レチノイドＸ受容体とペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体−γの発現誘導剤
【課題】ＲＸＲ及びＰＰＡＲ−γを特異的に発現誘導する物質の提供。
【解決手段】コラーゲンはＲＸＲ及びＰＰＡＲ−γの発現を誘導し、脂質及び糖の代謝促進剤、または飲食品の有効成分として用いることができる。コラーゲンとしては、可溶化コラーゲン、コラーゲンペプチド等が好ましく、水生生物由来、特に鮭由来のコラーゲンが好ましい。また、コラーゲンとレチノイン酸類縁化合物と同時使用することにより前記代謝促進作用が増強される。
【解決手段】コラーゲンはＲＸＲ及びＰＰＡＲ−γの発現を誘導し、脂質及び糖の代謝促進剤、または飲食品の有効成分として用いることができる。コラーゲンとしては、可溶化コラーゲン、コラーゲンペプチド等が好ましく、水生生物由来、特に鮭由来のコラーゲンが好ましい。また、コラーゲンとレチノイン酸類縁化合物と同時使用することにより前記代謝促進作用が増強される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コラーゲンを有効成分として含むレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）−γの発現誘導剤及びそれを含有してなる医薬、飲食品に関する。詳しくは、ＲＸＲ及びＰＰＡＲ-γの下流で制御される脂質及び糖の代謝活性化剤及び医薬、飲食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、先進国では長年に渡り国民的課題となってきたが、内蔵脂肪が溜まることで代謝異常を起こすメタボリックシンドロームとして見直されている。我が国でも２００８年４月から国の制度としてメタボ検診が義務化され、国民の関心は益々高まっている。
メタボリックシンドロームは、食べすぎや運動不足が原因とされ、血糖や血圧、中性脂肪の値が極端に悪いわけではなく、東洋医学でいういわゆる「未病」状態を指し、生活習慣病の前段階で、血糖値や血圧がやや高く、お腹が出てきた症状をさす。日本人の三大死因「がん、心臓病、脳卒中」の二つ心臓病と脳卒中については動脈硬化が主な原因といわれ、「動脈硬化」の原因として、内臓脂肪の蓄積があげられており、従来のコレステロールの他にも、肥満（内臓脂肪蓄積）がさまざまな生活習慣病を引き起こしていることが指摘されている。
【０００３】
内臓脂肪を減らすためには、運動や食生活を見直す必要がある。その見直しには、カロリー計算された食事の摂取やウォーキング等の運動で自己管理促す保健指導に重点が置かれるが、それを補助する手段として様々な代謝改善剤が提案され、医薬品として、あるいは特定保健用食品として販売されている。
【０００４】
中でも「漢方処方エキス製剤」は生薬として長年の経験の中で培われた緩やかな効能を特長として医薬品として使用されている。例えば、腹部の脂肪代謝の促進と便秘体質改善に使用する「防風通聖散」は、新薬では訴求困難な肥満対策を、脂肪燃焼効果と表現することで市場では多くの使用者を獲得しているが、生薬特有の味と臭いは継続的な服用の障害となるばかりでなく、便秘体質でない服用者の下痢が副作用として指摘され、誰もが必ずしも常用できにくいという欠点がある。
【０００５】
また、従来の生薬や特定保健用食品は、代謝実験により「脂質代謝改善」等の効能等を実証してはいるが、遺伝子発現レベルまでその効果原理を追求したものは少なく、効果ばかりか安全性の観点からも改善が望まれる。
【０００６】
この両者を同時にモニターできるものとして、ＤＮＡマイクロアレイが挙げられる。ＤＮＡマイクロアレイを用いて網羅的に遺伝子発現変動を調べ食品成分の効果原理を明らかにした例として、ゴマに含まれるセサミンがある。セサミンはアルコール代謝を促進するが（特開２００５−３５９９７公報）、そのメカニズムはセサミンがアルコール脱水素酵素の発現を高めることによるものである（Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 69 (1): 179-188 (2005)）。
また、医薬品開発の分野では開発中の新規医薬品の有効性や安全性を臨床試験に入る前に正確に予測するために、ＤＮＡマイクロアレイが用いられてきている。以上のように、ＤＮＡマイクロアレイを用いて遺伝子発現変動を網羅的に解析し、食品中の機能性成分の効果原理と副作用を確認することは有効な方法である。
【０００７】
ところで、脂質及び糖質の代謝にかかわる酵素群は核内受容体と呼ばれる転写調節因子によって発現をｍＲＮＡレベルで制御されている。したがって、代謝調節に関わる核内受容体の機能を調節する作働剤及び阻害剤などの分子は、代謝改善剤の候補となりえることから、今までいくつか発見されている（特許文献１〜３）。
【０００８】
核内受容体のレチノイン受容体Ｘ（ＲＸＲ）は同じく核内受容体のペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）と複合体を形成し、脂質代謝、糖質代謝、脂肪細胞分化に関わる遺伝子群の発現を制御する。したがって、ＲＸＲもまた代謝調節剤の創薬標的とされ、その機能調節剤が発見されている（特許文献４〜６）。
しかし、レチノイン酸類縁化合物はＲＸＲ、ＲＡＲなど様々なタイプの核内受容体に非特異的に作用してしまうため、催奇形性などの副作用を引き起こす可能性がある。
【０００９】
【特許文献１】特開平１０−１７５８６１号公報
【特許文献２】特開２００８−１３３２４７号公報
【特許文献３】特開２００６−３０６８００号公報
【特許文献４】特開２００３−８１８３２号公報
【特許文献５】特表平８−５１１０２７号公報
【特許文献６】特表平８−５０６８１６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）はペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）とのヘテロ二量体を形成して転写を制御し、糖及び脂質の代謝を調節する核内受容体である。特定のＲＸＲを特異的に発現誘導する物質は副作用が少なく、肥満、糖尿病、高脂血症などの予防・治療剤として有用である。従って、機能性食品や医薬品素材として優れた性質を有し、安全な特定レチノイド受容体発現誘導剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、動物実験で鮭由来のコラーゲンペプチドを投与したところ、対照のカゼイン分解物投与群と比較して、体重の増加が抑制されることを見出した。ＤＮＡマイクロアレイでこの時の肝臓における遺伝子発現を網羅的に解析した結果、糖や脂質の代謝を制御するレチノイドＸ受容体ガンマ（ＲＸＲ−γ）とペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）の遺伝子発現が促進されること、さらにはＲＸＲ−γの制御を受ける糖代謝及び脂質代謝に重要な遺伝子群の発現が促進されることを確認し、この遺伝子発現変化を介して脂肪酸のβ酸化及びＴＣＡサイクルといった脂質及び糖の代謝を活性化させ、体重増加を抑制し得ることを見出した。本発明はその知見に基づき完成したものであり、以下の構成からなる。
【００１２】
［１］コラーゲンを有効成分として含むレチノイドＸ受容体とペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体−γの発現誘導剤。
［２］コラーゲンが可溶化コラーゲン及びコラーゲンペプチドの少なくとも１種である前記１に記載の発現誘導剤。
［３］コラーゲンを有効成分として含有する脂質及び／または糖の代謝促進剤。
［４］コラーゲンが可溶化コラーゲン及びコラーゲンペプチドの少なくとも１種である前記３に記載の代謝促進剤。
［５］１回あたりのコラーゲンの経口投与量が体重１ｋｇあたり１〜５００ｍｇである前記４に記載の代謝促進剤。
［６］さらにレチノイン酸類縁化合物を含む前記３〜５のいずれかに記載の代謝促進剤。
［７］コラーゲンを有効成分として含有し、脂質及び／または糖の代謝促進のために用いられるものである旨の表示をした飲食品。
［８］コラーゲンが可溶化コラーゲン及びコラーゲンペプチドの少なくとも１種である前記７に記載の飲食品。
［９］脂質及び／または糖の代謝促進のために用いられるものである旨の表示が、肥満の予防及び／または改善の表示である前記７または８に記載の飲食品。
［１０］１回あたりのコラーゲンの摂取量が体重１ｋｇあたり１〜５００ｍｇである前記７〜９のいずれかに記載の飲食品。
［１１］さらにレチノイン酸類縁化合物を含む前記７〜１０のいずれかに記載の代謝促進剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のコラーゲンを有効成分として用いたＲＸＲ及びＰＰＡＲ発現誘導剤は、ＲＸＲ−γとＰＰＡＲ−γのの発現量のみを特異的に増加させ、下流にある糖及び脂質代謝に関わるＣＰＴ１、ＣＹＰ７ａ、ＭＯＤ１の発現量も増加させる。ＲＸＲ−γの遺伝子多型は近年の研究で肥満、糖尿病、高脂血症、動脈硬化との関連性が指摘されていることから、ＲＸＲのなかでもとりわけ代謝制御に重要な役割を持っているとされ、ＰＰＡＲ-γの遺伝子多型は、組織のインスリン感受性を亢進させるといわれており、糖尿病治療のターゲットの一つとなっているほか、免疫過程への関与も指摘されている。
一方レチノイン酸類縁物質は代謝以外にも発生過程の制御におけるモルフォゲンとして重要な役割を果たしている。これまで知られるＲＸＲの機能調節剤はすべてのＲＸＲに非特異的に効果を持つことから、脂質・糖質代謝以外の広範囲の遺伝子発現に影響を及ぼす可能性があり、催奇形性などの副作用を産むことが懸念される。
本発明ではＲＸＲ−γとＰＰＡＲ−γだけの発現を特異的に亢進させることにより、これらの疾病に対する予防・改善効果を示しつつ、副作用を最小限にすることができる。
【００１４】
また、この効果を更に増強させるために、レチノイン酸関連物質を経口投与することが有効である。ビタミンＡとの同時投与により、コラーゲンペプチドの単独投与と比較してＣＰＴ１、ＣＹＰ７ａ、ＭＯＤ１の発現量がさらに増加する。このとき血中の中性脂肪が低下しており、代謝調節機能が発揮された結果、体重の増加も抑制される。
【００１５】
このＲＸＲ−γ及びＰＰＡＲ−γの発現誘導剤を日常摂取する形態としては、コラーゲンペプチドとビタミンＡをあわせて錠剤化したものが効果的である。また、ビタミンＡに代謝されるカロテンを豊富に含むニンジンジュースにコラーゲンを配合させたものなどは日常的に摂取しやすいうえに効果的である。
【００１６】
このようにコラーゲンはレチノイドＸ受容体及びペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体、特にＲＸＲ−γとＰＰＡＲ−γに発現誘導作用を有し、当該作用を介して脂質や糖の代謝を促進させることができるので、その代謝異常等に基づく疾患の予防または治療剤として使用することができる。また、その代謝促進作用に基づき、肥満の予防・改善や、糖尿病、高脂血症、動脈硬化などの予防、亢進抑制及び治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明で用いられるコラーゲンとしては、未変性のコラーゲン、可溶化したコラーゲン、ゼラチン、コラーゲンペプチドのいずれでも良いが、可溶化したコラーゲン、ゼラチンまたはコラーゲンペプチドが好ましい。
【００１８】
本発明で用いられるコラーゲンの原料由来は地上動物性及び水生動物性のいずれでも構わない。地上動物性としては、豚、鶏、ウシ等由来のものが挙げられる。水生動物性としては、海水性（海洋性）、淡水性のいずれでもよく、例えば、鮭、カツオ、マグロ、カジキ、タラ、アジ、サバ、マス、サンマ、ウナギ、テラピア、サメ、エイ、フグ、ブリ、カサゴ、メバル等が挙げられ、鮭等が好ましい。
【００１９】
本発明では、上記水生動物性コラーゲンのアミノ酸配列に由来する化学的特徴やＢＳＥ等の安全性に関する低リスク性を考慮すると、水性動物性、特に魚類のコラーゲンを利用することが好ましい。さらに好ましくは、昨今の消費者の食に対する安全性に対する要求に鑑み、由来（トレーサビリティー）の確かな天然の食用魚の食用部分を利用したものであり、製品安全性の観点から、本発明の医薬または飲食品には、天然可食魚の可食部分、例えば天然鮭真皮から製造したコラーゲンペプチドを用いることがより特に好ましい。
【００２０】
天然鮭真皮から本発明で使用できるコラーゲンペプチドを製造する方法としては、例えば、鮭の身と皮を分別し、皮からコラーゲンをゼラチンとして抽出し、固形分を分離した後、精製及び濃縮し、得られた濃縮液をタンパク質加水分解酵素を用いて分解することによりコラーゲンペプチドを得ることができる。
【００２１】
本発明で用いるコラーゲンは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）及びペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）の発現誘導作用を有し、中でも特にＲＸＲ−γとＰＰＡＲ−γを特異的に発現誘導し、その発現誘導に基づいて脂質及び糖の代謝促進作用を発現するので、これらの代謝異常に基づく疾病、症状、病態を予防、改善、治療する薬剤として、あるいは脂質及び／または糖の代謝促進のための飲食品、特定保健用飲食品、健康飲料、健康食品、栄養食品、機能性食品、肥満の予防及び／または改善用の食品として用いることができる。
脂質及び糖の代謝異常に基づく疾病、症状、病態としては、例えば、肥満、糖尿病、高脂血症などが挙げられる。
【００２２】
また、ＲＸＲはレチノイン酸類縁化合物の結合により活性化することから、ＲＸＲの発現誘導作用を有するコラーゲンとレチノイン酸類縁化合物を同時に投与または摂取させることにより、同作用は大きく増強される。レチノイン酸類縁化合物としては、レチノイン酸、βカロテン、ビタミンＡ等が挙げられる。
【００２３】
有効成分としてのコラーゲンの配合量は、使用目的、摂取者の年齢、摂取方法、同時に摂取する脂質の量などに応じて適宜定めればよいが、通常、１回あたりのコラーゲンの摂取量が体重１ｋｇあたり１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇ程度とする。
本発明の有効成分であるコラーゲンは、従来より食品等として摂取されており、安全性について問題がないので、上記範囲よりも多量に使用しても何ら構わない。
コラーゲンとレチノイン酸類縁化合物を同時使用する場合は、コラーゲン１００質量部に対してレチノイン酸誘導体は０．００１〜５質量部の範囲で用いることが好ましい。
【００２４】
薬剤として使用する場合、本有効成分は、種々の形態で投与されるが、好ましくは錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等として経口投与する。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【００２５】
食品として使用する場合には、本有効成分をそのまま経口摂取したり、他の食品ないし食品成分と併用したりして適宜常法にしたがって使用できる。他に併用する成分としては、特に限定されるものではないが、例えば、キトサン、グアーガム、マンナンまたはその誘導体などの食物繊維、各種ビタミン（例えばビタミンＣ及びその誘導体）が挙げられる。
本発明にかかる食品は、固体状（粉末、顆粒状その他）、ペースト状、液状ないし懸濁状のいずれでもよいが、ビスケットなどの固形状、ゼリー状とするか、甘味料、酸味料、ビタミン剤その他ドリンク剤製造に常用される各種成分を用いて飲料とする。
【００２６】
脂質及び／または糖の代謝促進のために用いられるものである旨の表示をした飲食品における「表示をした飲食品」とは飲食品の容器や取り扱い説明書等に表示を付した飲食品をいう。
【実施例】
【００２７】
本発明の効果、好ましい実施様態を実施例により説明するが、下記の実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【００２８】
参考例１：コラーゲンペプチド
原料には国内産のシロ鮭（学名：Oncorhynchus keta）の真皮を用いた。
国内産のシロ鮭（学名：Oncorhynchus keta）の身と皮を分別し、短冊状とした皮を十分洗浄し、コラーゲン抽出用原料とした。本原料は水分７５％程度、コラーゲン１５〜２０％程度、ウロコその他の成分を５〜１０％程度からなる。
本原料５００ｋｇを２０００Ｌ容抽出槽に入れて水を満たし、撹拌しながら約１時間で７０〜８０℃まで加温し、４〜５時間ゼラチンを加熱抽出した。抽出液を外部に取り、同様の抽出操作を４〜５回繰り返した後、固形分を分離したものをゼラチン抽出液とした。このゼラチン抽出液を活性炭槽、イオン交換樹脂槽を通して精製して、さらに真空濃縮して、屈折率による固形物濃度(ブリックス)３０％前後の精製ゼラチン濃縮液を得た。得られた濃縮液を２０℃に保ち、酵素（天野エンザイム株式会社製パパインＷ−４０（力価４００Ｕ／ＭＬ以上）；６００ｇ）を用いて分解処理し、１８時間経過後、８０℃で１時間加温して酵素を失活させ、コラーゲンペプチドを得た。さらにライン殺菌後噴霧乾燥を行い、コラーゲンペプチド粉末を得た。
得られた粉末のアミノ酸組成分析（６Ｎ ＨＣｌ ２４時間加水分解後、ニンヒドリン法で自動分析。使用機器：日本電子ＪＬＣ／５００Ｖ）した結果は表１の通りである。
【００２９】
【表１】
【００３０】
得られたコラーゲンペプチドの分子量分布を表わすゲル濾過のクロマトグラムを図１に示す。クロマトグラフィーの条件は表２の通りである。分子量は分子量マーカーとしてトリプシンインヒビター、チトクロームＣ、アプロチニン、グルタチオン（酸化型）、トリグリシン、グリシンを用いて検量線を作成し、算出した。また、分子量範囲区分による分子量分布率を図２に示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】
実施例１：コラーゲンペプチドのレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）及びペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）の発現促進及び体重増加に対する抑制効果確認
参考例１で製造したコラーゲンペプチドを用い、マウスに経口投与した際の体重及び肝臓における遺伝子発現の変化を調べることで、魚類コラーゲンペプチドの肝臓における代謝に対する作用を明らかにすることを目的に検討を行った。
［方法］
６週令ヘアレス（Ｈｏｓ：ＨＲ１）系統雄マウスを１週間馴化飼育した後、カゼイン分解物投与群、コラーゲンペプチド投与群（１ｍｇ／ｄａｙ及び５ｍｇ／ｄａｙ）に分け、４８日間経口用ゾンデで毎日投与し、体重の変化を測定した。
また、４８日間の投与試験終了後、２４時間絶食させ、解剖を行い、肝臓を摘出してＲＮＡを抽出し、ＤＮＡマイクロアレイ解析で遺伝子発現を比較した。
［結果と考察］
図３に体重の変化の結果を示す。図３から明らかなように、カゼイン分解物を投与した群と比べて、コラーゲンペプチド投与群では摂食量はほぼ等しいにもかかわらず、体重が低く推移した。これは等しいカロリー摂取でもコラーゲンを投与することにより体重増加を抑制できることを示す。
図４に、カゼイン投与群とコラーゲンペプチド投与群でＤＮＡマイクロアレイ解析で肝臓における遺伝子発現を比較した結果を示す。図４から、脂肪酸のβ酸化の際の脂肪酸のミトコンドリアへの輸送に関わるcarnitine palmitoyltransferase（ＣＰＴ１）遺伝子の発現がコラーゲンペプチド投与群ではカゼイン投与群の３倍以上に亢進していた。また、コレステロールを胆汁酸に異化して排出する代謝系の鍵酵素であるＣＹＰ７ａ１の遺伝子発現もコラーゲン投与群で２倍以上に亢進しており、コレステロール代謝が活発化して排出が促進されていることがわかる。また、オキサロ酢酸からリンゴ酸を生成させるmalic enzyme（ＭＯＤ１）の発現がコラーゲンペプチド投与群で上昇しており、ＴＣＡサイクルの活性化が起こっていることがわかる。さらに、以上の３遺伝子を転写制御しているのはレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）及びペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）であるが、この受容体のひとつであるＲＸＲ−γ（Ｎｒ２ｂ３）とＰＰＡＲ−γの遺伝子発現がコラーゲン投与によって高まっており、他のレチノイドＸ受容体であるＲＸＲ−α、ＲＸＲ−β、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−σについては発現亢進しておらず、コラーゲンによりＲＸＲ−γとＰＰＡＲ−γが特異的に発現していることがわかる。
これらの結果から、下記のようにコラーゲンが前述のＣＰＴ１、ＣＹＰ７ａ１、ＭＯＤ１の転写の促進を導き、糖及び脂質の代謝を高めること、この代謝促進によって体重増加の抑制を引き起こしたものと理解できる。
【００３３】
【化１】
【００３４】
実施例２：レチノイン酸類縁化合物の同時使用の効果
［方法］
６週令ヘアレス（Ｈｏｓ：ＨＲ１）系統雄マウス（平均体重２５ｇ）を１週間馴化飼育した後、カゼイン分解物投与群、コラーゲンペプチド投与群（５ｍｇ／ｄａｙ）、ビタミンＡ（レチノイン前駆物質）＋カゼイン分解物投与群、ビタミンＡ＋コラーゲンペプチド投与群に分け、３０日間経口用ゾンデで毎日投与し、体重の変化を測定した。コラーゲンペプチドは参考例１で製造したものを用いた。
また、３０日間の投与試験終了後、２４時間絶食させ、解剖を行い、大腿部筋肉及び肝臓を摘出してＲＮＡを抽出し、定量的ＲＴ−ＰＣＲ解析で遺伝子発現を比較した。また血漿及び肝臓のトリグリセリドとコレステロール量を測定した。
［結果と考察］
カゼイン分解物を投与した群と比べて、コラーゲンペプチド投与群では体重が低く推移し、ビタミンＡ＋コラーゲン群ではさらに体重が低下した。血液及び肝臓中の中性脂肪とコレステロールも同様に、コラーゲンペプチド投与群では低く、ビタミンＡ＋コラーゲン群ではさらに低下した。ＲＴ−ＰＣＲ解析で肝臓及び筋肉における遺伝子発現を比較した。肝臓では、ＲＸＲ−γ、ＣＰＴ１、ＣＹＰ７ａ１、ＭＯＤ１各遺伝子の発現は、カゼイン群＜カゼイン＋ＶＡ群＜コラーゲン群＜コラーゲン＋ＶＡ群となった。また、筋肉ではＲＸＲ−γ、ＣＰＴ１、ＭＯＤ１の発現量も、カゼイン群＜カゼイン＋ＶＡ群＜コラーゲン群＜コラーゲン＋ＶＡ群となった。血液及び肝臓のトリグリセリド及びコレステロール量はコラーゲン＋ＶＡ群＜コラーゲン群＜カゼイン＋ＶＡ群＜カゼイン群であった。以上の結果より、コラーゲンペプチド投与ではレチノイドＸ受容体のＲＸＲ−γの発現が上昇して受容体が増加し、この受容体の転写促進能を活性化するリガンド前駆体であるビタミンＡの同時投与により、ＲＸＲ−γの転写活性化能がさらに高まり、ＣＰＴ１、ＣＹＰ７ａ１、ＭＯＤ１の転写の促進を導き、糖及び脂質の代謝がコラーゲン単独投与に比べて高まったと考えられる。この代謝促進によって中性脂肪及びコレステロールが減少し、体重増加の抑制を引き起こしたものと考えられる。
【００３５】
実施例３：製剤例
下記成分を用い、常法に従って１錠２００ｍｇの錠剤を製造した。
【００３６】
実施例４：飲料の製造例
ニンジンはビタミンＡを多く含む野菜であることから、下記成分を用い、コラーゲン入りニンジンジュースを製造した。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】参考例１で製造したコラーゲンペプチドの分子量分布を示すゲル濾過のクロマトグラム。
【図２】参考例１で製造したコラーゲンペプチドの分子量範囲区分による分子量分布率を示すグラフ。
【図３】実施例１においてマウスの体重の経時変化を表わすグラフ。
【図４】実施例１においてＤＮＡマイクロアレイで調べた遺伝子発現の差異を表わすグラフ。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コラーゲンを有効成分として含むレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）−γの発現誘導剤及びそれを含有してなる医薬、飲食品に関する。詳しくは、ＲＸＲ及びＰＰＡＲ-γの下流で制御される脂質及び糖の代謝活性化剤及び医薬、飲食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、先進国では長年に渡り国民的課題となってきたが、内蔵脂肪が溜まることで代謝異常を起こすメタボリックシンドロームとして見直されている。我が国でも２００８年４月から国の制度としてメタボ検診が義務化され、国民の関心は益々高まっている。
メタボリックシンドロームは、食べすぎや運動不足が原因とされ、血糖や血圧、中性脂肪の値が極端に悪いわけではなく、東洋医学でいういわゆる「未病」状態を指し、生活習慣病の前段階で、血糖値や血圧がやや高く、お腹が出てきた症状をさす。日本人の三大死因「がん、心臓病、脳卒中」の二つ心臓病と脳卒中については動脈硬化が主な原因といわれ、「動脈硬化」の原因として、内臓脂肪の蓄積があげられており、従来のコレステロールの他にも、肥満（内臓脂肪蓄積）がさまざまな生活習慣病を引き起こしていることが指摘されている。
【０００３】
内臓脂肪を減らすためには、運動や食生活を見直す必要がある。その見直しには、カロリー計算された食事の摂取やウォーキング等の運動で自己管理促す保健指導に重点が置かれるが、それを補助する手段として様々な代謝改善剤が提案され、医薬品として、あるいは特定保健用食品として販売されている。
【０００４】
中でも「漢方処方エキス製剤」は生薬として長年の経験の中で培われた緩やかな効能を特長として医薬品として使用されている。例えば、腹部の脂肪代謝の促進と便秘体質改善に使用する「防風通聖散」は、新薬では訴求困難な肥満対策を、脂肪燃焼効果と表現することで市場では多くの使用者を獲得しているが、生薬特有の味と臭いは継続的な服用の障害となるばかりでなく、便秘体質でない服用者の下痢が副作用として指摘され、誰もが必ずしも常用できにくいという欠点がある。
【０００５】
また、従来の生薬や特定保健用食品は、代謝実験により「脂質代謝改善」等の効能等を実証してはいるが、遺伝子発現レベルまでその効果原理を追求したものは少なく、効果ばかりか安全性の観点からも改善が望まれる。
【０００６】
この両者を同時にモニターできるものとして、ＤＮＡマイクロアレイが挙げられる。ＤＮＡマイクロアレイを用いて網羅的に遺伝子発現変動を調べ食品成分の効果原理を明らかにした例として、ゴマに含まれるセサミンがある。セサミンはアルコール代謝を促進するが（特開２００５−３５９９７公報）、そのメカニズムはセサミンがアルコール脱水素酵素の発現を高めることによるものである（Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 69 (1): 179-188 (2005)）。
また、医薬品開発の分野では開発中の新規医薬品の有効性や安全性を臨床試験に入る前に正確に予測するために、ＤＮＡマイクロアレイが用いられてきている。以上のように、ＤＮＡマイクロアレイを用いて遺伝子発現変動を網羅的に解析し、食品中の機能性成分の効果原理と副作用を確認することは有効な方法である。
【０００７】
ところで、脂質及び糖質の代謝にかかわる酵素群は核内受容体と呼ばれる転写調節因子によって発現をｍＲＮＡレベルで制御されている。したがって、代謝調節に関わる核内受容体の機能を調節する作働剤及び阻害剤などの分子は、代謝改善剤の候補となりえることから、今までいくつか発見されている（特許文献１〜３）。
【０００８】
核内受容体のレチノイン受容体Ｘ（ＲＸＲ）は同じく核内受容体のペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）と複合体を形成し、脂質代謝、糖質代謝、脂肪細胞分化に関わる遺伝子群の発現を制御する。したがって、ＲＸＲもまた代謝調節剤の創薬標的とされ、その機能調節剤が発見されている（特許文献４〜６）。
しかし、レチノイン酸類縁化合物はＲＸＲ、ＲＡＲなど様々なタイプの核内受容体に非特異的に作用してしまうため、催奇形性などの副作用を引き起こす可能性がある。
【０００９】
【特許文献１】特開平１０−１７５８６１号公報
【特許文献２】特開２００８−１３３２４７号公報
【特許文献３】特開２００６−３０６８００号公報
【特許文献４】特開２００３−８１８３２号公報
【特許文献５】特表平８−５１１０２７号公報
【特許文献６】特表平８−５０６８１６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）はペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）とのヘテロ二量体を形成して転写を制御し、糖及び脂質の代謝を調節する核内受容体である。特定のＲＸＲを特異的に発現誘導する物質は副作用が少なく、肥満、糖尿病、高脂血症などの予防・治療剤として有用である。従って、機能性食品や医薬品素材として優れた性質を有し、安全な特定レチノイド受容体発現誘導剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、動物実験で鮭由来のコラーゲンペプチドを投与したところ、対照のカゼイン分解物投与群と比較して、体重の増加が抑制されることを見出した。ＤＮＡマイクロアレイでこの時の肝臓における遺伝子発現を網羅的に解析した結果、糖や脂質の代謝を制御するレチノイドＸ受容体ガンマ（ＲＸＲ−γ）とペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）の遺伝子発現が促進されること、さらにはＲＸＲ−γの制御を受ける糖代謝及び脂質代謝に重要な遺伝子群の発現が促進されることを確認し、この遺伝子発現変化を介して脂肪酸のβ酸化及びＴＣＡサイクルといった脂質及び糖の代謝を活性化させ、体重増加を抑制し得ることを見出した。本発明はその知見に基づき完成したものであり、以下の構成からなる。
【００１２】
［１］コラーゲンを有効成分として含むレチノイドＸ受容体とペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体−γの発現誘導剤。
［２］コラーゲンが可溶化コラーゲン及びコラーゲンペプチドの少なくとも１種である前記１に記載の発現誘導剤。
［３］コラーゲンを有効成分として含有する脂質及び／または糖の代謝促進剤。
［４］コラーゲンが可溶化コラーゲン及びコラーゲンペプチドの少なくとも１種である前記３に記載の代謝促進剤。
［５］１回あたりのコラーゲンの経口投与量が体重１ｋｇあたり１〜５００ｍｇである前記４に記載の代謝促進剤。
［６］さらにレチノイン酸類縁化合物を含む前記３〜５のいずれかに記載の代謝促進剤。
［７］コラーゲンを有効成分として含有し、脂質及び／または糖の代謝促進のために用いられるものである旨の表示をした飲食品。
［８］コラーゲンが可溶化コラーゲン及びコラーゲンペプチドの少なくとも１種である前記７に記載の飲食品。
［９］脂質及び／または糖の代謝促進のために用いられるものである旨の表示が、肥満の予防及び／または改善の表示である前記７または８に記載の飲食品。
［１０］１回あたりのコラーゲンの摂取量が体重１ｋｇあたり１〜５００ｍｇである前記７〜９のいずれかに記載の飲食品。
［１１］さらにレチノイン酸類縁化合物を含む前記７〜１０のいずれかに記載の代謝促進剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のコラーゲンを有効成分として用いたＲＸＲ及びＰＰＡＲ発現誘導剤は、ＲＸＲ−γとＰＰＡＲ−γのの発現量のみを特異的に増加させ、下流にある糖及び脂質代謝に関わるＣＰＴ１、ＣＹＰ７ａ、ＭＯＤ１の発現量も増加させる。ＲＸＲ−γの遺伝子多型は近年の研究で肥満、糖尿病、高脂血症、動脈硬化との関連性が指摘されていることから、ＲＸＲのなかでもとりわけ代謝制御に重要な役割を持っているとされ、ＰＰＡＲ-γの遺伝子多型は、組織のインスリン感受性を亢進させるといわれており、糖尿病治療のターゲットの一つとなっているほか、免疫過程への関与も指摘されている。
一方レチノイン酸類縁物質は代謝以外にも発生過程の制御におけるモルフォゲンとして重要な役割を果たしている。これまで知られるＲＸＲの機能調節剤はすべてのＲＸＲに非特異的に効果を持つことから、脂質・糖質代謝以外の広範囲の遺伝子発現に影響を及ぼす可能性があり、催奇形性などの副作用を産むことが懸念される。
本発明ではＲＸＲ−γとＰＰＡＲ−γだけの発現を特異的に亢進させることにより、これらの疾病に対する予防・改善効果を示しつつ、副作用を最小限にすることができる。
【００１４】
また、この効果を更に増強させるために、レチノイン酸関連物質を経口投与することが有効である。ビタミンＡとの同時投与により、コラーゲンペプチドの単独投与と比較してＣＰＴ１、ＣＹＰ７ａ、ＭＯＤ１の発現量がさらに増加する。このとき血中の中性脂肪が低下しており、代謝調節機能が発揮された結果、体重の増加も抑制される。
【００１５】
このＲＸＲ−γ及びＰＰＡＲ−γの発現誘導剤を日常摂取する形態としては、コラーゲンペプチドとビタミンＡをあわせて錠剤化したものが効果的である。また、ビタミンＡに代謝されるカロテンを豊富に含むニンジンジュースにコラーゲンを配合させたものなどは日常的に摂取しやすいうえに効果的である。
【００１６】
このようにコラーゲンはレチノイドＸ受容体及びペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体、特にＲＸＲ−γとＰＰＡＲ−γに発現誘導作用を有し、当該作用を介して脂質や糖の代謝を促進させることができるので、その代謝異常等に基づく疾患の予防または治療剤として使用することができる。また、その代謝促進作用に基づき、肥満の予防・改善や、糖尿病、高脂血症、動脈硬化などの予防、亢進抑制及び治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明で用いられるコラーゲンとしては、未変性のコラーゲン、可溶化したコラーゲン、ゼラチン、コラーゲンペプチドのいずれでも良いが、可溶化したコラーゲン、ゼラチンまたはコラーゲンペプチドが好ましい。
【００１８】
本発明で用いられるコラーゲンの原料由来は地上動物性及び水生動物性のいずれでも構わない。地上動物性としては、豚、鶏、ウシ等由来のものが挙げられる。水生動物性としては、海水性（海洋性）、淡水性のいずれでもよく、例えば、鮭、カツオ、マグロ、カジキ、タラ、アジ、サバ、マス、サンマ、ウナギ、テラピア、サメ、エイ、フグ、ブリ、カサゴ、メバル等が挙げられ、鮭等が好ましい。
【００１９】
本発明では、上記水生動物性コラーゲンのアミノ酸配列に由来する化学的特徴やＢＳＥ等の安全性に関する低リスク性を考慮すると、水性動物性、特に魚類のコラーゲンを利用することが好ましい。さらに好ましくは、昨今の消費者の食に対する安全性に対する要求に鑑み、由来（トレーサビリティー）の確かな天然の食用魚の食用部分を利用したものであり、製品安全性の観点から、本発明の医薬または飲食品には、天然可食魚の可食部分、例えば天然鮭真皮から製造したコラーゲンペプチドを用いることがより特に好ましい。
【００２０】
天然鮭真皮から本発明で使用できるコラーゲンペプチドを製造する方法としては、例えば、鮭の身と皮を分別し、皮からコラーゲンをゼラチンとして抽出し、固形分を分離した後、精製及び濃縮し、得られた濃縮液をタンパク質加水分解酵素を用いて分解することによりコラーゲンペプチドを得ることができる。
【００２１】
本発明で用いるコラーゲンは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）及びペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）の発現誘導作用を有し、中でも特にＲＸＲ−γとＰＰＡＲ−γを特異的に発現誘導し、その発現誘導に基づいて脂質及び糖の代謝促進作用を発現するので、これらの代謝異常に基づく疾病、症状、病態を予防、改善、治療する薬剤として、あるいは脂質及び／または糖の代謝促進のための飲食品、特定保健用飲食品、健康飲料、健康食品、栄養食品、機能性食品、肥満の予防及び／または改善用の食品として用いることができる。
脂質及び糖の代謝異常に基づく疾病、症状、病態としては、例えば、肥満、糖尿病、高脂血症などが挙げられる。
【００２２】
また、ＲＸＲはレチノイン酸類縁化合物の結合により活性化することから、ＲＸＲの発現誘導作用を有するコラーゲンとレチノイン酸類縁化合物を同時に投与または摂取させることにより、同作用は大きく増強される。レチノイン酸類縁化合物としては、レチノイン酸、βカロテン、ビタミンＡ等が挙げられる。
【００２３】
有効成分としてのコラーゲンの配合量は、使用目的、摂取者の年齢、摂取方法、同時に摂取する脂質の量などに応じて適宜定めればよいが、通常、１回あたりのコラーゲンの摂取量が体重１ｋｇあたり１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇ程度とする。
本発明の有効成分であるコラーゲンは、従来より食品等として摂取されており、安全性について問題がないので、上記範囲よりも多量に使用しても何ら構わない。
コラーゲンとレチノイン酸類縁化合物を同時使用する場合は、コラーゲン１００質量部に対してレチノイン酸誘導体は０．００１〜５質量部の範囲で用いることが好ましい。
【００２４】
薬剤として使用する場合、本有効成分は、種々の形態で投与されるが、好ましくは錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等として経口投与する。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【００２５】
食品として使用する場合には、本有効成分をそのまま経口摂取したり、他の食品ないし食品成分と併用したりして適宜常法にしたがって使用できる。他に併用する成分としては、特に限定されるものではないが、例えば、キトサン、グアーガム、マンナンまたはその誘導体などの食物繊維、各種ビタミン（例えばビタミンＣ及びその誘導体）が挙げられる。
本発明にかかる食品は、固体状（粉末、顆粒状その他）、ペースト状、液状ないし懸濁状のいずれでもよいが、ビスケットなどの固形状、ゼリー状とするか、甘味料、酸味料、ビタミン剤その他ドリンク剤製造に常用される各種成分を用いて飲料とする。
【００２６】
脂質及び／または糖の代謝促進のために用いられるものである旨の表示をした飲食品における「表示をした飲食品」とは飲食品の容器や取り扱い説明書等に表示を付した飲食品をいう。
【実施例】
【００２７】
本発明の効果、好ましい実施様態を実施例により説明するが、下記の実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【００２８】
参考例１：コラーゲンペプチド
原料には国内産のシロ鮭（学名：Oncorhynchus keta）の真皮を用いた。
国内産のシロ鮭（学名：Oncorhynchus keta）の身と皮を分別し、短冊状とした皮を十分洗浄し、コラーゲン抽出用原料とした。本原料は水分７５％程度、コラーゲン１５〜２０％程度、ウロコその他の成分を５〜１０％程度からなる。
本原料５００ｋｇを２０００Ｌ容抽出槽に入れて水を満たし、撹拌しながら約１時間で７０〜８０℃まで加温し、４〜５時間ゼラチンを加熱抽出した。抽出液を外部に取り、同様の抽出操作を４〜５回繰り返した後、固形分を分離したものをゼラチン抽出液とした。このゼラチン抽出液を活性炭槽、イオン交換樹脂槽を通して精製して、さらに真空濃縮して、屈折率による固形物濃度(ブリックス)３０％前後の精製ゼラチン濃縮液を得た。得られた濃縮液を２０℃に保ち、酵素（天野エンザイム株式会社製パパインＷ−４０（力価４００Ｕ／ＭＬ以上）；６００ｇ）を用いて分解処理し、１８時間経過後、８０℃で１時間加温して酵素を失活させ、コラーゲンペプチドを得た。さらにライン殺菌後噴霧乾燥を行い、コラーゲンペプチド粉末を得た。
得られた粉末のアミノ酸組成分析（６Ｎ ＨＣｌ ２４時間加水分解後、ニンヒドリン法で自動分析。使用機器：日本電子ＪＬＣ／５００Ｖ）した結果は表１の通りである。
【００２９】
【表１】
【００３０】
得られたコラーゲンペプチドの分子量分布を表わすゲル濾過のクロマトグラムを図１に示す。クロマトグラフィーの条件は表２の通りである。分子量は分子量マーカーとしてトリプシンインヒビター、チトクロームＣ、アプロチニン、グルタチオン（酸化型）、トリグリシン、グリシンを用いて検量線を作成し、算出した。また、分子量範囲区分による分子量分布率を図２に示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】
実施例１：コラーゲンペプチドのレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）及びペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）の発現促進及び体重増加に対する抑制効果確認
参考例１で製造したコラーゲンペプチドを用い、マウスに経口投与した際の体重及び肝臓における遺伝子発現の変化を調べることで、魚類コラーゲンペプチドの肝臓における代謝に対する作用を明らかにすることを目的に検討を行った。
［方法］
６週令ヘアレス（Ｈｏｓ：ＨＲ１）系統雄マウスを１週間馴化飼育した後、カゼイン分解物投与群、コラーゲンペプチド投与群（１ｍｇ／ｄａｙ及び５ｍｇ／ｄａｙ）に分け、４８日間経口用ゾンデで毎日投与し、体重の変化を測定した。
また、４８日間の投与試験終了後、２４時間絶食させ、解剖を行い、肝臓を摘出してＲＮＡを抽出し、ＤＮＡマイクロアレイ解析で遺伝子発現を比較した。
［結果と考察］
図３に体重の変化の結果を示す。図３から明らかなように、カゼイン分解物を投与した群と比べて、コラーゲンペプチド投与群では摂食量はほぼ等しいにもかかわらず、体重が低く推移した。これは等しいカロリー摂取でもコラーゲンを投与することにより体重増加を抑制できることを示す。
図４に、カゼイン投与群とコラーゲンペプチド投与群でＤＮＡマイクロアレイ解析で肝臓における遺伝子発現を比較した結果を示す。図４から、脂肪酸のβ酸化の際の脂肪酸のミトコンドリアへの輸送に関わるcarnitine palmitoyltransferase（ＣＰＴ１）遺伝子の発現がコラーゲンペプチド投与群ではカゼイン投与群の３倍以上に亢進していた。また、コレステロールを胆汁酸に異化して排出する代謝系の鍵酵素であるＣＹＰ７ａ１の遺伝子発現もコラーゲン投与群で２倍以上に亢進しており、コレステロール代謝が活発化して排出が促進されていることがわかる。また、オキサロ酢酸からリンゴ酸を生成させるmalic enzyme（ＭＯＤ１）の発現がコラーゲンペプチド投与群で上昇しており、ＴＣＡサイクルの活性化が起こっていることがわかる。さらに、以上の３遺伝子を転写制御しているのはレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）及びペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）であるが、この受容体のひとつであるＲＸＲ−γ（Ｎｒ２ｂ３）とＰＰＡＲ−γの遺伝子発現がコラーゲン投与によって高まっており、他のレチノイドＸ受容体であるＲＸＲ−α、ＲＸＲ−β、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−σについては発現亢進しておらず、コラーゲンによりＲＸＲ−γとＰＰＡＲ−γが特異的に発現していることがわかる。
これらの結果から、下記のようにコラーゲンが前述のＣＰＴ１、ＣＹＰ７ａ１、ＭＯＤ１の転写の促進を導き、糖及び脂質の代謝を高めること、この代謝促進によって体重増加の抑制を引き起こしたものと理解できる。
【００３３】
【化１】
【００３４】
実施例２：レチノイン酸類縁化合物の同時使用の効果
［方法］
６週令ヘアレス（Ｈｏｓ：ＨＲ１）系統雄マウス（平均体重２５ｇ）を１週間馴化飼育した後、カゼイン分解物投与群、コラーゲンペプチド投与群（５ｍｇ／ｄａｙ）、ビタミンＡ（レチノイン前駆物質）＋カゼイン分解物投与群、ビタミンＡ＋コラーゲンペプチド投与群に分け、３０日間経口用ゾンデで毎日投与し、体重の変化を測定した。コラーゲンペプチドは参考例１で製造したものを用いた。
また、３０日間の投与試験終了後、２４時間絶食させ、解剖を行い、大腿部筋肉及び肝臓を摘出してＲＮＡを抽出し、定量的ＲＴ−ＰＣＲ解析で遺伝子発現を比較した。また血漿及び肝臓のトリグリセリドとコレステロール量を測定した。
［結果と考察］
カゼイン分解物を投与した群と比べて、コラーゲンペプチド投与群では体重が低く推移し、ビタミンＡ＋コラーゲン群ではさらに体重が低下した。血液及び肝臓中の中性脂肪とコレステロールも同様に、コラーゲンペプチド投与群では低く、ビタミンＡ＋コラーゲン群ではさらに低下した。ＲＴ−ＰＣＲ解析で肝臓及び筋肉における遺伝子発現を比較した。肝臓では、ＲＸＲ−γ、ＣＰＴ１、ＣＹＰ７ａ１、ＭＯＤ１各遺伝子の発現は、カゼイン群＜カゼイン＋ＶＡ群＜コラーゲン群＜コラーゲン＋ＶＡ群となった。また、筋肉ではＲＸＲ−γ、ＣＰＴ１、ＭＯＤ１の発現量も、カゼイン群＜カゼイン＋ＶＡ群＜コラーゲン群＜コラーゲン＋ＶＡ群となった。血液及び肝臓のトリグリセリド及びコレステロール量はコラーゲン＋ＶＡ群＜コラーゲン群＜カゼイン＋ＶＡ群＜カゼイン群であった。以上の結果より、コラーゲンペプチド投与ではレチノイドＸ受容体のＲＸＲ−γの発現が上昇して受容体が増加し、この受容体の転写促進能を活性化するリガンド前駆体であるビタミンＡの同時投与により、ＲＸＲ−γの転写活性化能がさらに高まり、ＣＰＴ１、ＣＹＰ７ａ１、ＭＯＤ１の転写の促進を導き、糖及び脂質の代謝がコラーゲン単独投与に比べて高まったと考えられる。この代謝促進によって中性脂肪及びコレステロールが減少し、体重増加の抑制を引き起こしたものと考えられる。
【００３５】
実施例３：製剤例
下記成分を用い、常法に従って１錠２００ｍｇの錠剤を製造した。
【００３６】
実施例４：飲料の製造例
ニンジンはビタミンＡを多く含む野菜であることから、下記成分を用い、コラーゲン入りニンジンジュースを製造した。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】参考例１で製造したコラーゲンペプチドの分子量分布を示すゲル濾過のクロマトグラム。
【図２】参考例１で製造したコラーゲンペプチドの分子量範囲区分による分子量分布率を示すグラフ。
【図３】実施例１においてマウスの体重の経時変化を表わすグラフ。
【図４】実施例１においてＤＮＡマイクロアレイで調べた遺伝子発現の差異を表わすグラフ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コラーゲンを有効成分として含むレチノイドＸ受容体とペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体−γの発現誘導剤。
【請求項２】
コラーゲンが可溶化コラーゲン及びコラーゲンペプチドの少なくとも１種である請求項１に記載の発現誘導剤。
【請求項３】
コラーゲンを有効成分として含有する脂質及び／または糖の代謝促進剤。
【請求項４】
コラーゲンが可溶化コラーゲン及びコラーゲンペプチドの少なくとも１種である請求項３に記載の代謝促進剤。
【請求項５】
１回あたりのコラーゲンの経口投与量が体重１ｋｇあたり１〜５００ｍｇである請求項４に記載の代謝促進剤。
【請求項６】
さらにレチノイン酸類縁化合物を含む請求項３〜５のいずれかに記載の代謝促進剤。
【請求項７】
コラーゲンを有効成分として含有し、脂質及び／または糖の代謝促進のために用いられるものである旨の表示をした飲食品。
【請求項８】
コラーゲンが可溶化コラーゲン及びコラーゲンペプチドの少なくとも１種である請求項７に記載の飲食品。
【請求項９】
脂質及び／または糖の代謝促進のために用いられるものである旨の表示が、肥満の予防及び／または改善の表示である請求項７または８に記載の飲食品。
【請求項１０】
１回あたりのコラーゲンの摂取量が体重１ｋｇあたり１〜５００ｍｇである請求項７〜９のいずれかに記載の飲食品。
【請求項１１】
さらにレチノイン酸類縁化合物を含む請求項７〜１０のいずれかに記載の代謝促進剤。
【請求項１】
コラーゲンを有効成分として含むレチノイドＸ受容体とペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体−γの発現誘導剤。
【請求項２】
コラーゲンが可溶化コラーゲン及びコラーゲンペプチドの少なくとも１種である請求項１に記載の発現誘導剤。
【請求項３】
コラーゲンを有効成分として含有する脂質及び／または糖の代謝促進剤。
【請求項４】
コラーゲンが可溶化コラーゲン及びコラーゲンペプチドの少なくとも１種である請求項３に記載の代謝促進剤。
【請求項５】
１回あたりのコラーゲンの経口投与量が体重１ｋｇあたり１〜５００ｍｇである請求項４に記載の代謝促進剤。
【請求項６】
さらにレチノイン酸類縁化合物を含む請求項３〜５のいずれかに記載の代謝促進剤。
【請求項７】
コラーゲンを有効成分として含有し、脂質及び／または糖の代謝促進のために用いられるものである旨の表示をした飲食品。
【請求項８】
コラーゲンが可溶化コラーゲン及びコラーゲンペプチドの少なくとも１種である請求項７に記載の飲食品。
【請求項９】
脂質及び／または糖の代謝促進のために用いられるものである旨の表示が、肥満の予防及び／または改善の表示である請求項７または８に記載の飲食品。
【請求項１０】
１回あたりのコラーゲンの摂取量が体重１ｋｇあたり１〜５００ｍｇである請求項７〜９のいずれかに記載の飲食品。
【請求項１１】
さらにレチノイン酸類縁化合物を含む請求項７〜１０のいずれかに記載の代謝促進剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１０−１８５８９（Ｐ２０１０−１８５８９Ａ）
【公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１８２４３２（Ｐ２００８−１８２４３２）
【出願日】平成２０年７月１４日（２００８．７．１４）
【出願人】（５９４０３８０２５）井原水産株式会社 (10)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１４日（２００８．７．１４）
【出願人】（５９４０３８０２５）井原水産株式会社 (10)
【Ｆターム（参考）】
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