中空糸微多孔膜及びそれを組み込んでなる膜型人工肺
【課題】 長期の連続使用に於いても充分な耐血漿リーク性と安定し優れたガス交換性能を発揮できる中空糸微多孔膜、それを組み込んだ人工肺を提供すること。
【解決手段】 酸素ガスフラックスが１０×１０-5〜５００×１０-5［ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]であり、エタノールフラックスが２〜８０［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2］であり、平均孔半径０．００８〜０．０７μｍの連通孔を有する疎水性の素材からなる中空糸微多孔膜及びそれを組み込んだ膜型人工肺は従来の微多孔膜及びそれを組み込んだ膜型人工肺に比べて、優れた酸素及び炭酸ガス交換性能を有し、かつ１週間以上の長期の連続使用が可能な耐血漿リーク性を備えることを見出した。
【解決手段】 酸素ガスフラックスが１０×１０-5〜５００×１０-5［ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]であり、エタノールフラックスが２〜８０［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2］であり、平均孔半径０．００８〜０．０７μｍの連通孔を有する疎水性の素材からなる中空糸微多孔膜及びそれを組み込んだ膜型人工肺は従来の微多孔膜及びそれを組み込んだ膜型人工肺に比べて、優れた酸素及び炭酸ガス交換性能を有し、かつ１週間以上の長期の連続使用が可能な耐血漿リーク性を備えることを見出した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液体外循環において、血液に酸素を添加し、一酸化炭素又は二酸化炭素等の炭酸ガスを除去するための膜型人工肺に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、人工肺は短時間の使用となる直視下開心術等で広く使用されている。近年、術中術後の連続した心肺補助や、未熟児の呼吸補助、さらには急性心不全患者の心補助用等として長時間の連続使用が可能な人工肺の開発が切に望まれている。また、術中の患者の負荷を軽減するため、血液充填量が少なく、血液と接触する膜面積が少ないガス交換効率に優れた小型でコンパクトな人工肺の実現が求められている。しかしながら前記の先行技術はコンパクト、小型化を実現するために必要な十分なガス交換性能と血漿の漏れが無く長期に亘り使用可能ないわゆる長期耐久性の両方の要求を必ずしも満足するものはなかった。
【０００３】
例えば、シリコーン膜に代表される均質膜を組み込んだ人工肺が挙げられるが、該均質膜は血漿漏出の懸念は無いもののガス交換性能に劣り、従って大きな膜面積、即ち大型の人工肺を必要とし、多量のプライミング血液が必要とされることから、生体負荷が大きく、適用範囲が限られていた。
【０００４】
また、ポリプロピレン製微多孔膜を組み込んだ人工肺が開発されているが、該微多孔膜は短時間の使用に於いては優れたガス交換性能を示すものの、血液灌流時間経過とともに微多孔部より血漿成分が漏れだし使用不能となる欠点を有している。
【０００５】
ポリプロピレン製微多孔膜を組み込んだ人工肺としては、例えば、特公平３−２１１８８号公報には溶融法で製造された孔径と空孔率を規定したポリプロピレン多孔性膜の人工肺への適用が開示されている。
【０００６】
また、特公平４−３９３７１号公報には温度誘発型相分離法（ＴＩＰＳ法）により製造されたポリオレフィンからなる中空糸膜であって、中空糸の内面側に比較的緻密な層を有し、外面側に平均粒径０．１μｍ〜１０μｍの独立粒子の集合体状層を有し、且つ膜壁を貫く微細な連通孔径を有し、膜の空孔率と酸素ガスのフラックスを特定した中空糸膜の人工肺への適用が開示されている。
【０００７】
さらにまた、特開平５−６４６６３号広報にはＴＩＰＳ法により製造される多孔質ポリプロピレン中空糸膜であって、中空糸内面の開孔率を１０％未満、空孔率が１〜３５％、酸素ガスフラックスが１０〜１０００[ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2／ｍｍＨｇ]、透水率が０．０１〜１．０［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2／ｍｍＨｇ］であり、優れたガス交換性能と長期に亘り血漿が漏出せず耐久性に優れた多孔質中空糸膜が開示されている。
【０００８】
しかし、これらは本発明に比べ平均孔径が大きく、短時間の使用に於いては酸素ガス交換性能では優れる点があるものの、血液灌流時間経過とともに微多孔部より血漿成分が漏れだすため長期耐久性に劣っていた。
【０００９】
また、特開昭６０−１５０７５７号公開広報には溶融法で製造される微多孔中空糸膜の空孔率が３０〜９０ｖｏｌ％、透水圧が４ｋｇ／ｃｍ2以上であり、バブルポイントが７ｋｇ／ｃｍ2〜１５ｋｇ／ｃｍ2の範囲の短冊状に開孔した微小孔径を有するポリエチレン製中空糸膜の人工肺への適用が開示されている。しかし、短冊状に開孔しており本発明とは異なるものである。
【００１０】
一方、これら問題の一部改良を目的として特許公報第２７００１７０号には、膜壁を連通するいわゆる連通孔を実質的に有せず、従ってエタノールを液体として実質的に透過しない非多孔薄膜層を有する中空糸微多孔膜を組み込んだ人工肺が提案されている。該微多孔膜は酸素透過速度が１×１０-6 [ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]以上でありかつエタノールを実質的に不透過とする遮断層を有し、空孔率が７〜５０％であるポリオレフィン系重合体からなる中空糸膜を使用した膜型人工肺が開示されているが、この人工肺は耐血漿リーク性及び血液への酸素の供給能力においては大幅な改善が認められるものの血液からの炭酸ガスの除去性能において必ずしも満足のゆくものではなかった。
【００１１】
このように現行広く使用されているポリプロピレン樹脂からなる微多孔膜は短期の使用に限り優れた酸素ガス交換性能を示すものの、血漿リークの発生により長時間の連続使用は不可能であった。可使用時間の信頼限界は高々６時間程度であった。術中の血漿リークは患者に重大な結果を引き起こし、術中の人工肺の交換は多大な手間と大きな危険性を伴うものであった。
【００１２】
さらには、通常の開心術への適用のみならず長時間に亘る開心術への適用、さらにはＥＣＭＯやＰＣＰＳ等の１週間以上の長期の連続使用が必要となる補助循環分野への適用に於いても十分な耐血漿リーク性と安定した優れたガス交換性能を発揮出来る中空糸微多孔膜、それを組み込んだ人工肺は現在までに知られていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
膜を介して行われる血液相と気体相間のガス移動の機構に関し、通常の開心術への適用のみならず長時間に亘る開心術への適用、さらにはＥＣＭＯやＰＣＰＳ等の１週間以上の長期の連続使用が必要となる補助循環分野への適用に於いても十分な耐血漿リーク性と安定した優れたガス交換性能を発揮出来る中空糸微多孔膜、それを組み込んだ人工肺を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、血液−気体間のガス交換性能に優れ、かつ長時間の使用においても血漿の漏出を完全に防止できる、微多孔膜について鋭意研究した結果、特定の特性値で特徴付けられたポリオレフィン系重合体からなる膜が従来の微多孔膜に比べて、優れた酸素及び炭酸ガス交換性能を有し、かつ１週間以上の長期の連続使用が可能な耐血漿リーク性を備えた中空糸微多孔膜を見出し、本発明を発見した。
【００１５】
即ち本発明は、
【００１６】
（１）疎水性の素材からなる微多孔中空糸膜の酸素ガスフラックスが１０×１０?5［ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓ／ｃｍＨｇ]?５００×１０?5［ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓ／ｃｍＨｇ]であって連通孔の平均孔半径が０．００８μｍ?０．０７μｍであって、開孔率が０．０２〜２％であって、膜のエタノールフラックスが２ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2?８０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2であることを特徴とする中空糸微多孔膜、
【００１７】
（２）疎水性の素材がポリ（４−メチルペンテン−１）系ポリマーからなることを特徴とする上記（１）に記載の中空糸微多孔膜、
【００１８】
（３）中空糸微多孔膜が溶融紡糸法により製造された膜であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載の中空糸微多孔膜、
【００１９】
（４）上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の中空糸微多孔膜を組み込んだ膜型人工肺、を提供することにある。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、優れた酸素及び炭酸ガス交換性能を有し、長期の使用においても血漿成分の漏れの無い、中空糸微多孔膜、及びそれを組み込んだ人工肺を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の人工肺の構成例を示すモデル図である。
【図２】本発明の構成例を示す簾状中空糸シートの積層状態を示すモデル図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明をさらに詳しく説明する。
本発明に用いる膜は、膜内部に微細な細孔（空隙）を有し、かつ膜の表裏が実質上細孔によって連通している連通孔を有する微多孔膜である。
【００２３】
本発明で用いられる「疎水性の素材」とは、水との接触角が９０°以上の素材を意味する。具体的には、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリ４−メチル−１−ペンテン等のポリオレフィン系樹脂、４フッ化エチレン、４フッ化エチレンぺルフルオロアルコキシビニルエーテ共重合体、ポリビニリデンフロライド等のフッ素樹脂、又はポリアセタール樹脂等が挙げられる。
【００２４】
膜素材の疎水性は高いほど好ましく、この点から、疎水性が高くかつ加工が容易である、ポリオレフィン系樹脂が好ましく、その中でもポリ４−メチル−１−ペンテン系樹脂が特に好ましい。
【００２５】
本発明の微多孔膜を人工肺に適用した場合、連通孔径が大きいほど、またその開孔率が高いほど血漿リークの発生の危険性が増す。一方、膜に充分な酸素及び一酸化炭素及び二酸化炭素（以上以下、「炭酸ガス」という）のガス交換性能を賦与するためには膜に連通孔が存在し、かつ膜が適切なガス透過性を有する必要がある。
【００２６】
したがって本発明に用いる膜は、連通孔の平均孔半径が０．００８〜０．０７μｍ、好ましくは０．０１〜０．０４５μｍ、更に好ましくは０．０２〜０．０４０μｍのものであり、開孔率は０．０２〜２％、好ましくは０．０５〜１．５％、更に好ましくは０．３〜１．２％である。
【００２７】
但し、本発明で言う平均連通孔半径は、１９７４年、ジャーナルオブアプライドポリマーサイエンス（Journal of Applied Polymer Science VOL.18,PP.805-819)第１８号８０５ページ記載の方法により求めることができる。本発明の平均連通孔半径は窒素ガスを使用して測定した値である。
【００２８】
即ち、ガスフラックスの圧力依存性より平均連通孔径を求めた。
算出は下の式に基づいて行った。
【００２９】
Ｊ=K×ΔＰ／Ｌ ・・・（１）
Ｊ：ガス流量、ΔＰ：圧力差、L:膜厚
【００３０】
Ｋ＝Ｋ0＋（Ｂ0／η）×ΔＰ1・・・（２）
Ｋ0:クヌーセン透過係数、Ｂ0:幾何学的ファクター
η:ガス粘度、ΔＰ1：平均圧力=（Ｐ１＋Ｐ２）／２
【００３１】
ｒ＝（Ｂ0／Ｋ0）（３／１６）（２ＲＴ／π）１／２Ｍ？１／２ ・・・（３）
ｒ：平均連通孔径、Ｍ：ガス分子量
【００３２】
圧力を変えてガスフラックスを測定し、（２）よりグラフの傾き（＝Ｂ0／η）、切片（＝Ｋ0）を求める。平均連通孔径ｒはこれらの値を（３）へ代入して求める。
【００３３】
また、本発明でいう開孔率は以下の方法により求める。上記の方法で求めた平均連通孔径及びエタノールフラックスの値から算出する。
【００３４】
ε＝８ＬＶη／（ｒ2ΔＰ）
Ｌ：膜厚、Ｖ：エタノールフラックス、η：エタノール粘度、ｒ：平均連通孔 径、ΔＰ：膜壁内外圧力差
【００３５】
血漿リークは基本的に親水化された微多孔部より発生する。
また、微多孔膜の連通孔径はある程度の分布をもって存在する。
【００３６】
本発明における好ましい中空糸微多孔膜は、膜の連通孔径の最大値を示す指標となるバブルポント（液体としてエタノールを使用）が１０ｋｇｆ／ｃｍ2以上を示す微多孔膜である。
【００３７】
本発明の微多孔膜における、気体−気体系で測定した際の膜壁を透過するの酸素のガス流量、即ち、酸素フラックスは１０×１０-5〜５００×１０-5[ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]、好ましくは１０×１０-5〜２５０×１０-5[ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]である（ＡＳＴＭ Ｄ１４３４に準ずる測定法で計算）。
【００３８】
本発明の中空糸微多孔膜の酸素、窒素、炭酸ガス等の非凝集性ガスは、膜を介した気体−気体系による測定の場合、各々のガスフラックスはほぼ同じ値となるが、膜を介した血液とのガス交換性能を調べると、炭酸ガスの場合は、酸素の場合とは大きく異なることが明らかとなった。従って、上述の酸素フラックスは１０×１０-5[ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]未満である場合であっても酸素の交換性能にはさほど大きな低下は認めらないが、一方、充分な炭酸ガスの除去能力を発揮するためには膜の酸素フラックスが少なくとも１０×１０-5[ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]以上必要である。
【００３９】
また、本発明の微多孔膜の酸素フラックスの上限は５００×１０-5[ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]である。これより大きいと治療及び手術中における血液ガス濃度コントロールが困難となる。
【００４０】
本発明の微多孔膜の示すエタノールフラックスは膜の酸素ガスフラックスと同様に連通孔の存在の度合を示す指標となる。本発明における膜のエタノールフラックスは膜をエタノールで十分濡らした後、中空糸内側もしくは外側より０．５ｋｇf／cm2の差圧を負荷し膜の反対側より液体として漏れ出てきたエタノールの量を測定することにより求めることができる。本発明のエタノールフラックスは中空糸の外径を基準として、２〜８０［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2］、好ましくは７〜６０［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2］、さらに好ましくは３２〜４０［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2］である。
【００４１】
２［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2］未満では膜が十分なガス交換性能、特に血液中からの炭酸ガス除去性能能力を発揮することができない。８０［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2］より大きいと、長期に亘る血液循環において血漿リークを防止しかつ安定したガス交換性能を得る事ができない。
【００４２】
本発明によれば治療の種類、適用される患者の状態等により人工肺に要求される特性が異なる場合に於いても最適な特性を有する中空糸微多孔膜を選択できる。例えば新生児の呼吸不全に対する呼吸補助を目的としたＥＣＭＯ等長期に亘る耐血漿リーク性と安定したガス交換性能が要求される場合には連通孔半径の上限値が０．０４μｍで、エタノールフラックスの上限値が４５ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2である本発明の中空糸微多孔膜が好適に適用できる。
【００４３】
また、例えば大人の重度胸部大動脈疾患等の手術中に多量の血液灌流を要求される場合には酸素フラックスの下限値が４０×１０-5[ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]で、連通孔平均半径の下限値が０．０２μｍであり、エタノールフラックスの下限値が１５ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2の中空糸微多孔膜が好適に適用できる。
【００４４】
本発明の中空糸微多孔膜は、人工肺の生体適合性の向上を目的として一般に行われている各種処理、例えばヘパリン化合物等で膜の血液接触面を抗血栓処理しても良く、また、プラズマ処理、コロナ放電処理等での膜表面の親水化も実施してもよい。本発明の中空糸微多孔膜はかかる表面処理においても優れたガス交換性能と耐血漿リーク性を何ら損なうことは無い。
【００４５】
本発明の中空糸膜を人工肺モジュールに組み込む場合、中空糸をバンドル化した状態で組み込んでも良くまた必要に応じて中空糸の間隔が均一となるよう該中空糸膜をシート状に配列して使用しても良い。
【００４６】
本発明の中空糸は、横断面形状が実質的に円形又は楕円形の中空糸であればよく、寸法は特に制限されないが、好ましくは外径が１５０μｍ〜４００μｍ、内径が１２０μｍ〜３６０μｍ、膜厚が１５μｍ〜６０μｍである。
【００４７】
なお、本発明の中空糸を用い、内部灌流で人工肺として使用する場合には通常の中空糸繊維の内側の総面積が０．１〜７ｍ2で、中空繊維の本数が１，０００〜１００，０００本となるように中空繊維を包含し、また、そのガス交換部の大きさが外径２５ｃｍ以下、長さ３０ｃｍ以下となる円筒状タイプのものが代表的である。
【００４８】
さらに外部灌流で用いる場合には、通常中空繊維の外側の総面積が０．１〜３．５ｃｍ2で、中空繊維の本数が１，０００〜６０，０００本となるように中空繊維を包含し、また、そのガス交換部の大きさが、外径２０ｃｍ以下、長さ３０ｃｍ以下の円筒状タイプのものが代表的である。
【００４９】
本発明の中空糸微多孔膜の製造方法に制限は無く、従来公知の製造法により製造できる。
【００５０】
例えば、結晶性の熱可塑性高分子樹脂を熱溶融しその紡糸過程で素材に温度勾配とせん断力とを効果的に紡糸方向へ作用させ積層ラメラ構造を成長させ、さらに必要に応じて熱処理を実施した後、延伸し、該積層したラメラ結晶の界面を開列させることにより微多孔膜化するわゆる溶融紡糸法、
【００５１】
ポリマーを適当な溶剤に溶解したドープ液を非溶剤中に導き相分離を引き起こすことにより微多孔膜化するいわゆる湿式製膜法、
【００５２】
又は高分子素材にその熱溶融下で該ポリマーに容易に分散する有機充填剤や必要に応じて結晶核形成剤を混練し、該溶融混練物を必要に応じて該高分子素材を溶解しない液体中で冷却固化し、ついで該混練物を適当な液体で抽出除去することにより微多孔膜を得る、いわゆる熱誘発型相分離法、等が挙げられる。
【００５３】
溶融紡糸法は膜の寸法、連通孔の孔径、開孔率等の制御が容易であり均一な特性を有する膜を安定して生産する事ができ、さらに添加剤や溶剤等を使用せず得られる膜の安全性に優れることから、最も好ましい製造方法である。
【００５４】
溶融紡糸法により得られる中空糸微多孔膜のガスフラックス、連通孔径及びその開孔率等の膜特性は使用する結晶性高分子素材の結晶化特性に大きく影響を受ける。例えば高密度ポリエチレンやポリプロピレン等の高結晶性高分子素材を使用し本発明の中空糸微多孔膜を製造する場合には公知の溶融紡糸法において結晶の成長をやや抑える条件を適用すれば良い。
【００５５】
また、ポリエチレンやポリプロピレンと比較し結晶性の劣る熱可塑性高分子樹脂、例えばポリ４−メチル−１ペンテン等の樹脂を使用する場合には、紡糸時により結晶を成長させる条件範囲に調整し、必要に応じて、紡出糸に熱処理を施した後に延伸する事により本発明の中空糸微多孔膜を調製することが出来る。
【００５６】
更に、詳しく本発明における溶融紡糸法とは、本発明の疎水性の素材を中空糸内部にガス強制供給可能な２重円管ノズルを用い樹脂の融点〜融点＋１００℃で、中空状に溶融ストランドを押し出し、紡糸筒周囲より微風（１m/sec以下）を吹きつけ（室温程度±３０）℃で冷却固化させつつ、１００〜２，０００程度の紡糸ドラフトでスプールに巻き付け、
【００５７】
ついで、スプールに巻き付けたまま（Ｔｇ＋５０）℃（但し、Ｔｇはガラス転移点）以上から融点未満の雰囲気中で１分〜２４時間熱処理を行う。次にこれを延伸倍率１．１〜３．０倍でローラー間延伸を行い、連続して（融点−５０）℃〜（融点−２０）℃の雰囲気中で中空糸の収縮力に拮抗する張力を加えつつ、わずか（０．８〜０．９倍）に弛緩しながら数秒間熱固定を行うことを意味し、該方法により本発明の中空糸微多孔膜を製造することができる。
【００５８】
本発明の中空糸微多孔膜を適用した人工肺の形状、形態には制限は無く、人工肺の形態として中空糸の内側に血液を流すいわゆる内部灌流型人工肺でも良く、また中空糸の外側に血液を流しガス交換を行ういわゆる外部灌流型人工肺でも良い。外部灌流型人工肺は血流圧力損失を低く抑えることができかつ、単位膜面積当たりのガス交換効率に優れており最も好ましい形態である。
【００５９】
人工肺の基本性能であるガス交換効率、低血液損傷性（低血流圧損）等は人工肺の構造にも大きく依存する。本発明の中空糸膜を組み込んだ人工肺の好ましい形態／形状例として例えば特許平１０−２５６４２５公報に詳しく記載れている。
【００６０】
本発明の中空糸微多孔膜は、血液のガス交換、即ち血液への酸素供給と血液からの二酸化炭素の除去に優れており、該膜を用いた人工肺は、一般の開心術のみならず、長期間の使用が必要となる急性肺不全及び心不全患者に対する呼吸補助及び経皮的心肺補助用人工肺として好適に使用できる。
【実施例】
【００６１】
（実施例１）
４−メチル−１−ペンテン系ポリマ−（商品名：ＴＰＸ、三井化学製）を中空糸内部にガス強制供給可能な構造を持つ２重円管ノズルを用い、溶融樹脂温度２８０℃で、中空状に溶融ストランドを押し出し、紡糸筒周囲より微風を吹きつけ冷却固化させつつ紡糸ドラフト約７５０でスプールに巻き取った。
【００６２】
次いで該未延伸紡出糸をスプールに巻いたまま約１９０℃の雰囲気中で約２時間の熱処理を行った後に延伸倍率２倍でローラー間延伸を行い、連続して１９５℃の雰囲気中で中空糸の収縮力に拮抗する張力を加えつつわずかに弛緩しながら約１秒間熱固定を行うことにより外径２４０μｍ、肉厚３２μｍの微多孔膜からなる中空糸を調製した。
（実施例２）
熱固定の雰囲気温度を２１５℃とし、熱固定時の弛緩倍率をわずかに上げた以外実施例１と同等の方法で外径２３６μｍ、肉厚３３μｍの微多孔膜からなる中空糸を調製した。
（比較例１）
２重円管紡糸ノズルを使用し、２３５℃で溶融したメルトフローレート６ｇ／分のポリプロピレン樹脂を、該ノズルより内側に窒素を流しつつ中空ストランド状に押し出し、紡糸塔周囲より微風を吹かせ冷却固化しつつ紡糸ドラフト７７０でスプールの巻き取った。次いでスプールに巻き取った該中空ストランドを約１３０℃の雰囲気中で約２時間の熱処理を行った。次いで該ストランドを延伸倍率２倍でローラ間延伸を行い、連続して約１３０℃の雰囲気中でわずかに弛緩しながら約１秒間熱固定を行い外径２３６μｍ、肉厚３０μｍの微多孔膜からなる中空糸を調製した。
（比較例２）
ポリ４−メチル−１−ペンテンポリマ−を、２重円管紡糸ノズルを用い、紡糸温度２８５℃で中空ストランド状に押し出し、ノズル直下に紡糸塔周辺より均一に微風を流し、該溶融ストランドを固化させつつ紡糸ドラフト７８０で引き取り、連続して約２３０℃の空気雰囲気中で約３秒を熱処理を行った後連続して約１．８のローラー間延伸を行い、連続して連続して１９５℃の雰囲気中で収縮力に拮抗する張力を負荷しながら約１秒間熱固定を行い、外径２３０μｍ、肉厚３２μｍの、外表面にやや緻密な薄膜層を有する微多孔膜からなる中空糸を調製した。
（比較例３）
ポリ４−メチル−１−ペンテンポリマ−を約６０℃に加温したシクロヘキサンに約１６[ｗｔ％]で溶解した。次いで該溶解液に対し約３[ｗｔ％]のエタノールを添加し、孔径５μｍのステンレスフィルターで濾過、脱法を行い中空糸微多孔膜調製用ドープを得た。約５０℃に加温した該ドープ中空糸内管液としてエタノールを用い、中空ノズルより約３０cmの空気中を通過させエタノールで満たした凝固浴に導き固化させスプールに巻き取った。約２４時間メタノール中に浸漬した後、８０℃に調整した熱風乾燥炉中で約２４時間乾燥及び熱処理を行った。得られた中空糸膜は外表面にやや緻密な層を有しており、外径３２０μｍ、肉厚５５μｍの微多孔膜からなる中空糸を調製した。
【００６３】
（試験例１）
膜の酸素フラックス、平均連通孔半径、エタノールフラックス、開孔率を調べた。その結果を表１に示す。
【００６４】
【表１】
【００６５】
（試験例２）
実施例１、２、比較例１〜３で調製した微多孔膜からなる中空糸を使用し、ポリエステルを縦糸とした鎖編みにより中空糸打ち込み本数が２４本／ｃｍの中空糸シートを形成した。これを図１にモデル図として示したように本中空糸シートの積層体を形成させ、次いでこの積層体を図２にモデル図として示したような角形モジュールに組み込み、中空糸の外径基準の有効膜面積が約０．４ｍ2の外部灌流型用人工肺を試作した。
【００６６】
性能評価はＡＡＭＩ（ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION）の方法に準じ牛血により行った。ＡＣＤにより抗凝固処理を行った新鮮牛血を酸素飽和度６５％、ヘモグロビン（Ｈｂ）１２ｇ／ｄｌ、過剰塩基（ＢＥ）０ｍＥｑ／ｌ、溶存二酸化炭素分圧４５ｍｍＨｇ、温度３７℃に調整し、図２中１より牛血を流し入れると同時に図２の３より酸素ガスをＶ／Ｑ＝１（酸素流量／血液流量）としガス交換性能を測定した。結果を表２に示した。
【００６７】
但し、表２に示す最大血液流量とは、１２ｇ／ｄｌのＨｂを含有し、血液温度３７℃で酸素飽和度６５％で、ＢＥが０である牛血の酸素含有量を４５ｍｌ／ｌ（血液流量）だけ増加させることであり、標準二酸化炭素血流量とは酸素の場合と同条件の牛血を使用し、その二酸化炭素含有量を３８ｍｌ／ｌ（血液流量）だけ減少させることの出来る最大血液流量を示す。尚本実施例で示す最大血流量は血液を約６時間灌流した後の値である。
【００６８】
【表２】
【００６９】
耐血漿リーク特性の評価は、アジ化ナトリウム及び必要に応じてペントシリン等の抗生物質で防腐処理したＡＣＤ牛血を使用し実施した。実験に使用した人工肺のモデル図２の３より純酸素を２ｌ／ｍｉｎで流しつつ約３７℃に調製した牛血を流量２ｌ／ｍｉｎでループ状に灌流し、図２中の４の部分にトラップされた凝集水中の蛋白量を定期的に測定した。蛋白成分の検出はテトラブロムフェノールによる色変化を利用した市販の蛋白質検査用紙を用いた。尚、牛血は約２４時間ごとに新鮮なものに交換した。この結果を表３に示した。
【００７０】
【表３】
【００７１】
※１；ガス出口で発砲
【符号の説明】
【００７２】
１：血液流入／流出口
２：血液流入／流出口
３：ガス流入／流出口
４：ガス流入／流出口
５：中空糸膜シート積層体
６：中空糸膜シート
７：中空糸膜シート縦糸
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液体外循環において、血液に酸素を添加し、一酸化炭素又は二酸化炭素等の炭酸ガスを除去するための膜型人工肺に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、人工肺は短時間の使用となる直視下開心術等で広く使用されている。近年、術中術後の連続した心肺補助や、未熟児の呼吸補助、さらには急性心不全患者の心補助用等として長時間の連続使用が可能な人工肺の開発が切に望まれている。また、術中の患者の負荷を軽減するため、血液充填量が少なく、血液と接触する膜面積が少ないガス交換効率に優れた小型でコンパクトな人工肺の実現が求められている。しかしながら前記の先行技術はコンパクト、小型化を実現するために必要な十分なガス交換性能と血漿の漏れが無く長期に亘り使用可能ないわゆる長期耐久性の両方の要求を必ずしも満足するものはなかった。
【０００３】
例えば、シリコーン膜に代表される均質膜を組み込んだ人工肺が挙げられるが、該均質膜は血漿漏出の懸念は無いもののガス交換性能に劣り、従って大きな膜面積、即ち大型の人工肺を必要とし、多量のプライミング血液が必要とされることから、生体負荷が大きく、適用範囲が限られていた。
【０００４】
また、ポリプロピレン製微多孔膜を組み込んだ人工肺が開発されているが、該微多孔膜は短時間の使用に於いては優れたガス交換性能を示すものの、血液灌流時間経過とともに微多孔部より血漿成分が漏れだし使用不能となる欠点を有している。
【０００５】
ポリプロピレン製微多孔膜を組み込んだ人工肺としては、例えば、特公平３−２１１８８号公報には溶融法で製造された孔径と空孔率を規定したポリプロピレン多孔性膜の人工肺への適用が開示されている。
【０００６】
また、特公平４−３９３７１号公報には温度誘発型相分離法（ＴＩＰＳ法）により製造されたポリオレフィンからなる中空糸膜であって、中空糸の内面側に比較的緻密な層を有し、外面側に平均粒径０．１μｍ〜１０μｍの独立粒子の集合体状層を有し、且つ膜壁を貫く微細な連通孔径を有し、膜の空孔率と酸素ガスのフラックスを特定した中空糸膜の人工肺への適用が開示されている。
【０００７】
さらにまた、特開平５−６４６６３号広報にはＴＩＰＳ法により製造される多孔質ポリプロピレン中空糸膜であって、中空糸内面の開孔率を１０％未満、空孔率が１〜３５％、酸素ガスフラックスが１０〜１０００[ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2／ｍｍＨｇ]、透水率が０．０１〜１．０［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2／ｍｍＨｇ］であり、優れたガス交換性能と長期に亘り血漿が漏出せず耐久性に優れた多孔質中空糸膜が開示されている。
【０００８】
しかし、これらは本発明に比べ平均孔径が大きく、短時間の使用に於いては酸素ガス交換性能では優れる点があるものの、血液灌流時間経過とともに微多孔部より血漿成分が漏れだすため長期耐久性に劣っていた。
【０００９】
また、特開昭６０−１５０７５７号公開広報には溶融法で製造される微多孔中空糸膜の空孔率が３０〜９０ｖｏｌ％、透水圧が４ｋｇ／ｃｍ2以上であり、バブルポイントが７ｋｇ／ｃｍ2〜１５ｋｇ／ｃｍ2の範囲の短冊状に開孔した微小孔径を有するポリエチレン製中空糸膜の人工肺への適用が開示されている。しかし、短冊状に開孔しており本発明とは異なるものである。
【００１０】
一方、これら問題の一部改良を目的として特許公報第２７００１７０号には、膜壁を連通するいわゆる連通孔を実質的に有せず、従ってエタノールを液体として実質的に透過しない非多孔薄膜層を有する中空糸微多孔膜を組み込んだ人工肺が提案されている。該微多孔膜は酸素透過速度が１×１０-6 [ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]以上でありかつエタノールを実質的に不透過とする遮断層を有し、空孔率が７〜５０％であるポリオレフィン系重合体からなる中空糸膜を使用した膜型人工肺が開示されているが、この人工肺は耐血漿リーク性及び血液への酸素の供給能力においては大幅な改善が認められるものの血液からの炭酸ガスの除去性能において必ずしも満足のゆくものではなかった。
【００１１】
このように現行広く使用されているポリプロピレン樹脂からなる微多孔膜は短期の使用に限り優れた酸素ガス交換性能を示すものの、血漿リークの発生により長時間の連続使用は不可能であった。可使用時間の信頼限界は高々６時間程度であった。術中の血漿リークは患者に重大な結果を引き起こし、術中の人工肺の交換は多大な手間と大きな危険性を伴うものであった。
【００１２】
さらには、通常の開心術への適用のみならず長時間に亘る開心術への適用、さらにはＥＣＭＯやＰＣＰＳ等の１週間以上の長期の連続使用が必要となる補助循環分野への適用に於いても十分な耐血漿リーク性と安定した優れたガス交換性能を発揮出来る中空糸微多孔膜、それを組み込んだ人工肺は現在までに知られていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
膜を介して行われる血液相と気体相間のガス移動の機構に関し、通常の開心術への適用のみならず長時間に亘る開心術への適用、さらにはＥＣＭＯやＰＣＰＳ等の１週間以上の長期の連続使用が必要となる補助循環分野への適用に於いても十分な耐血漿リーク性と安定した優れたガス交換性能を発揮出来る中空糸微多孔膜、それを組み込んだ人工肺を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、血液−気体間のガス交換性能に優れ、かつ長時間の使用においても血漿の漏出を完全に防止できる、微多孔膜について鋭意研究した結果、特定の特性値で特徴付けられたポリオレフィン系重合体からなる膜が従来の微多孔膜に比べて、優れた酸素及び炭酸ガス交換性能を有し、かつ１週間以上の長期の連続使用が可能な耐血漿リーク性を備えた中空糸微多孔膜を見出し、本発明を発見した。
【００１５】
即ち本発明は、
【００１６】
（１）疎水性の素材からなる微多孔中空糸膜の酸素ガスフラックスが１０×１０?5［ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓ／ｃｍＨｇ]?５００×１０?5［ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓ／ｃｍＨｇ]であって連通孔の平均孔半径が０．００８μｍ?０．０７μｍであって、開孔率が０．０２〜２％であって、膜のエタノールフラックスが２ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2?８０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2であることを特徴とする中空糸微多孔膜、
【００１７】
（２）疎水性の素材がポリ（４−メチルペンテン−１）系ポリマーからなることを特徴とする上記（１）に記載の中空糸微多孔膜、
【００１８】
（３）中空糸微多孔膜が溶融紡糸法により製造された膜であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載の中空糸微多孔膜、
【００１９】
（４）上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の中空糸微多孔膜を組み込んだ膜型人工肺、を提供することにある。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、優れた酸素及び炭酸ガス交換性能を有し、長期の使用においても血漿成分の漏れの無い、中空糸微多孔膜、及びそれを組み込んだ人工肺を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の人工肺の構成例を示すモデル図である。
【図２】本発明の構成例を示す簾状中空糸シートの積層状態を示すモデル図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明をさらに詳しく説明する。
本発明に用いる膜は、膜内部に微細な細孔（空隙）を有し、かつ膜の表裏が実質上細孔によって連通している連通孔を有する微多孔膜である。
【００２３】
本発明で用いられる「疎水性の素材」とは、水との接触角が９０°以上の素材を意味する。具体的には、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリ４−メチル−１−ペンテン等のポリオレフィン系樹脂、４フッ化エチレン、４フッ化エチレンぺルフルオロアルコキシビニルエーテ共重合体、ポリビニリデンフロライド等のフッ素樹脂、又はポリアセタール樹脂等が挙げられる。
【００２４】
膜素材の疎水性は高いほど好ましく、この点から、疎水性が高くかつ加工が容易である、ポリオレフィン系樹脂が好ましく、その中でもポリ４−メチル−１−ペンテン系樹脂が特に好ましい。
【００２５】
本発明の微多孔膜を人工肺に適用した場合、連通孔径が大きいほど、またその開孔率が高いほど血漿リークの発生の危険性が増す。一方、膜に充分な酸素及び一酸化炭素及び二酸化炭素（以上以下、「炭酸ガス」という）のガス交換性能を賦与するためには膜に連通孔が存在し、かつ膜が適切なガス透過性を有する必要がある。
【００２６】
したがって本発明に用いる膜は、連通孔の平均孔半径が０．００８〜０．０７μｍ、好ましくは０．０１〜０．０４５μｍ、更に好ましくは０．０２〜０．０４０μｍのものであり、開孔率は０．０２〜２％、好ましくは０．０５〜１．５％、更に好ましくは０．３〜１．２％である。
【００２７】
但し、本発明で言う平均連通孔半径は、１９７４年、ジャーナルオブアプライドポリマーサイエンス（Journal of Applied Polymer Science VOL.18,PP.805-819)第１８号８０５ページ記載の方法により求めることができる。本発明の平均連通孔半径は窒素ガスを使用して測定した値である。
【００２８】
即ち、ガスフラックスの圧力依存性より平均連通孔径を求めた。
算出は下の式に基づいて行った。
【００２９】
Ｊ=K×ΔＰ／Ｌ ・・・（１）
Ｊ：ガス流量、ΔＰ：圧力差、L:膜厚
【００３０】
Ｋ＝Ｋ0＋（Ｂ0／η）×ΔＰ1・・・（２）
Ｋ0:クヌーセン透過係数、Ｂ0:幾何学的ファクター
η:ガス粘度、ΔＰ1：平均圧力=（Ｐ１＋Ｐ２）／２
【００３１】
ｒ＝（Ｂ0／Ｋ0）（３／１６）（２ＲＴ／π）１／２Ｍ？１／２ ・・・（３）
ｒ：平均連通孔径、Ｍ：ガス分子量
【００３２】
圧力を変えてガスフラックスを測定し、（２）よりグラフの傾き（＝Ｂ0／η）、切片（＝Ｋ0）を求める。平均連通孔径ｒはこれらの値を（３）へ代入して求める。
【００３３】
また、本発明でいう開孔率は以下の方法により求める。上記の方法で求めた平均連通孔径及びエタノールフラックスの値から算出する。
【００３４】
ε＝８ＬＶη／（ｒ2ΔＰ）
Ｌ：膜厚、Ｖ：エタノールフラックス、η：エタノール粘度、ｒ：平均連通孔 径、ΔＰ：膜壁内外圧力差
【００３５】
血漿リークは基本的に親水化された微多孔部より発生する。
また、微多孔膜の連通孔径はある程度の分布をもって存在する。
【００３６】
本発明における好ましい中空糸微多孔膜は、膜の連通孔径の最大値を示す指標となるバブルポント（液体としてエタノールを使用）が１０ｋｇｆ／ｃｍ2以上を示す微多孔膜である。
【００３７】
本発明の微多孔膜における、気体−気体系で測定した際の膜壁を透過するの酸素のガス流量、即ち、酸素フラックスは１０×１０-5〜５００×１０-5[ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]、好ましくは１０×１０-5〜２５０×１０-5[ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]である（ＡＳＴＭ Ｄ１４３４に準ずる測定法で計算）。
【００３８】
本発明の中空糸微多孔膜の酸素、窒素、炭酸ガス等の非凝集性ガスは、膜を介した気体−気体系による測定の場合、各々のガスフラックスはほぼ同じ値となるが、膜を介した血液とのガス交換性能を調べると、炭酸ガスの場合は、酸素の場合とは大きく異なることが明らかとなった。従って、上述の酸素フラックスは１０×１０-5[ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]未満である場合であっても酸素の交換性能にはさほど大きな低下は認めらないが、一方、充分な炭酸ガスの除去能力を発揮するためには膜の酸素フラックスが少なくとも１０×１０-5[ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]以上必要である。
【００３９】
また、本発明の微多孔膜の酸素フラックスの上限は５００×１０-5[ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]である。これより大きいと治療及び手術中における血液ガス濃度コントロールが困難となる。
【００４０】
本発明の微多孔膜の示すエタノールフラックスは膜の酸素ガスフラックスと同様に連通孔の存在の度合を示す指標となる。本発明における膜のエタノールフラックスは膜をエタノールで十分濡らした後、中空糸内側もしくは外側より０．５ｋｇf／cm2の差圧を負荷し膜の反対側より液体として漏れ出てきたエタノールの量を測定することにより求めることができる。本発明のエタノールフラックスは中空糸の外径を基準として、２〜８０［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2］、好ましくは７〜６０［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2］、さらに好ましくは３２〜４０［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2］である。
【００４１】
２［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2］未満では膜が十分なガス交換性能、特に血液中からの炭酸ガス除去性能能力を発揮することができない。８０［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2］より大きいと、長期に亘る血液循環において血漿リークを防止しかつ安定したガス交換性能を得る事ができない。
【００４２】
本発明によれば治療の種類、適用される患者の状態等により人工肺に要求される特性が異なる場合に於いても最適な特性を有する中空糸微多孔膜を選択できる。例えば新生児の呼吸不全に対する呼吸補助を目的としたＥＣＭＯ等長期に亘る耐血漿リーク性と安定したガス交換性能が要求される場合には連通孔半径の上限値が０．０４μｍで、エタノールフラックスの上限値が４５ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2である本発明の中空糸微多孔膜が好適に適用できる。
【００４３】
また、例えば大人の重度胸部大動脈疾患等の手術中に多量の血液灌流を要求される場合には酸素フラックスの下限値が４０×１０-5[ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]で、連通孔平均半径の下限値が０．０２μｍであり、エタノールフラックスの下限値が１５ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2の中空糸微多孔膜が好適に適用できる。
【００４４】
本発明の中空糸微多孔膜は、人工肺の生体適合性の向上を目的として一般に行われている各種処理、例えばヘパリン化合物等で膜の血液接触面を抗血栓処理しても良く、また、プラズマ処理、コロナ放電処理等での膜表面の親水化も実施してもよい。本発明の中空糸微多孔膜はかかる表面処理においても優れたガス交換性能と耐血漿リーク性を何ら損なうことは無い。
【００４５】
本発明の中空糸膜を人工肺モジュールに組み込む場合、中空糸をバンドル化した状態で組み込んでも良くまた必要に応じて中空糸の間隔が均一となるよう該中空糸膜をシート状に配列して使用しても良い。
【００４６】
本発明の中空糸は、横断面形状が実質的に円形又は楕円形の中空糸であればよく、寸法は特に制限されないが、好ましくは外径が１５０μｍ〜４００μｍ、内径が１２０μｍ〜３６０μｍ、膜厚が１５μｍ〜６０μｍである。
【００４７】
なお、本発明の中空糸を用い、内部灌流で人工肺として使用する場合には通常の中空糸繊維の内側の総面積が０．１〜７ｍ2で、中空繊維の本数が１，０００〜１００，０００本となるように中空繊維を包含し、また、そのガス交換部の大きさが外径２５ｃｍ以下、長さ３０ｃｍ以下となる円筒状タイプのものが代表的である。
【００４８】
さらに外部灌流で用いる場合には、通常中空繊維の外側の総面積が０．１〜３．５ｃｍ2で、中空繊維の本数が１，０００〜６０，０００本となるように中空繊維を包含し、また、そのガス交換部の大きさが、外径２０ｃｍ以下、長さ３０ｃｍ以下の円筒状タイプのものが代表的である。
【００４９】
本発明の中空糸微多孔膜の製造方法に制限は無く、従来公知の製造法により製造できる。
【００５０】
例えば、結晶性の熱可塑性高分子樹脂を熱溶融しその紡糸過程で素材に温度勾配とせん断力とを効果的に紡糸方向へ作用させ積層ラメラ構造を成長させ、さらに必要に応じて熱処理を実施した後、延伸し、該積層したラメラ結晶の界面を開列させることにより微多孔膜化するわゆる溶融紡糸法、
【００５１】
ポリマーを適当な溶剤に溶解したドープ液を非溶剤中に導き相分離を引き起こすことにより微多孔膜化するいわゆる湿式製膜法、
【００５２】
又は高分子素材にその熱溶融下で該ポリマーに容易に分散する有機充填剤や必要に応じて結晶核形成剤を混練し、該溶融混練物を必要に応じて該高分子素材を溶解しない液体中で冷却固化し、ついで該混練物を適当な液体で抽出除去することにより微多孔膜を得る、いわゆる熱誘発型相分離法、等が挙げられる。
【００５３】
溶融紡糸法は膜の寸法、連通孔の孔径、開孔率等の制御が容易であり均一な特性を有する膜を安定して生産する事ができ、さらに添加剤や溶剤等を使用せず得られる膜の安全性に優れることから、最も好ましい製造方法である。
【００５４】
溶融紡糸法により得られる中空糸微多孔膜のガスフラックス、連通孔径及びその開孔率等の膜特性は使用する結晶性高分子素材の結晶化特性に大きく影響を受ける。例えば高密度ポリエチレンやポリプロピレン等の高結晶性高分子素材を使用し本発明の中空糸微多孔膜を製造する場合には公知の溶融紡糸法において結晶の成長をやや抑える条件を適用すれば良い。
【００５５】
また、ポリエチレンやポリプロピレンと比較し結晶性の劣る熱可塑性高分子樹脂、例えばポリ４−メチル−１ペンテン等の樹脂を使用する場合には、紡糸時により結晶を成長させる条件範囲に調整し、必要に応じて、紡出糸に熱処理を施した後に延伸する事により本発明の中空糸微多孔膜を調製することが出来る。
【００５６】
更に、詳しく本発明における溶融紡糸法とは、本発明の疎水性の素材を中空糸内部にガス強制供給可能な２重円管ノズルを用い樹脂の融点〜融点＋１００℃で、中空状に溶融ストランドを押し出し、紡糸筒周囲より微風（１m/sec以下）を吹きつけ（室温程度±３０）℃で冷却固化させつつ、１００〜２，０００程度の紡糸ドラフトでスプールに巻き付け、
【００５７】
ついで、スプールに巻き付けたまま（Ｔｇ＋５０）℃（但し、Ｔｇはガラス転移点）以上から融点未満の雰囲気中で１分〜２４時間熱処理を行う。次にこれを延伸倍率１．１〜３．０倍でローラー間延伸を行い、連続して（融点−５０）℃〜（融点−２０）℃の雰囲気中で中空糸の収縮力に拮抗する張力を加えつつ、わずか（０．８〜０．９倍）に弛緩しながら数秒間熱固定を行うことを意味し、該方法により本発明の中空糸微多孔膜を製造することができる。
【００５８】
本発明の中空糸微多孔膜を適用した人工肺の形状、形態には制限は無く、人工肺の形態として中空糸の内側に血液を流すいわゆる内部灌流型人工肺でも良く、また中空糸の外側に血液を流しガス交換を行ういわゆる外部灌流型人工肺でも良い。外部灌流型人工肺は血流圧力損失を低く抑えることができかつ、単位膜面積当たりのガス交換効率に優れており最も好ましい形態である。
【００５９】
人工肺の基本性能であるガス交換効率、低血液損傷性（低血流圧損）等は人工肺の構造にも大きく依存する。本発明の中空糸膜を組み込んだ人工肺の好ましい形態／形状例として例えば特許平１０−２５６４２５公報に詳しく記載れている。
【００６０】
本発明の中空糸微多孔膜は、血液のガス交換、即ち血液への酸素供給と血液からの二酸化炭素の除去に優れており、該膜を用いた人工肺は、一般の開心術のみならず、長期間の使用が必要となる急性肺不全及び心不全患者に対する呼吸補助及び経皮的心肺補助用人工肺として好適に使用できる。
【実施例】
【００６１】
（実施例１）
４−メチル−１−ペンテン系ポリマ−（商品名：ＴＰＸ、三井化学製）を中空糸内部にガス強制供給可能な構造を持つ２重円管ノズルを用い、溶融樹脂温度２８０℃で、中空状に溶融ストランドを押し出し、紡糸筒周囲より微風を吹きつけ冷却固化させつつ紡糸ドラフト約７５０でスプールに巻き取った。
【００６２】
次いで該未延伸紡出糸をスプールに巻いたまま約１９０℃の雰囲気中で約２時間の熱処理を行った後に延伸倍率２倍でローラー間延伸を行い、連続して１９５℃の雰囲気中で中空糸の収縮力に拮抗する張力を加えつつわずかに弛緩しながら約１秒間熱固定を行うことにより外径２４０μｍ、肉厚３２μｍの微多孔膜からなる中空糸を調製した。
（実施例２）
熱固定の雰囲気温度を２１５℃とし、熱固定時の弛緩倍率をわずかに上げた以外実施例１と同等の方法で外径２３６μｍ、肉厚３３μｍの微多孔膜からなる中空糸を調製した。
（比較例１）
２重円管紡糸ノズルを使用し、２３５℃で溶融したメルトフローレート６ｇ／分のポリプロピレン樹脂を、該ノズルより内側に窒素を流しつつ中空ストランド状に押し出し、紡糸塔周囲より微風を吹かせ冷却固化しつつ紡糸ドラフト７７０でスプールの巻き取った。次いでスプールに巻き取った該中空ストランドを約１３０℃の雰囲気中で約２時間の熱処理を行った。次いで該ストランドを延伸倍率２倍でローラ間延伸を行い、連続して約１３０℃の雰囲気中でわずかに弛緩しながら約１秒間熱固定を行い外径２３６μｍ、肉厚３０μｍの微多孔膜からなる中空糸を調製した。
（比較例２）
ポリ４−メチル−１−ペンテンポリマ−を、２重円管紡糸ノズルを用い、紡糸温度２８５℃で中空ストランド状に押し出し、ノズル直下に紡糸塔周辺より均一に微風を流し、該溶融ストランドを固化させつつ紡糸ドラフト７８０で引き取り、連続して約２３０℃の空気雰囲気中で約３秒を熱処理を行った後連続して約１．８のローラー間延伸を行い、連続して連続して１９５℃の雰囲気中で収縮力に拮抗する張力を負荷しながら約１秒間熱固定を行い、外径２３０μｍ、肉厚３２μｍの、外表面にやや緻密な薄膜層を有する微多孔膜からなる中空糸を調製した。
（比較例３）
ポリ４−メチル−１−ペンテンポリマ−を約６０℃に加温したシクロヘキサンに約１６[ｗｔ％]で溶解した。次いで該溶解液に対し約３[ｗｔ％]のエタノールを添加し、孔径５μｍのステンレスフィルターで濾過、脱法を行い中空糸微多孔膜調製用ドープを得た。約５０℃に加温した該ドープ中空糸内管液としてエタノールを用い、中空ノズルより約３０cmの空気中を通過させエタノールで満たした凝固浴に導き固化させスプールに巻き取った。約２４時間メタノール中に浸漬した後、８０℃に調整した熱風乾燥炉中で約２４時間乾燥及び熱処理を行った。得られた中空糸膜は外表面にやや緻密な層を有しており、外径３２０μｍ、肉厚５５μｍの微多孔膜からなる中空糸を調製した。
【００６３】
（試験例１）
膜の酸素フラックス、平均連通孔半径、エタノールフラックス、開孔率を調べた。その結果を表１に示す。
【００６４】
【表１】
【００６５】
（試験例２）
実施例１、２、比較例１〜３で調製した微多孔膜からなる中空糸を使用し、ポリエステルを縦糸とした鎖編みにより中空糸打ち込み本数が２４本／ｃｍの中空糸シートを形成した。これを図１にモデル図として示したように本中空糸シートの積層体を形成させ、次いでこの積層体を図２にモデル図として示したような角形モジュールに組み込み、中空糸の外径基準の有効膜面積が約０．４ｍ2の外部灌流型用人工肺を試作した。
【００６６】
性能評価はＡＡＭＩ（ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF MEDICAL INSTRUMENTATION）の方法に準じ牛血により行った。ＡＣＤにより抗凝固処理を行った新鮮牛血を酸素飽和度６５％、ヘモグロビン（Ｈｂ）１２ｇ／ｄｌ、過剰塩基（ＢＥ）０ｍＥｑ／ｌ、溶存二酸化炭素分圧４５ｍｍＨｇ、温度３７℃に調整し、図２中１より牛血を流し入れると同時に図２の３より酸素ガスをＶ／Ｑ＝１（酸素流量／血液流量）としガス交換性能を測定した。結果を表２に示した。
【００６７】
但し、表２に示す最大血液流量とは、１２ｇ／ｄｌのＨｂを含有し、血液温度３７℃で酸素飽和度６５％で、ＢＥが０である牛血の酸素含有量を４５ｍｌ／ｌ（血液流量）だけ増加させることであり、標準二酸化炭素血流量とは酸素の場合と同条件の牛血を使用し、その二酸化炭素含有量を３８ｍｌ／ｌ（血液流量）だけ減少させることの出来る最大血液流量を示す。尚本実施例で示す最大血流量は血液を約６時間灌流した後の値である。
【００６８】
【表２】
【００６９】
耐血漿リーク特性の評価は、アジ化ナトリウム及び必要に応じてペントシリン等の抗生物質で防腐処理したＡＣＤ牛血を使用し実施した。実験に使用した人工肺のモデル図２の３より純酸素を２ｌ／ｍｉｎで流しつつ約３７℃に調製した牛血を流量２ｌ／ｍｉｎでループ状に灌流し、図２中の４の部分にトラップされた凝集水中の蛋白量を定期的に測定した。蛋白成分の検出はテトラブロムフェノールによる色変化を利用した市販の蛋白質検査用紙を用いた。尚、牛血は約２４時間ごとに新鮮なものに交換した。この結果を表３に示した。
【００７０】
【表３】
【００７１】
※１；ガス出口で発砲
【符号の説明】
【００７２】
１：血液流入／流出口
２：血液流入／流出口
３：ガス流入／流出口
４：ガス流入／流出口
５：中空糸膜シート積層体
６：中空糸膜シート
７：中空糸膜シート縦糸
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸素ガスフラックスが１０×１０-5〜５００×１０-5［ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]であり、エタノールフラックスが２〜８０［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2］であり、平均孔半径０．００８〜０．０７μｍの連通孔を有する疎水性の素材からなる中空糸微多孔膜。
【請求項２】
疎水性の素材がポリ（４−メチルペンテン−１）系ポリマーであることを特徴とする請求項１に記載の中空糸微多孔膜。
【請求項３】
中空糸微多孔膜が溶融紡糸法により製造された膜であることを特徴とする請求項１又は２に記載の中空糸微多孔膜。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の中空糸微多孔膜を組み込んでなる膜型人工肺。
【請求項１】
酸素ガスフラックスが１０×１０-5〜５００×１０-5［ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2／ｓｅｃ／ｃｍＨｇ]であり、エタノールフラックスが２〜８０［ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ2］であり、平均孔半径０．００８〜０．０７μｍの連通孔を有する疎水性の素材からなる中空糸微多孔膜。
【請求項２】
疎水性の素材がポリ（４−メチルペンテン−１）系ポリマーであることを特徴とする請求項１に記載の中空糸微多孔膜。
【請求項３】
中空糸微多孔膜が溶融紡糸法により製造された膜であることを特徴とする請求項１又は２に記載の中空糸微多孔膜。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の中空糸微多孔膜を組み込んでなる膜型人工肺。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１０−２６９３０７（Ｐ２０１０−２６９３０７Ａ）
【公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１４８１６５（Ｐ２０１０−１４８１６５）
【出願日】平成２２年６月２９日（２０１０．６．２９）
【分割の表示】特願２０００−２２８７８４（Ｐ２０００−２２８７８４）の分割
【原出願日】平成１２年７月２８日（２０００．７．２８）
【出願人】（０００１３５０３６）ニプロ株式会社 (583)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２９日（２０１０．６．２９）
【分割の表示】特願２０００−２２８７８４（Ｐ２０００−２２８７８４）の分割
【原出願日】平成１２年７月２８日（２０００．７．２８）
【出願人】（０００１３５０３６）ニプロ株式会社 (583)
【Ｆターム（参考）】
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