低い変動性を有するコーティングマイクロプロジェクション、及びその生成法
本発明は、経皮的マイクロプロジェクション送達デバイス（１０）のコーティングの変動性を低下させるための方法及びデバイスを提供する。このデバイスは１つ又は複数の角質層貫通型マイクロプロジェクション（１２）を有し、それぞれのマイクロプロジェクションは、マイクロプロジェクションの長さ（１）の約２５％〜７５％の範囲に位置する最大幅（Ｗｍ）を有し、且つマイクロプロジェクションは最大幅と隣接する最小幅を有する。好ましくはマイクロプロジェクションは、最小で、遠位端から最大幅に対応する位置までの距離の少なくとも約７５％の距離まで伸びており、最大で、マイクロプロジェクションの長さの約９０％まで伸びている生物活性物質のコーティングを有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コーティングしたマイクロプロジェクションアレイ（ｍｉｃｒｏｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ ａｒｒａｙ）を使用して、生物活性物質を経皮的に送達するためのデバイス及び方法に関する。より詳細には本発明は、マイクロプロジェクション上にコーティングされる活性物質の量の変動性を低下させ、それによって送達量の一貫性を改善するためのデバイス及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性物質（又は薬物）は最も一般的には、経口、又は注射のいずれかによって投与される。残念ながら、多くの活性物質は、経口的に投与すると、吸収されないか、又は血流に入る前に悪影響を受けるので、効果が完全に無くなるか、又は有効性が徹底的に低下し、したがって望ましい活性を有していない。一方、血流中に活性物質を直接注射することは、投与の間にその物質が修飾されることはない反面、困難で、不便で、痛みを伴う不快な手順であり、患者のコンプライアンスの低下につながることがある。
【０００３】
代替として、経皮的送達が、そうしなければ皮下注射、静脈内注入又は経口的に送達することが必要となる生物活性物質を投与する方法をもたらす。経口送達と比較すると経皮的送達は、消化管の厳しい環境を避け、胃腸内の薬物代謝を回避し、初回通過効果を減らし、消化及び肝臓酵素による考えられる失活を避ける。
【０００４】
本明細書で使用する語句「経皮的」は、外科用ナイフによる切開又は皮下注射針による皮膚の貫通などの皮膚の実質的な切開又は浸透を伴わない、皮膚から局所組織又は全身循環系への、活性物質（例えば、核酸又は薬物などの他の治療用物質）の送達を指す一般的な用語である。
【０００５】
経皮的物質送達は、受動的拡散による送達、並びに電気（例えばイオン導入法）及び超音波（例えばフォノフォレシス）を含めた、外部エネルギー源による送達を含む。大部分の物質は角質層と表皮の両方を介して拡散するはずであるが、角質層を介した拡散の割合は律速段階であることが多い。多くの化合物は、治療用量を得るために、単純で受動的な経皮的拡散によって得ることができる割合より、高い送達の割合を必要とする。
【０００６】
受動的経皮的な拡散物質の流動を増大させる１つの一般的な方法は、物質、皮膚浸透促進剤を用いた皮膚の予備処置、又は皮膚浸透促進剤との同時送達を含む。浸透促進剤は、物質を送達する身体表面に施すと、そこを介した物質の流動を増大させる。しかしながら、経皮的な物質の流動を増大させるこれらの方法の有効性は、特に大きな分子に関して制限されてきている。
【０００７】
最外殻皮膚層を機械的に浸透又は粉砕し、それによって皮膚への経路を作製して経皮送達する物質の量を増大させるために開発された、多くの技法及びシステムも存在している。例示的なのは皮膚乱切用デバイス、即ちスカリファイヤー（ｓｃａｒｉｆｉｅｒ）であり、これは典型的には、施用領域を引っ掻くか又は小さく切断するために皮膚に施される複数のタイン又はニードルを与える。ワクチンなどの物質は、米国特許第５，４８７，７２６号で開示されている通り皮膚に局所的に、又は米国特許第４，４５３，９２６号、第４，１０９，６５５号、及び第３，１３６，３１４号で開示されている通りスカリファイヤーのタインに施される湿潤液体として施用される。
【０００８】
経皮的な物質の送達を増大させるために小さな貫通型要素を使用する他のデバイスは、いずれもその全容が参照として本明細書に組み込まれる、欧州特許ＥＰ０４０７０６３Ａ１、Ｇｏｄｓｈａｌｌ，等発行の米国特許第５，８７９，３２６号、Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，等発行の米国特許第３，８１４，０９７号、Ｇｒｏｓｓ，等発行の米国特許第５，２７９，５４４号、Ｌｅｅ，等発行の米国特許第５，２５０，０２３号、Ｇｅｒｓｔｅｌ，等発行の米国特許第３，９６４，４８２号、Ｋｒａｖｉｔｚ，等発行の再発行２５，６３７、及びＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／３７１５５、ＷＯ９６／３７２５６、ＷＯ９６／１７６４８、ＷＯ９７／０３７１８、ＷＯ９８／１１９３７、ＷＯ９８／００１９３、ＷＯ９７／４８４４０、ＷＯ９７／４８４４１、ＷＯ９７／４８４４２、ＷＯ９８／００１９３、ＷＯ９９／６４５８０、ＷＯ９８／２８０３７、ＷＯ９８／２９２９８、及びＷＯ９８／２９３６５で開示されている。これらの参照文献中に開示された貫通型要素は一般に、パッド又はシートなどの薄くて平らな部材から垂直に伸びている。これらの貫通型要素は典型的には非常に小さく、幾つかの貫通型要素はわずか約２５〜４００μｍの寸法（即ちマイクロブレード長及び幅）及びわずか約５〜５０μｍのマイクロブレード厚を有する。したがってこれらの小さな貫通／切断要素は、角質層に小さなマイクロスリット／マイクロカットを作製して、経皮的な物質の送達を増大させる。
【０００９】
開示されたシステムは一般に、活性物質を保持するためのリザーバー、及び中空タイン又はニードルなどによってリザーバーから角質層へ活性物質を移動させるための送達システムを含む。
【００１０】
又は、活性物質を含む配合物をマイクロプロジェクションにコーティングすることができる。例示するのは、参照として完全に本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００２／０１３２０５４号、同第２００２／０１９３７２９号、同第２００２／０１７７８３９号、同第２００２／０１２８５９９号、及び同第１０／０４５，８４２号で開示されたシステムである。コーティングされたマイクロプロジェクションシステムは、別の物理的リザーバー及びリザーバーに特異的な物質の配合物又は組成物の開発の必要性を排除する。
【００１１】
しかしながら、記した送達法に関する１つの課題は、コーティング物質の再生可能な量を得ることにある。特に、従来のコーティング手段は、送達デバイスに充填される活性物質の量の変動をもたらす可能性があり、多くの場合そうであるはずである。例えば、利用するコーティング法に応じて、コーティングを施すそれぞれのマイクロプロジェクションの全表面積の相当な変動が存在する可能性がある。結果として、マイクロプロジェクションデバイス上にコーティングされる活性物質の量の固有の変動性が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
このように本発明の目的は、マイクロプロジェクションデバイスを使用して生物活性物質の経皮的送達を容易にするための方法及び組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の他の目的は、マイクロプロジェクション上にコーティングされる活性物質の量の変動性を低下させるデバイスを提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、コーティングマイクロプロジェクションデバイスを使用して、より一貫した量の生物活性物質を送達する方法を提供することである。
【００１５】
本発明のさらに他の目的は、平均コーティング厚さの標準偏差を低下させる、デバイス及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
前述の目的、及び以下に言及し明らかになるはずである目的によれば、本発明の一態様は、少なくとも１つの角質層貫通型マイクロプロジェクションを有するマイクロプロジェクション部材を含む経皮的送達デバイスであって、マイクロプロジェクションが遠位端から近位端に広がる長さを有し、マイクロプロジェクションが遠位端からのマイクロプロジェクションの長さの約２５％〜７５％の範囲に位置する最大幅を有し、マイクロプロジェクションが最大幅と隣接する最小幅を有するデバイスを含む。
【００１７】
本発明の幾つかの実施形態では、マイクロプロジェクションは最大幅の約２０％〜８０％の範囲、より好ましくは最大幅の約３０％〜７０％の範囲にある最小幅を有する。一実施形態では、最小幅は最大幅の約５０％である。他の実施形態では、マイクロプロジェクションは、最大幅での水平断面積の約３０％〜７０％の範囲にある最小幅近辺での水平断面積を有する。
【００１８】
幾つかの実施形態では、マイクロプロジェクションは最小幅から近位端までほぼ一定の水平断面積を有する。又はマイクロプロジェクションは、最小幅から近位端まで増大する水平断面積を有する。
【００１９】
本発明のさらに他の実施形態では、マイクロプロジェクションは六角形状の水平断面を有する。さらにマイクロプロジェクションは、遠位端に先細の厚さ部分を有することができる。
【００２０】
本発明の送達デバイスは、遠位端から、遠位端から最大幅に対応する位置までの距離の少なくとも約７５％までのマイクロプロジェクションに施された生物活性物質のコーティングをさらに含むことが好ましい。このような実施形態では、遠位端から測定したマイクロプロジェクションの長さの約９０％まで、コーティングを施すことができる。本発明の一実施形態では、コーティングは、ＡＣＴＨ、アミリン、アンギオテンシン、アンギオゲニン、抗炎症性ペプチド、ＢＮＰ、カルシトニン、エンドルフィン、エンドセリン、ＧＬＩＰ、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ヒルジン、インシュリン、インシュリノトロピン、ニューロペプチドＹ、ＰＴＨ、ＶＩＰ、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、オクトレオチド、下垂体ホルモン（例えばｈＧＨ）、ＡＮＦ、成長因子、例えば成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、ｂＭＳＨ、ソマトスタチン、血小板由来成長因子放出因子、ヒトじゅう毛性ゴナドトロピン、エリスロポイエチン、グルカゴン、ヒルログ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）及びＬＨ））、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、ＡＮＦ、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、抗利尿ホルモンアゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ＩＧＦ−１、ペンチゲチド、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、チモシンα−１、バソプレシンアンタゴニスト類似体、α−ＭＳＨ、ＶＥＧＦ、ＰＹＹ、フォンダパリヌクス、アルデパリン、ダルテパリン、デフィブロチド、エノキサパリン、ヒルジン、ナドロパリン、レヴィパリン、チンザパリン、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド誘導体、例えばホルミビルセン、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸、アルガトロバン、ＲＷＪ４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニルなど、並びに前述の物質及びその混合物から誘導される類似体及び誘導体からなる群から選択される生物活性物質を有する配合物を含む。
【００２１】
本発明の他の実施形態では、生物活性物質はタンパク質、多糖複合体、オリゴ糖、リポタンパク質、サブユニットワクチン、百日咳菌（精製、組換え体）、破傷風菌（精製、組換え体）、コリネバクテリウム属ジフテリア菌（精製、組換え体）、組換えＤＰＴワクチン、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドとの複合糖質Ａ群多糖、毒素サブユニット担体と結合したＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換え体ＰｒｅＳ１、Ｐｒｅ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え体−発現表面タンパク質及びエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（カプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２及びＥ７［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１由来のＭＥＤＩ−５０１組換え体ＶＬＰＬ１、四価組換え体ＢＬＰＬ１［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６、及びＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６由来］）、レジオネラニューモフィラ（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（破傷風トキソイドとの複合糖質）、緑膿菌（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎連鎖球菌（Ｂ型髄膜炎菌ＯＭＰと結合した複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７と結合した複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０と結合した複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］）、トレポネーマパリダム（表面リポタンパク質）、帯状疱疹ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）、ビブリオコレラ（リポ多糖と結合）、完全ウイルス、細菌、弱毒又は死菌ウイルス、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、風疹ウイルス、帯状疱疹ウイルス、弱毒又は死菌、百日咳菌、破傷風菌、コリネバクテリウム属ジフテリア菌、Ａ群連鎖球菌、レジオネラニューモフィラ、髄膜炎菌、緑膿菌、肺炎連鎖球菌、トレポネーマパリダム、ビブリオコレラ、インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、水疱瘡ワクチン、疱瘡ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチン、ジフテリアワクチン、核酸、一本鎖及び二本鎖核酸、スーパーコイルドプラスミドＤＮＡ、線状プラスミドＤＮＡ、コスミド、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、酵母菌人工染色体（ＹＡＣ）、哺乳動物人工染色体、及びＲＮＡ分子からなる群から選択される免疫活性物質を有する配合物を含む。
【００２２】
本発明は、経皮的送達デバイスに生物活性物質を含むコーティングを施す方法であって、少なくとも１つの角質層貫通型マイクロプロジェクションを有するマイクロプロジェクション部材を提供するステップであって、マイクロプロジェクションが遠位端から近位端に広がる長さを有し、マイクロプロジェクションが、マイクロプロジェクションの遠位端から測定したマイクロプロジェクションの長さの、約２５％〜７５％の範囲に位置する最大幅を有し、且つマイクロプロジェクションが最大幅と隣接する最小幅を有するステップ；生物活性物質の配合物をマイクロプロジェクションに施すステップ；及び配合物を乾燥させてコーティングを形成するステップを一般に含む方法も含む。配合物を施すステップは、ローラーコーティングを含むことが好ましい。
【００２３】
本発明の一実施形態では、配合物を施すステップは、遠位端から、遠位端から最大幅に対応する位置までの距離の少なくとも約７５％までのマイクロプロジェクションに配合物を施すことを含む。さらに、配合物を施すステップは、遠位端から測定したマイクロプロジェクションの長さの約９０％まで配合物を施すことを含む。
【００２４】
他の特徴及び利点が、添付の図面で例示する通り、本発明の好ましい実施形態の以下のより詳細な記載から明らかになり、同じ参照符号は図中の同じ部分又は要素を一般に指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、詳細に例示した物質、方法又は構造に限られず、したがって当然ながら変わる可能性があることを理解されたい。したがって、本明細書に記載したものと類似する又は均等な幾つかの物質及び方法を、本発明を実施する際に使用することができるが、好ましい物質及び方法を本明細書に記載する。
【００２６】
本明細書で使用する用語は、単に本発明の個々の実施形態を記載する目的のものにすぎず、制限するものではないことも理解されたい。
【００２７】
他に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術及び科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２８】
さらに、本明細書に引用する全ての刊行物、特許及び特許出願は、上記又は下記のいずれも、その全容が参照として本明細書に組み込まれる。
【００２９】
最後に、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、内容が他のことを明らかに示さない限り複数形を含む。したがって、例えば、「１つの活性物質」への言及は２つ以上のこのような物質を含み；「１つのマイクロプロジェクション」への言及は２つ以上のこのようなマイクロプロジェクションなどを含む。
【００３０】
定義
本明細書で使用する用語「経皮的」は、局所又は全身療法用の皮膚中への且つ／又は皮膚を介した物質の送達を意味する。
【００３１】
本明細書で使用する用語「生物活性物質」は、治療有効量投与すると薬理学的に有効である、活性物質又は薬物を含む物質又は混合物の組成物を指す。好ましい活性物質は、オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドなどの核酸である。又は、生物活性物質は、低分子量化合物、ポリペプチド、タンパク質及び多糖を含むことができる。
【００３２】
２つ以上の生物活性物質を本発明の物質供給源及び／又はコーティングに取り込ませることができ、用語「活性物質」の使用は、２つ以上のこのような活性物質又は薬物の使用を決して除外するわけではないことは理解されよう。
【００３３】
本明細書で使用する用語「マイクロプロジェクションアレイ」、「マイクロプロジェクション部材」などはいずれも、活性物質によりコーティングすることができる複数のマイクロプロジェクションを含む、皮膚中へ又は皮膚を介して活性物質を送達するためのデバイスを指す。用語「マイクロプロジェクション」は、生きている動物、特にヒトの皮膚の角質層から内在する表皮層、又は表皮及び真皮層に貫通又は横断するよう適合させた貫通型要素を指す。典型的には、貫通型要素は１０００μｍ未満、好ましくは５００μｍ未満のブレード長を有する。マイクロプロジェクションは典型的には、約７５μｍ〜５００μｍの幅、及び約５μｍ〜５０μｍの厚さを有する。
【００３４】
マイクロプロジェクションは、以下に記載する寸法制約に従って、ニードル、中空ニードル、ブレード、ピン、パンチ、及びこれらの組合せなどの異なる形に形成することができる。薄いシートから複数のマイクロプロジェクションをエッチング又はパンチングし、及びシートの平面からのマイクロプロジェクションを折り畳み又は折り曲げて、図１中に示す形状などの形状を形成することによって、マイクロプロジェクション部材を形成することができる。マイクロプロジェクション部材は、ストリップ（複数可）の各端に沿ってマイクロプロジェクションを有する１つ又は複数のストリップを形成することなどの、他の知られている方法で形成することもできる。
【００３５】
金属製マイクロプロジェクションを形成する代表的な方法は、Ｔｒａｕｔｍａｎら、米国特許第６，０８３，１９６号、Ｚｕｃｋ、米国特許第６，０５０，９８８号、及びＤａｄｄｏｎａら、米国特許第６，０９１，９７５号中に開示されており、これらの開示はその全容が参照として本明細書に組み込まれる。
【００３６】
本発明と共に使用することができる他のマイクロプロジェクション部材は、シリコンチップエッチング技法を使用してシリコンをエッチングすることによって、又はエッチングしたマイクロモールドを使用してプラスチックを成形することによって形成される。シリコン製及びプラスチック製マイクロプロジェクション部材は、Ｇｏｄｓｈａｌｌら、米国特許第５，８７９，３２６号中に開示されており、その開示は参照として本明細書に組み込まれる。
【００３７】
本発明のマイクロプロジェクション部材の本発明において好ましい特徴には、１ｃｍ２あたり約１０〜２０００個の範囲のマイクロプロジェクション密度、約５０〜５００μｍの範囲のマイクロプロジェクションの長さ、約２０〜３００μｍの範囲のマイクロプロジェクションの最大幅、及び約１０〜５０μｍの範囲のマイクロプロジェクションの厚さがある。
【００３８】
本明細書で使用する用語「送達する」、「送達」、及びその全ての変形は、活性物質を皮膚中へ又は皮膚を介して投与することができる任意の手段を指し、及び含む。
【００３９】
本明細書で使用する用語「厚さ」は、コーティングに関する限り、コーティングで覆われた支持体の実質的に全ての部分で測定したコーティングの平均の厚さを指す。
【００４０】
図１を参照すると、本発明と共に使用するための、角質層貫通型マイクロプロジェクション部材１０の一実施形態が示される。図１中に示すように、部材１０は、その上に配置されたコーティング１４を有する複数のマイクロプロジェクション１２を含む。コーティング１４は、マイクロプロジェクション１２が形成された後に施すことが好ましい。マイクロプロジェクション１２は、開口部１８を有するシート１６などの支持体から、ほぼ９０°の角度で伸びている。マイクロプロジェクション１２は、薄い金属シート１６からの複数のマイクロプロジェクション１２のエッチング又はパンチング、及びシートの平面からのマイクロプロジェクション１２の折り曲げによって形成されることが好ましい。ステンレス鋼、チタン及びニッケルチタン合金などの金属が好ましい。
【００４１】
本発明によれば、コーティング１４は、遠位端から最大幅に対応する位置までの距離の約７５％、及び全長の約９０％までの範囲の量で、遠位端２０からマイクロプロジェクションを覆うことが好ましい。具体的な最小コーティング厚さは以下で論じる。マイクロプロジェクションの全長は、覆われないことが好ましい。コーティング厚さの固有の変動性のために、マイクロプロジェクション全体を覆う試みは、活性物質で支持体が汚染される危険がある。したがって、これは再生不能な充填及び送達量をもたらす。
【００４２】
本発明によれば、さまざまな知られている方法によって、コーティング１４をマイクロプロジェクション１２に施すことができる。マイクロプロジェクション部材１０又は皮膚を貫通するマイクロプロジェクション１２のこうした部分（例えば先端）のみに、コーティングを施すことが好ましい。
【００４３】
本発明のマイクロプロジェクションのコーティングの本発明において好ましい手段は、その全容が参照として本明細書に組み込まれる、米国出願第１０／０９９，６０４号（公開第２００２／０１３２０５４号）中に開示されたローラーコーティングである。記した出願中で詳細に論じられたように、この開示されたローラーコーティング法は、皮膚貫通中にマイクロプロジェクション１２から容易に除去されない滑らかなコーティングを与える。
【００４４】
他のコーティング手段はディップコーティングである。ディップコーティングは、コーティング溶液中にマイクロプロジェクション１２を部分的又は完全に浸すことによって、マイクロプロジェクションをコーティングするための手段として記載することができる。部分的浸漬技法を使用することによって、マイクロプロジェクション１２の先端のみにコーティング１４を制限することができる。
【００４５】
マイクロプロジェクションのコーティングのさらに他の手段は「乾燥コーティング」である。「乾燥コーティング」は、１つ又は複数の当該の物質を含む溶液を固形支持体の表面に施し、実質的に全ての液体を次いで１つ又は複数の当該の物質の溶液から除去する任意のプロセスを指す。用語「乾燥コーティングした」及び「乾燥コート」、及びその全ての変形は、乾燥コーティングプロセスによって生成される、結果として生じる固形コーティングを指す。
【００４６】
本発明の範囲内で利用することができる他のコーティング法は、噴霧コーティングを含む。本発明によれば、噴霧コーティングはコーティング組成物のエアロゾル懸濁液の形成を含むことができる。一実施形態では、約１０〜２００ピコリットルの滴径を有するエアロゾル懸濁液を、マイクロプロジェクション１０に噴霧し、次いで乾燥させる。
【００４７】
パターンコーティングを利用して、マイクロプロジェクション１２をコーティングすることもできる。堆積液体をマイクロプロジェクション表面上に配置するための分配システムを使用して、パターンコーティングを施すことができる。堆積液体の量は、０．１〜２０ナノリットル／マイクロプロジェクションの範囲であることが好ましい。適切な正確な目盛り付きの液体ディスペンサーの例は、参照として本明細書に完全に組み込まれる米国特許第５，９１６，５２４号、５，７４３，９６０号、５，７４１，５５４号、及び５，７３８，７２８号中に開示されている。
【００４８】
マイクロプロジェクションコーティング配合物又は溶液を、周知のソレノイドバルブディスペンサー、任意選択の流体動力手段、及び電場の使用によって一般に制御される配置手段を使用するインクジェット技術を使用して施すこともできる。印刷産業からの他の液体分配技術、又は当技術分野で知られている類似の液体分配技術を、本発明のパターンコーティングを施すために使用することができる。
【００４９】
本発明において好ましい本発明のマイクロプロジェクション設計を図２及び３中に示し、その中でマイクロプロジェクション３０は、マイクロプロジェクション部材の支持体に固定された近位端３４からマイクロプロジェクション３０の先端の遠位端３６まで、マイクロプロジェクション３０の長さに広がる主軸３２を含む標準寸法を有する。用語「水平断面積」は、主軸３２に垂直なマイクロプロジェクションの断面積を指す。図２及び３中に示す「水平最大断面積」は、４Ａ−４Ａで得られ図４中に示す。
【００５０】
用語「マイクロプロジェクションの最大幅」Ｗｍは、マイクロプロジェクション３０の主軸３２に垂直な最大寸法を指し、位置３８において示される。本発明によれば、マイクロプロジェクションの最大幅は水平最大断面積の位置に対応する。逆に、用語「マイクロプロジェクションの最小幅」は、マイクロプロジェクションの先端を指さず、最大幅と同一平面状に存在し位置３８と近位端３４の間の領域中のマイクロプロジェクション３０の軸３２に垂直である、最小寸法をその代わりに指す。マイクロプロジェクションの近位端３４の位置に、最小幅が位置してもよい。
【００５１】
図２及び３中に示したように、マイクロプロジェクション３０は、位置４０から近位端３４に広がる一定の最小幅を有することが好ましい。マイクロプロジェクション３０は、軸３２に沿った全長ｌをさらに有する。最後に、用語「マイクロプロジェクションの厚さ」ｔは、マイクロプロジェクション３０の軸３２と幅の両方に垂直である寸法を指す。例えば、エッチング及び成形技術によってマイクロプロジェクションを得るとき、マイクロプロジェクションの厚さは金属箔の厚さであってよい。
【００５２】
前述のように本発明は、低いコーティング変動性を有するマイクロプロジェクションの設計及び方法を対象とする。最小のコーティング変動性を得るために、水平断面積は遠位端３６から最大幅の位置３８に増大することが好ましい。最大幅の位置３８は、遠位端３６から測定したマイクロプロジェクションの長さの約２５％〜７５％の範囲に位置することがより好ましい。
【００５３】
マイクロプロジェクション３０の水平断面積は、最大幅である位置３８から最小幅である位置４０に近づくにつれ減少することが好ましい。この実施形態中に示すように、水平断面積は最小幅の位置４０から近位端３４までほぼ一定状態である。又は、図３４及び３５に関して以下に記載するように、水平断面積は最小幅近辺の領域において再度増大してよい。
【００５４】
マイクロプロジェクション３０の位置４０における最小幅は、最大幅の約２０％〜８０％の範囲、より好ましくは最大幅の約３０％〜７０％の範囲にあることが好ましい。一実施形態では、位置４０における最小幅は位置３８における最大幅の約５０％である。又は、最小幅の位置４０における水平断面積は、最大幅の位置３８における水平断面積の約３０％〜７０％の範囲にある。
【００５５】
本発明のマイクロプロジェクションは、薄い金属シートからマイクロプロジェクションをエッチングし、金属シートに垂直にそれらを成形することによって得ることが好ましい。マイクロプロジェクションの水平断面積は、四角形、長方形、又は多角形を含むことが好ましい。例えば、図４中に示す実施形態では、ライン４Ａ−４Ａでマイクロプロジェクション３０から得た断面は、六角形の断面を示す。又は、水平断面積は円、楕円、又は長円を含むことができる。水平断面の形状は、後のコーティング及び皮膚浸透用に、マイクロプロジェクションの領域を最大にすることが好ましい。このような形状はエッチングプロセス中に容易に得ることができることを、当業者は理解しているはずである。
【００５６】
図５は、本発明の特徴を実施するマイクロプロジェクション５０を示し、水平断面積は遠位端５２から、遠位端５２から測定したマイクロプロジェクション５０の長さの約２５％〜７５％の範囲に位置する最大幅の位置５４まで増大する。最大幅の近辺には、最小幅の位置５６が存在する。この実施形態中に示すように、最小幅は位置５６から近位端５８に伸びている。
【００５７】
マイクロプロジェクション５０は、１点ではなく２つの角度を形成する直線状の先端５２をそれが示す点で、マイクロプロジェクション３０と異なる。満足のいく角質層貫通型の特徴を得るために、図６中に示すように先端５２の厚さ部分は好ましくは先細りしなければならず、これはライン６Ａ−６Ａで得たマイクロプロジェクション５０の断面に対応する。金属シートのダブルエッチングの方法を含めた任意の適切な手段によって、このような先細りを実施することができる。
【００５８】
先端５２は約５〜１００μｍの範囲、より好ましくは２０〜８０μｍの範囲の寸法を有することが好ましい。さらに好ましくは、直線状の先端５２によって形成される２つの角度αは約１００°〜１４５°の範囲である。一実施形態では、直線状の先端５２は６０μｍであり、２つの１２０°の角度を形成する。
【００５９】
図７及び８は、本発明によって実施されるコーティング変動性の低下を実証するための、比較用のマイクロプロジェクション設計を示す。図７中に示すように、マイクロプロジェクション６０は、遠位端６２からマイクロプロジェクション６０の長さの約２５％〜７５％の範囲に位置する最大幅の位置６４まで増大する、水平断面積を有する。この設計中には、しかしながら最小水平断面積は存在しない、何故なら水平断面積が、マイクロプロジェクション６０の最大幅の位置６４から近位端６６まで一定状態であるからである。ここで図８を参照すると、マイクロプロジェクション７０が遠位端７２から近位端７４まで一定に増大する水平断面を有する、他のマイクロプロジェクション設計が示される。
【００６０】
図２、７及び８中に示す３つの異なるマイクロプロジェクション設計に関して、マイクロプロジェクションの先端からの距離の関数として、水平断面積を計算することができる。これらの結果は図９中に示す。これらの計算値は、２００μｍのマイクロプロジェクションの長さ、６０°の先端角、長方形断面積、及び３０μｍのマイクロプロジェクションの厚さに基づいて導いた。図２及び７中に示す設計に関して、水平最大断面積は１００μｍ、即ち遠位端から測定したマイクロプロジェクションの長さの５０％に位置する。図７中に示す設計に関しては、水平最大断面積は２００μｍに位置し、これはマイクロプロジェクションの長さ又は近位端６６の１００％に対応し、先端６２は６０°の角度を有する。図２及び７中に示す設計に関して、最大幅は１１５μｍであった。図２中に示す設計に関しては、マイクロプロジェクション３０の最小幅は、最大幅の約５０％の５８μｍである。
【００６１】
それぞれの記した形状に関して、水平最大断面積が増大した領域が存在する。しかしながら図２のみが、位置３８における最大幅近辺に位置４０における最小幅を有することによって、本発明の特徴を実施するマイクロプロジェクション設計を示す。
【００６２】
さらに、図１０に示すように、マイクロプロジェクションの先端からの距離の関数として、マイクロプロジェクションの表面積を計算することができる。マイクロプロジェクション上にコーティングされる活性物質の量は、コーティングプロセス中にコーティングされる表面積にほぼ比例する。
【００６３】
前に論じたように、コーティング中にマイクロプロジェクション上に堆積するコーティング量の固有の変動性が存在する。この変動性は、マイクロプロジェクションの先端からのコーティング距離、又はコーティング厚さの違いと関係がある。図１１は、８０μｍの平均コーティング厚さ、及び約１２μｍの標準偏差で予想したガウス分布を示す。
【００６４】
図１２は、図２、７及び８中に示す設計と関係があるさまざまな平均コーティング厚さに関する平均コーティング面積の割合として表す予想標準偏差を示す。記した結果は、コーティング面積の変動性は、コーティング厚さの関数としてマイクロプロジェクションの先端から低下することを実証する。さらに、（図２中に示す）マイクロプロジェクション３０は、図７及び８中に示す設計と比較してコーティング厚さの標準偏差の劇的な低下を示す。この低下は、遠位端３６及び最大幅に対応する位置３８からの距離の少なくとも約７５％であるコーティング厚さで始まる。
【００６５】
前に論じた結果は、約±２０μｍの極値に対応する１２μｍの推定標準偏差に基づく。当業者は、この変動性はコーティング装置の精度に依存するはずであることを理解している。しかしながら、マイクロプロジェクション設計はコーティングの変動性を低下させ、コーティング法の任意の変動性が存在する限り本発明を適用可能にする。
【００６６】
図１３は、コーティング面積の予想標準偏差のさらなる低下は、図５中に示すマイクロプロジェクション設計によって、図２中に示すマイクロプロジェクション設計に関して得ることができることを示す。マイクロプロジェクションの最小幅に対応する位置と遠位の表面積の量を増大させることによって、この低下が得られる。コーティング表面積のこの増大は図１４中に示す。
【００６７】
又は、図４中に示す一般的な形状を有するマイクロプロジェクションのコーティング面積は、先端角を増大させることによって増大させることができる。図１５中に示すように、先端角の増大はコーティング面積の対応する増大を引き起こす。しかしながら、先端角を変えることによって標準偏差が影響を受けることはなかった。
【００６８】
前述の例から、マイクロプロジェクションの先端からマイクロプロジェクションの長さの約２５％〜７５％の範囲の位置における最大幅まで水平断面積が増大するマイクロプロジェクション設計を利用することによって、コーティングの変動性を低下させる。２５％未満では、コーティングに利用可能な面積は一般に不充分である。先端から７５％を超える距離に位置する最大幅を有する設計は、厚すぎるコーティングを施用することを必要とし、シートにコーティングが施される危険性が著しく増大するはずである。最大幅の近辺では、マイクロプロジェクションの断面積は、最小幅に対応する位置まで減少するはずである。最小幅から近位端まで、マイクロプロジェクションは最小幅を維持することができるか、又は増大する可能性がある。又は最小幅は、マイクロプロジェクションの近位端の位置に位置する。
【００６９】
本発明のマイクロプロジェクション設計は、マイクロプロジェクションの表面に施すとき固形コーティングを形成する配合物でコーティングすることが好ましい。コーティングは少なくとも、マイクロプロジェクションの先端と最大幅の間の距離の少なくとも約７５％を覆い、最大で遠位端から測定してマイクロプロジェクションの全長の約９０％までを覆う。先端と最大幅の間の距離の約７５％未満にコーティングを施すことによって、平均コーティング厚さの標準偏差が著しく低下することはない。マイクロプロジェクションの全長の約９０％を超えてコーティングを施すことによって、マイクロプロジェクションがそこから伸びている支持体が汚染される望ましくない危険性が生じ、増大した変動性をもたらす。
【００７０】
最大幅及び最小幅を示す他のマイクロプロジェクション設計は図１６〜２８中に示す。マイクロプロジェクション８０ａ〜８０Ｍは遠位端８２、及び最大幅位置８４における水平最大断面積まで増大する水平断面積を有する。マイクロプロジェクション８０ａ〜８０Ｍは、最大幅位置８４と近位端８８の間に最小幅位置８６も有する。これらの設計は本発明の特徴を実施し、したがって低いコーティングの変動性を与える。
【００７１】
他のマイクロプロジェクション設計は図２９〜３４中に示す。示したマイクロプロジェクション９０ａ〜９０ｆは遠位端９２、及び最大幅位置９４における水平最大断面積まで増大する水平断面積を有する。マイクロプロジェクション９０ａ〜９０ｆは、最大幅位置９４と近位端９８の間に最小幅位置９６も有する。一般に広い遠位端８２のために、記した設計形状は、図６中に示す遠位端などの先細りする厚さの遠位端を有することが好ましい。
【００７２】
図３５及び３６中に示すマイクロプロジェクション設計も、本発明の特徴を実施する。示すように、マイクロプロジェクション１００ａ及び１００ｂは遠位端１０２、及び最大幅位置１０４における水平最大断面積まで増大する水平断面積を有する。マイクロプロジェクション１００ａ及び１００ｂは、最大幅位置１０４と近位端１０８の間に最小幅位置１０６も有する。最小幅位置１０６の近辺で、水平断面積が再度増大する。
【００７３】
最後に、図３７及び３８は、本発明の特徴を実施するさらに他の適切なマイクロプロジェクションの形状を示す。これらの実施形態では、マイクロプロジェクション１００ａ及び１００ｂは遠位端１１２、及び最大幅位置１１４における水平最大断面積まで増大する水平断面積を有する。マイクロプロジェクション１００ａ及び１００ｂは、最大幅位置１１４と近位端１１８の間に最小幅位置１１６も有する。最小幅位置１１６は、近位端１１８と隣接する空隙１２０によって形成される。空隙１２０は、空隙１２０と遠位である最大幅位置１１４、及び対応する水平最大断面積を生み出す。
【００７４】
本発明の一態様では、生物活性物質は、抗生物質及び抗ウイルス剤などの抗感染薬；ブプレノルフィンを含めた鎮痛薬、及び鎮痛薬の組合せ；麻酔薬；食欲抑制薬；抗関節炎薬；テルブタリンなどの抗喘息薬；痙攣抑制薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；下痢止め薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗片頭痛薬調製物；スコポラミン及びオンダンセトロンなどの抗嘔気剤調製物；抗悪心薬；抗腫瘍薬；抗パーキンソン薬；抗掻痒薬；抗精神薬；抗発熱薬；胃腸及び尿管を含めた抗痙攣薬；抗コリン作用性薬；交感神経興奮剤；キサンチン誘導体；ニフェジピンなどのカルシウムチャンネル遮断剤を含めた心臓血管関係調製物；β遮断剤；ドブタミン及びリトドリンなどのβアゴニスト；抗不整脈薬；アテロールなどの抗高血圧薬；ラニチジンなどのＡＣＥ阻害剤；利尿薬；全身、冠状動脈、末梢、及び大脳を含めた血管拡張神経薬；中枢神経刺激薬；咳及び風邪用調製物；充血除去剤；診断薬；副甲状腺ホルモンなどのホルモン；睡眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経興奮剤；副交感神経作用薬；プロスタグランジン；タンパク質；ペプチド；精神刺激薬；鎮静剤；及び精神安定薬だけには限られないが、これらを含めた全ての主要な治療分野の治療用物質を含む。他の適切な物質には血管収縮神経薬、抗治癒薬及び経路開通調節物質がある。１つ又は複数の生物活性物質を、望むように組み合わせることもできる。
【００７５】
好ましい実施形態では、生物活性物質はＡＣＴＨ、アミリン、アンギオテンシン、アンギオゲニン、抗炎症性ペプチド、ＢＮＰ、カルシトニン、エンドルフィン、エンドセリン、ＧＬＩＰ、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ヒルジン、インシュリン、インシュリノトロピン、ニューロペプチドＹ、ＰＴＨ、ＶＩＰ、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、オクトレオチド、下垂体ホルモン（例えばｈＧＨ）、ＡＮＦ、成長因子、例えば成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、ｂＭＳＨ、ソマトスタチン、血小板由来成長因子放出因子、ヒトじゅう毛性ゴナドトロピン、エリスロポイエチン、グルカゴン、ヒルログ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）及びＬＨ））、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、ＡＮＦ、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、抗利尿ホルモンアゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ＩＧＦ−１、ペンチゲチド、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、チモシンα−１、バソプレシンアンタゴニスト類似体、α−ＭＳＨ、ＶＥＧＦ、ＰＹＹ、フォンダパリヌクス、アルデパリン、ダルテパリン、デフィブロチド、エノキサパリン、ヒルジン、ナドロパリン、レヴィパリン、チンザパリン、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド誘導体、例えばホルミビルセン、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸、アルガトロバン、ＲＷＪ４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニルなど、並びに前述の物質及びその混合物から誘導される類似体及び誘導体からなる群から選択される。
【００７６】
他の適切な生物活性物質には、タンパク質、多糖複合体、オリゴ糖、及びリポタンパク質の形であるワクチン及び抗原などの免疫活性物質がある。特異的サブユニットワクチンは、百日咳菌（精製、組換え体）、破傷風菌（精製、組換え体）、コリネバクテリウム属ジフテリア菌（精製、組換え体）、組換えＤＰＴワクチン、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドとの複合糖質Ａ群多糖、毒素サブユニット担体と結合したＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換え体ＰｒｅＳ１、Ｐｒｅ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え体−発現表面タンパク質及びエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（カプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２及びＥ７［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１由来のＭＥＤＩ−５０１組換え体ＶＬＰＬＩ１、四価組換え体ＢＬＰＬ１［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６、及びＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６由来］）、レジオネラニューモフィラ（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（破傷風トキソイドとの複合糖質）、緑膿菌（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎連鎖球菌（Ｂ型髄膜炎菌ＯＭＰと結合した複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７と結合した複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０と結合した複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］）、トレポネーマパリダム（表面リポタンパク質）、帯状疱疹ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）、及びビブリオコレラ（リポ多糖と結合）を非制限的に含む。
【００７７】
適切な免疫活性物質は、一本鎖及び二本鎖核酸などの核酸、スーパーコイルドプラスミドＤＮＡ、線状プラスミドＤＮＡ、コスミド、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、酵母菌人工染色体（ＹＡＣ）、哺乳動物人工染色体、及びＲＮＡ分子も含む。
【００７８】
（本発明の一実施形態に従い）保存及び施用するために、その全容が参照として本明細書に組み込まれる同時係属米国出願第０９／９７６，７６２号（公開第２００２／００９１３５７号）に詳細に記載されている通り、マイクロプロジェクション部材１０は、接着タブによってリテーナリング（ｒｅｔａｉｎｅｒ ｒｉｎｇ）中で吊り下げられることが好ましい。
【００７９】
マイクロプロジェクション部材１０をリテーナリング中に置いた後に、マイクロプロジェクション部材１０を患者の皮膚に施す。その全容が参照として本明細書に組み込まれる同時係属米国出願第０９／９７６，７９８号で開示されているインパクトアプリケータを使用して、マイクロプロジェクション部材１０を皮膚に施すことが好ましい。
【００８０】
前述の記載事項から、本発明は特に、患者の角質層中又は角質層を介した生物活性物質の経皮的流動を増大させるのに効果的且つ効率的手段を提供することを、当業者は容易に確認することができる。
【００８１】
本発明の精神及び範囲から逸脱せずに、当業者は本発明に対するさまざまな変形及び変更形態を作製して、さまざまな使用及び条件にそれを適合させることができる。このように、これらの変形及び変更形態は、正確に、公平に、以下の特許請求の範囲の均等物の全範囲内に存在すると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】本発明による、マイクロプロジェクション上に配置されたコーティングを有するマイクロプロジェクション部材の斜視図である。
【図２】本発明によるマイクロプロジェクションの正面図である。
【図３】本発明によるマイクロプロジェクション部材の側面図である。
【図４】本発明による、ライン４Ａ−４Ａで得た図２及び３中に示すマイクロプロジェクションの横断面図である。
【図５】本発明による、最大幅と隣接して減少した水平断面積を有するマイクロプロジェクションの概略図である。
【図６】ライン６Ａ−６Ａで得た、図５中に示すマイクロプロジェクションの横断面図である。
【図７】本発明の設計と比較するための、マイクロプロジェクション設計の概略図である。
【図８】本発明の設計と比較するための、マイクロプロジェクション設計の概略図である。
【図９】図２、７及び８中に示すマイクロプロジェクション設計に関する、マイクロプロジェクションの遠位端からの距離の関数としてのマイクロプロジェクションの水平断面積のグラフ図である。
【図１０】図２、７及び８中に示す設計に関するコーティング厚さの関数としてのマイクロプロジェクションコーティング面積のグラフ図である。
【図１１】マイクロプロジェクションの予想平均コーティング厚さの統計分布のグラフ図である。
【図１２】図２、７及び８中に示すマイクロプロジェクション設計に関するコーティング厚さの関数としてのコーティング面積の予想標準偏差のグラフ図である。
【図１３】本発明による、図２及び５中に示すマイクロプロジェクション設計に関するコーティング厚さの関数としてのコーティング面積の予想標準偏差のグラフ図である。
【図１４】本発明による、図２及び５中に示すマイクロプロジェクション設計に関するコーティング厚さの関数としてのマイクロプロジェクションコーティング面積のグラフ図である。
【図１５】本発明による図２中に示すマイクロプロジェクション設計に関する、さまざまな先端角におけるコーティング厚さの関数としてのマイクロプロジェクションコーティング面積のグラフ図である。
【図１６】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図１７】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図１８】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図１９】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２０】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２１】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２２】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２３】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２４】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２５】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２６】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２７】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２８】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２９】本発明による、図６中に示したのと同様の垂直方向最小断面積を有する他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３０】本発明による、図６中に示したのと同様の垂直方向最小断面積を有する他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３１】本発明による、図６中に示したのと同様の垂直方向最小断面積を有する他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３２】本発明による、図６中に示したのと同様の垂直方向最小断面積を有する他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３３】本発明による、図６中に示したのと同様の垂直方向最小断面積を有する他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３４】本発明による、図６中に示したのと同様の垂直方向最小断面積を有する他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３５】本発明による、最小水平断面積と隣接して増大する水平断面積を有する、他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３６】本発明による、最小水平断面積と隣接して増大する水平断面積を有する、他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３７】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのさらに他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３８】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのさらに他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コーティングしたマイクロプロジェクションアレイ（ｍｉｃｒｏｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ ａｒｒａｙ）を使用して、生物活性物質を経皮的に送達するためのデバイス及び方法に関する。より詳細には本発明は、マイクロプロジェクション上にコーティングされる活性物質の量の変動性を低下させ、それによって送達量の一貫性を改善するためのデバイス及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性物質（又は薬物）は最も一般的には、経口、又は注射のいずれかによって投与される。残念ながら、多くの活性物質は、経口的に投与すると、吸収されないか、又は血流に入る前に悪影響を受けるので、効果が完全に無くなるか、又は有効性が徹底的に低下し、したがって望ましい活性を有していない。一方、血流中に活性物質を直接注射することは、投与の間にその物質が修飾されることはない反面、困難で、不便で、痛みを伴う不快な手順であり、患者のコンプライアンスの低下につながることがある。
【０００３】
代替として、経皮的送達が、そうしなければ皮下注射、静脈内注入又は経口的に送達することが必要となる生物活性物質を投与する方法をもたらす。経口送達と比較すると経皮的送達は、消化管の厳しい環境を避け、胃腸内の薬物代謝を回避し、初回通過効果を減らし、消化及び肝臓酵素による考えられる失活を避ける。
【０００４】
本明細書で使用する語句「経皮的」は、外科用ナイフによる切開又は皮下注射針による皮膚の貫通などの皮膚の実質的な切開又は浸透を伴わない、皮膚から局所組織又は全身循環系への、活性物質（例えば、核酸又は薬物などの他の治療用物質）の送達を指す一般的な用語である。
【０００５】
経皮的物質送達は、受動的拡散による送達、並びに電気（例えばイオン導入法）及び超音波（例えばフォノフォレシス）を含めた、外部エネルギー源による送達を含む。大部分の物質は角質層と表皮の両方を介して拡散するはずであるが、角質層を介した拡散の割合は律速段階であることが多い。多くの化合物は、治療用量を得るために、単純で受動的な経皮的拡散によって得ることができる割合より、高い送達の割合を必要とする。
【０００６】
受動的経皮的な拡散物質の流動を増大させる１つの一般的な方法は、物質、皮膚浸透促進剤を用いた皮膚の予備処置、又は皮膚浸透促進剤との同時送達を含む。浸透促進剤は、物質を送達する身体表面に施すと、そこを介した物質の流動を増大させる。しかしながら、経皮的な物質の流動を増大させるこれらの方法の有効性は、特に大きな分子に関して制限されてきている。
【０００７】
最外殻皮膚層を機械的に浸透又は粉砕し、それによって皮膚への経路を作製して経皮送達する物質の量を増大させるために開発された、多くの技法及びシステムも存在している。例示的なのは皮膚乱切用デバイス、即ちスカリファイヤー（ｓｃａｒｉｆｉｅｒ）であり、これは典型的には、施用領域を引っ掻くか又は小さく切断するために皮膚に施される複数のタイン又はニードルを与える。ワクチンなどの物質は、米国特許第５，４８７，７２６号で開示されている通り皮膚に局所的に、又は米国特許第４，４５３，９２６号、第４，１０９，６５５号、及び第３，１３６，３１４号で開示されている通りスカリファイヤーのタインに施される湿潤液体として施用される。
【０００８】
経皮的な物質の送達を増大させるために小さな貫通型要素を使用する他のデバイスは、いずれもその全容が参照として本明細書に組み込まれる、欧州特許ＥＰ０４０７０６３Ａ１、Ｇｏｄｓｈａｌｌ，等発行の米国特許第５，８７９，３２６号、Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，等発行の米国特許第３，８１４，０９７号、Ｇｒｏｓｓ，等発行の米国特許第５，２７９，５４４号、Ｌｅｅ，等発行の米国特許第５，２５０，０２３号、Ｇｅｒｓｔｅｌ，等発行の米国特許第３，９６４，４８２号、Ｋｒａｖｉｔｚ，等発行の再発行２５，６３７、及びＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／３７１５５、ＷＯ９６／３７２５６、ＷＯ９６／１７６４８、ＷＯ９７／０３７１８、ＷＯ９８／１１９３７、ＷＯ９８／００１９３、ＷＯ９７／４８４４０、ＷＯ９７／４８４４１、ＷＯ９７／４８４４２、ＷＯ９８／００１９３、ＷＯ９９／６４５８０、ＷＯ９８／２８０３７、ＷＯ９８／２９２９８、及びＷＯ９８／２９３６５で開示されている。これらの参照文献中に開示された貫通型要素は一般に、パッド又はシートなどの薄くて平らな部材から垂直に伸びている。これらの貫通型要素は典型的には非常に小さく、幾つかの貫通型要素はわずか約２５〜４００μｍの寸法（即ちマイクロブレード長及び幅）及びわずか約５〜５０μｍのマイクロブレード厚を有する。したがってこれらの小さな貫通／切断要素は、角質層に小さなマイクロスリット／マイクロカットを作製して、経皮的な物質の送達を増大させる。
【０００９】
開示されたシステムは一般に、活性物質を保持するためのリザーバー、及び中空タイン又はニードルなどによってリザーバーから角質層へ活性物質を移動させるための送達システムを含む。
【００１０】
又は、活性物質を含む配合物をマイクロプロジェクションにコーティングすることができる。例示するのは、参照として完全に本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００２／０１３２０５４号、同第２００２／０１９３７２９号、同第２００２／０１７７８３９号、同第２００２／０１２８５９９号、及び同第１０／０４５，８４２号で開示されたシステムである。コーティングされたマイクロプロジェクションシステムは、別の物理的リザーバー及びリザーバーに特異的な物質の配合物又は組成物の開発の必要性を排除する。
【００１１】
しかしながら、記した送達法に関する１つの課題は、コーティング物質の再生可能な量を得ることにある。特に、従来のコーティング手段は、送達デバイスに充填される活性物質の量の変動をもたらす可能性があり、多くの場合そうであるはずである。例えば、利用するコーティング法に応じて、コーティングを施すそれぞれのマイクロプロジェクションの全表面積の相当な変動が存在する可能性がある。結果として、マイクロプロジェクションデバイス上にコーティングされる活性物質の量の固有の変動性が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
このように本発明の目的は、マイクロプロジェクションデバイスを使用して生物活性物質の経皮的送達を容易にするための方法及び組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の他の目的は、マイクロプロジェクション上にコーティングされる活性物質の量の変動性を低下させるデバイスを提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、コーティングマイクロプロジェクションデバイスを使用して、より一貫した量の生物活性物質を送達する方法を提供することである。
【００１５】
本発明のさらに他の目的は、平均コーティング厚さの標準偏差を低下させる、デバイス及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
前述の目的、及び以下に言及し明らかになるはずである目的によれば、本発明の一態様は、少なくとも１つの角質層貫通型マイクロプロジェクションを有するマイクロプロジェクション部材を含む経皮的送達デバイスであって、マイクロプロジェクションが遠位端から近位端に広がる長さを有し、マイクロプロジェクションが遠位端からのマイクロプロジェクションの長さの約２５％〜７５％の範囲に位置する最大幅を有し、マイクロプロジェクションが最大幅と隣接する最小幅を有するデバイスを含む。
【００１７】
本発明の幾つかの実施形態では、マイクロプロジェクションは最大幅の約２０％〜８０％の範囲、より好ましくは最大幅の約３０％〜７０％の範囲にある最小幅を有する。一実施形態では、最小幅は最大幅の約５０％である。他の実施形態では、マイクロプロジェクションは、最大幅での水平断面積の約３０％〜７０％の範囲にある最小幅近辺での水平断面積を有する。
【００１８】
幾つかの実施形態では、マイクロプロジェクションは最小幅から近位端までほぼ一定の水平断面積を有する。又はマイクロプロジェクションは、最小幅から近位端まで増大する水平断面積を有する。
【００１９】
本発明のさらに他の実施形態では、マイクロプロジェクションは六角形状の水平断面を有する。さらにマイクロプロジェクションは、遠位端に先細の厚さ部分を有することができる。
【００２０】
本発明の送達デバイスは、遠位端から、遠位端から最大幅に対応する位置までの距離の少なくとも約７５％までのマイクロプロジェクションに施された生物活性物質のコーティングをさらに含むことが好ましい。このような実施形態では、遠位端から測定したマイクロプロジェクションの長さの約９０％まで、コーティングを施すことができる。本発明の一実施形態では、コーティングは、ＡＣＴＨ、アミリン、アンギオテンシン、アンギオゲニン、抗炎症性ペプチド、ＢＮＰ、カルシトニン、エンドルフィン、エンドセリン、ＧＬＩＰ、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ヒルジン、インシュリン、インシュリノトロピン、ニューロペプチドＹ、ＰＴＨ、ＶＩＰ、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、オクトレオチド、下垂体ホルモン（例えばｈＧＨ）、ＡＮＦ、成長因子、例えば成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、ｂＭＳＨ、ソマトスタチン、血小板由来成長因子放出因子、ヒトじゅう毛性ゴナドトロピン、エリスロポイエチン、グルカゴン、ヒルログ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）及びＬＨ））、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、ＡＮＦ、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、抗利尿ホルモンアゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ＩＧＦ−１、ペンチゲチド、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、チモシンα−１、バソプレシンアンタゴニスト類似体、α−ＭＳＨ、ＶＥＧＦ、ＰＹＹ、フォンダパリヌクス、アルデパリン、ダルテパリン、デフィブロチド、エノキサパリン、ヒルジン、ナドロパリン、レヴィパリン、チンザパリン、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド誘導体、例えばホルミビルセン、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸、アルガトロバン、ＲＷＪ４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニルなど、並びに前述の物質及びその混合物から誘導される類似体及び誘導体からなる群から選択される生物活性物質を有する配合物を含む。
【００２１】
本発明の他の実施形態では、生物活性物質はタンパク質、多糖複合体、オリゴ糖、リポタンパク質、サブユニットワクチン、百日咳菌（精製、組換え体）、破傷風菌（精製、組換え体）、コリネバクテリウム属ジフテリア菌（精製、組換え体）、組換えＤＰＴワクチン、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドとの複合糖質Ａ群多糖、毒素サブユニット担体と結合したＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換え体ＰｒｅＳ１、Ｐｒｅ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え体−発現表面タンパク質及びエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（カプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２及びＥ７［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１由来のＭＥＤＩ−５０１組換え体ＶＬＰＬ１、四価組換え体ＢＬＰＬ１［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６、及びＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６由来］）、レジオネラニューモフィラ（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（破傷風トキソイドとの複合糖質）、緑膿菌（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎連鎖球菌（Ｂ型髄膜炎菌ＯＭＰと結合した複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７と結合した複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０と結合した複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］）、トレポネーマパリダム（表面リポタンパク質）、帯状疱疹ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）、ビブリオコレラ（リポ多糖と結合）、完全ウイルス、細菌、弱毒又は死菌ウイルス、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、風疹ウイルス、帯状疱疹ウイルス、弱毒又は死菌、百日咳菌、破傷風菌、コリネバクテリウム属ジフテリア菌、Ａ群連鎖球菌、レジオネラニューモフィラ、髄膜炎菌、緑膿菌、肺炎連鎖球菌、トレポネーマパリダム、ビブリオコレラ、インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、水疱瘡ワクチン、疱瘡ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチン、ジフテリアワクチン、核酸、一本鎖及び二本鎖核酸、スーパーコイルドプラスミドＤＮＡ、線状プラスミドＤＮＡ、コスミド、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、酵母菌人工染色体（ＹＡＣ）、哺乳動物人工染色体、及びＲＮＡ分子からなる群から選択される免疫活性物質を有する配合物を含む。
【００２２】
本発明は、経皮的送達デバイスに生物活性物質を含むコーティングを施す方法であって、少なくとも１つの角質層貫通型マイクロプロジェクションを有するマイクロプロジェクション部材を提供するステップであって、マイクロプロジェクションが遠位端から近位端に広がる長さを有し、マイクロプロジェクションが、マイクロプロジェクションの遠位端から測定したマイクロプロジェクションの長さの、約２５％〜７５％の範囲に位置する最大幅を有し、且つマイクロプロジェクションが最大幅と隣接する最小幅を有するステップ；生物活性物質の配合物をマイクロプロジェクションに施すステップ；及び配合物を乾燥させてコーティングを形成するステップを一般に含む方法も含む。配合物を施すステップは、ローラーコーティングを含むことが好ましい。
【００２３】
本発明の一実施形態では、配合物を施すステップは、遠位端から、遠位端から最大幅に対応する位置までの距離の少なくとも約７５％までのマイクロプロジェクションに配合物を施すことを含む。さらに、配合物を施すステップは、遠位端から測定したマイクロプロジェクションの長さの約９０％まで配合物を施すことを含む。
【００２４】
他の特徴及び利点が、添付の図面で例示する通り、本発明の好ましい実施形態の以下のより詳細な記載から明らかになり、同じ参照符号は図中の同じ部分又は要素を一般に指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、詳細に例示した物質、方法又は構造に限られず、したがって当然ながら変わる可能性があることを理解されたい。したがって、本明細書に記載したものと類似する又は均等な幾つかの物質及び方法を、本発明を実施する際に使用することができるが、好ましい物質及び方法を本明細書に記載する。
【００２６】
本明細書で使用する用語は、単に本発明の個々の実施形態を記載する目的のものにすぎず、制限するものではないことも理解されたい。
【００２７】
他に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術及び科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２８】
さらに、本明細書に引用する全ての刊行物、特許及び特許出願は、上記又は下記のいずれも、その全容が参照として本明細書に組み込まれる。
【００２９】
最後に、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、内容が他のことを明らかに示さない限り複数形を含む。したがって、例えば、「１つの活性物質」への言及は２つ以上のこのような物質を含み；「１つのマイクロプロジェクション」への言及は２つ以上のこのようなマイクロプロジェクションなどを含む。
【００３０】
定義
本明細書で使用する用語「経皮的」は、局所又は全身療法用の皮膚中への且つ／又は皮膚を介した物質の送達を意味する。
【００３１】
本明細書で使用する用語「生物活性物質」は、治療有効量投与すると薬理学的に有効である、活性物質又は薬物を含む物質又は混合物の組成物を指す。好ましい活性物質は、オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドなどの核酸である。又は、生物活性物質は、低分子量化合物、ポリペプチド、タンパク質及び多糖を含むことができる。
【００３２】
２つ以上の生物活性物質を本発明の物質供給源及び／又はコーティングに取り込ませることができ、用語「活性物質」の使用は、２つ以上のこのような活性物質又は薬物の使用を決して除外するわけではないことは理解されよう。
【００３３】
本明細書で使用する用語「マイクロプロジェクションアレイ」、「マイクロプロジェクション部材」などはいずれも、活性物質によりコーティングすることができる複数のマイクロプロジェクションを含む、皮膚中へ又は皮膚を介して活性物質を送達するためのデバイスを指す。用語「マイクロプロジェクション」は、生きている動物、特にヒトの皮膚の角質層から内在する表皮層、又は表皮及び真皮層に貫通又は横断するよう適合させた貫通型要素を指す。典型的には、貫通型要素は１０００μｍ未満、好ましくは５００μｍ未満のブレード長を有する。マイクロプロジェクションは典型的には、約７５μｍ〜５００μｍの幅、及び約５μｍ〜５０μｍの厚さを有する。
【００３４】
マイクロプロジェクションは、以下に記載する寸法制約に従って、ニードル、中空ニードル、ブレード、ピン、パンチ、及びこれらの組合せなどの異なる形に形成することができる。薄いシートから複数のマイクロプロジェクションをエッチング又はパンチングし、及びシートの平面からのマイクロプロジェクションを折り畳み又は折り曲げて、図１中に示す形状などの形状を形成することによって、マイクロプロジェクション部材を形成することができる。マイクロプロジェクション部材は、ストリップ（複数可）の各端に沿ってマイクロプロジェクションを有する１つ又は複数のストリップを形成することなどの、他の知られている方法で形成することもできる。
【００３５】
金属製マイクロプロジェクションを形成する代表的な方法は、Ｔｒａｕｔｍａｎら、米国特許第６，０８３，１９６号、Ｚｕｃｋ、米国特許第６，０５０，９８８号、及びＤａｄｄｏｎａら、米国特許第６，０９１，９７５号中に開示されており、これらの開示はその全容が参照として本明細書に組み込まれる。
【００３６】
本発明と共に使用することができる他のマイクロプロジェクション部材は、シリコンチップエッチング技法を使用してシリコンをエッチングすることによって、又はエッチングしたマイクロモールドを使用してプラスチックを成形することによって形成される。シリコン製及びプラスチック製マイクロプロジェクション部材は、Ｇｏｄｓｈａｌｌら、米国特許第５，８７９，３２６号中に開示されており、その開示は参照として本明細書に組み込まれる。
【００３７】
本発明のマイクロプロジェクション部材の本発明において好ましい特徴には、１ｃｍ２あたり約１０〜２０００個の範囲のマイクロプロジェクション密度、約５０〜５００μｍの範囲のマイクロプロジェクションの長さ、約２０〜３００μｍの範囲のマイクロプロジェクションの最大幅、及び約１０〜５０μｍの範囲のマイクロプロジェクションの厚さがある。
【００３８】
本明細書で使用する用語「送達する」、「送達」、及びその全ての変形は、活性物質を皮膚中へ又は皮膚を介して投与することができる任意の手段を指し、及び含む。
【００３９】
本明細書で使用する用語「厚さ」は、コーティングに関する限り、コーティングで覆われた支持体の実質的に全ての部分で測定したコーティングの平均の厚さを指す。
【００４０】
図１を参照すると、本発明と共に使用するための、角質層貫通型マイクロプロジェクション部材１０の一実施形態が示される。図１中に示すように、部材１０は、その上に配置されたコーティング１４を有する複数のマイクロプロジェクション１２を含む。コーティング１４は、マイクロプロジェクション１２が形成された後に施すことが好ましい。マイクロプロジェクション１２は、開口部１８を有するシート１６などの支持体から、ほぼ９０°の角度で伸びている。マイクロプロジェクション１２は、薄い金属シート１６からの複数のマイクロプロジェクション１２のエッチング又はパンチング、及びシートの平面からのマイクロプロジェクション１２の折り曲げによって形成されることが好ましい。ステンレス鋼、チタン及びニッケルチタン合金などの金属が好ましい。
【００４１】
本発明によれば、コーティング１４は、遠位端から最大幅に対応する位置までの距離の約７５％、及び全長の約９０％までの範囲の量で、遠位端２０からマイクロプロジェクションを覆うことが好ましい。具体的な最小コーティング厚さは以下で論じる。マイクロプロジェクションの全長は、覆われないことが好ましい。コーティング厚さの固有の変動性のために、マイクロプロジェクション全体を覆う試みは、活性物質で支持体が汚染される危険がある。したがって、これは再生不能な充填及び送達量をもたらす。
【００４２】
本発明によれば、さまざまな知られている方法によって、コーティング１４をマイクロプロジェクション１２に施すことができる。マイクロプロジェクション部材１０又は皮膚を貫通するマイクロプロジェクション１２のこうした部分（例えば先端）のみに、コーティングを施すことが好ましい。
【００４３】
本発明のマイクロプロジェクションのコーティングの本発明において好ましい手段は、その全容が参照として本明細書に組み込まれる、米国出願第１０／０９９，６０４号（公開第２００２／０１３２０５４号）中に開示されたローラーコーティングである。記した出願中で詳細に論じられたように、この開示されたローラーコーティング法は、皮膚貫通中にマイクロプロジェクション１２から容易に除去されない滑らかなコーティングを与える。
【００４４】
他のコーティング手段はディップコーティングである。ディップコーティングは、コーティング溶液中にマイクロプロジェクション１２を部分的又は完全に浸すことによって、マイクロプロジェクションをコーティングするための手段として記載することができる。部分的浸漬技法を使用することによって、マイクロプロジェクション１２の先端のみにコーティング１４を制限することができる。
【００４５】
マイクロプロジェクションのコーティングのさらに他の手段は「乾燥コーティング」である。「乾燥コーティング」は、１つ又は複数の当該の物質を含む溶液を固形支持体の表面に施し、実質的に全ての液体を次いで１つ又は複数の当該の物質の溶液から除去する任意のプロセスを指す。用語「乾燥コーティングした」及び「乾燥コート」、及びその全ての変形は、乾燥コーティングプロセスによって生成される、結果として生じる固形コーティングを指す。
【００４６】
本発明の範囲内で利用することができる他のコーティング法は、噴霧コーティングを含む。本発明によれば、噴霧コーティングはコーティング組成物のエアロゾル懸濁液の形成を含むことができる。一実施形態では、約１０〜２００ピコリットルの滴径を有するエアロゾル懸濁液を、マイクロプロジェクション１０に噴霧し、次いで乾燥させる。
【００４７】
パターンコーティングを利用して、マイクロプロジェクション１２をコーティングすることもできる。堆積液体をマイクロプロジェクション表面上に配置するための分配システムを使用して、パターンコーティングを施すことができる。堆積液体の量は、０．１〜２０ナノリットル／マイクロプロジェクションの範囲であることが好ましい。適切な正確な目盛り付きの液体ディスペンサーの例は、参照として本明細書に完全に組み込まれる米国特許第５，９１６，５２４号、５，７４３，９６０号、５，７４１，５５４号、及び５，７３８，７２８号中に開示されている。
【００４８】
マイクロプロジェクションコーティング配合物又は溶液を、周知のソレノイドバルブディスペンサー、任意選択の流体動力手段、及び電場の使用によって一般に制御される配置手段を使用するインクジェット技術を使用して施すこともできる。印刷産業からの他の液体分配技術、又は当技術分野で知られている類似の液体分配技術を、本発明のパターンコーティングを施すために使用することができる。
【００４９】
本発明において好ましい本発明のマイクロプロジェクション設計を図２及び３中に示し、その中でマイクロプロジェクション３０は、マイクロプロジェクション部材の支持体に固定された近位端３４からマイクロプロジェクション３０の先端の遠位端３６まで、マイクロプロジェクション３０の長さに広がる主軸３２を含む標準寸法を有する。用語「水平断面積」は、主軸３２に垂直なマイクロプロジェクションの断面積を指す。図２及び３中に示す「水平最大断面積」は、４Ａ−４Ａで得られ図４中に示す。
【００５０】
用語「マイクロプロジェクションの最大幅」Ｗｍは、マイクロプロジェクション３０の主軸３２に垂直な最大寸法を指し、位置３８において示される。本発明によれば、マイクロプロジェクションの最大幅は水平最大断面積の位置に対応する。逆に、用語「マイクロプロジェクションの最小幅」は、マイクロプロジェクションの先端を指さず、最大幅と同一平面状に存在し位置３８と近位端３４の間の領域中のマイクロプロジェクション３０の軸３２に垂直である、最小寸法をその代わりに指す。マイクロプロジェクションの近位端３４の位置に、最小幅が位置してもよい。
【００５１】
図２及び３中に示したように、マイクロプロジェクション３０は、位置４０から近位端３４に広がる一定の最小幅を有することが好ましい。マイクロプロジェクション３０は、軸３２に沿った全長ｌをさらに有する。最後に、用語「マイクロプロジェクションの厚さ」ｔは、マイクロプロジェクション３０の軸３２と幅の両方に垂直である寸法を指す。例えば、エッチング及び成形技術によってマイクロプロジェクションを得るとき、マイクロプロジェクションの厚さは金属箔の厚さであってよい。
【００５２】
前述のように本発明は、低いコーティング変動性を有するマイクロプロジェクションの設計及び方法を対象とする。最小のコーティング変動性を得るために、水平断面積は遠位端３６から最大幅の位置３８に増大することが好ましい。最大幅の位置３８は、遠位端３６から測定したマイクロプロジェクションの長さの約２５％〜７５％の範囲に位置することがより好ましい。
【００５３】
マイクロプロジェクション３０の水平断面積は、最大幅である位置３８から最小幅である位置４０に近づくにつれ減少することが好ましい。この実施形態中に示すように、水平断面積は最小幅の位置４０から近位端３４までほぼ一定状態である。又は、図３４及び３５に関して以下に記載するように、水平断面積は最小幅近辺の領域において再度増大してよい。
【００５４】
マイクロプロジェクション３０の位置４０における最小幅は、最大幅の約２０％〜８０％の範囲、より好ましくは最大幅の約３０％〜７０％の範囲にあることが好ましい。一実施形態では、位置４０における最小幅は位置３８における最大幅の約５０％である。又は、最小幅の位置４０における水平断面積は、最大幅の位置３８における水平断面積の約３０％〜７０％の範囲にある。
【００５５】
本発明のマイクロプロジェクションは、薄い金属シートからマイクロプロジェクションをエッチングし、金属シートに垂直にそれらを成形することによって得ることが好ましい。マイクロプロジェクションの水平断面積は、四角形、長方形、又は多角形を含むことが好ましい。例えば、図４中に示す実施形態では、ライン４Ａ−４Ａでマイクロプロジェクション３０から得た断面は、六角形の断面を示す。又は、水平断面積は円、楕円、又は長円を含むことができる。水平断面の形状は、後のコーティング及び皮膚浸透用に、マイクロプロジェクションの領域を最大にすることが好ましい。このような形状はエッチングプロセス中に容易に得ることができることを、当業者は理解しているはずである。
【００５６】
図５は、本発明の特徴を実施するマイクロプロジェクション５０を示し、水平断面積は遠位端５２から、遠位端５２から測定したマイクロプロジェクション５０の長さの約２５％〜７５％の範囲に位置する最大幅の位置５４まで増大する。最大幅の近辺には、最小幅の位置５６が存在する。この実施形態中に示すように、最小幅は位置５６から近位端５８に伸びている。
【００５７】
マイクロプロジェクション５０は、１点ではなく２つの角度を形成する直線状の先端５２をそれが示す点で、マイクロプロジェクション３０と異なる。満足のいく角質層貫通型の特徴を得るために、図６中に示すように先端５２の厚さ部分は好ましくは先細りしなければならず、これはライン６Ａ−６Ａで得たマイクロプロジェクション５０の断面に対応する。金属シートのダブルエッチングの方法を含めた任意の適切な手段によって、このような先細りを実施することができる。
【００５８】
先端５２は約５〜１００μｍの範囲、より好ましくは２０〜８０μｍの範囲の寸法を有することが好ましい。さらに好ましくは、直線状の先端５２によって形成される２つの角度αは約１００°〜１４５°の範囲である。一実施形態では、直線状の先端５２は６０μｍであり、２つの１２０°の角度を形成する。
【００５９】
図７及び８は、本発明によって実施されるコーティング変動性の低下を実証するための、比較用のマイクロプロジェクション設計を示す。図７中に示すように、マイクロプロジェクション６０は、遠位端６２からマイクロプロジェクション６０の長さの約２５％〜７５％の範囲に位置する最大幅の位置６４まで増大する、水平断面積を有する。この設計中には、しかしながら最小水平断面積は存在しない、何故なら水平断面積が、マイクロプロジェクション６０の最大幅の位置６４から近位端６６まで一定状態であるからである。ここで図８を参照すると、マイクロプロジェクション７０が遠位端７２から近位端７４まで一定に増大する水平断面を有する、他のマイクロプロジェクション設計が示される。
【００６０】
図２、７及び８中に示す３つの異なるマイクロプロジェクション設計に関して、マイクロプロジェクションの先端からの距離の関数として、水平断面積を計算することができる。これらの結果は図９中に示す。これらの計算値は、２００μｍのマイクロプロジェクションの長さ、６０°の先端角、長方形断面積、及び３０μｍのマイクロプロジェクションの厚さに基づいて導いた。図２及び７中に示す設計に関して、水平最大断面積は１００μｍ、即ち遠位端から測定したマイクロプロジェクションの長さの５０％に位置する。図７中に示す設計に関しては、水平最大断面積は２００μｍに位置し、これはマイクロプロジェクションの長さ又は近位端６６の１００％に対応し、先端６２は６０°の角度を有する。図２及び７中に示す設計に関して、最大幅は１１５μｍであった。図２中に示す設計に関しては、マイクロプロジェクション３０の最小幅は、最大幅の約５０％の５８μｍである。
【００６１】
それぞれの記した形状に関して、水平最大断面積が増大した領域が存在する。しかしながら図２のみが、位置３８における最大幅近辺に位置４０における最小幅を有することによって、本発明の特徴を実施するマイクロプロジェクション設計を示す。
【００６２】
さらに、図１０に示すように、マイクロプロジェクションの先端からの距離の関数として、マイクロプロジェクションの表面積を計算することができる。マイクロプロジェクション上にコーティングされる活性物質の量は、コーティングプロセス中にコーティングされる表面積にほぼ比例する。
【００６３】
前に論じたように、コーティング中にマイクロプロジェクション上に堆積するコーティング量の固有の変動性が存在する。この変動性は、マイクロプロジェクションの先端からのコーティング距離、又はコーティング厚さの違いと関係がある。図１１は、８０μｍの平均コーティング厚さ、及び約１２μｍの標準偏差で予想したガウス分布を示す。
【００６４】
図１２は、図２、７及び８中に示す設計と関係があるさまざまな平均コーティング厚さに関する平均コーティング面積の割合として表す予想標準偏差を示す。記した結果は、コーティング面積の変動性は、コーティング厚さの関数としてマイクロプロジェクションの先端から低下することを実証する。さらに、（図２中に示す）マイクロプロジェクション３０は、図７及び８中に示す設計と比較してコーティング厚さの標準偏差の劇的な低下を示す。この低下は、遠位端３６及び最大幅に対応する位置３８からの距離の少なくとも約７５％であるコーティング厚さで始まる。
【００６５】
前に論じた結果は、約±２０μｍの極値に対応する１２μｍの推定標準偏差に基づく。当業者は、この変動性はコーティング装置の精度に依存するはずであることを理解している。しかしながら、マイクロプロジェクション設計はコーティングの変動性を低下させ、コーティング法の任意の変動性が存在する限り本発明を適用可能にする。
【００６６】
図１３は、コーティング面積の予想標準偏差のさらなる低下は、図５中に示すマイクロプロジェクション設計によって、図２中に示すマイクロプロジェクション設計に関して得ることができることを示す。マイクロプロジェクションの最小幅に対応する位置と遠位の表面積の量を増大させることによって、この低下が得られる。コーティング表面積のこの増大は図１４中に示す。
【００６７】
又は、図４中に示す一般的な形状を有するマイクロプロジェクションのコーティング面積は、先端角を増大させることによって増大させることができる。図１５中に示すように、先端角の増大はコーティング面積の対応する増大を引き起こす。しかしながら、先端角を変えることによって標準偏差が影響を受けることはなかった。
【００６８】
前述の例から、マイクロプロジェクションの先端からマイクロプロジェクションの長さの約２５％〜７５％の範囲の位置における最大幅まで水平断面積が増大するマイクロプロジェクション設計を利用することによって、コーティングの変動性を低下させる。２５％未満では、コーティングに利用可能な面積は一般に不充分である。先端から７５％を超える距離に位置する最大幅を有する設計は、厚すぎるコーティングを施用することを必要とし、シートにコーティングが施される危険性が著しく増大するはずである。最大幅の近辺では、マイクロプロジェクションの断面積は、最小幅に対応する位置まで減少するはずである。最小幅から近位端まで、マイクロプロジェクションは最小幅を維持することができるか、又は増大する可能性がある。又は最小幅は、マイクロプロジェクションの近位端の位置に位置する。
【００６９】
本発明のマイクロプロジェクション設計は、マイクロプロジェクションの表面に施すとき固形コーティングを形成する配合物でコーティングすることが好ましい。コーティングは少なくとも、マイクロプロジェクションの先端と最大幅の間の距離の少なくとも約７５％を覆い、最大で遠位端から測定してマイクロプロジェクションの全長の約９０％までを覆う。先端と最大幅の間の距離の約７５％未満にコーティングを施すことによって、平均コーティング厚さの標準偏差が著しく低下することはない。マイクロプロジェクションの全長の約９０％を超えてコーティングを施すことによって、マイクロプロジェクションがそこから伸びている支持体が汚染される望ましくない危険性が生じ、増大した変動性をもたらす。
【００７０】
最大幅及び最小幅を示す他のマイクロプロジェクション設計は図１６〜２８中に示す。マイクロプロジェクション８０ａ〜８０Ｍは遠位端８２、及び最大幅位置８４における水平最大断面積まで増大する水平断面積を有する。マイクロプロジェクション８０ａ〜８０Ｍは、最大幅位置８４と近位端８８の間に最小幅位置８６も有する。これらの設計は本発明の特徴を実施し、したがって低いコーティングの変動性を与える。
【００７１】
他のマイクロプロジェクション設計は図２９〜３４中に示す。示したマイクロプロジェクション９０ａ〜９０ｆは遠位端９２、及び最大幅位置９４における水平最大断面積まで増大する水平断面積を有する。マイクロプロジェクション９０ａ〜９０ｆは、最大幅位置９４と近位端９８の間に最小幅位置９６も有する。一般に広い遠位端８２のために、記した設計形状は、図６中に示す遠位端などの先細りする厚さの遠位端を有することが好ましい。
【００７２】
図３５及び３６中に示すマイクロプロジェクション設計も、本発明の特徴を実施する。示すように、マイクロプロジェクション１００ａ及び１００ｂは遠位端１０２、及び最大幅位置１０４における水平最大断面積まで増大する水平断面積を有する。マイクロプロジェクション１００ａ及び１００ｂは、最大幅位置１０４と近位端１０８の間に最小幅位置１０６も有する。最小幅位置１０６の近辺で、水平断面積が再度増大する。
【００７３】
最後に、図３７及び３８は、本発明の特徴を実施するさらに他の適切なマイクロプロジェクションの形状を示す。これらの実施形態では、マイクロプロジェクション１００ａ及び１００ｂは遠位端１１２、及び最大幅位置１１４における水平最大断面積まで増大する水平断面積を有する。マイクロプロジェクション１００ａ及び１００ｂは、最大幅位置１１４と近位端１１８の間に最小幅位置１１６も有する。最小幅位置１１６は、近位端１１８と隣接する空隙１２０によって形成される。空隙１２０は、空隙１２０と遠位である最大幅位置１１４、及び対応する水平最大断面積を生み出す。
【００７４】
本発明の一態様では、生物活性物質は、抗生物質及び抗ウイルス剤などの抗感染薬；ブプレノルフィンを含めた鎮痛薬、及び鎮痛薬の組合せ；麻酔薬；食欲抑制薬；抗関節炎薬；テルブタリンなどの抗喘息薬；痙攣抑制薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；下痢止め薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗片頭痛薬調製物；スコポラミン及びオンダンセトロンなどの抗嘔気剤調製物；抗悪心薬；抗腫瘍薬；抗パーキンソン薬；抗掻痒薬；抗精神薬；抗発熱薬；胃腸及び尿管を含めた抗痙攣薬；抗コリン作用性薬；交感神経興奮剤；キサンチン誘導体；ニフェジピンなどのカルシウムチャンネル遮断剤を含めた心臓血管関係調製物；β遮断剤；ドブタミン及びリトドリンなどのβアゴニスト；抗不整脈薬；アテロールなどの抗高血圧薬；ラニチジンなどのＡＣＥ阻害剤；利尿薬；全身、冠状動脈、末梢、及び大脳を含めた血管拡張神経薬；中枢神経刺激薬；咳及び風邪用調製物；充血除去剤；診断薬；副甲状腺ホルモンなどのホルモン；睡眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経興奮剤；副交感神経作用薬；プロスタグランジン；タンパク質；ペプチド；精神刺激薬；鎮静剤；及び精神安定薬だけには限られないが、これらを含めた全ての主要な治療分野の治療用物質を含む。他の適切な物質には血管収縮神経薬、抗治癒薬及び経路開通調節物質がある。１つ又は複数の生物活性物質を、望むように組み合わせることもできる。
【００７５】
好ましい実施形態では、生物活性物質はＡＣＴＨ、アミリン、アンギオテンシン、アンギオゲニン、抗炎症性ペプチド、ＢＮＰ、カルシトニン、エンドルフィン、エンドセリン、ＧＬＩＰ、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ヒルジン、インシュリン、インシュリノトロピン、ニューロペプチドＹ、ＰＴＨ、ＶＩＰ、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、オクトレオチド、下垂体ホルモン（例えばｈＧＨ）、ＡＮＦ、成長因子、例えば成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、ｂＭＳＨ、ソマトスタチン、血小板由来成長因子放出因子、ヒトじゅう毛性ゴナドトロピン、エリスロポイエチン、グルカゴン、ヒルログ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）及びＬＨ））、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、ＡＮＦ、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、抗利尿ホルモンアゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ＩＧＦ−１、ペンチゲチド、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、チモシンα−１、バソプレシンアンタゴニスト類似体、α−ＭＳＨ、ＶＥＧＦ、ＰＹＹ、フォンダパリヌクス、アルデパリン、ダルテパリン、デフィブロチド、エノキサパリン、ヒルジン、ナドロパリン、レヴィパリン、チンザパリン、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド誘導体、例えばホルミビルセン、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸、アルガトロバン、ＲＷＪ４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニルなど、並びに前述の物質及びその混合物から誘導される類似体及び誘導体からなる群から選択される。
【００７６】
他の適切な生物活性物質には、タンパク質、多糖複合体、オリゴ糖、及びリポタンパク質の形であるワクチン及び抗原などの免疫活性物質がある。特異的サブユニットワクチンは、百日咳菌（精製、組換え体）、破傷風菌（精製、組換え体）、コリネバクテリウム属ジフテリア菌（精製、組換え体）、組換えＤＰＴワクチン、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドとの複合糖質Ａ群多糖、毒素サブユニット担体と結合したＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換え体ＰｒｅＳ１、Ｐｒｅ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え体−発現表面タンパク質及びエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（カプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２及びＥ７［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１由来のＭＥＤＩ−５０１組換え体ＶＬＰＬＩ１、四価組換え体ＢＬＰＬ１［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６、及びＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６由来］）、レジオネラニューモフィラ（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（破傷風トキソイドとの複合糖質）、緑膿菌（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎連鎖球菌（Ｂ型髄膜炎菌ＯＭＰと結合した複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７と結合した複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０と結合した複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］）、トレポネーマパリダム（表面リポタンパク質）、帯状疱疹ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）、及びビブリオコレラ（リポ多糖と結合）を非制限的に含む。
【００７７】
適切な免疫活性物質は、一本鎖及び二本鎖核酸などの核酸、スーパーコイルドプラスミドＤＮＡ、線状プラスミドＤＮＡ、コスミド、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、酵母菌人工染色体（ＹＡＣ）、哺乳動物人工染色体、及びＲＮＡ分子も含む。
【００７８】
（本発明の一実施形態に従い）保存及び施用するために、その全容が参照として本明細書に組み込まれる同時係属米国出願第０９／９７６，７６２号（公開第２００２／００９１３５７号）に詳細に記載されている通り、マイクロプロジェクション部材１０は、接着タブによってリテーナリング（ｒｅｔａｉｎｅｒ ｒｉｎｇ）中で吊り下げられることが好ましい。
【００７９】
マイクロプロジェクション部材１０をリテーナリング中に置いた後に、マイクロプロジェクション部材１０を患者の皮膚に施す。その全容が参照として本明細書に組み込まれる同時係属米国出願第０９／９７６，７９８号で開示されているインパクトアプリケータを使用して、マイクロプロジェクション部材１０を皮膚に施すことが好ましい。
【００８０】
前述の記載事項から、本発明は特に、患者の角質層中又は角質層を介した生物活性物質の経皮的流動を増大させるのに効果的且つ効率的手段を提供することを、当業者は容易に確認することができる。
【００８１】
本発明の精神及び範囲から逸脱せずに、当業者は本発明に対するさまざまな変形及び変更形態を作製して、さまざまな使用及び条件にそれを適合させることができる。このように、これらの変形及び変更形態は、正確に、公平に、以下の特許請求の範囲の均等物の全範囲内に存在すると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】本発明による、マイクロプロジェクション上に配置されたコーティングを有するマイクロプロジェクション部材の斜視図である。
【図２】本発明によるマイクロプロジェクションの正面図である。
【図３】本発明によるマイクロプロジェクション部材の側面図である。
【図４】本発明による、ライン４Ａ−４Ａで得た図２及び３中に示すマイクロプロジェクションの横断面図である。
【図５】本発明による、最大幅と隣接して減少した水平断面積を有するマイクロプロジェクションの概略図である。
【図６】ライン６Ａ−６Ａで得た、図５中に示すマイクロプロジェクションの横断面図である。
【図７】本発明の設計と比較するための、マイクロプロジェクション設計の概略図である。
【図８】本発明の設計と比較するための、マイクロプロジェクション設計の概略図である。
【図９】図２、７及び８中に示すマイクロプロジェクション設計に関する、マイクロプロジェクションの遠位端からの距離の関数としてのマイクロプロジェクションの水平断面積のグラフ図である。
【図１０】図２、７及び８中に示す設計に関するコーティング厚さの関数としてのマイクロプロジェクションコーティング面積のグラフ図である。
【図１１】マイクロプロジェクションの予想平均コーティング厚さの統計分布のグラフ図である。
【図１２】図２、７及び８中に示すマイクロプロジェクション設計に関するコーティング厚さの関数としてのコーティング面積の予想標準偏差のグラフ図である。
【図１３】本発明による、図２及び５中に示すマイクロプロジェクション設計に関するコーティング厚さの関数としてのコーティング面積の予想標準偏差のグラフ図である。
【図１４】本発明による、図２及び５中に示すマイクロプロジェクション設計に関するコーティング厚さの関数としてのマイクロプロジェクションコーティング面積のグラフ図である。
【図１５】本発明による図２中に示すマイクロプロジェクション設計に関する、さまざまな先端角におけるコーティング厚さの関数としてのマイクロプロジェクションコーティング面積のグラフ図である。
【図１６】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図１７】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図１８】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図１９】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２０】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２１】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２２】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２３】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２４】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２５】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２６】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２７】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２８】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図２９】本発明による、図６中に示したのと同様の垂直方向最小断面積を有する他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３０】本発明による、図６中に示したのと同様の垂直方向最小断面積を有する他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３１】本発明による、図６中に示したのと同様の垂直方向最小断面積を有する他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３２】本発明による、図６中に示したのと同様の垂直方向最小断面積を有する他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３３】本発明による、図６中に示したのと同様の垂直方向最小断面積を有する他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３４】本発明による、図６中に示したのと同様の垂直方向最小断面積を有する他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３５】本発明による、最小水平断面積と隣接して増大する水平断面積を有する、他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３６】本発明による、最小水平断面積と隣接して増大する水平断面積を有する、他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３７】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのさらに他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図３８】本発明による、コーティング量の変動性を低下させるためのさらに他のマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの角質層貫通型マイクロプロジェクションを有するマイクロプロジェクション部材を含む経皮的送達デバイスであって、前記マイクロプロジェクションが遠位端から近位端に広がる長さを有し、前記マイクロプロジェクションが、前記マイクロプロジェクションの前記遠位端から測定した前記マイクロプロジェクションの長さの約２５％〜７５％の範囲に位置する最大幅を有し、前記マイクロプロジェクションが前記最大幅と隣接する最小幅を有するデバイス。
【請求項２】
前記最小幅が前記最大幅の約２０％〜８０％の範囲にある、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記最小幅が前記最大幅の約３０％〜７０％の範囲にある、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記最小幅が前記最大幅の約５０％である、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
前記最小幅での水平断面積が前記最大幅での水平断面積の約３０％〜７０％の範囲にある、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記マイクロプロジェクションが、前記最小幅に対応する位置から前記近位端まで実質的に、一定の水平断面積を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記マイクロプロジェクションが、前記最小幅に対応する位置から前記近位端まで増大する水平断面積を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記遠位端から、前記遠位端から前記最大幅に対応する位置までの距離の少なくとも約７５％までの前記マイクロプロジェクションに施された生物活性物質のコーティングをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記遠位端から測定した前記マイクロプロジェクションの前記長さの約９０％までに前記コーティングが施されている、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記生物活性物質が、ＡＣＴＨ、アミリン、アンギオテンシン、アンギオゲニン、抗炎症性ペプチド、ＢＮＰ、カルシトニン、エンドルフィン、エンドセリン、ＧＬＩＰ、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ヒルジン、インシュリン、インシュリノトロピン、ニューロペプチドＹ、ＰＴＨ、ＶＩＰ、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、オクトレオチド、下垂体ホルモン（例えばｈＧＨ）、ＡＮＦ、成長因子、例えば成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、ｂＭＳＨ、ソマトスタチン、血小板由来成長因子放出因子、ヒトじゅう毛性ゴナドトロピン、エリスロポイエチン、グルカゴン、ヒルログ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）及びＬＨ））、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、ＡＮＦ、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、抗利尿ホルモンアゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ＩＧＦ−１、ペンチゲチド、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、チモシンα−１、バソプレシンアンタゴニスト類似体、α−ＭＳＨ、ＶＥＧＦ、ＰＹＹ、フォンダパリヌクス、アルデパリン、ダルテパリン、デフィブロチド、エノキサパリン、ヒルジン、ナドロパリン、レヴィパリン、チンザパリン、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド誘導体、例えばホルミビルセン、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸、アルガトロバン、ＲＷＪ４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニルなど、並びに前述の物質及びその混合物から誘導される類似体及び誘導体からなる群から選択される、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記生物活性物質が、タンパク質、多糖複合体、オリゴ糖、リポタンパク質、サブユニットワクチン、百日咳菌（精製、組換え体）、破傷風菌（精製、組換え体）、コリネバクテリウム属ジフテリア菌（精製、組換え体）、組換えＤＰＴワクチン、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドとの複合糖質Ａ群多糖、毒素サブユニット担体と結合したＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換え体ＰｒｅＳ１、Ｐｒｅ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え体−発現表面タンパク質及びエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（カプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２及びＥ７［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１由来のＭＥＤＩ−５０１組換え体ＶＬＰＬＩ１、四価組換え体ＢＬＰＬ１［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６、及びＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６由来］）、レジオネラニューモフィラ（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（破傷風トキソイドとの複合糖質）、緑膿菌（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎連鎖球菌（Ｂ型髄膜炎菌ＯＭＰと結合した複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７と結合した複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０と結合した複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］）、トレポネーマパリダム（表面リポタンパク質）、帯状疱疹ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）、ビブリオコレラ（リポ多糖と結合）、完全ウイルス、細菌、弱毒又は死菌ウイルス、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、風疹ウイルス、帯状疱疹ウイルス、弱毒又は死菌、百日咳菌、破傷風菌、コリネバクテリウム属ジフテリア菌、Ａ群連鎖球菌、レジオネラニューモフィラ、髄膜炎菌、緑膿菌、肺炎連鎖球菌、トレポネーマパリダム、ビブリオコレラ、インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、水疱瘡ワクチン、疱瘡ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチン、ジフテリアワクチン、核酸、一本鎖及び二本鎖核酸、スーパーコイルドプラスミドＤＮＡ、線状プラスミドＤＮＡ、コスミド、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、酵母菌人工染色体（ＹＡＣ）、哺乳動物人工染色体、及びＲＮＡ分子からなる群から選択される免疫活性物質を含む、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記マイクロプロジェクションが六角形状の水平断面を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記マイクロプロジェクションが前記遠位端に先細の厚さ部分を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
経皮的送達デバイスに生物活性物質のコーティングを施す方法であって、少なくとも１つの角質層貫通型マイクロプロジェクションを有するマイクロプロジェクション部材を提供するステップであって、前記マイクロプロジェクションが遠位端から近位端に広がる長さを有し、前記マイクロプロジェクションが、前記マイクロプロジェクションの前記遠位端から測定した前記マイクロプロジェクションの長さの約２５％〜７５％の範囲に位置する最大幅を有し、且つ前記マイクロプロジェクションが前記最大幅と隣接する最小幅を有するステップ；前記生物活性物質の配合物を前記マイクロプロジェクションに施すステップ；及び前記配合物を乾燥させてコーティングを形成するステップを含む方法。
【請求項１５】
前記配合物を施すステップがローラーコーティングを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記配合物を施すステップが、前記遠位端から、前記遠位端から前記最大幅に対応する位置までの距離の少なくとも約７５％まで、前記配合物を前記マイクロプロジェクションに施すことを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記配合物を施すステップが、前記遠位端から測定した前記マイクロプロジェクションの前記長さの約９０％まで前記配合物を施すことを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１】
少なくとも１つの角質層貫通型マイクロプロジェクションを有するマイクロプロジェクション部材を含む経皮的送達デバイスであって、前記マイクロプロジェクションが遠位端から近位端に広がる長さを有し、前記マイクロプロジェクションが、前記マイクロプロジェクションの前記遠位端から測定した前記マイクロプロジェクションの長さの約２５％〜７５％の範囲に位置する最大幅を有し、前記マイクロプロジェクションが前記最大幅と隣接する最小幅を有するデバイス。
【請求項２】
前記最小幅が前記最大幅の約２０％〜８０％の範囲にある、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記最小幅が前記最大幅の約３０％〜７０％の範囲にある、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記最小幅が前記最大幅の約５０％である、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
前記最小幅での水平断面積が前記最大幅での水平断面積の約３０％〜７０％の範囲にある、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記マイクロプロジェクションが、前記最小幅に対応する位置から前記近位端まで実質的に、一定の水平断面積を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記マイクロプロジェクションが、前記最小幅に対応する位置から前記近位端まで増大する水平断面積を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記遠位端から、前記遠位端から前記最大幅に対応する位置までの距離の少なくとも約７５％までの前記マイクロプロジェクションに施された生物活性物質のコーティングをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記遠位端から測定した前記マイクロプロジェクションの前記長さの約９０％までに前記コーティングが施されている、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記生物活性物質が、ＡＣＴＨ、アミリン、アンギオテンシン、アンギオゲニン、抗炎症性ペプチド、ＢＮＰ、カルシトニン、エンドルフィン、エンドセリン、ＧＬＩＰ、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ヒルジン、インシュリン、インシュリノトロピン、ニューロペプチドＹ、ＰＴＨ、ＶＩＰ、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、オクトレオチド、下垂体ホルモン（例えばｈＧＨ）、ＡＮＦ、成長因子、例えば成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、ｂＭＳＨ、ソマトスタチン、血小板由来成長因子放出因子、ヒトじゅう毛性ゴナドトロピン、エリスロポイエチン、グルカゴン、ヒルログ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）及びＬＨ））、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、ＡＮＦ、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、抗利尿ホルモンアゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ＩＧＦ−１、ペンチゲチド、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、チモシンα−１、バソプレシンアンタゴニスト類似体、α−ＭＳＨ、ＶＥＧＦ、ＰＹＹ、フォンダパリヌクス、アルデパリン、ダルテパリン、デフィブロチド、エノキサパリン、ヒルジン、ナドロパリン、レヴィパリン、チンザパリン、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド誘導体、例えばホルミビルセン、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸、アルガトロバン、ＲＷＪ４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニルなど、並びに前述の物質及びその混合物から誘導される類似体及び誘導体からなる群から選択される、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記生物活性物質が、タンパク質、多糖複合体、オリゴ糖、リポタンパク質、サブユニットワクチン、百日咳菌（精製、組換え体）、破傷風菌（精製、組換え体）、コリネバクテリウム属ジフテリア菌（精製、組換え体）、組換えＤＰＴワクチン、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドとの複合糖質Ａ群多糖、毒素サブユニット担体と結合したＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換え体ＰｒｅＳ１、Ｐｒｅ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え体−発現表面タンパク質及びエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（カプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２及びＥ７［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１由来のＭＥＤＩ−５０１組換え体ＶＬＰＬＩ１、四価組換え体ＢＬＰＬ１［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６、及びＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６由来］）、レジオネラニューモフィラ（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（破傷風トキソイドとの複合糖質）、緑膿菌（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎連鎖球菌（Ｂ型髄膜炎菌ＯＭＰと結合した複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７と結合した複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０と結合した複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］）、トレポネーマパリダム（表面リポタンパク質）、帯状疱疹ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）、ビブリオコレラ（リポ多糖と結合）、完全ウイルス、細菌、弱毒又は死菌ウイルス、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、風疹ウイルス、帯状疱疹ウイルス、弱毒又は死菌、百日咳菌、破傷風菌、コリネバクテリウム属ジフテリア菌、Ａ群連鎖球菌、レジオネラニューモフィラ、髄膜炎菌、緑膿菌、肺炎連鎖球菌、トレポネーマパリダム、ビブリオコレラ、インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、水疱瘡ワクチン、疱瘡ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチン、ジフテリアワクチン、核酸、一本鎖及び二本鎖核酸、スーパーコイルドプラスミドＤＮＡ、線状プラスミドＤＮＡ、コスミド、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、酵母菌人工染色体（ＹＡＣ）、哺乳動物人工染色体、及びＲＮＡ分子からなる群から選択される免疫活性物質を含む、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記マイクロプロジェクションが六角形状の水平断面を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記マイクロプロジェクションが前記遠位端に先細の厚さ部分を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
経皮的送達デバイスに生物活性物質のコーティングを施す方法であって、少なくとも１つの角質層貫通型マイクロプロジェクションを有するマイクロプロジェクション部材を提供するステップであって、前記マイクロプロジェクションが遠位端から近位端に広がる長さを有し、前記マイクロプロジェクションが、前記マイクロプロジェクションの前記遠位端から測定した前記マイクロプロジェクションの長さの約２５％〜７５％の範囲に位置する最大幅を有し、且つ前記マイクロプロジェクションが前記最大幅と隣接する最小幅を有するステップ；前記生物活性物質の配合物を前記マイクロプロジェクションに施すステップ；及び前記配合物を乾燥させてコーティングを形成するステップを含む方法。
【請求項１５】
前記配合物を施すステップがローラーコーティングを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記配合物を施すステップが、前記遠位端から、前記遠位端から前記最大幅に対応する位置までの距離の少なくとも約７５％まで、前記配合物を前記マイクロプロジェクションに施すことを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記配合物を施すステップが、前記遠位端から測定した前記マイクロプロジェクションの前記長さの約９０％まで前記配合物を施すことを含む、請求項１６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【公表番号】特表２００８−５２８１９２（Ｐ２００８−５２８１９２Ａ）
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５３２３３（Ｐ２００７−５５３２３３）
【出願日】平成１８年１月２７日（２００６．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００２８０４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８３６８１
【国際公開日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【出願人】（５０６３５３６７７）アルザ コーポレイション (23)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月２７日（２００６．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００２８０４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８３６８１
【国際公開日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【出願人】（５０６３５３６７７）アルザ コーポレイション (23)
【Ｆターム（参考）】
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