分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用懸濁剤
【課題】苦みの強い分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有する懸濁製剤の苦みを緩和した服用し易い医薬用懸濁製剤を提供する。
【解決手段】イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有し、かつ酸味剤として有機酸（クエン酸、リンゴ酸、酒石酸及びアスコルビン酸等）の少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬用懸濁剤。
【解決手段】イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有し、かつ酸味剤として有機酸（クエン酸、リンゴ酸、酒石酸及びアスコルビン酸等）の少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬用懸濁剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有する、服用し易い懸濁製剤に関する。特に本発明は、苦みの強いイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有する懸濁製剤の苦みを緩和して服用し易くした懸濁製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用製剤は肝硬変に有効な治療薬であるが、現在市販されている製剤は顆粒剤が主体である。
上記３種の分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒製剤の場合、その１回の服用量が約５ｇと一般の製剤に比較して著しく多く、しかも苦みが強いことから服用しにくいという難点がある。
通常、医薬品の苦味等はショ糖等などの甘味剤を加えることにより味を隠蔽でき、苦味が残留性の場合、サッカリン、グリチルリチン酸等の残効性の強い甘味料を併用することにより隠蔽効果を与えることができる。
【０００３】
一方、１回の服用量が多くて服用しにくい薬剤を、服用時に水を必要とせず咽喉越しもよい懸濁剤とすることも行われている。しかし、市販の懸濁製剤の場合、その懸濁剤の主薬濃度は１０％以下であり、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる分岐鎖アミノ酸を主薬とする肝硬変治療薬のように、通常の懸濁製剤の１回の服用量で必要量を摂ろうとすると通常の懸濁製剤よりも遙に高い濃度の懸濁製剤を調製しなければならない例は多くはない。
【０００４】
イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる分岐鎖アミノ酸を主薬とする肝硬変治療薬の場合、通常の懸濁製剤の濃度の上限値に近い１０％程度又はそれ以上とすると、懸濁製剤の保存中に主薬の沈殿が生じ、該沈殿物がやがてケーキングを起こして再分散性の乏しい状態となるため、このようなケーキングを防止し、再分散性を維持するための手段を講じなければならない。
以上のような理由から、苦みが強く、しかも１回の服用量が著しく多いイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する製剤は、懸濁製剤とすることが難しく、現在まで該３種の分岐鎖アミノ酸を主薬とする懸濁製剤は開発されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、苦みの強い分岐鎖アミノ酸薬剤の１回の服用量を医薬品として適切な量とした懸濁製剤において、分岐鎖アミノ酸の苦みを緩和したイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する懸濁製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の目的を達成することができる本発明は、以下の各発明を包含する。
（１）イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有し、かつ酸味剤として有機酸を少なくとも１種含有することを特徴とする医薬用懸濁剤。
【０００７】
（２）イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有し、かつ酸味剤として、好ましくはクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸から選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬用懸濁剤。
【０００８】
（３）サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、アスパルテーム、マンニトール及びトレハロースからなる群から選ばれた甘味剤及び／又はメントール、エタノールのうち少なくとも1種類からなる矯味剤をさらに含有することを特徴とする（１）項又は（２）項記載の医薬用懸濁剤。
【０００９】
（４）医薬用懸濁剤のｐＨが２．５〜６．０であることを特徴とする（１）項〜（３）項のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【００１０】
（５）前記イソロイシン及びロイシンの粒度Ｄ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍであることを特徴とする（１）項〜（４）項のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【００１１】
（６）前記粒度Ｄ５０が１００μｍ以下、特に３〜５０μｍであるイソロイシン及びロイシンに腸溶性コーティング、水不溶性コーティング及び胃溶性コーティングから選ばれるコーティングが施されていることを特徴とする（５）項記載の医薬用懸濁剤。
【００１２】
（７）前記腸溶性コーティング、水不溶性コーティング又は胃溶性コーティングのコーティング基材は、メタアクリル酸コポリマー類、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー類及びエチルセルロース類から選ばれる少なくとも１種類であることを特徴とする（６）項記載の医薬用懸濁剤。
【００１３】
（８）医薬用懸濁剤がその１回の服用量が５〜５０ｍｌであることを特徴とする（１）項〜（７）項のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によって、服用の容易な薬用懸濁剤を調製することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の肝硬変治療用の懸濁製剤は、日本薬局方に記載されている懸濁剤及びシロップ剤を意味しており、その濃度も日本薬局方に規定されている範囲のものである。
【００１６】
本発明の懸濁製剤における有効成分は、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる3種の分岐鎖アミノ酸である。
イソロイシンは日本薬局方の規格を満たすものである限り特に限定されるものではないが、通常は発酵法で製造されている１ｍｍ程度又はそれ以下の粒度のものを粉砕し、Ｄ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍに調製されているものが使用されるが、このような由来のものに限定されるものではない。
同様に、ロイシンは日本薬局方の規格を満たすものである限り特に限定されるものではないが、通常は発酵法又は抽出法で製造されている１ｍｍ程度又はそれ以下の粒度のものを粉砕し、Ｄ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍに調製されているものが使用されるが、このような由来のものに限定されるものではない。
同様に、バリンは日本薬局方の規格を満たすものである限り特に限定されるものではないが、通常は発酵法又は合成法で製造されている１ｍｍ程度又はそれ以下の粒度のものを粉砕し、使用されるが、このような由来のものに限定されるものではない。
【００１７】
イソロイシン／ロイシン／バリンの配合割合は、一般的にはイソロイシンを１とした場合、ロイシン（１．９〜２．２）、バリン（１．１〜１．３）の範囲であるが、この配合割合に限定されず、互いの配合量は適宜増減することが可能である。
上記したように、イソロイシン、ロイシン及びバリンの粒径はＤ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍであることが望ましいが、５００μｍ程度までの粒径のものであれば使用可能である。
【００１８】
本発明の懸濁製剤に使用される酸味剤は無水クエン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、Ｄ−酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、酢酸、乳酸等の有機酸である。
特に、好ましくは無水クエン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、Ｄ−酒石酸、アスコルビン酸等が挙げられる。一般に良く使用される塩酸等の無機酸の酸味剤ではイソロイシン等の独特の苦味や特異臭の矯味効果は不十分である。
酸味剤の添加量はイソロイシン等の独特の苦みや特異臭の矯味効果が発揮される量であれば特に制限はなく、通常、懸濁製剤全量に対して０．０５％（Ｗ／Ｖ）〜５％（Ｗ／Ｖ）、３種の分岐鎖アミノ酸に対して０．２５％（Ｗ／Ｗ）〜２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲に選択される。
【００１９】
本発明の懸濁製剤には、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ゼラチン、寒天及びトラガント末からなる群から選ばれる少なくとも１種の懸濁化剤が使用される。
セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
【００２０】
懸濁化剤の使用量の範囲は、懸濁製剤全容量に対して０．１〜５．０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．３〜３．０％（Ｗ／Ｖ）であり、対アミノ酸では０．５〜２５．０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは１．５〜１５．０％（Ｗ／Ｗ）である。
また、通常の医薬用懸濁剤に懸濁化剤として使用されるカルボキシルビニルポリマー、ポリビニルアルコールの部分ケン化物又は完全ケン化物、ポリビニルピロリドン類のような合成高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルのような天然高分子等も使用することができる。
外に、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０のような界面活性剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸のような無機物質も使用することができる。
【００２１】
本発明の懸濁製剤には、安全性、主薬である分岐鎖アミノ酸との配合性等を考慮した上で、通常の懸濁製剤に使用される保存剤を使用することができる。使用できる保存剤の例としては、ソルビン酸及びその塩類、安息香酸及びその塩類、パラオキシ安息香酸及びそのエステル類等が挙げられる。
【００２２】
甘味剤、芳香剤、着色剤等の各種矯味剤なども使用することができる。懸濁製剤の場合、イソロイシン、ロイシン、バリンからなる分岐鎖アミノ酸は、通常よく使用するショ糖、果糖等の甘味剤を使用すると保存中にメイラード反応により着色が生じることから使用を避けることが望ましい。エリスリトール、キシリトール等でも着色等の問題が発生した。また一般によく用いられる塩酸等の無機酸の酸味剤では、分岐鎖アミノ酸が有するその独特な苦味・特異臭の矯味効果は十分ではなかった。
【００２３】
本発明の懸濁製剤は、前記粒径のイソロイシン、ロイシン及びバリン粒子を前記配合割合で使用し、前記懸濁化剤と共に水と混合して調製される。懸濁製剤を調製するための混合手段に特に制限はなく、均一な懸濁液が得られる限り、混合のメカニズム、機種を問わない。各種のホモジナイザー、マイクロフルイダイザー等の高圧乳化機、コロイドミル等が好ましく使用されるが、ニーダー等の万能混合機やポットミル、乳鉢等でも使用可能である。
【００２４】
懸濁製剤に使用する分岐鎖アミノ酸粒子の粒度の測定は、次のように行うことができる。
レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（堀場製作所製ＬＡ-９２０）を使用し、２−プロパノール約２００ｍｌを循環層に入れ、撹絆、超音波照射を行いながら、２分間循環させた後、ブランク（測定中は超音波照射なし）を行う。 引き続いて、測定アミノ酸試料を透過率が８５±５％の範囲内になるように投入する。撹絆、超音波照射しながら２分間循環させ、超音波照射を停止した１分後に測定を行う。平均粒径は体積基準のメジアン径とする。
【００２５】
本発明によれば、イソロイシン、ロイシン、バリンを含んでなる医薬用懸濁製剤を製するにあたり酸味剤及び必要により矯味剤、甘味剤を添加することにより、分岐鎖アミノ酸の本来有する苦味・特異臭を低減化、マスキングして患者が服用しやすくコンプライアンスの向上に多大な貢献をする懸濁製剤を供給することを可能にしたものである。
【実施例】
【００２６】
実施例１
精製水約３５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．２５ｇを加え、ディスパーサー（ＩＫＡ-Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＵＲＴＲＡ-ＴＵＲＲＡＸ２５）で分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸２．５０ｇ、甘味剤としてアスパルテーム０．３０ｇを加え、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．００ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０３ｇ、粘稠剤としてポリエチレングリコール４００ ２．５０ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのイソロイシン２３．８０ｇ、ロイシン４７．６０ｇ、バリン２８．６０ｇを加え、前記ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量５００ｍｌとしてこの液にヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、マイクロフルイダイザー〔月島機械（株）製Ｍ-１１０Ｙ〕により均一に懸濁させ、ｐＨ３．７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００２７】
実施例２
精製水約４５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース４．９０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．３５ｇを加え、前記ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸３．５０ｇ、甘味剤としてサッカリンナトリウム０．２８ｇ、トレハロース３５．００ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．４０ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのイソロイシン３３．３２ｇロイシン６６．６４ｇ、バリン４０．０４ｇを加え、前記ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量を７００ｍｌとした。この液にヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、前記マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させ、ｐＨ３．７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００２８】
実施例３
精製水約３５０ｍｌにポリビニルアルコール４．５０ｇを加え、前記ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として無水クエン酸１．５０ｇ、甘味剤としてサッカリンナトリウム０．２０ｇ、マンニトール２５．００ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．００ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０３ｇを加え、粘稠剤としてポリエチレングリコール４００ ２．５０ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのロイシン４７．６０ｇ、バリン２８．６０ｇを加え、さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、前記マイクロフルイダイザーにより懸濁させた。この液に腸溶性コーティングを施したイソロイシン２８．５５ｇを加え、前記ディスパーサーで均一に懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量５００ｍｌとし、今一度良くディスパーサーで分散させｐＨ３．７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００２９】
イソロイシンの腸溶性コーティングは、粒径Ｄ５０が１５μｍのイソロイシン２００．０ｇ／メタクリル酸コポリマーＬＤのコーティング液（オイドラギットＬ３０Ｄ-５５／ポリエチレングリコール６０００／精製水＝２５０．０ｇ／７．５ｇ／３２８．５ｇ）を流動層造粒コーティング装置〔フロイント産業（株）ＦＬＯ-１型〕で常法に従いコーティングした〔コーティング量２０％（Ｗ／Ｗ）〕。
【００３０】
実施例４
精製水約３５０ｍ１にヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．２５ｇを加え、前記ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸２．５０ｇ、甘味剤としてアスパルテーム０．３０ｇを加え、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．００ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０３ｇを加え、粘稠剤としてポリエチレングリコール４００ ２．５０ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液にバリン２８．６０ｇを加え、さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、前記マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させた。この液に腸溶性コーティングを施したイソロイシン２８．５５ｇ、ロイシン５２．３６ｇを加え、ディスパーサーで均一に懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量５００ｍｌとし、今一度良くディスパーサーで分散させ、ｐＨ３．７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００３１】
イソロイシンの腸溶性コーティングは実施例１と同等な方法で実施した。
ロイシンの腸溶性コーティングは粒径Ｄ５０が１５μｍのロイシン２００ｇにメタクリル酸コポリマーＬＤのコーティング液（オイドラギットＬ３０Ｄ-５５／ポリエチレングリコール６０００／精製水＝２５０ｇ／７．５ｇ／３８２．５ｇ）を流動層造粒コーティング装置（フロイント産業ＦＬＯ-１型）で常法に従い、コーティングした〔コーティング量１０％（Ｗ／Ｗ）〕。
【００３２】
実施例５
精製水約３５０ｍ１にヒドロキシプロピルセルロース３．５０ｇを加え、ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸２．５０ｇ、甘味剤としてサッカリンナトリウム０．２０ｇ、マンニトール２５．００ｇを加え、ディスパーサーで溶かした。この溶液にロイシン４７．６０ｇ、バリン２８．６０ｇを加え、ディスパーサーで懸濁させ、さらに水不溶性コーティングを施したイソロイシン２６．６６ｇを加え、ディスパーサーで均一に懸濁させた。この液にヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、精製水を追加し、全量を５００ｍｌとし、今一度良くディスパーサーで分散させｐＨ３．７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００３３】
イソロイシンの水不溶性コーティングは粒径Ｄ５０が１５μｍのイソロイシン２００ｇにエチルセルロースのコーティング液（エチルセルロース／クエン酸トリエチル／エタノール／精製水＝１００ｇ/３０．０ｇ/１３０９．９ｇ/５６１．０ｇ）を前記流動層造粒コーティング装置で常法に従い、コーティングした〔コーティング量５％（Ｗ／Ｗ）〕。
【００３４】
実施例６
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸５．００ｇ、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:９４μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:９４μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．４である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３５】
実施例７
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸５．００ｇ、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．４である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３６】
実施例８
精製水約２４０ｍｌにゼラチン８．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸４．００ｇ、サッカリンナトリウム１．６０ｇ、L−メントール０．０８ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:２８５μｍ）７６．１６ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:３１３μｍ）１５２．３２ｇ、バリン９１．５２ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量８００ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．６である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３７】
実施例９
精製水約１００ｍ１に寒天１．２０ｇを加え、加熱煮沸し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸１．２０ｇ、サッカリンナトリウム０．２４ｇ、トレハロース４０．００ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:２８５μｍ）２３．８０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:３１３μｍ）４７．６０ｇ、バリン２８．６０ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．５である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３８】
実施例１０
精製水約３５ｍ１にゼラチン１．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酢酸０．２０ｇ、サッカリンナトリウム０．１０ｇ、マンニトール１０．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．００５g、パラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:２８５μｍ）９．５２ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:３１３μｍ）１９．０４ｇ、バリン１１．４４ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ４．０である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３９】
実施例１１
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、グルタミン酸塩酸塩０．７０ｇ、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．３である医薬用懸濁剤を調製した。
【００４０】
比較例１
精製水約４５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース４．９０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．３５ｇを加え、ディスパーサーで分散させた。この分散液に甘味剤としてサッカリンナトリウム０．２８ｇ、トレハロース３５．００ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．４０ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのイソロイシン３３．３２ｇ、ロイシン６６．６４ｇ、バリン４０．０４ｇを加え、ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量を７００ｍｌとした。この液にグレープフルーツエッセンス及びヨーグルトエッセンスを微量添加し、マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させ、ｐＨ５．８の医薬用懸濁剤を調製した。
【００４１】
比較例２
精製水約４５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース４．９０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．３５ｇを加え、ディスパーサーで分散させた。この分散液に甘味剤としてサッカリンナトリウム０．５６ｇ、トレハロース３５．０ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．４０ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのイソロイシン３３．３２ｇ、ロイシン６６．６４ｇ、バリン４０．０４ｇを加え、ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量を７００ｍｌとした。この液にグレープフルーツエッセンス及びヨーグルトエッセンスを微量添加し、マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させｐＨ５．８の医薬用懸濁剤を調製した。
【００４２】
比較例３
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ５．８である医薬用懸濁剤を調製した。
【００４３】
比較例４
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、サッカリンナトリウム２．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ５．８である医薬用懸濁剤を調製した。
【００４４】
実験例１
実施例１〜１１で得た医薬用懸濁剤、比較例１〜４で得た医薬用懸濁剤において、ブラインド性を確保した状態で成人男性５名のパネラーに服用させて官能評価を行った。服用のしやすさ、服用後の分岐鎖アミノ酸の苦味、分岐鎖アミノ酸の後味の残り具合について評価を行った。
判断基準は次の通りである。
◎：良好、もしくは全く気にならない
○：あまり気にならない
△：やや気になる、もしくはやや苦い
×：飲みにくい、もしくは苦い
【００４５】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有する、服用し易い懸濁製剤に関する。特に本発明は、苦みの強いイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有する懸濁製剤の苦みを緩和して服用し易くした懸濁製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用製剤は肝硬変に有効な治療薬であるが、現在市販されている製剤は顆粒剤が主体である。
上記３種の分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒製剤の場合、その１回の服用量が約５ｇと一般の製剤に比較して著しく多く、しかも苦みが強いことから服用しにくいという難点がある。
通常、医薬品の苦味等はショ糖等などの甘味剤を加えることにより味を隠蔽でき、苦味が残留性の場合、サッカリン、グリチルリチン酸等の残効性の強い甘味料を併用することにより隠蔽効果を与えることができる。
【０００３】
一方、１回の服用量が多くて服用しにくい薬剤を、服用時に水を必要とせず咽喉越しもよい懸濁剤とすることも行われている。しかし、市販の懸濁製剤の場合、その懸濁剤の主薬濃度は１０％以下であり、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる分岐鎖アミノ酸を主薬とする肝硬変治療薬のように、通常の懸濁製剤の１回の服用量で必要量を摂ろうとすると通常の懸濁製剤よりも遙に高い濃度の懸濁製剤を調製しなければならない例は多くはない。
【０００４】
イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる分岐鎖アミノ酸を主薬とする肝硬変治療薬の場合、通常の懸濁製剤の濃度の上限値に近い１０％程度又はそれ以上とすると、懸濁製剤の保存中に主薬の沈殿が生じ、該沈殿物がやがてケーキングを起こして再分散性の乏しい状態となるため、このようなケーキングを防止し、再分散性を維持するための手段を講じなければならない。
以上のような理由から、苦みが強く、しかも１回の服用量が著しく多いイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する製剤は、懸濁製剤とすることが難しく、現在まで該３種の分岐鎖アミノ酸を主薬とする懸濁製剤は開発されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、苦みの強い分岐鎖アミノ酸薬剤の１回の服用量を医薬品として適切な量とした懸濁製剤において、分岐鎖アミノ酸の苦みを緩和したイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する懸濁製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の目的を達成することができる本発明は、以下の各発明を包含する。
（１）イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有し、かつ酸味剤として有機酸を少なくとも１種含有することを特徴とする医薬用懸濁剤。
【０００７】
（２）イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有し、かつ酸味剤として、好ましくはクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸から選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬用懸濁剤。
【０００８】
（３）サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、アスパルテーム、マンニトール及びトレハロースからなる群から選ばれた甘味剤及び／又はメントール、エタノールのうち少なくとも1種類からなる矯味剤をさらに含有することを特徴とする（１）項又は（２）項記載の医薬用懸濁剤。
【０００９】
（４）医薬用懸濁剤のｐＨが２．５〜６．０であることを特徴とする（１）項〜（３）項のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【００１０】
（５）前記イソロイシン及びロイシンの粒度Ｄ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍであることを特徴とする（１）項〜（４）項のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【００１１】
（６）前記粒度Ｄ５０が１００μｍ以下、特に３〜５０μｍであるイソロイシン及びロイシンに腸溶性コーティング、水不溶性コーティング及び胃溶性コーティングから選ばれるコーティングが施されていることを特徴とする（５）項記載の医薬用懸濁剤。
【００１２】
（７）前記腸溶性コーティング、水不溶性コーティング又は胃溶性コーティングのコーティング基材は、メタアクリル酸コポリマー類、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー類及びエチルセルロース類から選ばれる少なくとも１種類であることを特徴とする（６）項記載の医薬用懸濁剤。
【００１３】
（８）医薬用懸濁剤がその１回の服用量が５〜５０ｍｌであることを特徴とする（１）項〜（７）項のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によって、服用の容易な薬用懸濁剤を調製することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の肝硬変治療用の懸濁製剤は、日本薬局方に記載されている懸濁剤及びシロップ剤を意味しており、その濃度も日本薬局方に規定されている範囲のものである。
【００１６】
本発明の懸濁製剤における有効成分は、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる3種の分岐鎖アミノ酸である。
イソロイシンは日本薬局方の規格を満たすものである限り特に限定されるものではないが、通常は発酵法で製造されている１ｍｍ程度又はそれ以下の粒度のものを粉砕し、Ｄ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍに調製されているものが使用されるが、このような由来のものに限定されるものではない。
同様に、ロイシンは日本薬局方の規格を満たすものである限り特に限定されるものではないが、通常は発酵法又は抽出法で製造されている１ｍｍ程度又はそれ以下の粒度のものを粉砕し、Ｄ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍに調製されているものが使用されるが、このような由来のものに限定されるものではない。
同様に、バリンは日本薬局方の規格を満たすものである限り特に限定されるものではないが、通常は発酵法又は合成法で製造されている１ｍｍ程度又はそれ以下の粒度のものを粉砕し、使用されるが、このような由来のものに限定されるものではない。
【００１７】
イソロイシン／ロイシン／バリンの配合割合は、一般的にはイソロイシンを１とした場合、ロイシン（１．９〜２．２）、バリン（１．１〜１．３）の範囲であるが、この配合割合に限定されず、互いの配合量は適宜増減することが可能である。
上記したように、イソロイシン、ロイシン及びバリンの粒径はＤ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍであることが望ましいが、５００μｍ程度までの粒径のものであれば使用可能である。
【００１８】
本発明の懸濁製剤に使用される酸味剤は無水クエン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、Ｄ−酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、酢酸、乳酸等の有機酸である。
特に、好ましくは無水クエン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、Ｄ−酒石酸、アスコルビン酸等が挙げられる。一般に良く使用される塩酸等の無機酸の酸味剤ではイソロイシン等の独特の苦味や特異臭の矯味効果は不十分である。
酸味剤の添加量はイソロイシン等の独特の苦みや特異臭の矯味効果が発揮される量であれば特に制限はなく、通常、懸濁製剤全量に対して０．０５％（Ｗ／Ｖ）〜５％（Ｗ／Ｖ）、３種の分岐鎖アミノ酸に対して０．２５％（Ｗ／Ｗ）〜２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲に選択される。
【００１９】
本発明の懸濁製剤には、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ゼラチン、寒天及びトラガント末からなる群から選ばれる少なくとも１種の懸濁化剤が使用される。
セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
【００２０】
懸濁化剤の使用量の範囲は、懸濁製剤全容量に対して０．１〜５．０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．３〜３．０％（Ｗ／Ｖ）であり、対アミノ酸では０．５〜２５．０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは１．５〜１５．０％（Ｗ／Ｗ）である。
また、通常の医薬用懸濁剤に懸濁化剤として使用されるカルボキシルビニルポリマー、ポリビニルアルコールの部分ケン化物又は完全ケン化物、ポリビニルピロリドン類のような合成高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルのような天然高分子等も使用することができる。
外に、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０のような界面活性剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸のような無機物質も使用することができる。
【００２１】
本発明の懸濁製剤には、安全性、主薬である分岐鎖アミノ酸との配合性等を考慮した上で、通常の懸濁製剤に使用される保存剤を使用することができる。使用できる保存剤の例としては、ソルビン酸及びその塩類、安息香酸及びその塩類、パラオキシ安息香酸及びそのエステル類等が挙げられる。
【００２２】
甘味剤、芳香剤、着色剤等の各種矯味剤なども使用することができる。懸濁製剤の場合、イソロイシン、ロイシン、バリンからなる分岐鎖アミノ酸は、通常よく使用するショ糖、果糖等の甘味剤を使用すると保存中にメイラード反応により着色が生じることから使用を避けることが望ましい。エリスリトール、キシリトール等でも着色等の問題が発生した。また一般によく用いられる塩酸等の無機酸の酸味剤では、分岐鎖アミノ酸が有するその独特な苦味・特異臭の矯味効果は十分ではなかった。
【００２３】
本発明の懸濁製剤は、前記粒径のイソロイシン、ロイシン及びバリン粒子を前記配合割合で使用し、前記懸濁化剤と共に水と混合して調製される。懸濁製剤を調製するための混合手段に特に制限はなく、均一な懸濁液が得られる限り、混合のメカニズム、機種を問わない。各種のホモジナイザー、マイクロフルイダイザー等の高圧乳化機、コロイドミル等が好ましく使用されるが、ニーダー等の万能混合機やポットミル、乳鉢等でも使用可能である。
【００２４】
懸濁製剤に使用する分岐鎖アミノ酸粒子の粒度の測定は、次のように行うことができる。
レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（堀場製作所製ＬＡ-９２０）を使用し、２−プロパノール約２００ｍｌを循環層に入れ、撹絆、超音波照射を行いながら、２分間循環させた後、ブランク（測定中は超音波照射なし）を行う。 引き続いて、測定アミノ酸試料を透過率が８５±５％の範囲内になるように投入する。撹絆、超音波照射しながら２分間循環させ、超音波照射を停止した１分後に測定を行う。平均粒径は体積基準のメジアン径とする。
【００２５】
本発明によれば、イソロイシン、ロイシン、バリンを含んでなる医薬用懸濁製剤を製するにあたり酸味剤及び必要により矯味剤、甘味剤を添加することにより、分岐鎖アミノ酸の本来有する苦味・特異臭を低減化、マスキングして患者が服用しやすくコンプライアンスの向上に多大な貢献をする懸濁製剤を供給することを可能にしたものである。
【実施例】
【００２６】
実施例１
精製水約３５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．２５ｇを加え、ディスパーサー（ＩＫＡ-Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＵＲＴＲＡ-ＴＵＲＲＡＸ２５）で分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸２．５０ｇ、甘味剤としてアスパルテーム０．３０ｇを加え、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．００ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０３ｇ、粘稠剤としてポリエチレングリコール４００ ２．５０ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのイソロイシン２３．８０ｇ、ロイシン４７．６０ｇ、バリン２８．６０ｇを加え、前記ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量５００ｍｌとしてこの液にヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、マイクロフルイダイザー〔月島機械（株）製Ｍ-１１０Ｙ〕により均一に懸濁させ、ｐＨ３．７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００２７】
実施例２
精製水約４５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース４．９０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．３５ｇを加え、前記ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸３．５０ｇ、甘味剤としてサッカリンナトリウム０．２８ｇ、トレハロース３５．００ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．４０ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのイソロイシン３３．３２ｇロイシン６６．６４ｇ、バリン４０．０４ｇを加え、前記ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量を７００ｍｌとした。この液にヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、前記マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させ、ｐＨ３．７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００２８】
実施例３
精製水約３５０ｍｌにポリビニルアルコール４．５０ｇを加え、前記ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として無水クエン酸１．５０ｇ、甘味剤としてサッカリンナトリウム０．２０ｇ、マンニトール２５．００ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．００ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０３ｇを加え、粘稠剤としてポリエチレングリコール４００ ２．５０ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのロイシン４７．６０ｇ、バリン２８．６０ｇを加え、さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、前記マイクロフルイダイザーにより懸濁させた。この液に腸溶性コーティングを施したイソロイシン２８．５５ｇを加え、前記ディスパーサーで均一に懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量５００ｍｌとし、今一度良くディスパーサーで分散させｐＨ３．７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００２９】
イソロイシンの腸溶性コーティングは、粒径Ｄ５０が１５μｍのイソロイシン２００．０ｇ／メタクリル酸コポリマーＬＤのコーティング液（オイドラギットＬ３０Ｄ-５５／ポリエチレングリコール６０００／精製水＝２５０．０ｇ／７．５ｇ／３２８．５ｇ）を流動層造粒コーティング装置〔フロイント産業（株）ＦＬＯ-１型〕で常法に従いコーティングした〔コーティング量２０％（Ｗ／Ｗ）〕。
【００３０】
実施例４
精製水約３５０ｍ１にヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．２５ｇを加え、前記ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸２．５０ｇ、甘味剤としてアスパルテーム０．３０ｇを加え、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．００ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０３ｇを加え、粘稠剤としてポリエチレングリコール４００ ２．５０ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液にバリン２８．６０ｇを加え、さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、前記マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させた。この液に腸溶性コーティングを施したイソロイシン２８．５５ｇ、ロイシン５２．３６ｇを加え、ディスパーサーで均一に懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量５００ｍｌとし、今一度良くディスパーサーで分散させ、ｐＨ３．７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００３１】
イソロイシンの腸溶性コーティングは実施例１と同等な方法で実施した。
ロイシンの腸溶性コーティングは粒径Ｄ５０が１５μｍのロイシン２００ｇにメタクリル酸コポリマーＬＤのコーティング液（オイドラギットＬ３０Ｄ-５５／ポリエチレングリコール６０００／精製水＝２５０ｇ／７．５ｇ／３８２．５ｇ）を流動層造粒コーティング装置（フロイント産業ＦＬＯ-１型）で常法に従い、コーティングした〔コーティング量１０％（Ｗ／Ｗ）〕。
【００３２】
実施例５
精製水約３５０ｍ１にヒドロキシプロピルセルロース３．５０ｇを加え、ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸２．５０ｇ、甘味剤としてサッカリンナトリウム０．２０ｇ、マンニトール２５．００ｇを加え、ディスパーサーで溶かした。この溶液にロイシン４７．６０ｇ、バリン２８．６０ｇを加え、ディスパーサーで懸濁させ、さらに水不溶性コーティングを施したイソロイシン２６．６６ｇを加え、ディスパーサーで均一に懸濁させた。この液にヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、精製水を追加し、全量を５００ｍｌとし、今一度良くディスパーサーで分散させｐＨ３．７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００３３】
イソロイシンの水不溶性コーティングは粒径Ｄ５０が１５μｍのイソロイシン２００ｇにエチルセルロースのコーティング液（エチルセルロース／クエン酸トリエチル／エタノール／精製水＝１００ｇ/３０．０ｇ/１３０９．９ｇ/５６１．０ｇ）を前記流動層造粒コーティング装置で常法に従い、コーティングした〔コーティング量５％（Ｗ／Ｗ）〕。
【００３４】
実施例６
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸５．００ｇ、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:９４μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:９４μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．４である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３５】
実施例７
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸５．００ｇ、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．４である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３６】
実施例８
精製水約２４０ｍｌにゼラチン８．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸４．００ｇ、サッカリンナトリウム１．６０ｇ、L−メントール０．０８ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:２８５μｍ）７６．１６ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:３１３μｍ）１５２．３２ｇ、バリン９１．５２ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量８００ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．６である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３７】
実施例９
精製水約１００ｍ１に寒天１．２０ｇを加え、加熱煮沸し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸１．２０ｇ、サッカリンナトリウム０．２４ｇ、トレハロース４０．００ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:２８５μｍ）２３．８０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:３１３μｍ）４７．６０ｇ、バリン２８．６０ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．５である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３８】
実施例１０
精製水約３５ｍ１にゼラチン１．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酢酸０．２０ｇ、サッカリンナトリウム０．１０ｇ、マンニトール１０．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．００５g、パラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:２８５μｍ）９．５２ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:３１３μｍ）１９．０４ｇ、バリン１１．４４ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ４．０である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３９】
実施例１１
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、グルタミン酸塩酸塩０．７０ｇ、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．３である医薬用懸濁剤を調製した。
【００４０】
比較例１
精製水約４５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース４．９０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．３５ｇを加え、ディスパーサーで分散させた。この分散液に甘味剤としてサッカリンナトリウム０．２８ｇ、トレハロース３５．００ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．４０ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのイソロイシン３３．３２ｇ、ロイシン６６．６４ｇ、バリン４０．０４ｇを加え、ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量を７００ｍｌとした。この液にグレープフルーツエッセンス及びヨーグルトエッセンスを微量添加し、マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させ、ｐＨ５．８の医薬用懸濁剤を調製した。
【００４１】
比較例２
精製水約４５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース４．９０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．３５ｇを加え、ディスパーサーで分散させた。この分散液に甘味剤としてサッカリンナトリウム０．５６ｇ、トレハロース３５．０ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．４０ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのイソロイシン３３．３２ｇ、ロイシン６６．６４ｇ、バリン４０．０４ｇを加え、ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量を７００ｍｌとした。この液にグレープフルーツエッセンス及びヨーグルトエッセンスを微量添加し、マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させｐＨ５．８の医薬用懸濁剤を調製した。
【００４２】
比較例３
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ５．８である医薬用懸濁剤を調製した。
【００４３】
比較例４
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、サッカリンナトリウム２．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０:２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０:３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い攪拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ５．８である医薬用懸濁剤を調製した。
【００４４】
実験例１
実施例１〜１１で得た医薬用懸濁剤、比較例１〜４で得た医薬用懸濁剤において、ブラインド性を確保した状態で成人男性５名のパネラーに服用させて官能評価を行った。服用のしやすさ、服用後の分岐鎖アミノ酸の苦味、分岐鎖アミノ酸の後味の残り具合について評価を行った。
判断基準は次の通りである。
◎：良好、もしくは全く気にならない
○：あまり気にならない
△：やや気になる、もしくはやや苦い
×：飲みにくい、もしくは苦い
【００４５】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有し、かつ酸味剤として有機酸を少なくとも１種含有することを特徴とする医薬用懸濁剤。
【請求項２】
イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有し、かつ酸味剤としてクエン酸、リンゴ酸、酒石酸及びアスコルビン酸から選ばれる少なくとも1種を含有することを特徴とする医薬用懸濁剤。
【請求項３】
サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、アスパルテーム、マンニトール及びトレハロースからなる群から選ばれた甘味剤及び／又はメントール及びエタノールのうちの少なくとも１種類からなる矯味剤をさらに含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬用懸濁剤。
【請求項４】
医薬用懸濁剤のｐＨが２．５〜６．０であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【請求項５】
前記イソロイシン及びロイシンの粒度Ｄ５０が３〜３５０μｍであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【請求項６】
前記粒度Ｄ５０が１００μｍ以下であるイソロイシン及びロイシンに腸溶性コーティング、水不溶性コーティング及び胃溶性コーティングから選ばれるコーティングが施されていることを特徴とする請求項５記載の医薬用懸濁剤。
【請求項７】
前記腸溶性コーティング、水不溶性コーティング又は胃溶性コーティングのコーティング基材は、メタアクリル酸コポリマー類、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー類及びエチルセルロース類から選ばれる少なくとも１種類であることを特徴とする請求項６記載の医薬用懸濁剤。
【請求項８】
医薬用懸濁剤は、その１回の服用量が５〜５０ｍｌであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【請求項１】
イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有し、かつ酸味剤として有機酸を少なくとも１種含有することを特徴とする医薬用懸濁剤。
【請求項２】
イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有し、かつ酸味剤としてクエン酸、リンゴ酸、酒石酸及びアスコルビン酸から選ばれる少なくとも1種を含有することを特徴とする医薬用懸濁剤。
【請求項３】
サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、アスパルテーム、マンニトール及びトレハロースからなる群から選ばれた甘味剤及び／又はメントール及びエタノールのうちの少なくとも１種類からなる矯味剤をさらに含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬用懸濁剤。
【請求項４】
医薬用懸濁剤のｐＨが２．５〜６．０であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【請求項５】
前記イソロイシン及びロイシンの粒度Ｄ５０が３〜３５０μｍであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【請求項６】
前記粒度Ｄ５０が１００μｍ以下であるイソロイシン及びロイシンに腸溶性コーティング、水不溶性コーティング及び胃溶性コーティングから選ばれるコーティングが施されていることを特徴とする請求項５記載の医薬用懸濁剤。
【請求項７】
前記腸溶性コーティング、水不溶性コーティング又は胃溶性コーティングのコーティング基材は、メタアクリル酸コポリマー類、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー類及びエチルセルロース類から選ばれる少なくとも１種類であることを特徴とする請求項６記載の医薬用懸濁剤。
【請求項８】
医薬用懸濁剤は、その１回の服用量が５〜５０ｍｌであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【公開番号】特開２００７−７７１７３（Ｐ２００７−７７１７３Ａ）
【公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３４８５８１（Ｐ２００６−３４８５８１）
【出願日】平成１８年１２月２５日（２００６．１２．２５）
【分割の表示】特願２０００−３０９０８７（Ｐ２０００−３０９０８７）の分割
【原出願日】平成１２年１０月１０日（２０００．１０．１０）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月２５日（２００６．１２．２５）
【分割の表示】特願２０００−３０９０８７（Ｐ２０００−３０９０８７）の分割
【原出願日】平成１２年１０月１０日（２０００．１０．１０）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
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