モリンダ・シトリフォリアベースの５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸの製剤
本発明は、アラキドン酸をその中間体ロイコトリエン成分へ生合成または代謝するよう機能するリポキシゲナーゼ酵素を阻害するための方法および製剤、ならびに炎症性疾患をはじめとする疾患、およびこのような疾患に伴う症状を治療および予防するための方法および製剤を対象とする。本発明方法および製剤が、１種以上の加工モリンダ・シトリフォリア製品を用いて製剤した、または１種以上の加工モリンダ・シトリフォリア製品を含む天然医薬組成物であって、加工モリンダ・シトリフォリア製品が１種以上の単離された有効成分を含み得る組成物の安全な所定の投与量を、安全な所定の期間身体に導入する（例えば、経口摂取する）ことによって、加工モリンダ・シトリフォリア製品がそのようなものとして効果的に機能する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）および１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯＸ）の阻害剤として製剤された組成物であって、ヤエヤマアオキ植物体に由来する１種以上の加工または未加工モリンダ・シトリフォリア成分または製品を用いて製剤された組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エイコサノイドは、膜において、少なくとも３つの二重結合を含む２０炭素の脂肪酸鎖から連続合成されている。４つの主要なクラスのエイコサノイド、すなわち、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、トロンボキサンおよびロイコトリエンがあり、それらはすべて主にアラキドン酸から作られる。ロイコトリエンを除くすべての合成は酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を必要とし、ロイコトリエンの合成は酵素リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）を必要とする。エイコサノイドは疼痛、発熱および炎症において重要な役割を果たすので、これらの合成経路は多数の治療薬の標的となっている。例えば、示されるエイコサノイド合成経路の第１ステップにおいてホスホリパーゼの活性を阻害するコルチゾンなどの副腎皮質ステロイドホルモンが、非感染性炎症性疾患、例えば、関節炎のいくつかの形を治療するために臨床上広く用いられている。アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド抗炎症薬は、対照的に、シクロオキシゲナーゼによって触媒される第１の酸化ステップをブロックする。分娩時に子宮において多量に産生され、子宮平滑筋細胞の収縮を刺激する特定のプロスタグランジンは、中絶を導くための薬理学的物質として広く用いられている。
【０００３】
５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸ経路の酵素は、炎症を引き起こすアラキドン酸から活性代謝物を生成する。これは、ロイコトリエンを組織培養に添加した場合の炎症の初期徴候という証拠に加えて、急性および慢性炎症性病変の双方における高レベルのロイコトリエンの同定という双方によって示されている。ロイコトリエンは、急性および慢性炎症ならびにアレルギー反応疾患に関与している脂質性メディエーターのファミリーである。それらはアラキドン酸の生物学的に活性な代謝物であり、喘息、関節炎、乾癬および炎症性腸疾患をはじめとする炎症性疾患の病理学的徴候に関係している。ロイコトリエン（ＬＴまたはＬＴ類）の生合成は、酵素５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）による、アラキドン酸の、ＬＴＡ4（ロイコトリエンの形成の中核をなす中間体）として知られる不安定なエポキシドへの酸化で始まる。ＬＴＡ4は、酵素ＬＴＡ4加水分解酵素によって強力な化学誘引物質ＬＴＢ4にさらに変換される場合もあるし、またはＬＴＣ4シンセターゼ（ＬＴＣ4Ｓ）として知られる特異的ミクロソームＧＳＨ Ｓ−トランスフェラーゼ（ＭＧＳＴ）によってグルタチオン（ＧＳＨ）と結合してＬＴＣ4を生成する場合もある。ＬＴＣ4は、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4をはじめとするシステイニル−ロイコトリエン（ｃｙｓ−ＬＴ）の親化合物である。これら３種のシステイニル−ロイコトリエンは、特に、呼吸器系および循環器系における強力な平滑筋収縮剤である。これらは少なくとも２種の細胞受容体、ＣｙｓＬＴ１およびＣｙｓＬＴ２を介して媒介される。ＣｙｓＬＴ１受容体は、７回膜貫通領域を含むＧ−タンパク質共役受容体である。ＣｙｓＬＴ類が炎症性疾患およびアレルギー反応疾患、特に、喘息において極めて重要な役割を果たすことを明確に実証する、集められた多量のデータがある。
【０００４】
これらの脂質性メディエーターは冠動脈血管を収縮させ、心拍出量効率の低減をもたらす、深刻な血行力学作用を有することも確立されている。さらに、ＣｙｓＬＴ類は、培養ＨＵＶＥＣにおいてフォンウィルブランド因子の分泌およびＰ−セレクチンの表面発現を誘導することもわかっている。フォンウィルブランドは遺伝病である。最も一般的な種類および人々に最もよく知られているものは、血友病である。５−ＬＯＸ経路のこれらの酵素は、炎症を引き起こすアラキドン酸から活性代謝物を生成する。これは、ロイコトリエンを組織培養に添加した場合の炎症の初期徴候という証拠に加えて、急性および慢性炎症性病変の双方における高レベルのロイコトリエンの同定という双方によって示されている。
【０００５】
さらに、システイニルＬＴ類は、好酸球、肥満細胞およびマクロファージによって主に分泌され、これらが血管拡張を引き起こし、後毛細管細静脈透過性を高め、気管支収縮および粘液分泌を刺激する。さらに、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の患者から得た末梢血顆粒球懸濁液およびヒト骨髄由来骨髄系前駆細胞において、ロイコトリエンＬＴＣ4シンターゼ活性の上昇が観察されたことが観察されている。喘息では、システイニルロイコトリエンが患者の肺胞洗浄液中に存在する。したがって、５−ＬＯＸおよびロイコトリエンシンターゼの存在は、気管支喘息の患者の診断において臨床上重要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯＸ）、およびロイコトリエンとして知られ、炎症性疾患、すなわち、喘息、関節炎、乾癬および炎症性腸疾患の病理学的徴候と関係している脂質性メディエーターを阻害することにより、アラキドン酸のそのロイコトリエン合成中間体への酸素化および代謝を阻害する方法および製剤、ならびに１種以上の加工または未加工モリンダ・シトリフォリア成分または製品を用いて製剤された、またはそれらを含む、安全な、所定の投与量の組成物を、安全な、所定の期間、身体へ導入することにより、これらの疾患を治療および予防することに関する。
【０００７】
本発明の天然医薬(naturaceutical)組成物は、必要に応じて、天然または人工いずれかのその他の成分とともに製剤された、またはそれらを含まずに製剤された、少なくとも１種の加工モリンダ・シトリフォリア製品を、そのいくつかの形のうちの１種（好ましくは、果汁）で含む。目下のところ好ましい一実施形態では、一定量の加工モリンダ・シトリフォリア製品を、以下に記載したプロセスを用いて、果汁、ピューレジュースまたはジュースピューレ、果肉、シードオイルおよび／または食物繊維の形で得る。続いて、これらのうちいずれか１種またはこれらの組合せの一定量を、その他の成分とともに製剤し、５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸの阻害によって、大きな健康上の利点を提供するよう、および炎症性疾患の治療を補助するよう、および炎症性疾患の予防効果を提供するよう製剤された天然医薬組成物を作製する。もう１つの好ましい実施形態では、天然医薬組成物は、経口投与または静脈注射によって投与でき、有効成分、すなわち、モリンダ・シトリフォリアが組織に吸収され、リポキシゲナーゼを阻害し、かつロイコトリエン生成を低減／調節することを可能にする液体である。
【０００８】
本発明は、有効成分として少なくとも１種の加工モリンダ・シトリフォリア製品を含む天然医薬組成物を予防的に投与することによって、５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを阻害する方法ならびに炎症性疾患を治療、阻害、予防および逆転させる方法をさらに特徴とする。
【０００９】
本発明のこれらおよびその他の特徴ならびに利点は、以下の説明において、および添付の請求の範囲において示されるか、より十分に明らかとなろう。特徴および利点は、添付の請求の範囲において特に指摘された機器および組み合わせによって実現され、得ることができる。さらに、本発明の特徴および利点は、本発明を実施することによって分かるか、以下に示されるような説明から明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の成分は、本明細書に一般的に記載したように、様々な異なる構成で準備し、設計できることは容易に理解されよう。したがって、本発明の系および方法の実施形態についての以下のより詳細な説明は、請求される本発明の範囲を制限しようとするものではなく、単に、本発明の現在好ましい実施形態を代表するものである。したがって、本発明の範囲は以下の説明によってではなく添付の請求の範囲によって示される。請求の範囲の等価物の意味および範囲内に入るすべての変形は、その範囲内に包含される。
【００１１】
当業者には理解されることであるが、本発明の目的は過度の実験の負担をかけずに、本明細書に記載される方法および技術の周知の変法、改変または等価物を用いて達成できる。また、当業者ならば、具体的に説明されたもの以外の代替手段も、本明細書に記載された分子の機能的特徴を達成するために当技術分野において利用できること、およびそれらの代替物を用いて本発明の分子の機能的等価物を達成する方法も理解されよう。本発明は、当業者に理解され、本開示内容の趣旨および範囲によって包含される、それらの変法、改変、代替物および等価物を含む。
【００１２】
本発明は、少なくとも１種の加工形態のモリンダ・シトリフォリア製品を含む天然医薬製剤を投与することにより、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯＸ）を阻害する方法および製剤、ならびに哺乳動物の炎症性疾患を治療および予防する方法および製剤を記載し、特徴とする。
【００１３】
以下のより詳細な説明を項に分けることによって、本発明の現在好ましい実施形態が最も理解され、その利益および利点がより明確に指摘される。詳細な説明の第１部は、モリンダ・シトリフォリアに関する一般的な考察であり、その起源、加工技術および健康上の利益が含まれる。詳細な説明の第２部では、加工モリンダ・シトリフォリア製品を作製および製造するために用いたいくつかの方法を論じる。詳細な説明の第３部には、５−ＬＯＸ、１５−ＬＯＸを阻害するために、ならびに炎症性疾患をはじめとする疾患を治療および予防するために用いられる、モリンダ・シトリフォリア製品を含む天然医薬製剤および組成物に関する考察、ならびに前記モリンダ・シトリフォリア製品の投与方法の説明が含まれる。最後に、第４項では、加工モリンダ・シトリフォリア製品の、５−ＬＯＸ、１５−ＬＯＸに対する予防効果および治療効果、ならびにモリンダ・シトリフォリアの、炎症性疾患をはじめとする疾患に対する予防効果および治療効果を論じる。実験研究の実施例および得られた結果も提供する。
【００１４】
モリンダ・シトリフォリアの一般的な説明
本発明の実施形態は、少なくとも１種の加工形態のモリンダ・シトリフォリア製品を含む天然医薬製剤を投与することによる、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯＸ）を阻害するための、ならびに哺乳動物の炎症性疾患を治療および予防するための、１種以上の形の加工モリンダ・シトリフォリアを含む製剤を含む。したがって、以下はモリンダ・シトリフォリアの一般的な説明であり、その起源、加工技術および健康上の利益を含む。実験研究の実施例および得られた結果をはじめとする、哺乳動物の炎症性疾患を治療するために用いられるモリンダ・シトリフォリアベースの製剤および組成物ならびにこれらを被験体に投与するために用いられる方法についてのより詳細な説明を以下に提供する。
【００１５】
科学的にはモリンダ・シトリフォリアＬ．（「モリンダ・シトリフォリア」）として知られる、ヤエヤマアオキまたはノニの木は、高さが最高１０ｍまでの潅木または低木である。葉は向かい合って配置しており、楕円形から卵形である。小さな白い花が、多肉質の、球形の、頭のような塊に含まれている。果実は大きく、多肉質で、卵形である。成熟すると、乳白色になり、食べられるが、不快な風味と匂いがある。この植物は南東アジア原産であり、遠い昔にインドから東ポリネシアまでの広い範囲に広がった。世界中で不規則的に成長しており、大農場や小さな個人の栽培地で栽培されてきた。モリンダ・シトリフォリアの花は、小さく、白色で、３〜５浅裂し、管状で、香りが高く、約１．２５ｃｍの長さである。花は、卵形、楕円体または丸みを帯び、でこぼこした塊に融合している、多数の小さな小核果からなる複果となり、蝋様で、白色または緑がかった白色または黄色がかった、半透明の皮がついている。この果実には、ジャガイモと同様、その表面に「目」がある。この果実は、果汁が多く、苦く、くすんだ黄色または黄色がかった白色をしており、多数の赤茶色の、硬い、長円−三角形の、翼状の２つに分かれた核を含んでおり、その各々に４個の種が含まれている。
【００１６】
果実は、完熟すると腐ったチーズのような強い匂いを放つ。果実は、いくつかの国の人々には食品として食されてきたが、モリンダ・シトリフォリア植物体の最も一般的な用途は、赤色と黄色の染料の供給源としてであった。近年、モリンダ・シトリフォリア植物体の栄養上および健康上の利点が注目されるようになり、以下にさらに論じる。
【００１７】
モリンダ・シトリフォリアの果実は、事実上は食べるのに適さないので、人が消費するためにおいしくなるよう果実を加工し、５−ＬＯＸを阻害するために、および関節炎、喘息などの種々の炎症性疾患を治療するために用いられる天然医薬に含めなければならない。加工モリンダ・シトリフォリア果汁は、熟したモリンダ・シトリフォリア果実の種と皮をジュースと果肉から分離すること、ジュースから果肉を濾過すること、およびジュースをパッケージングすることによって調製できる。あるいは、ジュースをパッケージングするのではなく、ジュースを、凍結された、または低温殺菌された成分として別の食品に直ちに含めることもできる。いくつかの実施形態では、ジュースと果肉を裏ごしして均質な混合物とし、その他の成分と混合する場合もある。その他のプロセスとしては、果実およびジュースを凍結乾燥することが挙げられる。果実およびジュースは、最終ジュース製品の製造の際に再構成することができる。さらにその他のプロセスとしては、果実およびジュースを、咀嚼される前に風乾することが挙げられる。
【００１８】
本発明は、モリンダ・シトリフォリア植物体から抽出した果汁およびオイルを利用する。目下のところ好ましい、モリンダ・シトリフォリア果汁の製造プロセスでは、果実を手作業で摘み取るか機械設備で摘み取るのいずれかである。果実は、直径が少なくとも１インチ（２〜３ｃｍ）最大１２インチ（２４〜３６ｃｍ）で収穫できる。果実の色は濃緑色から黄緑色、白色まで、およびその間の色のグラデーションの範囲であることが好ましい。収穫後、果実を十分に洗浄し、その後任意に加工を行う。
【００１９】
果実は０〜１４日で完熟するか熟成するが、ほとんどの果実は２〜３日とどめられる。果実は、設備上に置かれ、地面と接触しないことによって完熟するか熟成する。熟成の間、布または網素材で覆うことが好ましいが、覆わなくても熟成させることができる。さらなる加工に向けて準備が整うと、果実の色が、薄緑、薄黄色、白色または透明感のある色に明るくなる。果実を損傷について、または過度の緑色および硬い硬度について調べる。許容できる果実と損傷した果実および硬く緑色の果実を分ける。
【００２０】
完熟し、熟成した果実は、さらなる加工および輸送のためにプラスチックの内張りをした容器に入れることが好ましい。熟成した果実の容器は０〜３０日とどめおくことができる。ほとんどの果実容器は、加工の前に７〜１４日間とどめおかれる。場合によっては、容器をさらなる加工の前に冷蔵条件で保存することができる。果実を保存容器から取り出し、手作業によるか、機械による分離器を通して処理する。ジュースと果肉から種子と皮を分離する。
【００２１】
ジュースと果肉は保存および輸送用容器にパッケージングしてもよい。あるいは、ジュースと果肉を直ちに加工して完成ジュース製品にすることもできる。容器は冷蔵、凍結または室温条件で保存できる。モリンダ・シトリフォリアジュースおよび果肉はブレンドして均質な混合物にすることが好ましく、その後その他の成分、例えば、矯味剤、甘味料、栄養成分、植物成分および着色料と混合してもよい。完成ジュース製品は加熱し、１８１°Ｆ（８３℃）の最低温度またはより高温の最高２１２°Ｆ（１００℃）で低温殺菌することが好ましい。もう１つの加工製品は、濃縮物または希釈形のいずれかのモリンダシトリフォリアピューレおよびピューレジュースである。ピューレは本質的には、種子から分離した果肉であり、本明細書に記載される果汁製品とは異なる。
【００２２】
各製品を、プラスチック製、ガラス製、または加工温度に耐えられる他の適した材料の最終容器に詰め、密閉する。この容器を充填温度で維持し、または迅速に冷却し、次いで、運送用容器に入れることができる。運送用容器は、最終容器中の製品の温度を維持または制御する材料で、そのように包むことが好ましい。
【００２３】
ジュースおよび果肉は、濾過設備によってジュースと果肉を分離することによってさらに加工することができる。濾過設備は、それだけには限らないが、遠心デカンター、サイズが１ミクロンから最大２０００ミクロンの、より好ましくは５００ミクロン未満のスクリーンフィルター、フィルタープレス、逆浸透濾過、およびその他のいずれかの標準的な市販の濾過装置からなることが好ましい。作動フィルター圧は、０．１ｐｓｉｇ〜最大約１０００ｐｓｉｇの範囲であることが好ましい。流速は０．１ｇ．ｐ．ｍ．〜最大１０００ｇ．ｐ．ｍ．の範囲であることが好ましく、５と５０ｇ．ｐ．ｍ．の間がより好ましい。湿潤果肉を洗浄し、少なくとも１回、最大１０回濾過し、果肉からあらゆるジュースを回収する。通常、湿潤果肉の繊維含量は１０〜４０重量パーセントである。湿潤果肉は、最低１８１°Ｆ（８３℃）の温度で低温殺菌し、次いで、さらなる加工のためにドラムにつめるか、高繊維製品にすることが好ましい。
【００２４】
オイルを抽出および加工する方法は、本明細書に参照により組み込まれる、１９９９年８月２７日に出願された同時係属の米国特許出願第０９／３８４，７８５号に記載されている。通常、モリンダ・シトリフォリアオイルには、トリグリセリドのようないくつかの異なる脂肪酸、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、およびリノール脂肪酸など、ならびにより少量で存在するその他の脂肪酸の混合物が含まれている。さらに、オイルに、オイルの損傷を阻害する抗酸化剤を含めることが好ましい。従来の食品用抗酸化剤を用いることが好ましい。
【００２５】
モリンダ・シトリフォリア植物体は天然成分が豊富である。発見されている成分としては、葉に由来する、アラニン、アントラキノン、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン酸、カルシウム、β−カロテン、システイン、シスチン、グリシン、グルタミン酸、グリコシド、ヒスチジン、鉄、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、ナイアシン、フェニルアラニン、リン、プロリン、樹脂、リボフラビン、セリン、β−シトステロール、チアミン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、ウルソル酸およびバリン；花に由来する、アカセチン−７−ｏ−β−ｄ（＋）−グルコピラノシド、５，７−ジメチル−アピゲニン−４’−ｏ−β−ｄ（＋）−ガラクトピラノシドおよび６，８−ジメトキシ−３−メチルアントラキノン−１−ｏ−β−ラムノシル−グルコピラノシド；果実に由来する、酢酸、アスペルロサイド、ブタン酸、安息香酸、ベンジルアルコール、１−ブタノール、カプリル酸、デカン酸、（Ｅ）−６−ドデセノ−γ−ラクトン、（Ｚ，Ｚ，Ｚ）−８，１１，１４−エイコサトリエン酸、エライジン酸、エチルデカノエート、エチルヘキサノエート、エチルオクタノエート、エチルパルミテート、（Ｚ）−６−（エチルチオメチル）ベンゼン、オイゲノール、グルコース、ヘプタン酸、２−ヘプタノン、ヘキサナル、ヘキサンアミド、ヘキサン二酸、ヘキサン酸(hexanoic acid)（ヘキサン酸(hexoic acid)）、１−ヘキサノール、３−ヒドロキシ−２−ブタノン、ラウリン酸、リモネン、リノレン酸、２−メチルブタン酸、３−メチル−２−ブテン−１−オル、３−メチル−３−ブテン−１−オル、メチルデカノエート、メチルエライデート、メチルヘキサノエート、メチル３−メチルチオ−プロパノエート、メチルオクタノエート、メチルオレエート、メチルパルミテート、２−メチルプロパン酸、３−メチルチオプロパン酸、ミリスチン酸、ノナン酸、オクタン酸(octanoic acid)（オクタン酸(octoic acid)）、オレイン酸、パルミチン酸、カリウム、スコポレチン、ウンデカン酸、（Ｚ，Ｚ）−２，５−ウンデカジエン−１−オルおよびボミフォル(vomifol)；根に由来する、アントラキノン、アスペルロサイド（ルビクロリック・アシッド(rubichloric acid)）、ダムナカンサル、グリコシド、モリンダジオール、モリンジン、モリンドン、粘着性物質、ノル-ダムナカンサル、ルビアジン、ルビアジンモノメチルエーテル、樹脂、ソランジジオール、ステロールおよびトリヒドロキシメチルアントラキノン-モノメチルエーテル；根皮に由来する、アリザリン、クロロルビン、グリコシド（ペントース、ヘキソース）、モリンダジオール、モリンダニグリン、モリンジン、モリンドン、樹脂性物質、ルビアジンモノメチルエーテルおよびソランジジオール；木部に由来する、アントラガロール−２，３−ジメチルエーテル；組織培養物に由来する、ダムナカンサル、ルシジン、ルシジン−３−プリメベロシドおよびモリンドン−６β−プリメベロシド；苗に由来する、アリザリン、アリザリン−α−メチルエーテル、アントラキノン、 アスペルロサイド、ヘキサン酸、モリンダジオール、モリンドン、モリンドゲニン(morindogenin)、オクタン酸およびウルソル酸が挙げられる。
【００２６】
近年、モリンダ・シトリフォリアを含有する製品の使用から生じる多数の健康上の利益が発見されている。モリンダ・シトリフォリアの１つの利益が、身体内で生理学的に活性な比較的小さなアルカロイドであるキセロニンを単離し、生成するその能力に見出されている。キセロニンは植物、動物および微生物の実質的にすべての健常な細胞で生じる。モリンダ・シトリフォリアには遊離キセロニンは極わずかな量しか含まれないが、相当量の、プロキセロニンと呼ばれるキセロニンの前駆体が含まれている。さらに、モリンダ・シトリフォリアには、プロキセロニンからキセロニンを放出する酵素プロキセロナーゼの不活性型が含まれている。ハワイ大学のＲ．Ｍ．ハイニンヒェン(Hienicke)による「ザ・ファーマコロジカリー・アクティブ・イングレディエント・オブ・モリンダ・シトリフォリア(The Pharmacologically ative ingredient of Morinda citrifolia)」と題された論文は、モリンダ・シトリフォリアは、プロキセロニンおよびプロキセロナーゼという基礎的要素のため「キセロニンの単離に用いるための最良の原料」であると示している。これらの基礎的要素は、体内でのキセロニンの単離および生成を助ける。
【００２７】
必須栄養素キセロニンの機能は４部分からなる。第１に、キセロニンは、小腸に見られる休止中の酵素を活性化するのに役立つ。これらの酵素は効率的な消化、落ち着いた神経ならびに肉体的および精神的エネルギー全般にとって極めて重要である。第２に、キセロニンは、タンパク質分子が細胞壁を通過し、健常な組織を形成するために用いられることが可能となり得るように、その形および柔軟性を保護および維持する。これらの栄養素が細胞に入らなければ、細胞はその仕事を効率的に実施することができない。キセロニンを生成するプロキセロニンがなければ、我々の細胞、続いて身体は苦しむこととなる。第３に、キセロニンは、細胞の膜孔の拡大を補助する。この拡大によって大きな鎖のペプチド（アミノ酸またはタンパク質）が細胞内に許可されるようになる。これらの鎖は用いられなければ、廃棄物となる。第４に、プロキセロニンから製造されるキセロニンは、孔の拡大を補助し栄養素の吸収の向上を可能にする。
【００２８】
各組織は、キセロニンの吸収のための受容体部位を含む、タンパク質を含む、細胞を含む。これらのタンパク質のうち特定のものは、活性になるのに吸収されたキセロニンを必要とする不活性型の酵素である。したがって、キセロニンは、身体のプロコラゲナーゼ系を特定のプロテアーゼに変換することによって、迅速かつ安全に皮膚から死細胞を除去する。その他のタンパク質には、キセロニンと反応した後にホルモンの可能性ある受容体部位となるものもある。したがって、モリンダ・シトリフォリアの、人に調子がよいと感じさせる作用は、おそらくは、キセロニンが特定の脳受容体タンパク質をエンドルフィン、幸福ホルモンの吸収に対する活性部位に変換することによって引き起こされる。その他のタンパク質には、腸、血管およびその他の身体器官において膜を貫通する孔を形成するものもある。これらのタンパク質でキセロニンを吸収することで、孔の形が変化し、したがって、膜を通る分子の通過に影響を及ぼす。
【００２９】
その多数の利益のため、モリンダ・シトリフォリアは、癌、関節炎、頭痛、消化不良、悪性腫瘍、骨折、高血圧症、糖尿病、疼痛、感染症、喘息、歯痛、傷、免疫系不全などをわずらっている個体において、いくつかの逸話的作用を提供すると知られている。
【００３０】
モリンダ・シトリフォリアはまた、多数の健康上の利点に加え、皮膚に対しても相当な利点を提供する。モリンダ・シトリフォリアは、日光およびその他の環境条件および環境要素の変更によって引き起こされるフリーラジカル損傷と戦うのに役立つ抗酸化物質を多く含む。皮膚は、健康を維持するために、これらの要素および条件に対処し、同時に、引き起こされた損傷を修復しなければならない。皮膚は、表面で死細胞を脱落させ、下層を補充するので、恒常的な修復状態にある。モリンダ・シトリフォリアはまた、皮膚の健康を育む特別な能力を有する必須脂肪酸であるリノール酸が特に豊富である。
【００３１】
加工モリンダ・シトリフォリア製品を製造するために用いられる方法
加工モリンダ・シトリフォリア製品を製造するために用いられる方法は、本明細書に参照により組み込まれる、１９９９年８月２７日に出願された同時係属の米国特許出願第０９／３８４，７８５号に記載されている。モリンダ・シトリフォリアを含有する組成物は、経口使用、全身投与、注射などに適した形であり得る。経口組成物に関しては、このような組成物は、例えば、錠剤、またはトローチ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、エマルション、シロップまたはエリキシルとして存在し得る。経口使用を対象とする組成物は、モリンダ・シトリフォリア組成物を製造するための当技術分野で公知のいずれかの方法にしたがって調製でき、このような組成物には、甘味料、矯味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含めてもよい。錠剤には、モリンダ・シトリフォリアが、錠剤の製造に適している非毒性の製薬上許容される賦形剤との混合物で含まれる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、造粒および崩壊剤、結合剤および滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングを施してなくてもよいし、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングを施してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用できる。
【００３２】
水性懸濁液には、モリンダ・シトリフォリアが、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物で含まれる。このような賦形剤としては、カルボキシメチル−セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの沈殿防止剤があり、分散剤または湿潤剤としては、天然リン脂質、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトールとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルと無水ヘキシトールとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。
【００３３】
本発明は、胃のまたはその他の不都合な副作用を引き起こす有意な傾向を何ら伴わずに、モリンダ・シトリフォリアベースの天然医薬製剤を用いて５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを阻害する方法を有利に提供する。
【００３４】
５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを阻害するためのモリンダ・シトリフォリアベースの天然医薬製剤および投与方法
本発明は、炎症性疾患の治療および予防を目的として、５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを阻害する体内組成物または製剤およびアラキドン酸のそのロイコトリエン中間体成分への酸素化を阻害する体内組成物または製剤を導入する方法を特徴とする。これらの方法は、体内組成物を、このような疾患の１種を患う哺乳動物の身体に導入することを本質的に含む。種々の異なる成分を含む体内組成物のいくつかの実施形態が本明細書における使用のために企図されており、各実施形態は、本明細書に教示され、説明される１種以上の形の加工モリンダ・シトリフォリア製品を、任意の担体物質または媒質とともに含む。
【００３５】
５−ＬＯＸを阻害するための、モリンダ・シトリフォリアベースの天然医薬製剤および投与方法は、本明細書に参照により組み込まれる、１９９９年８月２７日に出願された同時係属の米国特許出願第０９／３８４，７８５号に記載されている。本発明は、アラキドン酸の５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸ代謝物を阻害する、ヤエヤマアオキ植物体由来の１種以上の加工モリンダ・シトリフォリア製品を用いて製剤された天然医薬組成物を提供することによって炎症性疾患の治療を前進させる。モリンダ・シトリフォリアを、インビボの治療に適した種々の担体または天然医薬組成物に組み込む。例えば、阻害剤は経口摂取、注射、静脈内に導入することができ、あるいは別の方法により適切かつ目的にかなうように内在化される。
【００３６】
例示的一実施形態では、本発明の天然医薬組成物は、約０．０１と１００重量パーセントの間、好ましくは０．０１と９５重量パーセントの間の重量で存在する、１種以上の加工モリンダ・シトリフォリア製品を含む。製剤のいくつかの実施形態は、本明細書に参照により組み込まれる、１９９９年８月２７日に出願された同時係属の米国特許出願第０９／３８４，７８５号に含まれる。しかし、当業者は、加工モリンダ・シトリフォリア製品を含むその他の製剤または組成物を認識することができるため、これらの製剤は、単に例示的であることが意図される。
【００３７】
加工モリンダ・シトリフォリア製品は、５−ＬＯＸ、１５−ＬＯＸの阻害を達成するために、ならびに炎症性疾患を治療および予防するために、天然医薬中に少なくとも１種の有効成分を含むか、またはケルセチンおよびルチンなどといった１種以上の有効成分を含む。モリンダ・シトリフォリア製品は特異的に機能して、アラキドン酸のロイコトリエン合成中間体または成分への酸素化および代謝を阻害する。
【００３８】
加工モリンダ・シトリフォリア製品内の有効成分は、種々のアルコールまたはアルコールベースの溶液を用い、当技術分野で公知のいずれかの方法を用いて抽出できる。アルコールまたはアルコールベースの溶液の中には、メタノール、エタノール、および酢酸エチルが含まれる。ケルセチンおよびルチンは、加工または未加工モリンダ・シトリフォリア製品内に存在し得る有効成分である。
【００３９】
加工モリンダ・シトリフォリア製品は、種々の他の成分とともに製剤し、種々の組成物、例えば、天然医薬組成物、局所経皮組成物、またはその他のものを製造できる。天然医薬組成物に利用される成分としては、哺乳動物、特にヒトの身体に導入するのに安全であるいずれのものであってもよく、種々の形、例えば、液体、錠剤、トローチ剤、水性または油性溶液、分散性散剤または顆粒剤、エマルション、シロップ、エリキシルなどで存在し得る。さらに、天然医薬組成物は、経口によって消費されることが好ましいので、甘味料、矯味剤、着色剤、保存剤、および指示されるその他の薬剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。
【００４０】
局所経皮組成物に利用される成分はまた、哺乳動物の身体に内在化させるのに安全ないずれのものであってもよく、各々１種以上の担体物質を含むゲル、ローション、クリーム、軟膏などといった種々の形で存在し得る。全身（例えば、静脈内）投与製剤のための成分はまた、当技術分野で公知のいずれのものを含んでいてもよい。
【００４１】
本発明は、天然医薬組成物を哺乳動物に投与して５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを阻害し、そのようにしてロイコトリエンの生合成を阻害する方法、ならびに炎症性疾患を治療および予防する方法をさらに特徴とする。例示的一実施形態では、本方法は（ａ）加工モリンダ・シトリフォリア製品を一部含み、水または精製水などの担体も場合により含み、また、その他の天然または人工成分も含み得る天然医薬組成物を製剤し、（ｂ）天然医薬組成物を、加工モリンダ・シトリフォリア製品がうまく内在化されるように哺乳動物の身体に投与し、（ｃ）上記ステップを、加工モリンダ・シトリフォリア製品の有効量を提供するのに必要なだけ反復して、その中で５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを阻害する、の各ステップを含む。
【００４２】
天然医薬組成物を身体に投与するステップは、いくつかの手段のうちの１つによって組成物を経口摂取することを含むことが好ましい。具体的には、天然医薬組成物は、液体、ゲル、固体、またはその他の形であって、組成物が迅速に消化され、結腸内に濃縮されることを可能にする形として製剤できる。天然医薬組成物を投与するステップは、最大濃度の天然医薬組成物が組織および細胞に吸収されるのが可能となるような効果的な方法で実施すべきであることに留意することが重要である。天然医薬組成物が効くには、十分に内在化されなければならない。十分に内在化されると、５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸをうまく阻害し始めるか、阻害を達成することができ、そのようにしてアラキドン酸が代謝されてそのロイコトリエン成分または炎症病態生理学中で有害なように機能する活性代謝物が生成することが阻害される。
【００４３】
もう１つの実施形態では、天然医薬組成物を投与するステップは、静脈ポンプを用いて組成物を身体に注射することを含み得る。この技術は、組成物が、最大の効果を有する領域か、または最大濃度の天然医薬組成物を提供する領域に局在化されることを可能にするので有利である。
【００４４】
例示的一実施形態では、ティースプーン１杯と２オンスの間の、好ましくは２オンスの天然医薬組成物を、毎日２時間毎にまたは少なくとも１日２回継続ベースで摂取することによって天然医薬組成物が投与される。また、天然医薬組成物は、何らかの食物または飲料を消費する少なくとも２時間前の期間を意味する空腹時に摂取されるべきである。これに続いて、天然医薬組成物は５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを阻害するよう機能する。もちろん、当業者ならば認識するであろうが、組成物の量および使用頻度は個体毎に異なり得る。
【００４５】
製剤のいくつかの実施形態は、本明細書に参照により組み込まれる、１９９９年８月２７日に出願された同時係属の米国特許出願第０９／３８４，７８５号に含まれる。本発明によって企図される好ましい組成物のいくつかは、以下のものの種々の組み合わせからなる：モリンダ・シトリフォリアピューレジュースまたは果汁、水、モリンダ・シトリフォリアベースでない果汁、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアオイルおよびオイル抽出物、担体媒質、モリンダ・シトリフォリア製品、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物または果汁濃縮物。示したように、これらは単に例示的実施形態として意図され、決して制限するものと解釈されるべきではない。
【００４６】
例示的一実施形態では、体内組成物は以下の成分を含む：約１０〜８０パーセントの間の重量で存在する加工モリンダ・シトリフォリア製品と、約２０〜９０パーセントの間の重量で存在する担体媒質。
【００４７】
この実施形態では、加工モリンダ・シトリフォリア製品は加工モリンダ・シトリフォリア果汁、加工モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、加工モリンダ・シトリフォリア食物繊維および／または加工モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物製品のうちの１種以上を含み得る。
【００４８】
もう１つの例示的実施形態では、体内組成物は以下の成分を含む：約０．１〜８０パーセントの間の重量で存在する加工モリンダ・シトリフォリア果汁またはピューレジュース、約０．１〜２０パーセントの間の重量で存在する加工モリンダ・シトリフォリアオイル、および約２０〜９０パーセントの間の重量で存在する担体媒質。モリンダ・シトリフォリアピューレジュースまたは果汁はまた、同様の濃度で存在する加工モリンダシトリフォリア食物繊維製品とともに製剤できる。
【００４９】
本発明によれば、体内組成物を導入する個々の方法は、本明細書に同定される目的のために体内組成物を哺乳動物の身体に実際に導入するいずれの方法も含み得る。個々の方法としては多数あるが、本発明は、体内組成物は静脈内、経皮的、経口、または全身に導入することができることを認識する。どのような方法を用いようとも、体内組成物、特に、モリンダ・シトリフォリアおよびその他の有効成分が５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを効率的に阻害し、何れかの炎症性疾患を治療できるよう、組成物を完全に内在化することが重要である。
【００５０】
上記の製剤において同定される担体媒質は、加工モリンダ・シトリフォリア製品に担持媒質を提供できるものであり、哺乳動物の身体に導入することができる任意の成分を含み得る。具体的な担体媒質製剤は当技術分野ではよく知られており、本明細書では詳細には記載しない。記載したように、担体媒質の目的は、身体に導入することができる体内組成物中に加工モリンダ・シトリフォリア製品を具体化する手段を提供することである。
【００５１】
モリンダ・シトリフォリアベースの天然医薬
投与、予防および疾患の治療
以下の実施例は、加工モリンダ・シトリフォリア製品の５−ＬＯＸ、１５−ＬＯＸに対する予防および治療効果、ならびにモリンダ・シトリフォリアの炎症性疾患に対する予防および治療効果を説明し、示す。これらの実施例は決して制限しようとするものではなく、単に、モリンダ・シトリフォリア製品の利益および利点、ならびに治療効果を例示するものである。
【００５２】
炎症および薬物代謝に影響を及ぼすアラキドン酸カスケードにはいくつかの主要な分岐部がある。具体的には、アラキドン酸カスケードの第１の分岐部は、いくつかのシトクロム（ＣＹＰ）酵素、すなわち、ＣＹＰ４５０、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ１Ａ２による合成をもたらす。第２の分岐部はシクロオキシゲナーゼ−１および２（ＣＯＸ１およびＣＯＸ２）へのアラキドン酸カスケードである。アラキドン酸カスケードの第３の分岐部は、５−リポキシゲナーゼ経路およびその酵素、例えば、ロイコトリエンＡ4（ＬＴＡ4）加水分解酵素およびロイコトリエンＣ4（ＬＴＣ4）シンセターゼを含む。
【００５３】
リポキシゲナーゼは、植物では、老化の進行および抗菌化合物の産生に必要である。哺乳動物では、リポキシゲナーゼはアラキドン酸のエイコサン酸（５、１２および１５）への酸化を触媒する。リポキシゲナーゼは、非ヘム鉄を含み、アラキドン酸の代謝において分子酸素を用い、また、哺乳動物において広範囲な生理学的効果を有する強力なメディエーターであるロイコトリエンの生合成をも促進する酵素である。
【００５４】
炎症反応およびアレルギー反応は、種々の相互に関連しあう機構を介しアラキドン酸代謝物によって調節される。炎症およびアレルギー条件の種々の経路では、重要なシグナル分子（ＬＴ類、ＰＧ類）が皮膚、関節、胃腸および特定の喘息では呼吸器系に影響を及ぼす。アラキドン酸は種々の活性ロイコトリエン、すなわち、ＬＴＤ4、ＬＴＢ4などに代謝される。これらは粘膜産生の増加、気管支収縮および好酸球浸潤に寄与する強力な炎症性メディエーターである。５−ＬＯＸ活性の産物はミクログリアの相当なアクチベーターであることもわかっている。
【００５５】
中枢神経系にはニューロンとグリア細胞が含まれる。グリア細胞は、栄養素および酸素を提供し、あるニューロンを他のものから遮断し、ニューロンを取り囲み、適当な位置に支え、死滅したニューロンを破壊し、除去する支持細胞である。ミクログリアはグリア細胞のうちで最小ものものである。ミクログリアは、炎症に寄与する、感染性病原体、ウイルス、真菌などの貯蔵所となる。ミクログリアは、中枢神経系の感染細胞として、おそらくは感染に続く有毒因子の産生によって、またはより直接的にニューロンに正常な代謝支援を提供しないことによって、種々の疾患の進行において重要な役割を果たす。さらに、神経炎症および酸化的ストレスが、正常な加齢における、およびＡＤ、ＰＤ、ＡＬＳおよび変形性関節症などの加齢に関連した神経疾患における神経変性の要因であると考えられている。反応性ミクログリアは、正常組織と比較して数が増加して見出される。インビトロでは、刺激されたミクログリアまたはミクログリア様細胞が神経毒物質を分泌し、それらは呼吸バースト系によるフリーラジカルの発生器である。これは、これらの細胞の活性化は、病気の脳組織において観察されるニューロン細胞の死に寄与し得るという仮説をもたらした。反応性ミクログリアは加齢脳では数が増加して円形である。それらは多量の毒性酸素フリーラジカルを生成する。ミクログリア活性化を抑制するいずれの物質も、ニューロンの保護のための良好な候補である。
【実施例１】
【００５６】
モリンダ・シトリフォリア ５−ＬＯＸの阻害
本実験にはシクロオキシゲナーゼ−２と５−リポキシゲナーゼ双方の二重阻害を含めた。ＣＯＸ経路は炎症性ＰＧ類を生成するのに対し、５−リポキシゲナーゼはアラキドン酸の５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）への酸化的代謝を触媒し、最初の反応がロイコトリエンの形成をもたらす。両経路の阻害剤は神経毒性を用量依存的に抑制した。両経路の阻害剤は、単一の経路の阻害剤よりも有効である。
【００５７】
この実施例では、生化学アッセイを実施し、結果を活性の阻害パーセントとして示す。この実施例に用いた方法は、信頼性および再現性を最大にするよう科学文献から適応させた。Ｇ．Ｗ．カーター(Carter)ら、５−リポキシゲナーゼ・インヒビトリー・アクティビティー・オブ・ジレウトン(5-Lipoxygenase inhibitory activity of zileuton)、２５６（３）ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス(Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics)９２９〜３７頁（１９９１）、Ｈ．サファイヒ(Safayhi)ら、コンセントレーション−ディペンデント・ポテンシエーティング・アンド・インヒビトリー・エフェクツ・オブ・ボスヴェリア・エクストラクツ・オン・５−リポキシゲナーゼ・プロダクト・フォーメーション・イン・スティミュレイテッド・ＰＭＮＬ(Concentration-dependent potentiating and inhibitory effects of Boswellia extracts on 5-Lipoxygenase product formation in stimulated PMNL)、６６プランタ・メディカ(Planta Medica)、１１０〜１３頁（２０００）参照。参照標準は各アッセイの一体部分として実施し、得られる結果の妥当性を確実にした。
【００５８】
この研究では、５−ＬＯＸ供給源はヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）であり、基質は以下の一般反応を有するアラキドン酸とした：アラキドン酸→５−ＬＯＸ→５−ＨＰＥＴＥ→ＬＴＢ4。ヒト末梢血単核白血球（ＰＢＭＬ）はフィコール−パーク(Ficoll-Paque)密度勾配によって単離した。阻害物質は加工モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物とした。モリンダ・シトリフォリアはＰＢＭＬ（５×１０6個細胞／ｍｌ）とともに、ＨＢＳＳバッファーｐＨ７．４中、３７℃で１５分間プレインキュベートした。反応は３０μＭ Ａ２３１８７を添加することによって開始し、さらに１５分間インキュベートし、次いで、１Ｎ ＨＣｌによって終結させる。ＮａＯＨを用いて中和し、遠心分離した後、ＥＩＡキットを用いて上清ＬＴＢ4を測定する。研究の結果から、本明細書に記載され、教示される加工モリンダ・シトリフォリアピューレ製品は有意な阻害剤として機能することが示された。
【００５９】
５−ＬＯＸ経路に関しては、モリンダ・シトリフォリアピューレは５−ＬＯＸ酵素を阻害するよう機能し、アラキドン酸のその中間体ロイコトリエン成分、例えば、ＬＴＡ4加水分解酵素、ＬＴＡ4およびＬＴＣ4シンセターゼへの酸素化の阻害をもたらした。ある具体的な研究では、１パーセント（１％）モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物を導入することによって、５−ＬＯＸ酵素の１０３パーセント（１０３％）の阻害が提供された。
【００６０】
これらの結果に基づいて、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品を用いる５−ＬＯＸの相乗阻害は、炎症性メディエーター、例えば、ＬＴＡ4、ＬＴＢ4、ＬＴＣ4などの産生を低下させるか阻害することにより、胃刺激作用がほとんどないか全くない、炎症性疾患をはじめとする疾患を治療および予防するための見込みのある方法を提供すると思われる。そのようなものとして、本明細書に記載されるモリンダ・シトリフォリア製品は有意な抗炎症特性を有することが提案される。
【実施例２】
【００６１】
モリンダ・シトリフォリアアルコール上清 ５−ＬＯＸの阻害
別の実施例では、１リットルの加工モリンダ・シトリフォリアピューレジュースを、１リットルの２００プルーフエタノールと約２０分間十分に混合し、遠心分離し、上清を保持し、沈殿物を廃棄した。再度、第１の上清を、同容積の２００プルーフエタノールと２０分間十分に混合し、遠心分離し、上清（第２の上清）を保持し、沈殿物を廃棄した。ロトバップ(RotoVap)を用い減圧して、褐色のシロップ様物質が得られるまで第２の上清からアルコールを除去した。ＨＰＬＣを用いてサンプルがアルコールを含まないことを確認した。
【００６２】
上清サンプルを、上記の実施例１に概説したものと同様のアッセイおよびプロトコールに利用し、ただし、得られた褐色の物質をモリンダ・シトリフォリアピューレジュースの代わりに用いた。アルコール上清画分は、５−ＬＯＸの活性の１０２パーセント（１０２％）阻害を引き起こした（以下の表参照）。
【００６３】
【表１】
【００６４】
これらの結果に基づいて、１種以上のモリンダ・シトリフォリアアルコール上清製品を用いる５−ＬＯＸの相乗阻害は、炎症性メディエーター、例えば、ＬＴＡ4、ＬＴＢ4、ＬＴＣ4などの産生を低下させるか阻害することにより、胃刺激作用がほとんどないか全くない、炎症性疾患を治療および予防するための見込みのある方法を提供すると思われる。したがって、本明細書に記載されるモリンダ・シトリフォリア製品は有意な抗炎症特性を有することが提案される。
【実施例３】
【００６５】
モリンダ・シトリフォリアピューレジュースおよびアルコール上清 １５−ＬＯＸの阻害
別の実施例では、生化学アッセイを実施し、結果をモリンダ・シトリフォリアピューレジュースおよびアルコール上清による１５−ＬＯＸの活性の阻害パーセントとして示す。この実施例に用いた方法は、信頼性および再現性を最大にするよう科学文献から適応させた。Ｂ．Ｊ．アウアーバッハ(Auerbach)ら、ア・スペクトフォトメトリック・マイクロタイター−ベースド・アッセイ・フォー・ザ・ディテクション・オブ・ヒドロペルオキシ・デリバティブ・オブ・リノレイック・アシッド(A spectrophotometric mictrotiter-based assay for the detection of hydroperoxy derivative of linoleic acid)、２０１ アナリティカル・バイオケミストリー(Analytical Biochemistry)、３７５〜３８０頁（１９９２）参照。
【００６６】
１５−リポキシゲナーゼは代謝経路を開始し、アラキドン酸を１５−ヒドロキシペルオキシ−エイコサテトラエン酸（１５−ＨＰＥＴＥ）へ変換することによってリポキシンの形成をもたらす。リポキシンはロイコトリエンと関連する生物活性をいくらか共有し得る。ウサギ網状赤血球から得た１５−リポキシゲナーゼを用いた。試験化合物は、１６７Ｕ／ｍｌの１５−ＬＯＸとともにリン酸バッファーｐＨ７．４中、４℃で１５分間プレインキュベートした。この反応は２５６μＭのリノール酸を添加することによって開始し、さらに１０分間インキュベートし、次いで、Ｎ−ベンゾイルロイコメチレンブルー（ＬＭＢ）を添加することによって終結させ、６６０ｎｍの吸光度を測定することによって、１５−ＨＥＴＥのレベルを求めた。結果は以下の表に示す。１パーセント（１％）のモリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物を導入することによって、１５−ＬＯＸの平均２８３パーセント（２８３％）阻害が提供された。以下の表を参照。
【００６７】
【表２】
【００６８】
これらの結果に基づいて、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品を用いる１５−ＬＯＸの相乗阻害は、炎症性メディエーター、例えば、ＬＴＡ4、ＬＴＢ4、ＬＴＣ4などの産生を低下させるか阻害することにより、胃刺激作用がほとんどないか全くない、炎症性疾患をはじめとする疾患を治療および予防するための見込みのある方法を提供すると思われる。したがって、本明細書に記載されるモリンダ・シトリフォリア製品は有意な抗炎症特性を有することが提案される。
【００６９】
本発明は、必須の特徴のその趣旨から逸脱することなく、その他の具体的な形で実施できる。記載した実施形態は、あらゆる点で、単に例示的なものであって制限するものではないと考えられるべきである。したがって、本発明の範囲は、上述の説明によってではなく添付の請求の範囲によって示される。請求の範囲の等価の意味および範囲内からおこるすべての変更は、その範囲内に包含される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）および１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯＸ）の阻害剤として製剤された組成物であって、ヤエヤマアオキ植物体に由来する１種以上の加工または未加工モリンダ・シトリフォリア成分または製品を用いて製剤された組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エイコサノイドは、膜において、少なくとも３つの二重結合を含む２０炭素の脂肪酸鎖から連続合成されている。４つの主要なクラスのエイコサノイド、すなわち、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、トロンボキサンおよびロイコトリエンがあり、それらはすべて主にアラキドン酸から作られる。ロイコトリエンを除くすべての合成は酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を必要とし、ロイコトリエンの合成は酵素リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）を必要とする。エイコサノイドは疼痛、発熱および炎症において重要な役割を果たすので、これらの合成経路は多数の治療薬の標的となっている。例えば、示されるエイコサノイド合成経路の第１ステップにおいてホスホリパーゼの活性を阻害するコルチゾンなどの副腎皮質ステロイドホルモンが、非感染性炎症性疾患、例えば、関節炎のいくつかの形を治療するために臨床上広く用いられている。アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド抗炎症薬は、対照的に、シクロオキシゲナーゼによって触媒される第１の酸化ステップをブロックする。分娩時に子宮において多量に産生され、子宮平滑筋細胞の収縮を刺激する特定のプロスタグランジンは、中絶を導くための薬理学的物質として広く用いられている。
【０００３】
５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸ経路の酵素は、炎症を引き起こすアラキドン酸から活性代謝物を生成する。これは、ロイコトリエンを組織培養に添加した場合の炎症の初期徴候という証拠に加えて、急性および慢性炎症性病変の双方における高レベルのロイコトリエンの同定という双方によって示されている。ロイコトリエンは、急性および慢性炎症ならびにアレルギー反応疾患に関与している脂質性メディエーターのファミリーである。それらはアラキドン酸の生物学的に活性な代謝物であり、喘息、関節炎、乾癬および炎症性腸疾患をはじめとする炎症性疾患の病理学的徴候に関係している。ロイコトリエン（ＬＴまたはＬＴ類）の生合成は、酵素５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）による、アラキドン酸の、ＬＴＡ4（ロイコトリエンの形成の中核をなす中間体）として知られる不安定なエポキシドへの酸化で始まる。ＬＴＡ4は、酵素ＬＴＡ4加水分解酵素によって強力な化学誘引物質ＬＴＢ4にさらに変換される場合もあるし、またはＬＴＣ4シンセターゼ（ＬＴＣ4Ｓ）として知られる特異的ミクロソームＧＳＨ Ｓ−トランスフェラーゼ（ＭＧＳＴ）によってグルタチオン（ＧＳＨ）と結合してＬＴＣ4を生成する場合もある。ＬＴＣ4は、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4をはじめとするシステイニル−ロイコトリエン（ｃｙｓ−ＬＴ）の親化合物である。これら３種のシステイニル−ロイコトリエンは、特に、呼吸器系および循環器系における強力な平滑筋収縮剤である。これらは少なくとも２種の細胞受容体、ＣｙｓＬＴ１およびＣｙｓＬＴ２を介して媒介される。ＣｙｓＬＴ１受容体は、７回膜貫通領域を含むＧ−タンパク質共役受容体である。ＣｙｓＬＴ類が炎症性疾患およびアレルギー反応疾患、特に、喘息において極めて重要な役割を果たすことを明確に実証する、集められた多量のデータがある。
【０００４】
これらの脂質性メディエーターは冠動脈血管を収縮させ、心拍出量効率の低減をもたらす、深刻な血行力学作用を有することも確立されている。さらに、ＣｙｓＬＴ類は、培養ＨＵＶＥＣにおいてフォンウィルブランド因子の分泌およびＰ−セレクチンの表面発現を誘導することもわかっている。フォンウィルブランドは遺伝病である。最も一般的な種類および人々に最もよく知られているものは、血友病である。５−ＬＯＸ経路のこれらの酵素は、炎症を引き起こすアラキドン酸から活性代謝物を生成する。これは、ロイコトリエンを組織培養に添加した場合の炎症の初期徴候という証拠に加えて、急性および慢性炎症性病変の双方における高レベルのロイコトリエンの同定という双方によって示されている。
【０００５】
さらに、システイニルＬＴ類は、好酸球、肥満細胞およびマクロファージによって主に分泌され、これらが血管拡張を引き起こし、後毛細管細静脈透過性を高め、気管支収縮および粘液分泌を刺激する。さらに、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の患者から得た末梢血顆粒球懸濁液およびヒト骨髄由来骨髄系前駆細胞において、ロイコトリエンＬＴＣ4シンターゼ活性の上昇が観察されたことが観察されている。喘息では、システイニルロイコトリエンが患者の肺胞洗浄液中に存在する。したがって、５−ＬＯＸおよびロイコトリエンシンターゼの存在は、気管支喘息の患者の診断において臨床上重要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯＸ）、およびロイコトリエンとして知られ、炎症性疾患、すなわち、喘息、関節炎、乾癬および炎症性腸疾患の病理学的徴候と関係している脂質性メディエーターを阻害することにより、アラキドン酸のそのロイコトリエン合成中間体への酸素化および代謝を阻害する方法および製剤、ならびに１種以上の加工または未加工モリンダ・シトリフォリア成分または製品を用いて製剤された、またはそれらを含む、安全な、所定の投与量の組成物を、安全な、所定の期間、身体へ導入することにより、これらの疾患を治療および予防することに関する。
【０００７】
本発明の天然医薬(naturaceutical)組成物は、必要に応じて、天然または人工いずれかのその他の成分とともに製剤された、またはそれらを含まずに製剤された、少なくとも１種の加工モリンダ・シトリフォリア製品を、そのいくつかの形のうちの１種（好ましくは、果汁）で含む。目下のところ好ましい一実施形態では、一定量の加工モリンダ・シトリフォリア製品を、以下に記載したプロセスを用いて、果汁、ピューレジュースまたはジュースピューレ、果肉、シードオイルおよび／または食物繊維の形で得る。続いて、これらのうちいずれか１種またはこれらの組合せの一定量を、その他の成分とともに製剤し、５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸの阻害によって、大きな健康上の利点を提供するよう、および炎症性疾患の治療を補助するよう、および炎症性疾患の予防効果を提供するよう製剤された天然医薬組成物を作製する。もう１つの好ましい実施形態では、天然医薬組成物は、経口投与または静脈注射によって投与でき、有効成分、すなわち、モリンダ・シトリフォリアが組織に吸収され、リポキシゲナーゼを阻害し、かつロイコトリエン生成を低減／調節することを可能にする液体である。
【０００８】
本発明は、有効成分として少なくとも１種の加工モリンダ・シトリフォリア製品を含む天然医薬組成物を予防的に投与することによって、５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを阻害する方法ならびに炎症性疾患を治療、阻害、予防および逆転させる方法をさらに特徴とする。
【０００９】
本発明のこれらおよびその他の特徴ならびに利点は、以下の説明において、および添付の請求の範囲において示されるか、より十分に明らかとなろう。特徴および利点は、添付の請求の範囲において特に指摘された機器および組み合わせによって実現され、得ることができる。さらに、本発明の特徴および利点は、本発明を実施することによって分かるか、以下に示されるような説明から明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の成分は、本明細書に一般的に記載したように、様々な異なる構成で準備し、設計できることは容易に理解されよう。したがって、本発明の系および方法の実施形態についての以下のより詳細な説明は、請求される本発明の範囲を制限しようとするものではなく、単に、本発明の現在好ましい実施形態を代表するものである。したがって、本発明の範囲は以下の説明によってではなく添付の請求の範囲によって示される。請求の範囲の等価物の意味および範囲内に入るすべての変形は、その範囲内に包含される。
【００１１】
当業者には理解されることであるが、本発明の目的は過度の実験の負担をかけずに、本明細書に記載される方法および技術の周知の変法、改変または等価物を用いて達成できる。また、当業者ならば、具体的に説明されたもの以外の代替手段も、本明細書に記載された分子の機能的特徴を達成するために当技術分野において利用できること、およびそれらの代替物を用いて本発明の分子の機能的等価物を達成する方法も理解されよう。本発明は、当業者に理解され、本開示内容の趣旨および範囲によって包含される、それらの変法、改変、代替物および等価物を含む。
【００１２】
本発明は、少なくとも１種の加工形態のモリンダ・シトリフォリア製品を含む天然医薬製剤を投与することにより、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯＸ）を阻害する方法および製剤、ならびに哺乳動物の炎症性疾患を治療および予防する方法および製剤を記載し、特徴とする。
【００１３】
以下のより詳細な説明を項に分けることによって、本発明の現在好ましい実施形態が最も理解され、その利益および利点がより明確に指摘される。詳細な説明の第１部は、モリンダ・シトリフォリアに関する一般的な考察であり、その起源、加工技術および健康上の利益が含まれる。詳細な説明の第２部では、加工モリンダ・シトリフォリア製品を作製および製造するために用いたいくつかの方法を論じる。詳細な説明の第３部には、５−ＬＯＸ、１５−ＬＯＸを阻害するために、ならびに炎症性疾患をはじめとする疾患を治療および予防するために用いられる、モリンダ・シトリフォリア製品を含む天然医薬製剤および組成物に関する考察、ならびに前記モリンダ・シトリフォリア製品の投与方法の説明が含まれる。最後に、第４項では、加工モリンダ・シトリフォリア製品の、５−ＬＯＸ、１５−ＬＯＸに対する予防効果および治療効果、ならびにモリンダ・シトリフォリアの、炎症性疾患をはじめとする疾患に対する予防効果および治療効果を論じる。実験研究の実施例および得られた結果も提供する。
【００１４】
モリンダ・シトリフォリアの一般的な説明
本発明の実施形態は、少なくとも１種の加工形態のモリンダ・シトリフォリア製品を含む天然医薬製剤を投与することによる、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯＸ）を阻害するための、ならびに哺乳動物の炎症性疾患を治療および予防するための、１種以上の形の加工モリンダ・シトリフォリアを含む製剤を含む。したがって、以下はモリンダ・シトリフォリアの一般的な説明であり、その起源、加工技術および健康上の利益を含む。実験研究の実施例および得られた結果をはじめとする、哺乳動物の炎症性疾患を治療するために用いられるモリンダ・シトリフォリアベースの製剤および組成物ならびにこれらを被験体に投与するために用いられる方法についてのより詳細な説明を以下に提供する。
【００１５】
科学的にはモリンダ・シトリフォリアＬ．（「モリンダ・シトリフォリア」）として知られる、ヤエヤマアオキまたはノニの木は、高さが最高１０ｍまでの潅木または低木である。葉は向かい合って配置しており、楕円形から卵形である。小さな白い花が、多肉質の、球形の、頭のような塊に含まれている。果実は大きく、多肉質で、卵形である。成熟すると、乳白色になり、食べられるが、不快な風味と匂いがある。この植物は南東アジア原産であり、遠い昔にインドから東ポリネシアまでの広い範囲に広がった。世界中で不規則的に成長しており、大農場や小さな個人の栽培地で栽培されてきた。モリンダ・シトリフォリアの花は、小さく、白色で、３〜５浅裂し、管状で、香りが高く、約１．２５ｃｍの長さである。花は、卵形、楕円体または丸みを帯び、でこぼこした塊に融合している、多数の小さな小核果からなる複果となり、蝋様で、白色または緑がかった白色または黄色がかった、半透明の皮がついている。この果実には、ジャガイモと同様、その表面に「目」がある。この果実は、果汁が多く、苦く、くすんだ黄色または黄色がかった白色をしており、多数の赤茶色の、硬い、長円−三角形の、翼状の２つに分かれた核を含んでおり、その各々に４個の種が含まれている。
【００１６】
果実は、完熟すると腐ったチーズのような強い匂いを放つ。果実は、いくつかの国の人々には食品として食されてきたが、モリンダ・シトリフォリア植物体の最も一般的な用途は、赤色と黄色の染料の供給源としてであった。近年、モリンダ・シトリフォリア植物体の栄養上および健康上の利点が注目されるようになり、以下にさらに論じる。
【００１７】
モリンダ・シトリフォリアの果実は、事実上は食べるのに適さないので、人が消費するためにおいしくなるよう果実を加工し、５−ＬＯＸを阻害するために、および関節炎、喘息などの種々の炎症性疾患を治療するために用いられる天然医薬に含めなければならない。加工モリンダ・シトリフォリア果汁は、熟したモリンダ・シトリフォリア果実の種と皮をジュースと果肉から分離すること、ジュースから果肉を濾過すること、およびジュースをパッケージングすることによって調製できる。あるいは、ジュースをパッケージングするのではなく、ジュースを、凍結された、または低温殺菌された成分として別の食品に直ちに含めることもできる。いくつかの実施形態では、ジュースと果肉を裏ごしして均質な混合物とし、その他の成分と混合する場合もある。その他のプロセスとしては、果実およびジュースを凍結乾燥することが挙げられる。果実およびジュースは、最終ジュース製品の製造の際に再構成することができる。さらにその他のプロセスとしては、果実およびジュースを、咀嚼される前に風乾することが挙げられる。
【００１８】
本発明は、モリンダ・シトリフォリア植物体から抽出した果汁およびオイルを利用する。目下のところ好ましい、モリンダ・シトリフォリア果汁の製造プロセスでは、果実を手作業で摘み取るか機械設備で摘み取るのいずれかである。果実は、直径が少なくとも１インチ（２〜３ｃｍ）最大１２インチ（２４〜３６ｃｍ）で収穫できる。果実の色は濃緑色から黄緑色、白色まで、およびその間の色のグラデーションの範囲であることが好ましい。収穫後、果実を十分に洗浄し、その後任意に加工を行う。
【００１９】
果実は０〜１４日で完熟するか熟成するが、ほとんどの果実は２〜３日とどめられる。果実は、設備上に置かれ、地面と接触しないことによって完熟するか熟成する。熟成の間、布または網素材で覆うことが好ましいが、覆わなくても熟成させることができる。さらなる加工に向けて準備が整うと、果実の色が、薄緑、薄黄色、白色または透明感のある色に明るくなる。果実を損傷について、または過度の緑色および硬い硬度について調べる。許容できる果実と損傷した果実および硬く緑色の果実を分ける。
【００２０】
完熟し、熟成した果実は、さらなる加工および輸送のためにプラスチックの内張りをした容器に入れることが好ましい。熟成した果実の容器は０〜３０日とどめおくことができる。ほとんどの果実容器は、加工の前に７〜１４日間とどめおかれる。場合によっては、容器をさらなる加工の前に冷蔵条件で保存することができる。果実を保存容器から取り出し、手作業によるか、機械による分離器を通して処理する。ジュースと果肉から種子と皮を分離する。
【００２１】
ジュースと果肉は保存および輸送用容器にパッケージングしてもよい。あるいは、ジュースと果肉を直ちに加工して完成ジュース製品にすることもできる。容器は冷蔵、凍結または室温条件で保存できる。モリンダ・シトリフォリアジュースおよび果肉はブレンドして均質な混合物にすることが好ましく、その後その他の成分、例えば、矯味剤、甘味料、栄養成分、植物成分および着色料と混合してもよい。完成ジュース製品は加熱し、１８１°Ｆ（８３℃）の最低温度またはより高温の最高２１２°Ｆ（１００℃）で低温殺菌することが好ましい。もう１つの加工製品は、濃縮物または希釈形のいずれかのモリンダシトリフォリアピューレおよびピューレジュースである。ピューレは本質的には、種子から分離した果肉であり、本明細書に記載される果汁製品とは異なる。
【００２２】
各製品を、プラスチック製、ガラス製、または加工温度に耐えられる他の適した材料の最終容器に詰め、密閉する。この容器を充填温度で維持し、または迅速に冷却し、次いで、運送用容器に入れることができる。運送用容器は、最終容器中の製品の温度を維持または制御する材料で、そのように包むことが好ましい。
【００２３】
ジュースおよび果肉は、濾過設備によってジュースと果肉を分離することによってさらに加工することができる。濾過設備は、それだけには限らないが、遠心デカンター、サイズが１ミクロンから最大２０００ミクロンの、より好ましくは５００ミクロン未満のスクリーンフィルター、フィルタープレス、逆浸透濾過、およびその他のいずれかの標準的な市販の濾過装置からなることが好ましい。作動フィルター圧は、０．１ｐｓｉｇ〜最大約１０００ｐｓｉｇの範囲であることが好ましい。流速は０．１ｇ．ｐ．ｍ．〜最大１０００ｇ．ｐ．ｍ．の範囲であることが好ましく、５と５０ｇ．ｐ．ｍ．の間がより好ましい。湿潤果肉を洗浄し、少なくとも１回、最大１０回濾過し、果肉からあらゆるジュースを回収する。通常、湿潤果肉の繊維含量は１０〜４０重量パーセントである。湿潤果肉は、最低１８１°Ｆ（８３℃）の温度で低温殺菌し、次いで、さらなる加工のためにドラムにつめるか、高繊維製品にすることが好ましい。
【００２４】
オイルを抽出および加工する方法は、本明細書に参照により組み込まれる、１９９９年８月２７日に出願された同時係属の米国特許出願第０９／３８４，７８５号に記載されている。通常、モリンダ・シトリフォリアオイルには、トリグリセリドのようないくつかの異なる脂肪酸、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、およびリノール脂肪酸など、ならびにより少量で存在するその他の脂肪酸の混合物が含まれている。さらに、オイルに、オイルの損傷を阻害する抗酸化剤を含めることが好ましい。従来の食品用抗酸化剤を用いることが好ましい。
【００２５】
モリンダ・シトリフォリア植物体は天然成分が豊富である。発見されている成分としては、葉に由来する、アラニン、アントラキノン、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン酸、カルシウム、β−カロテン、システイン、シスチン、グリシン、グルタミン酸、グリコシド、ヒスチジン、鉄、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、ナイアシン、フェニルアラニン、リン、プロリン、樹脂、リボフラビン、セリン、β−シトステロール、チアミン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、ウルソル酸およびバリン；花に由来する、アカセチン−７−ｏ−β−ｄ（＋）−グルコピラノシド、５，７−ジメチル−アピゲニン−４’−ｏ−β−ｄ（＋）−ガラクトピラノシドおよび６，８−ジメトキシ−３−メチルアントラキノン−１−ｏ−β−ラムノシル−グルコピラノシド；果実に由来する、酢酸、アスペルロサイド、ブタン酸、安息香酸、ベンジルアルコール、１−ブタノール、カプリル酸、デカン酸、（Ｅ）−６−ドデセノ−γ−ラクトン、（Ｚ，Ｚ，Ｚ）−８，１１，１４−エイコサトリエン酸、エライジン酸、エチルデカノエート、エチルヘキサノエート、エチルオクタノエート、エチルパルミテート、（Ｚ）−６−（エチルチオメチル）ベンゼン、オイゲノール、グルコース、ヘプタン酸、２−ヘプタノン、ヘキサナル、ヘキサンアミド、ヘキサン二酸、ヘキサン酸(hexanoic acid)（ヘキサン酸(hexoic acid)）、１−ヘキサノール、３−ヒドロキシ−２−ブタノン、ラウリン酸、リモネン、リノレン酸、２−メチルブタン酸、３−メチル−２−ブテン−１−オル、３−メチル−３−ブテン−１−オル、メチルデカノエート、メチルエライデート、メチルヘキサノエート、メチル３−メチルチオ−プロパノエート、メチルオクタノエート、メチルオレエート、メチルパルミテート、２−メチルプロパン酸、３−メチルチオプロパン酸、ミリスチン酸、ノナン酸、オクタン酸(octanoic acid)（オクタン酸(octoic acid)）、オレイン酸、パルミチン酸、カリウム、スコポレチン、ウンデカン酸、（Ｚ，Ｚ）−２，５−ウンデカジエン−１−オルおよびボミフォル(vomifol)；根に由来する、アントラキノン、アスペルロサイド（ルビクロリック・アシッド(rubichloric acid)）、ダムナカンサル、グリコシド、モリンダジオール、モリンジン、モリンドン、粘着性物質、ノル-ダムナカンサル、ルビアジン、ルビアジンモノメチルエーテル、樹脂、ソランジジオール、ステロールおよびトリヒドロキシメチルアントラキノン-モノメチルエーテル；根皮に由来する、アリザリン、クロロルビン、グリコシド（ペントース、ヘキソース）、モリンダジオール、モリンダニグリン、モリンジン、モリンドン、樹脂性物質、ルビアジンモノメチルエーテルおよびソランジジオール；木部に由来する、アントラガロール−２，３−ジメチルエーテル；組織培養物に由来する、ダムナカンサル、ルシジン、ルシジン−３−プリメベロシドおよびモリンドン−６β−プリメベロシド；苗に由来する、アリザリン、アリザリン−α−メチルエーテル、アントラキノン、 アスペルロサイド、ヘキサン酸、モリンダジオール、モリンドン、モリンドゲニン(morindogenin)、オクタン酸およびウルソル酸が挙げられる。
【００２６】
近年、モリンダ・シトリフォリアを含有する製品の使用から生じる多数の健康上の利益が発見されている。モリンダ・シトリフォリアの１つの利益が、身体内で生理学的に活性な比較的小さなアルカロイドであるキセロニンを単離し、生成するその能力に見出されている。キセロニンは植物、動物および微生物の実質的にすべての健常な細胞で生じる。モリンダ・シトリフォリアには遊離キセロニンは極わずかな量しか含まれないが、相当量の、プロキセロニンと呼ばれるキセロニンの前駆体が含まれている。さらに、モリンダ・シトリフォリアには、プロキセロニンからキセロニンを放出する酵素プロキセロナーゼの不活性型が含まれている。ハワイ大学のＲ．Ｍ．ハイニンヒェン(Hienicke)による「ザ・ファーマコロジカリー・アクティブ・イングレディエント・オブ・モリンダ・シトリフォリア(The Pharmacologically ative ingredient of Morinda citrifolia)」と題された論文は、モリンダ・シトリフォリアは、プロキセロニンおよびプロキセロナーゼという基礎的要素のため「キセロニンの単離に用いるための最良の原料」であると示している。これらの基礎的要素は、体内でのキセロニンの単離および生成を助ける。
【００２７】
必須栄養素キセロニンの機能は４部分からなる。第１に、キセロニンは、小腸に見られる休止中の酵素を活性化するのに役立つ。これらの酵素は効率的な消化、落ち着いた神経ならびに肉体的および精神的エネルギー全般にとって極めて重要である。第２に、キセロニンは、タンパク質分子が細胞壁を通過し、健常な組織を形成するために用いられることが可能となり得るように、その形および柔軟性を保護および維持する。これらの栄養素が細胞に入らなければ、細胞はその仕事を効率的に実施することができない。キセロニンを生成するプロキセロニンがなければ、我々の細胞、続いて身体は苦しむこととなる。第３に、キセロニンは、細胞の膜孔の拡大を補助する。この拡大によって大きな鎖のペプチド（アミノ酸またはタンパク質）が細胞内に許可されるようになる。これらの鎖は用いられなければ、廃棄物となる。第４に、プロキセロニンから製造されるキセロニンは、孔の拡大を補助し栄養素の吸収の向上を可能にする。
【００２８】
各組織は、キセロニンの吸収のための受容体部位を含む、タンパク質を含む、細胞を含む。これらのタンパク質のうち特定のものは、活性になるのに吸収されたキセロニンを必要とする不活性型の酵素である。したがって、キセロニンは、身体のプロコラゲナーゼ系を特定のプロテアーゼに変換することによって、迅速かつ安全に皮膚から死細胞を除去する。その他のタンパク質には、キセロニンと反応した後にホルモンの可能性ある受容体部位となるものもある。したがって、モリンダ・シトリフォリアの、人に調子がよいと感じさせる作用は、おそらくは、キセロニンが特定の脳受容体タンパク質をエンドルフィン、幸福ホルモンの吸収に対する活性部位に変換することによって引き起こされる。その他のタンパク質には、腸、血管およびその他の身体器官において膜を貫通する孔を形成するものもある。これらのタンパク質でキセロニンを吸収することで、孔の形が変化し、したがって、膜を通る分子の通過に影響を及ぼす。
【００２９】
その多数の利益のため、モリンダ・シトリフォリアは、癌、関節炎、頭痛、消化不良、悪性腫瘍、骨折、高血圧症、糖尿病、疼痛、感染症、喘息、歯痛、傷、免疫系不全などをわずらっている個体において、いくつかの逸話的作用を提供すると知られている。
【００３０】
モリンダ・シトリフォリアはまた、多数の健康上の利点に加え、皮膚に対しても相当な利点を提供する。モリンダ・シトリフォリアは、日光およびその他の環境条件および環境要素の変更によって引き起こされるフリーラジカル損傷と戦うのに役立つ抗酸化物質を多く含む。皮膚は、健康を維持するために、これらの要素および条件に対処し、同時に、引き起こされた損傷を修復しなければならない。皮膚は、表面で死細胞を脱落させ、下層を補充するので、恒常的な修復状態にある。モリンダ・シトリフォリアはまた、皮膚の健康を育む特別な能力を有する必須脂肪酸であるリノール酸が特に豊富である。
【００３１】
加工モリンダ・シトリフォリア製品を製造するために用いられる方法
加工モリンダ・シトリフォリア製品を製造するために用いられる方法は、本明細書に参照により組み込まれる、１９９９年８月２７日に出願された同時係属の米国特許出願第０９／３８４，７８５号に記載されている。モリンダ・シトリフォリアを含有する組成物は、経口使用、全身投与、注射などに適した形であり得る。経口組成物に関しては、このような組成物は、例えば、錠剤、またはトローチ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、エマルション、シロップまたはエリキシルとして存在し得る。経口使用を対象とする組成物は、モリンダ・シトリフォリア組成物を製造するための当技術分野で公知のいずれかの方法にしたがって調製でき、このような組成物には、甘味料、矯味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含めてもよい。錠剤には、モリンダ・シトリフォリアが、錠剤の製造に適している非毒性の製薬上許容される賦形剤との混合物で含まれる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、造粒および崩壊剤、結合剤および滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングを施してなくてもよいし、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングを施してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用できる。
【００３２】
水性懸濁液には、モリンダ・シトリフォリアが、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物で含まれる。このような賦形剤としては、カルボキシメチル−セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの沈殿防止剤があり、分散剤または湿潤剤としては、天然リン脂質、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトールとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルと無水ヘキシトールとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。
【００３３】
本発明は、胃のまたはその他の不都合な副作用を引き起こす有意な傾向を何ら伴わずに、モリンダ・シトリフォリアベースの天然医薬製剤を用いて５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを阻害する方法を有利に提供する。
【００３４】
５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを阻害するためのモリンダ・シトリフォリアベースの天然医薬製剤および投与方法
本発明は、炎症性疾患の治療および予防を目的として、５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを阻害する体内組成物または製剤およびアラキドン酸のそのロイコトリエン中間体成分への酸素化を阻害する体内組成物または製剤を導入する方法を特徴とする。これらの方法は、体内組成物を、このような疾患の１種を患う哺乳動物の身体に導入することを本質的に含む。種々の異なる成分を含む体内組成物のいくつかの実施形態が本明細書における使用のために企図されており、各実施形態は、本明細書に教示され、説明される１種以上の形の加工モリンダ・シトリフォリア製品を、任意の担体物質または媒質とともに含む。
【００３５】
５−ＬＯＸを阻害するための、モリンダ・シトリフォリアベースの天然医薬製剤および投与方法は、本明細書に参照により組み込まれる、１９９９年８月２７日に出願された同時係属の米国特許出願第０９／３８４，７８５号に記載されている。本発明は、アラキドン酸の５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸ代謝物を阻害する、ヤエヤマアオキ植物体由来の１種以上の加工モリンダ・シトリフォリア製品を用いて製剤された天然医薬組成物を提供することによって炎症性疾患の治療を前進させる。モリンダ・シトリフォリアを、インビボの治療に適した種々の担体または天然医薬組成物に組み込む。例えば、阻害剤は経口摂取、注射、静脈内に導入することができ、あるいは別の方法により適切かつ目的にかなうように内在化される。
【００３６】
例示的一実施形態では、本発明の天然医薬組成物は、約０．０１と１００重量パーセントの間、好ましくは０．０１と９５重量パーセントの間の重量で存在する、１種以上の加工モリンダ・シトリフォリア製品を含む。製剤のいくつかの実施形態は、本明細書に参照により組み込まれる、１９９９年８月２７日に出願された同時係属の米国特許出願第０９／３８４，７８５号に含まれる。しかし、当業者は、加工モリンダ・シトリフォリア製品を含むその他の製剤または組成物を認識することができるため、これらの製剤は、単に例示的であることが意図される。
【００３７】
加工モリンダ・シトリフォリア製品は、５−ＬＯＸ、１５−ＬＯＸの阻害を達成するために、ならびに炎症性疾患を治療および予防するために、天然医薬中に少なくとも１種の有効成分を含むか、またはケルセチンおよびルチンなどといった１種以上の有効成分を含む。モリンダ・シトリフォリア製品は特異的に機能して、アラキドン酸のロイコトリエン合成中間体または成分への酸素化および代謝を阻害する。
【００３８】
加工モリンダ・シトリフォリア製品内の有効成分は、種々のアルコールまたはアルコールベースの溶液を用い、当技術分野で公知のいずれかの方法を用いて抽出できる。アルコールまたはアルコールベースの溶液の中には、メタノール、エタノール、および酢酸エチルが含まれる。ケルセチンおよびルチンは、加工または未加工モリンダ・シトリフォリア製品内に存在し得る有効成分である。
【００３９】
加工モリンダ・シトリフォリア製品は、種々の他の成分とともに製剤し、種々の組成物、例えば、天然医薬組成物、局所経皮組成物、またはその他のものを製造できる。天然医薬組成物に利用される成分としては、哺乳動物、特にヒトの身体に導入するのに安全であるいずれのものであってもよく、種々の形、例えば、液体、錠剤、トローチ剤、水性または油性溶液、分散性散剤または顆粒剤、エマルション、シロップ、エリキシルなどで存在し得る。さらに、天然医薬組成物は、経口によって消費されることが好ましいので、甘味料、矯味剤、着色剤、保存剤、および指示されるその他の薬剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。
【００４０】
局所経皮組成物に利用される成分はまた、哺乳動物の身体に内在化させるのに安全ないずれのものであってもよく、各々１種以上の担体物質を含むゲル、ローション、クリーム、軟膏などといった種々の形で存在し得る。全身（例えば、静脈内）投与製剤のための成分はまた、当技術分野で公知のいずれのものを含んでいてもよい。
【００４１】
本発明は、天然医薬組成物を哺乳動物に投与して５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを阻害し、そのようにしてロイコトリエンの生合成を阻害する方法、ならびに炎症性疾患を治療および予防する方法をさらに特徴とする。例示的一実施形態では、本方法は（ａ）加工モリンダ・シトリフォリア製品を一部含み、水または精製水などの担体も場合により含み、また、その他の天然または人工成分も含み得る天然医薬組成物を製剤し、（ｂ）天然医薬組成物を、加工モリンダ・シトリフォリア製品がうまく内在化されるように哺乳動物の身体に投与し、（ｃ）上記ステップを、加工モリンダ・シトリフォリア製品の有効量を提供するのに必要なだけ反復して、その中で５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを阻害する、の各ステップを含む。
【００４２】
天然医薬組成物を身体に投与するステップは、いくつかの手段のうちの１つによって組成物を経口摂取することを含むことが好ましい。具体的には、天然医薬組成物は、液体、ゲル、固体、またはその他の形であって、組成物が迅速に消化され、結腸内に濃縮されることを可能にする形として製剤できる。天然医薬組成物を投与するステップは、最大濃度の天然医薬組成物が組織および細胞に吸収されるのが可能となるような効果的な方法で実施すべきであることに留意することが重要である。天然医薬組成物が効くには、十分に内在化されなければならない。十分に内在化されると、５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸをうまく阻害し始めるか、阻害を達成することができ、そのようにしてアラキドン酸が代謝されてそのロイコトリエン成分または炎症病態生理学中で有害なように機能する活性代謝物が生成することが阻害される。
【００４３】
もう１つの実施形態では、天然医薬組成物を投与するステップは、静脈ポンプを用いて組成物を身体に注射することを含み得る。この技術は、組成物が、最大の効果を有する領域か、または最大濃度の天然医薬組成物を提供する領域に局在化されることを可能にするので有利である。
【００４４】
例示的一実施形態では、ティースプーン１杯と２オンスの間の、好ましくは２オンスの天然医薬組成物を、毎日２時間毎にまたは少なくとも１日２回継続ベースで摂取することによって天然医薬組成物が投与される。また、天然医薬組成物は、何らかの食物または飲料を消費する少なくとも２時間前の期間を意味する空腹時に摂取されるべきである。これに続いて、天然医薬組成物は５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを阻害するよう機能する。もちろん、当業者ならば認識するであろうが、組成物の量および使用頻度は個体毎に異なり得る。
【００４５】
製剤のいくつかの実施形態は、本明細書に参照により組み込まれる、１９９９年８月２７日に出願された同時係属の米国特許出願第０９／３８４，７８５号に含まれる。本発明によって企図される好ましい組成物のいくつかは、以下のものの種々の組み合わせからなる：モリンダ・シトリフォリアピューレジュースまたは果汁、水、モリンダ・シトリフォリアベースでない果汁、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアオイルおよびオイル抽出物、担体媒質、モリンダ・シトリフォリア製品、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物または果汁濃縮物。示したように、これらは単に例示的実施形態として意図され、決して制限するものと解釈されるべきではない。
【００４６】
例示的一実施形態では、体内組成物は以下の成分を含む：約１０〜８０パーセントの間の重量で存在する加工モリンダ・シトリフォリア製品と、約２０〜９０パーセントの間の重量で存在する担体媒質。
【００４７】
この実施形態では、加工モリンダ・シトリフォリア製品は加工モリンダ・シトリフォリア果汁、加工モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、加工モリンダ・シトリフォリア食物繊維および／または加工モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物製品のうちの１種以上を含み得る。
【００４８】
もう１つの例示的実施形態では、体内組成物は以下の成分を含む：約０．１〜８０パーセントの間の重量で存在する加工モリンダ・シトリフォリア果汁またはピューレジュース、約０．１〜２０パーセントの間の重量で存在する加工モリンダ・シトリフォリアオイル、および約２０〜９０パーセントの間の重量で存在する担体媒質。モリンダ・シトリフォリアピューレジュースまたは果汁はまた、同様の濃度で存在する加工モリンダシトリフォリア食物繊維製品とともに製剤できる。
【００４９】
本発明によれば、体内組成物を導入する個々の方法は、本明細書に同定される目的のために体内組成物を哺乳動物の身体に実際に導入するいずれの方法も含み得る。個々の方法としては多数あるが、本発明は、体内組成物は静脈内、経皮的、経口、または全身に導入することができることを認識する。どのような方法を用いようとも、体内組成物、特に、モリンダ・シトリフォリアおよびその他の有効成分が５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを効率的に阻害し、何れかの炎症性疾患を治療できるよう、組成物を完全に内在化することが重要である。
【００５０】
上記の製剤において同定される担体媒質は、加工モリンダ・シトリフォリア製品に担持媒質を提供できるものであり、哺乳動物の身体に導入することができる任意の成分を含み得る。具体的な担体媒質製剤は当技術分野ではよく知られており、本明細書では詳細には記載しない。記載したように、担体媒質の目的は、身体に導入することができる体内組成物中に加工モリンダ・シトリフォリア製品を具体化する手段を提供することである。
【００５１】
モリンダ・シトリフォリアベースの天然医薬
投与、予防および疾患の治療
以下の実施例は、加工モリンダ・シトリフォリア製品の５−ＬＯＸ、１５−ＬＯＸに対する予防および治療効果、ならびにモリンダ・シトリフォリアの炎症性疾患に対する予防および治療効果を説明し、示す。これらの実施例は決して制限しようとするものではなく、単に、モリンダ・シトリフォリア製品の利益および利点、ならびに治療効果を例示するものである。
【００５２】
炎症および薬物代謝に影響を及ぼすアラキドン酸カスケードにはいくつかの主要な分岐部がある。具体的には、アラキドン酸カスケードの第１の分岐部は、いくつかのシトクロム（ＣＹＰ）酵素、すなわち、ＣＹＰ４５０、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ１Ａ２による合成をもたらす。第２の分岐部はシクロオキシゲナーゼ−１および２（ＣＯＸ１およびＣＯＸ２）へのアラキドン酸カスケードである。アラキドン酸カスケードの第３の分岐部は、５−リポキシゲナーゼ経路およびその酵素、例えば、ロイコトリエンＡ4（ＬＴＡ4）加水分解酵素およびロイコトリエンＣ4（ＬＴＣ4）シンセターゼを含む。
【００５３】
リポキシゲナーゼは、植物では、老化の進行および抗菌化合物の産生に必要である。哺乳動物では、リポキシゲナーゼはアラキドン酸のエイコサン酸（５、１２および１５）への酸化を触媒する。リポキシゲナーゼは、非ヘム鉄を含み、アラキドン酸の代謝において分子酸素を用い、また、哺乳動物において広範囲な生理学的効果を有する強力なメディエーターであるロイコトリエンの生合成をも促進する酵素である。
【００５４】
炎症反応およびアレルギー反応は、種々の相互に関連しあう機構を介しアラキドン酸代謝物によって調節される。炎症およびアレルギー条件の種々の経路では、重要なシグナル分子（ＬＴ類、ＰＧ類）が皮膚、関節、胃腸および特定の喘息では呼吸器系に影響を及ぼす。アラキドン酸は種々の活性ロイコトリエン、すなわち、ＬＴＤ4、ＬＴＢ4などに代謝される。これらは粘膜産生の増加、気管支収縮および好酸球浸潤に寄与する強力な炎症性メディエーターである。５−ＬＯＸ活性の産物はミクログリアの相当なアクチベーターであることもわかっている。
【００５５】
中枢神経系にはニューロンとグリア細胞が含まれる。グリア細胞は、栄養素および酸素を提供し、あるニューロンを他のものから遮断し、ニューロンを取り囲み、適当な位置に支え、死滅したニューロンを破壊し、除去する支持細胞である。ミクログリアはグリア細胞のうちで最小ものものである。ミクログリアは、炎症に寄与する、感染性病原体、ウイルス、真菌などの貯蔵所となる。ミクログリアは、中枢神経系の感染細胞として、おそらくは感染に続く有毒因子の産生によって、またはより直接的にニューロンに正常な代謝支援を提供しないことによって、種々の疾患の進行において重要な役割を果たす。さらに、神経炎症および酸化的ストレスが、正常な加齢における、およびＡＤ、ＰＤ、ＡＬＳおよび変形性関節症などの加齢に関連した神経疾患における神経変性の要因であると考えられている。反応性ミクログリアは、正常組織と比較して数が増加して見出される。インビトロでは、刺激されたミクログリアまたはミクログリア様細胞が神経毒物質を分泌し、それらは呼吸バースト系によるフリーラジカルの発生器である。これは、これらの細胞の活性化は、病気の脳組織において観察されるニューロン細胞の死に寄与し得るという仮説をもたらした。反応性ミクログリアは加齢脳では数が増加して円形である。それらは多量の毒性酸素フリーラジカルを生成する。ミクログリア活性化を抑制するいずれの物質も、ニューロンの保護のための良好な候補である。
【実施例１】
【００５６】
モリンダ・シトリフォリア ５−ＬＯＸの阻害
本実験にはシクロオキシゲナーゼ−２と５−リポキシゲナーゼ双方の二重阻害を含めた。ＣＯＸ経路は炎症性ＰＧ類を生成するのに対し、５−リポキシゲナーゼはアラキドン酸の５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）への酸化的代謝を触媒し、最初の反応がロイコトリエンの形成をもたらす。両経路の阻害剤は神経毒性を用量依存的に抑制した。両経路の阻害剤は、単一の経路の阻害剤よりも有効である。
【００５７】
この実施例では、生化学アッセイを実施し、結果を活性の阻害パーセントとして示す。この実施例に用いた方法は、信頼性および再現性を最大にするよう科学文献から適応させた。Ｇ．Ｗ．カーター(Carter)ら、５−リポキシゲナーゼ・インヒビトリー・アクティビティー・オブ・ジレウトン(5-Lipoxygenase inhibitory activity of zileuton)、２５６（３）ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス(Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics)９２９〜３７頁（１９９１）、Ｈ．サファイヒ(Safayhi)ら、コンセントレーション−ディペンデント・ポテンシエーティング・アンド・インヒビトリー・エフェクツ・オブ・ボスヴェリア・エクストラクツ・オン・５−リポキシゲナーゼ・プロダクト・フォーメーション・イン・スティミュレイテッド・ＰＭＮＬ(Concentration-dependent potentiating and inhibitory effects of Boswellia extracts on 5-Lipoxygenase product formation in stimulated PMNL)、６６プランタ・メディカ(Planta Medica)、１１０〜１３頁（２０００）参照。参照標準は各アッセイの一体部分として実施し、得られる結果の妥当性を確実にした。
【００５８】
この研究では、５−ＬＯＸ供給源はヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）であり、基質は以下の一般反応を有するアラキドン酸とした：アラキドン酸→５−ＬＯＸ→５−ＨＰＥＴＥ→ＬＴＢ4。ヒト末梢血単核白血球（ＰＢＭＬ）はフィコール−パーク(Ficoll-Paque)密度勾配によって単離した。阻害物質は加工モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物とした。モリンダ・シトリフォリアはＰＢＭＬ（５×１０6個細胞／ｍｌ）とともに、ＨＢＳＳバッファーｐＨ７．４中、３７℃で１５分間プレインキュベートした。反応は３０μＭ Ａ２３１８７を添加することによって開始し、さらに１５分間インキュベートし、次いで、１Ｎ ＨＣｌによって終結させる。ＮａＯＨを用いて中和し、遠心分離した後、ＥＩＡキットを用いて上清ＬＴＢ4を測定する。研究の結果から、本明細書に記載され、教示される加工モリンダ・シトリフォリアピューレ製品は有意な阻害剤として機能することが示された。
【００５９】
５−ＬＯＸ経路に関しては、モリンダ・シトリフォリアピューレは５−ＬＯＸ酵素を阻害するよう機能し、アラキドン酸のその中間体ロイコトリエン成分、例えば、ＬＴＡ4加水分解酵素、ＬＴＡ4およびＬＴＣ4シンセターゼへの酸素化の阻害をもたらした。ある具体的な研究では、１パーセント（１％）モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物を導入することによって、５−ＬＯＸ酵素の１０３パーセント（１０３％）の阻害が提供された。
【００６０】
これらの結果に基づいて、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品を用いる５−ＬＯＸの相乗阻害は、炎症性メディエーター、例えば、ＬＴＡ4、ＬＴＢ4、ＬＴＣ4などの産生を低下させるか阻害することにより、胃刺激作用がほとんどないか全くない、炎症性疾患をはじめとする疾患を治療および予防するための見込みのある方法を提供すると思われる。そのようなものとして、本明細書に記載されるモリンダ・シトリフォリア製品は有意な抗炎症特性を有することが提案される。
【実施例２】
【００６１】
モリンダ・シトリフォリアアルコール上清 ５−ＬＯＸの阻害
別の実施例では、１リットルの加工モリンダ・シトリフォリアピューレジュースを、１リットルの２００プルーフエタノールと約２０分間十分に混合し、遠心分離し、上清を保持し、沈殿物を廃棄した。再度、第１の上清を、同容積の２００プルーフエタノールと２０分間十分に混合し、遠心分離し、上清（第２の上清）を保持し、沈殿物を廃棄した。ロトバップ(RotoVap)を用い減圧して、褐色のシロップ様物質が得られるまで第２の上清からアルコールを除去した。ＨＰＬＣを用いてサンプルがアルコールを含まないことを確認した。
【００６２】
上清サンプルを、上記の実施例１に概説したものと同様のアッセイおよびプロトコールに利用し、ただし、得られた褐色の物質をモリンダ・シトリフォリアピューレジュースの代わりに用いた。アルコール上清画分は、５−ＬＯＸの活性の１０２パーセント（１０２％）阻害を引き起こした（以下の表参照）。
【００６３】
【表１】
【００６４】
これらの結果に基づいて、１種以上のモリンダ・シトリフォリアアルコール上清製品を用いる５−ＬＯＸの相乗阻害は、炎症性メディエーター、例えば、ＬＴＡ4、ＬＴＢ4、ＬＴＣ4などの産生を低下させるか阻害することにより、胃刺激作用がほとんどないか全くない、炎症性疾患を治療および予防するための見込みのある方法を提供すると思われる。したがって、本明細書に記載されるモリンダ・シトリフォリア製品は有意な抗炎症特性を有することが提案される。
【実施例３】
【００６５】
モリンダ・シトリフォリアピューレジュースおよびアルコール上清 １５−ＬＯＸの阻害
別の実施例では、生化学アッセイを実施し、結果をモリンダ・シトリフォリアピューレジュースおよびアルコール上清による１５−ＬＯＸの活性の阻害パーセントとして示す。この実施例に用いた方法は、信頼性および再現性を最大にするよう科学文献から適応させた。Ｂ．Ｊ．アウアーバッハ(Auerbach)ら、ア・スペクトフォトメトリック・マイクロタイター−ベースド・アッセイ・フォー・ザ・ディテクション・オブ・ヒドロペルオキシ・デリバティブ・オブ・リノレイック・アシッド(A spectrophotometric mictrotiter-based assay for the detection of hydroperoxy derivative of linoleic acid)、２０１ アナリティカル・バイオケミストリー(Analytical Biochemistry)、３７５〜３８０頁（１９９２）参照。
【００６６】
１５−リポキシゲナーゼは代謝経路を開始し、アラキドン酸を１５−ヒドロキシペルオキシ−エイコサテトラエン酸（１５−ＨＰＥＴＥ）へ変換することによってリポキシンの形成をもたらす。リポキシンはロイコトリエンと関連する生物活性をいくらか共有し得る。ウサギ網状赤血球から得た１５−リポキシゲナーゼを用いた。試験化合物は、１６７Ｕ／ｍｌの１５−ＬＯＸとともにリン酸バッファーｐＨ７．４中、４℃で１５分間プレインキュベートした。この反応は２５６μＭのリノール酸を添加することによって開始し、さらに１０分間インキュベートし、次いで、Ｎ−ベンゾイルロイコメチレンブルー（ＬＭＢ）を添加することによって終結させ、６６０ｎｍの吸光度を測定することによって、１５−ＨＥＴＥのレベルを求めた。結果は以下の表に示す。１パーセント（１％）のモリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物を導入することによって、１５−ＬＯＸの平均２８３パーセント（２８３％）阻害が提供された。以下の表を参照。
【００６７】
【表２】
【００６８】
これらの結果に基づいて、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品を用いる１５−ＬＯＸの相乗阻害は、炎症性メディエーター、例えば、ＬＴＡ4、ＬＴＢ4、ＬＴＣ4などの産生を低下させるか阻害することにより、胃刺激作用がほとんどないか全くない、炎症性疾患をはじめとする疾患を治療および予防するための見込みのある方法を提供すると思われる。したがって、本明細書に記載されるモリンダ・シトリフォリア製品は有意な抗炎症特性を有することが提案される。
【００６９】
本発明は、必須の特徴のその趣旨から逸脱することなく、その他の具体的な形で実施できる。記載した実施形態は、あらゆる点で、単に例示的なものであって制限するものではないと考えられるべきである。したがって、本発明の範囲は、上述の説明によってではなく添付の請求の範囲によって示される。請求の範囲の等価の意味および範囲内からおこるすべての変更は、その範囲内に包含される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上のリポキシゲナーゼ酵素の阻害を含む、アラキドン酸からのロイコトリエンの合成を阻害する方法であって、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品の使用を含む方法。
【請求項２】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物、のうち１種以上からなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、および／または全身投与することによって、のうち１以上を含むプロセスによって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記リポキシゲナーゼの阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
有効成分ケルセチンＡを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するさらなる有効成分としてルチンをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
５−リポキシゲナーゼを阻害する方法であって、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品の使用を含む方法。
【請求項１０】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が、以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物のうち１種以上からなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、以下の方法：経口によって、感染部位に経皮的に、感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによって、のうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記リポキシゲナーゼの阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
有効成分ケルセチンＡを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するさらなる有効成分としてルチンをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
１５−リポキシゲナーゼを阻害する方法であって、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品の使用を含む方法。
【請求項１８】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物、のうち１種以上からなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、以下の方法：経口によって、感染部位に経皮的に、感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによって、のうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記リポキシゲナーゼの阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
有効成分ケルセチンＡを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するさらなる有効成分としてルチンをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
アラキドン酸のその中間体成分への酸素化を阻害する方法であって、
アルコールベースの溶液にモリンダ・シトリフォリア製品を添加するステップと、
前記溶液から前記加工モリンダ・シトリフォリア製品の有効成分を単離および抽出して画分を得るステップと、
前記抽出した有効成分を前記哺乳動物内に、または前記哺乳動物上に導入するステップであって、前記抽出した有効成分がアラキドン酸のその中間体成分への酸素化を阻害するステップと
を含む方法。
【請求項２６】
アラキドン酸の酸素化の阻害が５−リポキシゲナーゼの阻害によって影響を受ける、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
アラキドン酸の酸素化の阻害が１５−リポキシゲナーゼの阻害によって影響を受ける、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
アラキドン酸のその中間体成分への酸素化の阻害が、胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が、以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物、のうち１種以上からなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによって、のうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記アルコールベースの溶液が、本質的にメタノール、エタノールおよび酢酸エチル、ならびにその他のアルコールベースの誘導体からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
前記有効成分が可溶性アルコール上清画分である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
前記有効成分がケルセチンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
前記有効成分が、前記ケルセチンと相乗的に働いてアラキドン酸の前記酸素化を阻害するルチンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
アラキドン酸のその中間体成分への酸素化を阻害する方法であって、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品の使用を含む方法。
【請求項３８】
前記炎症性疾患が５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記炎症性疾患が１５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
アラキドン酸のその中間体成分への酸素化の阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物、のうち１種以上からなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによって、のうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
有効成分ケルセチンＡを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、前記ケルセチンと相乗的に働いてアラキドン酸の前記酸素化を阻害するさらなる有効成分としてルチンをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
リポキシゲナーゼを阻害することによって哺乳動物内で疾患を予防および／または治療する方法であって、
アルコールベースの溶液に加工モリンダ・シトリフォリア製品を添加するステップと、
前記溶液から前記加工モリンダ・シトリフォリア製品の有効成分を単離および抽出して画分を得るステップと、
前記抽出した有効成分を前記哺乳動物内に、および／または前記哺乳動物上に導入するステップであって、前記抽出した有効成分が前記疾患の作用を阻害し、防ぎ、低減し、逆転させるステップと
を含む方法。
【請求項４８】
前記疾患が炎症を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記疾患を５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記疾患を１５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物、のうち１種以上からなる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによってのうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記アルコールベースの溶液が、本質的にメタノール、エタノールおよび酢酸エチル、ならびにその他のアルコールベースの誘導体からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
前記有効成分が可溶性アルコール上清画分である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５７】
前記リポキシゲナーゼの阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
前記有効成分がケルセチンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】
前記有効成分が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するルチンである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
１種以上のリポキシゲナーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物の疾患を予防および／または治療する方法であって、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品および／または抽出した成分を、前記哺乳動物内に、および／または前記哺乳動物上に導入するステップを含み、前記製品または抽出物が前記疾患の作用を阻害し、防ぎ、低減し、逆転させる方法。
【請求項６１】
前記疾患が炎症を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患が、リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸素化を阻害することによって治療または予防される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患が、５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患が、１５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記リポキシゲナーゼの阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
前記モリンダ・シトリフォリア製品、が以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物、のうち１種以上からなる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによってのうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項７０】
前記有効成分がケルセチンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項７１】
前記有効成分が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するルチンである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
１種以上のリポキシゲナーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物の炎症性疾患を予防および／または治療する方法であって、
１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品および／または抽出した成分を、前記哺乳動物内に、および／または前記哺乳動物上に導入するステップを含み、前記製品または抽出物が前記炎症性疾患の作用を阻害し、防ぎ、低減し、および／または逆転させる方法。
【請求項７３】
前記炎症性疾患を、５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記炎症性疾患を、１５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
前記リポキシゲナーゼの阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が、以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物、のうち１種以上からなる、請求項７２に記載の方法。
【請求項７８】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項７２に記載の方法。
【請求項７９】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによってのうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項７２に記載の方法。
【請求項８０】
前記有効成分がケルセチンである、請求項７２に記載の方法。
【請求項８１】
前記有効成分が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するルチンである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
少なくとも１種の加工モリンダ・シトリフォリア製品を含む天然医薬組成物を含む、哺乳動物において疾患および症状を治療するためのリポキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項８３】
前記疾患が炎症を含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、加工モリンダ・シトリフォリア果汁、加工モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、加工モリンダ・シトリフォリア食物繊維、加工モリンダ・シトリフォリアオイルおよび加工モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物からなる群から選択される、請求項８２に記載のリポキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項８５】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによって、のうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項８２に記載の阻害剤。
【請求項８７】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項８２に記載の阻害剤。
【請求項８８】
前記疾患の治療が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項８２に記載の阻害剤。
【請求項８９】
有効成分ケルセチンＡを含む、請求項８２に記載の阻害剤。
【請求項９０】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するさらなる有効成分としてルチンをさらに含む、請求項８９に記載の阻害剤。
【請求項９１】
炎症性疾患の治療のために、哺乳動物の身体内でアラキドン酸の酸化を調節する方法であって、モリンダ・シトリフォリア製品を含む組成物を前記哺乳動物内にまたは前記哺乳動物上に導入するステップを含む方法。
【請求項９２】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、加工モリンダ・シトリフォリア果汁、加工モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、加工モリンダ・シトリフォリア食物繊維、加工モリンダ・シトリフォリアオイルおよび加工モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物からなる群から選択される、請求項９１に記載のリポキシゲナーゼ。
【請求項９３】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによってのうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項９１に記載の阻害剤。
【請求項９５】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
前記アラキドン酸の酸化を調節する方法が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９７】
有効成分ケルセチンＡを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９８】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するさらなる有効成分としてルチンをさらに含む、請求項９７に記載の阻害剤。
【請求項９９】
１種以上のリポキシゲナーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物細胞の機能を調節する方法であって、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品および／または抽出成分を前記哺乳動物内に、および／または前記哺乳動物上に導入するステップを含む方法。
【請求項１００】
前記細胞調節がアポトーシスに影響を及ぼすことを含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記細胞調節が細胞分裂に影響を及ぼすことを含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が、加工モリンダ・シトリフォリア果汁、加工モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、加工モリンダ・シトリフォリア食物繊維、加工モリンダ・シトリフォリアオイルおよび加工モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物からなる群から選択される、請求項９９に記載のリポキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項１０３】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０４】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによって、のうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０５】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０６】
前記リポキシゲナーゼの阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０７】
有効成分ケルセチンＡを含む、請求項９９に記載の阻害剤。
【請求項１０８】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するさらなる有効成分としてルチンをさらに含む、請求項１０７に記載の阻害剤。
【請求項１０９】
加工モリンダ・シトリフォリア製品中の有効成分を単離し、前記有効成分を用いてリポキシゲナーゼを阻害する方法であって、
一定量の加工モリンダ・シトリフォリアピューレを得るステップと、
一定量のエタノールアルコールを得るステップと、
遠心機中で、前記モリンダ・シトリフォリアピューレを前記エタノールアルコールと示される時間の間、混合するステップと、
前記アルコール可溶性画分を回収するステップと、
前記アルコール可溶性画分から残存するアルコールを除去してアルコール可溶性画分有効成分を得るステップと、
前記有効成分を混合して天然医薬製剤とするステップと、
前記天然医薬製剤を前記哺乳動物に導入するステップであって、炎症性疾患およびそれに伴う症状の治療および予防を目的として、前記有効成分がリポキシゲナーゼおよびアラキドン酸の代謝および合成を阻害するよう機能するステップと
を含む方法。
【請求項１】
１種以上のリポキシゲナーゼ酵素の阻害を含む、アラキドン酸からのロイコトリエンの合成を阻害する方法であって、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品の使用を含む方法。
【請求項２】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物、のうち１種以上からなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、および／または全身投与することによって、のうち１以上を含むプロセスによって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記リポキシゲナーゼの阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
有効成分ケルセチンＡを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するさらなる有効成分としてルチンをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
５−リポキシゲナーゼを阻害する方法であって、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品の使用を含む方法。
【請求項１０】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が、以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物のうち１種以上からなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、以下の方法：経口によって、感染部位に経皮的に、感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによって、のうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記リポキシゲナーゼの阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
有効成分ケルセチンＡを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するさらなる有効成分としてルチンをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
１５−リポキシゲナーゼを阻害する方法であって、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品の使用を含む方法。
【請求項１８】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物、のうち１種以上からなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、以下の方法：経口によって、感染部位に経皮的に、感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによって、のうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記リポキシゲナーゼの阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
有効成分ケルセチンＡを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するさらなる有効成分としてルチンをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
アラキドン酸のその中間体成分への酸素化を阻害する方法であって、
アルコールベースの溶液にモリンダ・シトリフォリア製品を添加するステップと、
前記溶液から前記加工モリンダ・シトリフォリア製品の有効成分を単離および抽出して画分を得るステップと、
前記抽出した有効成分を前記哺乳動物内に、または前記哺乳動物上に導入するステップであって、前記抽出した有効成分がアラキドン酸のその中間体成分への酸素化を阻害するステップと
を含む方法。
【請求項２６】
アラキドン酸の酸素化の阻害が５−リポキシゲナーゼの阻害によって影響を受ける、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
アラキドン酸の酸素化の阻害が１５−リポキシゲナーゼの阻害によって影響を受ける、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
アラキドン酸のその中間体成分への酸素化の阻害が、胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が、以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物、のうち１種以上からなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによって、のうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記アルコールベースの溶液が、本質的にメタノール、エタノールおよび酢酸エチル、ならびにその他のアルコールベースの誘導体からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
前記有効成分が可溶性アルコール上清画分である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
前記有効成分がケルセチンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
前記有効成分が、前記ケルセチンと相乗的に働いてアラキドン酸の前記酸素化を阻害するルチンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
アラキドン酸のその中間体成分への酸素化を阻害する方法であって、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品の使用を含む方法。
【請求項３８】
前記炎症性疾患が５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記炎症性疾患が１５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
アラキドン酸のその中間体成分への酸素化の阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物、のうち１種以上からなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによって、のうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
有効成分ケルセチンＡを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、前記ケルセチンと相乗的に働いてアラキドン酸の前記酸素化を阻害するさらなる有効成分としてルチンをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
リポキシゲナーゼを阻害することによって哺乳動物内で疾患を予防および／または治療する方法であって、
アルコールベースの溶液に加工モリンダ・シトリフォリア製品を添加するステップと、
前記溶液から前記加工モリンダ・シトリフォリア製品の有効成分を単離および抽出して画分を得るステップと、
前記抽出した有効成分を前記哺乳動物内に、および／または前記哺乳動物上に導入するステップであって、前記抽出した有効成分が前記疾患の作用を阻害し、防ぎ、低減し、逆転させるステップと
を含む方法。
【請求項４８】
前記疾患が炎症を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記疾患を５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記疾患を１５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物、のうち１種以上からなる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによってのうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記アルコールベースの溶液が、本質的にメタノール、エタノールおよび酢酸エチル、ならびにその他のアルコールベースの誘導体からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
前記有効成分が可溶性アルコール上清画分である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５７】
前記リポキシゲナーゼの阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
前記有効成分がケルセチンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】
前記有効成分が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するルチンである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
１種以上のリポキシゲナーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物の疾患を予防および／または治療する方法であって、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品および／または抽出した成分を、前記哺乳動物内に、および／または前記哺乳動物上に導入するステップを含み、前記製品または抽出物が前記疾患の作用を阻害し、防ぎ、低減し、逆転させる方法。
【請求項６１】
前記疾患が炎症を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患が、リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸素化を阻害することによって治療または予防される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患が、５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患が、１５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記リポキシゲナーゼの阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
前記モリンダ・シトリフォリア製品、が以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物、のうち１種以上からなる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによってのうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項７０】
前記有効成分がケルセチンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項７１】
前記有効成分が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するルチンである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
１種以上のリポキシゲナーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物の炎症性疾患を予防および／または治療する方法であって、
１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品および／または抽出した成分を、前記哺乳動物内に、および／または前記哺乳動物上に導入するステップを含み、前記製品または抽出物が前記炎症性疾患の作用を阻害し、防ぎ、低減し、および／または逆転させる方法。
【請求項７３】
前記炎症性疾患を、５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記炎症性疾患を、１５−リポキシゲナーゼを阻害することによって治療する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
前記リポキシゲナーゼの阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が、以下：モリンダ・シトリフォリア果汁、モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物、モリンダ・シトリフォリア食物繊維、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、モリンダ・シトリフォリアピューレ、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアピューレジュース濃縮物、のうち１種以上からなる、請求項７２に記載の方法。
【請求項７８】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項７２に記載の方法。
【請求項７９】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによってのうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項７２に記載の方法。
【請求項８０】
前記有効成分がケルセチンである、請求項７２に記載の方法。
【請求項８１】
前記有効成分が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するルチンである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
少なくとも１種の加工モリンダ・シトリフォリア製品を含む天然医薬組成物を含む、哺乳動物において疾患および症状を治療するためのリポキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項８３】
前記疾患が炎症を含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、加工モリンダ・シトリフォリア果汁、加工モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、加工モリンダ・シトリフォリア食物繊維、加工モリンダ・シトリフォリアオイルおよび加工モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物からなる群から選択される、請求項８２に記載のリポキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項８５】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによって、のうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項８２に記載の阻害剤。
【請求項８７】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項８２に記載の阻害剤。
【請求項８８】
前記疾患の治療が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項８２に記載の阻害剤。
【請求項８９】
有効成分ケルセチンＡを含む、請求項８２に記載の阻害剤。
【請求項９０】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するさらなる有効成分としてルチンをさらに含む、請求項８９に記載の阻害剤。
【請求項９１】
炎症性疾患の治療のために、哺乳動物の身体内でアラキドン酸の酸化を調節する方法であって、モリンダ・シトリフォリア製品を含む組成物を前記哺乳動物内にまたは前記哺乳動物上に導入するステップを含む方法。
【請求項９２】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、加工モリンダ・シトリフォリア果汁、加工モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、加工モリンダ・シトリフォリア食物繊維、加工モリンダ・シトリフォリアオイルおよび加工モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物からなる群から選択される、請求項９１に記載のリポキシゲナーゼ。
【請求項９３】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによってのうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項９１に記載の阻害剤。
【請求項９５】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
前記アラキドン酸の酸化を調節する方法が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９７】
有効成分ケルセチンＡを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９８】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するさらなる有効成分としてルチンをさらに含む、請求項９７に記載の阻害剤。
【請求項９９】
１種以上のリポキシゲナーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物細胞の機能を調節する方法であって、１種以上のモリンダ・シトリフォリア製品および／または抽出成分を前記哺乳動物内に、および／または前記哺乳動物上に導入するステップを含む方法。
【請求項１００】
前記細胞調節がアポトーシスに影響を及ぼすことを含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記細胞調節が細胞分裂に影響を及ぼすことを含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が、加工モリンダ・シトリフォリア果汁、加工モリンダ・シトリフォリアピューレジュース、加工モリンダ・シトリフォリア食物繊維、加工モリンダ・シトリフォリアオイルおよび加工モリンダ・シトリフォリアオイル抽出物からなる群から選択される、請求項９９に記載のリポキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項１０３】
前記モリンダ・シトリフォリア製品が担体媒質とともに用いられる、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０４】
前記組成物が、以下の方法：前記感染部位に経口によって、経皮的に、前記感染部位内に注射によって、静脈内に、組成物を局所的に塗布することによって、または全身投与することによって、のうち１以上からなるプロセスによって投与される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０５】
シクロオキシゲナーゼ−２もまた選択的に阻害される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０６】
前記リポキシゲナーゼの阻害が胃粘膜の完全性を維持しながら達成される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０７】
有効成分ケルセチンＡを含む、請求項９９に記載の阻害剤。
【請求項１０８】
前記加工モリンダ・シトリフォリア製品が、前記ケルセチンと相乗的に働いて前記リポキシゲナーゼを阻害するさらなる有効成分としてルチンをさらに含む、請求項１０７に記載の阻害剤。
【請求項１０９】
加工モリンダ・シトリフォリア製品中の有効成分を単離し、前記有効成分を用いてリポキシゲナーゼを阻害する方法であって、
一定量の加工モリンダ・シトリフォリアピューレを得るステップと、
一定量のエタノールアルコールを得るステップと、
遠心機中で、前記モリンダ・シトリフォリアピューレを前記エタノールアルコールと示される時間の間、混合するステップと、
前記アルコール可溶性画分を回収するステップと、
前記アルコール可溶性画分から残存するアルコールを除去してアルコール可溶性画分有効成分を得るステップと、
前記有効成分を混合して天然医薬製剤とするステップと、
前記天然医薬製剤を前記哺乳動物に導入するステップであって、炎症性疾患およびそれに伴う症状の治療および予防を目的として、前記有効成分がリポキシゲナーゼおよびアラキドン酸の代謝および合成を阻害するよう機能するステップと
を含む方法。
【公表番号】特表２００８−５０１７９３（Ｐ２００８−５０１７９３Ａ）
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２７１６８（Ｐ２００７−５２７１６８）
【出願日】平成１６年６月１８日（２００４．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９７８１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２０５３８
【国際公開日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（５０４２７９３３７）タヒチアン ノニ インターナショナル インコーポレーテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１８日（２００４．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９７８１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２０５３８
【国際公開日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（５０４２７９３３７）タヒチアン ノニ インターナショナル インコーポレーテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
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