人工器官
親水性を備えたセラミック・コーティングは人工器官プリフォームにて形成される。親水性を備えたセラミック・コーティングは多孔質であり、ナノサイズの薬の粒子を収容することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は人工器官に関する。
【背景技術】
【０００２】
身体は、動脈、他の血管および他の体腔のような様々な通路を含む。これらの通路は、時に閉塞されるか脆弱化される。例えば、通路は腫瘍によって閉塞されるか、プラークによって制限されるか、或いは動脈瘤によって脆弱化される。これらが生じる場合に、通路は再び開放されるか、医療用の人工器官によって補強される。人工器官は通常身体中のルーメンに位置される管状部材である。人工器官の例はステント、覆われたステント、およびステントグラフトを含む。
【０００３】
人工器官は人工器官を所望の部位へ搬送するときに、小型化されるか、縮径形態にして人工器官を支持するカテーテルによって体内において搬送される。部位に到達すると、人工器官は拡張し、これにより、例えば、ルーメンの壁と接触する。ステントの搬送は、ヒースによる特許文献１にさらに開示される。
【０００４】
拡張機構は人工器官を強制的に径方向に拡張することを含む。例えば、拡張機構は、バルーンを搬送するカテーテルを含むが、このカテーテルは、バルーンにより拡張可能な人工器官を搬送する。バルーンは、ルーメン壁に接するように所定位置にて拡張される人工器官を変形し固定すべく膨張可能である。バルーンは続いて収縮され、カテーテルがルーメンから取り払われる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６２９０７２１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、ナノサイズの薬の粒子を収容可能である多孔質の親水性を備えたセラミック・コーティングが形成されたプリフォームを備える人工器官を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、本発明は、プリフォームを備える人工器官を特徴とする。プリフォームは、３０度未満の、例えば、５度、あるいは１度未満の接触角度を有する親水性を備えたセラミック・コーティングを含む。
【０００８】
別の態様において、本発明は、人工器官を形成する方法を特徴とする。方法は（ａ）プリフォームにセラミック・コーティングを形成する工程、および（ｂ）紫外線によりセラミック・コーティングを処理する工程を含む。
【０００９】
別の態様において、本発明は、プリフォームに３０度未満の接触角度を有する親水性を備えたセラミック・コーティングを形成する工程を含む人工器官を形成する方法を特徴とする。
【００１０】
実施例は、次の特徴のうちの任意の１つ以上を含む。親水性を備えたセラミック・コーティングは気孔を含む。気孔は親水性を備えた治療薬、例えばアルブミン結合パクリタクセルのナノ粒子を含む。ナノ粒子は、少なくとも１００ｎｍ、例えば約１３０ｎｍの平均径を有する。親水性を備えたセラミック・コーティングは二酸化チタン、ルチル、アナターゼや、二酸化ケイ素を含む。
【００１１】
人工器官を形成する方法の実施例は、さらに次の特徴のうちの任意の１つ以上を含む。工程（ａ）において形成されたセラミック・コーティングは疎水性を備え、９０度より大きい接触角度を有し、工程（ｂ）の間に、例えばセラミック・コーティングの少なくとも一部、例えばその全体の疎水性が低減される。セラミック・コーティングは、例えば回転コーティングを使用して、プリフォームにゾル・ゲル溶液を堆積させることにより形成する。ゾル・ゲル溶液はポリエチレングリコールおよび二酸化チタン先駆体、あるいは二酸化ケイ素および二酸化チタン先駆体を含む。ポリエチレングリコールは６０００より大きな分子量を有し、先駆体はチタン・アルコキシドを含む。セラミック・コーティングは気孔を含み、工程（ａ）は、例えばか焼によってポリエチレングリコールを分解させることにより気孔を形成する工程をさらに含む。セラミック・コーティングは工程（ｂ）に先だって水蒸気に暴露される。セラミック・コーティングは気孔を含み、工程（ｂ）はプリフォームを例えばアルブミン・パクリタキセルのナノ粒子を含む水溶液に浸漬することにより、気孔に治療薬を投入する工程をさらに含む。工程（ｂ）の後に、セラミック・コーティングは親水性を備え、最大３０度の接触角度を有する。
【００１２】
実施例は、後述する１つ以上の効果を含む。ステントは、薬の収容および溶出を促進する気孔および親水性特性を有するセラミック・コーティングにより形成される。特に、多孔質のセラミック・コーティングがゾル・ゲル法を使用して形成される。セラミック・コーティングは好適な機械的強度を備える。多孔質なコーティングの気孔は、ステントに薬を収容することに使用される。セラミック・コーティングは二酸化チタンを含み、二酸化チタンをアナターゼやルチルの状態に変換すべく低温の水蒸気に暴露される。低温にて接触させることにより、ステントのポリマおよび薬品のうち少なくともいずれか一方が破壊されることを回避することができる。アナターゼやルチルの状態の二酸化チタンを含むセラミック・コーティングは、さらに物理気相蒸着法によってステントに形成されてもよい。セラミック・コーティングは感光性を備え、紫外線照明に暴露されると、親水性を備える。セラミック・コーティングは抗菌性を備える。親水性を備えたセラミック・コーティングは、親水性を備えた薬、例えばアルブミン結合粒子の形態のパクリタクセルの吸収を促進する。１つ以上の多孔質の親水性を備えたセラミック・コーティングがステントに形成される。セラミック・コーティングはそれぞれ溶出される薬を収容する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】折りたたまれた状態のステントの搬送、ステントの拡張およびステントの配備を示す長手方向断面図。
【図１Ｂ】折りたたまれた状態のステントの搬送、ステントの拡張およびステントの配備を示す長手方向断面図。
【図１Ｃ】折りたたまれた状態のステントの搬送、ステントの拡張およびステントの配備を示す長手方向断面図。
【図２】開口を形成したステントを示す斜視図。
【図３Ａ】ステント壁を示す断面図。
【図３Ｂ】図３Ａのステント壁を示す平面写真。
【図３Ｃ】図３Ａのステント壁を示す斜視図。
【図４】図３Ａ乃至３Ｃのステントを製造する方法を示すフローチャート。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
出版物、特許出願明細書、特許明細書、およびここに示した他の参照文献はすべて、それらの全体がここに開示されたものとする。
他の特徴および発明の効果は後述の発明を実施するための形態、および請求の範囲から明らかになるであろう。
【００１５】
様々な図面において同様の参照符号は類似の要素を示す。
図１Ａ乃至１Ｃに、ステント２０が、カテーテル１４の先端部近傍に搬送されたバルーン１２を覆うように位置され、バルーンとステントを搬送する部分が閉塞領域１８に到達するまで、図１Ａに示すルーメン１６を通して配向されることを示す。ステント２０は、続いてバルーン１２を膨張させることにより径方向に拡張し、血管壁に対して圧迫され、これにより、閉塞部１８が圧迫され、図１Ｂに示すように閉塞部１８を包囲する血管壁は、径方向に拡張する。圧力がバルーンから解放され、図１Ｃに示すようにカテーテルが血管から取り払われる。
【００１６】
図２において、ステント２０は、壁２３に形成される複数の開口２２を含む。ステント２０は、外側（又は反管腔側（ａｂｌｕｍｉｎａｌ））表面２４、内部、管腔（あるいは傍内腔（ａｄｌｕｍｉｎａｌ））、表面２６、および複数のカット面表面２８を含むいくつかの表面領域を含む。図示のように、ステントはバルーンにより拡張可能であるか、自己拡張型ステントである。ステントの例はヒースによる上記特許文献１、即ち米国特許第６２９０７２１号明細書に開示される。
【００１７】
図３Ａ乃至３Ｃにおいて、ステント壁３０はステント本体３２およびセラミック・コーティング３４を含む。セラミック・コーティング３４には治療薬４０を含む気孔３６が形成される。
【００１８】
いくつかの実施例において、ステント本体３２は、例えば合金等の金属のような金属材料から形成される。金属材料の例は３１６Ｌのステンレス鋼、コバルトクロム合金、ニチノール、登録商標名ＰＥＲＳＳ、ＭＰ３５Ｎ、および他の好適な金属材料を含む。
【００１９】
いくつかの実施例において、セラミック・コーティング３４は、例えば、アナターゼ又はルチル型構造を有する二酸化チタン（ＴｉＯ２）を含む。セラミック・コーティング３４は、さらに酸化バナジウム（Ｖ２Ｏ５）、チタン酸ストロンチウム（ＳｒＴｉＯ３）、カリウム・タンタル酸塩（ＫＴａＯ３）、ジルコニア（ＺｒＯ２）、酸化ニオブ（Ｎｂ２Ｏ５）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、酸化鉄（Ｆｅ２Ｏ３）、あるいは酸化タングステン（ＷＯ３）を含んでもよい。
【００２０】
コーティング３４は、気孔３６によって分離される樹状突起３８を備えた樹状突起形状を有する。いくつかの実施例において、樹状突起３８は、例えば約５０ｎｍ乃至約５００ｎｍの平均の長さ部分Ｌを有し、例えば約５０ｎｍ乃至約５００ｎｍの平均径Ｄを有する。気孔３６は樹状突起３８の長さＬと同様の深みを有し、例えば約１０ｎｍ乃至約１００ｎｍの径を有する。ＴｉＯ２は生体適合性を備えるため、コーティング３４により、医療上の効果が得られる。例えば、ＴｉＯ２は詳細に後述するが、高い抗菌性を備えるべく処理される。ＴｉＯ２の生体適合性は、さらに２００４年出版のＴｓｙｇａｎｏｖ等によるＡｐｐｌ． Ｓｕｒｆ． Ｓｃｉ．２３５の１５６乃至１６３に開示される。酸化バナジウムを含むコーティング３４は、多孔質のナノ構造、例えばバラのような（ｒｏｓｅｌｉｋｅ）構造を含む。酸化バナジウムをナノ構造化したコーティングの特性は、２００７年出版のＬｉｍ等によるＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２９、４１２８および４１２９に開示される。
【００２１】
セラミック・コーティング３４の少なくとも一部、例えばその全体は、親水性を備える。例えば、セラミック・コーティング３４、即ち樹状突起３８の表面に対する水滴の接触角度は約３０度、約２５度、約２０度、約１５度、約１０度や、約８度未満である。いくつかの実施例において、セラミック・コーティング３４は高い親水性を備え、セラミック・コーティング３４に対する水滴の接触角度は、例えば約５度、約３度、約１度や、約０．５度未満である。
【００２２】
いくつかの実施例において、治療薬４０はアルブミン結合パクリタクセルを含む。アルブミン結合パクリタクセルは、例えば約１００ｎｍから約２００ｎｍ、あるいは１３０ｎｍの径を有するナノ粒子の形態にあってもよい。これらのナノ粒子は親水性を備えるため、治療薬４０は、樹状突起３８の親水性表面と十分に接触し、且つ容易に気孔３６を満たすことができる。
【００２３】
いくつかの実施例において、セラミック・コーティング３４はさらに二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）を含む。ＳｉＯ２は、樹状突起３８の機械的強度を高めることができ、これによりコーティング３４は、大きな樹状突起高さＬおよび深みを有する気孔３６を得られるように厚みを備えることができる。大量の治療薬４０がコーティング３４に収容可能である。
【００２４】
図４に、図３Ａ乃至３Ｃに示したステントを形成するための工程Ａ乃至Ｄを含む方法の例を示す。
特に工程Ａにおいて、コーティング３４は、例えばチタン・アルコキシドの先駆体を含むゾル・ゲル溶液を使用した回転コーティングによりＴｉＯ２をステント本体３２にコーティングすることによって形成される。ゾル・ゲル溶液はさらにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むことができる。いくつかの実施例において、ゾル・ゲル溶液中のＰＥＧは、例えば少なくとも約５０００乃至約６０００の、および／又は例えば約１５０００乃至２００００の分子量を有する。ＰＥＧ分子はコーティング３４のひび割れを低減することができる。いくつかの実施例において、コーティング３４には、ひび割れがない。コーティング３４は、続いて例えば約４００℃以上、あるいは約５５０℃以上にてか焼され、ＴｉＯ２は、アナターゼかルチル型構造を有するように結晶する。か焼にて、ＰＥＧ分子は分解し、ＴｉＯ２コーティングに気孔３６が形成される。気孔３６の密度および径はコーティング３４に付加されたＰＥＧ分子の数および分子量を制御することにより調整可能である。例えば、ＰＥＧ分子の数がより大きくなると、気孔の密度はより高くなり、ＰＥＧ分子の分子量がより大きくなると、より大きな寸法の気孔が形成される。
【００２５】
いくつかの実施例において、アナターゼやルチル型構造を有するＴｉＯ２を含むコーティング３４も、ゾル・ゲルから派生したＴｉＯ２およびゾル・ゲルから派生したシリカ（ＳｉＯ２）を水蒸気に暴露することにより準備することができる。ＴｉＯ２先駆体、例えばチタン・テトライソプロポキシド、およびＳｉＯ２先駆体、例えば、シリコン・テトラエトキシドを含むゾル・ゲル溶液は、ステント本体３２をコーティングする。コーティングは、例えば６０℃にて乾燥され、例えば、６０℃乃至１８０℃（例、９０℃）の比較的低温にて、例えば１００％の相対湿度を有する水蒸気に暴露される。上述したように形成されたコーティング３４は、約０乃至５０ｍｏｌ％のＳｉＯ２およびアナターゼやルチル型構造を有する結晶のＴｉＯ２を含む。コーティングが水蒸気に暴露される場合に、コーティングに含まれるＳｉＯ２により、ＴｉＯ２の結晶化が促進される。付加的に、ＳｉＯ２は、さらにステント本体のコーティングの付着および機械的強度を高める。いくつかの実施例において、ＴｉＯ２とＳｉＯ２は異なる相を有し、これらの相を分離することにより、コーティング３４に気孔３６が形成される。気孔３６の密度および径は、コーティング３４に含まれるＳｉＯ２の量および水蒸気の温度のうち少なくともいずれか一方を制御することにより調整可能である。水蒸気の工程の作用温度が比較的低いことにより、水蒸気工程において、あるいは水蒸気工程に先立ってポリマおよび治療薬が包含される。ゾル・ゲル法も２００５年出版のＧｕｏ等による表面およびコーティング技術１９８、２４乃至２９、１９９９年出版の今井等によるＪ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｅｒａｍｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ８２、２３０１乃至２３０４、２００８年６月１８日に出願された米国特許出願第６１／０７３６４７号明細書、および２００８年５月２９日に出願された米国特許出願第６１／０５６９１２号明細書に開示される。
【００２６】
工程Ｂにおいて、コーティング３４の少なくとも一部、例えばその全体は、約１時間にわたって紫外線（ＵＶ）放射に暴露される。紫外線に暴露されることが好ましくないコーティング３４の部分は、例えば耐紫外線性カバーによって覆われてもよい。紫外線は、ここで使用されるように、可視光線の波長より短いが軟Ｘ線の波長より長い波長を備えた電磁波放射線であると定義される。例えば、紫外線は、約１５６ｎｍ乃至約４００ｎｍ、例えば３６５ｎｍや、１９３ｎｍの波長を有する。紫外線の入射光子により、アナターゼやルチル型構造のＴｉＯ２の光触媒効果が引き起こされ、コーティング３４は、親水性又は超親水性となる。紫外線および光触媒効果により、さらにコーティング３４は殺菌される。例えば、紫外線Ａの光子が例えば二酸化チタンのセラミックに吸収される場合に、電子対と穴が生成される。光生成穴は、ヒドロキシル・ラジカル（＊ＯＨ）を形成すべく水と反応し、光生成電子は、スーパー・オキシド・ラジカル陰イオン（＊Ｏ２）を形成すべく分子の酸素と反応する。ヒドロキシル・ラジカルおよびスーパー・オキシド・ラジカル陰イオンは極めて反応性に富み、例えばコーティング３４の細菌のような有機種を酸化し、これにより破壊することができる。ＴｉＯ２コーティングの光触媒効果および超親水性に関する情報も、２００２年出版のＹｕ等によるＪ． Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ Ａ： Ｃｈｅｍｉｓｔｉｙ １４８， ３３１乃至３３９、２００５年出版のＫａｎｒｕｐｐｕｃｈａｍｙ等によるＭａｔｅｒｉａｌｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ９３， ２５１乃至２５４、２００４年出版のＺｈｏｎｇ等によるＡｐｐｌ． Ｐｈｙｓ． Ｌｅｔｔ． ８５， ５０６７乃至５０６９に開示される。
【００２７】
工程Ｃにおいて、治療薬４０はステント壁３０を水溶液に浸漬することにより気孔３６内を満たす。水溶液は治療薬４０、例えば親水性を備えたアルブミン・パクリタキセルや登録商標名Ａｂｒａｘａｎｅ（ＡＢＩ−００７）を含む。アルブミン・パクリタキセルは、ＴｉＯ２コーティングの気孔より小さな径を有するナノ粒子の形態にある。親水性を備えたコーティング３４に接触すると、ナノ粒子は気孔３６に吸収され気孔３６を満たす。ＴｉＯ２コーティングおよびアルブミン・パクリタクセル・ナノ粒子の両者の親水性により、ステントに容易に薬を投入することができ、さらに、大量の薬を気孔に投入することができる。ステントは、例えば９０℃にて続いて乾燥される。
【００２８】
工程Ｄにおいて、任意により、ＴｉＯ２を含み、且つ治療薬を含む別のコーティングが、工程Ａ乃至Ｃを繰り返すことにより、コーティング３４に形成されてもよい。特に、第２のコーティングを形成する工程Ａにおいて、治療薬４０がこれらの連続する工程によって影響を付与されないように、ゾル・ゲル派生のＴｉＯ２およびゾル・ゲル派生のシリカ（ＳｉＯ２）を水蒸気に低温にて暴露する工程が好ましい。
【００２９】
用語「治療薬」、「薬学的意味における活性薬剤」、「薬学的意味における活性物質」、「薬学的意味における有効成分」、「薬」および他の関連用語は、ここで交換可能に使用され、小さな有機分子、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、核酸、オリゴヌクレオチド、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬、遺伝子治療薬の搬送のためのベクター、細胞、および例えば再狭窄を低減するか防止する薬剤として血管系治療法に対する候補と認識される治療薬を含むが、これらに限定されるものではない。小さな有機分子とは、全体で５０あるいはより少数の炭素原子、および１００未満の非水素原子を有する有機分子を示す。
【００３０】
治療薬の例は、例えば抗血栓薬（例えばヘパリン）、抗増殖／抗有糸分裂薬（例えばパクリタクセル、５フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、平滑筋細胞増殖阻害剤（例えば、単クローン抗体）、およびチミジンキナーゼ阻害剤）、酸化防止剤、抗炎症剤（例えばデクサメタゾーン、プレドニゾロン、コルチコステロン）、麻酔薬（例えばリドカイン、ブピバカインおよびロピバカイン）、抗凝血剤、抗生物質（例えばエリスロマイシン、トリクロサン、セファロスポリンおよびアミノグリコシド）、内皮細胞成長および付着のうち少なくともいずれか一方を刺激する薬剤を含む。治療薬は非イオンであっても自然界における陰イオンおよび陽イオンのうち少なくともいずれか一方であってもよい。治療薬は、単独で、あるいは組み合わせて使用することができる。好適な治療薬は、再狭窄（例えばパクリタキセル）、抗増殖性の薬剤（例えばシスプラチン）および抗生物質（例えばエリスロマイシン）の阻害剤を含む。治療薬の付加的な例は米国特許出願公開第２００５／０２１６０７４号明細書に開示される。実施例において、薬はポリマ・コーティングの多孔質な領域内に組み込むことができる。薬溶出コーティング用ポリマも米国特許出願公開第２００５／０１９２６５号明細書に開示される。機能的な分子、例えば、有機物、薬、ポリマ、タンパク質、ＤＮＡおよび同様の材料は、溝、穴、空間およびステントの他の要素に組み込むことができる。
【００３１】
好適なポリマは、例えば、ポリカルボン酸、酢酸セルロースと硝酸セルロースとを含むセルロースのポリマ、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマを含むポリ無水物、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ＥＶＡのようなビニル単量体の共重合体、ポリビニル・エーテル、ポリスチレンと共重合体のようなポリビニルの芳香薬、イソブチレン、イソプレンおよびブタジエンのような他のビニル単量体とこれらの共重合体、例えば、スチレン−イソブチレン−スチレン（ＳＩＢＳ）、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン（ＳＢＳ）共重合体、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエチレン・テレフタレートを含むポリエステル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリエーテル・スルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレンを含むポリアルキレン、ポリエチレンおよび高分子量ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレンを含むハロゲン化ポリアルキレンや、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポリイソブチレンを含む天然ゴムおよび合成ゴム、これらとスチレンのような他のビニル単量体との共重合体、ポリウレタン、ポリオルトエステル、タンパク質、ポリペプチド、シリコン、シロキサン・ポリマ、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、吉草酸塩、並びにこれらの混合物および共重合体の他、他の生物分解性を備えたポリマ、生体吸収性を備えたポリマおよび生物学的安定性を備えたポリマ、並びにこれらの共重合体も含む。
【００３２】
ポリウレタン分散（ＢＡＹＨＤＲＯＬ．ＲＴＭ．等）およびアクリルラテックス分散のようなポリマ分散によるコーティングも本発明の範囲内にある。例えば、ポリマは、タンパク質ポリマ、フィブリン、コラーゲンおよびこれらの派生物、セルロース、スターチ、デキストラン、アルギン等の多糖類およびこれらの多糖類の派生物、細胞外マトリックス成分、ヒアルロン酸や、別の生物剤、あるいはこれらのうち任意のものの好適な混合物であってもよい。一実施例において、好適なポリマは、マサチューセッツ州ナティック（Ｎａｔｉｃｋ）に所在するボストン・サイエンティフィック株式会社（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からＨＹＤＲＯＰＬＵＳ．ＲＴＭ．として市場にて販売されているポリアクリル酸であり、これは米国特許第５０９１２０５号明細書に開示され、その全体がここで開示されたものとする。米国特許第５０９１２０５号明細書は、体液に暴露されたときに医療器具が迅速に円滑になるように１つ以上のポリイソシアナート（ｐｏｌｙｉｏｃｙａｎａｔｅｓ）によりコーティングされた医療器具を開示する。本発明の好適な別例において、ポリマはポリ乳酸とポリカプロラクトンの共重合体である。好適なポリマは米国特許出願公開第２００６／００３８０２７号明細書に開示される。
【００３３】
実施例において、ポリマは、相当な量の薬溶液を吸収することができる。本発明に従って医療器具にコーティングとして塗布されると、乾燥したポリマは通常約１乃至約５０マイクロメートルの厚みの順となる。例えば、約０．２乃至０．３マイクロメートルの非常に肉薄なポリマ・コーティング、および例えば１０マイクロメートルを超えるはるかに厚みを有するコーティングが、さらに可能である。多数の層のポリマ・コーティングが設けられる。そのような多数の層は、同じか異なる高分子材料から形成される。
【００３４】
ここで開示される任意のステントは、例えば硫酸バリウム、プラチナ、あるいは金のような放射線不透過性を備えた材料を付加することによって、あるいは放射線不透過性を備えた材料で覆うことによって放射線不透過性に染められるか、放射線不透過性に構成される。
【００３５】
ステントは、ステンレス鋼（例えば３１６Ｌ、登録商標名ＢｉｏＤｕｒ １０８（ＵＮＳ Ｓ２９１０８）、３０４Ｌのステンレス鋼、米国特許出願公開第２００３／００１８３８０号明細書、米国特許出願公開第２００２／０１４４７５７号明細書、米国特許出願公開第２００３／００７７２００号明細書に開示されるようなステンレス鋼および５乃至６０重量％の１つ以上の放射線不透過性を備えた要素（例えばＰｔ、Ｉｒ、Ａｕ、Ｗ）（登録商標名ＰＥＲＳＳ）を含む合金）、ニチノール（ニッケル・チタン合金）、Ｅｌｇｉｌｏｙのようなコバルト合金、Ｌ６０５合金、ＭＰ３５Ｎ、チタン、チタン合金（例えばＴｉ−６Ａ１−４Ｖ、Ｔｉ−５０Ｔａ、Ｔｉ−１０Ｉｒ）、プラチナ、プラチナ合金、ニオブ、ニオブ合金（例えばＮｂ−ＩＺｒ）Ｃｏ−２８Ｃｒ−６Ｍｏ、タンタルおよびタンタル合金等の金属材料を含む（即ち、これらから製造される）。材料の他の例は、２００３年９月２６日に同一出願人により出願された米国特許出願第１０／６７２８９１号明細書、および２００５年１月３日に出願された米国特許出願第１１／０３５３１６号明細書に開示される。他の材料は、例えばＳｃｈｅｔｓｋｙ、Ｌ．ＭｃＤｏｎａｌｄの「形状記憶合金」、１９８２年出版のＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ＳｏｎｓのＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの（第３刷）２０巻の７２６乃至７３６頁、および２００３年１月１７日に同一出願人により出願された米国特許出願第１０／３４６４８７号明細書に開示される超弾性合金、あるいは偽弾性合金のような弾性および生体適合性を備える金属を含む。
【００３６】
ここに開示されるステントは、血管系、例えば冠血管系・末梢血管系、非血管系のルーメン用に構成することができる。例えば、それらは、食道又は前立腺で使用するために構成することができる。他のルーメンは胆管のルーメン、肝臓のルーメン、膵臓のルーメン、尿道のルーメンを含む。
【００３７】
ステントは、所望の形状および径を有することができる（例えば冠状動脈ステント、大動脈ステント、末梢血管系ステント、胃腸のステント、泌尿器のステント、気管又は気管支のステントおよび神経系のステント）。応用に応じて、ステントは、例えば約１ｍｍ乃至約４６ｍｍの径を有する。所定の実施例において、冠動脈ステントは、約２ｍｍ乃至約６ｍｍの拡張した径を有する。いくつかの実施例において、末梢ステントは、約４ｍｍ乃至約２４ｍｍの拡張した径を有する。所定の実施例において、胃腸および／又は泌尿器用ステントは、約６ｍｍ乃至約３０ｍｍの拡張した径を有する。いくつかの実施例において、神経病用ステントは、約１ｍｍ乃至約１２ｍｍまでの拡張した径を有する。ステント腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）および胸部大動脈瘤（ＴＡＡ）ステントは、約２０ｍｍ乃至約４６ｍｍの径を有する。例えば、特許文献１、即ち米国特許第６２９０７２１号明細書に示すように、ステントはバルーン拡張型であっても、自己拡張型であっても、あるいは両者の組み合わせであってもよい。
【００３８】
他の実施例を請求の範囲に示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は人工器官に関する。
【背景技術】
【０００２】
身体は、動脈、他の血管および他の体腔のような様々な通路を含む。これらの通路は、時に閉塞されるか脆弱化される。例えば、通路は腫瘍によって閉塞されるか、プラークによって制限されるか、或いは動脈瘤によって脆弱化される。これらが生じる場合に、通路は再び開放されるか、医療用の人工器官によって補強される。人工器官は通常身体中のルーメンに位置される管状部材である。人工器官の例はステント、覆われたステント、およびステントグラフトを含む。
【０００３】
人工器官は人工器官を所望の部位へ搬送するときに、小型化されるか、縮径形態にして人工器官を支持するカテーテルによって体内において搬送される。部位に到達すると、人工器官は拡張し、これにより、例えば、ルーメンの壁と接触する。ステントの搬送は、ヒースによる特許文献１にさらに開示される。
【０００４】
拡張機構は人工器官を強制的に径方向に拡張することを含む。例えば、拡張機構は、バルーンを搬送するカテーテルを含むが、このカテーテルは、バルーンにより拡張可能な人工器官を搬送する。バルーンは、ルーメン壁に接するように所定位置にて拡張される人工器官を変形し固定すべく膨張可能である。バルーンは続いて収縮され、カテーテルがルーメンから取り払われる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６２９０７２１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、ナノサイズの薬の粒子を収容可能である多孔質の親水性を備えたセラミック・コーティングが形成されたプリフォームを備える人工器官を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、本発明は、プリフォームを備える人工器官を特徴とする。プリフォームは、３０度未満の、例えば、５度、あるいは１度未満の接触角度を有する親水性を備えたセラミック・コーティングを含む。
【０００８】
別の態様において、本発明は、人工器官を形成する方法を特徴とする。方法は（ａ）プリフォームにセラミック・コーティングを形成する工程、および（ｂ）紫外線によりセラミック・コーティングを処理する工程を含む。
【０００９】
別の態様において、本発明は、プリフォームに３０度未満の接触角度を有する親水性を備えたセラミック・コーティングを形成する工程を含む人工器官を形成する方法を特徴とする。
【００１０】
実施例は、次の特徴のうちの任意の１つ以上を含む。親水性を備えたセラミック・コーティングは気孔を含む。気孔は親水性を備えた治療薬、例えばアルブミン結合パクリタクセルのナノ粒子を含む。ナノ粒子は、少なくとも１００ｎｍ、例えば約１３０ｎｍの平均径を有する。親水性を備えたセラミック・コーティングは二酸化チタン、ルチル、アナターゼや、二酸化ケイ素を含む。
【００１１】
人工器官を形成する方法の実施例は、さらに次の特徴のうちの任意の１つ以上を含む。工程（ａ）において形成されたセラミック・コーティングは疎水性を備え、９０度より大きい接触角度を有し、工程（ｂ）の間に、例えばセラミック・コーティングの少なくとも一部、例えばその全体の疎水性が低減される。セラミック・コーティングは、例えば回転コーティングを使用して、プリフォームにゾル・ゲル溶液を堆積させることにより形成する。ゾル・ゲル溶液はポリエチレングリコールおよび二酸化チタン先駆体、あるいは二酸化ケイ素および二酸化チタン先駆体を含む。ポリエチレングリコールは６０００より大きな分子量を有し、先駆体はチタン・アルコキシドを含む。セラミック・コーティングは気孔を含み、工程（ａ）は、例えばか焼によってポリエチレングリコールを分解させることにより気孔を形成する工程をさらに含む。セラミック・コーティングは工程（ｂ）に先だって水蒸気に暴露される。セラミック・コーティングは気孔を含み、工程（ｂ）はプリフォームを例えばアルブミン・パクリタキセルのナノ粒子を含む水溶液に浸漬することにより、気孔に治療薬を投入する工程をさらに含む。工程（ｂ）の後に、セラミック・コーティングは親水性を備え、最大３０度の接触角度を有する。
【００１２】
実施例は、後述する１つ以上の効果を含む。ステントは、薬の収容および溶出を促進する気孔および親水性特性を有するセラミック・コーティングにより形成される。特に、多孔質のセラミック・コーティングがゾル・ゲル法を使用して形成される。セラミック・コーティングは好適な機械的強度を備える。多孔質なコーティングの気孔は、ステントに薬を収容することに使用される。セラミック・コーティングは二酸化チタンを含み、二酸化チタンをアナターゼやルチルの状態に変換すべく低温の水蒸気に暴露される。低温にて接触させることにより、ステントのポリマおよび薬品のうち少なくともいずれか一方が破壊されることを回避することができる。アナターゼやルチルの状態の二酸化チタンを含むセラミック・コーティングは、さらに物理気相蒸着法によってステントに形成されてもよい。セラミック・コーティングは感光性を備え、紫外線照明に暴露されると、親水性を備える。セラミック・コーティングは抗菌性を備える。親水性を備えたセラミック・コーティングは、親水性を備えた薬、例えばアルブミン結合粒子の形態のパクリタクセルの吸収を促進する。１つ以上の多孔質の親水性を備えたセラミック・コーティングがステントに形成される。セラミック・コーティングはそれぞれ溶出される薬を収容する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】折りたたまれた状態のステントの搬送、ステントの拡張およびステントの配備を示す長手方向断面図。
【図１Ｂ】折りたたまれた状態のステントの搬送、ステントの拡張およびステントの配備を示す長手方向断面図。
【図１Ｃ】折りたたまれた状態のステントの搬送、ステントの拡張およびステントの配備を示す長手方向断面図。
【図２】開口を形成したステントを示す斜視図。
【図３Ａ】ステント壁を示す断面図。
【図３Ｂ】図３Ａのステント壁を示す平面写真。
【図３Ｃ】図３Ａのステント壁を示す斜視図。
【図４】図３Ａ乃至３Ｃのステントを製造する方法を示すフローチャート。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
出版物、特許出願明細書、特許明細書、およびここに示した他の参照文献はすべて、それらの全体がここに開示されたものとする。
他の特徴および発明の効果は後述の発明を実施するための形態、および請求の範囲から明らかになるであろう。
【００１５】
様々な図面において同様の参照符号は類似の要素を示す。
図１Ａ乃至１Ｃに、ステント２０が、カテーテル１４の先端部近傍に搬送されたバルーン１２を覆うように位置され、バルーンとステントを搬送する部分が閉塞領域１８に到達するまで、図１Ａに示すルーメン１６を通して配向されることを示す。ステント２０は、続いてバルーン１２を膨張させることにより径方向に拡張し、血管壁に対して圧迫され、これにより、閉塞部１８が圧迫され、図１Ｂに示すように閉塞部１８を包囲する血管壁は、径方向に拡張する。圧力がバルーンから解放され、図１Ｃに示すようにカテーテルが血管から取り払われる。
【００１６】
図２において、ステント２０は、壁２３に形成される複数の開口２２を含む。ステント２０は、外側（又は反管腔側（ａｂｌｕｍｉｎａｌ））表面２４、内部、管腔（あるいは傍内腔（ａｄｌｕｍｉｎａｌ））、表面２６、および複数のカット面表面２８を含むいくつかの表面領域を含む。図示のように、ステントはバルーンにより拡張可能であるか、自己拡張型ステントである。ステントの例はヒースによる上記特許文献１、即ち米国特許第６２９０７２１号明細書に開示される。
【００１７】
図３Ａ乃至３Ｃにおいて、ステント壁３０はステント本体３２およびセラミック・コーティング３４を含む。セラミック・コーティング３４には治療薬４０を含む気孔３６が形成される。
【００１８】
いくつかの実施例において、ステント本体３２は、例えば合金等の金属のような金属材料から形成される。金属材料の例は３１６Ｌのステンレス鋼、コバルトクロム合金、ニチノール、登録商標名ＰＥＲＳＳ、ＭＰ３５Ｎ、および他の好適な金属材料を含む。
【００１９】
いくつかの実施例において、セラミック・コーティング３４は、例えば、アナターゼ又はルチル型構造を有する二酸化チタン（ＴｉＯ２）を含む。セラミック・コーティング３４は、さらに酸化バナジウム（Ｖ２Ｏ５）、チタン酸ストロンチウム（ＳｒＴｉＯ３）、カリウム・タンタル酸塩（ＫＴａＯ３）、ジルコニア（ＺｒＯ２）、酸化ニオブ（Ｎｂ２Ｏ５）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、酸化鉄（Ｆｅ２Ｏ３）、あるいは酸化タングステン（ＷＯ３）を含んでもよい。
【００２０】
コーティング３４は、気孔３６によって分離される樹状突起３８を備えた樹状突起形状を有する。いくつかの実施例において、樹状突起３８は、例えば約５０ｎｍ乃至約５００ｎｍの平均の長さ部分Ｌを有し、例えば約５０ｎｍ乃至約５００ｎｍの平均径Ｄを有する。気孔３６は樹状突起３８の長さＬと同様の深みを有し、例えば約１０ｎｍ乃至約１００ｎｍの径を有する。ＴｉＯ２は生体適合性を備えるため、コーティング３４により、医療上の効果が得られる。例えば、ＴｉＯ２は詳細に後述するが、高い抗菌性を備えるべく処理される。ＴｉＯ２の生体適合性は、さらに２００４年出版のＴｓｙｇａｎｏｖ等によるＡｐｐｌ． Ｓｕｒｆ． Ｓｃｉ．２３５の１５６乃至１６３に開示される。酸化バナジウムを含むコーティング３４は、多孔質のナノ構造、例えばバラのような（ｒｏｓｅｌｉｋｅ）構造を含む。酸化バナジウムをナノ構造化したコーティングの特性は、２００７年出版のＬｉｍ等によるＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２９、４１２８および４１２９に開示される。
【００２１】
セラミック・コーティング３４の少なくとも一部、例えばその全体は、親水性を備える。例えば、セラミック・コーティング３４、即ち樹状突起３８の表面に対する水滴の接触角度は約３０度、約２５度、約２０度、約１５度、約１０度や、約８度未満である。いくつかの実施例において、セラミック・コーティング３４は高い親水性を備え、セラミック・コーティング３４に対する水滴の接触角度は、例えば約５度、約３度、約１度や、約０．５度未満である。
【００２２】
いくつかの実施例において、治療薬４０はアルブミン結合パクリタクセルを含む。アルブミン結合パクリタクセルは、例えば約１００ｎｍから約２００ｎｍ、あるいは１３０ｎｍの径を有するナノ粒子の形態にあってもよい。これらのナノ粒子は親水性を備えるため、治療薬４０は、樹状突起３８の親水性表面と十分に接触し、且つ容易に気孔３６を満たすことができる。
【００２３】
いくつかの実施例において、セラミック・コーティング３４はさらに二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）を含む。ＳｉＯ２は、樹状突起３８の機械的強度を高めることができ、これによりコーティング３４は、大きな樹状突起高さＬおよび深みを有する気孔３６を得られるように厚みを備えることができる。大量の治療薬４０がコーティング３４に収容可能である。
【００２４】
図４に、図３Ａ乃至３Ｃに示したステントを形成するための工程Ａ乃至Ｄを含む方法の例を示す。
特に工程Ａにおいて、コーティング３４は、例えばチタン・アルコキシドの先駆体を含むゾル・ゲル溶液を使用した回転コーティングによりＴｉＯ２をステント本体３２にコーティングすることによって形成される。ゾル・ゲル溶液はさらにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むことができる。いくつかの実施例において、ゾル・ゲル溶液中のＰＥＧは、例えば少なくとも約５０００乃至約６０００の、および／又は例えば約１５０００乃至２００００の分子量を有する。ＰＥＧ分子はコーティング３４のひび割れを低減することができる。いくつかの実施例において、コーティング３４には、ひび割れがない。コーティング３４は、続いて例えば約４００℃以上、あるいは約５５０℃以上にてか焼され、ＴｉＯ２は、アナターゼかルチル型構造を有するように結晶する。か焼にて、ＰＥＧ分子は分解し、ＴｉＯ２コーティングに気孔３６が形成される。気孔３６の密度および径はコーティング３４に付加されたＰＥＧ分子の数および分子量を制御することにより調整可能である。例えば、ＰＥＧ分子の数がより大きくなると、気孔の密度はより高くなり、ＰＥＧ分子の分子量がより大きくなると、より大きな寸法の気孔が形成される。
【００２５】
いくつかの実施例において、アナターゼやルチル型構造を有するＴｉＯ２を含むコーティング３４も、ゾル・ゲルから派生したＴｉＯ２およびゾル・ゲルから派生したシリカ（ＳｉＯ２）を水蒸気に暴露することにより準備することができる。ＴｉＯ２先駆体、例えばチタン・テトライソプロポキシド、およびＳｉＯ２先駆体、例えば、シリコン・テトラエトキシドを含むゾル・ゲル溶液は、ステント本体３２をコーティングする。コーティングは、例えば６０℃にて乾燥され、例えば、６０℃乃至１８０℃（例、９０℃）の比較的低温にて、例えば１００％の相対湿度を有する水蒸気に暴露される。上述したように形成されたコーティング３４は、約０乃至５０ｍｏｌ％のＳｉＯ２およびアナターゼやルチル型構造を有する結晶のＴｉＯ２を含む。コーティングが水蒸気に暴露される場合に、コーティングに含まれるＳｉＯ２により、ＴｉＯ２の結晶化が促進される。付加的に、ＳｉＯ２は、さらにステント本体のコーティングの付着および機械的強度を高める。いくつかの実施例において、ＴｉＯ２とＳｉＯ２は異なる相を有し、これらの相を分離することにより、コーティング３４に気孔３６が形成される。気孔３６の密度および径は、コーティング３４に含まれるＳｉＯ２の量および水蒸気の温度のうち少なくともいずれか一方を制御することにより調整可能である。水蒸気の工程の作用温度が比較的低いことにより、水蒸気工程において、あるいは水蒸気工程に先立ってポリマおよび治療薬が包含される。ゾル・ゲル法も２００５年出版のＧｕｏ等による表面およびコーティング技術１９８、２４乃至２９、１９９９年出版の今井等によるＪ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｅｒａｍｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ８２、２３０１乃至２３０４、２００８年６月１８日に出願された米国特許出願第６１／０７３６４７号明細書、および２００８年５月２９日に出願された米国特許出願第６１／０５６９１２号明細書に開示される。
【００２６】
工程Ｂにおいて、コーティング３４の少なくとも一部、例えばその全体は、約１時間にわたって紫外線（ＵＶ）放射に暴露される。紫外線に暴露されることが好ましくないコーティング３４の部分は、例えば耐紫外線性カバーによって覆われてもよい。紫外線は、ここで使用されるように、可視光線の波長より短いが軟Ｘ線の波長より長い波長を備えた電磁波放射線であると定義される。例えば、紫外線は、約１５６ｎｍ乃至約４００ｎｍ、例えば３６５ｎｍや、１９３ｎｍの波長を有する。紫外線の入射光子により、アナターゼやルチル型構造のＴｉＯ２の光触媒効果が引き起こされ、コーティング３４は、親水性又は超親水性となる。紫外線および光触媒効果により、さらにコーティング３４は殺菌される。例えば、紫外線Ａの光子が例えば二酸化チタンのセラミックに吸収される場合に、電子対と穴が生成される。光生成穴は、ヒドロキシル・ラジカル（＊ＯＨ）を形成すべく水と反応し、光生成電子は、スーパー・オキシド・ラジカル陰イオン（＊Ｏ２）を形成すべく分子の酸素と反応する。ヒドロキシル・ラジカルおよびスーパー・オキシド・ラジカル陰イオンは極めて反応性に富み、例えばコーティング３４の細菌のような有機種を酸化し、これにより破壊することができる。ＴｉＯ２コーティングの光触媒効果および超親水性に関する情報も、２００２年出版のＹｕ等によるＪ． Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ Ａ： Ｃｈｅｍｉｓｔｉｙ １４８， ３３１乃至３３９、２００５年出版のＫａｎｒｕｐｐｕｃｈａｍｙ等によるＭａｔｅｒｉａｌｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ９３， ２５１乃至２５４、２００４年出版のＺｈｏｎｇ等によるＡｐｐｌ． Ｐｈｙｓ． Ｌｅｔｔ． ８５， ５０６７乃至５０６９に開示される。
【００２７】
工程Ｃにおいて、治療薬４０はステント壁３０を水溶液に浸漬することにより気孔３６内を満たす。水溶液は治療薬４０、例えば親水性を備えたアルブミン・パクリタキセルや登録商標名Ａｂｒａｘａｎｅ（ＡＢＩ−００７）を含む。アルブミン・パクリタキセルは、ＴｉＯ２コーティングの気孔より小さな径を有するナノ粒子の形態にある。親水性を備えたコーティング３４に接触すると、ナノ粒子は気孔３６に吸収され気孔３６を満たす。ＴｉＯ２コーティングおよびアルブミン・パクリタクセル・ナノ粒子の両者の親水性により、ステントに容易に薬を投入することができ、さらに、大量の薬を気孔に投入することができる。ステントは、例えば９０℃にて続いて乾燥される。
【００２８】
工程Ｄにおいて、任意により、ＴｉＯ２を含み、且つ治療薬を含む別のコーティングが、工程Ａ乃至Ｃを繰り返すことにより、コーティング３４に形成されてもよい。特に、第２のコーティングを形成する工程Ａにおいて、治療薬４０がこれらの連続する工程によって影響を付与されないように、ゾル・ゲル派生のＴｉＯ２およびゾル・ゲル派生のシリカ（ＳｉＯ２）を水蒸気に低温にて暴露する工程が好ましい。
【００２９】
用語「治療薬」、「薬学的意味における活性薬剤」、「薬学的意味における活性物質」、「薬学的意味における有効成分」、「薬」および他の関連用語は、ここで交換可能に使用され、小さな有機分子、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、核酸、オリゴヌクレオチド、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬、遺伝子治療薬の搬送のためのベクター、細胞、および例えば再狭窄を低減するか防止する薬剤として血管系治療法に対する候補と認識される治療薬を含むが、これらに限定されるものではない。小さな有機分子とは、全体で５０あるいはより少数の炭素原子、および１００未満の非水素原子を有する有機分子を示す。
【００３０】
治療薬の例は、例えば抗血栓薬（例えばヘパリン）、抗増殖／抗有糸分裂薬（例えばパクリタクセル、５フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、平滑筋細胞増殖阻害剤（例えば、単クローン抗体）、およびチミジンキナーゼ阻害剤）、酸化防止剤、抗炎症剤（例えばデクサメタゾーン、プレドニゾロン、コルチコステロン）、麻酔薬（例えばリドカイン、ブピバカインおよびロピバカイン）、抗凝血剤、抗生物質（例えばエリスロマイシン、トリクロサン、セファロスポリンおよびアミノグリコシド）、内皮細胞成長および付着のうち少なくともいずれか一方を刺激する薬剤を含む。治療薬は非イオンであっても自然界における陰イオンおよび陽イオンのうち少なくともいずれか一方であってもよい。治療薬は、単独で、あるいは組み合わせて使用することができる。好適な治療薬は、再狭窄（例えばパクリタキセル）、抗増殖性の薬剤（例えばシスプラチン）および抗生物質（例えばエリスロマイシン）の阻害剤を含む。治療薬の付加的な例は米国特許出願公開第２００５／０２１６０７４号明細書に開示される。実施例において、薬はポリマ・コーティングの多孔質な領域内に組み込むことができる。薬溶出コーティング用ポリマも米国特許出願公開第２００５／０１９２６５号明細書に開示される。機能的な分子、例えば、有機物、薬、ポリマ、タンパク質、ＤＮＡおよび同様の材料は、溝、穴、空間およびステントの他の要素に組み込むことができる。
【００３１】
好適なポリマは、例えば、ポリカルボン酸、酢酸セルロースと硝酸セルロースとを含むセルロースのポリマ、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマを含むポリ無水物、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ＥＶＡのようなビニル単量体の共重合体、ポリビニル・エーテル、ポリスチレンと共重合体のようなポリビニルの芳香薬、イソブチレン、イソプレンおよびブタジエンのような他のビニル単量体とこれらの共重合体、例えば、スチレン−イソブチレン−スチレン（ＳＩＢＳ）、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン（ＳＢＳ）共重合体、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエチレン・テレフタレートを含むポリエステル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリエーテル・スルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレンを含むポリアルキレン、ポリエチレンおよび高分子量ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレンを含むハロゲン化ポリアルキレンや、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポリイソブチレンを含む天然ゴムおよび合成ゴム、これらとスチレンのような他のビニル単量体との共重合体、ポリウレタン、ポリオルトエステル、タンパク質、ポリペプチド、シリコン、シロキサン・ポリマ、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、吉草酸塩、並びにこれらの混合物および共重合体の他、他の生物分解性を備えたポリマ、生体吸収性を備えたポリマおよび生物学的安定性を備えたポリマ、並びにこれらの共重合体も含む。
【００３２】
ポリウレタン分散（ＢＡＹＨＤＲＯＬ．ＲＴＭ．等）およびアクリルラテックス分散のようなポリマ分散によるコーティングも本発明の範囲内にある。例えば、ポリマは、タンパク質ポリマ、フィブリン、コラーゲンおよびこれらの派生物、セルロース、スターチ、デキストラン、アルギン等の多糖類およびこれらの多糖類の派生物、細胞外マトリックス成分、ヒアルロン酸や、別の生物剤、あるいはこれらのうち任意のものの好適な混合物であってもよい。一実施例において、好適なポリマは、マサチューセッツ州ナティック（Ｎａｔｉｃｋ）に所在するボストン・サイエンティフィック株式会社（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からＨＹＤＲＯＰＬＵＳ．ＲＴＭ．として市場にて販売されているポリアクリル酸であり、これは米国特許第５０９１２０５号明細書に開示され、その全体がここで開示されたものとする。米国特許第５０９１２０５号明細書は、体液に暴露されたときに医療器具が迅速に円滑になるように１つ以上のポリイソシアナート（ｐｏｌｙｉｏｃｙａｎａｔｅｓ）によりコーティングされた医療器具を開示する。本発明の好適な別例において、ポリマはポリ乳酸とポリカプロラクトンの共重合体である。好適なポリマは米国特許出願公開第２００６／００３８０２７号明細書に開示される。
【００３３】
実施例において、ポリマは、相当な量の薬溶液を吸収することができる。本発明に従って医療器具にコーティングとして塗布されると、乾燥したポリマは通常約１乃至約５０マイクロメートルの厚みの順となる。例えば、約０．２乃至０．３マイクロメートルの非常に肉薄なポリマ・コーティング、および例えば１０マイクロメートルを超えるはるかに厚みを有するコーティングが、さらに可能である。多数の層のポリマ・コーティングが設けられる。そのような多数の層は、同じか異なる高分子材料から形成される。
【００３４】
ここで開示される任意のステントは、例えば硫酸バリウム、プラチナ、あるいは金のような放射線不透過性を備えた材料を付加することによって、あるいは放射線不透過性を備えた材料で覆うことによって放射線不透過性に染められるか、放射線不透過性に構成される。
【００３５】
ステントは、ステンレス鋼（例えば３１６Ｌ、登録商標名ＢｉｏＤｕｒ １０８（ＵＮＳ Ｓ２９１０８）、３０４Ｌのステンレス鋼、米国特許出願公開第２００３／００１８３８０号明細書、米国特許出願公開第２００２／０１４４７５７号明細書、米国特許出願公開第２００３／００７７２００号明細書に開示されるようなステンレス鋼および５乃至６０重量％の１つ以上の放射線不透過性を備えた要素（例えばＰｔ、Ｉｒ、Ａｕ、Ｗ）（登録商標名ＰＥＲＳＳ）を含む合金）、ニチノール（ニッケル・チタン合金）、Ｅｌｇｉｌｏｙのようなコバルト合金、Ｌ６０５合金、ＭＰ３５Ｎ、チタン、チタン合金（例えばＴｉ−６Ａ１−４Ｖ、Ｔｉ−５０Ｔａ、Ｔｉ−１０Ｉｒ）、プラチナ、プラチナ合金、ニオブ、ニオブ合金（例えばＮｂ−ＩＺｒ）Ｃｏ−２８Ｃｒ−６Ｍｏ、タンタルおよびタンタル合金等の金属材料を含む（即ち、これらから製造される）。材料の他の例は、２００３年９月２６日に同一出願人により出願された米国特許出願第１０／６７２８９１号明細書、および２００５年１月３日に出願された米国特許出願第１１／０３５３１６号明細書に開示される。他の材料は、例えばＳｃｈｅｔｓｋｙ、Ｌ．ＭｃＤｏｎａｌｄの「形状記憶合金」、１９８２年出版のＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ＳｏｎｓのＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの（第３刷）２０巻の７２６乃至７３６頁、および２００３年１月１７日に同一出願人により出願された米国特許出願第１０／３４６４８７号明細書に開示される超弾性合金、あるいは偽弾性合金のような弾性および生体適合性を備える金属を含む。
【００３６】
ここに開示されるステントは、血管系、例えば冠血管系・末梢血管系、非血管系のルーメン用に構成することができる。例えば、それらは、食道又は前立腺で使用するために構成することができる。他のルーメンは胆管のルーメン、肝臓のルーメン、膵臓のルーメン、尿道のルーメンを含む。
【００３７】
ステントは、所望の形状および径を有することができる（例えば冠状動脈ステント、大動脈ステント、末梢血管系ステント、胃腸のステント、泌尿器のステント、気管又は気管支のステントおよび神経系のステント）。応用に応じて、ステントは、例えば約１ｍｍ乃至約４６ｍｍの径を有する。所定の実施例において、冠動脈ステントは、約２ｍｍ乃至約６ｍｍの拡張した径を有する。いくつかの実施例において、末梢ステントは、約４ｍｍ乃至約２４ｍｍの拡張した径を有する。所定の実施例において、胃腸および／又は泌尿器用ステントは、約６ｍｍ乃至約３０ｍｍの拡張した径を有する。いくつかの実施例において、神経病用ステントは、約１ｍｍ乃至約１２ｍｍまでの拡張した径を有する。ステント腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）および胸部大動脈瘤（ＴＡＡ）ステントは、約２０ｍｍ乃至約４６ｍｍの径を有する。例えば、特許文献１、即ち米国特許第６２９０７２１号明細書に示すように、ステントはバルーン拡張型であっても、自己拡張型であっても、あるいは両者の組み合わせであってもよい。
【００３８】
他の実施例を請求の範囲に示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３０度未満の接触角度を含む親水性を備えたセラミック・コーティングを有するプリフォームからなる人工器官。
【請求項２】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングは５度未満の接触角度を有することを特徴とする請求項１に記載の人工器官。
【請求項３】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングは１度未満の接触角度を持つことを特徴とする請求項１に記載の人工器官。
【請求項４】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングは気孔を含むことを特徴とする請求項１に記載の人工器官。
【請求項５】
前記気孔は親水性を備えた治療薬を含むことを特徴とする請求項４に記載の人工器官。
【請求項６】
前記親水性を備えた治療薬はアルブミン結合パクリタクセルのナノ粒子を含むことを特徴とする請求項５に記載の人工器官。
【請求項７】
前記ナノ粒子は、約１３０ｎｍの平均径を有することを特徴とする請求項６に記載の人工器官。
【請求項８】
前記気孔は、少なくとも１００ｎｍの平均径を有することを特徴とする請求項４に記載の人工器官。
【請求項９】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングは二酸化チタンを含むことを特徴とする請求項１に記載の人工器官。
【請求項１０】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングはルチルを含むことを特徴とする請求項１に記載の人工器官。
【請求項１１】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングはアナターゼを含むことを特徴とする請求項１に記載の人工器官。
【請求項１２】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングは二酸化ケイ素を含むことを特徴とする請求項１に記載の人工器官。
【請求項１３】
（ａ）プリフォームにてセラミック・コーティングを形成する工程と、
（ｂ）セラミック・コーティングを紫外線により処理する工程とを含むことを特徴とする人工器官の形成方法。
【請求項１４】
工程（ａ）において形成されたセラミック・コーティングは疎水性を備え、９０度を越える接触角度を有し、工程（ｂ）の間に、セラミック・コーティングの少なくとも一部は疎水性が低減されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記プリフォームにゾル・ゲル溶液を堆積させることによりセラミック・コーティングを形成する工程を含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
回転コーティングによってゾル・ゲル溶液を堆積させる工程を含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ポリエチレングリコールおよび二酸化チタン先駆体を含むゾル・ゲル溶液を堆積させる工程を含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリエチレングリコールは６０００より大きな分子量を有し、前記先駆体がチタン・アルコキシドを含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記セラミック・コーティングは気孔を含み、工程（ａ）はポリエチレングリコールの分解により気孔を形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
か焼によってポリエチレングリコールを分解する工程を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
二酸化ケイ素および二酸化チタン先駆体を含むゾル・ゲル溶液を堆積させる工程を含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｂ）に先だって水蒸気にセラミック・コーティングを暴露する工程をさらに含むことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
セラミック・コーティングは気孔を含み、工程（ｂ）が気孔に治療薬を投入する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
アルブミン・パクリタキセルのナノ粒子を含む水溶液に前記プリフォームを浸漬することにより、治療薬を投入する工程を含むことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｂ）の後に、セラミック・コーティングは親水性を備え、最大３０度の接触角度を有することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
工程（ａ）において形成された前記セラミック・コーティングは疎水性を備え、９０度を越える接触角度を有し、工程（ｂ）の間に、セラミック・コーティング全体の疎水性が低減されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項２７】
プリフォームに３０度未満の接触角度を有する親水性を備えたセラミック・コーティングを形成する工程を含む人工器官を形成する方法。
【請求項２８】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングは気孔を含み、方法が気孔に親水性を備えた治療薬を投入する工程をさらに含むことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項１】
３０度未満の接触角度を含む親水性を備えたセラミック・コーティングを有するプリフォームからなる人工器官。
【請求項２】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングは５度未満の接触角度を有することを特徴とする請求項１に記載の人工器官。
【請求項３】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングは１度未満の接触角度を持つことを特徴とする請求項１に記載の人工器官。
【請求項４】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングは気孔を含むことを特徴とする請求項１に記載の人工器官。
【請求項５】
前記気孔は親水性を備えた治療薬を含むことを特徴とする請求項４に記載の人工器官。
【請求項６】
前記親水性を備えた治療薬はアルブミン結合パクリタクセルのナノ粒子を含むことを特徴とする請求項５に記載の人工器官。
【請求項７】
前記ナノ粒子は、約１３０ｎｍの平均径を有することを特徴とする請求項６に記載の人工器官。
【請求項８】
前記気孔は、少なくとも１００ｎｍの平均径を有することを特徴とする請求項４に記載の人工器官。
【請求項９】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングは二酸化チタンを含むことを特徴とする請求項１に記載の人工器官。
【請求項１０】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングはルチルを含むことを特徴とする請求項１に記載の人工器官。
【請求項１１】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングはアナターゼを含むことを特徴とする請求項１に記載の人工器官。
【請求項１２】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングは二酸化ケイ素を含むことを特徴とする請求項１に記載の人工器官。
【請求項１３】
（ａ）プリフォームにてセラミック・コーティングを形成する工程と、
（ｂ）セラミック・コーティングを紫外線により処理する工程とを含むことを特徴とする人工器官の形成方法。
【請求項１４】
工程（ａ）において形成されたセラミック・コーティングは疎水性を備え、９０度を越える接触角度を有し、工程（ｂ）の間に、セラミック・コーティングの少なくとも一部は疎水性が低減されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記プリフォームにゾル・ゲル溶液を堆積させることによりセラミック・コーティングを形成する工程を含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
回転コーティングによってゾル・ゲル溶液を堆積させる工程を含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ポリエチレングリコールおよび二酸化チタン先駆体を含むゾル・ゲル溶液を堆積させる工程を含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリエチレングリコールは６０００より大きな分子量を有し、前記先駆体がチタン・アルコキシドを含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記セラミック・コーティングは気孔を含み、工程（ａ）はポリエチレングリコールの分解により気孔を形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
か焼によってポリエチレングリコールを分解する工程を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
二酸化ケイ素および二酸化チタン先駆体を含むゾル・ゲル溶液を堆積させる工程を含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｂ）に先だって水蒸気にセラミック・コーティングを暴露する工程をさらに含むことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
セラミック・コーティングは気孔を含み、工程（ｂ）が気孔に治療薬を投入する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
アルブミン・パクリタキセルのナノ粒子を含む水溶液に前記プリフォームを浸漬することにより、治療薬を投入する工程を含むことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｂ）の後に、セラミック・コーティングは親水性を備え、最大３０度の接触角度を有することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
工程（ａ）において形成された前記セラミック・コーティングは疎水性を備え、９０度を越える接触角度を有し、工程（ｂ）の間に、セラミック・コーティング全体の疎水性が低減されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項２７】
プリフォームに３０度未満の接触角度を有する親水性を備えたセラミック・コーティングを形成する工程を含む人工器官を形成する方法。
【請求項２８】
前記親水性を備えたセラミック・コーティングは気孔を含み、方法が気孔に親水性を備えた治療薬を投入する工程をさらに含むことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４】
【公表番号】特表２０１２−５１９５４５（Ｐ２０１２−５１９５４５Ａ）
【公表日】平成２４年８月３０日（２０１２．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５３０７０（Ｐ２０１１−５５３０７０）
【出願日】平成２２年３月３日（２０１０．３．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２６０２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０１９８８
【国際公開日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【出願人】（５０６１９２６５２）ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＳＣＩＭＥＤ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月３０日（２０１２．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月３日（２０１０．３．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２６０２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０１９８８
【国際公開日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【出願人】（５０６１９２６５２）ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＳＣＩＭＥＤ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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