン化薬剤のパーセント（図６Ｂ）である。
【図７】ラットに化合物の経口経管投与後のメトホルミンＨＣｌ（丸）及びメトホルミン−ラウリン酸塩複合体（ひし形）に対する期間（時間）の関数としての、ラットにおけるメトホルミンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図８】洗浄結紮（ｆｌｕｓｈ−ｌｉｇａｔｅｄ）した結腸モデルを使用する、メトホルミンＨＣｌ（丸印）、コハク酸塩（ひし形）、パルミチン酸塩（三角形）、オレイン酸塩（逆三角形）、カプリン酸塩（正方形）及びラウリン酸塩（八角形）として複合されたメトホルミン、に対する期間（時間）の関数としてのラットにおけるメトホルミンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図９】洗浄結紮（ｆｌｕｓｈ−ｌｉｇａｔｅｄ）した結腸モデルを使用する、ラット血漿中のメトホルミンＨＣｌ及びラウリン酸ナトリウムの物理的混合物（丸）並びにメトホルミンラウリン酸塩複合体（正方形）のメトホルミン投与量（塩基のｍｇ／ｋｇ）の関数としての生体利用能パーセントを示す。
【図１０】洗浄結紮（ｆｌｕｓｈ−ｌｉｇａｔｅｄ）結腸モデルを使用する、２ｍｇ／ｋｇのメトホルミン塩酸の静脈内投与後（三角形）及びメトホルミン塩酸（丸）又はメトホルミンラウリン酸塩複合体（ひし形）１０ｍｇ／ラット用量の投与後の期間（時間）の関数としてのラットにおけるメトホルミンの塩基の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のプロットである。
【図１１】断面図で示した例示的浸透性投与形態物を表わす。
【図１２】メトホルミンの１日１回の投与のためのもう１つの例示的浸透性投与形態物を表わし、ここで該投与形態物は場合により外部コーティング中の複合体の添加投与量を伴うメトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる。
【図１３Ａ】コーティングによるメトホルミンＨＣｌの、場合による添加投与量を伴う、メトホルミンＨＣｌ及びメトホルミン−ラウリン酸塩複合体の双方を含んでなる１日１回のメトホルミンの投与形態物の１つの態様を表わす。
【図１３Ｂ】図１３Ａの投与形態物からの３００ｍｇのメトホルミン塩酸と当量の用量の、期間（時間）の関数としてのメトホルミンの放出速度（ｍｇ／時間）を示す棒グラフである。
【図１４Ａ−１４Ｃ】被験体に投与の前の、そしてマトリックス中にメトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる（図１４Ａ）、胃腸管中への摂取後の作用中の（ｉｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）（図１４Ｂ）そしてマトリックスの十分な腐蝕がデバイスのバンドを付けた部分の分離を引き起こした後の（図１４Ｃ）投与物（ｄｏｓａｇｅ）の態様を表わす。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトホルミン及び輸送部分を含んでなり、かつ、該メトホルミン及び該輸送部分が複合体を形成する物質。
【請求項２】
複合体形成前の輸送部分が形態ＣＨ３（ＣｎＨ２ｎ）ＣＯＯＨ（ここで、ｎは４〜１６である）の脂肪酸である請求項１の物質。
【請求項３】
脂肪酸がカプリン酸又はラウリン酸である請求項２の物質。
【請求項４】
メトホルミン及び輸送部分を含んでなる複合体並びに
製薬学的に許容できるベヒクル、
を含んでなり、かつ、
塩酸メトホルミンより少なくとも４倍高い下部胃腸管における吸収を有することを特徴とする、組成物。
【請求項５】
複合体形成前の輸送部分が形態ＣＨ３（ＣｎＨ２ｎ）ＣＯＯＨ（ここで、ｎは４〜１６である）の脂肪酸である請求項４の組成物。
【請求項６】
脂肪酸がカプリン酸又はラウリン酸である請求項５の組成物。
【請求項７】
請求項４の組成物を含んでなる投与形態物。
【請求項８】
請求項１の物質を含んでなる投与形態物。
【請求項９】
投与形態物が浸透性投与形態物である請求項８の投与形態物。
【請求項１０】
（ｉ）押し出し層、（ｉｉ）メトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる薬剤層、（ｉｉｉ）押し出し層及び薬剤層の周囲に提供される半透性の壁並びに（ｉｖ）出口、を含んでなる請求項９の投与形態物。
【請求項１１】
（ｉ）メトホルミン−輸送部分複合体、オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）及び浸透性ポリマーを含んでなる浸透性調製物の周囲に提供される半透性の壁並びに（ｉｉ）出口を含んでなる請求項９の投与形態物。
【請求項１２】
投与形態物が５００〜２５５０ｍｇの間の総１日投与量を提供する請求項９の投与形態物。
【請求項１３】
メトホルミン又はメトホルミンの塩を含んでなる投与形態物における改善であって、メトホルミン及び輸送部分の複合体を含んでなる投与形態物を含んでなる改善。
【請求項１４】
複合体形成前の輸送部分が形態ＣＨ３（ＣｎＨ２ｎ）ＣＯＯＨ（ここで、ｎは４〜１６である）の脂肪酸である請求項１３の改善された投与形態物。
【請求項１５】
脂肪酸がカプリン酸又はラウリン酸である請求項１４の改善された投与形態物。
【請求項１６】
請求項４の組成物を投与する工程を含んでなる、被験体における高血糖を処置する方法。
【請求項１７】
投与する工程が経口投与による請求項１６の方法。
【請求項１８】
メトホルミンの塩基を提供する工程、
輸送部分を提供する工程、
水より低い誘電定数を有する溶媒の存在下でメトホルミンの塩基及び輸送部分を結合させる工程を含んでなり、それにより
該結合させる工程がメトホルミンの塩基及び輸送部分を含んでなる複合体を形成することを特徴とする、
メトホルミン−輸送部分複合体を調製する方法。
【請求項１９】
結合させる工程が水の誘電定数より少なくとも２倍低い誘電定数を有する溶媒中で接触させる工程を含んでなる請求項１８の方法。
【請求項２０】
溶媒がメタノール、エタノール、アセトン、ベンゼン、メチレンクロリド及び四塩化炭素からなる群から選択される請求項１９の方法。
【請求項２１】
メトホルミン及び輸送部分を含んでなる複合体であって、緊密なイオン対結合を特徴としてもつ複合体を提供する工程並びに
患者に複合体を投与する工程、
を含んでなる、メトホルミンのＧ．Ｉ．吸収を改善する方法。
【請求項２２】
改善された吸収が改善された下部胃腸の吸収を含んでなる請求項２１の方法。
【請求項２３】
改善された吸収が上部胃腸管中の改善された吸収を含んでなる請求項２１の方法。
【請求項２４】
メトホルミン及び輸送部分を含んでなる複合体を投与する工程、
第２の治療物質を投与する工程、
を含んでなるＩＩ型糖尿病を有する被験体を処置する方法。
【請求項２５】
第２の治療物質を投与する工程が抗糖尿病物質である第２の治療物質を投与する工程を含んでなる請求項２４の方法。
【請求項２６】
第２の治療物質を投与する工程がジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターを投与する工程を含んでなる請求項２５の方法。
【請求項２７】
投与する工程がメトホルミン及び脂肪酸輸送部分の複合体を投与する工程を包含し、ここで複合体形成前の該脂肪酸が形態ＣＨ３（ＣｎＨ２ｎ）ＣＯＯＨ（ここで、ｎは４〜１６である）を有することを特徴とする、請求項２４の方法。
【請求項２８】
脂肪酸がカプリン酸又はラウリン酸である請求項２７の方法。
【請求項２９】
複合体の投与が複合体を経口投与する工程を包含する請求項２４の方法。
【請求項３０】
経口投与が浸透性投与形態の複合体を経口投与する工程により達成される請求項２７の方法。
【請求項３１】
（ｉ）押し出し層、（ｉｉ）メトホルミン−脂肪酸複合体を含んでなる薬剤層、（ｉｉｉ）押し出し層及び薬剤層の周囲に提供される半透性の壁、並びに（ｉｖ）出口、を含んでなる請求項３０の方法。
【請求項３２】
（ｉ）メトホルミン−脂肪酸複合体、オスマジェント及び浸透性ポリマーを含んでなる
浸透性調製物の周囲に提供される半透性の壁並びに（ｉｉ）出口からなる請求項３０の方法。
【請求項３３】
投与形態物が５００〜２５５０ｍｇの間の総１日投与量を提供する請求項２９の方法。
【請求項３４】
ＤＰＰ ＩＶインヒビターの投与が経口投与による請求項２４の方法。
【請求項３５】
メトホルミン及び輸送部分を含んでなり、（ｉ）メトホルミンの塩基を提供する工程、（ｉｉ）輸送部分を提供する工程、（ｉｉｉ）水より低い誘電定数を有する溶媒の存在下でメトホルミンの塩基及び輸送部分を結合させる工程、により調製される化合物であって、
ここで該結合させる工程が緊密なイオン対結合により結合されたメトホルミンの塩基及び輸送部分の間に複合体を形成することを特徴とする、化合物。
【請求項３６】
輸送部分が形態ＣＨ３（ＣｎＨ２ｎ）ＣＯＯＨ（ここで、ｎは４〜１６である）の脂肪酸である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
脂肪酸がカプリン酸又はラウリン酸である請求項３６の化合物。
【請求項１】
メトホルミン及び輸送部分を含んでなり、かつ、該メトホルミン及び該輸送部分が複合体を形成する物質。
【請求項２】
複合体形成前の輸送部分が形態ＣＨ３（ＣｎＨ２ｎ）ＣＯＯＨ（ここで、ｎは４〜１６である）の脂肪酸である請求項１の物質。
【請求項３】
脂肪酸がカプリン酸又はラウリン酸である請求項２の物質。
【請求項４】
メトホルミン及び輸送部分を含んでなる複合体並びに
製薬学的に許容できるベヒクル、
を含んでなり、かつ、
塩酸メトホルミンより少なくとも４倍高い下部胃腸管における吸収を有することを特徴とする、組成物。
【請求項５】
複合体形成前の輸送部分が形態ＣＨ３（ＣｎＨ２ｎ）ＣＯＯＨ（ここで、ｎは４〜１６である）の脂肪酸である請求項４の組成物。
【請求項６】
脂肪酸がカプリン酸又はラウリン酸である請求項５の組成物。
【請求項７】
請求項４の組成物を含んでなる投与形態物。
【請求項８】
請求項１の物質を含んでなる投与形態物。
【請求項９】
投与形態物が浸透性投与形態物である請求項８の投与形態物。
【請求項１０】
（ｉ）押し出し層、（ｉｉ）メトホルミン−輸送部分複合体を含んでなる薬剤層、（ｉｉｉ）押し出し層及び薬剤層の周囲に提供される半透性の壁並びに（ｉｖ）出口、を含んでなる請求項９の投与形態物。
【請求項１１】
（ｉ）メトホルミン−輸送部分複合体、オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）及び浸透性ポリマーを含んでなる浸透性調製物の周囲に提供される半透性の壁並びに（ｉｉ）出口を含んでなる請求項９の投与形態物。
【請求項１２】
投与形態物が５００〜２５５０ｍｇの間の総１日投与量を提供する請求項９の投与形態物。
【請求項１３】
メトホルミン又はメトホルミンの塩を含んでなる投与形態物における改善であって、メトホルミン及び輸送部分の複合体を含んでなる投与形態物を含んでなる改善。
【請求項１４】
複合体形成前の輸送部分が形態ＣＨ３（ＣｎＨ２ｎ）ＣＯＯＨ（ここで、ｎは４〜１６である）の脂肪酸である請求項１３の改善された投与形態物。
【請求項１５】
脂肪酸がカプリン酸又はラウリン酸である請求項１４の改善された投与形態物。
【請求項１６】
請求項４の組成物を投与する工程を含んでなる、被験体における高血糖を処置する方法。
【請求項１７】
投与する工程が経口投与による請求項１６の方法。
【請求項１８】
メトホルミンの塩基を提供する工程、
輸送部分を提供する工程、
水より低い誘電定数を有する溶媒の存在下でメトホルミンの塩基及び輸送部分を結合させる工程を含んでなり、それにより
該結合させる工程がメトホルミンの塩基及び輸送部分を含んでなる複合体を形成することを特徴とする、
メトホルミン−輸送部分複合体を調製する方法。
【請求項１９】
結合させる工程が水の誘電定数より少なくとも２倍低い誘電定数を有する溶媒中で接触させる工程を含んでなる請求項１８の方法。
【請求項２０】
溶媒がメタノール、エタノール、アセトン、ベンゼン、メチレンクロリド及び四塩化炭素からなる群から選択される請求項１９の方法。
【請求項２１】
メトホルミン及び輸送部分を含んでなる複合体であって、緊密なイオン対結合を特徴としてもつ複合体を提供する工程並びに
患者に複合体を投与する工程、
を含んでなる、メトホルミンのＧ．Ｉ．吸収を改善する方法。
【請求項２２】
改善された吸収が改善された下部胃腸の吸収を含んでなる請求項２１の方法。
【請求項２３】
改善された吸収が上部胃腸管中の改善された吸収を含んでなる請求項２１の方法。
【請求項２４】
メトホルミン及び輸送部分を含んでなる複合体を投与する工程、
第２の治療物質を投与する工程、
を含んでなるＩＩ型糖尿病を有する被験体を処置する方法。
【請求項２５】
第２の治療物質を投与する工程が抗糖尿病物質である第２の治療物質を投与する工程を含んでなる請求項２４の方法。
【請求項２６】
第２の治療物質を投与する工程がジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターを投与する工程を含んでなる請求項２５の方法。
【請求項２７】
投与する工程がメトホルミン及び脂肪酸輸送部分の複合体を投与する工程を包含し、ここで複合体形成前の該脂肪酸が形態ＣＨ３（ＣｎＨ２ｎ）ＣＯＯＨ（ここで、ｎは４〜１６である）を有することを特徴とする、請求項２４の方法。
【請求項２８】
脂肪酸がカプリン酸又はラウリン酸である請求項２７の方法。
【請求項２９】
複合体の投与が複合体を経口投与する工程を包含する請求項２４の方法。
【請求項３０】
経口投与が浸透性投与形態の複合体を経口投与する工程により達成される請求項２７の方法。
【請求項３１】
（ｉ）押し出し層、（ｉｉ）メトホルミン−脂肪酸複合体を含んでなる薬剤層、（ｉｉｉ）押し出し層及び薬剤層の周囲に提供される半透性の壁、並びに（ｉｖ）出口、を含んでなる請求項３０の方法。
【請求項３２】
（ｉ）メトホルミン−脂肪酸複合体、オスマジェント及び浸透性ポリマーを含んでなる
浸透性調製物の周囲に提供される半透性の壁並びに（ｉｉ）出口からなる請求項３０の方法。
【請求項３３】
投与形態物が５００〜２５５０ｍｇの間の総１日投与量を提供する請求項２９の方法。
【請求項３４】
ＤＰＰ ＩＶインヒビターの投与が経口投与による請求項２４の方法。
【請求項３５】
メトホルミン及び輸送部分を含んでなり、（ｉ）メトホルミンの塩基を提供する工程、（ｉｉ）輸送部分を提供する工程、（ｉｉｉ）水より低い誘電定数を有する溶媒の存在下でメトホルミンの塩基及び輸送部分を結合させる工程、により調製される化合物であって、
ここで該結合させる工程が緊密なイオン対結合により結合されたメトホルミンの塩基及び輸送部分の間に複合体を形成することを特徴とする、化合物。
【請求項３６】
輸送部分が形態ＣＨ３（ＣｎＨ２ｎ）ＣＯＯＨ（ここで、ｎは４〜１６である）の脂肪酸である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
脂肪酸がカプリン酸又はラウリン酸である請求項３６の化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ−Ｄ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１４Ｃ】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ−Ｄ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１４Ｃ】
【公表番号】特表２００７−５０９９７１（Ｐ２００７−５０９９７１Ａ）
【公表日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８３２１（Ｐ２００６−５３８３２１）
【出願日】平成１６年１０月２９日（２００４．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３６０３８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４１９２３
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２９日（２００４．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３６０３８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４１９２３
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
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