光学活性アルコールの製造方法
【課題】有機亜鉛化合物とカルボニル化合物とを反応させ、高収率・高エナンチオ選択的に光学活性アルコールを得ることができる光学活性アルコールの製造方法を提供する。
【解決手段】本発明の光学活性アルコールの製造方法は、ＺｎＣｌ２、ＮａＯＭｅ、及びＲＭｇＣｌを反応させて、有機亜鉛化合物を得る工程と、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の存在下、カルボニル化合物と、上記有機亜鉛化合物とを反応させる工程と、を備える。
【化１】
（Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ直接又は炭素原子以外の原子を介してリン原子と結合している。Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。Ａはメチレン基又はカルボニル基である。）
【解決手段】本発明の光学活性アルコールの製造方法は、ＺｎＣｌ２、ＮａＯＭｅ、及びＲＭｇＣｌを反応させて、有機亜鉛化合物を得る工程と、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の存在下、カルボニル化合物と、上記有機亜鉛化合物とを反応させる工程と、を備える。
【化１】
（Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ直接又は炭素原子以外の原子を介してリン原子と結合している。Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。Ａはメチレン基又はカルボニル基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホロアミド化合物を用いて、有機亜鉛化合物とカルボニル化合物とを反応させる光学活性アルコールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルコールの合成方法として、カルボニル化合物（アルデヒド及びケトン）と有機金属求核剤とを反応させるアルキル付加反応が知られている。
【０００３】
生理活性物質には、不斉炭素原子を有する光学活性体が多い。このため、望みの絶対配置を有する光学活性体を得ることは重要である。光学活性体を得る方法として、ラセミ混合物を合成し、その後、光学分割等によって光学活性体を分取する方法が挙げられる。しかし、この方法は、化学変換が必要である等、効率が悪い。そこで、従来より、選択的に光学活性体が得られる不斉合成方法の開発が進められている。
【０００４】
カルボニル化合物と有機金属求核剤とを反応させ、光学活性アルコールを得る方法が知られている。例えば、非特許文献１及び特許文献１には、ホスホロアミド化合物（Ｌ）を触媒とし、有機金属求核剤として有機亜鉛化合物を用いる高エナンチオ選択的第三級アルコールの合成方法が記載されている（下記スキーム参照）。また、有機亜鉛化合物に関連して、非特許文献２には、ＺｎＣｌ２、ＮａＯＭｅ、及びＥｔＭｇＣｌから、ジアルキル亜鉛を得る方法が開示されている。
【０００５】
【化１】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００８／１１１３７１号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Org. Lett. 2007, 9(22), 4535-4538
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 2771
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ホスホロアミド化合物を用いて、グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬を用いて合成された有機亜鉛化合物とカルボニル化合物とを反応させ、高収率で光学活性アルコールを得ることができる製造方法を提供することである。また、本発明の目的は、該有機亜鉛化合物を用い、特定の添加物の存在下、高収率で光学活性アルコールを得ることができる製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の光学活性アルコールの製造方法は、（Ａ）ハロゲン化亜鉛、金属アルコキシド、及びＲＭｇＹ（Ｒ；アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基、Ｙ；ハロゲン原子）を反応させて、有機亜鉛化合物ＺｎＲ２を得る工程（以下、工程（Ａ）という。）と、（Ｂ）下記式（１ａ）又は（１ｂ）で表されるホスホロアミド化合物及びアミン化合物の存在下、カルボニル化合物と、上記有機亜鉛化合物とを反応させる工程（以下、工程（Ｂ）という。）と、を備える。
【００１０】
【化２】
【００１１】
式（１ａ）及び（１ｂ）中、Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ直接又は炭素原子以外の原子を介してリン原子と結合している。Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して環を形成してもよい。Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。Ａはメチレン基又はカルボニル基である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、高収率で光学活性アルコールを得ることができる。また、本発明によれば、高エナンチオ選択的に光学活性アルコールを得ることができる。更に、本発明によれば、市販品の有機亜鉛化合物によらない幅広いアルキル化によって、カルボニル化合物から種々の構造の光学活性アルコールを得ることができる。また、本発明により合成される光学活性アルコールを、医薬品又は農薬の合成中間体（例えば、抗ヒスタミン剤として繁用されるクレマスチンの合成中間体）として使用すれば、目的とする医薬品又は農薬を高効率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（１）工程（Ａ）
上記工程（Ａ）では、ハロゲン化亜鉛、金属アルコキシド、及びＲＭｇＹ（Ｒ；アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基、Ｙ；ハロゲン原子）を反応させて、有機亜鉛化合物ＺｎＲ２を得る。
【００１４】
上記ハロゲン化亜鉛の種類に特に限定はない。上記ハロゲン化亜鉛に含まれるハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのいずれでもよい。上記ハロゲン化亜鉛として通常は、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）が用いられる。
【００１５】
上記金属アルコキシドの種類に特に限定はない。上記金属アルコキシドに含まれる金属としては、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、及びＡｌが挙げられる。上記金属アルコキシドに含まれるアルコキシドの炭素数は、通常１〜８、好ましくは１〜６、更に好ましくは１〜４であり、より具体的には、例えば、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、ブトキシド等が挙げられる。上記金属アルコキシドとして具体的には、例えば、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）及びナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）が挙げられる。
【００１６】
上記ＲＭｇＹは、一般にグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬として知られている化合物である。Ｙはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）であり、通常Ｃｌ又はＢｒである。Ｒはアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である。このＲが、得られる有機亜鉛化合物（ＺｎＲ２）中の有機基（Ｒ）を構成する。上記アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基の種類及び構造は、後述するＲ１〜Ｒ５での説明が妥当する。Ｒは通常、炭素数１〜１０のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、及びｃ−ヘキシル基）である。
【００１７】
上記有機亜鉛化合物（ＺｎＲ２）の種類及び構造には特に限定はない。上記のように、上記有機亜鉛化合物中の有機基（Ｒ）は、上記ＲＭｇＹの有機基（Ｒ）に由来する。上記有機亜鉛化合物中、上記有機基（Ｒ）は２個存在する。各有機基（Ｒ）は通常、同一の有機基であるが、異なる有機基でも構わない。
【００１８】
上記ハロゲン化亜鉛、上記金属アルコキシド、及び上記ＲＭｇＹの割合には特に限定はない。該割合は必要に応じて適宜の範囲とすることができる。本発明では通常、上記ハロゲン化亜鉛１当量に対して、上記金属アルコキシド及び上記ＲＭｇＹはそれぞれ２当量以上、好ましくは２当量である。
【００１９】
工程（Ａ）の具体的内容及び反応条件は、上記ハロゲン化亜鉛、上記金属アルコキシド、及び上記ＲＭｇＹを反応させて、上記有機亜鉛化合物を得ることができる限り、特に限定はない。工程（Ａ）は通常、溶媒中に上記ハロゲン化亜鉛及び上記金属アルコキシドを添加し、次いで上記ＲＭｇＹを添加することにより行う。工程（Ａ）は通常、溶媒中で行う。該溶媒の種類には特に限定はない。該溶媒は通常、グリニャール反応で用いられている公知の溶媒（例えば、エーテル系溶媒）が挙げられる。上記溶媒は１種のみでもよく、２種以上の混合溶媒でもよい。反応温度は通常０〜２０℃程度である。反応温度は工程（Ａ）中で適宜変更してもよい。反応時間は通常１〜３時間程度である。
【００２０】
工程（Ａ）は、必要に応じて他の工程を有していてもよい。該他の工程としては、例えば、反応終了後、減圧留去等の適宜の方法により、溶媒を留去する工程が挙げられる。得られる有機亜鉛化合物が液状である場合、有機亜鉛化合物を得た後、減圧留去等の適宜の方法により溶媒を留去することにより、無溶媒の有機亜鉛化合物を得ることができる。例えば、工程（Ａ）でジエチル亜鉛を得た後、減圧留去等の適宜の方法で溶媒を留去することにより、高濃度又は無溶媒状態のジエチル亜鉛を得ることができる。尚、無溶媒状態のジエチル亜鉛は室温で液状である。該無溶媒状態で液状の有機亜鉛化合物は、それ自身で反応溶媒を兼ねることができる。よって、該無溶媒状態で液状の有機亜鉛化合物を用いれば、特段溶媒を加えることなく工程（Ｂ）を実施することもでき、工業的に有利である。
【００２１】
本発明では、工程（Ａ）により、種々の有機基を持つ有機亜鉛化合物を得ることができる。例えば、市販されていない有機亜鉛化合物でも工程（Ａ）により得ることができる。その結果、本発明では、上記有機亜鉛化合物を用いて、種々の構造の光学活性アルコールを得ることができる。
【００２２】
（２）工程（Ｂ）
工程（Ｂ）では、上記式（１ａ）又は（１ｂ）で表されるホスホロアミド化合物（以下、「ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）」という。）及びアミン化合物の存在下、カルボニル化合物と、上記有機亜鉛化合物とを反応させる。
【００２３】
式（１ａ）及び（１ｂ）中、Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。本明細書において一価の炭化水素基とは、炭化水素の炭素原子から水素原子が１個外れた基を指す。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。
【００２４】
上記アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基（以下、「アルキル基等」と総称する。）の炭素数には特に限定はない。上記アルキル基の炭素数は、通常１〜１２、好ましくは１〜１０、更に好ましくは１〜８、より好ましくは１〜６、特に好ましくは１〜４である。また、上記アルケニル基及びアルキニル基の炭素数は、通常２〜１２、好ましくは２〜１０、更に好ましくは２〜８、より好ましくは２〜６、特に好ましくは２〜４である。上記アルキル基等が環状構造の場合、上記アルキル基等の炭素数は、通常４〜１２、好ましくは４〜１０、更に好ましくは５〜８、より好ましくは６〜８である。
【００２５】
上記アルキル基等の構造には特に限定はない。上記アルキル基等は、直鎖状でもよく、側鎖を有していてもよい。上記アルキル基等は、鎖状構造でもよく、環状構造（シクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びシクロアルキニル基）でもよい。上記アルキル基等は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記アルキル基等は、置換基として、炭素原子及び水素原子以外の原子を含む置換基を有していてもよい。また、上記アルキル基等は、鎖状構造中又は環状構造中に炭素原子及び水素原子以外の原子を１個又は２個以上含んでいてもよい。上記炭素原子及び水素原子以外の原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子の１種又は２種以上が挙げられる。
【００２６】
上記アルキル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、及び２−エチルヘキシル基が挙げられる。上記シクロアルキル基として具体的には、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及び２−メチルシクロヘキシル基が挙げられる。上記アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、及びイソプロペニル基が挙げられる。上記シクロアルケニル基として具体的には、例えば、シクロヘキセニル基が挙げられる。
【００２７】
上記アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基（以下、「アリール基等」と総称する。）の炭素数には特に限定はない。上記アリール基等の炭素数は通常６〜１５、好ましくは６〜１２、更に好ましくは６〜１０である。
【００２８】
上記アリール基等の構造には特に限定はない。上記アリール基等は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記アリール基等に含まれる芳香環は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。この置換基の位置は、ｏ−、ｍ−、及びｐ−のいずれでもよい。上記置換基として具体的には、例えば、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの１種又は２種以上）、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、及びアルコキシ基の１種又は２種以上が挙げられる。これらの置換基が芳香環に位置する場合、該置換基の位置は、ｏ−、ｍ−、及びｐ−のいずれでもよい。
【００２９】
上記置換基としてのアルキル基及びアルケニル基としては、例えば、炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基及びアルケニル基の１種又は２種以上が挙げられる。上記アルキル基及びアルケニル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔ−ブチル基の１種又は２種以上が挙げられる。尚、上記アルキル基及びアルケニル基は、更に他の置換基を有していてもよく、また、ハロゲン化アルキル基及びハロゲン化アルケニル基でもよい。例えば、上記アルキル基として、メチル基及びエチル基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの１種又は２種以上等）で置換された基（ＣＦ３−、ＣＣｌ３−等）でもよい。
【００３０】
上記置換基としてのアルコキシ基としては、例えば、炭素数１〜６、好ましくは１〜４、更に好ましくは１〜３のアルコキシ基が挙げられる。上記アルコキシ基として具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００３１】
上記アリール基等に含まれる芳香環は、ヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子）の１種又は２種以上を有していてもよい。上記アリール基等に含まれる芳香環は、芳香族複素環（フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、及びピリミジン等）でもよい。
【００３２】
上記アリール基として具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、メトキシフェニル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、エトキシフェニル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、１−ナフチル基、２−ナフチル基、並びにビフェニリル基等が挙げられる。上記アリールアルキル基として具体的には、ベンジル基、メトキシベンジル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、エトキシベンジル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、並びにフェネチル基が挙げられる。上記アリールアルケニル基として具体的には、例えば、スチリル基及びシンナミル基が挙げられる。
【００３３】
式（１ａ）及び（１ｂ）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ直接リン原子と結合しているか、又は炭素原子以外の原子を介してリン原子と結合している（以下、この結合を「間接結合」という。）。上記炭素原子以外の原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子が挙げられる。上記間接結合としてより具体的には、例えば、「Ｒ２（又はＲ３）−Ｏ−Ｐ」構造及び「Ｒ２（又はＲ３）−Ｎ（Ｅ）−Ｐ」構造が挙げられる。勿論、Ｒ２及びＲ３の両方が、直接リン原子と結合しているか、又は間接結合していてもよく、Ｒ２及びＲ３の一方が直接リン原子と結合し、他方が間接結合していてもよい。Ｒ２及びＲ３が間接結合している場合（例えば、酸素原子を介して結合している場合）、Ｒ２及びＲ３として具体的には、例えば、それぞれ独立して炭素数３以上、好ましくは炭素数４以上、より好ましくは炭素数４〜１０の一価の炭化水素基とすることができる。
【００３４】
上記炭素原子以外の原子が窒素原子の場合、該窒素原子に結合している上記「Ｅ」は、水素原子でもよく、他の一価の炭化水素基でもよい。該他の一価の炭化水素基は、Ｒ２（又はＲ３）と同じ基でもよく、異なる基でもよい。該他の一価の炭化水素基の構造及び内容は、Ｒ１〜Ｒ５の説明が妥当する。尚、本発明では、上記窒素原子が２つの一価の炭化水素基を有する場合、少なくとも一方がＲ２（又はＲ３）に該当すればよい。上記他の一価の炭化水素基としては、例えば、炭素数１〜５のアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基が挙げられる。上記他の一価の炭化水素基としてより具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基が挙げられる。
【００３５】
式（１ａ）及び（１ｂ）中、Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して環を形成してもよい。該環の構造には特に限定はない。例えば、環員数には特に限定はない。Ｒ４及びＲ５が互いに結合して環を形成している場合、その環員数は、通常、Ｒ４及びＲ５が結合している窒素原子を含め、４員環〜１０員環、好ましくは５員環〜８員環とすることができる。また、上記環は、その構造中にヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子等）を含んでいてもよい。更に、上記環は、他の置換基を有していてもよい。また、上記環は、その構造中に不飽和結合を有していてもよい。
【００３６】
Ｒ４及びＲ５が互いに結合して形成された環の具体例を以下に示す。該環として具体的には、例えば、テトラメチレン基により形成された５員環構造、ペンタメチレン基により形成された６員環構造、ヘキサメチレン基により形成された７員環構造、及びヘプタメチレン基により形成された８員環構造が挙げられる。また、環構造中にヘテロ原子を含む構造としては、例えば、酸素原子を含む構造（モルホリル基）が挙げられる。
【００３７】
【化３】
【００３８】
Ｒ１〜Ｒ５は、全て同じ基でもよく、一部又は全て異なる基でもよい。例えば、Ｒ２及びＲ３は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。また、Ｒ１〜Ｒ３は、全て同じ基でもよい。Ｒ１〜Ｒ３のうち、Ｒ２及びＲ３が同じ基で、Ｒ１がこれと異なる基でもよい。Ｒ４及びＲ５は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。
【００３９】
Ｒ１〜Ｒ５の具体的な構造には特に限定はない。Ｒ１〜Ｒ５の具体的な構造としては、例えば、上記で例示した各構造を、必要に応じて適宜組み合わせて採用することができる。
【００４０】
Ｒ１は、例えば、アルキル基、アリールアルキル基、又はアリールアルケニル基とすることができる。該アルキル基としては、例えば、上記で説明したアルキル基、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔ−ブチル基とすることができる。上記アリールアルキル基としては、例えば、上記で説明したアリールアルキル基、特に、ベンジル基、並びにｏ−、ｍ−、及びｐ−アルコキシベンジル基（メトキシベンジル基及びエトキシベンジル基等）とすることができる。Ｒ１は、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、又はアリールアルケニル基であり、且つＲ２及びＲ３のいずれか又は両方と異なる基とすることができる。
【００４１】
Ｒ２及びＲ３は、例えば、それぞれ独立してアリール基又はシクロアルキル基とすることができる。上記アリール基は、フェニル基又は下記式（４ａ）〜（４ｅ）のいずれかで表される基とすることができる。式（４ａ）中、Ｒ１０は一価の炭化水素基である。Ｒ１１は水素原子又は一価の炭化水素基である。上記一価の炭化水素基の内容については、Ｒ１〜Ｒ５の説明が妥当する。
【００４２】
【化４】
【００４３】
Ｒ１０及びＲ１１が共に一価の炭化水素基の場合、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに結合して環を形成してもよい。該環の構造には特に限定はない。該環は飽和環でもよく、不飽和環でもよい。該環の構造としては、例えば、炭素数は通常４〜８、更に好ましくは５〜８、より好ましくは６〜８の脂環式構造が挙げられる。上記環として具体的には、例えば、シクロヘキサン構造が挙げられる。Ｒ１０及びＲ１１が互いに結合して環を形成している式（４ａ）で表される基として具体的には、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基及びその誘導体が挙げられる。
【００４４】
上記アリール基及び上記シクロアルキル基は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記フェニル基及び式（４ａ）〜（４ｅ）の芳香環は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。この置換基の位置は、ｍ−、及びｐ−のいずれでもよい。但し、式（４ａ）〜（４ｅ）の芳香環のうち、リン原子と結合（直接結合又は間接結合）している芳香環のｏ−位の置換基は１個のみである。例えば、式（４ａ）の芳香環のｏ−位の置換基は１個（Ｒ６）のみである。上記置換基として具体的には、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、及びアルコキシ基の１種又は２種以上が挙げられる。
【００４５】
式（１ａ）及び（１ｂ）中、「Ｘ」は酸素原子又は硫黄原子である。通常、「Ｘ」は酸素原子である。また、「Ａ」はメチレン基又はカルボニル基である。通常、「Ａ」はメチレン基である。
【００４６】
ホスホロアミド化合物（１ａ）及び（１ｂ）として具体的には、例えば、以下の一般式で表される化合物が挙げられる。
【００４７】
【化５】
【００４８】
上記式中、「Ｘ」は酸素原子又は硫黄原子である。「Ａ」はメチレン基又はカルボニル基である。Ｒ１’は炭素数２以上、好ましくは３以上、より好ましくは３〜１０のアルキル基又はアリールアルキル基であり、且つＲ２’及びＲ３’とは異なる基である。Ｒ２’及びＲ３’は同一の又は異なるシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、又はアリールアルケニル基である。Ｒ４’はアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である。尚、Ｒ１’〜Ｒ４’には、Ｒ１〜Ｒ４の説明が妥当する。
【００４９】
ホスホロアミド化合物（１ａ）及び（１ｂ）を得る方法には特に限定はない。ホスホロアミド化合物（１ａ）及び（１ｂ）は、例えば、上記非特許文献１又は特許文献１に記載された方法により得ることができる。
【００５０】
工程（Ｂ）で用いる上記アミン化合物の種類及び構造には特に限定はない。上記アミン化合物中の窒素原子の数には限定はない。上記アミン化合物はモノアミン、ジアミン、トリアミン、テトラアミン（ポルフィリン等）、及びポリアミンでもよい。上記アミン化合物は、第１級アミン、第２級アミン、及び第３級アミンのいずれでもよい。上記アミン化合物は、鎖状構造でもよく、環状構造（脂環式アミン及び芳香族アミン）でもよい。上記アミン化合物は、直鎖状でもよく、側鎖を有していてもよい。上記アミン化合物は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記アミン化合物は、置換基として、炭素原子及び水素原子以外の原子を含む置換基を有していてもよい。また、上記アミン化合物は、鎖状構造中又は環状構造中に炭素原子及び水素原子以外の原子を１個又は２個以上含んでいてもよい。上記炭素原子及び水素原子以外の原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子の１種又は２種以上が挙げられる。上記アミン化合物として好ましくは、ジアミン化合物である。
【００５１】
上記ジアミン化合物の種類及び構造には特に限定はない。上記ジアミン化合物としては、例えば、下記式（２）で表される構造を有するジアミン化合物（以下、「ジアミン化合物（２）」という。）が挙げられる。式（２）中、「〜」は、単結合、二重結合、又は三重結合である。但し、ＮＣ間の結合は単結合又は二重結合である。
【００５２】
【化６】
【００５３】
ジアミン化合物（２）は、その構造中に「Ｎ１〜Ｃ１〜Ｃ２〜Ｎ２構造」（以下、「ＣＮ構造」という。）を有する。即ち、ジアミン化合物（２）は、窒素原子が２個の炭素原子を介して結合している構造を有する。上記ＣＮ構造として具体的には、以下の構造が挙げられる。尚、下記構造中、Ｃ１及びＣ２に結合している水素原子は、他の置換基により置換されていてもよい。該置換基としては、例えば、炭素数１〜５のアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基）が挙げられる。
【００５４】
【化７】
【００５５】
ジアミン化合物（２）は、上記ＣＮ構造を有する限り、その種類及び構造に特に限定はない。ジアミン化合物（２）の炭素数（上記ＣＮ構造中の２個の炭素原子（Ｃ１及びＣ２）を含む。）は通常２〜１５、好ましくは３〜１２、更に好ましくは４〜１２である。ジアミン化合物（２）の構造は、鎖状構造でもよく、環状構造でもよい。ジアミン化合物（２）は、直鎖状でもよく、側鎖を有していてもよい。上記ジアミン化合物（２）が環状構造を有する場合、該環状構造の数にも限定はない。該環状構造は１個でもよく、２個以上、あるいは３個以上でもよい。
【００５６】
上記環状構造の環員数には特に限定はない。上記環状構造は通常４員環〜８員環、更に好ましくは５員環〜８員環、より好ましくは６員環〜８員環である。また、上記環状構造は、その構造中に窒素原子以外のヘテロ原子（酸素原子及び硫黄原子等）を含んでいてもよい。また、上記環状構造は、他の置換基を含んでいてもよい。上記環状構造としては、例えば、Ｃ１及びＣ２が互いに結合して形成された環状構造（〔Ｉ〕）、Ｎ１及びＮ２が互いに結合して形成された環状構造（〔ＩＩ〕）、Ｎ１及びＣ２又はＮ２及びＣ１が互いに結合して形成された環状構造（〔ＩＩＩ〕又は〔ＩＶ〕）、Ｎ１及びＣ１並びにＮ２及びＣ２のいずれか一方又は両方が互いに結合して形成された環状構造（〔Ｖ〕〜〔ＶＩＩ〕）が挙げられる。下記〔Ｉ〕〜〔ＶＩＩ〕では、他の環状構造を１又は２以上有していてもよい。例えば、下記〔ＶＩＩ〕では、Ｎ１及びＣ１が互いに結合して形成された環状構造と、Ｎ２及びＣ２が互いに結合して形成された環状構造が互いに結合して環状構造を形成していてもよい。この例としては、１，１０−フェナントロリンが挙げられる。
【００５７】
【化８】
【００５８】
ジアミン化合物（２）は、飽和結合のみで構成されていてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい。例えば、ジアミン化合物（２）が環状構造を有する場合、該環状構造は飽和結合のみで構成されていてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい。よって、上記環状構造は、芳香環でもよい。
【００５９】
ジアミン化合物（２）として具体的には、例えば、下記式（２ａ）又は（２ｂ）で表される化合物（以下、「ジアミン化合物（２ａ）又は（２ｂ）」という。）が挙げられる。
【００６０】
【化９】
【００６１】
式（２ａ）中、Ｚは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である。また、Ｒ６〜Ｒ９は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基は、ジアミン化合物（２）中の窒素原子の数が２個（Ｎ１及びＮ２）である要件を満たす限りにおいて、Ｒ１〜Ｒ５の説明が妥当する。Ｒ６〜Ｒ９は全て同じ構造でもよく、一部又は全部が異なる構造でもよい。また、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して環を形成していてもよい。Ｒ８及びＲ９は、互いに結合して環を形成していてもよい。該環状構造の内容は、上記の説明が妥当する。
【００６２】
Ｒ６〜Ｒ９として具体的には、例えば、炭素数１〜８、好ましくは１〜６、更に好ましくは１〜４のアルキル基又は炭素数２〜８、好ましくは２〜６、更に好ましくは２〜４のアルキレン基が挙げられる。Ｒ６〜Ｒ９としてより具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基が挙げられる。ジアミン化合物（２ａ）としてより具体的には、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）が挙げられる。
【００６３】
ジアミン化合物（２ｂ）は、Ｎ１及びＣ１並びにＮ２及びＣ２が互いに結合して形成された環状構造を有する。該環状構造の内容は、上記の環状構造の説明が妥当する。上記環状構造は飽和結合のみで構成されていてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい。よって、上記環状構造は芳香環でもよい。また、ジアミン化合物（２ｂ）は、Ｎ１及びＣ１並びにＮ２及びＣ２が互いに結合して形成された環状構造以外の環状構造を有していてもよい。
【００６４】
ジアミン化合物（２ｂ）として具体的には、例えば、下記式（２ｂ−１）〜（２ｂ−３）で表される化合物が挙げられる。式中、ｎは３以上の整数、好ましくは３、４又は５、より好ましくは３又は４である。式（２ｂ−１）〜（２ｂ−３）の環状構造の内容は、上記の環状構造の説明が妥当する。式（２ｂ−１）〜（２ｂ−３）の環状構造は、全て非芳香環でもよく、全て芳香環でもよく、一方が非芳香環であり、他方が芳香環でもよい。ジアミン化合物（２ｂ）としてより具体的には、例えば、２，２‘−ビピリジン及び１，１０−フェナントロリン並びにそれらの誘導体（環状構造に置換基を有する２，２‘−ビピリジン及び１，１０−フェナントロリン）が挙げられる。
【００６５】
【化１０】
【００６６】
上記カルボニル化合物の種類及び構造には特に限定はない。上記カルボニル化合物はアルデヒドでもよく、ケトンでもよい。上記ケトンは芳香族ケトンでもよく、脂肪族ケトンでもよい。上記アルデヒドは芳香族アルデヒドでもよく、脂肪族アルデヒドでもよい。
【００６７】
上記ケトンとしては、例えば、下記式（１２）又は（１３）で表されるケトン化合物が挙げられる。
【００６８】
【化１１】
【００６９】
式中、Ｒ１６は炭素数３以上の一価の炭化水素基である。また、Ｒ１７はＲ１６と異なる一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基の種類及び構造は、Ｒ１〜Ｒ５の説明が妥当する。式（１２）中、Ｒ１７はメチル基又はエチル基とすることができる。また、Ｒ１６はフェニル基又は置換フェニル基とすることができる。該置換フェニル基の置換基としては、例えば、電子求引性を有する基であるハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、及びニトロ基が挙げられる。ここでハロゲン原子としては塩素原子、ハロゲン化アルキル基としてはトリフルオロメチル基等が挙げられる。また、アルコキシ基等も置換基として挙げることができる。
【００７０】
式（１３）中、ｎは２以上の整数、好ましくは２〜６、更に好ましくは２〜５である。
【００７１】
また、式（１３）の芳香環は、置換基を１種又は２種以上有していてもよい。この置換基の位置は、特に限定されない。上記置換基として具体的には、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、及びアルコキシ基の１種又は２種以上が挙げられる。上記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子の１種又は２種以上が挙げられる。
【００７２】
上記アルキル基及びアルケニル基としては、例えば、炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基及びアルケニル基の１種又は２種以上が挙げられる。上記アルキル基及びアルケニル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔ−ブチル基の１種又は２種以上が挙げられる。尚、上記アルキル基及びアルケニル基は、更に他の置換基を有していてもよく、また、ハロゲン化アルキル基及びハロゲン化アルケニル基でもよい。例えば、上記アルキル基として、メチル基及びエチル基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子の１種又は２種以上等）で置換された基（ＣＦ３−、ＣＣｌ３−等）でもよい。
【００７３】
上記アルコキシ基としては、例えば、炭素数１〜６、好ましくは１〜４、更に好ましくは１〜３のアルコキシ基が挙げられる。上記アルコキシ基として具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００７４】
上記アルデヒドとしては、例えば、式「Ｒ１８ＣＨＯ」で表されるアルデヒド化合物が挙げられる。上記式中、Ｒ１８は一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。上記一価の炭化水素基の種類及び構造は、Ｒ１〜Ｒ５の説明が妥当する。Ｒ１８として具体的には、例えば、フェニル基、置換フェニル基（例えば、ハロゲン化フェニル基）、及びアルキル基の炭素数が２〜１０のアリールアルキル基（例えば、Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−基、ｎ；２〜１０の整数）が挙げられる。
【００７５】
工程（Ｂ）では、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物の存在下、カルボニル化合物と、上記有機亜鉛化合物とを反応させる。ここで、「存在下」とは、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物が反応過程の少なくとも一部の段階で存在していればよく、反応過程の全ての段階で常に存在している必要はない。即ち、本発明では、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物を反応系に加えれば、「存在下」の要件を満たす。
【００７６】
例えば、本発明では、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物を反応系に加えた後、反応過程でこれらに何らかの変化が生じたとしても、「ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物の存在下」に含まれる。例えば、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物を反応系に加えた後、特許文献１及び非特許文献１に記載されているように、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）と上記有機亜鉛化合物とで錯体が生じ、これが反応に寄与する場合でも「ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物の存在下」に含まれる（尚、特許文献１にも記載されているように、この錯体形成の説明は、発明者の推測である。従って、この錯体形成の説明は、本発明の内容を何ら定義付ける説明ではない。）。
【００７７】
工程（Ｂ）において、上記有機亜鉛化合物の量には特に限定はない。例えば、上記有機亜鉛化合物の量は通常、上記カルボニル化合物に対して１〜５当量、好ましくは１〜４当量、更に好ましくは１〜３当量とすることができる。
【００７８】
工程（Ｂ）において、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物の量には特に限定はない。ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）の量は通常、上記カルボニル化合物に対して０．１〜２０ｍｏｌ％、好ましくは０．５〜１５ｍｏｌ％、更に好ましくは１〜１５ｍｏｌ％、より好ましくは５〜１５ｍｏｌ％とすることができる。また、上記アミン化合物の量は通常、上記カルボニル化合物に対して１〜６０ｍｏｌ％、好ましくは１．５〜５０ｍｏｌ％、更に好ましくは２〜３０ｍｏｌ％、より好ましくは２〜２０ｍｏｌ％とすることができる。
【００７９】
工程（Ｂ）の反応条件には特に限定はない。反応時間は通常６〜４８時間、好ましくは１２〜３６時間、更に好ましくは１８〜２４時間である。また、反応温度は通常０〜７０℃、好ましくは１０〜５０℃、更に好ましくは１５〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃である。
【００８０】
工程（Ｂ）は、溶媒存在下で行ってもよく、無溶媒下で行ってもよい。本発明の製造方法では、原料の性状及び各工程のコスト等を勘案して、工程（Ｂ）を溶媒存在下又は無溶媒下で行うことを適宜に選択することができる。
【００８１】
工程（Ｂ）を無溶媒下で行うと、高収率で光学活性アルコールを得ることができ、また、後述するように工業的にも有利であるので好ましい。例えば、得られる有機亜鉛化合物が液状である場合、有機亜鉛化合物を得た後、減圧留去等の適宜の方法により溶媒を留去することにより、無溶媒の有機亜鉛化合物を得ることができる。例えば、上記のように、無溶媒状態のジエチル亜鉛は室温で液状である。よって、工程（Ａ）でジエチル亜鉛を得た後、減圧留去等の適宜の方法で溶媒を留去することにより、高濃度又は無溶媒状態のジエチル亜鉛を得ることができる。上記のようにジエチル亜鉛は室温で液状であり、それ自体が溶媒を兼ねることができるので、特段溶媒を添加することなく、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）、上記アミン化合物、及び上記カルボニル化合物を添加して反応を進めることが可能である。溶媒を使用しないことにより、溶媒自体のコストが削減できること、溶媒が有し得る毒性、爆発性等の危険性を回避できること、反応容量の圧縮により設備が小型化できること等、工業的に有利な点を有する。
【００８２】
その一方、工程（Ｂ）を溶媒存在下で行うと、出発原料として固体のカルボニル化合物（例えば、固体のケトン化合物）等を使用することができるので好ましい。上記溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、及びトルエンが挙げられる。上記溶媒は１種のみでもよく、２種以上の混合溶媒でもよい。尚、収率向上のため、上記溶媒は、更にアルコール（メタノール及びエタノール等）を含有していてもよい。
【００８３】
（３）その他
本発明の製造方法において、工程（Ａ）及び工程（Ｂ）は完全に分離する必要はない。工程（Ａ）及び工程（Ｂ）は連続的に行うことができる。また、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物は、工程（Ｂ）において、反応系に存在していればよい。よって、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物は、常に工程（Ａ）の後に反応系に添加する必要はない。
【００８４】
例えば、工程（Ａ）の段階でホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物を反応系に加え、上記有機亜鉛化合物を得た後、上記カルボニル化合物を添加することができる。また、工程（Ａ）の段階でホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物のうちのいずれか一方を反応系に加え、上記有機亜鉛化合物を得た後、他方と上記カルボニル化合物を反応系に添加することができる。勿論、工程（Ａ）により上記有機亜鉛化合物を得た後、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）、上記アミン化合物、及び上記カルボニル化合物を反応系に加えてもよい。
【００８５】
本発明の製造方法は、反応促進剤としてチタン添加剤（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４等）を用いなくてもよい。従来は、反応促進剤として、カルボニル化合物に対して等モル量〜過剰量のチタン添加剤が用いられていた。しかし、該チタン添加剤は、吸湿分解性が強く、取り扱いが容易でない。本発明では、かかるチタン添加剤を用いなくてもよいことから、容易に光学活性アルコールの製造方法を行うことができる。勿論、本発明では、上記チタン添加剤を使用しても構わない。しかし、上記チタン添加剤の使用量は２当量以下、好ましくは１当量以下、更に好ましくは０．５当量以下、より好ましくは０．３当量以下、特に好ましくは０．１当量以下とすることができる。
【００８６】
本発明により得られる光学活性アルコールの種類及び構造には特に限定はない。上記のように、本発明では、工程（Ａ）により種々の有機基を持つ有機亜鉛化合物を得ることができる。その結果、本発明では、種々の種類及び構造の光学活性アルコールを製造することができる。尚、上記カルボニル化合物がケトンの場合、上記光学活性アルコールは光学活性第３級アルコールとなる。一方、上記カルボニル化合物がアルデヒドの場合、上記光学活性アルコールは光学活性第２級アルコールとなる。
【００８７】
本発明の製造方法では、必要に応じて他の工程を有していてもよい。該他の工程としては、例えば、光学活性体のみを分離する光学分割、並びに生成物の濃縮、精製、及び単離等の物理的操作工程が挙げられる。
【実施例】
【００８８】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。尚、本発明は、実施例に示す形態に限られない。本発明の実施形態は、目的及び用途等に応じて、本発明の範囲内で種々変更することができる。
【００８９】
（１）有機亜鉛化合物の調製
以下の方法により、有機亜鉛化合物（ジエチル亜鉛Ｅｔ２Ｚｎ）を調製した。その合成スキームは以下の通りである。
【００９０】
【化１２】
【００９１】
ＺｎＣｌ２（１ｍｏｌ当量）及びＮａＯＭｅ（２ｍｏｌ当量）を入れた加遠心分離可能な専用容器に、窒素雰囲気下、室温でＥｔ２Ｏを加えて（１Ｍ）、懸濁液を調製した。この懸濁液を室温で３０分激しく撹拌した（Ｚｎ（ＯＭｅ）２のｉｎ ｓｉｔｕ生成）。懸濁液を０℃に冷却し、ＥｔＭｇＣｌ（１Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液、２ｍｏｌ当量）を１０分かけてゆっくり滴下した。滴下後、懸濁液を室温に昇温させた。次いで、懸濁液を室温で２時間激しく撹拌し、遠心分離した（４０００ｒｐｍ、１０分）。この上澄部分から、Ｅｔ２Ｚｎ（約３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）溶液（約１Ｍ）を取り出した。
【００９２】
窒素雰囲気下、ホスホロアミド化合物（Ｌ）（４５．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を入れたシュレンク反応管に、上記工程で得られたＥｔ２Ｚｎを加えた。この無色透明な溶液を室温で３０分撹拌した。その後、アミン化合物としてＴＭＥＤＡ（５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。その後、減圧留去により、得られた溶液からＥｔ２Ｏをほぼ完全に留去して、ほぼ無溶媒状態のＥｔ２Ｚｎ溶液（ＴＭＥＤＡを含む。）を得た。
【００９３】
（２）ケトンからの光学活性アルコールの合成（Ｉ）
以下の方法により、ケトンから光学活性第３級アルコールを合成した。その合成スキームは以下の通りである。
【００９４】
【化１３】
【００９５】
上記Ｅｔ２Ｚｎ溶液にアセトフェノン（１２０．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認の上、溶液を０℃に冷却した。その後、酢酸エチル（５ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）の順に加え、混合液を室温に昇温した。混合液から酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出を行い、抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。「セライト」を用いてろ過を行い、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ＝１０／１−２／１）を通して精製を行い、光学活性第３級アルコールを得た（１５３ｍｇ、収率８４％）。更に、キラルカラムを充填したガスクロマトグラフイーにより、生成物のエナンチオマー過剰率を決定した（９５％ｅｅ（Ｓ））。
【００９６】
上記アセトフェノンに対する上記ＴＭＥＤＡの量を２ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％及び５０ｍｏｌ％とする他は、上記と同様の実験手順により、光学活性第３級アルコールを得た。また、上記ＴＭＥＤＡを含めない他は、上記と同様の実験手順により、光学活性第３級アルコールを得た。更に、上記ＴＭＥＤＡに代えて、２，２’−ビピリジンを用いる他は、上記と同様の実験手順により、光学活性第３級アルコールを得た。以上の結果（収率及びエナンチオマー過剰率）を表１に示す。
【００９７】
【表１】
【００９８】
表１より、添加物としてのアミン化合物を添加しなかった場合と比べ、ＴＭＥＤＡ及び２，２’−ビピリジンを添加した場合、同程度の高エナンチオ選択性を示すと共に、収率が向上した。また、上記アセトフェノンに対する上記ＴＭＥＤＡの量が２〜１０ｍｏｌ％の場合に、特に収率が向上した。
【００９９】
（３）ケトンからの光学活性アルコールの合成（ＩＩ）
上記アセトフェノンに代えて３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンを用い、反応時間を２４時間とする他は、上記（２）と同様の手順により、光学活性第３級アルコールを得た。合成スキームは以下の通りである。その結果（収率及びエナンチオマー過剰率）を以下に示す。
【０１００】
【化１４】
【０１０１】
本反応では副反応としてアルドール反応が併発した。しかし、この副反応による生成物（アルドール体）は痕跡量であった。よって、本反応によれば、他の芳香族ケトン及び有機亜鉛化合物を用いても、優れた収率及びエナンチオ選択性を示すことが分かる。
【０１０２】
（４）アルデヒドからの光学活性アルコールの合成（Ｉ）
上記アセトフェノンに代えてベンズアルデヒドを用い、ホスホロアミド化合物（Ｌ）として下記のホスホロアミド化合物を用いる他は、上記（２）と同様の手順により、光学活性第２級アルコールを得た。合成スキームは以下の通りである。その結果（収率及びエナンチオマー過剰率）を表２に示す。尚、表２中、「ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ」は市販品を用いたことを示し、「ｏｒｉｇｉｎａｌ」はエーテル溶媒中でＲＭｇＣｌとＭｇから調製したグリニャール試薬を用いたことを示す。また、Ａｒについて明記がない実験結果は、Ａｒがフェニル基であるホスホロアミド化合物（Ｌ）を用いた実験結果である。
【０１０３】
【化１５】
【０１０４】
【表２】
【０１０５】
（４）アルデヒドからの光学活性アルコールの合成（ＩＩ）
上記ベンズアルデヒドに代えて種々のアルデヒドを用い、Ｒ２Ｚｎとしてｉ−Ｐｒ２Ｚｎ又はｎ−Ｐｒ２Ｚｎを用い、ホスホロアミド化合物（Ｌ）として下記のホスホロアミド化合物を用いる他は、上記（３）と同様の手順により、光学活性第２級アルコールを得た。合成スキームは以下の通りである。その結果（収率及びエナンチオマー過剰率）を表３に示す。
【０１０６】
【化１６】
【０１０７】
【表３】
【０１０８】
表２及び表３より、基質がアルデヒドの場合でも、本発明の方法により、光学活性アルコールが得られた。また、表２及び表３より、本発明の方法により、カルボニル化合物の幅広いアルキル化を行うことができた。
【産業上の利用可能性】
【０１０９】
本発明の製造方法は、カルボニル化合物から高効率で高エナンチオ選択的に、光学活性アルコールを合成するのに有用である。合成された光学活性アルコールは、医薬品及び農薬等又はその合成中間体として有用である。例えば、本発明により合成される光学活性アルコールを用いることにより、従来必須であった光学分割工程を省略して、医薬品（例えば、抗ヒスタミン剤として繁用されるクレマスチン）を合成することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホロアミド化合物を用いて、有機亜鉛化合物とカルボニル化合物とを反応させる光学活性アルコールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルコールの合成方法として、カルボニル化合物（アルデヒド及びケトン）と有機金属求核剤とを反応させるアルキル付加反応が知られている。
【０００３】
生理活性物質には、不斉炭素原子を有する光学活性体が多い。このため、望みの絶対配置を有する光学活性体を得ることは重要である。光学活性体を得る方法として、ラセミ混合物を合成し、その後、光学分割等によって光学活性体を分取する方法が挙げられる。しかし、この方法は、化学変換が必要である等、効率が悪い。そこで、従来より、選択的に光学活性体が得られる不斉合成方法の開発が進められている。
【０００４】
カルボニル化合物と有機金属求核剤とを反応させ、光学活性アルコールを得る方法が知られている。例えば、非特許文献１及び特許文献１には、ホスホロアミド化合物（Ｌ）を触媒とし、有機金属求核剤として有機亜鉛化合物を用いる高エナンチオ選択的第三級アルコールの合成方法が記載されている（下記スキーム参照）。また、有機亜鉛化合物に関連して、非特許文献２には、ＺｎＣｌ２、ＮａＯＭｅ、及びＥｔＭｇＣｌから、ジアルキル亜鉛を得る方法が開示されている。
【０００５】
【化１】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００８／１１１３７１号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Org. Lett. 2007, 9(22), 4535-4538
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 2771
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ホスホロアミド化合物を用いて、グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬を用いて合成された有機亜鉛化合物とカルボニル化合物とを反応させ、高収率で光学活性アルコールを得ることができる製造方法を提供することである。また、本発明の目的は、該有機亜鉛化合物を用い、特定の添加物の存在下、高収率で光学活性アルコールを得ることができる製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の光学活性アルコールの製造方法は、（Ａ）ハロゲン化亜鉛、金属アルコキシド、及びＲＭｇＹ（Ｒ；アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基、Ｙ；ハロゲン原子）を反応させて、有機亜鉛化合物ＺｎＲ２を得る工程（以下、工程（Ａ）という。）と、（Ｂ）下記式（１ａ）又は（１ｂ）で表されるホスホロアミド化合物及びアミン化合物の存在下、カルボニル化合物と、上記有機亜鉛化合物とを反応させる工程（以下、工程（Ｂ）という。）と、を備える。
【００１０】
【化２】
【００１１】
式（１ａ）及び（１ｂ）中、Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ直接又は炭素原子以外の原子を介してリン原子と結合している。Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して環を形成してもよい。Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。Ａはメチレン基又はカルボニル基である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、高収率で光学活性アルコールを得ることができる。また、本発明によれば、高エナンチオ選択的に光学活性アルコールを得ることができる。更に、本発明によれば、市販品の有機亜鉛化合物によらない幅広いアルキル化によって、カルボニル化合物から種々の構造の光学活性アルコールを得ることができる。また、本発明により合成される光学活性アルコールを、医薬品又は農薬の合成中間体（例えば、抗ヒスタミン剤として繁用されるクレマスチンの合成中間体）として使用すれば、目的とする医薬品又は農薬を高効率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（１）工程（Ａ）
上記工程（Ａ）では、ハロゲン化亜鉛、金属アルコキシド、及びＲＭｇＹ（Ｒ；アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基、Ｙ；ハロゲン原子）を反応させて、有機亜鉛化合物ＺｎＲ２を得る。
【００１４】
上記ハロゲン化亜鉛の種類に特に限定はない。上記ハロゲン化亜鉛に含まれるハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのいずれでもよい。上記ハロゲン化亜鉛として通常は、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）が用いられる。
【００１５】
上記金属アルコキシドの種類に特に限定はない。上記金属アルコキシドに含まれる金属としては、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、及びＡｌが挙げられる。上記金属アルコキシドに含まれるアルコキシドの炭素数は、通常１〜８、好ましくは１〜６、更に好ましくは１〜４であり、より具体的には、例えば、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、ブトキシド等が挙げられる。上記金属アルコキシドとして具体的には、例えば、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）及びナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）が挙げられる。
【００１６】
上記ＲＭｇＹは、一般にグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬として知られている化合物である。Ｙはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）であり、通常Ｃｌ又はＢｒである。Ｒはアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である。このＲが、得られる有機亜鉛化合物（ＺｎＲ２）中の有機基（Ｒ）を構成する。上記アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基の種類及び構造は、後述するＲ１〜Ｒ５での説明が妥当する。Ｒは通常、炭素数１〜１０のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、及びｃ−ヘキシル基）である。
【００１７】
上記有機亜鉛化合物（ＺｎＲ２）の種類及び構造には特に限定はない。上記のように、上記有機亜鉛化合物中の有機基（Ｒ）は、上記ＲＭｇＹの有機基（Ｒ）に由来する。上記有機亜鉛化合物中、上記有機基（Ｒ）は２個存在する。各有機基（Ｒ）は通常、同一の有機基であるが、異なる有機基でも構わない。
【００１８】
上記ハロゲン化亜鉛、上記金属アルコキシド、及び上記ＲＭｇＹの割合には特に限定はない。該割合は必要に応じて適宜の範囲とすることができる。本発明では通常、上記ハロゲン化亜鉛１当量に対して、上記金属アルコキシド及び上記ＲＭｇＹはそれぞれ２当量以上、好ましくは２当量である。
【００１９】
工程（Ａ）の具体的内容及び反応条件は、上記ハロゲン化亜鉛、上記金属アルコキシド、及び上記ＲＭｇＹを反応させて、上記有機亜鉛化合物を得ることができる限り、特に限定はない。工程（Ａ）は通常、溶媒中に上記ハロゲン化亜鉛及び上記金属アルコキシドを添加し、次いで上記ＲＭｇＹを添加することにより行う。工程（Ａ）は通常、溶媒中で行う。該溶媒の種類には特に限定はない。該溶媒は通常、グリニャール反応で用いられている公知の溶媒（例えば、エーテル系溶媒）が挙げられる。上記溶媒は１種のみでもよく、２種以上の混合溶媒でもよい。反応温度は通常０〜２０℃程度である。反応温度は工程（Ａ）中で適宜変更してもよい。反応時間は通常１〜３時間程度である。
【００２０】
工程（Ａ）は、必要に応じて他の工程を有していてもよい。該他の工程としては、例えば、反応終了後、減圧留去等の適宜の方法により、溶媒を留去する工程が挙げられる。得られる有機亜鉛化合物が液状である場合、有機亜鉛化合物を得た後、減圧留去等の適宜の方法により溶媒を留去することにより、無溶媒の有機亜鉛化合物を得ることができる。例えば、工程（Ａ）でジエチル亜鉛を得た後、減圧留去等の適宜の方法で溶媒を留去することにより、高濃度又は無溶媒状態のジエチル亜鉛を得ることができる。尚、無溶媒状態のジエチル亜鉛は室温で液状である。該無溶媒状態で液状の有機亜鉛化合物は、それ自身で反応溶媒を兼ねることができる。よって、該無溶媒状態で液状の有機亜鉛化合物を用いれば、特段溶媒を加えることなく工程（Ｂ）を実施することもでき、工業的に有利である。
【００２１】
本発明では、工程（Ａ）により、種々の有機基を持つ有機亜鉛化合物を得ることができる。例えば、市販されていない有機亜鉛化合物でも工程（Ａ）により得ることができる。その結果、本発明では、上記有機亜鉛化合物を用いて、種々の構造の光学活性アルコールを得ることができる。
【００２２】
（２）工程（Ｂ）
工程（Ｂ）では、上記式（１ａ）又は（１ｂ）で表されるホスホロアミド化合物（以下、「ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）」という。）及びアミン化合物の存在下、カルボニル化合物と、上記有機亜鉛化合物とを反応させる。
【００２３】
式（１ａ）及び（１ｂ）中、Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。本明細書において一価の炭化水素基とは、炭化水素の炭素原子から水素原子が１個外れた基を指す。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。
【００２４】
上記アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基（以下、「アルキル基等」と総称する。）の炭素数には特に限定はない。上記アルキル基の炭素数は、通常１〜１２、好ましくは１〜１０、更に好ましくは１〜８、より好ましくは１〜６、特に好ましくは１〜４である。また、上記アルケニル基及びアルキニル基の炭素数は、通常２〜１２、好ましくは２〜１０、更に好ましくは２〜８、より好ましくは２〜６、特に好ましくは２〜４である。上記アルキル基等が環状構造の場合、上記アルキル基等の炭素数は、通常４〜１２、好ましくは４〜１０、更に好ましくは５〜８、より好ましくは６〜８である。
【００２５】
上記アルキル基等の構造には特に限定はない。上記アルキル基等は、直鎖状でもよく、側鎖を有していてもよい。上記アルキル基等は、鎖状構造でもよく、環状構造（シクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びシクロアルキニル基）でもよい。上記アルキル基等は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記アルキル基等は、置換基として、炭素原子及び水素原子以外の原子を含む置換基を有していてもよい。また、上記アルキル基等は、鎖状構造中又は環状構造中に炭素原子及び水素原子以外の原子を１個又は２個以上含んでいてもよい。上記炭素原子及び水素原子以外の原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子の１種又は２種以上が挙げられる。
【００２６】
上記アルキル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、及び２−エチルヘキシル基が挙げられる。上記シクロアルキル基として具体的には、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及び２−メチルシクロヘキシル基が挙げられる。上記アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、及びイソプロペニル基が挙げられる。上記シクロアルケニル基として具体的には、例えば、シクロヘキセニル基が挙げられる。
【００２７】
上記アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基（以下、「アリール基等」と総称する。）の炭素数には特に限定はない。上記アリール基等の炭素数は通常６〜１５、好ましくは６〜１２、更に好ましくは６〜１０である。
【００２８】
上記アリール基等の構造には特に限定はない。上記アリール基等は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記アリール基等に含まれる芳香環は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。この置換基の位置は、ｏ−、ｍ−、及びｐ−のいずれでもよい。上記置換基として具体的には、例えば、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの１種又は２種以上）、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、及びアルコキシ基の１種又は２種以上が挙げられる。これらの置換基が芳香環に位置する場合、該置換基の位置は、ｏ−、ｍ−、及びｐ−のいずれでもよい。
【００２９】
上記置換基としてのアルキル基及びアルケニル基としては、例えば、炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基及びアルケニル基の１種又は２種以上が挙げられる。上記アルキル基及びアルケニル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔ−ブチル基の１種又は２種以上が挙げられる。尚、上記アルキル基及びアルケニル基は、更に他の置換基を有していてもよく、また、ハロゲン化アルキル基及びハロゲン化アルケニル基でもよい。例えば、上記アルキル基として、メチル基及びエチル基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの１種又は２種以上等）で置換された基（ＣＦ３−、ＣＣｌ３−等）でもよい。
【００３０】
上記置換基としてのアルコキシ基としては、例えば、炭素数１〜６、好ましくは１〜４、更に好ましくは１〜３のアルコキシ基が挙げられる。上記アルコキシ基として具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００３１】
上記アリール基等に含まれる芳香環は、ヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子）の１種又は２種以上を有していてもよい。上記アリール基等に含まれる芳香環は、芳香族複素環（フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、及びピリミジン等）でもよい。
【００３２】
上記アリール基として具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、メトキシフェニル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、エトキシフェニル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、１−ナフチル基、２−ナフチル基、並びにビフェニリル基等が挙げられる。上記アリールアルキル基として具体的には、ベンジル基、メトキシベンジル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、エトキシベンジル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、並びにフェネチル基が挙げられる。上記アリールアルケニル基として具体的には、例えば、スチリル基及びシンナミル基が挙げられる。
【００３３】
式（１ａ）及び（１ｂ）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ直接リン原子と結合しているか、又は炭素原子以外の原子を介してリン原子と結合している（以下、この結合を「間接結合」という。）。上記炭素原子以外の原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子が挙げられる。上記間接結合としてより具体的には、例えば、「Ｒ２（又はＲ３）−Ｏ−Ｐ」構造及び「Ｒ２（又はＲ３）−Ｎ（Ｅ）−Ｐ」構造が挙げられる。勿論、Ｒ２及びＲ３の両方が、直接リン原子と結合しているか、又は間接結合していてもよく、Ｒ２及びＲ３の一方が直接リン原子と結合し、他方が間接結合していてもよい。Ｒ２及びＲ３が間接結合している場合（例えば、酸素原子を介して結合している場合）、Ｒ２及びＲ３として具体的には、例えば、それぞれ独立して炭素数３以上、好ましくは炭素数４以上、より好ましくは炭素数４〜１０の一価の炭化水素基とすることができる。
【００３４】
上記炭素原子以外の原子が窒素原子の場合、該窒素原子に結合している上記「Ｅ」は、水素原子でもよく、他の一価の炭化水素基でもよい。該他の一価の炭化水素基は、Ｒ２（又はＲ３）と同じ基でもよく、異なる基でもよい。該他の一価の炭化水素基の構造及び内容は、Ｒ１〜Ｒ５の説明が妥当する。尚、本発明では、上記窒素原子が２つの一価の炭化水素基を有する場合、少なくとも一方がＲ２（又はＲ３）に該当すればよい。上記他の一価の炭化水素基としては、例えば、炭素数１〜５のアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基が挙げられる。上記他の一価の炭化水素基としてより具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基が挙げられる。
【００３５】
式（１ａ）及び（１ｂ）中、Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して環を形成してもよい。該環の構造には特に限定はない。例えば、環員数には特に限定はない。Ｒ４及びＲ５が互いに結合して環を形成している場合、その環員数は、通常、Ｒ４及びＲ５が結合している窒素原子を含め、４員環〜１０員環、好ましくは５員環〜８員環とすることができる。また、上記環は、その構造中にヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子等）を含んでいてもよい。更に、上記環は、他の置換基を有していてもよい。また、上記環は、その構造中に不飽和結合を有していてもよい。
【００３６】
Ｒ４及びＲ５が互いに結合して形成された環の具体例を以下に示す。該環として具体的には、例えば、テトラメチレン基により形成された５員環構造、ペンタメチレン基により形成された６員環構造、ヘキサメチレン基により形成された７員環構造、及びヘプタメチレン基により形成された８員環構造が挙げられる。また、環構造中にヘテロ原子を含む構造としては、例えば、酸素原子を含む構造（モルホリル基）が挙げられる。
【００３７】
【化３】
【００３８】
Ｒ１〜Ｒ５は、全て同じ基でもよく、一部又は全て異なる基でもよい。例えば、Ｒ２及びＲ３は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。また、Ｒ１〜Ｒ３は、全て同じ基でもよい。Ｒ１〜Ｒ３のうち、Ｒ２及びＲ３が同じ基で、Ｒ１がこれと異なる基でもよい。Ｒ４及びＲ５は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。
【００３９】
Ｒ１〜Ｒ５の具体的な構造には特に限定はない。Ｒ１〜Ｒ５の具体的な構造としては、例えば、上記で例示した各構造を、必要に応じて適宜組み合わせて採用することができる。
【００４０】
Ｒ１は、例えば、アルキル基、アリールアルキル基、又はアリールアルケニル基とすることができる。該アルキル基としては、例えば、上記で説明したアルキル基、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔ−ブチル基とすることができる。上記アリールアルキル基としては、例えば、上記で説明したアリールアルキル基、特に、ベンジル基、並びにｏ−、ｍ−、及びｐ−アルコキシベンジル基（メトキシベンジル基及びエトキシベンジル基等）とすることができる。Ｒ１は、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、又はアリールアルケニル基であり、且つＲ２及びＲ３のいずれか又は両方と異なる基とすることができる。
【００４１】
Ｒ２及びＲ３は、例えば、それぞれ独立してアリール基又はシクロアルキル基とすることができる。上記アリール基は、フェニル基又は下記式（４ａ）〜（４ｅ）のいずれかで表される基とすることができる。式（４ａ）中、Ｒ１０は一価の炭化水素基である。Ｒ１１は水素原子又は一価の炭化水素基である。上記一価の炭化水素基の内容については、Ｒ１〜Ｒ５の説明が妥当する。
【００４２】
【化４】
【００４３】
Ｒ１０及びＲ１１が共に一価の炭化水素基の場合、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに結合して環を形成してもよい。該環の構造には特に限定はない。該環は飽和環でもよく、不飽和環でもよい。該環の構造としては、例えば、炭素数は通常４〜８、更に好ましくは５〜８、より好ましくは６〜８の脂環式構造が挙げられる。上記環として具体的には、例えば、シクロヘキサン構造が挙げられる。Ｒ１０及びＲ１１が互いに結合して環を形成している式（４ａ）で表される基として具体的には、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基及びその誘導体が挙げられる。
【００４４】
上記アリール基及び上記シクロアルキル基は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記フェニル基及び式（４ａ）〜（４ｅ）の芳香環は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。この置換基の位置は、ｍ−、及びｐ−のいずれでもよい。但し、式（４ａ）〜（４ｅ）の芳香環のうち、リン原子と結合（直接結合又は間接結合）している芳香環のｏ−位の置換基は１個のみである。例えば、式（４ａ）の芳香環のｏ−位の置換基は１個（Ｒ６）のみである。上記置換基として具体的には、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、及びアルコキシ基の１種又は２種以上が挙げられる。
【００４５】
式（１ａ）及び（１ｂ）中、「Ｘ」は酸素原子又は硫黄原子である。通常、「Ｘ」は酸素原子である。また、「Ａ」はメチレン基又はカルボニル基である。通常、「Ａ」はメチレン基である。
【００４６】
ホスホロアミド化合物（１ａ）及び（１ｂ）として具体的には、例えば、以下の一般式で表される化合物が挙げられる。
【００４７】
【化５】
【００４８】
上記式中、「Ｘ」は酸素原子又は硫黄原子である。「Ａ」はメチレン基又はカルボニル基である。Ｒ１’は炭素数２以上、好ましくは３以上、より好ましくは３〜１０のアルキル基又はアリールアルキル基であり、且つＲ２’及びＲ３’とは異なる基である。Ｒ２’及びＲ３’は同一の又は異なるシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、又はアリールアルケニル基である。Ｒ４’はアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である。尚、Ｒ１’〜Ｒ４’には、Ｒ１〜Ｒ４の説明が妥当する。
【００４９】
ホスホロアミド化合物（１ａ）及び（１ｂ）を得る方法には特に限定はない。ホスホロアミド化合物（１ａ）及び（１ｂ）は、例えば、上記非特許文献１又は特許文献１に記載された方法により得ることができる。
【００５０】
工程（Ｂ）で用いる上記アミン化合物の種類及び構造には特に限定はない。上記アミン化合物中の窒素原子の数には限定はない。上記アミン化合物はモノアミン、ジアミン、トリアミン、テトラアミン（ポルフィリン等）、及びポリアミンでもよい。上記アミン化合物は、第１級アミン、第２級アミン、及び第３級アミンのいずれでもよい。上記アミン化合物は、鎖状構造でもよく、環状構造（脂環式アミン及び芳香族アミン）でもよい。上記アミン化合物は、直鎖状でもよく、側鎖を有していてもよい。上記アミン化合物は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記アミン化合物は、置換基として、炭素原子及び水素原子以外の原子を含む置換基を有していてもよい。また、上記アミン化合物は、鎖状構造中又は環状構造中に炭素原子及び水素原子以外の原子を１個又は２個以上含んでいてもよい。上記炭素原子及び水素原子以外の原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子の１種又は２種以上が挙げられる。上記アミン化合物として好ましくは、ジアミン化合物である。
【００５１】
上記ジアミン化合物の種類及び構造には特に限定はない。上記ジアミン化合物としては、例えば、下記式（２）で表される構造を有するジアミン化合物（以下、「ジアミン化合物（２）」という。）が挙げられる。式（２）中、「〜」は、単結合、二重結合、又は三重結合である。但し、ＮＣ間の結合は単結合又は二重結合である。
【００５２】
【化６】
【００５３】
ジアミン化合物（２）は、その構造中に「Ｎ１〜Ｃ１〜Ｃ２〜Ｎ２構造」（以下、「ＣＮ構造」という。）を有する。即ち、ジアミン化合物（２）は、窒素原子が２個の炭素原子を介して結合している構造を有する。上記ＣＮ構造として具体的には、以下の構造が挙げられる。尚、下記構造中、Ｃ１及びＣ２に結合している水素原子は、他の置換基により置換されていてもよい。該置換基としては、例えば、炭素数１〜５のアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基）が挙げられる。
【００５４】
【化７】
【００５５】
ジアミン化合物（２）は、上記ＣＮ構造を有する限り、その種類及び構造に特に限定はない。ジアミン化合物（２）の炭素数（上記ＣＮ構造中の２個の炭素原子（Ｃ１及びＣ２）を含む。）は通常２〜１５、好ましくは３〜１２、更に好ましくは４〜１２である。ジアミン化合物（２）の構造は、鎖状構造でもよく、環状構造でもよい。ジアミン化合物（２）は、直鎖状でもよく、側鎖を有していてもよい。上記ジアミン化合物（２）が環状構造を有する場合、該環状構造の数にも限定はない。該環状構造は１個でもよく、２個以上、あるいは３個以上でもよい。
【００５６】
上記環状構造の環員数には特に限定はない。上記環状構造は通常４員環〜８員環、更に好ましくは５員環〜８員環、より好ましくは６員環〜８員環である。また、上記環状構造は、その構造中に窒素原子以外のヘテロ原子（酸素原子及び硫黄原子等）を含んでいてもよい。また、上記環状構造は、他の置換基を含んでいてもよい。上記環状構造としては、例えば、Ｃ１及びＣ２が互いに結合して形成された環状構造（〔Ｉ〕）、Ｎ１及びＮ２が互いに結合して形成された環状構造（〔ＩＩ〕）、Ｎ１及びＣ２又はＮ２及びＣ１が互いに結合して形成された環状構造（〔ＩＩＩ〕又は〔ＩＶ〕）、Ｎ１及びＣ１並びにＮ２及びＣ２のいずれか一方又は両方が互いに結合して形成された環状構造（〔Ｖ〕〜〔ＶＩＩ〕）が挙げられる。下記〔Ｉ〕〜〔ＶＩＩ〕では、他の環状構造を１又は２以上有していてもよい。例えば、下記〔ＶＩＩ〕では、Ｎ１及びＣ１が互いに結合して形成された環状構造と、Ｎ２及びＣ２が互いに結合して形成された環状構造が互いに結合して環状構造を形成していてもよい。この例としては、１，１０−フェナントロリンが挙げられる。
【００５７】
【化８】
【００５８】
ジアミン化合物（２）は、飽和結合のみで構成されていてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい。例えば、ジアミン化合物（２）が環状構造を有する場合、該環状構造は飽和結合のみで構成されていてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい。よって、上記環状構造は、芳香環でもよい。
【００５９】
ジアミン化合物（２）として具体的には、例えば、下記式（２ａ）又は（２ｂ）で表される化合物（以下、「ジアミン化合物（２ａ）又は（２ｂ）」という。）が挙げられる。
【００６０】
【化９】
【００６１】
式（２ａ）中、Ｚは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である。また、Ｒ６〜Ｒ９は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基は、ジアミン化合物（２）中の窒素原子の数が２個（Ｎ１及びＮ２）である要件を満たす限りにおいて、Ｒ１〜Ｒ５の説明が妥当する。Ｒ６〜Ｒ９は全て同じ構造でもよく、一部又は全部が異なる構造でもよい。また、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して環を形成していてもよい。Ｒ８及びＲ９は、互いに結合して環を形成していてもよい。該環状構造の内容は、上記の説明が妥当する。
【００６２】
Ｒ６〜Ｒ９として具体的には、例えば、炭素数１〜８、好ましくは１〜６、更に好ましくは１〜４のアルキル基又は炭素数２〜８、好ましくは２〜６、更に好ましくは２〜４のアルキレン基が挙げられる。Ｒ６〜Ｒ９としてより具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基が挙げられる。ジアミン化合物（２ａ）としてより具体的には、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）が挙げられる。
【００６３】
ジアミン化合物（２ｂ）は、Ｎ１及びＣ１並びにＮ２及びＣ２が互いに結合して形成された環状構造を有する。該環状構造の内容は、上記の環状構造の説明が妥当する。上記環状構造は飽和結合のみで構成されていてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい。よって、上記環状構造は芳香環でもよい。また、ジアミン化合物（２ｂ）は、Ｎ１及びＣ１並びにＮ２及びＣ２が互いに結合して形成された環状構造以外の環状構造を有していてもよい。
【００６４】
ジアミン化合物（２ｂ）として具体的には、例えば、下記式（２ｂ−１）〜（２ｂ−３）で表される化合物が挙げられる。式中、ｎは３以上の整数、好ましくは３、４又は５、より好ましくは３又は４である。式（２ｂ−１）〜（２ｂ−３）の環状構造の内容は、上記の環状構造の説明が妥当する。式（２ｂ−１）〜（２ｂ−３）の環状構造は、全て非芳香環でもよく、全て芳香環でもよく、一方が非芳香環であり、他方が芳香環でもよい。ジアミン化合物（２ｂ）としてより具体的には、例えば、２，２‘−ビピリジン及び１，１０−フェナントロリン並びにそれらの誘導体（環状構造に置換基を有する２，２‘−ビピリジン及び１，１０−フェナントロリン）が挙げられる。
【００６５】
【化１０】
【００６６】
上記カルボニル化合物の種類及び構造には特に限定はない。上記カルボニル化合物はアルデヒドでもよく、ケトンでもよい。上記ケトンは芳香族ケトンでもよく、脂肪族ケトンでもよい。上記アルデヒドは芳香族アルデヒドでもよく、脂肪族アルデヒドでもよい。
【００６７】
上記ケトンとしては、例えば、下記式（１２）又は（１３）で表されるケトン化合物が挙げられる。
【００６８】
【化１１】
【００６９】
式中、Ｒ１６は炭素数３以上の一価の炭化水素基である。また、Ｒ１７はＲ１６と異なる一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基の種類及び構造は、Ｒ１〜Ｒ５の説明が妥当する。式（１２）中、Ｒ１７はメチル基又はエチル基とすることができる。また、Ｒ１６はフェニル基又は置換フェニル基とすることができる。該置換フェニル基の置換基としては、例えば、電子求引性を有する基であるハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、及びニトロ基が挙げられる。ここでハロゲン原子としては塩素原子、ハロゲン化アルキル基としてはトリフルオロメチル基等が挙げられる。また、アルコキシ基等も置換基として挙げることができる。
【００７０】
式（１３）中、ｎは２以上の整数、好ましくは２〜６、更に好ましくは２〜５である。
【００７１】
また、式（１３）の芳香環は、置換基を１種又は２種以上有していてもよい。この置換基の位置は、特に限定されない。上記置換基として具体的には、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、及びアルコキシ基の１種又は２種以上が挙げられる。上記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子の１種又は２種以上が挙げられる。
【００７２】
上記アルキル基及びアルケニル基としては、例えば、炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基及びアルケニル基の１種又は２種以上が挙げられる。上記アルキル基及びアルケニル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔ−ブチル基の１種又は２種以上が挙げられる。尚、上記アルキル基及びアルケニル基は、更に他の置換基を有していてもよく、また、ハロゲン化アルキル基及びハロゲン化アルケニル基でもよい。例えば、上記アルキル基として、メチル基及びエチル基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子の１種又は２種以上等）で置換された基（ＣＦ３−、ＣＣｌ３−等）でもよい。
【００７３】
上記アルコキシ基としては、例えば、炭素数１〜６、好ましくは１〜４、更に好ましくは１〜３のアルコキシ基が挙げられる。上記アルコキシ基として具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００７４】
上記アルデヒドとしては、例えば、式「Ｒ１８ＣＨＯ」で表されるアルデヒド化合物が挙げられる。上記式中、Ｒ１８は一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。上記一価の炭化水素基の種類及び構造は、Ｒ１〜Ｒ５の説明が妥当する。Ｒ１８として具体的には、例えば、フェニル基、置換フェニル基（例えば、ハロゲン化フェニル基）、及びアルキル基の炭素数が２〜１０のアリールアルキル基（例えば、Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−基、ｎ；２〜１０の整数）が挙げられる。
【００７５】
工程（Ｂ）では、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物の存在下、カルボニル化合物と、上記有機亜鉛化合物とを反応させる。ここで、「存在下」とは、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物が反応過程の少なくとも一部の段階で存在していればよく、反応過程の全ての段階で常に存在している必要はない。即ち、本発明では、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物を反応系に加えれば、「存在下」の要件を満たす。
【００７６】
例えば、本発明では、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物を反応系に加えた後、反応過程でこれらに何らかの変化が生じたとしても、「ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物の存在下」に含まれる。例えば、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物を反応系に加えた後、特許文献１及び非特許文献１に記載されているように、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）と上記有機亜鉛化合物とで錯体が生じ、これが反応に寄与する場合でも「ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物の存在下」に含まれる（尚、特許文献１にも記載されているように、この錯体形成の説明は、発明者の推測である。従って、この錯体形成の説明は、本発明の内容を何ら定義付ける説明ではない。）。
【００７７】
工程（Ｂ）において、上記有機亜鉛化合物の量には特に限定はない。例えば、上記有機亜鉛化合物の量は通常、上記カルボニル化合物に対して１〜５当量、好ましくは１〜４当量、更に好ましくは１〜３当量とすることができる。
【００７８】
工程（Ｂ）において、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物の量には特に限定はない。ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）の量は通常、上記カルボニル化合物に対して０．１〜２０ｍｏｌ％、好ましくは０．５〜１５ｍｏｌ％、更に好ましくは１〜１５ｍｏｌ％、より好ましくは５〜１５ｍｏｌ％とすることができる。また、上記アミン化合物の量は通常、上記カルボニル化合物に対して１〜６０ｍｏｌ％、好ましくは１．５〜５０ｍｏｌ％、更に好ましくは２〜３０ｍｏｌ％、より好ましくは２〜２０ｍｏｌ％とすることができる。
【００７９】
工程（Ｂ）の反応条件には特に限定はない。反応時間は通常６〜４８時間、好ましくは１２〜３６時間、更に好ましくは１８〜２４時間である。また、反応温度は通常０〜７０℃、好ましくは１０〜５０℃、更に好ましくは１５〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃である。
【００８０】
工程（Ｂ）は、溶媒存在下で行ってもよく、無溶媒下で行ってもよい。本発明の製造方法では、原料の性状及び各工程のコスト等を勘案して、工程（Ｂ）を溶媒存在下又は無溶媒下で行うことを適宜に選択することができる。
【００８１】
工程（Ｂ）を無溶媒下で行うと、高収率で光学活性アルコールを得ることができ、また、後述するように工業的にも有利であるので好ましい。例えば、得られる有機亜鉛化合物が液状である場合、有機亜鉛化合物を得た後、減圧留去等の適宜の方法により溶媒を留去することにより、無溶媒の有機亜鉛化合物を得ることができる。例えば、上記のように、無溶媒状態のジエチル亜鉛は室温で液状である。よって、工程（Ａ）でジエチル亜鉛を得た後、減圧留去等の適宜の方法で溶媒を留去することにより、高濃度又は無溶媒状態のジエチル亜鉛を得ることができる。上記のようにジエチル亜鉛は室温で液状であり、それ自体が溶媒を兼ねることができるので、特段溶媒を添加することなく、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）、上記アミン化合物、及び上記カルボニル化合物を添加して反応を進めることが可能である。溶媒を使用しないことにより、溶媒自体のコストが削減できること、溶媒が有し得る毒性、爆発性等の危険性を回避できること、反応容量の圧縮により設備が小型化できること等、工業的に有利な点を有する。
【００８２】
その一方、工程（Ｂ）を溶媒存在下で行うと、出発原料として固体のカルボニル化合物（例えば、固体のケトン化合物）等を使用することができるので好ましい。上記溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、及びトルエンが挙げられる。上記溶媒は１種のみでもよく、２種以上の混合溶媒でもよい。尚、収率向上のため、上記溶媒は、更にアルコール（メタノール及びエタノール等）を含有していてもよい。
【００８３】
（３）その他
本発明の製造方法において、工程（Ａ）及び工程（Ｂ）は完全に分離する必要はない。工程（Ａ）及び工程（Ｂ）は連続的に行うことができる。また、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物は、工程（Ｂ）において、反応系に存在していればよい。よって、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物は、常に工程（Ａ）の後に反応系に添加する必要はない。
【００８４】
例えば、工程（Ａ）の段階でホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物を反応系に加え、上記有機亜鉛化合物を得た後、上記カルボニル化合物を添加することができる。また、工程（Ａ）の段階でホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）及び上記アミン化合物のうちのいずれか一方を反応系に加え、上記有機亜鉛化合物を得た後、他方と上記カルボニル化合物を反応系に添加することができる。勿論、工程（Ａ）により上記有機亜鉛化合物を得た後、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）、上記アミン化合物、及び上記カルボニル化合物を反応系に加えてもよい。
【００８５】
本発明の製造方法は、反応促進剤としてチタン添加剤（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４等）を用いなくてもよい。従来は、反応促進剤として、カルボニル化合物に対して等モル量〜過剰量のチタン添加剤が用いられていた。しかし、該チタン添加剤は、吸湿分解性が強く、取り扱いが容易でない。本発明では、かかるチタン添加剤を用いなくてもよいことから、容易に光学活性アルコールの製造方法を行うことができる。勿論、本発明では、上記チタン添加剤を使用しても構わない。しかし、上記チタン添加剤の使用量は２当量以下、好ましくは１当量以下、更に好ましくは０．５当量以下、より好ましくは０．３当量以下、特に好ましくは０．１当量以下とすることができる。
【００８６】
本発明により得られる光学活性アルコールの種類及び構造には特に限定はない。上記のように、本発明では、工程（Ａ）により種々の有機基を持つ有機亜鉛化合物を得ることができる。その結果、本発明では、種々の種類及び構造の光学活性アルコールを製造することができる。尚、上記カルボニル化合物がケトンの場合、上記光学活性アルコールは光学活性第３級アルコールとなる。一方、上記カルボニル化合物がアルデヒドの場合、上記光学活性アルコールは光学活性第２級アルコールとなる。
【００８７】
本発明の製造方法では、必要に応じて他の工程を有していてもよい。該他の工程としては、例えば、光学活性体のみを分離する光学分割、並びに生成物の濃縮、精製、及び単離等の物理的操作工程が挙げられる。
【実施例】
【００８８】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。尚、本発明は、実施例に示す形態に限られない。本発明の実施形態は、目的及び用途等に応じて、本発明の範囲内で種々変更することができる。
【００８９】
（１）有機亜鉛化合物の調製
以下の方法により、有機亜鉛化合物（ジエチル亜鉛Ｅｔ２Ｚｎ）を調製した。その合成スキームは以下の通りである。
【００９０】
【化１２】
【００９１】
ＺｎＣｌ２（１ｍｏｌ当量）及びＮａＯＭｅ（２ｍｏｌ当量）を入れた加遠心分離可能な専用容器に、窒素雰囲気下、室温でＥｔ２Ｏを加えて（１Ｍ）、懸濁液を調製した。この懸濁液を室温で３０分激しく撹拌した（Ｚｎ（ＯＭｅ）２のｉｎ ｓｉｔｕ生成）。懸濁液を０℃に冷却し、ＥｔＭｇＣｌ（１Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液、２ｍｏｌ当量）を１０分かけてゆっくり滴下した。滴下後、懸濁液を室温に昇温させた。次いで、懸濁液を室温で２時間激しく撹拌し、遠心分離した（４０００ｒｐｍ、１０分）。この上澄部分から、Ｅｔ２Ｚｎ（約３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）溶液（約１Ｍ）を取り出した。
【００９２】
窒素雰囲気下、ホスホロアミド化合物（Ｌ）（４５．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を入れたシュレンク反応管に、上記工程で得られたＥｔ２Ｚｎを加えた。この無色透明な溶液を室温で３０分撹拌した。その後、アミン化合物としてＴＭＥＤＡ（５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。その後、減圧留去により、得られた溶液からＥｔ２Ｏをほぼ完全に留去して、ほぼ無溶媒状態のＥｔ２Ｚｎ溶液（ＴＭＥＤＡを含む。）を得た。
【００９３】
（２）ケトンからの光学活性アルコールの合成（Ｉ）
以下の方法により、ケトンから光学活性第３級アルコールを合成した。その合成スキームは以下の通りである。
【００９４】
【化１３】
【００９５】
上記Ｅｔ２Ｚｎ溶液にアセトフェノン（１２０．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認の上、溶液を０℃に冷却した。その後、酢酸エチル（５ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）の順に加え、混合液を室温に昇温した。混合液から酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出を行い、抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。「セライト」を用いてろ過を行い、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ＝１０／１−２／１）を通して精製を行い、光学活性第３級アルコールを得た（１５３ｍｇ、収率８４％）。更に、キラルカラムを充填したガスクロマトグラフイーにより、生成物のエナンチオマー過剰率を決定した（９５％ｅｅ（Ｓ））。
【００９６】
上記アセトフェノンに対する上記ＴＭＥＤＡの量を２ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％及び５０ｍｏｌ％とする他は、上記と同様の実験手順により、光学活性第３級アルコールを得た。また、上記ＴＭＥＤＡを含めない他は、上記と同様の実験手順により、光学活性第３級アルコールを得た。更に、上記ＴＭＥＤＡに代えて、２，２’−ビピリジンを用いる他は、上記と同様の実験手順により、光学活性第３級アルコールを得た。以上の結果（収率及びエナンチオマー過剰率）を表１に示す。
【００９７】
【表１】
【００９８】
表１より、添加物としてのアミン化合物を添加しなかった場合と比べ、ＴＭＥＤＡ及び２，２’−ビピリジンを添加した場合、同程度の高エナンチオ選択性を示すと共に、収率が向上した。また、上記アセトフェノンに対する上記ＴＭＥＤＡの量が２〜１０ｍｏｌ％の場合に、特に収率が向上した。
【００９９】
（３）ケトンからの光学活性アルコールの合成（ＩＩ）
上記アセトフェノンに代えて３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンを用い、反応時間を２４時間とする他は、上記（２）と同様の手順により、光学活性第３級アルコールを得た。合成スキームは以下の通りである。その結果（収率及びエナンチオマー過剰率）を以下に示す。
【０１００】
【化１４】
【０１０１】
本反応では副反応としてアルドール反応が併発した。しかし、この副反応による生成物（アルドール体）は痕跡量であった。よって、本反応によれば、他の芳香族ケトン及び有機亜鉛化合物を用いても、優れた収率及びエナンチオ選択性を示すことが分かる。
【０１０２】
（４）アルデヒドからの光学活性アルコールの合成（Ｉ）
上記アセトフェノンに代えてベンズアルデヒドを用い、ホスホロアミド化合物（Ｌ）として下記のホスホロアミド化合物を用いる他は、上記（２）と同様の手順により、光学活性第２級アルコールを得た。合成スキームは以下の通りである。その結果（収率及びエナンチオマー過剰率）を表２に示す。尚、表２中、「ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ」は市販品を用いたことを示し、「ｏｒｉｇｉｎａｌ」はエーテル溶媒中でＲＭｇＣｌとＭｇから調製したグリニャール試薬を用いたことを示す。また、Ａｒについて明記がない実験結果は、Ａｒがフェニル基であるホスホロアミド化合物（Ｌ）を用いた実験結果である。
【０１０３】
【化１５】
【０１０４】
【表２】
【０１０５】
（４）アルデヒドからの光学活性アルコールの合成（ＩＩ）
上記ベンズアルデヒドに代えて種々のアルデヒドを用い、Ｒ２Ｚｎとしてｉ−Ｐｒ２Ｚｎ又はｎ−Ｐｒ２Ｚｎを用い、ホスホロアミド化合物（Ｌ）として下記のホスホロアミド化合物を用いる他は、上記（３）と同様の手順により、光学活性第２級アルコールを得た。合成スキームは以下の通りである。その結果（収率及びエナンチオマー過剰率）を表３に示す。
【０１０６】
【化１６】
【０１０７】
【表３】
【０１０８】
表２及び表３より、基質がアルデヒドの場合でも、本発明の方法により、光学活性アルコールが得られた。また、表２及び表３より、本発明の方法により、カルボニル化合物の幅広いアルキル化を行うことができた。
【産業上の利用可能性】
【０１０９】
本発明の製造方法は、カルボニル化合物から高効率で高エナンチオ選択的に、光学活性アルコールを合成するのに有用である。合成された光学活性アルコールは、医薬品及び農薬等又はその合成中間体として有用である。例えば、本発明により合成される光学活性アルコールを用いることにより、従来必須であった光学分割工程を省略して、医薬品（例えば、抗ヒスタミン剤として繁用されるクレマスチン）を合成することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ハロゲン化亜鉛、金属アルコキシド、及びＲＭｇＹ（Ｒ；アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基、Ｙ；ハロゲン原子）を反応させて、有機亜鉛化合物ＺｎＲ２を得る工程と、
（Ｂ）下記式（１ａ）又は（１ｂ）で表されるホスホロアミド化合物及びアミン化合物の存在下、カルボニル化合物と、上記有機亜鉛化合物とを反応させる工程と、
を備える光学活性アルコールの製造方法。
【化１】
（式（１ａ）及び（１ｂ）中、Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ直接又は炭素原子以外の原子を介してリン原子と結合している。Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して環を形成してもよい。Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。Ａはメチレン基又はカルボニル基である。）
【請求項２】
上記アミン化合物は、ジアミン化合物である請求項１記載の光学活性アルコールの製造方法。
【請求項３】
上記ジアミン化合物は、下記式（２）で表される構造を有するジアミン化合物である請求項２記載の光学活性アルコールの製造方法。
【化２】
（式（２）中、「〜」は、単結合、二重結合、又は三重結合である。但し、ＮＣ間の結合は単結合又は二重結合である。）
【請求項４】
上記ジアミン化合物は、下記式（２ａ）又は（２ｂ）で表される化合物のいずれかである請求項２記載の光学活性アルコールの製造方法。
【化３】
（式（２ａ）中、Ｒ６〜Ｒ９は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。Ｚは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である。Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して環を形成していてもよい。Ｒ８及びＲ９は、互いに結合して環を形成していてもよい。）
【請求項５】
Ｒ６〜Ｒ９は、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアルキレン基である請求項４記載の光学活性アルコールの製造方法。
【請求項６】
上記式（２ｂ）で表される化合物は、下記式（２ｂ−１）〜（２ｂ−３）で表される化合物のいずれかである請求項４記載の光学活性アルコールの製造方法。
【化４】
（式中、ｎは３以上の整数である。）
【請求項７】
上記式（２ｂ）で表される化合物は、２，２’−ビピリジン、１，１０−フェナントロリン、又はそれらの誘導体である請求項４記載の光学活性アルコールの製造方法。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して環を形成している請求項１乃至７のいずれかに記載の光学活性アルコールの製造方法。
【請求項９】
上記アミン化合物の量は、上記カルボニル化合物に対して１〜６０ｍｏｌ％である請求項１乃至８のいずれかに記載の光学活性アルコールの製造方法。
【請求項１】
（Ａ）ハロゲン化亜鉛、金属アルコキシド、及びＲＭｇＹ（Ｒ；アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基、Ｙ；ハロゲン原子）を反応させて、有機亜鉛化合物ＺｎＲ２を得る工程と、
（Ｂ）下記式（１ａ）又は（１ｂ）で表されるホスホロアミド化合物及びアミン化合物の存在下、カルボニル化合物と、上記有機亜鉛化合物とを反応させる工程と、
を備える光学活性アルコールの製造方法。
【化１】
（式（１ａ）及び（１ｂ）中、Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ直接又は炭素原子以外の原子を介してリン原子と結合している。Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して環を形成してもよい。Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。Ａはメチレン基又はカルボニル基である。）
【請求項２】
上記アミン化合物は、ジアミン化合物である請求項１記載の光学活性アルコールの製造方法。
【請求項３】
上記ジアミン化合物は、下記式（２）で表される構造を有するジアミン化合物である請求項２記載の光学活性アルコールの製造方法。
【化２】
（式（２）中、「〜」は、単結合、二重結合、又は三重結合である。但し、ＮＣ間の結合は単結合又は二重結合である。）
【請求項４】
上記ジアミン化合物は、下記式（２ａ）又は（２ｂ）で表される化合物のいずれかである請求項２記載の光学活性アルコールの製造方法。
【化３】
（式（２ａ）中、Ｒ６〜Ｒ９は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。Ｚは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である。Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して環を形成していてもよい。Ｒ８及びＲ９は、互いに結合して環を形成していてもよい。）
【請求項５】
Ｒ６〜Ｒ９は、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアルキレン基である請求項４記載の光学活性アルコールの製造方法。
【請求項６】
上記式（２ｂ）で表される化合物は、下記式（２ｂ−１）〜（２ｂ−３）で表される化合物のいずれかである請求項４記載の光学活性アルコールの製造方法。
【化４】
（式中、ｎは３以上の整数である。）
【請求項７】
上記式（２ｂ）で表される化合物は、２，２’−ビピリジン、１，１０−フェナントロリン、又はそれらの誘導体である請求項４記載の光学活性アルコールの製造方法。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して環を形成している請求項１乃至７のいずれかに記載の光学活性アルコールの製造方法。
【請求項９】
上記アミン化合物の量は、上記カルボニル化合物に対して１〜６０ｍｏｌ％である請求項１乃至８のいずれかに記載の光学活性アルコールの製造方法。
【公開番号】特開２０１０−２２２３３５（Ｐ２０１０−２２２３３５Ａ）
【公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１０１３８６（Ｐ２００９−１０１３８６）
【出願日】平成２１年４月１７日（２００９．４．１７）
【出願人】（５０４１３９６６２）国立大学法人名古屋大学 (996)
【出願人】（３９００３７３２７）積水メディカル株式会社 (111)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１７日（２００９．４．１７）
【出願人】（５０４１３９６６２）国立大学法人名古屋大学 (996)
【出願人】（３９００３７３２７）積水メディカル株式会社 (111)
【Ｆターム（参考）】
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