光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法およびジアステレオマー塩
【課題】本発明の課題は、（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸から光学分割法により、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸を製造する方法およびジアステレオマー塩に関する。
【解決手段】少なくとも（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸と光学活性ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを含水アルコールもしくは含水ケトン溶媒に溶解する工程、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸・ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を含むジアステレオマー塩を析出させる工程、該ジアステレオマー塩を分離する工程、及び該分離したジアステレオマー塩をアンモニアにより複分解する工程を有することを特徴とする光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
【解決手段】少なくとも（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸と光学活性ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを含水アルコールもしくは含水ケトン溶媒に溶解する工程、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸・ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を含むジアステレオマー塩を析出させる工程、該ジアステレオマー塩を分離する工程、及び該分離したジアステレオマー塩をアンモニアにより複分解する工程を有することを特徴とする光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸から光学分割法により、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸を製造する方法およびジアステレオマー塩に関する。特に、アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンなどのラセミ体アミノ酸を光学分割し、効率的に高純度の光学活性体を取り出す製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸（以後の説明に於いて、「Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸」と略記する場合がある。）の製造法としては、光学活性アミノ酸をＣｂｚ化する方法と（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の光学分割法に大別される。
光学分割法によるＮ−Ｃｂｚ−アミノ酸の製造法としては、従来種々の方法が開示されている。例えば、光学分割剤としてエフェドリンなどの天然物アルカロイドを用いる方法が開示されているが（例えば、非特許文献１、２参照。）、これらの天然物アルカロイドは高価であり、且つ毒性が強いため一般的製造方法ではない。１−フェニルエチルアミンによるイソロイシンの光学分割が開示されているが（例えば、非特許文献３参照。）、実用的に満足できる光学純度を持つジアステレオマー塩を得るために、再結晶を複数回必要とし、また収率も低下することから工業的製法として効率的とは言い難い。
一方、天然には存在しないアミノ酸であるｔｅｒｔ−ブチル−ロイシンより誘導した（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシンを光学分割剤としてエリスロ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用いて光学分割する製造方法が開示されている（例えば、特許文献１参照。）。しかしながら、ラセミ体基質に対して、光学分割剤を等モル必要としており、光学分割剤が回収再利用されるとしてもロス分が発生するので、高価な光学分割剤のロスによるコスト上昇が避けられない。また、側鎖に疎水性で嵩高いｔｅｒｔ−ブチル基を有するアミノ酸であるのでジアスレオマー塩の生成、析出分離が可能であって、この製造方法をこのような置換基を有しない天然物構造のアミノ酸の光学分割に適用してもジアステレオマー塩の分離、および光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸を実用的に満足できる光学純度、および高い収率を期待できるとは言い難い。
また、（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペコリン酸については、光学分割剤として活性アラルキルアミンを用いて光学分割する方法が開示されている（例えば、特許文献２参照。）。しかしながら、この分割方法はＮ−Ｃｂｚ−ピペコリン酸についてのみ適用されるものであって、カルボン酸の位置異性体であるニペコチン酸あるいは他のラセミアミノ酸への適用は記載がない。
ジアステレオマー塩法による光学分割法は、操作が簡便な上、特別な設備が不要で実験室レベルから工業的生産までの移行が容易に行なえる特徴を有するが、アラニンおよびロイシンなどのラセミアミノ酸より光学活性体を高い光学純度で且つ高い収率で製造する製造方法が求められた。そのためにはジアステレオマー塩を安定にかつ高い光学純度で分離析出させることが必要であり、また、光学分割剤をロス無く高い回収率で回収し再使用率を高めることが工業的生産性のために必要であり、さらなる改良が求められた。
【特許文献１】特開平１１−４３４７５号公報
【特許文献２】特開平９−６７３４４号公報
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，ｐ．３８１３−３８１６（１９７８）
【非特許文献２】Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｊａｐａｎ，Ｖｏｌ．４３，ｐ．２５５４−２５５８（１９７０）
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４０，ｐ．２６３５−２６３７（１９７５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸から光学分割法により、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸を製造する方法およびジアステレオマー塩に関する。特に、アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンなどのラセミアミノ酸を光学分割し、効率的に高純度の光学活性体を取り出す製造方法、およびこれらのジアステレオマー塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは光学活性（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の実用的製造方法について研究を重ねた結果、西郷らにより開発され、比較的安価に入手可能で、またベンゾインから容易に合成可能な塩基性光学分割剤であるエリスロ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．２４，ｐ．５１１，（１９８３）］と、基質である（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸とのジアステレオマー塩を反応溶媒組成の改良により高い純度で効率良く生成させることにより、広範囲な（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の光学分割に適応できることを見出し、本発明を完成させるに至ったものである。
本発明はこの結果に鑑みてなされたものであって、具体的には下記の手段により達成された。
【０００５】
＜１＞ 少なくとも（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸と光学活性ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを含水アルコールもしくは含水ケトン溶媒に溶解する工程、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸・ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を含むジアステレオマー塩を析出させる工程、該ジアステレオマー塩を分離する工程、及び該分離したジアステレオマー塩をアンモニアにより複分解する工程を有することを特徴とする光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
＜２＞ 前記（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸におけるアミノ酸部が、アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンであることを特徴とする＜１＞に記載の光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
＜３＞ 前記（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸におけるアミノ酸部がメチオニンであることを特徴とする＜２＞に記載の光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
＜４＞ 前記（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸におけるアミノ酸部がロイシンであることを特徴とする＜２＞に記載の光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
＜５＞ アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンのＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体およびｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を構成成分として有するジアステレオマー塩。
＜６＞ 光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチオニンおよびｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を構成成分として有する＜５＞に記載のジアステレオマー塩。
＜７＞ 光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシンおよびｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を構成成分として有する＜５＞に記載のジアステレオマー塩。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸から光学分割法により、光学活性Ｎ−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸を製造する方法およびジアステレオマー塩が提供される。特に、アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンなどのラセミアミノ酸を光学分割し、効率的に高純度の光学活性体を取り出す製造方法、およびこれらのジアステレオマー塩を提供することができる。さらに、本発明によれば、溶媒組成の選択により、同一の光学分割剤を用いても（＋）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸および（−）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸を選択的に得ることができる製造方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明による光学活性−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の製造方法は、少なくとも（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸と光学分割剤として光学活性ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール（以後の説明に於いて「ＡＤＰＥ」と略記することがある。）を含水アルコールもしくは含水ケトン溶媒に溶解する工程、光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸・ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を含むジアステレオマー塩を析出させる工程、該ジアステレオマー塩を分離する工程、及び該分離したジアステレオマー塩をアンモニアにより複分解する工程を有する。
本発明に於ける（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸におけるアミノ酸部は、好ましくは、アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンである。特に好ましくは、メチオニンまたはロイシンである。
好ましくは、（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸に対し光学分割剤ＡＤＰＥを１０：１〜１：１０、より好ましくは２：１のモル比で加え加熱溶解し、その後、冷却することにより、難溶性のジアステレオマー塩を通常の固液分離操作により、もう一方の高い溶解度を有するジアステレオマー塩と分離される。
生成した難溶性のジアステレオマー塩は、さらに適切な溶媒で再結晶により光学精製を行い、固液分離後、乾燥される。
得られたジアステレオマー塩にアンモニア水を作用させ、複分解することにより光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸と光学分割剤ＡＤＰＥを分離し、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸を溶媒相に溶解し、光学分割剤ＡＤＰＥを析出させる。
不溶分として遊離した光学分割剤ＡＤＰＥはほぼ定量的に回収される。得られたＡＤＰＥは、再利用に供される。
得られた塩基性水溶液を有機酸で酸性に調節して、有機溶剤で抽出後、溶媒を減圧留去することにより、光学活性−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸が得られる。
【０００８】
本発明によれば、側鎖にｔｅｒｔ−ブチル基などの疎水性で嵩高い基を有さないラセミアミノ酸のジアスレオマー塩の生成、析出分離が可能であって、ジアステレオマー塩および光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸を実用的に満足できる光学純度、および高い収率で得ることが出来る。難溶性ジアステレオマー塩から、目的の光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸への複分解も高収率であり、光学分割剤ＡＤＰＥを、殆ど定量的に、かつラセミ化することなく回収で再使用可能である。このように経済的かつ省資源の見地からも、本方法は有効であり工業的規模での応用が可能である。
【０００９】
本発明において、（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸および光学分割剤ＡＤＰＥは、含水アルコールもしくは含水ケトン溶媒に溶解され、加熱溶解後、冷却することにより光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸・ＡＤＰＥ塩を含む光学活性ジアステレオマー塩が析出される。光学純度および収率をの高める上で含水アルコールもしくは含水ケトン溶媒におけるアルコールまたはケトンの種類および含水率の選択が重要である。溶媒は光学分割剤、（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸に対して安定で、双方を溶解させると同時に、光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸、光学分割剤から成るジアステレオマー塩の一方が難溶性分として析出し、ジアステレオマー塩を形成していないもう一方の光学異性体を溶解しうる溶媒が操作上好ましい。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が好ましく用いられ、メタノールが特に好ましい。ケトンとしては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が好ましく用いられ、特にアセトンが好ましい。
また、アルコール類又はケトン類をそれぞれ２種混合して用いてもアルコール類とケトン類を２種混合して用いても良い。含水率は好ましくは、１質量％以上、飽和含水量以下の範囲で、より好ましくは３質量％〜１５質量％である。含水率がこの範囲より少ないと、光学分割が不十分になり、光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の純度が低下するので好ましくない。また、含水率がこの範囲より越えると結晶の生成が阻害されて光学純度が低下するなどの点で好ましくない。
【００１０】
溶媒の使用量は、光学分割剤ＡＤＰＥおよび（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸が溶解し、必要とするジアステレオマー塩が析出し、塩を形成していないもう一方の光学異性体は溶解している範囲が望ましく、通常（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸に対して１〜５０重量倍の範囲である。塩基性分割剤と（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の溶解温度は溶媒の融点から沸点の範囲である。
【００１１】
例えば、含水メタノールを使用した場合には、混合物を６０℃〜７０℃で加熱溶解後、０℃〜３０℃まで冷却して、析出した結晶を分離することによりジアステレオマー塩が得られる。目的とする光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の光学純度が低い場合は、ジアステレオマー塩を再結晶することにより精製可能である。（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸と光学分割剤ＡＤＰＥとの混合比は１０：１〜１：５で、好ましくは５：１〜１：２、最も好ましくは約２：１であり、これは（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸中における不溶性ジアステレオマー塩を形成する一方の光学異性体に対し等モルである。本発明の製造方法では、先に説明した特許技術文献１におけるよりも光学分割剤ＡＤＰＥを少ない比率で十分に光学分割できる。例えば±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸が１：１の光学異性体の混合物である場合、光学分割剤ＡＤＰＥを０．５モル用いることにより選択的に一方の光学活性体の分割することが出来る。
【００１２】
本発明に於いて、ジアステレオマー塩から光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の単離は、アンモニアの添加による。該ジアステレオマー塩溶液にアンモニアガスもしくはアンモニア水溶液を添加し、複分解により光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸を遊離させる。用いられるアンモニア水はアンモニア含量が１質量％〜３０質量％が好ましい。本発明に於けるアンモニア添加量は、ジアステレオマー塩に対して１倍モル〜５倍モルが好ましい。アンモニア添加量がこの範囲より少ないと、複分解が不十分になり、光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の収率が低下するので好ましくない。また、アンモニア添加量がこの範囲より越えると、抽出効率が低下するなどの点で好ましくない。
【００１３】
不溶分として遊離した光学分割剤ＡＤＰＥを回収される。回収した光学分割剤ＡＤＰＥは、分解、ラセミ化することなく、再度光学分割に用いることが可能である。
【００１４】
複分解した溶液より光学活性−Ｎ−Ｃｂｚアミノ酸を遊離させる酸はＣｂｚ基に対し安定であるならば、どのような酸を用いてもよい。すなわち塩酸、硫酸に代表される鉱酸類、酢酸、乳酸、クエン酸、シュウ酸、又は酒石酸に代表される有機カルボン酸が利用できるが、クエン酸、シュウ酸の使用が好ましい。
【００１５】
光学活性−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸を抽出する溶媒は、Ｃｂｚ−アミノ酸に対して不活性な溶媒であれば特に制限無く使用できる。すなわちメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ｔ−ブチルメチルエーテル、又はシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒が利用できる。
【００１６】
（本発明の用途）
本発明の製造方法によって得られる光学活性なＮ−Ｃｂｚ−アミノ酸は、医薬品分野において、キラルビルディングブロックおよびペプチドの合成原料として幅広い利用が期待される。
【実施例】
【００１７】
以下、本発明を実施例に基づき更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例中で、部または％とあるのは、特に断りのない限り質量基準である。
【００１８】
始めに、本発明における光学純度分析法およびジアステレオマー塩におけるアミノ酸と光学分割剤の結合比の算出方法について説明する。
【００１９】
（光学純度分析法）
得られた光学活性−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸をトリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液で対応するメチルエステルとした後、光学活性ＨＰＬＣカラムにより、その面積比からで光学純度を算出した。
【００２０】
＜ＨＰＬＣカラム条件＞
カラム：ダイセル化学製キラルパックＡＤ−Ｈ ４．６φ×２５０ｍｍ
溶離液：ヘキサン：２−プロパノール＝９２．５：７．５
溶離液流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
カラム温度：室温
【００２１】
（結合比算出法）
得られたジアステレオマー塩を過塩素酸酢酸溶液で非水滴定し、Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸と光学分割剤との結合比を算出した。
【００２２】
実施例１
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニン（５０．０ｇ，１７６ｍｍｏｌ）と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（１８．８ｇ，８８ｍｍｏｌ）を５％含水メタノール（５６０ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：２０．５ｇ，収率：４６．８％，光学純度９８％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００２３】
得られたジアステレオマー塩（２０．５ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）を２．５％アンモニア水溶液（２５０ｍＬ）で１２ｈ攪拌し、複分解を行い、不溶物を固液分離後乾燥して、１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥを定量的に回収した。
【００２４】
ろ液を０℃〜１０℃に冷却して温度を保ちながらシュウ酸（４８．０ｇ）を添加し、ｐＨ＝２〜３へ調整後、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を脱イオン水（２００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してＲ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニン（収量１１．０ｇ，光学純度９８％ｅｅ，ジアステレオマー塩からの収率９４．０％）を得た。
【００２５】
比較例１
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニン（２５．０ｇ，８８ｍｍｏｌ）と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（９．４ｇ，４４ｍｍｏｌ）をメタノール（２８０ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：１２．６９ｇ，収率：５７．９％，光学純度８２％ｅｅ）。
得られたジアステレオマー塩（３．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）をＮａＯＨで複分解処理し、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニンを得た（収量１．４０ｇ，光学純度８２％ｅｅ，ジアステレオマー塩からの収率８２．４％）。
【００２６】
以上の実施例１と比較例１を比較すると、５％含水メタノールを用いてジアステレオマー塩を製造すると、９８％という極めて高い光学純度が得られた。それに対して、水を含まないメタノール溶媒を用いた場合、８２％という低い光学純度であった。
また、ジアステレオマー塩の複分解によるＲ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニンの収率も９４．０％という極めて高い収率が得られた。
【００２７】
実施例２
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニン（５０．０ｇ，１７６ｍｍｏｌ）と１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥ（１８．８ｇ，８８ｍｍｏｌ）を５％含水メタノール（５６０ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニン／１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：１９．８ｇ，収率：４５．２％，光学純度９９％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニンと１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００２８】
得られたジアステレオマー塩（１９．８ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）を実施例１と同様な操作で複分解処理し、Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニンを得た（収量１０．７ｇ，光学純度９９％ｅｅ，ジアステレオマー塩からの収率９５．０％）。
【００２９】
実施例１と同様に、９９％という極めて高い光学純度が得られた。また、ジアステレオマー塩の複分解によるＳ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニンの収率も９５．０％という極めて高い収率が得られた。
【００３０】
実施例３
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシン（５０．０ｇ，１８８ｍｍｏｌ）と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（２０．６ｇ，９４ｍｍｏｌ）を５％含水アセトン（３５０ｍＬ）に５０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：２６．３ｇ，収率５８．０％，光学純度９４％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００３１】
得られたジアステレオマー塩（２６．３ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）を実施例１と同様な操作で複分解処理し、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシンを得た（収量：１３．０ｇ，ジアステレオマー塩からの収率９０．０％，光学純度９４％ｅｅ）。
【００３２】
比較例２
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシン（２５．０ｇ，９４ｍｍｏｌ）と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（１０．０ｇ，４７ｍｍｏｌ）をアセトン（１７５ｍＬ）に５０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：２０．４ｇ，収率９０．７％，光学純度５０％ｅｅ）。
【００３３】
得られたジアステレオマー塩（３．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を比較例１と同様な操作で処理し、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシンを得た（収量：０．９２ｇ，ジアステレオマー塩からの収率５４．１％，光学純度５０％ｅｅ）。
【００３４】
以上の実施例３と比較例２を比較すると、５％含水アセトンを用いてジアステレオマー塩を製造すると、９４％という極めて高い光学純度が得られた。それに対して、水を含まないアセトン溶媒を用いた場合、５０％と極めて低い光学純度であった。また、ジアステレオマー塩の複分解によるＲ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシンの収率も実施例３では、９０．７％という極めて高い収率が得られた。
【００３５】
実施例４
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシン（５０．０ｇ，１８８ｍｍｏｌ）と１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥ（２０．６ｇ，９４ｍｍｏｌ）を５％含水アセトン（３５０ｍＬ）に５０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシン／１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：３０．５ｇ，収率６６．９％，光学純度９９％ｅｅ）。非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシンと１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００３６】
得られたジアステレオマー塩（２６．３ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）を実施例１と同様な操作で処理し、Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシンを得た（収量：１３．１ｇ，ジアステレオマー塩からの収率９１．０％，光学純度９９％ｅｅ）。光学純度、収率とも極めて高い結果を示した。
【００３７】
実施例５
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニン（１０．３ｇ，４６ｍｍｏｌ）、１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を５％含水メタノール（７７ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：４．９ｇ，収率４８％，光学純度７０％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００３８】
比較例３
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニン（１０．３ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）をメタノール（７７ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：５．０ｇ，収率４９％，光学純度６２％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００３９】
比較例４
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニン（１０．３ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）をメタノール（７７ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニン／１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：４．０ｇ，収率４０％，光学純度６３％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニンと１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００４０】
以上の比較例３，４で得られた光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アラニンの純度は、６２％、６３％と低く、また収率も４９％、４０％と低かった。
【００４１】
以上の実施例５と比較例３，４を比較すると、５％含水メタノールを用いてジアステレオマー塩を製造すると、７０％という高い光学純度が得られた。それに対して、水を含まないメタノール溶媒を用いた場合、６２％、６３％という低い光学純度であった。
【００４２】
実施例６
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ノルロイシン（１２．２ｇ， ４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を１０％含水アセトン（８３ｍＬ）に５０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ノルロイシン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：１０．４ｇ，収率９３％，光学純度５４％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ノルロイシンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
実施例１と同様に複分解により、高収率でＲ−Ｎ−Ｃｂｚ−ノルロイシンを得た。
【００４３】
実施例７
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アスパラギン（２．５ｇ，９．４ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を５％含水メタノール（１７．５ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−アスパラギン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：０．６５ｇ，収率２９％，光学純度７４．１％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−アスパラギンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００４４】
得られたジアステレオマー塩を実施例１と同様な複分解処理し、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−アスパラギンを得た。得られたＲ−Ｎ−Ｃｂｚ−アスパラギンの比旋光度は−４．３°（温度：２７℃、溶媒：酢酸、光源：ＮａＬａｍｐ、濃度：１．０％ｗ／ｖ）であった。この比旋光度の結果より、光学純度は７４．１％ｅｅであった。
【００４５】
実施例８
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−プロリン（１１．５ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を５％含水メタノール（８３ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−プロリン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：１０．３ｇ，収率９６％，光学純度３４％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−プロリンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
実施例１と同様に複分解により、定量的にＲ−Ｎ−Ｃｂｚ−プロリンを得た。
【００４６】
実施例９
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−フェニルアラニン（１３．８ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を１０％含水アセトン（９５ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−フェニルアラニン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：１０．５ｇ，収率８９％，光学純度７０％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−フェニルアラニンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００４７】
比較例５
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−フェニルアラニン（１３．８ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を１０％含水酢酸エチル（９５ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−フェニルアラニン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：１１．４ｇ，収率９６％，光学純度５９％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−フェニルアラニンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００４８】
以上の実施例９と比較例５を比較すると、１０％含水アセトンを用いてジアステレオマー塩を製造すると、７０％という比較的高い光学純度が得られた。それに対して、１０％含水酢酸エチルを用いた場合、５９％という低い光学純度であった。
【００４９】
実施例１０
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸（１２．１ｇ， ４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ， ２３ｍｍｏｌ）を５％含水メタノール（８３ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：９．１ｇ，収率８２％，光学純度６８％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００５０】
実施例１１
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸（１２．１ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を５％含水１−プロパノール（８３ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：１０．９ｇ，収率９８％，光学純度５８％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００５１】
比較例６
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸（１２．１ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）をメタノール（８３ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：４．０ｇ，収率３６％，光学純度６８％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００５２】
比較例７
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸（１２．１ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を１−プロパノール（８３ｍＬ）に７０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：７．６ｇ，収率６８％，光学純度４５％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００５３】
また、比較例６で、メタノールを使用した際には、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥが析出するのに対して、１−プロパノールの場合は、Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥが析出することから、アルコール系溶媒を変えることにより、ジアステレオマー選択性が変化することが判明した。
【００５４】
以上の実施例１０と比較例６を比較すると、５％含水メタノールを用いてジアステレオマー塩を製造すると、８２％収率、６８％という比較的高い光学純度が得られた。それに対して、メタノールを用いた場合、３６％と低い収率であった。
以上の実施例１１と比較例７を比較すると、５％含水１−プロパノールを用いてジアステレオマー塩を製造すると、９８％収率、５８％の光学純度が得られた。それに対して、１−プロパノールを用いた場合、６８％と低い収率で４５％という低い光学純度であった。
また、比較例６と比較例７を比較すると、興味深いことにメタノールではＲ体が主生成物であるのに対して、１−プロパノールでは、Ｓ体が主生成物となった。
【００５５】
以上の結果を以下の表にまとめる。
【００５６】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸から光学分割法により、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸を製造する方法およびジアステレオマー塩に関する。特に、アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンなどのラセミ体アミノ酸を光学分割し、効率的に高純度の光学活性体を取り出す製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸（以後の説明に於いて、「Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸」と略記する場合がある。）の製造法としては、光学活性アミノ酸をＣｂｚ化する方法と（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の光学分割法に大別される。
光学分割法によるＮ−Ｃｂｚ−アミノ酸の製造法としては、従来種々の方法が開示されている。例えば、光学分割剤としてエフェドリンなどの天然物アルカロイドを用いる方法が開示されているが（例えば、非特許文献１、２参照。）、これらの天然物アルカロイドは高価であり、且つ毒性が強いため一般的製造方法ではない。１−フェニルエチルアミンによるイソロイシンの光学分割が開示されているが（例えば、非特許文献３参照。）、実用的に満足できる光学純度を持つジアステレオマー塩を得るために、再結晶を複数回必要とし、また収率も低下することから工業的製法として効率的とは言い難い。
一方、天然には存在しないアミノ酸であるｔｅｒｔ−ブチル−ロイシンより誘導した（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシンを光学分割剤としてエリスロ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用いて光学分割する製造方法が開示されている（例えば、特許文献１参照。）。しかしながら、ラセミ体基質に対して、光学分割剤を等モル必要としており、光学分割剤が回収再利用されるとしてもロス分が発生するので、高価な光学分割剤のロスによるコスト上昇が避けられない。また、側鎖に疎水性で嵩高いｔｅｒｔ−ブチル基を有するアミノ酸であるのでジアスレオマー塩の生成、析出分離が可能であって、この製造方法をこのような置換基を有しない天然物構造のアミノ酸の光学分割に適用してもジアステレオマー塩の分離、および光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸を実用的に満足できる光学純度、および高い収率を期待できるとは言い難い。
また、（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペコリン酸については、光学分割剤として活性アラルキルアミンを用いて光学分割する方法が開示されている（例えば、特許文献２参照。）。しかしながら、この分割方法はＮ−Ｃｂｚ−ピペコリン酸についてのみ適用されるものであって、カルボン酸の位置異性体であるニペコチン酸あるいは他のラセミアミノ酸への適用は記載がない。
ジアステレオマー塩法による光学分割法は、操作が簡便な上、特別な設備が不要で実験室レベルから工業的生産までの移行が容易に行なえる特徴を有するが、アラニンおよびロイシンなどのラセミアミノ酸より光学活性体を高い光学純度で且つ高い収率で製造する製造方法が求められた。そのためにはジアステレオマー塩を安定にかつ高い光学純度で分離析出させることが必要であり、また、光学分割剤をロス無く高い回収率で回収し再使用率を高めることが工業的生産性のために必要であり、さらなる改良が求められた。
【特許文献１】特開平１１−４３４７５号公報
【特許文献２】特開平９−６７３４４号公報
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，ｐ．３８１３−３８１６（１９７８）
【非特許文献２】Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｊａｐａｎ，Ｖｏｌ．４３，ｐ．２５５４−２５５８（１９７０）
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４０，ｐ．２６３５−２６３７（１９７５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸から光学分割法により、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸を製造する方法およびジアステレオマー塩に関する。特に、アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンなどのラセミアミノ酸を光学分割し、効率的に高純度の光学活性体を取り出す製造方法、およびこれらのジアステレオマー塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは光学活性（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の実用的製造方法について研究を重ねた結果、西郷らにより開発され、比較的安価に入手可能で、またベンゾインから容易に合成可能な塩基性光学分割剤であるエリスロ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．２４，ｐ．５１１，（１９８３）］と、基質である（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸とのジアステレオマー塩を反応溶媒組成の改良により高い純度で効率良く生成させることにより、広範囲な（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の光学分割に適応できることを見出し、本発明を完成させるに至ったものである。
本発明はこの結果に鑑みてなされたものであって、具体的には下記の手段により達成された。
【０００５】
＜１＞ 少なくとも（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸と光学活性ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを含水アルコールもしくは含水ケトン溶媒に溶解する工程、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸・ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を含むジアステレオマー塩を析出させる工程、該ジアステレオマー塩を分離する工程、及び該分離したジアステレオマー塩をアンモニアにより複分解する工程を有することを特徴とする光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
＜２＞ 前記（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸におけるアミノ酸部が、アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンであることを特徴とする＜１＞に記載の光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
＜３＞ 前記（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸におけるアミノ酸部がメチオニンであることを特徴とする＜２＞に記載の光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
＜４＞ 前記（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸におけるアミノ酸部がロイシンであることを特徴とする＜２＞に記載の光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
＜５＞ アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンのＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体およびｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を構成成分として有するジアステレオマー塩。
＜６＞ 光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチオニンおよびｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を構成成分として有する＜５＞に記載のジアステレオマー塩。
＜７＞ 光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシンおよびｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を構成成分として有する＜５＞に記載のジアステレオマー塩。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸から光学分割法により、光学活性Ｎ−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸を製造する方法およびジアステレオマー塩が提供される。特に、アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンなどのラセミアミノ酸を光学分割し、効率的に高純度の光学活性体を取り出す製造方法、およびこれらのジアステレオマー塩を提供することができる。さらに、本発明によれば、溶媒組成の選択により、同一の光学分割剤を用いても（＋）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸および（−）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸を選択的に得ることができる製造方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明による光学活性−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の製造方法は、少なくとも（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸と光学分割剤として光学活性ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール（以後の説明に於いて「ＡＤＰＥ」と略記することがある。）を含水アルコールもしくは含水ケトン溶媒に溶解する工程、光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸・ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を含むジアステレオマー塩を析出させる工程、該ジアステレオマー塩を分離する工程、及び該分離したジアステレオマー塩をアンモニアにより複分解する工程を有する。
本発明に於ける（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸におけるアミノ酸部は、好ましくは、アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンである。特に好ましくは、メチオニンまたはロイシンである。
好ましくは、（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸に対し光学分割剤ＡＤＰＥを１０：１〜１：１０、より好ましくは２：１のモル比で加え加熱溶解し、その後、冷却することにより、難溶性のジアステレオマー塩を通常の固液分離操作により、もう一方の高い溶解度を有するジアステレオマー塩と分離される。
生成した難溶性のジアステレオマー塩は、さらに適切な溶媒で再結晶により光学精製を行い、固液分離後、乾燥される。
得られたジアステレオマー塩にアンモニア水を作用させ、複分解することにより光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸と光学分割剤ＡＤＰＥを分離し、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸を溶媒相に溶解し、光学分割剤ＡＤＰＥを析出させる。
不溶分として遊離した光学分割剤ＡＤＰＥはほぼ定量的に回収される。得られたＡＤＰＥは、再利用に供される。
得られた塩基性水溶液を有機酸で酸性に調節して、有機溶剤で抽出後、溶媒を減圧留去することにより、光学活性−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸が得られる。
【０００８】
本発明によれば、側鎖にｔｅｒｔ−ブチル基などの疎水性で嵩高い基を有さないラセミアミノ酸のジアスレオマー塩の生成、析出分離が可能であって、ジアステレオマー塩および光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸を実用的に満足できる光学純度、および高い収率で得ることが出来る。難溶性ジアステレオマー塩から、目的の光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸への複分解も高収率であり、光学分割剤ＡＤＰＥを、殆ど定量的に、かつラセミ化することなく回収で再使用可能である。このように経済的かつ省資源の見地からも、本方法は有効であり工業的規模での応用が可能である。
【０００９】
本発明において、（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸および光学分割剤ＡＤＰＥは、含水アルコールもしくは含水ケトン溶媒に溶解され、加熱溶解後、冷却することにより光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸・ＡＤＰＥ塩を含む光学活性ジアステレオマー塩が析出される。光学純度および収率をの高める上で含水アルコールもしくは含水ケトン溶媒におけるアルコールまたはケトンの種類および含水率の選択が重要である。溶媒は光学分割剤、（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸に対して安定で、双方を溶解させると同時に、光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸、光学分割剤から成るジアステレオマー塩の一方が難溶性分として析出し、ジアステレオマー塩を形成していないもう一方の光学異性体を溶解しうる溶媒が操作上好ましい。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が好ましく用いられ、メタノールが特に好ましい。ケトンとしては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が好ましく用いられ、特にアセトンが好ましい。
また、アルコール類又はケトン類をそれぞれ２種混合して用いてもアルコール類とケトン類を２種混合して用いても良い。含水率は好ましくは、１質量％以上、飽和含水量以下の範囲で、より好ましくは３質量％〜１５質量％である。含水率がこの範囲より少ないと、光学分割が不十分になり、光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の純度が低下するので好ましくない。また、含水率がこの範囲より越えると結晶の生成が阻害されて光学純度が低下するなどの点で好ましくない。
【００１０】
溶媒の使用量は、光学分割剤ＡＤＰＥおよび（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸が溶解し、必要とするジアステレオマー塩が析出し、塩を形成していないもう一方の光学異性体は溶解している範囲が望ましく、通常（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸に対して１〜５０重量倍の範囲である。塩基性分割剤と（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の溶解温度は溶媒の融点から沸点の範囲である。
【００１１】
例えば、含水メタノールを使用した場合には、混合物を６０℃〜７０℃で加熱溶解後、０℃〜３０℃まで冷却して、析出した結晶を分離することによりジアステレオマー塩が得られる。目的とする光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の光学純度が低い場合は、ジアステレオマー塩を再結晶することにより精製可能である。（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸と光学分割剤ＡＤＰＥとの混合比は１０：１〜１：５で、好ましくは５：１〜１：２、最も好ましくは約２：１であり、これは（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸中における不溶性ジアステレオマー塩を形成する一方の光学異性体に対し等モルである。本発明の製造方法では、先に説明した特許技術文献１におけるよりも光学分割剤ＡＤＰＥを少ない比率で十分に光学分割できる。例えば±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸が１：１の光学異性体の混合物である場合、光学分割剤ＡＤＰＥを０．５モル用いることにより選択的に一方の光学活性体の分割することが出来る。
【００１２】
本発明に於いて、ジアステレオマー塩から光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の単離は、アンモニアの添加による。該ジアステレオマー塩溶液にアンモニアガスもしくはアンモニア水溶液を添加し、複分解により光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸を遊離させる。用いられるアンモニア水はアンモニア含量が１質量％〜３０質量％が好ましい。本発明に於けるアンモニア添加量は、ジアステレオマー塩に対して１倍モル〜５倍モルが好ましい。アンモニア添加量がこの範囲より少ないと、複分解が不十分になり、光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸の収率が低下するので好ましくない。また、アンモニア添加量がこの範囲より越えると、抽出効率が低下するなどの点で好ましくない。
【００１３】
不溶分として遊離した光学分割剤ＡＤＰＥを回収される。回収した光学分割剤ＡＤＰＥは、分解、ラセミ化することなく、再度光学分割に用いることが可能である。
【００１４】
複分解した溶液より光学活性−Ｎ−Ｃｂｚアミノ酸を遊離させる酸はＣｂｚ基に対し安定であるならば、どのような酸を用いてもよい。すなわち塩酸、硫酸に代表される鉱酸類、酢酸、乳酸、クエン酸、シュウ酸、又は酒石酸に代表される有機カルボン酸が利用できるが、クエン酸、シュウ酸の使用が好ましい。
【００１５】
光学活性−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸を抽出する溶媒は、Ｃｂｚ−アミノ酸に対して不活性な溶媒であれば特に制限無く使用できる。すなわちメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ｔ−ブチルメチルエーテル、又はシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒が利用できる。
【００１６】
（本発明の用途）
本発明の製造方法によって得られる光学活性なＮ−Ｃｂｚ−アミノ酸は、医薬品分野において、キラルビルディングブロックおよびペプチドの合成原料として幅広い利用が期待される。
【実施例】
【００１７】
以下、本発明を実施例に基づき更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例中で、部または％とあるのは、特に断りのない限り質量基準である。
【００１８】
始めに、本発明における光学純度分析法およびジアステレオマー塩におけるアミノ酸と光学分割剤の結合比の算出方法について説明する。
【００１９】
（光学純度分析法）
得られた光学活性−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸をトリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液で対応するメチルエステルとした後、光学活性ＨＰＬＣカラムにより、その面積比からで光学純度を算出した。
【００２０】
＜ＨＰＬＣカラム条件＞
カラム：ダイセル化学製キラルパックＡＤ−Ｈ ４．６φ×２５０ｍｍ
溶離液：ヘキサン：２−プロパノール＝９２．５：７．５
溶離液流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
カラム温度：室温
【００２１】
（結合比算出法）
得られたジアステレオマー塩を過塩素酸酢酸溶液で非水滴定し、Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸と光学分割剤との結合比を算出した。
【００２２】
実施例１
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニン（５０．０ｇ，１７６ｍｍｏｌ）と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（１８．８ｇ，８８ｍｍｏｌ）を５％含水メタノール（５６０ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：２０．５ｇ，収率：４６．８％，光学純度９８％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００２３】
得られたジアステレオマー塩（２０．５ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）を２．５％アンモニア水溶液（２５０ｍＬ）で１２ｈ攪拌し、複分解を行い、不溶物を固液分離後乾燥して、１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥを定量的に回収した。
【００２４】
ろ液を０℃〜１０℃に冷却して温度を保ちながらシュウ酸（４８．０ｇ）を添加し、ｐＨ＝２〜３へ調整後、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を脱イオン水（２００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してＲ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニン（収量１１．０ｇ，光学純度９８％ｅｅ，ジアステレオマー塩からの収率９４．０％）を得た。
【００２５】
比較例１
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニン（２５．０ｇ，８８ｍｍｏｌ）と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（９．４ｇ，４４ｍｍｏｌ）をメタノール（２８０ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：１２．６９ｇ，収率：５７．９％，光学純度８２％ｅｅ）。
得られたジアステレオマー塩（３．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）をＮａＯＨで複分解処理し、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニンを得た（収量１．４０ｇ，光学純度８２％ｅｅ，ジアステレオマー塩からの収率８２．４％）。
【００２６】
以上の実施例１と比較例１を比較すると、５％含水メタノールを用いてジアステレオマー塩を製造すると、９８％という極めて高い光学純度が得られた。それに対して、水を含まないメタノール溶媒を用いた場合、８２％という低い光学純度であった。
また、ジアステレオマー塩の複分解によるＲ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニンの収率も９４．０％という極めて高い収率が得られた。
【００２７】
実施例２
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニン（５０．０ｇ，１７６ｍｍｏｌ）と１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥ（１８．８ｇ，８８ｍｍｏｌ）を５％含水メタノール（５６０ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニン／１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：１９．８ｇ，収率：４５．２％，光学純度９９％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニンと１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００２８】
得られたジアステレオマー塩（１９．８ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）を実施例１と同様な操作で複分解処理し、Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニンを得た（収量１０．７ｇ，光学純度９９％ｅｅ，ジアステレオマー塩からの収率９５．０％）。
【００２９】
実施例１と同様に、９９％という極めて高い光学純度が得られた。また、ジアステレオマー塩の複分解によるＳ−Ｎ−Ｃｂｚ−メチオニンの収率も９５．０％という極めて高い収率が得られた。
【００３０】
実施例３
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシン（５０．０ｇ，１８８ｍｍｏｌ）と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（２０．６ｇ，９４ｍｍｏｌ）を５％含水アセトン（３５０ｍＬ）に５０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：２６．３ｇ，収率５８．０％，光学純度９４％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００３１】
得られたジアステレオマー塩（２６．３ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）を実施例１と同様な操作で複分解処理し、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシンを得た（収量：１３．０ｇ，ジアステレオマー塩からの収率９０．０％，光学純度９４％ｅｅ）。
【００３２】
比較例２
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシン（２５．０ｇ，９４ｍｍｏｌ）と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（１０．０ｇ，４７ｍｍｏｌ）をアセトン（１７５ｍＬ）に５０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：２０．４ｇ，収率９０．７％，光学純度５０％ｅｅ）。
【００３３】
得られたジアステレオマー塩（３．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を比較例１と同様な操作で処理し、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシンを得た（収量：０．９２ｇ，ジアステレオマー塩からの収率５４．１％，光学純度５０％ｅｅ）。
【００３４】
以上の実施例３と比較例２を比較すると、５％含水アセトンを用いてジアステレオマー塩を製造すると、９４％という極めて高い光学純度が得られた。それに対して、水を含まないアセトン溶媒を用いた場合、５０％と極めて低い光学純度であった。また、ジアステレオマー塩の複分解によるＲ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシンの収率も実施例３では、９０．７％という極めて高い収率が得られた。
【００３５】
実施例４
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシン（５０．０ｇ，１８８ｍｍｏｌ）と１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥ（２０．６ｇ，９４ｍｍｏｌ）を５％含水アセトン（３５０ｍＬ）に５０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシン／１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：３０．５ｇ，収率６６．９％，光学純度９９％ｅｅ）。非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシンと１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００３６】
得られたジアステレオマー塩（２６．３ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）を実施例１と同様な操作で処理し、Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシンを得た（収量：１３．１ｇ，ジアステレオマー塩からの収率９１．０％，光学純度９９％ｅｅ）。光学純度、収率とも極めて高い結果を示した。
【００３７】
実施例５
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニン（１０．３ｇ，４６ｍｍｏｌ）、１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を５％含水メタノール（７７ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：４．９ｇ，収率４８％，光学純度７０％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００３８】
比較例３
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニン（１０．３ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）をメタノール（７７ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：５．０ｇ，収率４９％，光学純度６２％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００３９】
比較例４
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニン（１０．３ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）をメタノール（７７ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥してジアステレオマー塩（Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニン／１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：４．０ｇ，収率４０％，光学純度６３％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−アラニンと１Ｒ，２Ｓ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００４０】
以上の比較例３，４で得られた光学活性Ｎ−Ｃｂｚ−アラニンの純度は、６２％、６３％と低く、また収率も４９％、４０％と低かった。
【００４１】
以上の実施例５と比較例３，４を比較すると、５％含水メタノールを用いてジアステレオマー塩を製造すると、７０％という高い光学純度が得られた。それに対して、水を含まないメタノール溶媒を用いた場合、６２％、６３％という低い光学純度であった。
【００４２】
実施例６
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ノルロイシン（１２．２ｇ， ４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を１０％含水アセトン（８３ｍＬ）に５０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ノルロイシン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：１０．４ｇ，収率９３％，光学純度５４％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ノルロイシンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
実施例１と同様に複分解により、高収率でＲ−Ｎ−Ｃｂｚ−ノルロイシンを得た。
【００４３】
実施例７
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−アスパラギン（２．５ｇ，９．４ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を５％含水メタノール（１７．５ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−アスパラギン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：０．６５ｇ，収率２９％，光学純度７４．１％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−アスパラギンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００４４】
得られたジアステレオマー塩を実施例１と同様な複分解処理し、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−アスパラギンを得た。得られたＲ−Ｎ−Ｃｂｚ−アスパラギンの比旋光度は−４．３°（温度：２７℃、溶媒：酢酸、光源：ＮａＬａｍｐ、濃度：１．０％ｗ／ｖ）であった。この比旋光度の結果より、光学純度は７４．１％ｅｅであった。
【００４５】
実施例８
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−プロリン（１１．５ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を５％含水メタノール（８３ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−プロリン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：１０．３ｇ，収率９６％，光学純度３４％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−プロリンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
実施例１と同様に複分解により、定量的にＲ−Ｎ−Ｃｂｚ−プロリンを得た。
【００４６】
実施例９
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−フェニルアラニン（１３．８ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を１０％含水アセトン（９５ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−フェニルアラニン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：１０．５ｇ，収率８９％，光学純度７０％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−フェニルアラニンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００４７】
比較例５
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−フェニルアラニン（１３．８ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を１０％含水酢酸エチル（９５ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−フェニルアラニン／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：１１．４ｇ，収率９６％，光学純度５９％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−フェニルアラニンと１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００４８】
以上の実施例９と比較例５を比較すると、１０％含水アセトンを用いてジアステレオマー塩を製造すると、７０％という比較的高い光学純度が得られた。それに対して、１０％含水酢酸エチルを用いた場合、５９％という低い光学純度であった。
【００４９】
実施例１０
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸（１２．１ｇ， ４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ， ２３ｍｍｏｌ）を５％含水メタノール（８３ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：９．１ｇ，収率８２％，光学純度６８％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００５０】
実施例１１
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸（１２．１ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を５％含水１−プロパノール（８３ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：１０．９ｇ，収率９８％，光学純度５８％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００５１】
比較例６
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸（１２．１ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）をメタノール（８３ｍＬ）に６０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：４．０ｇ，収率３６％，光学純度６８％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００５２】
比較例７
（±）−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸（１２．１ｇ，４６ｍｍｏｌ），１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を１−プロパノール（８３ｍＬ）に７０℃で加熱溶解させた。その溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離、乾燥してジアステレオマー塩（Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥ）を得た（収量：７．６ｇ，収率６８％，光学純度４５％ｅｅ）。
非水滴定でジアステレオアマー塩を分析した結果、Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸と１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥの結合比は１：１であった。
【００５３】
また、比較例６で、メタノールを使用した際には、Ｒ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥが析出するのに対して、１−プロパノールの場合は、Ｓ−Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸／１Ｓ，２Ｒ−ＡＤＰＥが析出することから、アルコール系溶媒を変えることにより、ジアステレオマー選択性が変化することが判明した。
【００５４】
以上の実施例１０と比較例６を比較すると、５％含水メタノールを用いてジアステレオマー塩を製造すると、８２％収率、６８％という比較的高い光学純度が得られた。それに対して、メタノールを用いた場合、３６％と低い収率であった。
以上の実施例１１と比較例７を比較すると、５％含水１−プロパノールを用いてジアステレオマー塩を製造すると、９８％収率、５８％の光学純度が得られた。それに対して、１−プロパノールを用いた場合、６８％と低い収率で４５％という低い光学純度であった。
また、比較例６と比較例７を比較すると、興味深いことにメタノールではＲ体が主生成物であるのに対して、１−プロパノールでは、Ｓ体が主生成物となった。
【００５５】
以上の結果を以下の表にまとめる。
【００５６】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸と光学活性ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを含水アルコールもしくは含水ケトン溶媒に溶解する工程、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸・ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を含むジアステレオマー塩を析出させる工程、該ジアステレオマー塩を分離する工程、及び該分離したジアステレオマー塩をアンモニアにより複分解する工程を有することを特徴とする光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
【請求項２】
前記（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸におけるアミノ酸部が、アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンであることを特徴とする請求項１に記載の光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
【請求項３】
前記（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸におけるアミノ酸部がメチオニンであることを特徴とする請求項２に記載の光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
【請求項４】
前記（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸におけるアミノ酸部がロイシンであることを特徴とする請求項２に記載の光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
【請求項５】
アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンのＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体およびｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を構成成分として有するジアステレオマー塩。
【請求項６】
光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチオニンおよびｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を構成成分として有することを特徴とする請求項５に記載のジアステレオマー塩。
【請求項７】
光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシンおよびｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を構成成分として有することを特徴とする請求項５に記載のジアステレオマー塩。
【請求項１】
少なくとも（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸と光学活性ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを含水アルコールもしくは含水ケトン溶媒に溶解する工程、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸・ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を含むジアステレオマー塩を析出させる工程、該ジアステレオマー塩を分離する工程、及び該分離したジアステレオマー塩をアンモニアにより複分解する工程を有することを特徴とする光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
【請求項２】
前記（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸におけるアミノ酸部が、アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンであることを特徴とする請求項１に記載の光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
【請求項３】
前記（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸におけるアミノ酸部がメチオニンであることを特徴とする請求項２に記載の光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
【請求項４】
前記（±）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸におけるアミノ酸部がロイシンであることを特徴とする請求項２に記載の光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
【請求項５】
アラニン、ロイシン、ノルロイシン、ニペコチン酸、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンまたはアスパラギンのＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体およびｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を構成成分として有するジアステレオマー塩。
【請求項６】
光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチオニンおよびｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を構成成分として有することを特徴とする請求項５に記載のジアステレオマー塩。
【請求項７】
光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシンおよびｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩を構成成分として有することを特徴とする請求項５に記載のジアステレオマー塩。
【公開番号】特開２００８−２９７２８１（Ｐ２００８−２９７２８１Ａ）
【公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１４７３８５（Ｐ２００７−１４７３８５）
【出願日】平成１９年６月１日（２００７．６．１）
【出願人】（５９１１６９３８６）大東化学株式会社 (11)
【出願人】（０００１２５３６９）学校法人東海大学 (352)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月１日（２００７．６．１）
【出願人】（５９１１６９３８６）大東化学株式会社 (11)
【出願人】（０００１２５３６９）学校法人東海大学 (352)
【Ｆターム（参考）】
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