二次的組織損傷ならびにその他の炎症症状および疾患を治療する方法および組成物
【課題】リガンドとして、ケモカインのようなケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェント、および毒素のようなターゲッテッド・エージェントを含む複合体を使用し、白血球型細胞、好中球、マクロファージ、好酸球を含む、免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に関連する炎症応答を処置する方法の提供。
【解決手段】該複合体を用い、二次組織損傷誘発細胞上のレセプターに対し毒素を標的とする該複合体、単核食細胞、白血球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、ならびにＴおよびＢリンパ球のような二次組織損傷誘発細胞に細胞毒素を送達するように選択され得、それにより、該細胞の増殖、移動、または生理学的活性を抑制する該リガンド、２から約６０アミノ酸残基のペプチドリンカーを介して細胞毒素に結合させたリガンド成分として、ケモカイン、またはその生物学的活性化断片を有する融合タンパク質からなる該複合体。
【解決手段】該複合体を用い、二次組織損傷誘発細胞上のレセプターに対し毒素を標的とする該複合体、単核食細胞、白血球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、ならびにＴおよびＢリンパ球のような二次組織損傷誘発細胞に細胞毒素を送達するように選択され得、それにより、該細胞の増殖、移動、または生理学的活性を抑制する該リガンド、２から約６０アミノ酸残基のペプチドリンカーを介して細胞毒素に結合させたリガンド成分として、ケモカイン、またはその生物学的活性化断片を有する融合タンパク質からなる該複合体。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ターゲッテッド・エージェントおよびケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェント、またはその一部を含む複合体であって、ケモカイン・レセプターと結合し、その結果、該レセプターを有する細胞において、結合されているターゲッテッド・エージェントの取り込みが起こる複合体。
【請求項２】
以下の構成要素：(ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェント)n、(L)qおよび(ターゲッテッド・エージェント)m｛ここで、
Lは、ケモカイン・レセプター・ターゲッテッド・エージェントとターゲッテッド・エージェントとを結合するリンカーであり；
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントは、ケモカイン・レセプターと選択的に結合するいずれかの成分であり；
mおよびnは独立に選択され、少なくとも1であり；
qは、得られた複合体がターゲッティングされるレセプターと結合し、取り込まれて、ターゲッテッド・エージェントを送達する限り0以上であってよい｝
を含んでなり、かつ、得られた複合体がケモカインと相互作用してそれを取り込むレセプターと結合し、それによりターゲッテッド・エージェントが該レセプターを有する細胞に取り込まれる、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
mおよびnが独立に選択され、1〜6である、請求項２に記載の複合体。
【請求項４】
qが1であり、nが1であり、かつ、mが1である、請求項２に記載の複合体。
【請求項５】
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントがケモカイン、ケモカイン・レセプターと特異的に結合する抗体、またはケモカインもしくは抗体の断片（該断片はレセプターと結合してターゲッテッド・エージェントを取り込ませる）である、請求項１から４のいずれかに記載の複合体。
【請求項６】
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントが白血球上のケモカイン・レセプターと特異的に結合する、請求項１から５のいずれかに記載の複合体。
【請求項７】
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントが、単核食細胞(MNP)、白血球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、Ｔリンパ球およびＢリンパ球から選択される細胞上のケモカイン・レセプターと特異的に結合する、請求項１から５のいずれかに記載の複合体。
【請求項８】
白血球が好塩基球、好中球、好酸球、およびそれらの２以上の組み合わせから選択される、請求項６に記載の複合体。
【請求項９】
ケモカインがIL-8、GCP-2、GRO-α、GRO-β、GRP-γ、ENA-78、PBP、CTAP III、NAP-2、LAPF-4、MIG、PF4、IP-10、SDF-1α、SDF-1β、SDF-2、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5、MIP-1α、MIP-1β、MIP-1γ、MIP-2、MIP-2α、MIP-3α、MIP-3β、MIP-4、MIP-5、MDC、HCC-1、ALP、ラングカイン、エオタキシン-1、エオタキシン-2、I-309、SCYA17、Tim-1、TRAC、RANTES、DC-CK-1、リンホタクチン、Tim-1およびフラクタルキンからなる群より選択される、請求項１から８のいずれかに記載の複合体。
【請求項１０】
ターゲッテッド・エージェントが毒素、核酸または治療用タンパク質である、請求項１から９のいずれかに記載の複合体。
【請求項１１】
細胞毒がＤＮＡ切断剤である、請求項１０に記載の複合体。
【請求項１２】
ＤＮＡ切断剤がアントラキノン-オリゴピロールカルボキシアミド、ベンズイミダゾール、ライナマイシン、ダインマイシンA、エネジイン、エンジインキノンイミン、2,2r-ビス(2-アミノエチル)-4-4'-ビチアゾール、エピリチシン-サレン銅複合体、およびその機能的類似体または誘導体の中から選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項１３】
毒素が代謝拮抗物質である、請求項１０に記載の複合体。
【請求項１４】
代謝拮抗物質が5-フルオロウラシル、メトトレキセート、メルファラン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、ナイトロゲンマスタード、マイトマイシンc、およびその機能的類似体または誘導体の中から選択される、請求項１３に記載の複合体。
【請求項１５】
毒素が細菌、植物、昆虫、ヘビおよびクモ毒の中から選択される、請求項１０に記載の複合体。
【請求項１６】
細胞毒が細菌、植物、昆虫、ヘビおよびクモ毒からなる群より選択される、請求項１５に記載の複合体。
【請求項１７】
細胞毒がリボソーム不活化タンパク質(RIP)である、請求項１６に記載の複合体。
【請求項１８】
RIPがI型RIPまたはその生物学上機能的な断片である、請求項１７に記載の複合体。
【請求項１９】
I型RIPがジアンチン30、ジアンチン32、リクニン、サポリン-1、サポリン-2、サポリン-3、サポリン-4、サポリン-5、サポリン-6、サポリン-7、サポリン-8およびサポリン-9、PAP、PAPII、PAP-R、PAP-S、PAP-C、マパルミン、ドデカンドリン、ブリオジン-L、ブリオジン、コリシン-1、コリシン-2、ルフィン-A、ルフィン-B、ルフィン-S、19K-PSI、15K-PSI、9K-PSI、α-キリロウイン、β-キリロウイン、ゲロニン、モモルジン、モモルジン-II、モモルジン-Ic、MAP-30、α-モモルカリン、β-モモルカリン、トリコサンチン、TAP-29、トリコキリン、オオムギRIP、トリチン、アマRIP、トウモロコシRIP、アスパリン-1、およびアスパリン-2からなる群より選択される、請求項１８に記載の複合体。
【請求項２０】
RIPがII型RIP、その触媒サブユニット、またはその生物学上機能的なサブユニットもしくは断片である、請求項１９に記載の複合体。
【請求項２１】
II型RIPがボルケンシン、リシン、ニグリン-CIP-29、アブリン、ビルクミン、モデクシン、エブリチン-α、エブリチン-β、エブリチン-γ、およびポレクチンからなる群より選択される、請求項２０に記載の複合体。
【請求項２２】
毒素がシュードモナス(Pseudomonas)外毒素、ジフテリア(Diphtheria)毒素、志賀毒素、志賀様毒素、その触媒サブユニット、およびその生物学上機能的な断片の中から選択される細菌毒である、請求項２１に記載の複合体。
【請求項２３】
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントとターゲッテッド・エージェントが共有結合またはイオン結合により直接結合している、請求項１から２３のいずれかに記載の複合体。
【請求項２４】
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントとターゲッテッド・エージェントがリンカーにより結合している、請求項１から２３のいずれかに記載の複合体。
【請求項２５】
リンカーがポリペプチドであるか、または化学リンカーである、請求項２４に記載の複合体。
【請求項２６】
化学リンカーがヘテロ二機能性切断性架橋剤である、請求項２４に記載の複合体。
【請求項２７】
化学リンカーがＮ-スクシンイミジル(4-ヨードアセチル)-アミノベンゾエート、スルホスクシンイミジル(4-ヨードアセチル)-アミノベンゾエート、4-スクシンイミジル-オキシカルボニル-a-(2-ピリジルジチオ)-トルエン、スルホスクシンイミジル-6-[a-メチル-a-(ピリジルジチオール)-トルアミド]ヘキサノエート、N-スクシンイミジル-3-(-2-ピリジルジチオ)-プロプリオネート、スクシンイミジル6[3(-(-2-ピリジルジチオ)-プロプリオンアミド]ヘキサノエート、スルホスクシンイミジル6[3(-(-2-ピリジルジチオ)-プロプリオンアミド]ヘキサノエート、3-(2-ピリジルジチオ)-プロピオニルヒドラジド、エルマン試薬、ジクロロトリアジン酸、およびS-(2-チオピリジル)-L-システインの中から選択される、請求項２６に記載の複合体。
【請求項２８】
リンカーがペプチドまたはアミノ酸である、請求項２８に記載の複合体。
【請求項２９】
ペプチドが1から60の間のアミノ酸を含む、請求項２８に記載の複合体。
【請求項３０】
リンカーがターゲッテッド・エージェントとケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントとの間の立体障害を小さくするペプチド、細胞内酵素基質、複合体の可変性を高めるリンカー、複合体の可溶性を高めるリンカー、複合体の血清安定性を高めるリンカー、光切断性リンカーおよび酸切断性リンカーの中から選択される、請求項２９に記載の複合体。
【請求項３１】
ケモカイン・レセプターがＧタンパク質が複合し、７つの膜貫通ドメインを有するロドプシン様レセプターのスーパーファミリーのメンバーである、請求項１から３０のいずれかに記載の複合体。
【請求項３２】
ケモカイン・レセプターがDARC、CXCR-1、CXCR-2、CXCR-3、CXCR-4、CXCR-5、CCR-1、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CX3CR-1、XCR-1およびCD97の中から選択される、請求項１２に記載の複合体。
【請求項３３】
ケモカイン・レセプターの他、ケモカインでないサイトカイン、または二次的組織損傷を促進する１以上の細胞上のレセプターに結合するおよび／またはそれを活性化するレセプター結合タンパク質をさらに含む、請求項１から３２のいずれかに記載の複合体。
【請求項３４】
レセプター結合タンパク質の分子量が約38ないし40kDaであり、低密度リポタンパク質(LDL)-レセプターファミリーのメンバーに結合し、その活性を調節する、請求項３３に記載の複合体。
【請求項３５】
LDL-レセプターがアシル化LDLスカベンジャーレセプター1および2、LDL、VLDL-1、VLDL-2、糖タンパク質330/メガリン、LRPα-2-マクログロブリン、およびsorLA-1レセプターからなる群より選択される、請求項３４に記載の複合体。
【請求項３６】
サイトカインがサイトカイン特異的レセプターと結合する、請求項３３に記載の複合体。
【請求項３７】
サイトカインがインターロイキン、リンホカイン、モノカイン、コロニー刺激因子およびレセプター結合タンパク質の中から選択される、請求項３３に記載の複合体。
【請求項３８】
サイトカインがEMAP-II、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12およびIL-13の中から選択される、請求項３３に記載の複合体。
【請求項３９】
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントがモノクローナル抗体またはその抗原特異的断片である、請求項１から４のいずれかに記載の複合体。
【請求項４０】
抗体がDARC、CXCR-1、CXCR-2、CXCR-3、CXCR-4、CXCR-5、CCR-1、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CX3CR-1、XCR-1およびCD97の中から選択される抗原に特異的である、請求項３９に記載の複合体。
【請求項４１】
ケモカインでないサイトカインレセプターおよび／またはケモカインでないサイトカインと結合する抗体をさらに含む、請求項１から４のいずれかに記載の複合体。
【請求項４２】
サイトカインレセプターがα、βまたはγサブユニットまたはそれらの２または３種の組み合わせを含む、請求項３３に記載の複合体。
【請求項４３】
ターゲッテッド・エージェントが核酸である、請求項１から４のいずれかに記載の複合体。
【請求項４４】
請求項１から２５および２８から４３のいずれかに記載の複合体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子。
【請求項４５】
請求項４４に記載の核酸分子を含むプラスミド。
【請求項４６】
請求項４５に記載のプラスミドを含む宿主細胞。
【請求項４７】
複合体を含む融合タンパク質が発現する条件下で請求項４６に記載の細胞を培養し、さらに融合タンパク質を単離することを含む、複合体の製造方法。
【請求項４８】
免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に帰因する炎症応答と関連する疾患の治療用薬剤の製剤のための、請求項１から４７のいずれかに記載の複合体の使用。
【請求項４９】
免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に帰因する炎症応答と関連する疾患の治療のための、請求項１から４７のいずれかに記載の複合体の使用。
【請求項５０】
免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に帰因する炎症応答と関連する疾患の治療用薬剤の製剤のための、ケモカインでないサイトカインを含む複合体の使用。
【請求項５１】
免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に帰因する炎症応答と関連する疾患または病状の治療のための、ケモカインでないサイトカインを含む複合体の使用。
【請求項５２】
疾患または病状が二次的組織損傷を含む、請求項４８から５１のいずれかに記載の使用。
【請求項５３】
疾患または病状がCNS損傷、CNS炎症性疾患、神経変性疾患、心疾患、炎症性眼疾患、炎症性腸疾患、炎症性関節疾患、炎症性腎疾患、炎症性肺疾患、炎症性鼻疾患、炎症性甲状腺疾患、およびサイトカインにより調節される癌からなる群より選択される、請求項４８から５２のいずれかに記載の使用。
【請求項５４】
CNS炎症性疾患および／または神経変性疾患が、卒中、非開放性頭部損傷、白質脳症、脈絡髄膜炎、髄膜炎、副腎白質萎縮症、AIDS性痴呆合併症、アルツハイマー病、ダウン症候群、慢性疲労症候群、脳炎、脳脊髄炎、海綿状脳症、多発性硬化症、パーキンソン病、および脊髄損傷／外傷(SCI)からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
心疾患がアテローム性動脈硬化症である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５６】
炎症性眼疾患が増殖性糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症、網膜炎、強膜炎、強膜虹彩炎、脈絡膜炎、およびブドウ膜炎からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５７】
炎症性腸疾患が慢性大腸炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５８】
炎症性関節疾患が若年性慢性関節リウマチ、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、および脊椎関節炎からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５９】
脊椎関節炎が強直性脊椎炎、ライター症候群、反応性関節炎、乾癬性関節炎、脊椎炎、未分化脊椎関節炎、およびベーチェット症候群からなる群より選択される、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
炎症性腎疾患が糸球体腎炎、IgA腎症、および狼瘡腎症からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項６１】
炎症性肺疾患が急性新生児呼吸障害症候群、好酸球性肺疾患、慢性好酸球性肺炎、急性好酸球性肺炎、気管支収縮、気管支肺異形成症、気管支肺胞好酸球増加症、アレルギー性気管支肺、アスペルギルス症、肺炎、および繊維性肺疾患からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項６２】
炎症性鼻疾患がポリープ症、副鼻腔炎、および鼻炎からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項６３】
炎症性甲状腺疾患が甲状腺炎である、請求項５３に記載の使用。
【請求項６４】
サイトカインにより調節される癌が神経膠腫、アテローム性癌腫、腺癌、肉芽腫、膠芽腫、肉芽腫症、リンパ腫、白血病、肺癌、黒色腫、骨髄腫、肉腫、類肉腫症、小神経膠腫、髄膜腫、星状細胞種、および乏突起神経膠腫からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項６５】
医薬上許容されるビヒクル中に請求項１から４３のいずれかに記載の複合体の治療上有効な濃度または量を含む医薬組成物。
【請求項６６】
免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に関連する炎症応答を治療する方法であって、請求項１から４３のいずれかに記載の複合体を哺乳類に投与し、それにより免疫エフェクター細胞の活性化、増殖、移動に関連する炎症応答を阻害することを含む方法。
【請求項６７】
免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に関連する炎症応答を治療する方法であって、ケモカインでないサイトカインとターゲッテッド・エージェントとを含む複合体を投与し、それにより免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および／または移動に関連する炎症応答を阻害することを含み、ここで、
サイトカインが免疫エフェクター細胞に特異的に結合し、結合の際に、結合されているターゲッテッド・エージェントを取り込ませ；さらに、
ターゲッテッド・エージェントが免疫エフェクター細胞の活性化、増殖または移動を阻害する方法。
【請求項６８】
炎症応答が二次的組織損傷をもたらす、請求項６６または請求項６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
細胞が白血球である、請求項６６から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
細胞が単球食細胞(MNP)、白血球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、Ｔリンパ球およびＢリンパ球から選択される、請求項６６から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
ケモカインでないサイトカインがEMAP-II、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12およびIL-13の中から選択される、請求項６７から７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントがケモカインである、請求項６６および６８から７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
ケモカイン・レセプターを発現する細胞に対して作用剤の送達をターゲッティングする方法であって、該作用剤とケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントを結合させ、それにより作用剤を細胞に取り込ませることを含む方法。
【請求項７４】
細胞が白血球である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
細胞が単核食細胞(MNP)、白血球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、Ｔリンパ球およびＢリンパ球から選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
治療薬が局所(topically, locally)、関節内、槽内、眼球内、心室内、鞘内、静脈内、筋肉内、気管内、腹膜内、皮内からなる群より選択される方法、およびそれらの２種以上の組み合わせにより投与される、請求項１に従う、請求項６６から７２のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
二次的組織損傷が脊髄損傷または外傷に帰因する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７８】
炎症応答が、CNS損傷、CNS炎症性疾患、神経変性疾患、心疾患、炎症性眼疾患、炎症性腸疾患、炎症性関節疾患、炎症性腎疾患、炎症性肺疾患、炎症性鼻疾患、炎症性甲状腺疾患、およびサイトカインにより調節される癌の中から選択される病状に関連する、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
【請求項７９】
DNAである、請求項４４に記載の核酸。
【請求項１】
ターゲッテッド・エージェントおよびケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェント、またはその一部を含む複合体であって、ケモカイン・レセプターと結合し、その結果、該レセプターを有する細胞において、結合されているターゲッテッド・エージェントの取り込みが起こる複合体。
【請求項２】
以下の構成要素：(ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェント)n、(L)qおよび(ターゲッテッド・エージェント)m｛ここで、
Lは、ケモカイン・レセプター・ターゲッテッド・エージェントとターゲッテッド・エージェントとを結合するリンカーであり；
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントは、ケモカイン・レセプターと選択的に結合するいずれかの成分であり；
mおよびnは独立に選択され、少なくとも1であり；
qは、得られた複合体がターゲッティングされるレセプターと結合し、取り込まれて、ターゲッテッド・エージェントを送達する限り0以上であってよい｝
を含んでなり、かつ、得られた複合体がケモカインと相互作用してそれを取り込むレセプターと結合し、それによりターゲッテッド・エージェントが該レセプターを有する細胞に取り込まれる、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
mおよびnが独立に選択され、1〜6である、請求項２に記載の複合体。
【請求項４】
qが1であり、nが1であり、かつ、mが1である、請求項２に記載の複合体。
【請求項５】
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントがケモカイン、ケモカイン・レセプターと特異的に結合する抗体、またはケモカインもしくは抗体の断片（該断片はレセプターと結合してターゲッテッド・エージェントを取り込ませる）である、請求項１から４のいずれかに記載の複合体。
【請求項６】
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントが白血球上のケモカイン・レセプターと特異的に結合する、請求項１から５のいずれかに記載の複合体。
【請求項７】
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントが、単核食細胞(MNP)、白血球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、Ｔリンパ球およびＢリンパ球から選択される細胞上のケモカイン・レセプターと特異的に結合する、請求項１から５のいずれかに記載の複合体。
【請求項８】
白血球が好塩基球、好中球、好酸球、およびそれらの２以上の組み合わせから選択される、請求項６に記載の複合体。
【請求項９】
ケモカインがIL-8、GCP-2、GRO-α、GRO-β、GRP-γ、ENA-78、PBP、CTAP III、NAP-2、LAPF-4、MIG、PF4、IP-10、SDF-1α、SDF-1β、SDF-2、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5、MIP-1α、MIP-1β、MIP-1γ、MIP-2、MIP-2α、MIP-3α、MIP-3β、MIP-4、MIP-5、MDC、HCC-1、ALP、ラングカイン、エオタキシン-1、エオタキシン-2、I-309、SCYA17、Tim-1、TRAC、RANTES、DC-CK-1、リンホタクチン、Tim-1およびフラクタルキンからなる群より選択される、請求項１から８のいずれかに記載の複合体。
【請求項１０】
ターゲッテッド・エージェントが毒素、核酸または治療用タンパク質である、請求項１から９のいずれかに記載の複合体。
【請求項１１】
細胞毒がＤＮＡ切断剤である、請求項１０に記載の複合体。
【請求項１２】
ＤＮＡ切断剤がアントラキノン-オリゴピロールカルボキシアミド、ベンズイミダゾール、ライナマイシン、ダインマイシンA、エネジイン、エンジインキノンイミン、2,2r-ビス(2-アミノエチル)-4-4'-ビチアゾール、エピリチシン-サレン銅複合体、およびその機能的類似体または誘導体の中から選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項１３】
毒素が代謝拮抗物質である、請求項１０に記載の複合体。
【請求項１４】
代謝拮抗物質が5-フルオロウラシル、メトトレキセート、メルファラン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、ナイトロゲンマスタード、マイトマイシンc、およびその機能的類似体または誘導体の中から選択される、請求項１３に記載の複合体。
【請求項１５】
毒素が細菌、植物、昆虫、ヘビおよびクモ毒の中から選択される、請求項１０に記載の複合体。
【請求項１６】
細胞毒が細菌、植物、昆虫、ヘビおよびクモ毒からなる群より選択される、請求項１５に記載の複合体。
【請求項１７】
細胞毒がリボソーム不活化タンパク質(RIP)である、請求項１６に記載の複合体。
【請求項１８】
RIPがI型RIPまたはその生物学上機能的な断片である、請求項１７に記載の複合体。
【請求項１９】
I型RIPがジアンチン30、ジアンチン32、リクニン、サポリン-1、サポリン-2、サポリン-3、サポリン-4、サポリン-5、サポリン-6、サポリン-7、サポリン-8およびサポリン-9、PAP、PAPII、PAP-R、PAP-S、PAP-C、マパルミン、ドデカンドリン、ブリオジン-L、ブリオジン、コリシン-1、コリシン-2、ルフィン-A、ルフィン-B、ルフィン-S、19K-PSI、15K-PSI、9K-PSI、α-キリロウイン、β-キリロウイン、ゲロニン、モモルジン、モモルジン-II、モモルジン-Ic、MAP-30、α-モモルカリン、β-モモルカリン、トリコサンチン、TAP-29、トリコキリン、オオムギRIP、トリチン、アマRIP、トウモロコシRIP、アスパリン-1、およびアスパリン-2からなる群より選択される、請求項１８に記載の複合体。
【請求項２０】
RIPがII型RIP、その触媒サブユニット、またはその生物学上機能的なサブユニットもしくは断片である、請求項１９に記載の複合体。
【請求項２１】
II型RIPがボルケンシン、リシン、ニグリン-CIP-29、アブリン、ビルクミン、モデクシン、エブリチン-α、エブリチン-β、エブリチン-γ、およびポレクチンからなる群より選択される、請求項２０に記載の複合体。
【請求項２２】
毒素がシュードモナス(Pseudomonas)外毒素、ジフテリア(Diphtheria)毒素、志賀毒素、志賀様毒素、その触媒サブユニット、およびその生物学上機能的な断片の中から選択される細菌毒である、請求項２１に記載の複合体。
【請求項２３】
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントとターゲッテッド・エージェントが共有結合またはイオン結合により直接結合している、請求項１から２３のいずれかに記載の複合体。
【請求項２４】
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントとターゲッテッド・エージェントがリンカーにより結合している、請求項１から２３のいずれかに記載の複合体。
【請求項２５】
リンカーがポリペプチドであるか、または化学リンカーである、請求項２４に記載の複合体。
【請求項２６】
化学リンカーがヘテロ二機能性切断性架橋剤である、請求項２４に記載の複合体。
【請求項２７】
化学リンカーがＮ-スクシンイミジル(4-ヨードアセチル)-アミノベンゾエート、スルホスクシンイミジル(4-ヨードアセチル)-アミノベンゾエート、4-スクシンイミジル-オキシカルボニル-a-(2-ピリジルジチオ)-トルエン、スルホスクシンイミジル-6-[a-メチル-a-(ピリジルジチオール)-トルアミド]ヘキサノエート、N-スクシンイミジル-3-(-2-ピリジルジチオ)-プロプリオネート、スクシンイミジル6[3(-(-2-ピリジルジチオ)-プロプリオンアミド]ヘキサノエート、スルホスクシンイミジル6[3(-(-2-ピリジルジチオ)-プロプリオンアミド]ヘキサノエート、3-(2-ピリジルジチオ)-プロピオニルヒドラジド、エルマン試薬、ジクロロトリアジン酸、およびS-(2-チオピリジル)-L-システインの中から選択される、請求項２６に記載の複合体。
【請求項２８】
リンカーがペプチドまたはアミノ酸である、請求項２８に記載の複合体。
【請求項２９】
ペプチドが1から60の間のアミノ酸を含む、請求項２８に記載の複合体。
【請求項３０】
リンカーがターゲッテッド・エージェントとケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントとの間の立体障害を小さくするペプチド、細胞内酵素基質、複合体の可変性を高めるリンカー、複合体の可溶性を高めるリンカー、複合体の血清安定性を高めるリンカー、光切断性リンカーおよび酸切断性リンカーの中から選択される、請求項２９に記載の複合体。
【請求項３１】
ケモカイン・レセプターがＧタンパク質が複合し、７つの膜貫通ドメインを有するロドプシン様レセプターのスーパーファミリーのメンバーである、請求項１から３０のいずれかに記載の複合体。
【請求項３２】
ケモカイン・レセプターがDARC、CXCR-1、CXCR-2、CXCR-3、CXCR-4、CXCR-5、CCR-1、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CX3CR-1、XCR-1およびCD97の中から選択される、請求項１２に記載の複合体。
【請求項３３】
ケモカイン・レセプターの他、ケモカインでないサイトカイン、または二次的組織損傷を促進する１以上の細胞上のレセプターに結合するおよび／またはそれを活性化するレセプター結合タンパク質をさらに含む、請求項１から３２のいずれかに記載の複合体。
【請求項３４】
レセプター結合タンパク質の分子量が約38ないし40kDaであり、低密度リポタンパク質(LDL)-レセプターファミリーのメンバーに結合し、その活性を調節する、請求項３３に記載の複合体。
【請求項３５】
LDL-レセプターがアシル化LDLスカベンジャーレセプター1および2、LDL、VLDL-1、VLDL-2、糖タンパク質330/メガリン、LRPα-2-マクログロブリン、およびsorLA-1レセプターからなる群より選択される、請求項３４に記載の複合体。
【請求項３６】
サイトカインがサイトカイン特異的レセプターと結合する、請求項３３に記載の複合体。
【請求項３７】
サイトカインがインターロイキン、リンホカイン、モノカイン、コロニー刺激因子およびレセプター結合タンパク質の中から選択される、請求項３３に記載の複合体。
【請求項３８】
サイトカインがEMAP-II、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12およびIL-13の中から選択される、請求項３３に記載の複合体。
【請求項３９】
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントがモノクローナル抗体またはその抗原特異的断片である、請求項１から４のいずれかに記載の複合体。
【請求項４０】
抗体がDARC、CXCR-1、CXCR-2、CXCR-3、CXCR-4、CXCR-5、CCR-1、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CX3CR-1、XCR-1およびCD97の中から選択される抗原に特異的である、請求項３９に記載の複合体。
【請求項４１】
ケモカインでないサイトカインレセプターおよび／またはケモカインでないサイトカインと結合する抗体をさらに含む、請求項１から４のいずれかに記載の複合体。
【請求項４２】
サイトカインレセプターがα、βまたはγサブユニットまたはそれらの２または３種の組み合わせを含む、請求項３３に記載の複合体。
【請求項４３】
ターゲッテッド・エージェントが核酸である、請求項１から４のいずれかに記載の複合体。
【請求項４４】
請求項１から２５および２８から４３のいずれかに記載の複合体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子。
【請求項４５】
請求項４４に記載の核酸分子を含むプラスミド。
【請求項４６】
請求項４５に記載のプラスミドを含む宿主細胞。
【請求項４７】
複合体を含む融合タンパク質が発現する条件下で請求項４６に記載の細胞を培養し、さらに融合タンパク質を単離することを含む、複合体の製造方法。
【請求項４８】
免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に帰因する炎症応答と関連する疾患の治療用薬剤の製剤のための、請求項１から４７のいずれかに記載の複合体の使用。
【請求項４９】
免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に帰因する炎症応答と関連する疾患の治療のための、請求項１から４７のいずれかに記載の複合体の使用。
【請求項５０】
免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に帰因する炎症応答と関連する疾患の治療用薬剤の製剤のための、ケモカインでないサイトカインを含む複合体の使用。
【請求項５１】
免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に帰因する炎症応答と関連する疾患または病状の治療のための、ケモカインでないサイトカインを含む複合体の使用。
【請求項５２】
疾患または病状が二次的組織損傷を含む、請求項４８から５１のいずれかに記載の使用。
【請求項５３】
疾患または病状がCNS損傷、CNS炎症性疾患、神経変性疾患、心疾患、炎症性眼疾患、炎症性腸疾患、炎症性関節疾患、炎症性腎疾患、炎症性肺疾患、炎症性鼻疾患、炎症性甲状腺疾患、およびサイトカインにより調節される癌からなる群より選択される、請求項４８から５２のいずれかに記載の使用。
【請求項５４】
CNS炎症性疾患および／または神経変性疾患が、卒中、非開放性頭部損傷、白質脳症、脈絡髄膜炎、髄膜炎、副腎白質萎縮症、AIDS性痴呆合併症、アルツハイマー病、ダウン症候群、慢性疲労症候群、脳炎、脳脊髄炎、海綿状脳症、多発性硬化症、パーキンソン病、および脊髄損傷／外傷(SCI)からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
心疾患がアテローム性動脈硬化症である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５６】
炎症性眼疾患が増殖性糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症、網膜炎、強膜炎、強膜虹彩炎、脈絡膜炎、およびブドウ膜炎からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５７】
炎症性腸疾患が慢性大腸炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５８】
炎症性関節疾患が若年性慢性関節リウマチ、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、および脊椎関節炎からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５９】
脊椎関節炎が強直性脊椎炎、ライター症候群、反応性関節炎、乾癬性関節炎、脊椎炎、未分化脊椎関節炎、およびベーチェット症候群からなる群より選択される、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
炎症性腎疾患が糸球体腎炎、IgA腎症、および狼瘡腎症からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項６１】
炎症性肺疾患が急性新生児呼吸障害症候群、好酸球性肺疾患、慢性好酸球性肺炎、急性好酸球性肺炎、気管支収縮、気管支肺異形成症、気管支肺胞好酸球増加症、アレルギー性気管支肺、アスペルギルス症、肺炎、および繊維性肺疾患からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項６２】
炎症性鼻疾患がポリープ症、副鼻腔炎、および鼻炎からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項６３】
炎症性甲状腺疾患が甲状腺炎である、請求項５３に記載の使用。
【請求項６４】
サイトカインにより調節される癌が神経膠腫、アテローム性癌腫、腺癌、肉芽腫、膠芽腫、肉芽腫症、リンパ腫、白血病、肺癌、黒色腫、骨髄腫、肉腫、類肉腫症、小神経膠腫、髄膜腫、星状細胞種、および乏突起神経膠腫からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項６５】
医薬上許容されるビヒクル中に請求項１から４３のいずれかに記載の複合体の治療上有効な濃度または量を含む医薬組成物。
【請求項６６】
免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に関連する炎症応答を治療する方法であって、請求項１から４３のいずれかに記載の複合体を哺乳類に投与し、それにより免疫エフェクター細胞の活性化、増殖、移動に関連する炎症応答を阻害することを含む方法。
【請求項６７】
免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に関連する炎症応答を治療する方法であって、ケモカインでないサイトカインとターゲッテッド・エージェントとを含む複合体を投与し、それにより免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および／または移動に関連する炎症応答を阻害することを含み、ここで、
サイトカインが免疫エフェクター細胞に特異的に結合し、結合の際に、結合されているターゲッテッド・エージェントを取り込ませ；さらに、
ターゲッテッド・エージェントが免疫エフェクター細胞の活性化、増殖または移動を阻害する方法。
【請求項６８】
炎症応答が二次的組織損傷をもたらす、請求項６６または請求項６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
細胞が白血球である、請求項６６から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
細胞が単球食細胞(MNP)、白血球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、Ｔリンパ球およびＢリンパ球から選択される、請求項６６から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
ケモカインでないサイトカインがEMAP-II、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12およびIL-13の中から選択される、請求項６７から７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントがケモカインである、請求項６６および６８から７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
ケモカイン・レセプターを発現する細胞に対して作用剤の送達をターゲッティングする方法であって、該作用剤とケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントを結合させ、それにより作用剤を細胞に取り込ませることを含む方法。
【請求項７４】
細胞が白血球である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
細胞が単核食細胞(MNP)、白血球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、Ｔリンパ球およびＢリンパ球から選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
治療薬が局所(topically, locally)、関節内、槽内、眼球内、心室内、鞘内、静脈内、筋肉内、気管内、腹膜内、皮内からなる群より選択される方法、およびそれらの２種以上の組み合わせにより投与される、請求項１に従う、請求項６６から７２のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
二次的組織損傷が脊髄損傷または外傷に帰因する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７８】
炎症応答が、CNS損傷、CNS炎症性疾患、神経変性疾患、心疾患、炎症性眼疾患、炎症性腸疾患、炎症性関節疾患、炎症性腎疾患、炎症性肺疾患、炎症性鼻疾患、炎症性甲状腺疾患、およびサイトカインにより調節される癌の中から選択される病状に関連する、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
【請求項７９】
DNAである、請求項４４に記載の核酸。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２０１０−７５１９４（Ｐ２０１０−７５１９４Ａ）
【公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２６４１７８（Ｐ２００９−２６４１７８）
【出願日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【分割の表示】特願２０００−５６０９１９（Ｐ２０００−５６０９１９）の分割
【原出願日】平成１１年７月２１日（１９９９．７．２１）
【出願人】（５０８２９６５３２）オスプレイ・ファーマシューティカルズ・ユーエスエイ・インコーポレイテッド (3)
【氏名又は名称原語表記】ＯＳＰＲＥＹ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＵＳＡ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【分割の表示】特願２０００−５６０９１９（Ｐ２０００−５６０９１９）の分割
【原出願日】平成１１年７月２１日（１９９９．７．２１）
【出願人】（５０８２９６５３２）オスプレイ・ファーマシューティカルズ・ユーエスエイ・インコーポレイテッド (3)
【氏名又は名称原語表記】ＯＳＰＲＥＹ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＵＳＡ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]