例えば骨欠損部を充填するため又は骨代替材料として使用するための、相安定性及び沈降安定性を有し、内在性細孔を形成する塑性変形可能な剤、並びにその製造方法
本発明は、例えば骨欠損部の充填及び骨増量のために使用できる、相安定性及び沈降安定性を有し、内在性細孔を形成する塑性変形可能な剤、並びにその製造方法に関する。本発明の課題は、低コストで実現され、骨欠損部に注射により注入されるか、或いは混練可能な物質として骨欠損部に適用／適合され得る、相安定性及び沈降安定性を有し内在性細孔を形成する塑性変形可能なインプラント材料を提供する。この課題は、セラミック懸濁液をベースとした骨再生／骨代替物用の塑性変形可能な剤が、水に低溶解性の粒子状の多孔性成分と、水又はアルコールに溶解した液状、ワックス状又はゼラチン状の少なくとも１種の成分とを含み、水に低溶解性の成分が６０〜９８重量％であり、水又はアルコールに溶解した成分が１〜３０重量％であり、粒子状成分の粒子の直径が被貪食可能な粒子より本質的に大きく、且つ標準注入カニューレの貫通径より小さい範囲にあり、水又はアルコールに溶解した成分の割合が０．１〜３重量％であることによって解決される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば骨欠損部の充填及び骨増量のために使用できる、相安定性及び沈降安定性を有し、内在性細孔を形成する塑性変形可能な剤（インプラント材料／骨代替材料）、並びにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウムをベースとする吸収可能及び吸収不能なインプラント材料は、骨欠損部充填及び骨増量のための骨代替材料としてかなり以前から知られている。成形体及び粒状物質と並んで特に注入及び混練可能なインプラント材料に関心が持たれている。
【０００３】
骨修復のための方法及び組成物がＷＯ０３／０６３６８６に開示されている。この組成物はヒアルロン酸から生成され、動物の骨成分、骨類似の粉末又はヒドロキシアパタイトと混合されたヒドロゲルである。成長を誘発するペプチドも混合成分とすることができる。
【０００４】
明細書ＥＰ１４７７１７６Ａ１には、骨欠損部を充填するために成形可能な骨組成物が記載されている。この組成物はペースト又は流動性ゲルとして形成されることができ、特にヒドロゲル担体内に包含される骨粉末からなることができる。ＥＰ１４７７１７６Ａ１によれば、粉末状の成分は材料中に２５〜３５％含まれることができ、粒径１００〜８５０μｍを有することができる。ヒドロゲル担体は分子量１００，０００〜３００，０００Ｄａのキトサンからなり、材料中に１〜４．５％含まれることができる。
【０００５】
明細書ＵＳ５２５８０２８により、ポリビニルピロリドンから製造されたヒドロゲルとポリ（ジメチルポリシロキサン）からなる可塑性材料とを含む注入可能なマイクロインプラントが知られている。このポリマーの代わりにヒドロキシアパタイト等のカルシウム塩、生体適合セラミックス又は生体適合金属からなる粒子も使用することができる。生体適合粒子の粒径は１０〜３０００μｍとするこができる。
【０００６】
明細書ＵＳ４７１０７６は、多孔性球状粒子と吸収性結合剤からなるコーティング組成物を開示している。粒子はリン酸トリカルシウムからなり、結合剤はゼラチン、ポリアミノ酸又はコラーゲンからなる。
【０００７】
明細書ＵＳ４７８０４５０で提案されている骨治療のための組成物は、多結晶粒子状リン酸カルシウムセラミックス、リン含有酸性タンパク質及びＩ型コラーゲンを含んでいる。リン酸カルシウムセラミックスとして、ＵＳ４７８０４５０にはヒドロキシアパタイト、β−リン酸トリカルシウム及びそれらの混合物が挙げられている。
【０００８】
明細書ＥＰ０４１６３９８Ａ１に記載されているペースト状骨代替材料は、プルラン、グリコールキチン、カルボキシメチルキチン及びペクチンから製造された水溶液にリン酸カルシウム粒子を懸濁させたものである。リン酸カルシウムとしてヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、α−リン酸トリカルシウム、β−リン酸トリカルシウム及びリン酸テトラカルシウムが使用される。
【０００９】
特許出願ＵＳ２００２１６９５０６に記載された混練可能な充填材料は、リン酸カルシウム粒状物質といわゆる「小型チップ」からなる。これらのチップはキチンから形成され、水と接触後、リン酸カルシウム粒状物質の顆粒が接着により結合する。
【００１０】
明細書ＷＯ０３／０８２３６５に記載されている混練及び成形可能な骨代替物質は、カルシウム含有セラミック粒子とヒドロゲル又はヒドロゲルに膨潤可能な物質とからなる。この場合、セラミック粒子は完全合成品であり、多数のセラミック粒子は非球体形状を有する。若干のセラミック粒子は少なくとも一部は連通細孔構造を有する。カルシウム含有セラミック粒子はリン酸ジカルシウム二水和物、リン酸ジカルシウム、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、カルシウム欠損型ヒドロキシアパタイト、ヒドロキシアパタイト、カーボネートアパタイト、クロロアパタイト、ホワイトロッカイト、リン酸テトラカルシウム、オキシアパタイト、ピロリン酸カルシウム及びリン酸オクタカルシウムからなることができる。ヒドロゲルに膨潤可能な物質は成分としてポリアミノ酸、多糖類、ポリリピド、ヌクレオチド又はこれらの組み合わせを含むことができる。
【００１１】
特許出願ＵＳ２００３０５５５１２は、カルシウムをベースとする注入可能な生体吸収性骨代替材料を開示している。この材料は硫酸カルシウムとホスフェートセメント粉末との混合物であり、水と混合すると硬化する。
【００１２】
明細書ＷＯ２００４０１１０５３により骨治療用のペーストが知られている。このペーストは、ヒアルロン酸をベースとしたキャリアゲルと、その中に懸濁させた合成ヒドロキシアパタイト又は骨材料から調製されたヒドロキシアパタイトからなる。
【００１３】
出版物「ナノヒドロキシアパタイトをベースとする多糖類を使用した生体吸収性合成骨ペースト」（Ｒ．ムルガン、Ｓ．ラマクリシュナ、バイオマテリアルズ２００４、２５、３８２９〜３８３５ページ）は、ナノ粒子状の沈降ヒドロキシアパタイトを有するペーストを開示している。ヒドロキシアパタイト粒子に対する結合剤及びマトリックスとして、多糖類のキトサンからなるゾルが使用される。
【００１４】
明細書ＦＲ２８５２２４９は、特に口腔インプラントに関連して使用するための骨充填材料を開示している。この材料は、リン酸塩源及びカルシウム源と、骨芽細胞によるコラーゲン産生を誘発する刺激物質、例えばヒドロキシプロリン・モノパルミチン酸又はヒドロキシプロリン・ジパルミチン酸とからなる。リン酸塩源として、コラーゲン産生を刺激するヒドロキシアパタイト、リン酸ジカルシウム、α−リン酸トリカルシウム、β−リン酸トリカルシウム、リン酸テトラカルシウム及びリン酸オクタカルシウムが挙げられている。組成物は、種々異なる形態で、特に注射による注入を許す粘度で製造されることができる。組成物の粘度は、セルロース、アミドン、シクロデキストリン、アルギン酸塩、デキストラン硫酸、ポリビニルピロリドン又はヒアルロン酸の群に属する凝集促進剤によって調整される。リン酸カルシウムの粒径は１００μｍ以下であり、５０μｍ、２０μｍ、１０μｍ又は５μｍとすることができる。多血小板血漿（ＰＲＰ）及び他の成長因子とを組み合わせることが可能である。
【００１５】
明細書ＷＯ０３／０３５１２４には生体活性材料、その製造法及び使用が記載されている。この明細書には、特にフィブロイン懸濁液、及び任意の細孔形成粒子状材料からなる生体活性組成物が開示されている。フィブロイン懸濁液は、オクルージョン、ゲル、クリーム又はペーストの形態を有することができる。フィブロインは蚕（Ｂｏｍｂｙｘ ｍｏｒｉ）の絹糸の繊維物質から得ることができる。細孔を形成する粒子状材料はヒドロキシアパタイト、リン酸トリカルシウム、コレレ（Korelle）、キトサン又はこれらの材料の組み合わせとすることができる。更に細孔を形成する粒子状材料は、コアがリン酸カルシウム又はガラスセラミックスからなり、これを取り囲むシェルが１種以上の生分解性ポリマー、例えばポリアクチド、ポリグリコシド、ポリα−ヒドロキシ酸、ポリアミド等からなるコンポジットであることができる。
【００１６】
明細書ＷＯ０３／０２８７７９により、カルシウム塩粒子、カルシウム塩と親和性を有する有機結合剤、幹細胞、骨細胞及びそれらの前駆体の群から選択される細胞、並びに薬学的に許容可能な緩衝液からなる注入可能な骨欠損部充填材が知られている。この骨欠損部充填材においては、カルシウム塩としてモネタイト（ＣａＨＰＯ４）、ブラッシャイト（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、ピロリン酸カルシウムリン酸カルシウム粒子及びカルボン酸カルシウム、並びにこれらの組み合わせが使用される。カルシウム塩は、ヒドロキシアパタイト及びβ−ＴＣＰ又はそれらの混合物からなってもよい。カルシウム塩の粒径は１００〜６００μｍ、好ましくは２００〜４００μｍの範囲にある。有機結合剤としてアルギン酸塩、デキストラン、セルロース及びその誘導体、血漿、生物由来結合剤、ヒアルロン酸、並びにこれらの組み合わせが挙げられている。このうち、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストラン、フィブリン接着剤及びトランスグルタミナーゼが好ましく選択される。明細書ＷＯ０３／０２８７７９においては、アルギン酸ナトリウムにより最良の効果が達成されると述べられている。この明細書によると結合剤の量は０．５〜１０質量％の範囲、好ましくは３〜７質量％の範囲にある。緩衝液としてはリン酸緩衝液（ＰＢＳ）が使用される。固体含量は３０〜７０質量％の範囲、好ましくは４０〜６０質量％の範囲にある。ＷＯ０３／０２８７７９によると粘度３０，０００〜１００，０００センチポアズのペーストは、良好に注入可能である。使用する針は直径２〜５ｍｍ、長さ５〜２０ｍｍである。注入に必要な力に関するデータは、種々異なるパラメーターとして記載されている。リン酸カルシム粒子の表面に存在する細胞の他に、成長因子が更に存在してもよい。
【００１７】
明細書ＷＯ０２／０５８７５５により、細孔率をｉｎ ｓｉｔｕで高めることができる注入可能な多孔性骨材料が知られている。この材料は骨類似化合物と疎水性担体からなる。骨類似化合物はリン酸カルシウム、リン酸カリウム、硫酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、生体活性ガラス又はこれらの組み合わせからなることができる。疎水性物質はタンパク質、糖タンパク質、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリアミン、生分解性のワックス状ポリマー、例えばポリグリコリド及びそれらの組み合わせからなることができる。更にさらにＷＯ０２／０５８７５５により水性成分、並びに生分解性成分と上述の骨類似物質との混合物が使用されてもよい。生分解性成分は、ポリヒドロキシポリエステル、アルブミン、コラーゲン、タンパク質、多糖類、糖タンパク質及びこれらの組み合わせからなることができる。多孔性を創出するために気体を生成する成分、例えば過酸化水素及び／又はペルオキシダーゼが提案される。
【００１８】
明細書ＷＯ０１／４１８２１に記載された注入可能な自硬性の混合物は、多様な特性を有する生物材料の硬化物の生成を可能にする。この混合物は、水をベースとした液状成分、少なくとも１種のカチオン性ポリマー、及びｐＨが６．５〜７．４のモノリン酸塩からなる。ＷＯ０１／４１８２１によれば、この液相は吸熱的なゲル生成特性を有する。混合物の第２の成分は、アパタイト、リン酸オクタカルシウム、無定形リン酸カルシウム、リン酸テトラカルシウム、リン酸トリカルシウム、リン酸ジカルシウム及びリン酸モノカルシウムのうち少なくとも２種のリン酸カルシウムからなる。
【００１９】
カチオン性ポリマーは第１の成分に０．１〜５．０重量％含まれており、多糖類、ポリペプチド又は合成ポリマー、キチン又はキトサンからなることができる。モノリン酸塩は、リン酸ナトリウム・カリウム、リン酸マグネシウム、リン酸マンガン又は種々の化学量組成を有するリン酸鉄からなることができる。水溶性ポリマーとしては、種々の改変セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、有機ポリオール、グリコールオリゴマー、糖類又はグリセリンが挙げられる。更に上述の混合物は成長因子を含むことができる。
【００２０】
明細書ＥＰ１４７５１０９Ａ１は、骨由来タンパク質と止血性のゼラチンフォームペーストとの薬学的に許容可能な混合物からなる骨由来タンパク質の注入による適用のための組成物を開示している。この組成物は更にリン酸トリカルシウムを含むことができる。骨由来タンパク質はＢＭＰ類、好ましくはＢＭＰ−２及びＯＰ−１に由来する。ＴＣＰ粒子は微孔性で、粒径４５〜１２５μｍを有しており、１８ゲージ針（直径１．２ｍｍ、長さ４０ｍｍに相当）を通して注入できる。更にこの明細書ではタンパク質を制御して遊離させるための作用物質としてアルギン酸塩又はセルロースも開示されている。
【００２１】
明細書ＷＯ０１／４１８２４により、マグネシウム塩により安定化された水硬性ブラッシャイトセメントが知られている。ブラッシャイトセメントは塩基性リン酸カルシウム、酸性リン酸カルシウムからなる第２の成分、水からなる第３の成分、及びマグネシウム塩からなる、固化反応を制御するための第４の成分から製造することができる。明細書ＷＯ０１／４１８２４によると、塩基性リン酸カルシウムはリン酸トリカルシウム類とアパタイトから得ることができる。酸性リン酸成分は、リン酸モノカルシウムからなることができる。この材料中に０．００１〜６０重量％含まれている第４の成分は、種々のリン酸マグネシウムと有機化合物のマグネシウム塩から得ることができる。液状成分は硫酸又はリン酸を含んでもよい。ＷＯ０１／４１８２４によると、セメントの流動性を制御するために添加剤を添加できる。添加剤は多糖類、好ましくはヒアルロン酸及びその塩、デキストラン、アルギン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン又はキサンタンからなることができる。セメントは直径範囲１００μｍ〜５００μｍ、好ましくは２００〜３５０μｍの粒状物質を含むことができる。これら粒状物質は、リン酸カルシウム又は石膏からなることができる。硬化したセメント混合物はＣａ／Ｐ比１．００〜１．６７を有することができる。
【００２２】
明細書ＷＯ００／０７６３９には骨前駆体混合物とその製造方法が開示されている。これらの混合物は、リン酸モノカルシウム一水和物及びβ−ＴＣＰ、更にピロリン酸カルシウム及び硫酸カルシウムからなる注入可能なカルシウムセメントを含むことができる。これらのカルシウムセメントは、１〜５００μｍの範囲の粒状形態を有することができる。粘度を制御するために、コラーゲン、メチルセルロース、バイオポリマー又は薬学的に許容可能な物質を含むことができる。骨前駆体物質のｐＨを中和するために、ＣＡＰＳ、トリエタノールアミン、ＴＥＳ、トリシン、ＨＥＰＥＳ、グリシン、ＰＢＳ、ビストリスプロパン、ＴＡＰＳ、ＡＭＰ及びＴＲＩＳを追加的に使用してもよい。
【００２３】
明細書ＷＯ００／４５８６７は、カルシウム源、水及び疎水性液体からなる水硬性セメントを開示している。この混合物はカルシウム源と水からなり、これらが互いに混合されると自硬性のセメントペーストを生じる。第３の成分は疎水性液体からなり、これがｉｎ ｓｉｔｕで洗い落とされると開口マクロ細孔を有するセメントを生じ、急速な骨新生を可能にする。
【００２４】
疎水性液体は脂肪又は油類から得ることができる。カルシウム源はリン酸カルシウム類から得ることができる。カルシウム源のＣａ／Ｐ比は１．０〜１．６７とすることができる。明細書ではこれに関して特にリン酸モノカルシウム一水和物及び無水リン酸モノカルシウム、リン酸ジカルシウム、リン酸オクタカルシウム、α−リン酸トリカルシウム、β−リン酸トリカルシウム、リン酸テトラカルシウム及びヒドロキシアパタイトを挙げている。セメントの流動性を制御するための添加剤としてポリマー添加剤を使用することができる。これらの添加剤は多糖類から得ることができ、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等の改変セルロース及びヒアルロン酸を含むことができる。更に、界面活性剤から選択される乳化助剤を安定剤として使用できる。薬学的及び生理学的に活性な物質が配合されていてもよい。
【００２５】
ＷＯ９５／２１６３４により、生物材料組成物とその製造方法が知られている。この組成物は、４０〜７５重量％のβ−リン酸トリカルシウム及びヒドロキシアパタイトを２０：８０〜７０：３０の割合で含んでいてもよく、更にリン酸チタンカルシウム（ＣａＴｉ４（ＰＯ４）６）のセルロース誘導体水溶液からなる液相６０〜２５重量％を含んでいてもよい。明細書は更にヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げている。粒状物質の粒径は８０〜２００μｍである。この材料は無菌であり、そのまま利用できる状態にあり、注入可能である。
【００２６】
公知のこの種の混合物の問題点は、これらが比較的長期間に亘って均質若しくは安定ではないという点である。その上、混合物の性質によってはカニューレによって注入できないものもある。従来技術におけるリン酸カルシウム含有組成物では、比較的長時間経過すると、混練不能な比較的固いリン酸カルシウム相が水相下に沈澱するという問題があり、これは特に事前に製造された混合物を営利目的で使用する場合に不都合である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】ＷＯ０３／０６３６８６
【特許文献２】ＥＰ１４７７１７６Ａ１
【特許文献３】ＵＳ５２５８０２８
【特許文献４】ＵＳ４７１０７６
【特許文献５】ＵＳ４７８０４５０
【特許文献６】ＥＰ０４１６３９８Ａ１
【特許文献７】ＵＳ２００２１６９５０６
【特許文献８】ＷＯ０３／０８２３６５
【特許文献９】ＵＳ２００３０５５５１２
【特許文献１０】ＷＯ２００４０１１０５３
【特許文献１１】ＦＲ２８５２２４９
【特許文献１２】ＷＯ０３／０３５１２４
【特許文献１３】ＷＯ０３／０２８７７９
【特許文献１４】ＷＯ０２／０５８７５５
【特許文献１５】ＷＯ０１／４１８２１
【特許文献１６】ＥＰ１４７５１０９Ａ１
【特許文献１７】ＷＯ０１／４１８２４
【特許文献１８】ＷＯ００／０７６３９
【特許文献１９】ＷＯ００／４５８６７
【特許文献２０】ＷＯ９５／２１６３４
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】出版物「ナノヒドロキシアパタイトをベースとする多糖類を使用した生体吸収性合成骨ペースト」（Ｒ．ムルガン、Ｓ．ラマクリシュナ、バイオマテリアルズ２００４、２５、３８２９〜３８３５ページ）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
従来技術の上述の問題点は本発明により簡単に解決され、相安定性及び沈降安定性を有し内在性細孔を形成する塑性変形可能なインプラント材料が提供される。この材料は粘調乃至ペースト状の濃度を有し、低コストで実現され、骨欠損部に注射により注入されるか、或いは混練可能な物質として骨欠損部に適用／適合することができる。更に本発明の課題は、この材料を製造するための方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
上述の課題は、特許請求項１及び３６の特徴によって解決される。有利な構成形態を従属請求項に記載する。
【００３１】
本発明の本質は、粒子の直径が被貪食可能な粒子より大きい範囲にあり（Ｆ．ペーテルス、Ｄ．ライフの出版物、「β−リン酸トリカルシウムからなる骨再生のための機能材料」（Ｍａｔ．−ｗｉｓｓ．ｕ．Ｗｅｒｋｓｔｏｆｆｔｅｃｈ．２００４，３５（４），２０３〜２０７）の第２章「粒径と機械的特性」にはβ−リン酸トリカルシウムからなる生物材料について、貪食作用の現象を回避するために平均粒径は７〜１０μｍの範囲にあるべきであると記載されている）、慣用的な注入カニューレのその都度の貫通径に適合されて使用され、沈降を抑制する安定化物質を同時に添加して結合剤と完全に混和される点にある。この場合、結合剤は有機的な性質を有し、アルギン酸塩、澱粉、多糖類、セルロース、改変セルロース、ヒアルロン酸及びこれらの塩、ゼラチン、コラーゲン、ポリアクリル酸、これらの水溶液又はアルコール溶液、デキストラン、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物であることができる。
【００３２】
本発明においては、液状ポリエチレングリコール及びリン酸カルシウム粒子の無水混合物を使用して安定な流動性懸濁液を製造できる。更に本発明においては、上に挙げた多糖類、アルギン酸塩、澱粉、改変セルロース、タンパク質及びタンパク質混合物の水溶液により安定した懸濁液が製造可能である。
【００３３】
本発明においては、組成物に凝集促進剤、特に有利にはヒドロゲルを添加することによって、セラミック粒子の相互の滑動が誘発される。本発明において添加される凝集促進剤は、個々の成分が組成物中に沈澱（沈降）することを防止するので、これらは比較的長時間に亘り均質な懸濁液として維持される。
【００３４】
易溶性ヒドロゲル成分は、欠損部において内在性細孔形成剤として作用する。粒子間の空隙は粒径及び粒度分布に依存し、血管及び組織の新生に用いられる。更にこの易溶性ヒドロゲルマトリックスは粒子堆積物を嵩高くし、同時に凝集促進剤として用いられ注入性を確保する。ヒドロマトリックスは粒子間に存在する。欠損部に注入された場合、カルシウムに誘導されて血液が粒子堆積物の表面で凝固する。易溶性ヒドロゲル成分は短時間に吸収されるが、繊維状組織によって安定化された粒子堆積物は残っている。この際、大きい粒間空隙を有するバイオセラミックからなるこの堆積物は、骨代替材料に求められる細孔率、相純度及び吸収性等に関する全要件を満たす。「低溶解性」という概念は、当該物質が室温下で水に最大で濃度１００ｍｇ／Ｌ溶解まで溶解する溶解性と理解されたい。
【００３５】
本発明においては、組成物に相純粋な物質、特に相純粋なβ−リン酸トリカルシウムを添加すると、より大きい組織安定性を生じさせる。これは、熱膨張係数又は溶解度の異なる材料が無く、早期に粒状崩壊を惹起することがないことによる。本発明に係る組成物は連通細孔（マイクロ孔０．０１〜５０μｍ）をを有する粒子を含有するため、ｉｎ ｖｉｖｏでは組成物／生物材料（例えばβ−リン酸トリカルシウム）内部でも細胞供給が行われ得る。更に液体（例えば血液又は体液）が吸収性／分解性生物材料を内側から外側に向かって溶解するので、吸収と骨成長がほぼ同時に起こり得る。更に生物材料の連通マイクロ孔に起因する毛管力が、欠損部供給時に止血効果を生み出す。マイクロ孔（＞５０μｍ）は血管新生及び新生骨の発生のためのガイドの役割を果たす。この場合、細孔の直径は５０〜１００μｍの範囲で良好な結果を示す。長く曲がりくねった細孔は供給媒体との接触が行われなければ、完全に骨で満たされ得ない。それゆえ大きい細孔は小さい細孔によって連通するように形成されなければならない。大きい生物材料ブロックにおいては、このような多孔性は焼失性物質の注入、起泡又はボーリングによって達成される。粒状物質では粒間空隙がマクロ細孔の機能を満たす。
【００３６】
更に細孔の導入又は小さい粒子の使用によって、欠損部容積当たりの材料の量が比較的少なくでき、同時に骨欠損部の空間保持材としての機能が得られる。材料の量が比較的少なく、比較的小さい粒子を使用することと表面積が大きいこととの結果として、吸収速度が速くなる。
【００３７】
本発明に係る解決方法により、構造安定性が最適化されて、吸収中早期に貪食され得るサブ粒子に崩壊することがない。
【００３８】
本発明において、粒径範囲０．１〜１５０μｍ及び細孔直径０．０１〜５０μｍの多孔性粒子は、β−リン酸トリカルシウム、α−リン酸トリカルシウム、ホワイトロッカイト、リン酸テトラカルシウム、リン酸オクタカルシウム、ヒドロキシアパタイト、Ａ型カーボネートアパタイト、Ｂ型カーボネートアパタイト、カルシウム欠損型ヒドロキシアパタイト、無定形リン酸カルシウム及び／又は吸収可能なガラスセラミックスからなることができる。粒子は球状でも、多角形様に破砕され磨耗及び熱焼結法により丸められた形状を有してもよい。
【００３９】
このように形成された粒子からなる塑性変形可能なインプラント材料はペーストの形態でも、粘度のより高い、むしろ混練可能な形態乃至ワックス状の形態でも存在できる。ペースト状のインプラント材料は、直線カニューレ又は屈曲カニューレを用いた注射により最小の侵襲性で骨欠損部に適用され得るように製造されている。粒子の直径は注入カニューレのカニューレ径に合わせて最適化されている。粒径の最適化は、注射器の長手方向軸で測定して１〜６０°屈曲したカニューレを通してもペースト状材料を適用できるように選択されている。
【００４０】
本発明に係る粒子は水に難溶性且つ生物学的に活性であり、多角形様に破砕されて丸められた形状を有している。この形状により粒子堆積物の最適な結合が達成される。
【００４１】
本発明において本質的なことは、６０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子と、１〜３０質量％のデキストラン及び／又はカルボキシメチルデキストラン及び／又はヒアルロン酸及び／又はデルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース及び／又は酸化セルロース及び／又はゼラチン及び／又はこれらの混合物の水溶液又はアルコール溶液との混合物によって構成されていることである。多糖類誘導体、例えばカルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルヒアルロン酸及び硫酸化ヒアルロン酸の使用も本発明に含まれる。疎水性に改変されたリン酸カルシウム粒子を使用する特段の利点は、特に陰イオン多糖類及び多糖類誘導体、例えばヒアルロン酸又はカルボキシメチルデキストランが、それらのカルボキシル基を介してリン酸カルシウム表面と限定的な相互作用しかできない点にある。それによってレオロジー特性が好影響を受ける。本発明において、好ましくは８０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子、１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール４００、及び１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール６００の混合物から構成されている。ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール６００は、更に追加的に酸化安定剤を含むことができる。
【００４２】
本発明において、セラミック懸濁液をベースとした骨再生／骨代替物用の塑性変形可能な剤はペースト状で存在するため、注入カニューレを通して適用可能である。
【００４３】
この場合、水に低溶解性の粒子状成分の粒子形状と粒子の粒径は、注入カニューレの直径に適合されている。
【００４４】
本発明において、生物学的に活性な物質の平均粒径は、屈曲カニューレを通して混合物を適用できるように最適化されており、屈曲角度は注射器の長手方向軸で測定して最大６０°、好ましくは４５°である。
【００４５】
注入すべきセラミック粒子の粒径には上限が設けられているが（粒子がカニューレの前又は中で引っ掛かって動かなくなる）、過度に小さい粒径も制限される。種々の文献から、直径５μｍ以下の範囲の大量の粒子は過剰な異物反応を招く可能性のあることが知られている。この場合、粒子はマクロファージ（異物大食細胞）によって取り込まれ、運び出されるか、又は消化される（貪食作用）。これについては特に出版物（Ｓ．シミズ、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．１９８８，９（２），９５及びＪ．ファン・デル・モイレン及びＨ．Ｋ．ケルテン、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１９９４，２８，１４５５）で論じられている。その結果として無菌の過剰異物反応が生じて、周囲の軟組織の炎症を誘発することがある。貪食作用を示すマクロファージの周囲（炎症巣）のｐＨが低下する結果、その他のセラミックが小さいサブ粒子に崩壊し、これらも被食されてしまう。それによって生じた隙間には軟組織が発生して、有効な欠損治療の妨げとなり得る。
【００４６】
従って本発明においては、平均粒径は、大多数の粒子が被貪食可能な粒径を上回るように調節することが本質的である。
【００４７】
生物学的に活性な物質／粒子の本発明における本質的な平均粒径ｄ１０、ｄ５０、ｄ９０は、カニューレ直径ｋに対して次の関係にある。
ｋ≧３／２０＊ｄ１０＋１／２、ｋ≧２／２５＊ｄ５０及びｋ≧２／２５＊ｄ９０＋４／５
【００４８】
粒子の粒径と並んで、粒子の形状も本発明にとっての本質的な特徴である。多角形様に破砕された形状を得るためには、比較的大きい単位のセラミック粉末を圧粉し、焼結（焼成）し、破砕する。破砕された粒子を熱焼結プロセスに付すと、それらは丸められた焼結体構造を有する。このようにすると、移植後に周囲軟組織を刺激し得る鋭角領域が粒子表面に全く見られなくなる。
【００４９】
本発明に係る剤は、混練可能な状態で存在してよく、それにより骨欠損部に容易に適用及び適合され得る。
【００５０】
本発明に係るペースト状の剤／混合物は注入カニューレを通して適用可能である。該混合物は６０〜８０重量％、好ましくは６７〜７５重量％のβ−リン酸トリカルシウム、１７〜３７重量％、好ましくは２５〜３５重量％の水、及び０．３〜３重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％の低粘度メチルセルロースからなる。
【００５１】
本発明に係る混練可能なワックス状剤は、６５〜８５重量％、好ましくは６８〜７８重量％のβ−リン酸トリカルシウム、１３〜３２重量％、好ましくは２０〜３０重量％の水、及び０．１〜３重量％、好ましくは０．３〜１．０重量％の高粘度メチルセルロースの混合物からなることができる。
【００５２】
注入カニューレを通して適用可能な本発明に係る剤の他のペースト状の形態は、６０〜８０重量％、好ましくは６８〜７６重量％のβ−リン酸トリカルシウム、１５〜３５重量％、好ましくは２５〜３１重量％の水、０．１〜３重量％、好ましくは０．２〜０．９重量％の低粘度メチルセルロース、及び０．０１〜２重量％、好ましくは０．１〜０．６重量％のヒアルロン酸ナトリウム又はヒアルロン酸の混合物からなることができる。
【００５３】
本発明に係る剤の混練可能な形態は、６０〜８０重量％、好ましくは６５〜７８重量％のβ−リン酸トリカルシウム、２０〜３５重量％、好ましくは２４〜３０重量％の水、０．０５〜３重量％、好ましくは０．１〜０．７重量％の高粘度メチルセルロース、及び０．０５〜２重量％、好ましくは０．１〜０．５重量％のヒアルロン酸ナトリウム又はヒアルロン酸の混合物からなることができる。
【００５４】
特に有利なのは、２０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子、１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール４００、及び１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール６００の混合物の形態の剤である。更にＨＳ＋メソセル＋デキストラン、ＨＳ＋メソセル＋ＰＥＧ若しくはＨＳ＋メソセル＋ＰＥＧ＋デキストランの組み合わせが特に有利である。
【００５５】
本発明に係る剤の密度は１．３ｇ／ｃｍ３〜２．１ｇ／ｃｍ３、好ましくは１．６ｇ／ｃｍ３〜１．９ｇ／ｃｍ３であり、水溶性の有機結合剤が生物学的に活性な粒状物質と共に適用された状態で形状安定な多孔性堆積物を形成する。欠損部周辺の易溶性成分は繊維状組織と交換され、それによって多孔性粒子パッケージは形状が安定したままで徐々に統合されて、血管新生を伴って吸収される。
【００５６】
水溶性の有機結合剤は、生物学的に活性な粒状物質が２種の相、即ち主として粒状物質からなる密な相と水相とに沈澱分離することが防止されていると特に有利である。
【００５７】
更に、ヒドロゲルを生成する水又はアルコール溶媒に可溶の成分がアルギン酸塩、澱粉、多糖類、セルロース、改変セルロース、ヒアルロン酸及びこれらの塩、ゼラチン、コラーゲン、シェラック、ポリアクリル酸、これらの水溶液又はアルコール溶液、デキストラン、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物の群から選択された物質から得られ、生物学的に活性な物質がリン酸カルシウム、及び／又はナトリウム及び／又はカリウム及び／又はカルシウム及び／又はシリケートを含有する酸性及び／又は中性及び／又はアルカリ性バイオガラス、又は前記物質の混合物からなると特に有利である。
【００５８】
生物学的に活性な物質は、特に好ましくはリン酸モノカルシウム一水和物、無水リン酸モノカルシウム、リン酸ジカルシウム二水和物、無水リン酸ジカルシウム、β−リン酸トリカルシウム、α−リン酸トリカルシウム、リン酸テトラカルシウム、ホワイトロッカイト、リン酸オクタカルシウム、ヒドロキシアパタイト、オキシアパタイト、Ａ型カーボネートアパタイト、Ｂ型カーボネートアパタイト、カルシウム欠損型ヒドロキシアパタイト、無定形リン酸カルシウム、炭素含有無定形リン酸カルシウム又は前記物質の混合物からなる。本発明に係る混練及び注入可能なペースト状の組成物の利点は、ヒドロゲルを生成する水又はアルコール溶媒に可溶の成分が結晶化抑制作用を有していることであり、リン酸カルシウム系又はその他の可能なセラミック成分が水の影響下で別の相に再結晶化することが、これらの安定化成分によって抑制される。
【００５９】
更に、本発明剤は成長誘導タンパク質を含み、骨発生又は組織発生又は骨発生を持続的に促進することができる。これらの成長因子は成長因子（ＧＦ）又は骨形態形成タンパク質の族から得てもよい。この場合用いられるのは成長因子ＢＭＰ−１〜ＢＭＰ−１２、特に好ましくはＢＭＰ−２及びＢＭＰ−７、及び／又はＦＧＦ、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＩＧＦ、ＨＧＦ、ＰＴＨ及び／又はこれらの混合物である。更に直接患者自身の血液から得られた成長因子混合物、例えば多血小板血漿（ＰＲＰ）が剤内に含まれてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、粒子をヒドロゲルマトリックス内に取り入れた本発明に係る剤の実施形態を示す。
【図２】図２は、表面で凝固した血液と、吸収されたヒドロゲルマトリックスによって形成された細孔を有する、図１に従う実施形態を示す。
【図３】図３は、図１に従う本発明に係る実施形態の相安定性に関する測定結果を示すグラフである。
【図４】図４は、図１に従う本発明に係る剤の実施形態の種々の貯蔵媒質中の変換安定性若しくは再結晶化安定性に関する測定結果を示す別のグラフ（粉末Ｘ線回折図）である。
【図５】図５は、図１に従う本発明に係る剤の実施形態の難溶性粒状成分における細孔分布を証明するための水銀圧入式ポロシメータ測定のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
以下、本発明を図面及び実施例に基づき詳細に説明する。
【００６２】
リン酸カルシウムをベースとした本発明に係る剤は、
ａ）水に低溶解性の粒子状成分、及び
ｂ）水溶性、液状又はゼラチン状の少なくとも１種の成分
を含んでおり、ペースト状混合物として形成されている。
【００６３】
易溶性ヒドロゲル成分は、骨欠損部において内在的細孔形成剤として作用する。剤の粒子間の空隙は、それらの粒径が粒径及び粒度分布に依存し、血管及び組織の新生に用いられる。
【００６４】
更にこの易溶性ヒドロゲルマトリックスは粒子堆積物を嵩高くし、同時に凝集促進剤として用いられ注入性を確保する。
【００６５】
図１に示すように、ヒドロマトリックス（１）は粒子（２）間に存在する。
【００６６】
図２に概略的に示すように、本発明に係る剤を欠損部に注入するとカルシウムに誘導されて血液（３）が粒子堆積物の表面で凝固する。
【００６７】
易溶性ヒドロゲル成分が短時間に吸収されて、繊維状組織によって安定化された粒子堆積物が後に残る。このとき大きい粒間空隙を有するバイオセラミックからなるこの堆積物は、骨代替材料に求められる細孔率、相純度及び吸収性等に関する全要件を満たす。
【００６８】
「低溶解性」という概念は、当該物質が室温下で水に最大で濃度１００ｍｇ／Ｌ溶解まで溶解する溶解性と理解されたい。
【００６９】
本発明において、剤の粒子は０．１〜１５０μｍの範囲の粒径と０．０１〜５０μｍの直径を有し、β−リン酸トリカルシウム、α−リン酸トリカルシウム、ホワイトロッカイト、リン酸オクタカルシウム、ヒドロキシアパタイト、Ａ型カーボネートアパタイト、Ｂ型カーボネートアパタイト、カルシウム欠損型ヒドロキシアパタイト、無定形リン酸カルシウム及び／又は吸収可能なガラスセラミックスからなることができる。
【００７０】
リン酸カルシウム粒子は球状でも、多角形様に破砕され磨耗及び熱焼結法により丸められた形状を有してもよい。
【００７１】
０．１〜１５０μｍの粒径範囲にある上述の粒子は、０．０１〜５０μｍの細孔径を有する。
【００７２】
本発明に係る塑性変形可能な剤は、ペースト状の形態でも、粘度のより高い、むしろ混練可能な形態乃至ワックス状の形態でも存在できる。
【００７３】
剤のペースト状の形態は、直線カニューレ又は屈曲カニューレを用いた注射により最小の侵襲性で骨欠損部に適用され得るように形成されている。
【００７４】
粒子の直径は注入カニューレのカニューレ径に合わせて最適化されている。粒径の最適化は、注射器の長手方向軸で測定して最大６０°屈曲したカニューレを通してもペースト状材料を適用できるように選択されている。
【００７５】
本発明にとって本質的なことは、好ましくは６０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子と、１〜３０質量％のデキストラン及び／又はカルボキシメチルデキストラン及び／又はヒアルロン酸及び／又はデルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース及び／又は酸化セルロース及び／又はゼラチン及び／又はこれらの混合物の水溶液又はアルコール溶液との混合物によって構成されていることである。多糖類誘導体、例えばカルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルヒアルロン酸及び硫酸化ヒアルロン酸の使用も本発明に含まれる。
【００７６】
本発明においては、好ましくは８０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子、１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール４００及び１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール６００の混合物から構成されている。ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール６００は、追加的に更に酸化安定剤を含むことができる。
【００７７】
図４は、次の粉末Ｘ線回折図を示している。
（１）出発原料のβ−ＴＣＰセラミック
（２）ヒアルロン酸溶液中のβ−ＴＣＰ
（３）デキストラン溶液中のβ−ＴＣＰ
（４）水中に１２週間貯蔵後のメチルセルロース溶液のβ−ＴＣＰ
この図から読み取ることができるように、本発明に係る組成物においてリン酸カルシウム類の他の相への転移は生じない。
【００７８】
図５は、次の粉末Ｘ線回折図の詳細な記録を示している。
（１）出発原料のβ−ＴＣＰセラミック
（２）水中に１２週間貯蔵後の同セラミック
この図から読み取ることができるように、水性懸濁液においてβ−ＴＣＰのヒドロキシアパタイトへの部分的な転移／再結晶化が生じた。
【００７９】
本発明に係る剤は乾熱殺菌するか、或いは線量８〜３０ｋＧｙ（キログレイ）のガンマ放射で殺菌することができる。
【００８０】
本発明に係る剤に使用されるヒアルロン酸又はヒアルロン酸塩はバイオテクノロジーによって製造できる。この場合、ヒアルロン酸の分子量は１，５００，０００〜４，５００，０００Ｄａであり、殺菌により７００，０００〜２，５００，０００Ｄａに減少する。
【実施例】
【００８１】
以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００８２】
塑性変形可能なインプラント材料の製造には、次の成分Ａ〜Ｋを使用することができる。
【００８３】
成分Ａ：
バイオテクノロジーにより製造された分子量２．５ＭＤａのヒアルロン酸ナトリウム。
【００８４】
成分Ｂ：
相純度９９％のβ−リン酸トリカルシウム。多角形様に破砕された後、破砕面が摩擦と後続の焼成により丸められたセラミック粒子で、細孔率２０±５％、細孔径分布０．１〜５０μｍ、見掛け密度１．１±０．１ｇ／ｃｍ３及び粒径＜６３μｍ（ｄ５０＝１５±５μｍ）を有する。
【００８５】
成分Ｃ：
注入用の温水（３０℃）
成分Ｄ：
低粘度のメチルセルロース
成分Ｅ：
高粘度のメチルセルロース
成分Ｆ：
高粘度のヒドロキシプロピルセルロース
成分Ｇ：
低粘度のヒドロキシプロピルセルロース
成分Ｈ：
ポリエチレングリコール４００
成分Ｉ：
ポリエチレングリコール２０，０００
成分Ｋ：
デキストラン
【実施例１】
【００８６】
成分Ａ（０．３ｇ）に成分Ｃ（２０．０５ｇ）を加える。４時間膨潤させた後のゲルを無菌濾過し、成分Ｂ（計５０ｇ）を添加し、完全に混合する。混合物を容器に入れ１２１℃で乾熱殺菌する。カニューレを介して押出し可能な濃度のペースト状の均質混合物が得られる。この混合物は欠損部状況に適合するように進入し、空気の作用により表面が容易に硬化する。この硬化は圧縮空気銃から穏やかな空気流を送ることによって加速され得る。乾熱殺菌後の材料の分子量は１．７±０．５ＭＤａである。４時間遠心した後でも固体又は液体の沈澱は見られない。押し出されたペーストは周囲組織に良好に付着する。生体環境におけるシミュレーション（生理的条件下にある加湿チャンバ）においては、押し出された表面が乾燥したペースト体はその形状を維持していた。
【実施例２】
【００８７】
成分Ａ（０．２ｇ）に成分Ｃ（２０．０ｇ）を加える。４時間膨潤させた後の膨潤ゲルを無菌濾過し、成分Ｂ（計６３．４ｇ）を攪拌下でゆっくりと添加し、完全に混合する。混合物を密閉容器に入れ１２１℃で乾熱殺菌する。
【００８８】
可塑性の均質混合物が得られる。この混合物はその可塑性によって骨欠損部に容易に適用することができ、取り囲まれた組織と良好に付着し、空気の作用により表面が容易に硬化する。この硬化は圧縮空気銃から穏やかな空気流を送ることによって加速され得る。乾熱殺菌後の材料の分子量は１．７±０．５ＭＤａである。４時間遠心した後でも固体又は液体の沈澱は見られない。押し出されたペーストは周囲組織に良好に付着する。生体環境におけるシミュレーション（生理的条件下にある加湿チャンバ）においては、表面が乾燥した形成体はその形状を維持していた。
【実施例３】
【００８９】
成分Ｄ（２２５ｍｇ）と成分Ａ（３８ｍｇ）を混合し、成分Ｃ（９．７ｇ）を攪拌下でゆっくりと添加する。１時間膨潤させた後の膨潤ゲルを無菌濾過し、成分Ｂ（計２２ｇ）を攪拌下でゆっくりと添加し、完全に混合する。混合物を密閉容器に入れ１２１℃で乾熱殺菌する。カニューレを介して押出し可能な濃度のペースト状の均質混合物が得られる。この混合物は欠損部状況に適合するように進入し、空気の作用により表面が容易に硬化する。この硬化は圧縮空気銃から穏やかな空気流を送ることによって加速され得る。４時間遠心した後でも固体又は液体の沈澱は見られない。数週間放置しても、多量の水溶液が表面に出てくることはない。押し出されたペーストは周囲組織に良好に付着する。生体環境におけるシミュレーション（生理的条件下にある加湿チャンバ）においては、押し出された表面が乾燥したペースト体はその形状を維持していた。
【実施例４】
【００９０】
成分Ｅ（２００ｍｇ）と成分Ａ（１００ｍｇ）を混合し、成分Ｃ（１９ｇ）を攪拌下でゆっくりと添加する。１時間膨潤させた後の膨潤ゲルを無菌濾過し、成分Ｂ（計５８ｇ）を攪拌下でゆっくりと添加し、完全に混合する。混合物を密閉容器に入れ１２１℃で乾熱殺菌する。可塑性の均質混合物が得られる。この混合物はその可塑性によって骨欠損部に容易に適用することができ、取り囲まれた組織と良好に付着し、空気の作用により表面が容易に硬化する。この硬化は圧縮空気銃から穏やかな空気流を送ることによって加速され得る。４時間遠心した後でも固体又は液体の沈澱は見られない。数週間放置しても、多量の水溶液が表面に出てくることはない。生体環境におけるシミュレーション（生理的条件下にある加湿チャンバ）においては、表面が乾燥した形成体はその形状を維持していた。
【実施例５】
【００９１】
成分Ｆ（５００ｍｇ）を成分Ｃ（１０．０ｇ）に加える。４時間膨潤させた後の膨潤ゲルを無菌濾過し、成分Ｂ（計２７ｇ）を攪拌下でゆっくりと添加し、完全に混合する。混合物を密閉容器に入れ１２１℃で乾熱殺菌する。可塑性の均質素材が得られる。この素材はその可塑性によって骨欠損部に容易に適用することができ、取り囲まれた組織と良好に付着し、空気の作用により表面が容易に硬化する。この硬化は圧縮空気銃から穏やかな空気流を送ることによって加速され得る。４時間遠心した後でも固体又は液体の沈澱は見られない。生体環境におけるシミュレーション（生理的条件下にある加湿チャンバ）においては、表面が乾燥した形成体はその形状を維持していた。
【実施例６】
【００９２】
成分Ｇ（５００ｍｇ）を成分Ｃ（１０．０ｇ）に加える。４時間膨潤させた後の膨潤ゲルを無菌濾過し、成分Ｂ（計２２ｇ）を攪拌下でゆっくりと添加し、完全に混合する。混合物を密閉容器に入れ１２１℃で乾熱殺菌する。
【００９３】
カニューレを介して押出し可能な濃度のペースト状の均質混合物が得られる。この混合物は欠損部状況に適合するように進入し、空気の作用により表面が容易に硬化する。この硬化は圧縮空気銃から穏やかな空気流を送ることによって加速され得る。４時間遠心した後でも固体又は液体の沈澱は見られない。押し出されたペーストは周囲組織に良好に付着する。生体環境におけるシミュレーション（生理的条件下にある加湿チャンバ）においては、押し出された表面が乾燥したペースト体はその形状を維持していた。
【実施例７】
【００９４】
成分Ｈ（１．９ｇ）を無菌濾過し、続いて成分Ｂ（５ｇ）を攪拌下でゆっくりと加える。注射器により容易に押し出し可能な進入性の高いペーストが得られる。このペーストは欠損部間の空間に進入する。数時間の遠心の後でもＴＣＰ粒子は懸濁液の状態を維持する。この材料は骨形成材料、特に欠損部の補綴材料として非常に好適である。
【実施例８】
【００９５】
成分Ｉ（２．０ｍｇ）を成分Ｃ（１０．０ｇ）に加える。ホモジネーションの後、無菌濾過する。その後、成分Ｂ（２５ｇ）と共に激しく混合する。注射器により容易に押し出し可能な進入性の高いペーストが得られる。この素材は進入性が高く、欠損部間の空間に理想的に進入して周囲の組織に付着する。数時間の遠心の後でもＴＣＰ粒子は懸濁液の状態を維持する。この材料は骨形成材料、特に複雑な欠損状態に非常に好適である。
【実施例９】
【００９６】
成分Ｉ（０．２ｇ）を成分Ｈ（１０．０ｇ）に加える。ホモジネーションの後、無菌濾過する。その後、成分Ｂ（２５ｇ）と共に激しく混合する。押し出し、混練は可能ではないが容易に弾性的でロウ様の可塑性を示す素材を得る。このような可塑性により、本素材は種々タイプの欠損部によく適合し、損傷部の一時的な空間保持材として留めることも可能である。数時間の遠心の後でもＴＣＰ粒子は懸濁液の状態を維持する。この材料は骨形成材料、特に複雑な欠損状態に非常に好適である。
【実施例１０】
【００９７】
成分Ｋ（３．０ｇ）を成分Ｃ（１０．０ｇ）に加える。成分Ｋを溶解した後、無菌濾過し、成分Ｂ（２６．３ｇ）を添加する。注射器で押し出し可能で、カニューレから滴下しない可塑性を示すペーストを得る。このような可塑性により、本材料は種々タイプの欠損部によく適合し、損傷部の一時的な空間保持材として留めることも可能である。数時間の遠心の後でもＴＣＰ粒子は懸濁液の状態を維持する。この材料は骨形成材料、特に複雑な欠損状態に非常に好適である。
【実施例１１】
【００９８】
成分Ｄ（３００ｍｇ）を成分Ｃ（１０ｇ）に加える。１時間膨潤させた後、成分Ｂ（２５ｇ）を上述の表の平均粒径範囲として添加し、完全に混合する。ペースト状素材を得、種々のカニューレ径における押し出し性をテストする。押し出し性は上述の表の記載よりも低くく、押し出し用ペーストの製造のための種々の粒子径に好適であることが示される。
【００９９】
試料
直径０．８ｍｍのカニューレによる押出し性
直径２．０ｍｍのカニューレによる押出し性
＋＋＋＝非常に良好（良好且つ均質な押出し性）
＋＋＝良好ないし非常に良好（良好な押出し性）
＋＝良好ないし中位（満足できる押出し性、若干の粒子が引っ掛かって軽い抵抗感あり）
−−＝中位（十分な押出し性、粒子が引っ掛かって抵抗が大きい）
−−＝困難（僅かな押出し性、粒子がすぐに引っ掛かる）
−−−＝非常に困難（押出し不可能、粒子が引っ掛かって動かない）
【０１００】
本発明に係る組成物の利点は、低コストで実現され、骨欠損部に注射により注入されるか、又は択一的に混練可能な物質として骨欠損部に適用／適合され得る、相安定及び沈降安定で内在性細孔を形成する塑性変形可能なインプラント材料が提供されることである。
【０１０１】
本発明に係る組成物において、水溶性の液状又はペースト状の成分が、水に難溶性で生物学的に活性な、多角形様に破砕されて丸められた、粒径０．１〜１５０μｍ及び細孔直径０．０１〜５０μｍの粒子を安定化させて、これらの粒子が溶解／再結晶化プロセスにより他の相又は物質に変換されないようにする。
【０１０２】
更に、ペースト状のインプラント材料／本発明に係る組成物を本発明に従って適用すると、水溶性の有機結合剤が生物学的に活性な粒状物質と共に、適用された状態で形状安定な多孔性堆積物を形成する。この場合、欠損部周辺の易溶性成分は繊維状組織と交換され、それによって多孔性粒子パッケージは形状が安定したままで徐々に統合されて、血管新生を伴って吸収される。
【０１０３】
上述の記述、以下の請求項及び図面に示された特徴は、個々独立でも、互いに任意に組み合わせても発明にとって本質的であり得る。
【符号の説明】
【０１０４】
１ ヒドロゲルマトリックス
２ 粒子
３ 凝固した血液
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば骨欠損部の充填及び骨増量のために使用できる、相安定性及び沈降安定性を有し、内在性細孔を形成する塑性変形可能な剤（インプラント材料／骨代替材料）、並びにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウムをベースとする吸収可能及び吸収不能なインプラント材料は、骨欠損部充填及び骨増量のための骨代替材料としてかなり以前から知られている。成形体及び粒状物質と並んで特に注入及び混練可能なインプラント材料に関心が持たれている。
【０００３】
骨修復のための方法及び組成物がＷＯ０３／０６３６８６に開示されている。この組成物はヒアルロン酸から生成され、動物の骨成分、骨類似の粉末又はヒドロキシアパタイトと混合されたヒドロゲルである。成長を誘発するペプチドも混合成分とすることができる。
【０００４】
明細書ＥＰ１４７７１７６Ａ１には、骨欠損部を充填するために成形可能な骨組成物が記載されている。この組成物はペースト又は流動性ゲルとして形成されることができ、特にヒドロゲル担体内に包含される骨粉末からなることができる。ＥＰ１４７７１７６Ａ１によれば、粉末状の成分は材料中に２５〜３５％含まれることができ、粒径１００〜８５０μｍを有することができる。ヒドロゲル担体は分子量１００，０００〜３００，０００Ｄａのキトサンからなり、材料中に１〜４．５％含まれることができる。
【０００５】
明細書ＵＳ５２５８０２８により、ポリビニルピロリドンから製造されたヒドロゲルとポリ（ジメチルポリシロキサン）からなる可塑性材料とを含む注入可能なマイクロインプラントが知られている。このポリマーの代わりにヒドロキシアパタイト等のカルシウム塩、生体適合セラミックス又は生体適合金属からなる粒子も使用することができる。生体適合粒子の粒径は１０〜３０００μｍとするこができる。
【０００６】
明細書ＵＳ４７１０７６は、多孔性球状粒子と吸収性結合剤からなるコーティング組成物を開示している。粒子はリン酸トリカルシウムからなり、結合剤はゼラチン、ポリアミノ酸又はコラーゲンからなる。
【０００７】
明細書ＵＳ４７８０４５０で提案されている骨治療のための組成物は、多結晶粒子状リン酸カルシウムセラミックス、リン含有酸性タンパク質及びＩ型コラーゲンを含んでいる。リン酸カルシウムセラミックスとして、ＵＳ４７８０４５０にはヒドロキシアパタイト、β−リン酸トリカルシウム及びそれらの混合物が挙げられている。
【０００８】
明細書ＥＰ０４１６３９８Ａ１に記載されているペースト状骨代替材料は、プルラン、グリコールキチン、カルボキシメチルキチン及びペクチンから製造された水溶液にリン酸カルシウム粒子を懸濁させたものである。リン酸カルシウムとしてヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、α−リン酸トリカルシウム、β−リン酸トリカルシウム及びリン酸テトラカルシウムが使用される。
【０００９】
特許出願ＵＳ２００２１６９５０６に記載された混練可能な充填材料は、リン酸カルシウム粒状物質といわゆる「小型チップ」からなる。これらのチップはキチンから形成され、水と接触後、リン酸カルシウム粒状物質の顆粒が接着により結合する。
【００１０】
明細書ＷＯ０３／０８２３６５に記載されている混練及び成形可能な骨代替物質は、カルシウム含有セラミック粒子とヒドロゲル又はヒドロゲルに膨潤可能な物質とからなる。この場合、セラミック粒子は完全合成品であり、多数のセラミック粒子は非球体形状を有する。若干のセラミック粒子は少なくとも一部は連通細孔構造を有する。カルシウム含有セラミック粒子はリン酸ジカルシウム二水和物、リン酸ジカルシウム、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、カルシウム欠損型ヒドロキシアパタイト、ヒドロキシアパタイト、カーボネートアパタイト、クロロアパタイト、ホワイトロッカイト、リン酸テトラカルシウム、オキシアパタイト、ピロリン酸カルシウム及びリン酸オクタカルシウムからなることができる。ヒドロゲルに膨潤可能な物質は成分としてポリアミノ酸、多糖類、ポリリピド、ヌクレオチド又はこれらの組み合わせを含むことができる。
【００１１】
特許出願ＵＳ２００３０５５５１２は、カルシウムをベースとする注入可能な生体吸収性骨代替材料を開示している。この材料は硫酸カルシウムとホスフェートセメント粉末との混合物であり、水と混合すると硬化する。
【００１２】
明細書ＷＯ２００４０１１０５３により骨治療用のペーストが知られている。このペーストは、ヒアルロン酸をベースとしたキャリアゲルと、その中に懸濁させた合成ヒドロキシアパタイト又は骨材料から調製されたヒドロキシアパタイトからなる。
【００１３】
出版物「ナノヒドロキシアパタイトをベースとする多糖類を使用した生体吸収性合成骨ペースト」（Ｒ．ムルガン、Ｓ．ラマクリシュナ、バイオマテリアルズ２００４、２５、３８２９〜３８３５ページ）は、ナノ粒子状の沈降ヒドロキシアパタイトを有するペーストを開示している。ヒドロキシアパタイト粒子に対する結合剤及びマトリックスとして、多糖類のキトサンからなるゾルが使用される。
【００１４】
明細書ＦＲ２８５２２４９は、特に口腔インプラントに関連して使用するための骨充填材料を開示している。この材料は、リン酸塩源及びカルシウム源と、骨芽細胞によるコラーゲン産生を誘発する刺激物質、例えばヒドロキシプロリン・モノパルミチン酸又はヒドロキシプロリン・ジパルミチン酸とからなる。リン酸塩源として、コラーゲン産生を刺激するヒドロキシアパタイト、リン酸ジカルシウム、α−リン酸トリカルシウム、β−リン酸トリカルシウム、リン酸テトラカルシウム及びリン酸オクタカルシウムが挙げられている。組成物は、種々異なる形態で、特に注射による注入を許す粘度で製造されることができる。組成物の粘度は、セルロース、アミドン、シクロデキストリン、アルギン酸塩、デキストラン硫酸、ポリビニルピロリドン又はヒアルロン酸の群に属する凝集促進剤によって調整される。リン酸カルシウムの粒径は１００μｍ以下であり、５０μｍ、２０μｍ、１０μｍ又は５μｍとすることができる。多血小板血漿（ＰＲＰ）及び他の成長因子とを組み合わせることが可能である。
【００１５】
明細書ＷＯ０３／０３５１２４には生体活性材料、その製造法及び使用が記載されている。この明細書には、特にフィブロイン懸濁液、及び任意の細孔形成粒子状材料からなる生体活性組成物が開示されている。フィブロイン懸濁液は、オクルージョン、ゲル、クリーム又はペーストの形態を有することができる。フィブロインは蚕（Ｂｏｍｂｙｘ ｍｏｒｉ）の絹糸の繊維物質から得ることができる。細孔を形成する粒子状材料はヒドロキシアパタイト、リン酸トリカルシウム、コレレ（Korelle）、キトサン又はこれらの材料の組み合わせとすることができる。更に細孔を形成する粒子状材料は、コアがリン酸カルシウム又はガラスセラミックスからなり、これを取り囲むシェルが１種以上の生分解性ポリマー、例えばポリアクチド、ポリグリコシド、ポリα−ヒドロキシ酸、ポリアミド等からなるコンポジットであることができる。
【００１６】
明細書ＷＯ０３／０２８７７９により、カルシウム塩粒子、カルシウム塩と親和性を有する有機結合剤、幹細胞、骨細胞及びそれらの前駆体の群から選択される細胞、並びに薬学的に許容可能な緩衝液からなる注入可能な骨欠損部充填材が知られている。この骨欠損部充填材においては、カルシウム塩としてモネタイト（ＣａＨＰＯ４）、ブラッシャイト（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、ピロリン酸カルシウムリン酸カルシウム粒子及びカルボン酸カルシウム、並びにこれらの組み合わせが使用される。カルシウム塩は、ヒドロキシアパタイト及びβ−ＴＣＰ又はそれらの混合物からなってもよい。カルシウム塩の粒径は１００〜６００μｍ、好ましくは２００〜４００μｍの範囲にある。有機結合剤としてアルギン酸塩、デキストラン、セルロース及びその誘導体、血漿、生物由来結合剤、ヒアルロン酸、並びにこれらの組み合わせが挙げられている。このうち、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストラン、フィブリン接着剤及びトランスグルタミナーゼが好ましく選択される。明細書ＷＯ０３／０２８７７９においては、アルギン酸ナトリウムにより最良の効果が達成されると述べられている。この明細書によると結合剤の量は０．５〜１０質量％の範囲、好ましくは３〜７質量％の範囲にある。緩衝液としてはリン酸緩衝液（ＰＢＳ）が使用される。固体含量は３０〜７０質量％の範囲、好ましくは４０〜６０質量％の範囲にある。ＷＯ０３／０２８７７９によると粘度３０，０００〜１００，０００センチポアズのペーストは、良好に注入可能である。使用する針は直径２〜５ｍｍ、長さ５〜２０ｍｍである。注入に必要な力に関するデータは、種々異なるパラメーターとして記載されている。リン酸カルシム粒子の表面に存在する細胞の他に、成長因子が更に存在してもよい。
【００１７】
明細書ＷＯ０２／０５８７５５により、細孔率をｉｎ ｓｉｔｕで高めることができる注入可能な多孔性骨材料が知られている。この材料は骨類似化合物と疎水性担体からなる。骨類似化合物はリン酸カルシウム、リン酸カリウム、硫酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、生体活性ガラス又はこれらの組み合わせからなることができる。疎水性物質はタンパク質、糖タンパク質、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリアミン、生分解性のワックス状ポリマー、例えばポリグリコリド及びそれらの組み合わせからなることができる。更にさらにＷＯ０２／０５８７５５により水性成分、並びに生分解性成分と上述の骨類似物質との混合物が使用されてもよい。生分解性成分は、ポリヒドロキシポリエステル、アルブミン、コラーゲン、タンパク質、多糖類、糖タンパク質及びこれらの組み合わせからなることができる。多孔性を創出するために気体を生成する成分、例えば過酸化水素及び／又はペルオキシダーゼが提案される。
【００１８】
明細書ＷＯ０１／４１８２１に記載された注入可能な自硬性の混合物は、多様な特性を有する生物材料の硬化物の生成を可能にする。この混合物は、水をベースとした液状成分、少なくとも１種のカチオン性ポリマー、及びｐＨが６．５〜７．４のモノリン酸塩からなる。ＷＯ０１／４１８２１によれば、この液相は吸熱的なゲル生成特性を有する。混合物の第２の成分は、アパタイト、リン酸オクタカルシウム、無定形リン酸カルシウム、リン酸テトラカルシウム、リン酸トリカルシウム、リン酸ジカルシウム及びリン酸モノカルシウムのうち少なくとも２種のリン酸カルシウムからなる。
【００１９】
カチオン性ポリマーは第１の成分に０．１〜５．０重量％含まれており、多糖類、ポリペプチド又は合成ポリマー、キチン又はキトサンからなることができる。モノリン酸塩は、リン酸ナトリウム・カリウム、リン酸マグネシウム、リン酸マンガン又は種々の化学量組成を有するリン酸鉄からなることができる。水溶性ポリマーとしては、種々の改変セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、有機ポリオール、グリコールオリゴマー、糖類又はグリセリンが挙げられる。更に上述の混合物は成長因子を含むことができる。
【００２０】
明細書ＥＰ１４７５１０９Ａ１は、骨由来タンパク質と止血性のゼラチンフォームペーストとの薬学的に許容可能な混合物からなる骨由来タンパク質の注入による適用のための組成物を開示している。この組成物は更にリン酸トリカルシウムを含むことができる。骨由来タンパク質はＢＭＰ類、好ましくはＢＭＰ−２及びＯＰ−１に由来する。ＴＣＰ粒子は微孔性で、粒径４５〜１２５μｍを有しており、１８ゲージ針（直径１．２ｍｍ、長さ４０ｍｍに相当）を通して注入できる。更にこの明細書ではタンパク質を制御して遊離させるための作用物質としてアルギン酸塩又はセルロースも開示されている。
【００２１】
明細書ＷＯ０１／４１８２４により、マグネシウム塩により安定化された水硬性ブラッシャイトセメントが知られている。ブラッシャイトセメントは塩基性リン酸カルシウム、酸性リン酸カルシウムからなる第２の成分、水からなる第３の成分、及びマグネシウム塩からなる、固化反応を制御するための第４の成分から製造することができる。明細書ＷＯ０１／４１８２４によると、塩基性リン酸カルシウムはリン酸トリカルシウム類とアパタイトから得ることができる。酸性リン酸成分は、リン酸モノカルシウムからなることができる。この材料中に０．００１〜６０重量％含まれている第４の成分は、種々のリン酸マグネシウムと有機化合物のマグネシウム塩から得ることができる。液状成分は硫酸又はリン酸を含んでもよい。ＷＯ０１／４１８２４によると、セメントの流動性を制御するために添加剤を添加できる。添加剤は多糖類、好ましくはヒアルロン酸及びその塩、デキストラン、アルギン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン又はキサンタンからなることができる。セメントは直径範囲１００μｍ〜５００μｍ、好ましくは２００〜３５０μｍの粒状物質を含むことができる。これら粒状物質は、リン酸カルシウム又は石膏からなることができる。硬化したセメント混合物はＣａ／Ｐ比１．００〜１．６７を有することができる。
【００２２】
明細書ＷＯ００／０７６３９には骨前駆体混合物とその製造方法が開示されている。これらの混合物は、リン酸モノカルシウム一水和物及びβ−ＴＣＰ、更にピロリン酸カルシウム及び硫酸カルシウムからなる注入可能なカルシウムセメントを含むことができる。これらのカルシウムセメントは、１〜５００μｍの範囲の粒状形態を有することができる。粘度を制御するために、コラーゲン、メチルセルロース、バイオポリマー又は薬学的に許容可能な物質を含むことができる。骨前駆体物質のｐＨを中和するために、ＣＡＰＳ、トリエタノールアミン、ＴＥＳ、トリシン、ＨＥＰＥＳ、グリシン、ＰＢＳ、ビストリスプロパン、ＴＡＰＳ、ＡＭＰ及びＴＲＩＳを追加的に使用してもよい。
【００２３】
明細書ＷＯ００／４５８６７は、カルシウム源、水及び疎水性液体からなる水硬性セメントを開示している。この混合物はカルシウム源と水からなり、これらが互いに混合されると自硬性のセメントペーストを生じる。第３の成分は疎水性液体からなり、これがｉｎ ｓｉｔｕで洗い落とされると開口マクロ細孔を有するセメントを生じ、急速な骨新生を可能にする。
【００２４】
疎水性液体は脂肪又は油類から得ることができる。カルシウム源はリン酸カルシウム類から得ることができる。カルシウム源のＣａ／Ｐ比は１．０〜１．６７とすることができる。明細書ではこれに関して特にリン酸モノカルシウム一水和物及び無水リン酸モノカルシウム、リン酸ジカルシウム、リン酸オクタカルシウム、α−リン酸トリカルシウム、β−リン酸トリカルシウム、リン酸テトラカルシウム及びヒドロキシアパタイトを挙げている。セメントの流動性を制御するための添加剤としてポリマー添加剤を使用することができる。これらの添加剤は多糖類から得ることができ、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等の改変セルロース及びヒアルロン酸を含むことができる。更に、界面活性剤から選択される乳化助剤を安定剤として使用できる。薬学的及び生理学的に活性な物質が配合されていてもよい。
【００２５】
ＷＯ９５／２１６３４により、生物材料組成物とその製造方法が知られている。この組成物は、４０〜７５重量％のβ−リン酸トリカルシウム及びヒドロキシアパタイトを２０：８０〜７０：３０の割合で含んでいてもよく、更にリン酸チタンカルシウム（ＣａＴｉ４（ＰＯ４）６）のセルロース誘導体水溶液からなる液相６０〜２５重量％を含んでいてもよい。明細書は更にヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げている。粒状物質の粒径は８０〜２００μｍである。この材料は無菌であり、そのまま利用できる状態にあり、注入可能である。
【００２６】
公知のこの種の混合物の問題点は、これらが比較的長期間に亘って均質若しくは安定ではないという点である。その上、混合物の性質によってはカニューレによって注入できないものもある。従来技術におけるリン酸カルシウム含有組成物では、比較的長時間経過すると、混練不能な比較的固いリン酸カルシウム相が水相下に沈澱するという問題があり、これは特に事前に製造された混合物を営利目的で使用する場合に不都合である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】ＷＯ０３／０６３６８６
【特許文献２】ＥＰ１４７７１７６Ａ１
【特許文献３】ＵＳ５２５８０２８
【特許文献４】ＵＳ４７１０７６
【特許文献５】ＵＳ４７８０４５０
【特許文献６】ＥＰ０４１６３９８Ａ１
【特許文献７】ＵＳ２００２１６９５０６
【特許文献８】ＷＯ０３／０８２３６５
【特許文献９】ＵＳ２００３０５５５１２
【特許文献１０】ＷＯ２００４０１１０５３
【特許文献１１】ＦＲ２８５２２４９
【特許文献１２】ＷＯ０３／０３５１２４
【特許文献１３】ＷＯ０３／０２８７７９
【特許文献１４】ＷＯ０２／０５８７５５
【特許文献１５】ＷＯ０１／４１８２１
【特許文献１６】ＥＰ１４７５１０９Ａ１
【特許文献１７】ＷＯ０１／４１８２４
【特許文献１８】ＷＯ００／０７６３９
【特許文献１９】ＷＯ００／４５８６７
【特許文献２０】ＷＯ９５／２１６３４
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】出版物「ナノヒドロキシアパタイトをベースとする多糖類を使用した生体吸収性合成骨ペースト」（Ｒ．ムルガン、Ｓ．ラマクリシュナ、バイオマテリアルズ２００４、２５、３８２９〜３８３５ページ）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
従来技術の上述の問題点は本発明により簡単に解決され、相安定性及び沈降安定性を有し内在性細孔を形成する塑性変形可能なインプラント材料が提供される。この材料は粘調乃至ペースト状の濃度を有し、低コストで実現され、骨欠損部に注射により注入されるか、或いは混練可能な物質として骨欠損部に適用／適合することができる。更に本発明の課題は、この材料を製造するための方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
上述の課題は、特許請求項１及び３６の特徴によって解決される。有利な構成形態を従属請求項に記載する。
【００３１】
本発明の本質は、粒子の直径が被貪食可能な粒子より大きい範囲にあり（Ｆ．ペーテルス、Ｄ．ライフの出版物、「β−リン酸トリカルシウムからなる骨再生のための機能材料」（Ｍａｔ．−ｗｉｓｓ．ｕ．Ｗｅｒｋｓｔｏｆｆｔｅｃｈ．２００４，３５（４），２０３〜２０７）の第２章「粒径と機械的特性」にはβ−リン酸トリカルシウムからなる生物材料について、貪食作用の現象を回避するために平均粒径は７〜１０μｍの範囲にあるべきであると記載されている）、慣用的な注入カニューレのその都度の貫通径に適合されて使用され、沈降を抑制する安定化物質を同時に添加して結合剤と完全に混和される点にある。この場合、結合剤は有機的な性質を有し、アルギン酸塩、澱粉、多糖類、セルロース、改変セルロース、ヒアルロン酸及びこれらの塩、ゼラチン、コラーゲン、ポリアクリル酸、これらの水溶液又はアルコール溶液、デキストラン、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物であることができる。
【００３２】
本発明においては、液状ポリエチレングリコール及びリン酸カルシウム粒子の無水混合物を使用して安定な流動性懸濁液を製造できる。更に本発明においては、上に挙げた多糖類、アルギン酸塩、澱粉、改変セルロース、タンパク質及びタンパク質混合物の水溶液により安定した懸濁液が製造可能である。
【００３３】
本発明においては、組成物に凝集促進剤、特に有利にはヒドロゲルを添加することによって、セラミック粒子の相互の滑動が誘発される。本発明において添加される凝集促進剤は、個々の成分が組成物中に沈澱（沈降）することを防止するので、これらは比較的長時間に亘り均質な懸濁液として維持される。
【００３４】
易溶性ヒドロゲル成分は、欠損部において内在性細孔形成剤として作用する。粒子間の空隙は粒径及び粒度分布に依存し、血管及び組織の新生に用いられる。更にこの易溶性ヒドロゲルマトリックスは粒子堆積物を嵩高くし、同時に凝集促進剤として用いられ注入性を確保する。ヒドロマトリックスは粒子間に存在する。欠損部に注入された場合、カルシウムに誘導されて血液が粒子堆積物の表面で凝固する。易溶性ヒドロゲル成分は短時間に吸収されるが、繊維状組織によって安定化された粒子堆積物は残っている。この際、大きい粒間空隙を有するバイオセラミックからなるこの堆積物は、骨代替材料に求められる細孔率、相純度及び吸収性等に関する全要件を満たす。「低溶解性」という概念は、当該物質が室温下で水に最大で濃度１００ｍｇ／Ｌ溶解まで溶解する溶解性と理解されたい。
【００３５】
本発明においては、組成物に相純粋な物質、特に相純粋なβ−リン酸トリカルシウムを添加すると、より大きい組織安定性を生じさせる。これは、熱膨張係数又は溶解度の異なる材料が無く、早期に粒状崩壊を惹起することがないことによる。本発明に係る組成物は連通細孔（マイクロ孔０．０１〜５０μｍ）をを有する粒子を含有するため、ｉｎ ｖｉｖｏでは組成物／生物材料（例えばβ−リン酸トリカルシウム）内部でも細胞供給が行われ得る。更に液体（例えば血液又は体液）が吸収性／分解性生物材料を内側から外側に向かって溶解するので、吸収と骨成長がほぼ同時に起こり得る。更に生物材料の連通マイクロ孔に起因する毛管力が、欠損部供給時に止血効果を生み出す。マイクロ孔（＞５０μｍ）は血管新生及び新生骨の発生のためのガイドの役割を果たす。この場合、細孔の直径は５０〜１００μｍの範囲で良好な結果を示す。長く曲がりくねった細孔は供給媒体との接触が行われなければ、完全に骨で満たされ得ない。それゆえ大きい細孔は小さい細孔によって連通するように形成されなければならない。大きい生物材料ブロックにおいては、このような多孔性は焼失性物質の注入、起泡又はボーリングによって達成される。粒状物質では粒間空隙がマクロ細孔の機能を満たす。
【００３６】
更に細孔の導入又は小さい粒子の使用によって、欠損部容積当たりの材料の量が比較的少なくでき、同時に骨欠損部の空間保持材としての機能が得られる。材料の量が比較的少なく、比較的小さい粒子を使用することと表面積が大きいこととの結果として、吸収速度が速くなる。
【００３７】
本発明に係る解決方法により、構造安定性が最適化されて、吸収中早期に貪食され得るサブ粒子に崩壊することがない。
【００３８】
本発明において、粒径範囲０．１〜１５０μｍ及び細孔直径０．０１〜５０μｍの多孔性粒子は、β−リン酸トリカルシウム、α−リン酸トリカルシウム、ホワイトロッカイト、リン酸テトラカルシウム、リン酸オクタカルシウム、ヒドロキシアパタイト、Ａ型カーボネートアパタイト、Ｂ型カーボネートアパタイト、カルシウム欠損型ヒドロキシアパタイト、無定形リン酸カルシウム及び／又は吸収可能なガラスセラミックスからなることができる。粒子は球状でも、多角形様に破砕され磨耗及び熱焼結法により丸められた形状を有してもよい。
【００３９】
このように形成された粒子からなる塑性変形可能なインプラント材料はペーストの形態でも、粘度のより高い、むしろ混練可能な形態乃至ワックス状の形態でも存在できる。ペースト状のインプラント材料は、直線カニューレ又は屈曲カニューレを用いた注射により最小の侵襲性で骨欠損部に適用され得るように製造されている。粒子の直径は注入カニューレのカニューレ径に合わせて最適化されている。粒径の最適化は、注射器の長手方向軸で測定して１〜６０°屈曲したカニューレを通してもペースト状材料を適用できるように選択されている。
【００４０】
本発明に係る粒子は水に難溶性且つ生物学的に活性であり、多角形様に破砕されて丸められた形状を有している。この形状により粒子堆積物の最適な結合が達成される。
【００４１】
本発明において本質的なことは、６０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子と、１〜３０質量％のデキストラン及び／又はカルボキシメチルデキストラン及び／又はヒアルロン酸及び／又はデルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース及び／又は酸化セルロース及び／又はゼラチン及び／又はこれらの混合物の水溶液又はアルコール溶液との混合物によって構成されていることである。多糖類誘導体、例えばカルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルヒアルロン酸及び硫酸化ヒアルロン酸の使用も本発明に含まれる。疎水性に改変されたリン酸カルシウム粒子を使用する特段の利点は、特に陰イオン多糖類及び多糖類誘導体、例えばヒアルロン酸又はカルボキシメチルデキストランが、それらのカルボキシル基を介してリン酸カルシウム表面と限定的な相互作用しかできない点にある。それによってレオロジー特性が好影響を受ける。本発明において、好ましくは８０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子、１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール４００、及び１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール６００の混合物から構成されている。ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール６００は、更に追加的に酸化安定剤を含むことができる。
【００４２】
本発明において、セラミック懸濁液をベースとした骨再生／骨代替物用の塑性変形可能な剤はペースト状で存在するため、注入カニューレを通して適用可能である。
【００４３】
この場合、水に低溶解性の粒子状成分の粒子形状と粒子の粒径は、注入カニューレの直径に適合されている。
【００４４】
本発明において、生物学的に活性な物質の平均粒径は、屈曲カニューレを通して混合物を適用できるように最適化されており、屈曲角度は注射器の長手方向軸で測定して最大６０°、好ましくは４５°である。
【００４５】
注入すべきセラミック粒子の粒径には上限が設けられているが（粒子がカニューレの前又は中で引っ掛かって動かなくなる）、過度に小さい粒径も制限される。種々の文献から、直径５μｍ以下の範囲の大量の粒子は過剰な異物反応を招く可能性のあることが知られている。この場合、粒子はマクロファージ（異物大食細胞）によって取り込まれ、運び出されるか、又は消化される（貪食作用）。これについては特に出版物（Ｓ．シミズ、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．１９８８，９（２），９５及びＪ．ファン・デル・モイレン及びＨ．Ｋ．ケルテン、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１９９４，２８，１４５５）で論じられている。その結果として無菌の過剰異物反応が生じて、周囲の軟組織の炎症を誘発することがある。貪食作用を示すマクロファージの周囲（炎症巣）のｐＨが低下する結果、その他のセラミックが小さいサブ粒子に崩壊し、これらも被食されてしまう。それによって生じた隙間には軟組織が発生して、有効な欠損治療の妨げとなり得る。
【００４６】
従って本発明においては、平均粒径は、大多数の粒子が被貪食可能な粒径を上回るように調節することが本質的である。
【００４７】
生物学的に活性な物質／粒子の本発明における本質的な平均粒径ｄ１０、ｄ５０、ｄ９０は、カニューレ直径ｋに対して次の関係にある。
ｋ≧３／２０＊ｄ１０＋１／２、ｋ≧２／２５＊ｄ５０及びｋ≧２／２５＊ｄ９０＋４／５
【００４８】
粒子の粒径と並んで、粒子の形状も本発明にとっての本質的な特徴である。多角形様に破砕された形状を得るためには、比較的大きい単位のセラミック粉末を圧粉し、焼結（焼成）し、破砕する。破砕された粒子を熱焼結プロセスに付すと、それらは丸められた焼結体構造を有する。このようにすると、移植後に周囲軟組織を刺激し得る鋭角領域が粒子表面に全く見られなくなる。
【００４９】
本発明に係る剤は、混練可能な状態で存在してよく、それにより骨欠損部に容易に適用及び適合され得る。
【００５０】
本発明に係るペースト状の剤／混合物は注入カニューレを通して適用可能である。該混合物は６０〜８０重量％、好ましくは６７〜７５重量％のβ−リン酸トリカルシウム、１７〜３７重量％、好ましくは２５〜３５重量％の水、及び０．３〜３重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％の低粘度メチルセルロースからなる。
【００５１】
本発明に係る混練可能なワックス状剤は、６５〜８５重量％、好ましくは６８〜７８重量％のβ−リン酸トリカルシウム、１３〜３２重量％、好ましくは２０〜３０重量％の水、及び０．１〜３重量％、好ましくは０．３〜１．０重量％の高粘度メチルセルロースの混合物からなることができる。
【００５２】
注入カニューレを通して適用可能な本発明に係る剤の他のペースト状の形態は、６０〜８０重量％、好ましくは６８〜７６重量％のβ−リン酸トリカルシウム、１５〜３５重量％、好ましくは２５〜３１重量％の水、０．１〜３重量％、好ましくは０．２〜０．９重量％の低粘度メチルセルロース、及び０．０１〜２重量％、好ましくは０．１〜０．６重量％のヒアルロン酸ナトリウム又はヒアルロン酸の混合物からなることができる。
【００５３】
本発明に係る剤の混練可能な形態は、６０〜８０重量％、好ましくは６５〜７８重量％のβ−リン酸トリカルシウム、２０〜３５重量％、好ましくは２４〜３０重量％の水、０．０５〜３重量％、好ましくは０．１〜０．７重量％の高粘度メチルセルロース、及び０．０５〜２重量％、好ましくは０．１〜０．５重量％のヒアルロン酸ナトリウム又はヒアルロン酸の混合物からなることができる。
【００５４】
特に有利なのは、２０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子、１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール４００、及び１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール６００の混合物の形態の剤である。更にＨＳ＋メソセル＋デキストラン、ＨＳ＋メソセル＋ＰＥＧ若しくはＨＳ＋メソセル＋ＰＥＧ＋デキストランの組み合わせが特に有利である。
【００５５】
本発明に係る剤の密度は１．３ｇ／ｃｍ３〜２．１ｇ／ｃｍ３、好ましくは１．６ｇ／ｃｍ３〜１．９ｇ／ｃｍ３であり、水溶性の有機結合剤が生物学的に活性な粒状物質と共に適用された状態で形状安定な多孔性堆積物を形成する。欠損部周辺の易溶性成分は繊維状組織と交換され、それによって多孔性粒子パッケージは形状が安定したままで徐々に統合されて、血管新生を伴って吸収される。
【００５６】
水溶性の有機結合剤は、生物学的に活性な粒状物質が２種の相、即ち主として粒状物質からなる密な相と水相とに沈澱分離することが防止されていると特に有利である。
【００５７】
更に、ヒドロゲルを生成する水又はアルコール溶媒に可溶の成分がアルギン酸塩、澱粉、多糖類、セルロース、改変セルロース、ヒアルロン酸及びこれらの塩、ゼラチン、コラーゲン、シェラック、ポリアクリル酸、これらの水溶液又はアルコール溶液、デキストラン、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物の群から選択された物質から得られ、生物学的に活性な物質がリン酸カルシウム、及び／又はナトリウム及び／又はカリウム及び／又はカルシウム及び／又はシリケートを含有する酸性及び／又は中性及び／又はアルカリ性バイオガラス、又は前記物質の混合物からなると特に有利である。
【００５８】
生物学的に活性な物質は、特に好ましくはリン酸モノカルシウム一水和物、無水リン酸モノカルシウム、リン酸ジカルシウム二水和物、無水リン酸ジカルシウム、β−リン酸トリカルシウム、α−リン酸トリカルシウム、リン酸テトラカルシウム、ホワイトロッカイト、リン酸オクタカルシウム、ヒドロキシアパタイト、オキシアパタイト、Ａ型カーボネートアパタイト、Ｂ型カーボネートアパタイト、カルシウム欠損型ヒドロキシアパタイト、無定形リン酸カルシウム、炭素含有無定形リン酸カルシウム又は前記物質の混合物からなる。本発明に係る混練及び注入可能なペースト状の組成物の利点は、ヒドロゲルを生成する水又はアルコール溶媒に可溶の成分が結晶化抑制作用を有していることであり、リン酸カルシウム系又はその他の可能なセラミック成分が水の影響下で別の相に再結晶化することが、これらの安定化成分によって抑制される。
【００５９】
更に、本発明剤は成長誘導タンパク質を含み、骨発生又は組織発生又は骨発生を持続的に促進することができる。これらの成長因子は成長因子（ＧＦ）又は骨形態形成タンパク質の族から得てもよい。この場合用いられるのは成長因子ＢＭＰ−１〜ＢＭＰ−１２、特に好ましくはＢＭＰ−２及びＢＭＰ−７、及び／又はＦＧＦ、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＩＧＦ、ＨＧＦ、ＰＴＨ及び／又はこれらの混合物である。更に直接患者自身の血液から得られた成長因子混合物、例えば多血小板血漿（ＰＲＰ）が剤内に含まれてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、粒子をヒドロゲルマトリックス内に取り入れた本発明に係る剤の実施形態を示す。
【図２】図２は、表面で凝固した血液と、吸収されたヒドロゲルマトリックスによって形成された細孔を有する、図１に従う実施形態を示す。
【図３】図３は、図１に従う本発明に係る実施形態の相安定性に関する測定結果を示すグラフである。
【図４】図４は、図１に従う本発明に係る剤の実施形態の種々の貯蔵媒質中の変換安定性若しくは再結晶化安定性に関する測定結果を示す別のグラフ（粉末Ｘ線回折図）である。
【図５】図５は、図１に従う本発明に係る剤の実施形態の難溶性粒状成分における細孔分布を証明するための水銀圧入式ポロシメータ測定のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
以下、本発明を図面及び実施例に基づき詳細に説明する。
【００６２】
リン酸カルシウムをベースとした本発明に係る剤は、
ａ）水に低溶解性の粒子状成分、及び
ｂ）水溶性、液状又はゼラチン状の少なくとも１種の成分
を含んでおり、ペースト状混合物として形成されている。
【００６３】
易溶性ヒドロゲル成分は、骨欠損部において内在的細孔形成剤として作用する。剤の粒子間の空隙は、それらの粒径が粒径及び粒度分布に依存し、血管及び組織の新生に用いられる。
【００６４】
更にこの易溶性ヒドロゲルマトリックスは粒子堆積物を嵩高くし、同時に凝集促進剤として用いられ注入性を確保する。
【００６５】
図１に示すように、ヒドロマトリックス（１）は粒子（２）間に存在する。
【００６６】
図２に概略的に示すように、本発明に係る剤を欠損部に注入するとカルシウムに誘導されて血液（３）が粒子堆積物の表面で凝固する。
【００６７】
易溶性ヒドロゲル成分が短時間に吸収されて、繊維状組織によって安定化された粒子堆積物が後に残る。このとき大きい粒間空隙を有するバイオセラミックからなるこの堆積物は、骨代替材料に求められる細孔率、相純度及び吸収性等に関する全要件を満たす。
【００６８】
「低溶解性」という概念は、当該物質が室温下で水に最大で濃度１００ｍｇ／Ｌ溶解まで溶解する溶解性と理解されたい。
【００６９】
本発明において、剤の粒子は０．１〜１５０μｍの範囲の粒径と０．０１〜５０μｍの直径を有し、β−リン酸トリカルシウム、α−リン酸トリカルシウム、ホワイトロッカイト、リン酸オクタカルシウム、ヒドロキシアパタイト、Ａ型カーボネートアパタイト、Ｂ型カーボネートアパタイト、カルシウム欠損型ヒドロキシアパタイト、無定形リン酸カルシウム及び／又は吸収可能なガラスセラミックスからなることができる。
【００７０】
リン酸カルシウム粒子は球状でも、多角形様に破砕され磨耗及び熱焼結法により丸められた形状を有してもよい。
【００７１】
０．１〜１５０μｍの粒径範囲にある上述の粒子は、０．０１〜５０μｍの細孔径を有する。
【００７２】
本発明に係る塑性変形可能な剤は、ペースト状の形態でも、粘度のより高い、むしろ混練可能な形態乃至ワックス状の形態でも存在できる。
【００７３】
剤のペースト状の形態は、直線カニューレ又は屈曲カニューレを用いた注射により最小の侵襲性で骨欠損部に適用され得るように形成されている。
【００７４】
粒子の直径は注入カニューレのカニューレ径に合わせて最適化されている。粒径の最適化は、注射器の長手方向軸で測定して最大６０°屈曲したカニューレを通してもペースト状材料を適用できるように選択されている。
【００７５】
本発明にとって本質的なことは、好ましくは６０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子と、１〜３０質量％のデキストラン及び／又はカルボキシメチルデキストラン及び／又はヒアルロン酸及び／又はデルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース及び／又は酸化セルロース及び／又はゼラチン及び／又はこれらの混合物の水溶液又はアルコール溶液との混合物によって構成されていることである。多糖類誘導体、例えばカルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルヒアルロン酸及び硫酸化ヒアルロン酸の使用も本発明に含まれる。
【００７６】
本発明においては、好ましくは８０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子、１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール４００及び１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール６００の混合物から構成されている。ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール６００は、追加的に更に酸化安定剤を含むことができる。
【００７７】
図４は、次の粉末Ｘ線回折図を示している。
（１）出発原料のβ−ＴＣＰセラミック
（２）ヒアルロン酸溶液中のβ−ＴＣＰ
（３）デキストラン溶液中のβ−ＴＣＰ
（４）水中に１２週間貯蔵後のメチルセルロース溶液のβ−ＴＣＰ
この図から読み取ることができるように、本発明に係る組成物においてリン酸カルシウム類の他の相への転移は生じない。
【００７８】
図５は、次の粉末Ｘ線回折図の詳細な記録を示している。
（１）出発原料のβ−ＴＣＰセラミック
（２）水中に１２週間貯蔵後の同セラミック
この図から読み取ることができるように、水性懸濁液においてβ−ＴＣＰのヒドロキシアパタイトへの部分的な転移／再結晶化が生じた。
【００７９】
本発明に係る剤は乾熱殺菌するか、或いは線量８〜３０ｋＧｙ（キログレイ）のガンマ放射で殺菌することができる。
【００８０】
本発明に係る剤に使用されるヒアルロン酸又はヒアルロン酸塩はバイオテクノロジーによって製造できる。この場合、ヒアルロン酸の分子量は１，５００，０００〜４，５００，０００Ｄａであり、殺菌により７００，０００〜２，５００，０００Ｄａに減少する。
【実施例】
【００８１】
以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００８２】
塑性変形可能なインプラント材料の製造には、次の成分Ａ〜Ｋを使用することができる。
【００８３】
成分Ａ：
バイオテクノロジーにより製造された分子量２．５ＭＤａのヒアルロン酸ナトリウム。
【００８４】
成分Ｂ：
相純度９９％のβ−リン酸トリカルシウム。多角形様に破砕された後、破砕面が摩擦と後続の焼成により丸められたセラミック粒子で、細孔率２０±５％、細孔径分布０．１〜５０μｍ、見掛け密度１．１±０．１ｇ／ｃｍ３及び粒径＜６３μｍ（ｄ５０＝１５±５μｍ）を有する。
【００８５】
成分Ｃ：
注入用の温水（３０℃）
成分Ｄ：
低粘度のメチルセルロース
成分Ｅ：
高粘度のメチルセルロース
成分Ｆ：
高粘度のヒドロキシプロピルセルロース
成分Ｇ：
低粘度のヒドロキシプロピルセルロース
成分Ｈ：
ポリエチレングリコール４００
成分Ｉ：
ポリエチレングリコール２０，０００
成分Ｋ：
デキストラン
【実施例１】
【００８６】
成分Ａ（０．３ｇ）に成分Ｃ（２０．０５ｇ）を加える。４時間膨潤させた後のゲルを無菌濾過し、成分Ｂ（計５０ｇ）を添加し、完全に混合する。混合物を容器に入れ１２１℃で乾熱殺菌する。カニューレを介して押出し可能な濃度のペースト状の均質混合物が得られる。この混合物は欠損部状況に適合するように進入し、空気の作用により表面が容易に硬化する。この硬化は圧縮空気銃から穏やかな空気流を送ることによって加速され得る。乾熱殺菌後の材料の分子量は１．７±０．５ＭＤａである。４時間遠心した後でも固体又は液体の沈澱は見られない。押し出されたペーストは周囲組織に良好に付着する。生体環境におけるシミュレーション（生理的条件下にある加湿チャンバ）においては、押し出された表面が乾燥したペースト体はその形状を維持していた。
【実施例２】
【００８７】
成分Ａ（０．２ｇ）に成分Ｃ（２０．０ｇ）を加える。４時間膨潤させた後の膨潤ゲルを無菌濾過し、成分Ｂ（計６３．４ｇ）を攪拌下でゆっくりと添加し、完全に混合する。混合物を密閉容器に入れ１２１℃で乾熱殺菌する。
【００８８】
可塑性の均質混合物が得られる。この混合物はその可塑性によって骨欠損部に容易に適用することができ、取り囲まれた組織と良好に付着し、空気の作用により表面が容易に硬化する。この硬化は圧縮空気銃から穏やかな空気流を送ることによって加速され得る。乾熱殺菌後の材料の分子量は１．７±０．５ＭＤａである。４時間遠心した後でも固体又は液体の沈澱は見られない。押し出されたペーストは周囲組織に良好に付着する。生体環境におけるシミュレーション（生理的条件下にある加湿チャンバ）においては、表面が乾燥した形成体はその形状を維持していた。
【実施例３】
【００８９】
成分Ｄ（２２５ｍｇ）と成分Ａ（３８ｍｇ）を混合し、成分Ｃ（９．７ｇ）を攪拌下でゆっくりと添加する。１時間膨潤させた後の膨潤ゲルを無菌濾過し、成分Ｂ（計２２ｇ）を攪拌下でゆっくりと添加し、完全に混合する。混合物を密閉容器に入れ１２１℃で乾熱殺菌する。カニューレを介して押出し可能な濃度のペースト状の均質混合物が得られる。この混合物は欠損部状況に適合するように進入し、空気の作用により表面が容易に硬化する。この硬化は圧縮空気銃から穏やかな空気流を送ることによって加速され得る。４時間遠心した後でも固体又は液体の沈澱は見られない。数週間放置しても、多量の水溶液が表面に出てくることはない。押し出されたペーストは周囲組織に良好に付着する。生体環境におけるシミュレーション（生理的条件下にある加湿チャンバ）においては、押し出された表面が乾燥したペースト体はその形状を維持していた。
【実施例４】
【００９０】
成分Ｅ（２００ｍｇ）と成分Ａ（１００ｍｇ）を混合し、成分Ｃ（１９ｇ）を攪拌下でゆっくりと添加する。１時間膨潤させた後の膨潤ゲルを無菌濾過し、成分Ｂ（計５８ｇ）を攪拌下でゆっくりと添加し、完全に混合する。混合物を密閉容器に入れ１２１℃で乾熱殺菌する。可塑性の均質混合物が得られる。この混合物はその可塑性によって骨欠損部に容易に適用することができ、取り囲まれた組織と良好に付着し、空気の作用により表面が容易に硬化する。この硬化は圧縮空気銃から穏やかな空気流を送ることによって加速され得る。４時間遠心した後でも固体又は液体の沈澱は見られない。数週間放置しても、多量の水溶液が表面に出てくることはない。生体環境におけるシミュレーション（生理的条件下にある加湿チャンバ）においては、表面が乾燥した形成体はその形状を維持していた。
【実施例５】
【００９１】
成分Ｆ（５００ｍｇ）を成分Ｃ（１０．０ｇ）に加える。４時間膨潤させた後の膨潤ゲルを無菌濾過し、成分Ｂ（計２７ｇ）を攪拌下でゆっくりと添加し、完全に混合する。混合物を密閉容器に入れ１２１℃で乾熱殺菌する。可塑性の均質素材が得られる。この素材はその可塑性によって骨欠損部に容易に適用することができ、取り囲まれた組織と良好に付着し、空気の作用により表面が容易に硬化する。この硬化は圧縮空気銃から穏やかな空気流を送ることによって加速され得る。４時間遠心した後でも固体又は液体の沈澱は見られない。生体環境におけるシミュレーション（生理的条件下にある加湿チャンバ）においては、表面が乾燥した形成体はその形状を維持していた。
【実施例６】
【００９２】
成分Ｇ（５００ｍｇ）を成分Ｃ（１０．０ｇ）に加える。４時間膨潤させた後の膨潤ゲルを無菌濾過し、成分Ｂ（計２２ｇ）を攪拌下でゆっくりと添加し、完全に混合する。混合物を密閉容器に入れ１２１℃で乾熱殺菌する。
【００９３】
カニューレを介して押出し可能な濃度のペースト状の均質混合物が得られる。この混合物は欠損部状況に適合するように進入し、空気の作用により表面が容易に硬化する。この硬化は圧縮空気銃から穏やかな空気流を送ることによって加速され得る。４時間遠心した後でも固体又は液体の沈澱は見られない。押し出されたペーストは周囲組織に良好に付着する。生体環境におけるシミュレーション（生理的条件下にある加湿チャンバ）においては、押し出された表面が乾燥したペースト体はその形状を維持していた。
【実施例７】
【００９４】
成分Ｈ（１．９ｇ）を無菌濾過し、続いて成分Ｂ（５ｇ）を攪拌下でゆっくりと加える。注射器により容易に押し出し可能な進入性の高いペーストが得られる。このペーストは欠損部間の空間に進入する。数時間の遠心の後でもＴＣＰ粒子は懸濁液の状態を維持する。この材料は骨形成材料、特に欠損部の補綴材料として非常に好適である。
【実施例８】
【００９５】
成分Ｉ（２．０ｍｇ）を成分Ｃ（１０．０ｇ）に加える。ホモジネーションの後、無菌濾過する。その後、成分Ｂ（２５ｇ）と共に激しく混合する。注射器により容易に押し出し可能な進入性の高いペーストが得られる。この素材は進入性が高く、欠損部間の空間に理想的に進入して周囲の組織に付着する。数時間の遠心の後でもＴＣＰ粒子は懸濁液の状態を維持する。この材料は骨形成材料、特に複雑な欠損状態に非常に好適である。
【実施例９】
【００９６】
成分Ｉ（０．２ｇ）を成分Ｈ（１０．０ｇ）に加える。ホモジネーションの後、無菌濾過する。その後、成分Ｂ（２５ｇ）と共に激しく混合する。押し出し、混練は可能ではないが容易に弾性的でロウ様の可塑性を示す素材を得る。このような可塑性により、本素材は種々タイプの欠損部によく適合し、損傷部の一時的な空間保持材として留めることも可能である。数時間の遠心の後でもＴＣＰ粒子は懸濁液の状態を維持する。この材料は骨形成材料、特に複雑な欠損状態に非常に好適である。
【実施例１０】
【００９７】
成分Ｋ（３．０ｇ）を成分Ｃ（１０．０ｇ）に加える。成分Ｋを溶解した後、無菌濾過し、成分Ｂ（２６．３ｇ）を添加する。注射器で押し出し可能で、カニューレから滴下しない可塑性を示すペーストを得る。このような可塑性により、本材料は種々タイプの欠損部によく適合し、損傷部の一時的な空間保持材として留めることも可能である。数時間の遠心の後でもＴＣＰ粒子は懸濁液の状態を維持する。この材料は骨形成材料、特に複雑な欠損状態に非常に好適である。
【実施例１１】
【００９８】
成分Ｄ（３００ｍｇ）を成分Ｃ（１０ｇ）に加える。１時間膨潤させた後、成分Ｂ（２５ｇ）を上述の表の平均粒径範囲として添加し、完全に混合する。ペースト状素材を得、種々のカニューレ径における押し出し性をテストする。押し出し性は上述の表の記載よりも低くく、押し出し用ペーストの製造のための種々の粒子径に好適であることが示される。
【００９９】
試料
直径０．８ｍｍのカニューレによる押出し性
直径２．０ｍｍのカニューレによる押出し性
＋＋＋＝非常に良好（良好且つ均質な押出し性）
＋＋＝良好ないし非常に良好（良好な押出し性）
＋＝良好ないし中位（満足できる押出し性、若干の粒子が引っ掛かって軽い抵抗感あり）
−−＝中位（十分な押出し性、粒子が引っ掛かって抵抗が大きい）
−−＝困難（僅かな押出し性、粒子がすぐに引っ掛かる）
−−−＝非常に困難（押出し不可能、粒子が引っ掛かって動かない）
【０１００】
本発明に係る組成物の利点は、低コストで実現され、骨欠損部に注射により注入されるか、又は択一的に混練可能な物質として骨欠損部に適用／適合され得る、相安定及び沈降安定で内在性細孔を形成する塑性変形可能なインプラント材料が提供されることである。
【０１０１】
本発明に係る組成物において、水溶性の液状又はペースト状の成分が、水に難溶性で生物学的に活性な、多角形様に破砕されて丸められた、粒径０．１〜１５０μｍ及び細孔直径０．０１〜５０μｍの粒子を安定化させて、これらの粒子が溶解／再結晶化プロセスにより他の相又は物質に変換されないようにする。
【０１０２】
更に、ペースト状のインプラント材料／本発明に係る組成物を本発明に従って適用すると、水溶性の有機結合剤が生物学的に活性な粒状物質と共に、適用された状態で形状安定な多孔性堆積物を形成する。この場合、欠損部周辺の易溶性成分は繊維状組織と交換され、それによって多孔性粒子パッケージは形状が安定したままで徐々に統合されて、血管新生を伴って吸収される。
【０１０３】
上述の記述、以下の請求項及び図面に示された特徴は、個々独立でも、互いに任意に組み合わせても発明にとって本質的であり得る。
【符号の説明】
【０１０４】
１ ヒドロゲルマトリックス
２ 粒子
３ 凝固した血液
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水に低溶解性の粒子状の多孔性成分と、水又はアルコールに溶解した液状、ワックス状又はゼラチン状の少なくとも１種の成分とを含む、セラミック懸濁液をベースとしたペースト状混合物である骨再生／骨代替物用の塑性変形可能な剤であって、水に低溶解性の成分が６０〜９８重量％であり、水又はアルコールに溶解した成分が１〜３０重量％であり、粒子状成分の粒子の直径が被貪食可能な粒子より本質的に大きく、且つ標準注入カニューレの貫通径より小さい範囲にあり、水又はアルコールに溶解した成分の割合が０．１〜３重量％であることを特徴とする剤。
【請求項２】
前記粒子の粒径は０．１〜１５０μｍの範囲にあることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項３】
前記粒子は０．０１〜５０μｍの範囲の細孔を有することを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項４】
前記粒子は多角形様に破砕されて丸められた焼結体構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項５】
前記多角形様に破砕されて丸められた粒径０．１〜１５０μｍ及び細孔直径０．０１〜５０μｍを有する粒子は、溶解／再結晶化プロセスによって他の相又は物質に変換されないように安定化されていることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項６】
前記水に低溶解性の粒子状成分は生物学的に活性な物質であることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項７】
前記生物学的に活性な物質はリン酸カルシウム及び／又は生体活性ガラスセラミックであることを特徴とする、請求項６に記載の剤。
【請求項８】
前記粒子はリン酸カルシウム、及び／又はナトリウム及び／又はカリウム及び／又はカルシウム及び／又はシリケートを含有する酸性及び／又は中性及び／又はアルカリ性バイオガラス、又は前記物質の混合物からなることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項９】
前記粒子はリン酸モノカルシウム一水和物、無水リン酸モノカルシウム、リン酸ジカルシウム二水和物、無水リン酸ジカルシウム、β−リン酸トリカルシウム、α−リン酸トリカルシウム、リン酸テトラカルシウム、ホワイトロッカイト、リン酸オクタカルシウム、ヒドロキシアパタイト、オキシアパタイト、Ａ型カーボネートアパタイト、Ｂ型カーボネートアパタイト、カルシウム欠損型ヒドロキシアパタイト、無定形リン酸カルシウム、炭素含有無定形リン酸カルシウム、又は前記物質の混合物からなることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項１０】
前記粒子は相純粋なβ−リン酸トリカルシウムからなることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項１１】
水溶性、液状、ワックス状又はゼラチン状の成分は、有機結合剤の水溶液又はアルコール溶液から、好ましくはアルギン酸塩、澱粉、多糖類、セルロース、改変セルロース、ヒアルロン酸及びこれらの塩、ゼラチン、コラーゲン、シェラック、ポリアクリル酸、これらの水溶液又はアルコール溶液、デキストラン、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物からなることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項１２】
前記剤は少なくとも１種の結合剤と沈降を抑制する安定化物質を含むことを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項１３】
前記結合剤は有機物質、特にアルギン酸塩、澱粉、多糖類、セルロース、改変セルロース、ヒアルロン酸及びこれらの塩、ゼラチン、コラーゲン、ポリアクリル酸、タンパク質、これらの水溶液又はアルコール溶液、デキストラン、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物の群の物質であることを特徴とする、請求項１２に記載の剤。
【請求項１４】
水溶性、液状、ワックス状又はゼラチン状の成分は、６０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子と、１〜３０質量％のデキストラン及び／又はカルボキシメチルデキストラン及び／又はヒアルロン酸及び／又はヒアルロン酸ナトリウム及び／又はデルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース及び／又は酸化セルロース及び／又はゼラチン及び／又はアルギン酸塩及び／又はポリアクリル酸との混合物からなることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項１５】
前記剤は乾熱殺菌可能であることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項１６】
前記剤は線量８〜３０ｋＧｙのガンマ放射で殺菌可能であることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項１７】
前記ヒアルロン酸又はヒアルロン酸塩はバイオテクノロジーにより製造されることを特徴とする、請求項１３又は１４に記載の剤。
【請求項１８】
前記ヒアルロン酸の分子量は１，５００，０００〜４，５００，０００Ｄａであり、殺菌により７００，０００〜２，５００，０００Ｄａに減少することを特徴とする、請求項１５及び１７に記載の剤。
【請求項１９】
前記剤は６０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子と、１〜３０質量％のデキストラン及び／又はカルボキシメチルデキストラン及び／又はヒアルロン酸及び／又はデルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース及び／又は酸化セルロース及び／又はゼラチン及び／又はこれらの混合物の水溶液又はアルコール溶液とからなる混合物を含んでいることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項２０】
前記剤はペースト状の形態で存在し、注入カニューレを通して適用可能であり、水に低溶解性成分である粒状物の粒子形状と粒径は、該剤が注入カニューレを通して適用可能であるように注入カニューレの直径に適合されていることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項２１】
前記注入カニューレは直線状であるか又は屈曲していることを特徴とする、請求項２０に記載の剤。
【請求項２２】
前記屈曲したカニューレは、注射器の長手方向軸で測定して最大６０°、好ましくは４５°の角度を備えることを特徴とする、請求項２１に記載の剤。
【請求項２３】
前記粒子の平均粒径ｄ１０、ｄ５０及びｄ９０は、カニューレ直径ｋに対してｋ≧３／２０＊ｄ１０＋１／２、ｋ≧２／２５＊ｄ５０及びｋ≧２／２５＊ｄ９０＋４／５の関係を有することを特徴とする、請求項２０に記載の剤。
【請求項２４】
前記剤は骨欠損部に適用及び適合できるように混練可能であることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項２５】
前記剤は注入カニューレを通して適用可能であり、６０〜８０重量％、好ましくは６７〜７５重量％のβ−リン酸トリカルシウム、１７〜３７重量％、好ましくは２５〜３５重量％の水、及び０．３〜３重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％の低粘度メチルセルロースを含む混合物からなることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項２６】
前記剤は、６５〜８５重量％、好ましくは６８〜７８重量％のβ−リン酸トリカルシウム、１３〜３２重量％、好ましくは２０〜３０重量％の水、及び０．１〜３重量％、好ましくは０．３〜１．０重量％の高粘度メチルセルロースを含む混合物からなることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項２７】
前記剤は、６０〜８０重量％、好ましくは６８〜７６重量％のβ−リン酸トリカルシウム、１５〜３５重量％、好ましくは２５〜３１重量％の水、０．１〜３重量％、好ましくは０．２〜０．９重量％の低粘度メチルセルロース、及び０．０１〜２重量％、好ましくは０．１〜０．６重量％のヒアルロン酸ナトリウム又はヒアルロン酸を含む混合物からなることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項２８】
前記剤は２０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子、１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール４００、及び１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール６００を含む混合物からなることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項２９】
前記剤の密度は１．３ｇ／ｃｍ３〜２．１ｇ／ｃｍ３、好ましくは１．６ｇ／ｃｍ３〜１．９ｇ／ｃｍ３であることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項３０】
前記水溶性の有機結合剤はその溶液濃度に条件付けられた付着性により、適用された状態で前記粒子を形状安定な多孔性堆積物に結合することを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項３１】
前記水溶性の有機結合剤は欠損部周囲で、結合物質が繊維状組織により同時に置換され得る速度で溶解可能であることを特徴とする、請求項３０に記載の剤。
【請求項３２】
前記ヒドロゲルを生成する水又はアルコール溶媒に可溶の成分はアルギン酸塩、澱粉、多糖類、セルロース、改変セルロース、ヒアルロン酸及びこれらの塩、ゼラチン、コラーゲン、シェラック、ポリアクリル酸、これらの水溶液又はアルコール溶液、デキストラン、ポリエチレングリコール、並びにこれらの混合物の群の物質からなることを特徴とする、請求項１から３１までのいずれか１項以上に記載の剤。
【請求項３３】
前記生物学的に活性な物質はリン酸カルシウム及び／又はナトリウム及び／又はカリウム及び／又はカルシウム及び／又はシリケートを含有する酸性及び／又は中性及び／又はアルカリ性バイオガラス、又はこれら物質の混合物からなることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項３４】
前記生物学的に活性な物質はリン酸モノカルシウム一水和物、無水リン酸モノカルシウム、リン酸ジカルシウム二水和物、無水リン酸ジカルシウム、β−リン酸トリカルシウム、α−リン酸トリカルシウム、リン酸テトラカルシウム、ホワイトロッカイト、リン酸オクタカルシウム、ヒドロキシアパタイト、オキシアパタイト、Ａ型カーボネートアパタイト、Ｂ型カーボネートアパタイト、カルシウム欠損型ヒドロキシアパタイト、無定形リン酸カルシウム、炭素含有無定形リン酸カルシウム、又はこれら物質の混合物からなることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項３５】
前記剤は成長誘導タンパク質を含むことを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項３６】
前記剤は成長因子（ＧＦ）又は骨形態形成タンパク質類から選択される成長因子を含むことを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項３７】
前記成長因子はＢＭＰ−１〜ＢＭＰ−１２、特に好ましくはＢＭＰ−２及びＢＭＰ−７、及び／又はＦＧＦ、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＩＧＦ、ＨＧＦ、ＰＴＨ及び／又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項３４に記載の剤。
【請求項３８】
剤は多血小板血漿（ＰＲＰ）を含むことを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項３９】
先の請求項の１項以上に記載の剤を製造するための方法であって、粒子の直径が被貪食可能な粒子より圧倒的に大きい範囲にあり、慣用的な注入カニューレのその都度の貫通径に適合されて使用され、沈降を抑制する安定化物質を同時に添加して結合剤と完全に混和されることを特徴とする方法。
【請求項４０】
８０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子、１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール４００、及び１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール６００が混合されることを特徴とする、請求項３７に記載の剤の製造方法。
【請求項４１】
ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール６００は、混合物の追加的な酸化安定剤であることを特徴とする、請求項３８に記載の剤の製造方法。
【請求項４２】
先の請求項の１項以上に記載の剤を製造するための方法であって、ヒドロゲルを生成する水又はアルコール溶媒に可溶の１種以上の成分を溶剤に添加して、所定の膨潤時間の後に無菌濾過し、次いで生物学的に活性な物質と攪拌下で混合し、数時間攪拌した後に密閉された適用システムに充填し、１０〜６０分間１００〜１３０℃の加熱下で殺菌することを特徴とする、方法。
【請求項４３】
先の請求項の１項以上に記載の剤を製造するための方法であって、水溶性の液状又はペースト状の成分は、水に難溶性で生物学的に活性な、多角形様に破砕されて丸められた、粒径０．１〜１５０μｍ及び細孔径０．０１〜５０μｍの粒子を、溶解／再結晶化プロセスにより他の相又は物質に変換されないように安定化させることを特徴とする、方法。
【請求項１】
水に低溶解性の粒子状の多孔性成分と、水又はアルコールに溶解した液状、ワックス状又はゼラチン状の少なくとも１種の成分とを含む、セラミック懸濁液をベースとしたペースト状混合物である骨再生／骨代替物用の塑性変形可能な剤であって、水に低溶解性の成分が６０〜９８重量％であり、水又はアルコールに溶解した成分が１〜３０重量％であり、粒子状成分の粒子の直径が被貪食可能な粒子より本質的に大きく、且つ標準注入カニューレの貫通径より小さい範囲にあり、水又はアルコールに溶解した成分の割合が０．１〜３重量％であることを特徴とする剤。
【請求項２】
前記粒子の粒径は０．１〜１５０μｍの範囲にあることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項３】
前記粒子は０．０１〜５０μｍの範囲の細孔を有することを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項４】
前記粒子は多角形様に破砕されて丸められた焼結体構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項５】
前記多角形様に破砕されて丸められた粒径０．１〜１５０μｍ及び細孔直径０．０１〜５０μｍを有する粒子は、溶解／再結晶化プロセスによって他の相又は物質に変換されないように安定化されていることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項６】
前記水に低溶解性の粒子状成分は生物学的に活性な物質であることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項７】
前記生物学的に活性な物質はリン酸カルシウム及び／又は生体活性ガラスセラミックであることを特徴とする、請求項６に記載の剤。
【請求項８】
前記粒子はリン酸カルシウム、及び／又はナトリウム及び／又はカリウム及び／又はカルシウム及び／又はシリケートを含有する酸性及び／又は中性及び／又はアルカリ性バイオガラス、又は前記物質の混合物からなることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項９】
前記粒子はリン酸モノカルシウム一水和物、無水リン酸モノカルシウム、リン酸ジカルシウム二水和物、無水リン酸ジカルシウム、β−リン酸トリカルシウム、α−リン酸トリカルシウム、リン酸テトラカルシウム、ホワイトロッカイト、リン酸オクタカルシウム、ヒドロキシアパタイト、オキシアパタイト、Ａ型カーボネートアパタイト、Ｂ型カーボネートアパタイト、カルシウム欠損型ヒドロキシアパタイト、無定形リン酸カルシウム、炭素含有無定形リン酸カルシウム、又は前記物質の混合物からなることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項１０】
前記粒子は相純粋なβ−リン酸トリカルシウムからなることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項１１】
水溶性、液状、ワックス状又はゼラチン状の成分は、有機結合剤の水溶液又はアルコール溶液から、好ましくはアルギン酸塩、澱粉、多糖類、セルロース、改変セルロース、ヒアルロン酸及びこれらの塩、ゼラチン、コラーゲン、シェラック、ポリアクリル酸、これらの水溶液又はアルコール溶液、デキストラン、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物からなることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項１２】
前記剤は少なくとも１種の結合剤と沈降を抑制する安定化物質を含むことを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項１３】
前記結合剤は有機物質、特にアルギン酸塩、澱粉、多糖類、セルロース、改変セルロース、ヒアルロン酸及びこれらの塩、ゼラチン、コラーゲン、ポリアクリル酸、タンパク質、これらの水溶液又はアルコール溶液、デキストラン、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物の群の物質であることを特徴とする、請求項１２に記載の剤。
【請求項１４】
水溶性、液状、ワックス状又はゼラチン状の成分は、６０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子と、１〜３０質量％のデキストラン及び／又はカルボキシメチルデキストラン及び／又はヒアルロン酸及び／又はヒアルロン酸ナトリウム及び／又はデルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース及び／又は酸化セルロース及び／又はゼラチン及び／又はアルギン酸塩及び／又はポリアクリル酸との混合物からなることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項１５】
前記剤は乾熱殺菌可能であることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項１６】
前記剤は線量８〜３０ｋＧｙのガンマ放射で殺菌可能であることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項１７】
前記ヒアルロン酸又はヒアルロン酸塩はバイオテクノロジーにより製造されることを特徴とする、請求項１３又は１４に記載の剤。
【請求項１８】
前記ヒアルロン酸の分子量は１，５００，０００〜４，５００，０００Ｄａであり、殺菌により７００，０００〜２，５００，０００Ｄａに減少することを特徴とする、請求項１５及び１７に記載の剤。
【請求項１９】
前記剤は６０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子と、１〜３０質量％のデキストラン及び／又はカルボキシメチルデキストラン及び／又はヒアルロン酸及び／又はデルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース及び／又は酸化セルロース及び／又はゼラチン及び／又はこれらの混合物の水溶液又はアルコール溶液とからなる混合物を含んでいることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項２０】
前記剤はペースト状の形態で存在し、注入カニューレを通して適用可能であり、水に低溶解性成分である粒状物の粒子形状と粒径は、該剤が注入カニューレを通して適用可能であるように注入カニューレの直径に適合されていることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項２１】
前記注入カニューレは直線状であるか又は屈曲していることを特徴とする、請求項２０に記載の剤。
【請求項２２】
前記屈曲したカニューレは、注射器の長手方向軸で測定して最大６０°、好ましくは４５°の角度を備えることを特徴とする、請求項２１に記載の剤。
【請求項２３】
前記粒子の平均粒径ｄ１０、ｄ５０及びｄ９０は、カニューレ直径ｋに対してｋ≧３／２０＊ｄ１０＋１／２、ｋ≧２／２５＊ｄ５０及びｋ≧２／２５＊ｄ９０＋４／５の関係を有することを特徴とする、請求項２０に記載の剤。
【請求項２４】
前記剤は骨欠損部に適用及び適合できるように混練可能であることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項２５】
前記剤は注入カニューレを通して適用可能であり、６０〜８０重量％、好ましくは６７〜７５重量％のβ−リン酸トリカルシウム、１７〜３７重量％、好ましくは２５〜３５重量％の水、及び０．３〜３重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％の低粘度メチルセルロースを含む混合物からなることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項２６】
前記剤は、６５〜８５重量％、好ましくは６８〜７８重量％のβ−リン酸トリカルシウム、１３〜３２重量％、好ましくは２０〜３０重量％の水、及び０．１〜３重量％、好ましくは０．３〜１．０重量％の高粘度メチルセルロースを含む混合物からなることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項２７】
前記剤は、６０〜８０重量％、好ましくは６８〜７６重量％のβ−リン酸トリカルシウム、１５〜３５重量％、好ましくは２５〜３１重量％の水、０．１〜３重量％、好ましくは０．２〜０．９重量％の低粘度メチルセルロース、及び０．０１〜２重量％、好ましくは０．１〜０．６重量％のヒアルロン酸ナトリウム又はヒアルロン酸を含む混合物からなることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項２８】
前記剤は２０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子、１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール４００、及び１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール６００を含む混合物からなることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項２９】
前記剤の密度は１．３ｇ／ｃｍ３〜２．１ｇ／ｃｍ３、好ましくは１．６ｇ／ｃｍ３〜１．９ｇ／ｃｍ３であることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項３０】
前記水溶性の有機結合剤はその溶液濃度に条件付けられた付着性により、適用された状態で前記粒子を形状安定な多孔性堆積物に結合することを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項３１】
前記水溶性の有機結合剤は欠損部周囲で、結合物質が繊維状組織により同時に置換され得る速度で溶解可能であることを特徴とする、請求項３０に記載の剤。
【請求項３２】
前記ヒドロゲルを生成する水又はアルコール溶媒に可溶の成分はアルギン酸塩、澱粉、多糖類、セルロース、改変セルロース、ヒアルロン酸及びこれらの塩、ゼラチン、コラーゲン、シェラック、ポリアクリル酸、これらの水溶液又はアルコール溶液、デキストラン、ポリエチレングリコール、並びにこれらの混合物の群の物質からなることを特徴とする、請求項１から３１までのいずれか１項以上に記載の剤。
【請求項３３】
前記生物学的に活性な物質はリン酸カルシウム及び／又はナトリウム及び／又はカリウム及び／又はカルシウム及び／又はシリケートを含有する酸性及び／又は中性及び／又はアルカリ性バイオガラス、又はこれら物質の混合物からなることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項３４】
前記生物学的に活性な物質はリン酸モノカルシウム一水和物、無水リン酸モノカルシウム、リン酸ジカルシウム二水和物、無水リン酸ジカルシウム、β−リン酸トリカルシウム、α−リン酸トリカルシウム、リン酸テトラカルシウム、ホワイトロッカイト、リン酸オクタカルシウム、ヒドロキシアパタイト、オキシアパタイト、Ａ型カーボネートアパタイト、Ｂ型カーボネートアパタイト、カルシウム欠損型ヒドロキシアパタイト、無定形リン酸カルシウム、炭素含有無定形リン酸カルシウム、又はこれら物質の混合物からなることを特徴とする、先の請求項の１項以上に記載の剤。
【請求項３５】
前記剤は成長誘導タンパク質を含むことを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項３６】
前記剤は成長因子（ＧＦ）又は骨形態形成タンパク質類から選択される成長因子を含むことを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項３７】
前記成長因子はＢＭＰ−１〜ＢＭＰ−１２、特に好ましくはＢＭＰ−２及びＢＭＰ−７、及び／又はＦＧＦ、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＩＧＦ、ＨＧＦ、ＰＴＨ及び／又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項３４に記載の剤。
【請求項３８】
剤は多血小板血漿（ＰＲＰ）を含むことを特徴とする、請求項１に記載の剤。
【請求項３９】
先の請求項の１項以上に記載の剤を製造するための方法であって、粒子の直径が被貪食可能な粒子より圧倒的に大きい範囲にあり、慣用的な注入カニューレのその都度の貫通径に適合されて使用され、沈降を抑制する安定化物質を同時に添加して結合剤と完全に混和されることを特徴とする方法。
【請求項４０】
８０〜９８質量％のリン酸カルシウム粒子、１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール４００、及び１〜２０質量％の無水ポリエチレングリコール６００が混合されることを特徴とする、請求項３７に記載の剤の製造方法。
【請求項４１】
ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール６００は、混合物の追加的な酸化安定剤であることを特徴とする、請求項３８に記載の剤の製造方法。
【請求項４２】
先の請求項の１項以上に記載の剤を製造するための方法であって、ヒドロゲルを生成する水又はアルコール溶媒に可溶の１種以上の成分を溶剤に添加して、所定の膨潤時間の後に無菌濾過し、次いで生物学的に活性な物質と攪拌下で混合し、数時間攪拌した後に密閉された適用システムに充填し、１０〜６０分間１００〜１３０℃の加熱下で殺菌することを特徴とする、方法。
【請求項４３】
先の請求項の１項以上に記載の剤を製造するための方法であって、水溶性の液状又はペースト状の成分は、水に難溶性で生物学的に活性な、多角形様に破砕されて丸められた、粒径０．１〜１５０μｍ及び細孔径０．０１〜５０μｍの粒子を、溶解／再結晶化プロセスにより他の相又は物質に変換されないように安定化させることを特徴とする、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１０−５０２３１８（Ｐ２０１０−５０２３１８Ａ）
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２７０１１（Ｐ２００９−５２７０１１）
【出願日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＥ２００７／００１５６１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２８４６６
【国際公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（５０９０６３０１８）クラザン アーゲー (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＥ２００７／００１５６１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２８４６６
【国際公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（５０９０６３０１８）クラザン アーゲー (1)
【Ｆターム（参考）】
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