前立腺癌のバイオマーカー及びそれを使用する方法
前立腺癌の早期予測、疾患悪性度分類、標的の特定／バリデーション及び薬物の有効性のモニタリングのためのバイオマーカーとして有用な一連の生化学的及び／又は遺伝的因子を特定し、評価する方法を提供する。また、前立腺癌のバイオマーカーとしての一連の小分子を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、これにより参照としてすべての内容が本明細書に組み込まれる２００６年９月１９日に出願された米国特許仮出願第６０／８４５，６００号の恩恵を主張する。
【０００２】
本発明は、一部は国立衛生研究所からの補助金番号Ｕ０１ＣＡ１１１２７５−０１のもとに政府の支援を得てなされた。米国政府は、本発明における一定の権利を有することができる。
【０００３】
本発明は、一般的に前立腺癌のバイオマーカー及び同じバイオマーカーに基づく方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
前立腺癌は、男性の癌に関連する死亡の主な原因であり、６５歳を超える男性の９人のうちの１人が罹患する。米国癌学会は、今年、２０００００人を超えるアメリカ人男性が前立腺癌と診断され、３００００人以上が死亡すると推定している。限局性前立腺癌については有効な外科療法及び放射線療法が存在するが、転移性前立腺癌は、依然として本質的に治癒できず、転移性疾患を有すると診断されたほとんどの男性が数カ月から数年の期間で死亡する。
【０００５】
前立腺癌は、直腸診（ＤＲＥ）により、又は受入れることができないほどに高い偽陽性率を有する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）のレベルの測定により、検出される。前立腺癌の診断は、生検によってのみ確認することができる。根治的前立腺切除術、放射線及び無治療経過観察は、限局性前立腺癌に対して一般的に有効であるが、どのアプローチを使用するかを判断することはしばしば困難である。無痛性腫瘍と侵襲性がより大きい腫瘍とを識別することはできないので、現在の療法は、非常に保守的なアプローチを採っている。
【０００６】
撮像Ｘ線コンピュータ断層スキャン及びさらなる生検は、前立腺癌が転移したかどうかを判断する助けとなり得るが、早期を鑑別することはできない。限局性で早期の無痛状態から侵襲性の状態への、また、最終的に転移状態への前立腺癌の進行を理解することにより、この疾患の適切な臨床的管理が可能になると思われる。さらに、早期の無痛性前立腺癌は、侵襲形に進行することがあれば、進行しないこともある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの態様において、本発明は、被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することとを含む、被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する方法を提供する。
【０００８】
他の態様において、本発明はまた、被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することとを含む、被検者が前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断する方法を提供する。
【０００９】
他の態様において、本発明は、被検者から第１の時点に得た第１の生物学的試料を分析して、試料中の、表１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される、前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、被検者から第２の時点に得た第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニターするために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することとを含む、被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニターする方法を提供する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、前立腺癌を有し、現在又は以前に組成物の投与を受けている被検者からの生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、（ａ）組成物を投与する前に被検者から得た被検者からの予め採取した生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル、（ｂ）１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性基準レベル、及び／又は（ｃ）１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陰性基準レベルと比較することとを含む、前立腺癌の治療用の組成物の有効性を評価する方法を提供する。
【００１１】
他の態様において、本発明は、被検者から第１の時点に得た被検者の第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、被検者に組成物を投与することと、被検者から組成物の投与後の第２の時点に得た被検者の第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、前立腺癌の治療用の組成物の有効性を評価するために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することとを含む、前立腺癌の治療における組成物の有効性を評価する方法を提供する。
【００１２】
他の態様において、本発明は、前立腺癌を有し、現在又は以前に第１の組成物の投与を受けている第１の被検者からの第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、前立腺癌を有し、現在又は以前に第２の組成物の投与を受けている第２の被検者からの第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び前立腺癌を治療する第１及び第２の組成物の相対的有効性を評価するために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することとを含む、前立腺癌を治療するための２種以上の組成物の相対的有効性を評価する方法を提供する。
【００１３】
他の態様において、本発明は、１個又は複数の細胞を組成物と接触させることと、１個又は複数の細胞の少なくとも一部或いは細胞に関連する生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び１種又は複数のバイオマーカーのレベルをバイオマーカーの予め決定した標準レベルと比較して、組成物が１種又は複数のバイオマーカーのレベルを調節したかどうかを判断することとを含む、前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーを調節する活性について組成物をスクリーニングする方法を提供する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーに関連する１種又は複数の生化学的経路を特定すること、及び特定された１種又は複数の生化学的経路の少なくとも１種に影響を及ぼし、前立腺癌の潜在的薬物標的であるタンパク質を特定することとを含む、前立腺癌の潜在的薬物標的を特定する方法を提供する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、前立腺癌において減少する表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される１種又は複数のバイオマーカーの有効な量を被検者に投与することを含む、前立腺癌を有する被検者を治療する方法を提供する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の、表３、８、１１、２０及び／又は２６から選択される低悪性度前立腺癌及び／又は高悪性度前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び被検者が低悪性度前立腺癌を有するか又は高悪性度前立腺癌を有するかを判断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することとを含む、前立腺癌を有する被検者における低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌とを識別する方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】正常（Ｎ）、限局性癌腫瘍（Ｔ）及び転移性腫瘍（Ｍ）組織型を識別するための代謝物の１例の重要度プロットを示す図である。
【図２】正常前立腺組織（Ｎ）及び限局性前立腺癌腫瘍組織（Ｔ）を識別するための代謝物の１例の重要度プロットを示す図である。
【図３】尿試料を用いて非癌組織（対照）とより低悪性度の前立腺癌組織（ＰＣＡ）を識別するための代謝物の１例の重要度プロットを示す図である。
【図４】尿試料から、より低悪性度の前立腺癌組織とより高悪性度の前立腺癌組織を識別するための代謝物の１例の重要度プロットを示す図である。
【図５】血漿試料を用いて、非癌組織（対照）とより低悪性度の前立腺癌組織（ＰＣＡ）を識別するための代謝物の１例の重要度プロットを示す図である。
【図６】血漿試料を用いて、より低悪性度の前立腺癌組織とより高悪性度の前立腺癌組織を識別するための代謝物の１例の重要度プロットを示す図である。
【図７】より低悪性度の前立腺癌及びより高悪性度の前立腺癌を有する被検者を識別するための代謝物の１例の重要度プロットを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、前立腺癌のバイオマーカー、前立腺癌を診断する方法、低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌とを識別する方法、前立腺癌の素因を決定する方法、前立腺癌の進行／退縮をモニタリングする方法、前立腺癌を治療するための組成物の有効性を評価する方法、前立腺癌のバイオマーカーを調節する活性について組成物をスクリーニングする方法、前立腺癌を治療する方法、並びに前立腺癌のバイオマーカーに基づく他の方法に関する。しかし、本発明をさらに詳細に述べる前に、以下の用語を最初に定義する。
【００１９】
「バイオマーカー」は、第２の表現型を有する（例えば、疾患を有さない）被検者又は被検者の群からの生物学的試料と比較して第１の表現型を有する（例えば、疾患を有する）被検者又は被検者の群からの生物学的試料中に差別的に（すなわち、増加又は減少した状態で）存在する化合物、好ましくは代謝物を意味する。バイオマーカーは、あらゆるレベルで差別的に存在していてよいが、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％又はそれ以上高いレベルで一般的に存在するか、或いは少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は１００％（すなわち、存在しない）低いレベルで一般的に存在する。バイオマーカーは、統計的に有意であるレベル（すなわち、ＷｅｌｃｈのＴ−検定又はＷｉｌｃｏｘｏｎの順位和−検定を用いて判定したとき０．０５未満のｐ値及び／又は０．１０未満のｑ値）で差別的に存在することが好ましい。
【００２０】
１種又は複数のバイオマーカーの「レベル」は、試料中のバイオマーカーの絶対又は相対量又は濃度を意味する。
【００２１】
「試料」又は「生物学的試料」は、被検者から単離された生物学的物質を意味する。生物学的試料は、所望のバイオマーカーを検出するのに適する生物学的物質を含んでいてよく、被検者からの細胞性及び／又は非細胞性物質を含んでいてよい。試料は、例えば、前立腺組織、血液、血漿、尿又は脳脊髄液（ＣＳＦ）などの適切な生物学的組織又は液から単離することができる。
【００２２】
「被検者」は、あらゆる動物を意味するが、好ましくは、例えば、ヒト、サル、マウス又はウサギなどの哺乳動物である。
【００２３】
バイオマーカーの「基準レベル」は、特定の疾患状態、表現型又はその欠如、並びに疾患状態、表現型又はその欠如の組合せを示すバイオマーカーのレベルを意味する。バイオマーカーの「陽性」基準レベルは、特定の疾患状態又は表現型を示すレベルを意味する。バイオマーカーの「陰性」基準レベルは、特定の疾患状態又は表現型の欠如を示すレベルを意味する。例えば、バイオマーカーの「前立腺癌陽性基準レベル」は、被検者における前立腺癌の陽性診断を示すバイオマーカーのレベルを意味し、バイオマーカーの「前立腺癌陰性基準レベル」は、被検者における前立腺癌の陰性診断を示すバイオマーカーのレベルを意味する。バイオマーカーの「基準レベル」は、バイオマーカーの絶対又は相対量又は濃度、バイオマーカーの存在又は非存在、バイオマーカーの量又は濃度の範囲、バイオマーカーの最小及び／又は最大量又は濃度、バイオマーカーの平均量又は濃度、及び／又はバイオマーカーの量又は濃度の中央値であってよく、また、さらに、バイオマーカーの組合せの「基準レベル」は、２種以上のバイオマーカーの量又は濃度の互いに対する比であってもよい。特定の疾患状態、表現型又はその欠如に関するバイオマーカーの適切な陽性及び陰性基準レベルは、１例又は複数の適切な被検者における望ましいバイオマーカーのレベルを測定することによって決定することができ、そのような基準レベルは、被検者の特定の集団に対して調整することができる（例えば、特定の年齢の被検者からの試料中のバイオマーカーのレベルと特定の年齢群における特定の疾患状態、表現型又はその欠如の基準レベルとの比較を行うことができるように、基準レベルを年齢に適合させることができる）。そのような基準レベルは、バイオマーカーのレベルが用いられる個々の手法によって異なる場合には、生物学的試料中のバイオマーカーのレベルを測定するのに用いられる個々の手法（例えば、ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ等）に対しても調整することができる。
【００２４】
「非バイオマーカー化合物」は、第２の表現型を有する（例えば、第１の疾患を有さない）被検者又は被検者の群からの生物学的試料と比較して第１の表現型を有する（例えば、第１の疾患を有する）被検者又は被検者の群からの生物学的試料中に差別的に存在しない化合物を意味する。しかし、そのような非バイオマーカー化合物は、第１の表現型（例えば、第１の疾患を有する）又は第２の表現型（例えば、第１の疾患を有さない）と比較して第３の表現型を有する（例えば、第２の疾患を有する）被検者又は被検者の群からの生物学的試料中のバイオマーカーであってもよい。
【００２５】
「代謝物」又は「小分子」は、細胞内に存在する有機及び無機分子を意味する。この用語は、大タンパク質（例えば、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００又は１００００以上の分子量を有するタンパク質）、大核酸（例えば、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００又は１００００以上の分子量を有する核酸）或いは大多糖（例えば、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００又は１００００以上の分子量を有する多糖）などの大巨大分子を含まない。細胞の小分子は、さらに代謝させることができる、又は巨大分子と呼ばれる大分子を生成させるのに用いることができる中間体のプールを形成する、細胞質中又はミトコンドリアなどの他の細胞小器官中の溶液中に一般的に遊離で認められる。「小分子」という用語は、シグナリング分子及び食物由来のエネルギーを使用可能な形に変換する化学反応における中間体を含む。小分子の例として、糖、脂肪酸、アミノ酸、ヌクレオチド、細胞過程において生成する中間体、及び細胞内に認められる他の小分子などが挙げられる。
【００２６】
「代謝プロファイル」又は「小分子プロファイル」は、標的細胞内、組織内、臓器内、生物体内又はその小部分（例えば、細胞コンパートメント）内の小分子の完全又は部分的目録（ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）を意味する。目録は、存在する小分子の量及び／又は種類を含んでいてよい。「小分子プロファイル」は、単一の手法又は複数の異なる手法を用いて測定することができる。
【００２７】
「メタボローム」は、所定の生物体に存在するすべての小分子を意味する。
【００２８】
「前立腺癌」は、癌が男性生殖系内の腺である前立腺に発生している疾患を意味する。「低悪性度」又は「より低悪性度」の前立腺癌は、転移の可能性が低い悪性腫瘍を含む非転移性前立腺癌（すなわち、攻撃性がより低いとみなされる前立腺癌）を意味する。「高悪性度」又は「より高悪性度」の前立腺癌は、転移の可能性が高い悪性腫瘍を含む被検者において転移した前立腺癌（すなわち、攻撃性とみなされる前立腺癌）を意味する。
【００２９】
Ｉ．バイオマーカー
本明細書に記載する前立腺癌バイオマーカーは、代謝プロファイリング法を用いて発見した。そのような代謝プロファイリング法は、下に示す実施例、並びにこれにより参照としてすべての内容が本明細書に組み込まれる米国特許第７，００５，２５５号並びに米国特許出願第１１／３５７，７３２号、第１０／６９５，２６５号（公開番号第２００５／００１４１３２号）、第１１／３０１，０７７号（公開番号第２００６／０１３４６７６号）、第１１／３０１，０７８号（公開番号第２００６／０１３４６７７号）、第１１／３０１，０７９号（公開番号第２００６／０１３４６７８号）及び第１１／４０５，０３３号により詳細に記載されている。
【００３０】
一般的に、代謝プロファイルは、前立腺癌と診断されたヒト被検者並びにヒト被検者の１つ又は複数の他の群（例えば、前立腺癌と診断されなかった健常対照被検者）並びにより低悪性度の前立腺癌と診断されたヒト被検者及び転移性／高悪性度前立腺癌と診断されたヒト被検者からの生物学的試料について測定した。前立腺癌を有する被検者からの生物学的試料の代謝プロファイルを被検者の１つ又は複数の他の群からの生物学的試料の代謝プロファイルと比較した。他の群（例えば、前立腺癌と診断されなかった健常対照被検者）と比較して前立腺癌を有する被検者からの試料の代謝プロファイルに統計的に有意であるレベルで差別的に存在する分子を含む、差別的に存在する分子を、それらの群を識別するバイオマーカーと特定した。さらに、高悪性度前立腺癌と比較して低悪性度前立腺癌を有する被検者からの試料の代謝プロファイルに統計的に有意であるレベルで差別的に存在する分子を含む、差別的に存在する分子も、それらの群を識別するバイオマーカーと特定した。
【００３１】
バイオマーカーについては本明細書においてより詳細に述べる。発見されたバイオマーカーは、以下の群に対応する。
前立腺癌を有する被検者を前立腺癌と診断されなかった対照被検者と識別するためのバイオマーカー（表１、２、４、５、６、７、９、１０、１５、１８、２２、２４を参照）；
低悪性度前立腺癌を有する被検者を前立腺癌と診断されなかった対照被検者と識別するためのバイオマーカー（表１、６、９、２２を参照）；
転移性／高悪性度前立腺癌を有する被検者を前立腺癌と診断されなかった対照被検者と識別するためのバイオマーカー（表２、７、１０、２４を参照）；
転移性／高悪性度前立腺癌を有する被検者を低悪性度前立腺癌を有する被検者と識別するためのバイオマーカー（表３、８、１１、２０、２６を参照）。
【００３２】
バイオマーカー化合物のいくつかの同一性はこの時点では知られていないが、「非命名」化合物はそのような同定を可能にするように分析技術により十分に特徴づけられたので、そのような同一性は、被検者からの生物学的試料中のバイオマーカーの同定に必要でない。そのようなすべての「非命名」化合物の分析による確認を実施例に示す。そのような「非命名」バイオマーカーは、本明細書では「代謝物」という名称と続く特定の代謝物番号を用いて示す。
【００３３】
ＩＩＡ．前立腺癌の診断
前立腺癌のバイオマーカーの同定は、前立腺癌の１つ又は複数の症状を示している被検者における前立腺癌の診断を可能にする（又はその診断の助けとなり得る）。被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する（又は診断の助けとなる）方法は、（１）被検者からの生物学的試料を分析して試料中の前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（２）被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する（又はその診断の助けとする）ために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することを含む。用いる１種又は複数のバイオマーカーは、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４並びにその組合せから選択される。そのような方法を前立腺癌の診断の助けとするために用いる場合、該方法の結果並びに被検者が前立腺癌を有するかどうかの臨床的判断に有用な他の方法（又はその結果）を用いることができる。
【００３４】
試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定するために、適切な方法を用いて生物学的試料を分析することができる。適切な方法としては、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー）、質量分析（例えば、ＭＳ、ＭＳ−ＭＳ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、抗体結合、他の免疫化学的手法及びその組合せが挙げられる。さらに、１種又は複数のバイオマーカーのレベルは、例えば、測定することが望ましいバイオマーカーのレベルと相関する化合物（又は複数の化合物）のレベルを測定するアッセイ法を用いることによって、間接的に測定することができる。
【００３５】
表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４の１種又は複数のバイオマーカーのレベルは、被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する方法及び診断の助けとなる方法において測定することができる。例えば、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４或いはそのいずれか一部におけるすべてのバイオマーカーの組合せを含む、１種のバイオマーカー、２種以上のバイオマーカー、３種以上のバイオマーカー、４種以上のバイオマーカー、５種以上のバイオマーカー、６種以上のバイオマーカー、７種以上のバイオマーカー、８種以上のバイオマーカー、９種以上のバイオマーカー、１０種以上のバイオマーカーのレベルを測定し、そのような方法に用いることができる。バイオマーカーの組合せのレベルの測定は、前立腺癌の診断及び前立腺癌の診断の助けにおける感度及び特異性をより大きくすることを可能にし、前立腺癌と、前立腺癌と類似又は一部重複するバイオマーカーを有する可能性がある他の前立腺障害（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎等）又は他の癌とのより十分な識別を可能にする（前立腺癌を有さない被検者と比較して）。例えば、生物学的試料中の特定のバイオマーカー（及び非バイオマーカー化合物）のレベルの比は、前立腺癌の診断及び前立腺癌の診断の助けとなるものの感度及び特異性をより大きくすることを可能にし、前立腺癌と、前立腺癌と類似又は一部重複するバイオマーカーを有する可能性がある他の癌又は前立腺の他の障害とのより十分な識別を可能にする（前立腺癌を有さない被検者と比較して）。
【００３６】
特定の種類の試料（例えば、前立腺組織試料、尿試料又は血漿試料）中の前立腺癌の診断（又は前立腺癌の診断の助け）に対して特異的である１種又は複数のバイオマーカーも用いることができる。例えば、生物学的試料が前立腺組織である場合、表１、２、１３及び／又は１５に示す１種又は複数のバイオマーカーを用いて被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断するのに（又は診断の助けとするのに）用いることができる。生物学的試料が血漿である場合、表４、６、７、２２及び／又は２４に示す１種又は複数のバイオマーカーを用いて被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断するのに（又は診断の助けとするのに）用いることができる。生物学的試料が尿である場合、表５、９、１０及び／又は１８に示す１種又は複数のバイオマーカーを用いて被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断するのに（又は診断の助けとするのに）用いることができる。
【００３７】
試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定した後に、被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する助けとするために、又は診断するために、該レベルを前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較する。前立腺癌陽性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、被検者における前立腺癌の診断を示す。前立腺癌陰性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、被検者における前立腺癌なしの診断を示す。さらに、前立腺癌陰性基準レベルと比較して試料中に差別的に存在する１種又は複数のバイオマーカーのレベル（特に統計的に有意であるレベル）は、被検者における前立腺癌の診断を示す。前立腺癌陽性基準レベルと比較して試料中に差別的に存在する１種又は複数のバイオマーカーのレベル（特に統計的に有意であるレベル）は、被検者における前立腺癌なしの診断を示す。
【００３８】
１種又は複数のバイオマーカーのレベルは、生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルとの単純比較（例えば、手作業での比較）を含む、様々な手法を用いて前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することができる。生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルはまた、１つ又は複数の統計解析（例えば、ｔ−検定、ＷｅｌｃｈのＴ−検定、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの順位和−検定、ランダムフォレスト）を用いて前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することができる。
【００３９】
さらに、生物学的試料は、１つ又は複数の非バイオマーカー化合物のレベルを測定するために分析することができる。そのような非バイオマーカー化合物のレベルは、前立腺癌と、前立腺癌と類似又は一部重複するバイオマーカーを有する可能性がある他の前立腺障害との識別も可能にする（前立腺癌を有さない被検者と比較して）。例えば、前立腺癌を有する被検者及び前立腺癌を有さない被検者の生物学的試料中に存在する既知の非バイオマーカー化合物は、前立腺障害を有する被検者の生物学的試料が非バイオマーカー化合物を含まない場合には、他の前立腺障害の診断と比較して前立腺癌の診断を確認するためにモニターすることができると思われる。
【００４０】
被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する（又は診断の助けとする）方法は、被検者が低悪性度前立腺癌及び／又は高悪性度前立腺癌を有するかどうかを診断する（又は診断の助けとする）ためにも具体的に実施することができる。そのような方法は、（１）被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の低悪性度前立腺癌（及び／又は高悪性度前立腺癌）の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（２）被検者が低悪性度前立腺癌（又は高悪性度前立腺癌）を有するかどうかを診断する（又はその診断の助けとする）ために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを低悪性度前立腺癌陽性及び／低悪性度前立腺癌陰性基準レベル（又は高悪性度前立腺癌陽性及び／高悪性度前立腺癌陰性基準レベル）と比較することを含む。低悪性度前立腺癌に特異的なバイオマーカーを表１、６、９、２２に示し、高悪性度前立腺癌に特異的なバイオマーカーを表２、７、１０、２４に示す。
【００４１】
ＩＩＢ．低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌とを識別する方法
低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌とを識別するバイオマーカーの特定により、患者における低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌とを識別することが可能となる。前立腺癌を有する被検者における低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌とを識別する方法は、（１）被検者からの生物学的試料を分析して、高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカー及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーの試料中のレベルを測定することと、（２）被検者が低悪性度癌を有するか又は高悪性度癌を有するかを判断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することとを含む。用いる１種又は複数のバイオマーカーは、表３、８、１１、２０及び／又は２６並びにその組合せから選択される。
【００４２】
試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定するために、適切な方法を用いて生物学的試料を分析することができる。適切な方法としては、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー）、質量分析（例えば、ＭＳ、ＭＳ−ＭＳ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、抗体結合、他の免疫化学的手法及びその組合せが挙げられる。さらに、１種又は複数のバイオマーカーのレベルは、例えば、測定することが望ましいバイオマーカーのレベルと相関する化合物（又は複数の化合物）のレベルを測定するアッセイ法を用いることによって、間接的に測定することができる。
【００４３】
表３、８、１１、２０及び／又は２６の１種又は複数のバイオマーカーのレベルは、被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する方法及び診断の助けとなる方法において測定することができる。例えば、表３、８、１１、２０及び／又は２６或いはそのいずれか一部におけるすべてのバイオマーカーの組合せを含む、１種のバイオマーカー、２種以上のバイオマーカー、３種以上のバイオマーカー、４種以上のバイオマーカー、５種以上のバイオマーカー、６種以上のバイオマーカー、７種以上のバイオマーカー、８種以上のバイオマーカー、９種以上のバイオマーカー、１０種以上のバイオマーカーのレベルを測定し、そのような方法に用いることができる。バイオマーカーの組合せのレベルの測定は、低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌との識別の感度及び特異性をより大きくすることを可能にする。
【００４４】
特定の種類の試料（例えば、前立腺組織試料、尿試料又は血漿試料）中の低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌との識別に特異的である１種又は複数のバイオマーカーも用いることもできる。例えば、生物学的試料が前立腺組織である場合、表３に示す１種又は複数のバイオマーカーを用いることができる。生物学的試料が血漿である場合、表８又は２６に示す１種又は複数のバイオマーカーを用いることができる。生物学的試料が尿である場合、表１１又は２０に示す１種又は複数のバイオマーカーを用いることができる。
【００４５】
試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定した後に、被検者が低悪性度を有するか又は高悪性度前立腺癌を有するかどうかを判断するために、該レベルを、１種又は複数のバイオマーカーの高悪性度前立腺癌陰性と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較する。高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、被検者における低悪性度前立腺癌を示す。低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、被検者における高悪性度前立腺癌を示す。１種又は複数のバイオマーカーのレベルが高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルとの類似性がより大きい（又は高悪性度前立腺癌陽性基準レベルとの類似性がより小さい）場合、結果は被検者における低悪性度前立腺癌を示す。１種又は複数のバイオマーカーのレベルが低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルとの類似性がより大きい（又は低悪性度前立腺癌陽性基準レベルとの類似性がより小さい）場合、結果は被検者における高悪性度前立腺癌を示す。
【００４６】
１種又は複数のバイオマーカーのレベルは、生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと低悪性度前立腺癌陽性及び／又は高悪性度前立腺癌陽性基準レベルとの単純比較（例えば、手作業での比較）を含む、様々な手法を用いて高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することができる。生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルはまた、１つ又は複数の統計解析（例えば、ｔ−検定、ＷｅｌｃｈのＴ−検定、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの順位和−検定、ランダムフォレスト）を用いて高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することができる。
【００４７】
さらに、生物学的試料は、１つ又は複数の非バイオマーカー化合物のレベルを測定するために分析することができる。そのような非バイオマーカー化合物のレベルによっても、低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌との識別が可能である。
【００４８】
ＩＩＩ．前立腺癌の素因を判断する方法
前立腺癌のバイオマーカーの特定は、前立腺癌の症状を有さない被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかの判断も可能にする。前立腺癌の症状を有さない被検者が前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断する方法は、（１）被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４に示す１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（２）被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することとを含む。該方法の結果は、被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかの臨床的判断に有用な他の方法（又はその結果）とともに用いることができる。
【００４９】
前立腺癌を診断する（又はその診断の助けとなる）方法に関連して上述したように、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定するために、適切な方法を用いて生物学的試料を分析することができる。
【００５０】
上述の前立腺癌を診断する（又はその診断の助けとなる）方法と同様に、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４或いはそのいずれか一部におけるすべてのバイオマーカーの組合せを含む、１種のバイオマーカー、２種以上のバイオマーカー、３種以上のバイオマーカー、４種以上のバイオマーカー、５種以上のバイオマーカー、６種以上のバイオマーカー、７種以上のバイオマーカー、８種以上のバイオマーカー、９種以上のバイオマーカー、１０種以上のバイオマーカーのレベルを測定し、前立腺癌の症状を有さない被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断する方法に用いることができる。
【００５１】
試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定した後に、被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかを予測するために、該レベルを前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較する。前立腺癌陽性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、被検者に前立腺癌を発現する素因があることを示す。前立腺癌陰性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、被検者に前立腺癌を発現する素因がないことを示す。前立腺癌陰性基準レベルと比較して試料中に差別的に存在する１種又は複数のバイオマーカーのレベル（特に統計的に有意であるレベル）は、被検者に前立腺癌を発現する素因があることを示す。前立腺癌陽性基準レベルと比較して試料中に差別的に存在する１種又は複数のバイオマーカーのレベル（特に統計的に有意であるレベル）は、被検者に前立腺癌を発現する素因がないことを示す。
【００５２】
さらに、前立腺癌を有さない被検者に前立腺癌を発現する素因があるか否かを評価することに特異的な基準レベルを決定することも可能であると思われる。例えば、前立腺癌を発現することに関する被検者におけるリスクの異なる程度（例えば、低、中、高）を評価するためのバイオマーカーの基準レベルを決定することが可能であると思われる。そのような基準レベルは、被検者からの生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルとの比較に用いることができると思われる。
【００５３】
上述の方法と同様に、１種又は複数のバイオマーカーのレベルは、単純比較、１種又は複数の統計解析及びその組合せを含む、様々な手法を用いて前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することができる。
【００５４】
被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する（又は診断の助けとなる）方法と同様に、前立腺癌の症状を有さない被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断する方法は、生物学的試料を分析して１つ又は複数の非バイオマーカー化合物のレベルを測定することをさらに含む。
【００５５】
前立腺癌の症状を有さない被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断する方法は、前立腺癌の症状を有さない被検者に低悪性度前立腺癌及び／又は高悪性度前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断するために具体的に実施することもできる。低悪性度前立腺癌に特異的なバイオマーカーを表１、６、９及び２２に示し、高悪性度前立腺癌に特異的なバイオマーカーを表２、７、１０及び２４に示す。
【００５６】
さらに、低悪性度前立腺癌を有する被検者に高悪性度前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断する方法は、表３、８、１１、２０及び２６から選択される１種又は複数のバイオマーカーを用いて実施することができる。
【００５７】
ＩＶ．前立腺癌の進行／退縮をモニタリングする方法
前立腺癌のバイオマーカーの特定により、被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニタリングすることも可能になる。被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニタリングする方法は、（１）被検者から第１の時点に得た第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（２）被検者から第２の時点に得た第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（３）被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニターするために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することとを含む。
【００５８】
時間の経過に伴う１種又は複数のバイオマーカーのレベルの変化（もしあれば）は、被検者における前立腺癌の進行又は退縮を示す可能性がある。被検者における前立腺癌の経過を明らかにするために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル、第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル、及び／又は第１及び第２の試料中のバイオマーカーのレベルの比較の結果を、前立腺癌陽性、前立腺癌陰性、低悪性度前立腺癌陽性、低悪性度前立腺癌陰性、高悪性度前立腺癌陽性、及び／又は高悪性度前立腺癌陰性基準レベル並びに高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することができる。比較により、（例えば、第１の試料と比較して第２の試料中の）１種又は複数のバイオマーカーのレベルが時間の経過とともに増加又は減少して前立腺癌陽性基準レベルにより類似した状態（又は前立腺癌陰性基準レベルにより類似しない状態）に、高悪性度前立腺癌基準レベルにより類似した状態に、或いは、被検者が最初に低悪性度前立腺癌を有するときに、低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルになることが示される場合、これらの結果は、前立腺癌の進行を示す。比較により、１種又は複数のバイオマーカーのレベルが時間の経過とともに増加又は減少して前立腺癌陰性基準レベルにより類似した状態（又は前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）に、或いは、被検者が最初に高悪性度前立腺癌を有するときに、低悪性度前立腺癌基準レベル及び／又は高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルになることが示される場合、これらの結果は、前立腺癌の退縮を示す。
【００５９】
本明細書で述べた他の方法と同様に、被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニタリングする方法において行う比較は、単純比較、１つ又は複数の統計解析及びその組合せを含む、様々な手法を用いて行うことができる。
【００６０】
該方法の結果は、被検者における前立腺癌の進行／退縮の臨床的モニタリングに有用な他の方法（又はその結果）とともに用いることができる。
【００６１】
前立腺癌を診断する（又はその診断の助けとなる）方法に関連して上述したように、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定するために、適切な方法を用いて生物学的試料を分析することができる。さらに、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６或いはそのいずれか一部のバイオマーカーのすべての組合せを含む、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定し、被検者における前立腺癌の進行／退縮のモニタリングの方法に用いることができる。
【００６２】
そのような方法は、前立腺癌を有する被検者における前立腺癌の経過をモニターするために実施することができ、或いは前立腺癌の素因のレベルをモニターするために前立腺癌を有さない被検者（例えば、前立腺癌を発現する素因があると疑われている被検者）に用いることができると思われる。
【００６３】
Ｖ．前立腺癌の治療用の組成物の有効性を評価する方法
前立腺癌のバイオマーカーの特定により、前立腺癌の治療用の組成物の有効性の評価並びに前立腺癌の治療用の２種以上の組成物の相対的有効性の評価も可能になる。そのような評価は、例えば、有効性試験並びに前立腺癌の治療用の組成物の先導的選択に用いることができる。
【００６４】
前立腺癌の治療用の組成物の有効性を評価する方法は、（１）前立腺癌を有し、現在又は以前に組成物の投与を受けている被検者からの生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（２）試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、（ａ）組成物を投与する前に被検者から得た被検者からの予め採取した生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル、（ｂ）１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性基準レベル（低悪性度前立腺癌陽性及び／又は高悪性度前立腺癌陽性基準レベルを含む）、（ｃ）１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陰性基準レベル（低悪性度前立腺癌陰性及び／又は高悪性度前立腺癌陰性基準レベルを含む）、（ｄ）高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル、及び／又は（ｅ）低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することとを含む。比較の結果は、前立腺癌の治療用の組成物の有効性を示す。
【００６５】
したがって、前立腺癌の治療用の組成物の有効性を明らかにするために、生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、（１）前立腺癌陽性基準レベル、（２）前立腺癌陰性基準レベル、（３）組成物の投与の前の被検者における１種又は複数のバイオマーカーの以前のレベル、（４）高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル、及び／又は（５）低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較する。
【００６６】
生物学的試料（前立腺癌を有し、現在又は以前に組成物の投与を受けている被検者からの）中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを前立腺癌陽性基準レベル及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較するとき、前立腺癌陰性基準レベルに適合する試料中のレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有することを示す。前立腺癌陽性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有さないことを示す。該比較は、１種又は複数のバイオマーカーのレベルに基づく前立腺癌を治療する有効性の程度も示す可能性がある。
【００６７】
生物学的試料（高悪性度前立腺癌を有し、現在又は以前に組成物の投与を受けている被検者からの）中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較するとき、高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルに適合する試料中のレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有することを示す。低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有さないことを示す。
【００６８】
生物学的試料（前立腺癌を有し、現在又は以前に組成物の投与を受けている被検者からの）中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを組成物の投与前に被検者から予め採取した生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較するとき、１種又は複数のバイオマーカーのレベルの変化は、前立腺癌の治療用の組成物の有効性を示す。すなわち、比較により、１種又は複数のバイオマーカーのレベルが組成物の投与後に増加又は減少して前立腺癌陰性基準レベルにより類似した状態（又は前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）になったか、或いは、被検者が最初に高悪性度前立腺癌を有しているとき、レベルが増加又は減少して高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似した状態（又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）になったことが示される場合、これらの結果は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有することを示す。比較により、１種又は複数のバイオマーカーのレベルが組成物の投与後に増加又は減少して前立腺癌陰性基準レベルにより類似した状態（又は前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）にならなかったか、或いは、被検者が最初に高悪性度前立腺癌を有しているとき、レベルが増加又は減少して高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似した状態（又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）にならなかったことが示される場合、これらの結果は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有さないことを示す。該比較は、投与後の１種又は複数のバイオマーカーのレベルの認められた変化の量に基づく前立腺癌を治療する有効性の程度も示す可能性がある。そのような比較を特徴づける助けとするために、１種又は複数のバイオマーカーのレベルの変化、投与前の１種又は複数のバイオマーカーのレベル及び／又は現在又は以前に組成物の投与を受けている被検者における１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、前立腺癌陽性基準レベル（低悪性度及び高悪性度前立腺癌陽性基準レベルを含む）、前立腺癌陰性基準レベル（低悪性度及び高悪性度前立腺癌陰性基準レベルを含む）、高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することができる。
【００６９】
前立腺癌の治療における組成物の有効性を評価する他の方法は、（１）被検者から第１の時点に得た被検者の第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（２）被検者に組成物を投与することと、（３）被検者から組成物の投与後の第２の時点に得た被検者の第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（４）前立腺癌を治療するための組成物の有効性を評価するために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することとを含む。上で示したように、試料の比較により、１種又は複数のバイオマーカーのレベルが組成物の投与後に増加又は減少して前立腺癌陰性基準レベルにより類似した状態（又は前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）になったか、或いは、被検者が最初に高悪性度前立腺癌を有しているとき、レベルが増加又は減少して高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似した状態（又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）になったことが示される場合、これらの結果は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有することを示す。比較により、１種又は複数のバイオマーカーのレベルが組成物の投与後に増加又は減少して前立腺癌陰性基準レベルにより類似した状態（又は前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）にならなかったか、或いは、被検者が最初に高悪性度前立腺癌を有しているとき、レベルが増加又は減少して高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似した状態（又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）にならなかったことが示される場合、これらの結果は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有さないことを示す。該比較は、上述のように組成物の投与後の１種又は複数のバイオマーカーのレベルの認められた変化の量に基づく前立腺癌を治療する有効性の程度も示す可能性がある。
【００７０】
前立腺癌を治療する２種以上の組成物の相対的有効性を評価する方法は、（１）前立腺癌を有し、現在又は以前に第１の組成物の投与を受けている第１の被検者からの第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（２）前立腺癌を有し、現在又は以前に第２の組成物の投与を受けている第２の被検者からの第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（３）前立腺癌を治療する第１及び第２の組成物の相対的有効性を評価するために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することとを含む。結果は、２種の組成物の相対的有効性を示すものであり、また、相対的有効性を明らかにする助けとするために、結果（或いは第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル及び／又は第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル）を、前立腺癌陽性基準レベル（低悪性度及び高悪性度前立腺癌陽性基準レベルを含む）、前立腺癌陰性基準レベル（低悪性度及び高悪性度前立腺癌陰性基準レベルを含む）、高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することができる。
【００７１】
有効性を評価する方法のそれぞれは、１例又は複数例の被検者或いは被検者の１群又は複数の群において実施することができる（例えば、第１の群に第１の組成物を投与し、第２の群に第２の組成物を投与する）。
【００７２】
本明細書で述べた他の方法と同様に、前立腺癌の治療用の組成物の有効性（又は相対的有効性）を評価する方法において行う比較は、単純比較、１つ又は複数の統計解析及びその組合せを含む、様々な手法を用いて行うことができる。試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定するために、適切な方法を用いて生物学的試料を分析することができる。さらに、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６或いはそのいずれか一部におけるすべてのバイオマーカーの組合せを含む、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定し、前立腺癌の治療用の組成物の有効性（又は相対的有効性）を評価する方法に用いることができる。
【００７３】
最後に、前立腺癌を治療する１つ又は複数の組成物の有効性（又は相対的有効性）を評価する方法は、生物学的試料を分析して、１つ又は複数の非バイオマーカー化合物のレベルを測定することをさらに含んでいてもよい。次いで、非バイオマーカー化合物を、前立腺癌を有する（又は有さない）被検者の非バイオマーカー化合物の基準レベルと比較してもよい。
【００７４】
ＶＩ．前立腺癌に関連するバイオマーカーを調節する活性について組成物をスクリーニングする方法
前立腺癌のバイオマーカーの特定により、前立腺癌の治療に有用であると思われる、前立腺癌に関連するバイオマーカーを調節する活性について化合物をスクリーニングすることも可能となる。前立腺癌の治療に有用な組成物をスクリーニングする方法は、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６における１種又は複数のバイオマーカーのレベルを調節する活性について試験組成物をアッセイすることを含む。そのようなスクリーニングアッセイは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏで行うことができ、例えば、細胞培養アッセイ、器官培養アッセイ及びｉｎ ｖｉｖｏアッセイ（例えば、動物モデルを対象とするアッセイ）などの試験組成物の存在下でのそのようなバイオマーカーの調節をアッセイするのに有用な当技術分野で知られているあらゆる形であってよい。
【００７５】
１つの実施形態において、前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーを調節する活性について組成物をスクリーニングする方法は、（１）１個又は複数の細胞を組成物と接触させることと、（２）１個又は複数の細胞の少なくとも一部又は細胞に関連する生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（３）組成物が１種又は複数のバイオマーカーのレベルを調節したかどうかを判断するために、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを１種又は複数のバイオマーカーの予め定めた標準レベルと比較することとを含む。上述のように、細胞は、組成物とｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏで接触させることができる。１種又は複数のバイオマーカーの予め定めた標準レベルは、組成物の非存在下での１つ又は複数の細胞における１種又は複数のバイオマーカーのレベルであってもよい。１種又は複数のバイオマーカーの予め定めた標準レベルは、組成物と接触させなかった対照細胞中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルであってもよい。
【００７６】
さらに、該方法は、１個又は複数の細胞の少なくとも一部又は細胞に関連する生物学的試料を分析して、前立腺癌の１つ又は複数の非バイオマーカー化合物のレベルを測定することをさらに含む。次いで、非バイオマーカー化合物のレベルを１つ又は複数の非バイオマーカー化合物の予め定めた標準レベルと比較することができる。
【００７７】
１種又は複数のバイオマーカーのレベル（又は非バイオマーカー化合物のレベル）を測定するために、適切な分析方法を用いて１個又は複数の細胞の少なくとも一部又は細胞に関連する生物学的試料を分析することができる。適切な方法としては、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー）、質量分析（例えば、ＭＳ、ＭＳ−ＭＳ）、ＥＬＩＳＡ、抗体結合、他の免疫化学的手法及びその組合せが挙げられる。さらに、１種又は複数のバイオマーカーのレベル（又は非バイオマーカー化合物のレベル）は、例えば、測定することが望ましいバイオマーカーのレベルと相関する化合物（又は複数の化合物）のレベルを測定するアッセイ法を用いることによって、間接的に測定することができる。
【００７８】
ＶＩＩ．潜在的薬物標的を特定する方法
前立腺癌のバイオマーカーの特定により、前立腺癌の潜在的薬物標的を特定することも可能になる。前立腺癌の潜在的薬物標的を特定する方法は、（１）表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーに関連する１種又は複数の生化学的経路を特定することと、（２）特定された１種又は複数の生化学的経路の少なくとも１種に影響を及ぼし、前立腺癌の潜在的薬物標的であるタンパク質（例えば、酵素）を特定することとを含む。
【００７９】
前立腺癌の潜在的薬物標的を特定する他の方法は、（１）表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカー並びに前立腺癌の１つ又は複数の非バイオマーカー化合物に関連する１種又は複数の生化学的経路を特定することと、（２）特定された１種又は複数の生化学的経路の少なくとも１種に影響を及ぼし、前立腺癌の潜在的薬物標的であるタンパク質を特定することとを含む。
【００８０】
１種又は複数のバイオマーカー（又は非バイオマーカー化合物）に関連する１種又は複数の生化学的経路（例えば、生合成及び／又は代謝（異化）経路）を特定する。生化学的経路が特定された後に、経路の少なくとも１つに影響を及ぼす１つ又は複数のタンパク質を特定する。好ましくは、複数の経路に影響を及ぼすそれらのタンパク質を特定する。
【００８１】
１つの代謝物（例えば、経路中間体）の蓄積は、代謝物の「ブロック」下流の存在を示している可能性があり、ブロックは、下流代謝物（例えば、生合成経路の生成物）の低／非存在レベルをもたらす可能性がある。同様な態様で、代謝物の非存在は、不活性若しくは非機能酵素に起因する、又は生成物を生成させるための基質を必要とする生化学的中間体の非利用可能性に起因する代謝物の上流の経路における「ブロック」の存在を示している可能性がある。或いは、代謝物のレベルの増加は、次に他の関連経路の変化につながる代謝物の過剰生成及び／又は蓄積をもたらし、経路を介しての正常なフラックスの調節不全をもたらす異常なタンパク質を生成させる遺伝的突然変異を示している可能性がある。さらに、生化学的中間代謝物の蓄積は、有毒であるか、又は関連経路の必要な中間体の生成に障害をもたらす可能性がある。経路間の関係は現在のところ不明であり、このデータによってそのような関係が明らかになる可能性がある。
【００８２】
例えば、データは、窒素の排泄、アミノ酸代謝、エネルギー代謝、酸化ストレス、プリン代謝及び胆汁酸代謝に関わる生化学的経路における代謝物が前立腺癌被検者において濃縮されていることを示している。さらに、ポリアミンレベルは癌被検者においてより高く、これは、オルニチンデカルボキシラーゼ酵素のレベル及び／又は活性が増加していることを示している。ポリアミンは有糸分裂剤として作用可能であり、フリーラジカルによるダメージと関連付けられてきたことが知られている。これらの知見は、ポリアミンの生成（又は異常なバイオマーカー）をもたらす経路が薬物の発見に有用な多くの潜在的標的を提供することを示している。
【００８３】
潜在的薬物標的として特定されたタンパク質は、次に、遺伝子治療用組成物を含む、前立腺癌の治療用の潜在的候補である組成物を特定するのに用いることができる。
【００８４】
ＶＩＩＩ．前立腺癌を治療する方法
前立腺癌のバイオマーカーの特定により、前立腺癌の治療も可能になる。例えば、前立腺癌を有する被検者を治療するために、前立腺癌を有さない健康な被検者と比較して前立腺癌において低くなっている、有効な量の１つ又は複数の前立腺癌バイオマーカーを被検者に投与することができる。投与することができるバイオマーカーは、前立腺癌において減少している表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６における１つ又は複数のバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態において、投与するバイオマーカーは、前立腺癌において減少しており、０．１０未満のｐ値を有する表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６に示す１種又は複数のバイオマーカーである。他の実施形態において、投与するバイオマーカーは、前立腺癌において少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は１００％（すなわち、存在しない）減少している表１、２及び／又は３に示す１種又は複数のバイオマーカーである。
【００８５】
ＩＸ．他の種類の前立腺癌に対して前立腺癌バイオマーカーを用いる方法
本明細書に記載した重大な（ｍａｊｏｒ）前立腺癌のバイオマーカーの一部は、例えば、肺癌又は腎臓癌などの他の種類の癌のバイオマーカーであってもよいと考えられる。したがって、前立腺癌バイオマーカーの少なくとも一部は、他の種類の癌に対する本明細書に記載した方法に用いることができると考えられる。すなわち、前立腺癌に関して本明細書に記載した方法は、あらゆる種類の癌を診断するため（又はその診断の助けとするため）、あらゆる種類の癌の進行／退縮をモニタリングする方法、あらゆる種類の癌の治療用の組成物の有効性を評価する方法、あらゆる種類の癌に関連するバイオマーカーを調節する活性について組成物をスクリーニングする方法、あらゆる種類の癌の潜在的薬物標的を特定する方法及びあらゆる種類の癌を治療する方法に用いることもできる。そのような方法は、前立腺癌に関して本明細書に記載したように実施することができよう。
【００８６】
Ｘ．他の前立腺障害に対して前立腺癌バイオマーカーを用いる方法
本明細書に記載した前立腺癌のバイオマーカーの一部は、一般的に前立腺障害（例えば、前立腺炎、良性前立腺肥大（ＢＨＰ））のバイオマーカーであってもよいと考えられる。したがって、前立腺癌バイオマーカーの少なくとも一部は、一般的に前立腺障害について本明細書に記載した方法に用いることができると考えられる。すなわち、前立腺癌に関して本明細書に記載した方法は、前立腺障害を診断するため（又はその診断の助けとするため）、前立腺障害の進行／退縮をモニタリングする方法、前立腺障害の治療用の組成物の有効性を評価する方法、前立腺障害に関連するバイオマーカーを調節する活性について組成物をスクリーニングする方法、前立腺障害の潜在的薬物標的を特定する方法及び前立腺障害を治療する方法に用いることもできる。そのような方法は、前立腺癌に関して本明細書に記載したように実施することができよう。
【００８７】
ＸＩ．他の方法
本明細書において述べたバイオマーカーを用いる他の方法も考えることができる。例えば、米国特許第７，００５，２５５号及び米国特許出願第１０／６９５，２６５号に記載されている方法は、本明細書に開示した１つ又は複数のバイオマーカーを含む小分子プロファイルを用いて実施することができる。
【００８８】
本明細書に示すあらゆる方法において、用いるバイオマーカーは、０．０５未満のｐ値を有する表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６のバイオマーカー及び／又は０．１０未満のｑ値を有する表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６のバイオマーカーから選択することができる。本明細書に示すあらゆる方法において用いるバイオマーカーはまた、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は１００％（すなわち、存在しない）前立腺癌において減少している（対照と比較して）又は寛解において減少している（対照又は前立腺癌と比較して）表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６のバイオマーカー及び／又は少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％又はそれ以上前立腺癌において増加している（対照又は寛解と比較して）又は寛解において増加している（対照又は前立腺癌と比較して）表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６のバイオマーカーから選択することができる。
【実施例】
【００８９】
本発明は、非限定的であることを意図する以下の実例によりさらに説明することとする。
【００９０】
Ｉ．一般的方法
Ａ．前立腺癌の代謝プロファイルの特定
各試料を分析して数百種の代謝物の濃度を測定した。ＧＣ−ＭＳ（ガスクロマトグラフィー質量分析）及びＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）などの分析法を用いて代謝物を分析した。複数の分割量を同時に、並行して分析し、適切な品質管理（ＱＣ）後に、各分析により得られた情報を再び合わせた。すべての試料を、最終的に数百の化学種に等しい数千の特性により特徴づけた。用いた手法は、新規かつ化学的に非命名の化合物を同定することができた。
【００９１】
Ｂ．統計解析
データをＴ−検定を用いて解析して、定義可能な集団間（例えば、前立腺癌と対照、低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌）の識別に有用な定義可能な集団又は亜集団中に異なるレベル（例えば、対照生物学的試料と比較又は前立腺癌からの寛解状態にある患者と比較した前立腺癌生物学的試料のバイオマーカー）で存在する分子（既知の命名代謝物又は非命名代謝物）を特定した。定義可能な集団又は亜集団中の他の分子（既知の命名代謝物又は非命名代謝物）も特定された。
【００９２】
データをランダムフォレスト解析も用いて解析した。ランダムフォレストは、新たなデータセットにおける個別値を既存の群にどれほどよく分類することができるかの推定を与える。ランダムフォレスト解析は、実験ユニット及び化合物の連続サンプリングに基づき分類樹の組を作る。次いで、各所見をすべての分類樹からの多数決に基づいて分類する。統計では、分類樹が変数（この場合には変数は代謝物又は化合物である）の組合せに基づいて所見を群に分類する。樹を作るのに用いられるアルゴリズムに多くの変形形態が存在する。樹アルゴリズムは、２群間の最大の分離をもたらす代謝物（化合物）を検索する。これがノードを生じさせる。次いで、各ノードにおいて、最良の分離をもたらす代謝物を用い、以下同様にする。ノードを改善することができない場合、当ノードで停止し、当ノードにおける所見を過半数の群と分類する。
【００９３】
ランダムフォレストは、多数（例えば、数千）の樹に基づいて分類する。化合物のサブセット及び所見のサブセットを用いて、各樹を作る。樹を作るのに用いた所見をインバッグ（ｉｎ−ｂａｇ）試料と呼び、残りの試料をアウトオブバッグ（ｏｕｔ−ｏｆ−ｂａｇ）試料と呼ぶ。分類樹をインバッグ試料から作り、この樹からアウトオブバッグを予測する。所見の最終分類を得るために、所見がアウトオブバッグ試料であった時に基づいて各群の「投票」をカウントする。例えば、所見１が２０００の樹により「対照」と分類されたが、３０００の樹により「疾患」と分類されたと想定する。「過半数での勝ち」を基準として用いると、この試料は「疾患」と分類される。
【００９４】
ランダムフォレストの結果を混同対照表にまとめる。行は真の分類に対応し、列はランダムフォレストによる分類に対応する。したがって、対角要素が正しい分類を示す。２群では偶然により５０％の誤りが発生し、３群では偶然により６６．６７％の誤りが発生する等々であろう。「アウトオブバッグ」（ＯＯＢ）過誤率は、ランダムフォレストモデルを用いて新たな所見をどれほど正確に予測することができるかの推定を与える（例えば、試料が罹患被検者からのものか、又は対照被検者からのものか）。
【００９５】
変数が最終分類においてより「重要」であることを確認することも興味深い。「重要度プロット」は、それらの重要度により順位づけられた上位の化合物を示す。重要度を順位づける異なる基準が存在するが、一般的な概念は、重要な変数を除くことは重要性がより低い変数より正確さのより大きい低下を引き起こすということである。
【００９６】
Ｃ．バイオマーカーの特定
統計的に有意と特定されたものを含む、分析（例えば、ＧＣ−ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ、ＭＳ−ＭＳ）で特定された種々のピークを質量分析に基づく化学的同定法に供した。
【００９７】
（実施例１）（組織）
（１）ヒト被検者の異なる群からの組織試料を分析して、試料中の代謝物のレベルを測定し、（２）結果を統計的に解析して、２群に差別的に存在した代謝物を決定することにより、バイオマーカーが発見された。
【００９８】
分析に用いた組織試料は、癌細胞を含まない前立腺組織の切片から得られた癌を含まなかった１６の対照組織（すなわち、癌性前立腺からのもので、癌細胞を含まないと判断された）、限局性前立腺癌腫瘍（すなわち、より低悪性度の前立腺癌）からの１２の前立腺組織試料及び遠位転移性前立腺癌腫瘍（すなわち、高悪性度の前立腺癌）からの１４の前立腺組織試料であった。代謝物のレベルを測定した後に、データを一変量Ｔ−検定（すなわち、ＷｅｌｃｈのＴ−検定）を用いて解析した。
【００９９】
Ｔ−検定を用いて２つの集団の間（すなわち、より低悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対より低悪性度前立腺癌）の代謝物の平均レベルの差を検討した。
【０１００】
バイオマーカー
下の表１に示すように、より低悪性度の限局性前立腺癌腫瘍及び癌細胞がないと判断された対照前立腺組織（すなわち、患者から除去された癌性前立腺からの癌細胞を含まない前立腺組織の切片）からの組織試料の間に差別的に存在したバイオマーカーが発見された。表２に転移性前立腺癌（すなわち、高悪性度前立腺癌）を有する被検者からの前立腺腫瘍試料からの組織と対照前立腺組織との間に差別的に存在したことが発見されたバイオマーカーを示す。表３に転移性前立腺癌（すなわち、高悪性度前立腺癌）を有する被検者からの前立腺腫瘍試料からの組織試料とより低悪性度の限局性前立腺癌腫瘍からの組織試料との間に差別的に存在したことが発見されたバイオマーカーを示す。
【０１０１】
表１〜３に、列挙した各バイオマーカーについてのデータの統計解析で決定されたｐ値及びｑ値、並びに対照平均レベルと比較したより低悪性度前立腺癌（ＰＣＡ）平均レベル（表１）、対照平均レベルと比較した高悪性度前立腺癌平均レベル（表２）及びより低悪性度前立腺癌平均レベルと比較した高悪性度前立腺癌平均レベル（表３）の差のパーセントの表示を含める。表で用いた「同重体」という用語は、分析に用いた分析プラットフォームで互いに識別することができなかった化合物（すなわち、ほぼ同時に溶出し、類似（かつ時には正確に同じ）クアントイオンを有し、したがって、識別することができない同重体の化合物）を示す。ライブラリーは、化合物を同定するために用いた化学ライブラリーを示す。数５０はＧＣライブラリーを意味し、数６１はＬＣライブラリーを意味する。
【０１０２】
表１．対照被検者と比較したより低悪性度前立腺癌を有する被検者からの前立腺癌バイオマーカー
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【表１−９】
【表１−１０】
【表１−１１】
【表１−１２】
【表１−１３】
【０１０３】
表２．対照被検者と比較した転移性高悪性度前立腺癌を有する被検者からの前立腺癌バイオマーカー
【表２−１】
【表２−２】
【表２−３】
【表２−４】
【表２−５】
【表２−６】
【表２−７】
【表２−８】
【表２−９】
【表２−１０】
【表２−１１】
【表２−１２】
【表２−１３】
【０１０４】
表３．より低悪性度前立腺癌を有する被検者と比較した転移性高悪性度前立腺癌を有する被検者からの前立腺癌バイオマーカー
【表３−１】
【表３−２】
【表３−３】
【表３−４】
【表３−５】
【表３−６】
【表３−７】
【表３−８】
【表３−９】
【表３−１０】
【表３−１１】
【表３−１２】
【表３−１３】
【０１０５】
（実施例２）癌対非癌
バイオマーカーは、（１）ヒト被検者の異なる群からの血漿及び／又は尿試料を分析して、試料中の代謝物のレベルを測定し、（２）結果を統計的に解析して、２群に差別的に存在していた代謝物を決定することによって発見した。
【０１０６】
分析に用いた血漿及び／又は尿試料は、前立腺癌の陰性生検を有する５３例の対照被検者及び前立腺癌を有する４８例の被検者からのものであった。代謝物のレベルを測定した後、データを一変量Ｔ−検定（すなわち、ＷｅｌｃｈのＴ−検定）を用いて解析した。
【０１０７】
Ｔ−検定を用いて、２つの集団（すなわち、前立腺癌対対照血漿、前立腺癌対対照尿）の間の代謝物の平均レベルの差を判定した。
【０１０８】
バイオマーカー
下の表４に示すように、前立腺癌を有する被検者及び陰性生検を有する対照被検者（すなわち、前立腺癌と診断されなかった）からの血漿試料の間に差別的に存在していたバイオマーカーが発見された。表５に前立腺癌を有する被検者及び対照被検者（すなわち、前立腺癌と診断されなかった）からの尿試料の間に差別的に存在していたバイオマーカーを示す。
【０１０９】
表４及び５に、バイオマーカーに関するデータの統計解析で求めたｐ値及びｑ値、並びに対照平均レベルと比較したより低悪性度の前立腺癌平均レベル（表４）及び対照平均レベルと比較した転移性／高悪性度前立腺癌平均レベル（表５）の差のパーセントの表示を含める。表で用いた「同重体」という用語は、分析に用いた分析プラットフォームで互いに識別することができなかった化合物（すなわち、ほぼ同時に溶出し、類似（かつ時には正確に同じ）クアントイオンを有し、したがって、識別することができない同重体の化合物）を示す。ライブラリーは、化合物を同定するために用いた化学ライブラリーを示す。数５０はＧＣライブラリーを意味し、数３５はＬＣライブラリーを意味する。
【０１１０】
表４．対照被検者からの血漿と比較した前立腺癌を有する被検者からの血漿からの前立腺癌バイオマーカー
【表４−１】
【表４−２】
【表４−３】
【表４−４】
【表４−５】
【表４−６】
【表４−７】
【表４−８】
【表４−９】
【表４−１０】
【表４−１１】
【表４−１２】
【０１１１】
表５．対照被検者からの尿と比較した前立腺癌を有する被検者からの尿からの前立腺癌バイオマーカー
【表５−１】
【表５−２】
【表５−３】
【表５−４】
【表５−５】
【表５−６】
【表５−７】
【表５−８】
【表５−９】
【表５−１０】
【表５−１１】
【０１１２】
（実施例３）血漿を用いて被検者におけるより低悪性度の前立腺癌をより高悪性度／転移性前立腺癌と識別する
バイオマーカーは、（１）ヒト被検者の異なる群からの血漿試料を分析して、試料中の代謝物のレベルを測定し、（２）結果を統計的に解析して、２群に差別的に存在していた代謝物を決定することによって発見した。
【０１１３】
分析に用いた血漿試料は、前立腺癌に関する陰性生検を有する５３例の対照被検者、より低悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー（Ｇｌｅａｓｏｎ Ｓｃｏｒｅ ｍａｊｏｒ）＝３）を有する４３例の被検者、侵襲性でより高悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー＝４＋）を有する１５例の被検者からのものであった。代謝物のレベルを測定した後、データを一変量Ｔ−検定（すなわち、ＷｅｌｃｈのＴ−検定）を用いて解析した。
【０１１４】
Ｔ−検定を用いて、２つの集団（すなわち、より低悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対より低悪性度前立腺癌）の間の代謝物の平均レベルの差を判定した。
【０１１５】
バイオマーカー
下の表６に示すように、より低悪性度前立腺癌を有する被検者からの血漿試料と陰性前立腺生検を有する対照被検者（すなわち、前立腺癌と診断されなかった）からの血漿試料の間に差別的に存在していたバイオマーカーが発見された。表７に転移性／高悪性度前立腺癌を有する被検者からの血漿試料と陰性生検を有する対照被検者（すなわち、前立腺癌と診断されなかった）からの血漿試料の間に差別的に存在していたことが発見されたバイオマーカーを示す。表８に転移性／高悪性度前立腺癌を有する被検者からの血漿試料とより低悪性度前立腺癌を有する被検者からの血漿試料との間に差別的に存在していたことが発見されたバイオマーカーを示す。
【０１１６】
表６〜８に、列挙した各バイオマーカーについて、バイオマーカーに関するデータの統計解析で求めたｐ値及びｑ値、並びに対照平均レベルと比較したより低悪性度前立腺癌平均レベル（表６）、対照平均レベルと比較した転移性／高悪性度前立腺癌平均レベル（表７）、及びより低悪性度前立腺癌平均レベルと比較した転移性／高悪性度前立腺癌平均レベル（表８）の差のパーセントの表示を含める。表で用いた「同重体」という用語は、分析に用いた分析プラットフォームで互いに識別することができなかった化合物（すなわち、ほぼ同時に溶出し、類似（かつ時には正確に同じ）クアントイオンを有し、したがって、識別することができない同重体の化合物）を示す。ライブラリーは、化合物を同定するために用いた化学ライブラリーを示す。数５０はＧＣライブラリーを意味し、数３５はＬＣライブラリーを意味する。
【０１１７】
バイオマーカーは、（１）ヒト被検者の異なる群からの血漿試料を分析して、試料中の代謝物のレベルを測定し、（２）結果を統計的に解析して、２群に差別的に存在していた代謝物を決定することによって発見した。
【０１１８】
分析に用いた血漿試料は、前立腺癌に関する陰性生検を有する５３例の対照被検者、より低悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー＝３）を有する４３例の被検者、侵襲性でより高悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー＝４＋）を有する１５例の被検者からのものであった。代謝物のレベルを測定した後、データを一変量Ｔ−検定（すなわち、ＷｅｌｃｈのＴ−検定）を用いて解析した。
【０１１９】
Ｔ−検定を用いて、２つの集団（すなわち、より低悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対より低悪性度前立腺癌）の間の代謝物の平均レベルの差を判定した。
【０１２０】
表６．非癌とより低悪性度ＰＣＡを識別するための血漿代謝物バイオマーカー
【表６−１】
【表６−２】
【表６−３】
【表６−４】
【表６−５】
【表６−６】
【表６−７】
【表６−８】
【表６−９】
【表６−１０】
【０１２１】
表７．非癌とより高悪性度ＰＣＡを識別するための血漿代謝物バイオマーカー
【表７−１】
【表７−２】
【表７−３】
【表７−４】
【表７−５】
【表７−６】
【表７−７】
【表７−８】
【表７−９】
【表７−１０】
【表７−１１】
【０１２２】
表８．より低悪性度ＰＣＡをより高悪性度ＰＣＡから識別するための血漿代謝物バイオマーカー
【表８−１】
【表８−２】
【表８−３】
【表８−４】
【表８−５】
【表８−６】
【表８−７】
【表８−８】
【表８−９】
【表８−１０】
【表８−１１】
【０１２３】
（実施例４）より低悪性度をより高悪性度と識別する、尿
バイオマーカーは、（１）ヒト被検者の異なる群からの尿試料を分析して、試料中の代謝物のレベルを測定し、（２）結果を統計的に解析して、２群に差別的に存在していた代謝物を決定することによって発見した。
【０１２４】
分析に用いた尿試料は、前立腺癌に関する陰性生検を有する５３例の対照被検者、より低悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー＝３）を有する４３例の被検者、侵襲性の高悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー＝４＋）を有する１５例の被検者からのものであった。代謝物のレベルを測定した後、データを一変量Ｔ−検定（すなわち、ＷｅｌｃｈのＴ−検定）を用いて解析した。
【０１２５】
Ｔ−検定を用いて、２つの集団（すなわち、より低悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対より低悪性度前立腺癌）の間の代謝物の平均レベルの差を判定した。
【０１２６】
バイオマーカー
下の表９に示すように、より低悪性度前立腺癌を有する被検者からの尿試料と陰性前立腺生検を有する対照被検者（すなわち、前立腺癌と診断されなかった）からの尿試料の間に差別的に存在していたバイオマーカーが発見された。表１０に転移性／高悪性度前立腺癌を有する被検者からの尿試料と陰性生検前立腺を有する対照被検者（すなわち、前立腺癌と診断されなかった）からの尿試料の間に差別的に存在していたことが発見されたバイオマーカーを示す。表１１に転移性／高悪性度前立腺癌を有する被検者からの尿試料とより低悪性度前立腺癌を有する被検者からの尿試料との間に差別的に存在していたことが発見されたバイオマーカーを示す。
【０１２７】
表９〜１１に、列挙した各バイオマーカーについて、バイオマーカーに関するデータの統計解析で求めたｐ値及びｑ値、並びに対照平均レベルと比較したより低悪性度前立腺癌平均レベル（表９）、対照平均レベルと比較した転移性／高悪性度前立腺癌平均レベル（表１０）、及びより低悪性度前立腺癌平均レベルと比較した転移性／高悪性度前立腺癌平均レベル（表１１）の差のパーセントの表示を含める。表で用いた「同重体」という用語は、分析に用いた分析プラットフォームで互いに識別することができなかった化合物（すなわち、ほぼ同時に溶出し、類似（かつ時には正確に同じ）クアントイオンを有し、したがって、識別することができない同重体の化合物）を示す。ライブラリーは、化合物を同定するために用いた化学ライブラリーを示す。数５０はＧＣライブラリーを意味し、数３５はＬＣライブラリーを意味する。
【０１２８】
バイオマーカーは、（１）ヒト被検者の異なる群からの尿試料を分析して、試料中の代謝物のレベルを測定し、（２）結果を統計的に解析して、２群に差別的に存在していた代謝物を決定することによって発見した。
【０１２９】
分析に用いた尿試料は、前立腺癌に関する陰性生検を有する５３例の対照被検者、より低悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー＝３）を有する４３例の被検者、侵襲性でより高悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー＝４＋）を有する１５例の被検者からのものであった。代謝物のレベルを測定した後、データを一変量Ｔ−検定（すなわち、ＷｅｌｃｈのＴ−検定）を用いて解析した。
【０１３０】
Ｔ−検定を用いて、２つの集団（すなわち、より低悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対より低悪性度前立腺癌）の間の代謝物の平均レベルの差を判定した。
【０１３１】
表９．非癌とより低悪性度ＰＣＡを識別するための尿代謝物バイオマーカー
【表９−１】
【表９−２】
【表９−３】
【表９−４】
【表９−５】
【表９−６】
【表９−７】
【表９−８】
【表９−９】
【表９−１０】
【表９−１１】
【０１３２】
表１０．非癌とより高悪性度ＰＣＡを識別するための尿代謝物バイオマーカー
【表１０−１】
【表１０−２】
【表１０−３】
【表１０−４】
【表１０−５】
【表１０−６】
【表１０−７】
【表１０−８】
【表１０−９】
【表１０−１０】
【表１０−１１】
【０１３３】
表１１．より低悪性度ＰＣＡをより高悪性度ＰＣＡと識別するための尿代謝物バイオマーカー
【表１１−１】
【表１１−２】
【表１１−３】
【表１１−４】
【表１１−５】
【表１１−６】
【表１１−７】
【表１１−８】
【表１１−９】
【表１１−１０】
【表１１−１１】
【０１３４】
（実施例５）組織試料の分類のためのランダムフォレスト解析
組織試料に関する実施例１で得られたデータを用いて、ランダムフォレストモデルを構築した。ランダムフォレスト解析は、組織試料を正常（Ｎ）、限局性（すなわち、低悪性度）癌腫瘍（Ｔ）又は転移性腫瘍（Ｍ）と分類するために実施例１において組織試料から得られたデータについて行った。最初の解析は、３つの組織型の９０．５％正しい分類をもたらした。転移性腫瘍は時間の１００％正しく分類されたが、正常組織及び限局性癌腫瘍はそれぞれ８７％及び８３％正しく分類された（表１２）。
【０１３５】
表１２．転移性（Ｍ）、正常前立腺（Ｎ）及び限局性前立腺癌腫瘍（Ｔ）組織型に関する混同対照表
【表１２】
【０１３６】
９．５％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの試料中のバイオマーカーのレベルの解析により約９０．５％の正確度で被検者が転移性腫瘍（Ｍ）、限局性腫瘍（Ｔ）又は正常組織（Ｎ）を有するかどうかを予測するのに用いることができた。
【０１３７】
重要度プロットを図１に示す。この分類のための重要な代謝物を表１３に示す。
【０１３８】
表１３．Ｎ、Ｔ、Ｍ組織を識別するのに最も重要なバイオマーカー代謝物
【表１３】
【０１３９】
この解析に基づいて、１つの試料は外れ値を示すものであると思われた。限局性前立腺腫瘍組織と報告された試料Ｔ３は、外れ値を示すものであると思われた。３つの組織型のすべてを比較するランダムフォレストにより、ランダムフォレストにおける樹の８０％がＴ３を「Ｎ」すなわち正常と分類したが、１７％はそれを「Ｔ」と正しく分類し、３％のみがそれを「Ｍ」すなわち転移性と分類した。この結果は、該試料が正常及び癌性組織の混合であること、又は該試料が癌の初期にあることを示している。
【０１４０】
ランダムフォレスト解析はまた、前立腺からの組織について、それらを正常前立腺（Ｎ）又は限局性前立腺癌腫瘍（Ｔ）と分類するために行った。この解析は、２つの組織型の８６％正しい分類をもたらした。正常組織及び限局性前立腺癌腫瘍は、それぞれ８７％及び８３％正しく分類された（表１４）。
【０１４１】
表１４．正常組織（Ｎ）と限局性前立腺癌腫瘍（Ｔ）とを比較した混同対照表
【表１４】
【０１４２】
１４％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの試料中のバイオマーカーのレベルの解析により、約８６％の正確度で被検者が正常組織（Ｎ）又は限局性腫瘍（Ｔ）を有するかどうかを予測するのに用いることができた。
【０１４３】
この分類のための重要な代謝物を表１５に示し、重要度プロットを図２に示す。
【０１４４】
表１５．正常前立腺組織（Ｎ）と癌性前立腺腫瘍組織（Ｔ）を識別するのに最も重要なバイオマーカー代謝物
【表１５】
【０１４５】
転移性腫瘍は前立腺から遠位の部位から得られたので、我々は、これらの組織が、転移のため又は腫瘍の位置のため、正常及び癌性前立腺組織と識別されたかどうかを検討した。これをアッセイするために、ランダムフォレストを用いて、肝臓からの転移性腫瘍組織試料を肝臓以外の転移性腫瘍組織と比較した。この解析からの混同対照表を表１６に示すが、結果は本質的に偶然の成り行きであり、腫瘍の肝臓及び肝臓以外の起源は識別できないように思われる。したがって、転移性腫瘍組織の分類は、転移に関する代謝物バイオマーカーに基づくものであり、転移性腫瘍の起源組織に基づくものでない。
【０１４６】
表１６．肝臓からの転移性腫瘍と肝臓以外の組織からの転移性腫瘍とを比較した混同対照表
【表１６】
【０１４７】
４３％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの肝臓組織試料中のバイオマーカーのレベルの解析により、約５７％の正確度で、被検者が肝臓以外の組織と比較して、肝臓からの転移性腫瘍を有するかどうかを予測するのに用いることができたが、過誤率は、本質的に偶然の成り行きであり、腫瘍組織の起源（すなわち、肝臓又は肝臓以外）はこれらのバイオマーカーにより予測されないことを示していると思われる。
【０１４８】
（実施例６）対照被検者、低悪性度ＰＣＡを有する被検者及び高悪性度ＰＣＡを有する被検者からの尿試料の分類のためのランダムフォレスト解析
実施例４における尿試料から得られたデータについて、それらを非癌（対照）又は前立腺癌と分類するために、ランダムフォレスト解析を行った。対照試料は、０のグリーソンスコア（メジャー）を有する被検者又は≧４のグリーソンスコア（メジャー）を有する前立腺癌（ＰＣＡ）被検者から得られた尿であった。解析は、尿試料型の６３％正しい分類をもたらした。対照被検者は時間の６２％正しく分類され、一方、前立腺癌（ＰＣＡ）を有する被検者は時間の６４％正しく分類された（表１７）。
【０１４９】
表１７．尿における対照対ＰＣＡの混同対照表
【表１７】
【０１５０】
３７％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの尿中のバイオマーカーのレベルの解析により約６３％の正確度で、被検者が癌を有さないことと比較して、前立腺癌（ＰＣＡ）を有するかどうかを予測するのに用いることができた。
【０１５１】
重要度プロットを図３に示す。この分類のための重要な代謝物を表１８に示す。
【０１５２】
表１８．対照をＰＣＡと識別するのに最も重要な尿バイオマーカー代謝物
【表１８】
【０１５３】
ランダムフォレスト解析はまた、尿試料から実施例４において特定されたバイオマーカーについて、それらをより低悪性度前立腺癌（グリーソンスコアメジャー３）又はより高悪性度前立腺癌（グリーソンスコアメジャー≧４）と分類するために行った。この解析において、２つの癌悪性度の６１％正しい分類がもたらされた。より低悪性度及びより高悪性度前立腺癌は、それぞれ５８％及び７１％正しく分類された（表１９）。
【０１５４】
表１９．より低悪性度前立腺癌及びより高悪性度前立腺癌を有する被検者からの尿を比較した混同対照表
【表１９】
【０１５５】
３９％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの尿中のバイオマーカーのレベルの解析により約６１％の正確度で、被検者がより低悪性度前立腺癌又はより高悪性度前立腺癌を有するかどうかを予測するのに用いることができた。
【０１５６】
重要度プロットを図４に示す。この分類のための重要な代謝物を表２０に示す。
【０１５７】
表２０．より低悪性度前立腺癌及びより高悪性度前立腺癌を有する被検者を識別するための最も重要な尿バイオマーカー代謝物
【表２０】
【０１５８】
（実施例７）対照被検者、より低悪性度ＰＣＡを有する被検者及びより高悪性度ＰＣＡを有する被検者からの血漿試料の分類のためのランダムフォレスト解析
血漿試料から実施例３において得られたデータについて、それらを非癌（対照）又は前立腺癌と分類するために、ランダムフォレスト解析を行った。対照試料は、０のグリーソンスコア（メジャー）を有する被検者又はグリーソンスコア（メジャー）３を有する前立腺癌（ＰＣＡ）被検者から得られた血漿であった。解析は、血漿試料型の６５％正しい分類をもたらした。対照被検者は時間の６８％正しく分類され、一方、前立腺癌（ＰＣＡ）を有する被検者は時間の６０％正しく分類された（表２１）。
【０１５９】
表２１．血漿における対照対より低悪性度ＰＣＡの混同対照表
【表２１】
【０１６０】
３５％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの血漿中のバイオマーカーのレベルの解析により約６５％の正確度で、被検者がより低悪性度前立腺癌を有するか前立腺癌を有しないかどうかを予測するのに用いることができた。
【０１６１】
重要度プロットを図５に示す。この分類のための重要な代謝物を表２２に示す。
【０１６２】
表２２．対照をより低悪性度ＰＣＡと識別するのに最も重要な血漿バイオマーカー代謝物
【表２２】
【０１６３】
ランダムフォレスト解析はまた、実施例３における血漿試料からのバイオマーカーについて、それらを対照（グリーソンスコアメジャー０）又はより高悪性度前立腺癌（グリーソンスコアメジャー≧４、ＰＣＡ）と分類するために行った。この解析において、血漿試料型の７３％正しい分類がもたらされた。対照及びより高悪性度前立腺癌は、それぞれ５８％及び７１％正しく分類された（表２３）。
【０１６４】
表２３．前立腺癌を有さない、及びより高悪性度前立腺癌（高ＰＣＡ）を有する被検者からの血漿を比較した混同対照表
【表２３】
【０１６５】
２７％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの血漿中のバイオマーカーのレベルの解析により約６３％の正確度で、被検者がより高悪性度前立腺癌を有するか、又は前立腺癌を有さないのかを予測するのに用いることができた。
【０１６６】
重要度プロットを図６に示す。この分類のための重要なバイオマーカー代謝物を表２４に示す。
【０１６７】
表２４．前立腺癌を有さない被検者とより高悪性度前立腺癌を有する被検者を識別するための最も重要な血漿バイオマーカー代謝物
【表２４】
【０１６８】
ランダムフォレスト解析はまた、血漿試料からのバイオマーカーについて、それらをより低悪性度前立腺癌（グリーソンスコアメジャー３）又はより高悪性度前立腺癌（グリーソンスコアメジャー≧４）と分類するために行った。この解析において、２つの癌悪性度の６７％正しい分類がもたらされた。より低悪性度及びより高悪性度前立腺癌は、それぞれ６５％及び７１％正しく分類された（表２５）。
【０１６９】
表２５．より低悪性度前立腺癌及びより高悪性度前立腺癌を有する被検者からの血漿を比較した混同対照表
【表２５】
【０１７０】
３３％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの血漿中のバイオマーカーのレベルの解析により約６７％の正確度で、被検者がより低悪性度前立腺癌又はより高悪性度前立腺癌を有するかどうかを予測するのに用いることができた。
【０１７１】
重要度プロットを図７に示す。この分類のための重要な代謝物を表２６に示す。
【０１７２】
表２６．より低悪性度前立腺癌及びより高悪性度前立腺癌を有する被検者を識別するための最も重要な血漿バイオマーカー代謝物
【表２６】
【０１７３】
（実施例８）非命名バイオマーカー化合物の分析特性
下の表２７に、上の表１〜２６に示した同重体及び非命名代謝物のそれぞれの分析特性を示す。表には、列挙した各同重体及び代謝物について、上述の分析方法を用いて得た保持時間（ＲＴ）、保持指標（ＲＩ）、質量、クアント（ｑｕａｎｔ）質量及び極性を含める。「質量」は、化合物の定量に用いた親イオンのＣ１２同位体の質量を意味する。「ｑｕａｎｔ質量」の値は、定量に用いた分析方法の表示を示す。「Ｙ」はＧＣ−ＭＳを示し、「１」はＬＣ−ＭＳを示す。「極性」は、定量イオンの極性が正（＋）又は負（−）であることを示す。
【０１７４】
表２７．同重体及び非命名代謝物の分析特性
【表２７−１】
【表２７−２】
【表２７−３】
【表２７−４】
【表２７−５】
【表２７−６】
【表２７−７】
【表２７−８】
【表２７−９】
【表２７−１０】
【表２７−１１】
【表２７−１２】
【表２７−１３】
【表２７−１４】
【表２７−１５】
【０１７５】
本発明は詳細に、かつその特定の実施形態に関して説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正を行うことができることが同業者に明らかになるであろう。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、これにより参照としてすべての内容が本明細書に組み込まれる２００６年９月１９日に出願された米国特許仮出願第６０／８４５，６００号の恩恵を主張する。
【０００２】
本発明は、一部は国立衛生研究所からの補助金番号Ｕ０１ＣＡ１１１２７５−０１のもとに政府の支援を得てなされた。米国政府は、本発明における一定の権利を有することができる。
【０００３】
本発明は、一般的に前立腺癌のバイオマーカー及び同じバイオマーカーに基づく方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
前立腺癌は、男性の癌に関連する死亡の主な原因であり、６５歳を超える男性の９人のうちの１人が罹患する。米国癌学会は、今年、２０００００人を超えるアメリカ人男性が前立腺癌と診断され、３００００人以上が死亡すると推定している。限局性前立腺癌については有効な外科療法及び放射線療法が存在するが、転移性前立腺癌は、依然として本質的に治癒できず、転移性疾患を有すると診断されたほとんどの男性が数カ月から数年の期間で死亡する。
【０００５】
前立腺癌は、直腸診（ＤＲＥ）により、又は受入れることができないほどに高い偽陽性率を有する前立腺特異抗原（ＰＳＡ）のレベルの測定により、検出される。前立腺癌の診断は、生検によってのみ確認することができる。根治的前立腺切除術、放射線及び無治療経過観察は、限局性前立腺癌に対して一般的に有効であるが、どのアプローチを使用するかを判断することはしばしば困難である。無痛性腫瘍と侵襲性がより大きい腫瘍とを識別することはできないので、現在の療法は、非常に保守的なアプローチを採っている。
【０００６】
撮像Ｘ線コンピュータ断層スキャン及びさらなる生検は、前立腺癌が転移したかどうかを判断する助けとなり得るが、早期を鑑別することはできない。限局性で早期の無痛状態から侵襲性の状態への、また、最終的に転移状態への前立腺癌の進行を理解することにより、この疾患の適切な臨床的管理が可能になると思われる。さらに、早期の無痛性前立腺癌は、侵襲形に進行することがあれば、進行しないこともある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの態様において、本発明は、被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することとを含む、被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する方法を提供する。
【０００８】
他の態様において、本発明はまた、被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することとを含む、被検者が前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断する方法を提供する。
【０００９】
他の態様において、本発明は、被検者から第１の時点に得た第１の生物学的試料を分析して、試料中の、表１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される、前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、被検者から第２の時点に得た第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニターするために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することとを含む、被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニターする方法を提供する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、前立腺癌を有し、現在又は以前に組成物の投与を受けている被検者からの生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、（ａ）組成物を投与する前に被検者から得た被検者からの予め採取した生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル、（ｂ）１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性基準レベル、及び／又は（ｃ）１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陰性基準レベルと比較することとを含む、前立腺癌の治療用の組成物の有効性を評価する方法を提供する。
【００１１】
他の態様において、本発明は、被検者から第１の時点に得た被検者の第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、被検者に組成物を投与することと、被検者から組成物の投与後の第２の時点に得た被検者の第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、前立腺癌の治療用の組成物の有効性を評価するために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することとを含む、前立腺癌の治療における組成物の有効性を評価する方法を提供する。
【００１２】
他の態様において、本発明は、前立腺癌を有し、現在又は以前に第１の組成物の投与を受けている第１の被検者からの第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、前立腺癌を有し、現在又は以前に第２の組成物の投与を受けている第２の被検者からの第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び前立腺癌を治療する第１及び第２の組成物の相対的有効性を評価するために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することとを含む、前立腺癌を治療するための２種以上の組成物の相対的有効性を評価する方法を提供する。
【００１３】
他の態様において、本発明は、１個又は複数の細胞を組成物と接触させることと、１個又は複数の細胞の少なくとも一部或いは細胞に関連する生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び１種又は複数のバイオマーカーのレベルをバイオマーカーの予め決定した標準レベルと比較して、組成物が１種又は複数のバイオマーカーのレベルを調節したかどうかを判断することとを含む、前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーを調節する活性について組成物をスクリーニングする方法を提供する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーに関連する１種又は複数の生化学的経路を特定すること、及び特定された１種又は複数の生化学的経路の少なくとも１種に影響を及ぼし、前立腺癌の潜在的薬物標的であるタンパク質を特定することとを含む、前立腺癌の潜在的薬物標的を特定する方法を提供する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、前立腺癌において減少する表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される１種又は複数のバイオマーカーの有効な量を被検者に投与することを含む、前立腺癌を有する被検者を治療する方法を提供する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の、表３、８、１１、２０及び／又は２６から選択される低悪性度前立腺癌及び／又は高悪性度前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び被検者が低悪性度前立腺癌を有するか又は高悪性度前立腺癌を有するかを判断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することとを含む、前立腺癌を有する被検者における低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌とを識別する方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】正常（Ｎ）、限局性癌腫瘍（Ｔ）及び転移性腫瘍（Ｍ）組織型を識別するための代謝物の１例の重要度プロットを示す図である。
【図２】正常前立腺組織（Ｎ）及び限局性前立腺癌腫瘍組織（Ｔ）を識別するための代謝物の１例の重要度プロットを示す図である。
【図３】尿試料を用いて非癌組織（対照）とより低悪性度の前立腺癌組織（ＰＣＡ）を識別するための代謝物の１例の重要度プロットを示す図である。
【図４】尿試料から、より低悪性度の前立腺癌組織とより高悪性度の前立腺癌組織を識別するための代謝物の１例の重要度プロットを示す図である。
【図５】血漿試料を用いて、非癌組織（対照）とより低悪性度の前立腺癌組織（ＰＣＡ）を識別するための代謝物の１例の重要度プロットを示す図である。
【図６】血漿試料を用いて、より低悪性度の前立腺癌組織とより高悪性度の前立腺癌組織を識別するための代謝物の１例の重要度プロットを示す図である。
【図７】より低悪性度の前立腺癌及びより高悪性度の前立腺癌を有する被検者を識別するための代謝物の１例の重要度プロットを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、前立腺癌のバイオマーカー、前立腺癌を診断する方法、低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌とを識別する方法、前立腺癌の素因を決定する方法、前立腺癌の進行／退縮をモニタリングする方法、前立腺癌を治療するための組成物の有効性を評価する方法、前立腺癌のバイオマーカーを調節する活性について組成物をスクリーニングする方法、前立腺癌を治療する方法、並びに前立腺癌のバイオマーカーに基づく他の方法に関する。しかし、本発明をさらに詳細に述べる前に、以下の用語を最初に定義する。
【００１９】
「バイオマーカー」は、第２の表現型を有する（例えば、疾患を有さない）被検者又は被検者の群からの生物学的試料と比較して第１の表現型を有する（例えば、疾患を有する）被検者又は被検者の群からの生物学的試料中に差別的に（すなわち、増加又は減少した状態で）存在する化合物、好ましくは代謝物を意味する。バイオマーカーは、あらゆるレベルで差別的に存在していてよいが、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％又はそれ以上高いレベルで一般的に存在するか、或いは少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は１００％（すなわち、存在しない）低いレベルで一般的に存在する。バイオマーカーは、統計的に有意であるレベル（すなわち、ＷｅｌｃｈのＴ−検定又はＷｉｌｃｏｘｏｎの順位和−検定を用いて判定したとき０．０５未満のｐ値及び／又は０．１０未満のｑ値）で差別的に存在することが好ましい。
【００２０】
１種又は複数のバイオマーカーの「レベル」は、試料中のバイオマーカーの絶対又は相対量又は濃度を意味する。
【００２１】
「試料」又は「生物学的試料」は、被検者から単離された生物学的物質を意味する。生物学的試料は、所望のバイオマーカーを検出するのに適する生物学的物質を含んでいてよく、被検者からの細胞性及び／又は非細胞性物質を含んでいてよい。試料は、例えば、前立腺組織、血液、血漿、尿又は脳脊髄液（ＣＳＦ）などの適切な生物学的組織又は液から単離することができる。
【００２２】
「被検者」は、あらゆる動物を意味するが、好ましくは、例えば、ヒト、サル、マウス又はウサギなどの哺乳動物である。
【００２３】
バイオマーカーの「基準レベル」は、特定の疾患状態、表現型又はその欠如、並びに疾患状態、表現型又はその欠如の組合せを示すバイオマーカーのレベルを意味する。バイオマーカーの「陽性」基準レベルは、特定の疾患状態又は表現型を示すレベルを意味する。バイオマーカーの「陰性」基準レベルは、特定の疾患状態又は表現型の欠如を示すレベルを意味する。例えば、バイオマーカーの「前立腺癌陽性基準レベル」は、被検者における前立腺癌の陽性診断を示すバイオマーカーのレベルを意味し、バイオマーカーの「前立腺癌陰性基準レベル」は、被検者における前立腺癌の陰性診断を示すバイオマーカーのレベルを意味する。バイオマーカーの「基準レベル」は、バイオマーカーの絶対又は相対量又は濃度、バイオマーカーの存在又は非存在、バイオマーカーの量又は濃度の範囲、バイオマーカーの最小及び／又は最大量又は濃度、バイオマーカーの平均量又は濃度、及び／又はバイオマーカーの量又は濃度の中央値であってよく、また、さらに、バイオマーカーの組合せの「基準レベル」は、２種以上のバイオマーカーの量又は濃度の互いに対する比であってもよい。特定の疾患状態、表現型又はその欠如に関するバイオマーカーの適切な陽性及び陰性基準レベルは、１例又は複数の適切な被検者における望ましいバイオマーカーのレベルを測定することによって決定することができ、そのような基準レベルは、被検者の特定の集団に対して調整することができる（例えば、特定の年齢の被検者からの試料中のバイオマーカーのレベルと特定の年齢群における特定の疾患状態、表現型又はその欠如の基準レベルとの比較を行うことができるように、基準レベルを年齢に適合させることができる）。そのような基準レベルは、バイオマーカーのレベルが用いられる個々の手法によって異なる場合には、生物学的試料中のバイオマーカーのレベルを測定するのに用いられる個々の手法（例えば、ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ等）に対しても調整することができる。
【００２４】
「非バイオマーカー化合物」は、第２の表現型を有する（例えば、第１の疾患を有さない）被検者又は被検者の群からの生物学的試料と比較して第１の表現型を有する（例えば、第１の疾患を有する）被検者又は被検者の群からの生物学的試料中に差別的に存在しない化合物を意味する。しかし、そのような非バイオマーカー化合物は、第１の表現型（例えば、第１の疾患を有する）又は第２の表現型（例えば、第１の疾患を有さない）と比較して第３の表現型を有する（例えば、第２の疾患を有する）被検者又は被検者の群からの生物学的試料中のバイオマーカーであってもよい。
【００２５】
「代謝物」又は「小分子」は、細胞内に存在する有機及び無機分子を意味する。この用語は、大タンパク質（例えば、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００又は１００００以上の分子量を有するタンパク質）、大核酸（例えば、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００又は１００００以上の分子量を有する核酸）或いは大多糖（例えば、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００又は１００００以上の分子量を有する多糖）などの大巨大分子を含まない。細胞の小分子は、さらに代謝させることができる、又は巨大分子と呼ばれる大分子を生成させるのに用いることができる中間体のプールを形成する、細胞質中又はミトコンドリアなどの他の細胞小器官中の溶液中に一般的に遊離で認められる。「小分子」という用語は、シグナリング分子及び食物由来のエネルギーを使用可能な形に変換する化学反応における中間体を含む。小分子の例として、糖、脂肪酸、アミノ酸、ヌクレオチド、細胞過程において生成する中間体、及び細胞内に認められる他の小分子などが挙げられる。
【００２６】
「代謝プロファイル」又は「小分子プロファイル」は、標的細胞内、組織内、臓器内、生物体内又はその小部分（例えば、細胞コンパートメント）内の小分子の完全又は部分的目録（ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）を意味する。目録は、存在する小分子の量及び／又は種類を含んでいてよい。「小分子プロファイル」は、単一の手法又は複数の異なる手法を用いて測定することができる。
【００２７】
「メタボローム」は、所定の生物体に存在するすべての小分子を意味する。
【００２８】
「前立腺癌」は、癌が男性生殖系内の腺である前立腺に発生している疾患を意味する。「低悪性度」又は「より低悪性度」の前立腺癌は、転移の可能性が低い悪性腫瘍を含む非転移性前立腺癌（すなわち、攻撃性がより低いとみなされる前立腺癌）を意味する。「高悪性度」又は「より高悪性度」の前立腺癌は、転移の可能性が高い悪性腫瘍を含む被検者において転移した前立腺癌（すなわち、攻撃性とみなされる前立腺癌）を意味する。
【００２９】
Ｉ．バイオマーカー
本明細書に記載する前立腺癌バイオマーカーは、代謝プロファイリング法を用いて発見した。そのような代謝プロファイリング法は、下に示す実施例、並びにこれにより参照としてすべての内容が本明細書に組み込まれる米国特許第７，００５，２５５号並びに米国特許出願第１１／３５７，７３２号、第１０／６９５，２６５号（公開番号第２００５／００１４１３２号）、第１１／３０１，０７７号（公開番号第２００６／０１３４６７６号）、第１１／３０１，０７８号（公開番号第２００６／０１３４６７７号）、第１１／３０１，０７９号（公開番号第２００６／０１３４６７８号）及び第１１／４０５，０３３号により詳細に記載されている。
【００３０】
一般的に、代謝プロファイルは、前立腺癌と診断されたヒト被検者並びにヒト被検者の１つ又は複数の他の群（例えば、前立腺癌と診断されなかった健常対照被検者）並びにより低悪性度の前立腺癌と診断されたヒト被検者及び転移性／高悪性度前立腺癌と診断されたヒト被検者からの生物学的試料について測定した。前立腺癌を有する被検者からの生物学的試料の代謝プロファイルを被検者の１つ又は複数の他の群からの生物学的試料の代謝プロファイルと比較した。他の群（例えば、前立腺癌と診断されなかった健常対照被検者）と比較して前立腺癌を有する被検者からの試料の代謝プロファイルに統計的に有意であるレベルで差別的に存在する分子を含む、差別的に存在する分子を、それらの群を識別するバイオマーカーと特定した。さらに、高悪性度前立腺癌と比較して低悪性度前立腺癌を有する被検者からの試料の代謝プロファイルに統計的に有意であるレベルで差別的に存在する分子を含む、差別的に存在する分子も、それらの群を識別するバイオマーカーと特定した。
【００３１】
バイオマーカーについては本明細書においてより詳細に述べる。発見されたバイオマーカーは、以下の群に対応する。
前立腺癌を有する被検者を前立腺癌と診断されなかった対照被検者と識別するためのバイオマーカー（表１、２、４、５、６、７、９、１０、１５、１８、２２、２４を参照）；
低悪性度前立腺癌を有する被検者を前立腺癌と診断されなかった対照被検者と識別するためのバイオマーカー（表１、６、９、２２を参照）；
転移性／高悪性度前立腺癌を有する被検者を前立腺癌と診断されなかった対照被検者と識別するためのバイオマーカー（表２、７、１０、２４を参照）；
転移性／高悪性度前立腺癌を有する被検者を低悪性度前立腺癌を有する被検者と識別するためのバイオマーカー（表３、８、１１、２０、２６を参照）。
【００３２】
バイオマーカー化合物のいくつかの同一性はこの時点では知られていないが、「非命名」化合物はそのような同定を可能にするように分析技術により十分に特徴づけられたので、そのような同一性は、被検者からの生物学的試料中のバイオマーカーの同定に必要でない。そのようなすべての「非命名」化合物の分析による確認を実施例に示す。そのような「非命名」バイオマーカーは、本明細書では「代謝物」という名称と続く特定の代謝物番号を用いて示す。
【００３３】
ＩＩＡ．前立腺癌の診断
前立腺癌のバイオマーカーの同定は、前立腺癌の１つ又は複数の症状を示している被検者における前立腺癌の診断を可能にする（又はその診断の助けとなり得る）。被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する（又は診断の助けとなる）方法は、（１）被検者からの生物学的試料を分析して試料中の前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（２）被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する（又はその診断の助けとする）ために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することを含む。用いる１種又は複数のバイオマーカーは、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４並びにその組合せから選択される。そのような方法を前立腺癌の診断の助けとするために用いる場合、該方法の結果並びに被検者が前立腺癌を有するかどうかの臨床的判断に有用な他の方法（又はその結果）を用いることができる。
【００３４】
試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定するために、適切な方法を用いて生物学的試料を分析することができる。適切な方法としては、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー）、質量分析（例えば、ＭＳ、ＭＳ−ＭＳ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、抗体結合、他の免疫化学的手法及びその組合せが挙げられる。さらに、１種又は複数のバイオマーカーのレベルは、例えば、測定することが望ましいバイオマーカーのレベルと相関する化合物（又は複数の化合物）のレベルを測定するアッセイ法を用いることによって、間接的に測定することができる。
【００３５】
表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４の１種又は複数のバイオマーカーのレベルは、被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する方法及び診断の助けとなる方法において測定することができる。例えば、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４或いはそのいずれか一部におけるすべてのバイオマーカーの組合せを含む、１種のバイオマーカー、２種以上のバイオマーカー、３種以上のバイオマーカー、４種以上のバイオマーカー、５種以上のバイオマーカー、６種以上のバイオマーカー、７種以上のバイオマーカー、８種以上のバイオマーカー、９種以上のバイオマーカー、１０種以上のバイオマーカーのレベルを測定し、そのような方法に用いることができる。バイオマーカーの組合せのレベルの測定は、前立腺癌の診断及び前立腺癌の診断の助けにおける感度及び特異性をより大きくすることを可能にし、前立腺癌と、前立腺癌と類似又は一部重複するバイオマーカーを有する可能性がある他の前立腺障害（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎等）又は他の癌とのより十分な識別を可能にする（前立腺癌を有さない被検者と比較して）。例えば、生物学的試料中の特定のバイオマーカー（及び非バイオマーカー化合物）のレベルの比は、前立腺癌の診断及び前立腺癌の診断の助けとなるものの感度及び特異性をより大きくすることを可能にし、前立腺癌と、前立腺癌と類似又は一部重複するバイオマーカーを有する可能性がある他の癌又は前立腺の他の障害とのより十分な識別を可能にする（前立腺癌を有さない被検者と比較して）。
【００３６】
特定の種類の試料（例えば、前立腺組織試料、尿試料又は血漿試料）中の前立腺癌の診断（又は前立腺癌の診断の助け）に対して特異的である１種又は複数のバイオマーカーも用いることができる。例えば、生物学的試料が前立腺組織である場合、表１、２、１３及び／又は１５に示す１種又は複数のバイオマーカーを用いて被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断するのに（又は診断の助けとするのに）用いることができる。生物学的試料が血漿である場合、表４、６、７、２２及び／又は２４に示す１種又は複数のバイオマーカーを用いて被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断するのに（又は診断の助けとするのに）用いることができる。生物学的試料が尿である場合、表５、９、１０及び／又は１８に示す１種又は複数のバイオマーカーを用いて被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断するのに（又は診断の助けとするのに）用いることができる。
【００３７】
試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定した後に、被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する助けとするために、又は診断するために、該レベルを前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較する。前立腺癌陽性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、被検者における前立腺癌の診断を示す。前立腺癌陰性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、被検者における前立腺癌なしの診断を示す。さらに、前立腺癌陰性基準レベルと比較して試料中に差別的に存在する１種又は複数のバイオマーカーのレベル（特に統計的に有意であるレベル）は、被検者における前立腺癌の診断を示す。前立腺癌陽性基準レベルと比較して試料中に差別的に存在する１種又は複数のバイオマーカーのレベル（特に統計的に有意であるレベル）は、被検者における前立腺癌なしの診断を示す。
【００３８】
１種又は複数のバイオマーカーのレベルは、生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルとの単純比較（例えば、手作業での比較）を含む、様々な手法を用いて前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することができる。生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルはまた、１つ又は複数の統計解析（例えば、ｔ−検定、ＷｅｌｃｈのＴ−検定、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの順位和−検定、ランダムフォレスト）を用いて前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することができる。
【００３９】
さらに、生物学的試料は、１つ又は複数の非バイオマーカー化合物のレベルを測定するために分析することができる。そのような非バイオマーカー化合物のレベルは、前立腺癌と、前立腺癌と類似又は一部重複するバイオマーカーを有する可能性がある他の前立腺障害との識別も可能にする（前立腺癌を有さない被検者と比較して）。例えば、前立腺癌を有する被検者及び前立腺癌を有さない被検者の生物学的試料中に存在する既知の非バイオマーカー化合物は、前立腺障害を有する被検者の生物学的試料が非バイオマーカー化合物を含まない場合には、他の前立腺障害の診断と比較して前立腺癌の診断を確認するためにモニターすることができると思われる。
【００４０】
被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する（又は診断の助けとする）方法は、被検者が低悪性度前立腺癌及び／又は高悪性度前立腺癌を有するかどうかを診断する（又は診断の助けとする）ためにも具体的に実施することができる。そのような方法は、（１）被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の低悪性度前立腺癌（及び／又は高悪性度前立腺癌）の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（２）被検者が低悪性度前立腺癌（又は高悪性度前立腺癌）を有するかどうかを診断する（又はその診断の助けとする）ために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを低悪性度前立腺癌陽性及び／低悪性度前立腺癌陰性基準レベル（又は高悪性度前立腺癌陽性及び／高悪性度前立腺癌陰性基準レベル）と比較することを含む。低悪性度前立腺癌に特異的なバイオマーカーを表１、６、９、２２に示し、高悪性度前立腺癌に特異的なバイオマーカーを表２、７、１０、２４に示す。
【００４１】
ＩＩＢ．低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌とを識別する方法
低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌とを識別するバイオマーカーの特定により、患者における低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌とを識別することが可能となる。前立腺癌を有する被検者における低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌とを識別する方法は、（１）被検者からの生物学的試料を分析して、高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカー及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーの試料中のレベルを測定することと、（２）被検者が低悪性度癌を有するか又は高悪性度癌を有するかを判断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することとを含む。用いる１種又は複数のバイオマーカーは、表３、８、１１、２０及び／又は２６並びにその組合せから選択される。
【００４２】
試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定するために、適切な方法を用いて生物学的試料を分析することができる。適切な方法としては、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー）、質量分析（例えば、ＭＳ、ＭＳ−ＭＳ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、抗体結合、他の免疫化学的手法及びその組合せが挙げられる。さらに、１種又は複数のバイオマーカーのレベルは、例えば、測定することが望ましいバイオマーカーのレベルと相関する化合物（又は複数の化合物）のレベルを測定するアッセイ法を用いることによって、間接的に測定することができる。
【００４３】
表３、８、１１、２０及び／又は２６の１種又は複数のバイオマーカーのレベルは、被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する方法及び診断の助けとなる方法において測定することができる。例えば、表３、８、１１、２０及び／又は２６或いはそのいずれか一部におけるすべてのバイオマーカーの組合せを含む、１種のバイオマーカー、２種以上のバイオマーカー、３種以上のバイオマーカー、４種以上のバイオマーカー、５種以上のバイオマーカー、６種以上のバイオマーカー、７種以上のバイオマーカー、８種以上のバイオマーカー、９種以上のバイオマーカー、１０種以上のバイオマーカーのレベルを測定し、そのような方法に用いることができる。バイオマーカーの組合せのレベルの測定は、低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌との識別の感度及び特異性をより大きくすることを可能にする。
【００４４】
特定の種類の試料（例えば、前立腺組織試料、尿試料又は血漿試料）中の低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌との識別に特異的である１種又は複数のバイオマーカーも用いることもできる。例えば、生物学的試料が前立腺組織である場合、表３に示す１種又は複数のバイオマーカーを用いることができる。生物学的試料が血漿である場合、表８又は２６に示す１種又は複数のバイオマーカーを用いることができる。生物学的試料が尿である場合、表１１又は２０に示す１種又は複数のバイオマーカーを用いることができる。
【００４５】
試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定した後に、被検者が低悪性度を有するか又は高悪性度前立腺癌を有するかどうかを判断するために、該レベルを、１種又は複数のバイオマーカーの高悪性度前立腺癌陰性と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較する。高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、被検者における低悪性度前立腺癌を示す。低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、被検者における高悪性度前立腺癌を示す。１種又は複数のバイオマーカーのレベルが高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルとの類似性がより大きい（又は高悪性度前立腺癌陽性基準レベルとの類似性がより小さい）場合、結果は被検者における低悪性度前立腺癌を示す。１種又は複数のバイオマーカーのレベルが低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルとの類似性がより大きい（又は低悪性度前立腺癌陽性基準レベルとの類似性がより小さい）場合、結果は被検者における高悪性度前立腺癌を示す。
【００４６】
１種又は複数のバイオマーカーのレベルは、生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと低悪性度前立腺癌陽性及び／又は高悪性度前立腺癌陽性基準レベルとの単純比較（例えば、手作業での比較）を含む、様々な手法を用いて高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することができる。生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルはまた、１つ又は複数の統計解析（例えば、ｔ−検定、ＷｅｌｃｈのＴ−検定、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの順位和−検定、ランダムフォレスト）を用いて高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することができる。
【００４７】
さらに、生物学的試料は、１つ又は複数の非バイオマーカー化合物のレベルを測定するために分析することができる。そのような非バイオマーカー化合物のレベルによっても、低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌との識別が可能である。
【００４８】
ＩＩＩ．前立腺癌の素因を判断する方法
前立腺癌のバイオマーカーの特定は、前立腺癌の症状を有さない被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかの判断も可能にする。前立腺癌の症状を有さない被検者が前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断する方法は、（１）被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４に示す１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（２）被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することとを含む。該方法の結果は、被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかの臨床的判断に有用な他の方法（又はその結果）とともに用いることができる。
【００４９】
前立腺癌を診断する（又はその診断の助けとなる）方法に関連して上述したように、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定するために、適切な方法を用いて生物学的試料を分析することができる。
【００５０】
上述の前立腺癌を診断する（又はその診断の助けとなる）方法と同様に、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４或いはそのいずれか一部におけるすべてのバイオマーカーの組合せを含む、１種のバイオマーカー、２種以上のバイオマーカー、３種以上のバイオマーカー、４種以上のバイオマーカー、５種以上のバイオマーカー、６種以上のバイオマーカー、７種以上のバイオマーカー、８種以上のバイオマーカー、９種以上のバイオマーカー、１０種以上のバイオマーカーのレベルを測定し、前立腺癌の症状を有さない被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断する方法に用いることができる。
【００５１】
試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定した後に、被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかを予測するために、該レベルを前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較する。前立腺癌陽性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、被検者に前立腺癌を発現する素因があることを示す。前立腺癌陰性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、被検者に前立腺癌を発現する素因がないことを示す。前立腺癌陰性基準レベルと比較して試料中に差別的に存在する１種又は複数のバイオマーカーのレベル（特に統計的に有意であるレベル）は、被検者に前立腺癌を発現する素因があることを示す。前立腺癌陽性基準レベルと比較して試料中に差別的に存在する１種又は複数のバイオマーカーのレベル（特に統計的に有意であるレベル）は、被検者に前立腺癌を発現する素因がないことを示す。
【００５２】
さらに、前立腺癌を有さない被検者に前立腺癌を発現する素因があるか否かを評価することに特異的な基準レベルを決定することも可能であると思われる。例えば、前立腺癌を発現することに関する被検者におけるリスクの異なる程度（例えば、低、中、高）を評価するためのバイオマーカーの基準レベルを決定することが可能であると思われる。そのような基準レベルは、被検者からの生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルとの比較に用いることができると思われる。
【００５３】
上述の方法と同様に、１種又は複数のバイオマーカーのレベルは、単純比較、１種又は複数の統計解析及びその組合せを含む、様々な手法を用いて前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することができる。
【００５４】
被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する（又は診断の助けとなる）方法と同様に、前立腺癌の症状を有さない被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断する方法は、生物学的試料を分析して１つ又は複数の非バイオマーカー化合物のレベルを測定することをさらに含む。
【００５５】
前立腺癌の症状を有さない被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断する方法は、前立腺癌の症状を有さない被検者に低悪性度前立腺癌及び／又は高悪性度前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断するために具体的に実施することもできる。低悪性度前立腺癌に特異的なバイオマーカーを表１、６、９及び２２に示し、高悪性度前立腺癌に特異的なバイオマーカーを表２、７、１０及び２４に示す。
【００５６】
さらに、低悪性度前立腺癌を有する被検者に高悪性度前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断する方法は、表３、８、１１、２０及び２６から選択される１種又は複数のバイオマーカーを用いて実施することができる。
【００５７】
ＩＶ．前立腺癌の進行／退縮をモニタリングする方法
前立腺癌のバイオマーカーの特定により、被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニタリングすることも可能になる。被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニタリングする方法は、（１）被検者から第１の時点に得た第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（２）被検者から第２の時点に得た第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（３）被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニターするために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することとを含む。
【００５８】
時間の経過に伴う１種又は複数のバイオマーカーのレベルの変化（もしあれば）は、被検者における前立腺癌の進行又は退縮を示す可能性がある。被検者における前立腺癌の経過を明らかにするために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル、第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル、及び／又は第１及び第２の試料中のバイオマーカーのレベルの比較の結果を、前立腺癌陽性、前立腺癌陰性、低悪性度前立腺癌陽性、低悪性度前立腺癌陰性、高悪性度前立腺癌陽性、及び／又は高悪性度前立腺癌陰性基準レベル並びに高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することができる。比較により、（例えば、第１の試料と比較して第２の試料中の）１種又は複数のバイオマーカーのレベルが時間の経過とともに増加又は減少して前立腺癌陽性基準レベルにより類似した状態（又は前立腺癌陰性基準レベルにより類似しない状態）に、高悪性度前立腺癌基準レベルにより類似した状態に、或いは、被検者が最初に低悪性度前立腺癌を有するときに、低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルになることが示される場合、これらの結果は、前立腺癌の進行を示す。比較により、１種又は複数のバイオマーカーのレベルが時間の経過とともに増加又は減少して前立腺癌陰性基準レベルにより類似した状態（又は前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）に、或いは、被検者が最初に高悪性度前立腺癌を有するときに、低悪性度前立腺癌基準レベル及び／又は高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルになることが示される場合、これらの結果は、前立腺癌の退縮を示す。
【００５９】
本明細書で述べた他の方法と同様に、被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニタリングする方法において行う比較は、単純比較、１つ又は複数の統計解析及びその組合せを含む、様々な手法を用いて行うことができる。
【００６０】
該方法の結果は、被検者における前立腺癌の進行／退縮の臨床的モニタリングに有用な他の方法（又はその結果）とともに用いることができる。
【００６１】
前立腺癌を診断する（又はその診断の助けとなる）方法に関連して上述したように、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定するために、適切な方法を用いて生物学的試料を分析することができる。さらに、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６或いはそのいずれか一部のバイオマーカーのすべての組合せを含む、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定し、被検者における前立腺癌の進行／退縮のモニタリングの方法に用いることができる。
【００６２】
そのような方法は、前立腺癌を有する被検者における前立腺癌の経過をモニターするために実施することができ、或いは前立腺癌の素因のレベルをモニターするために前立腺癌を有さない被検者（例えば、前立腺癌を発現する素因があると疑われている被検者）に用いることができると思われる。
【００６３】
Ｖ．前立腺癌の治療用の組成物の有効性を評価する方法
前立腺癌のバイオマーカーの特定により、前立腺癌の治療用の組成物の有効性の評価並びに前立腺癌の治療用の２種以上の組成物の相対的有効性の評価も可能になる。そのような評価は、例えば、有効性試験並びに前立腺癌の治療用の組成物の先導的選択に用いることができる。
【００６４】
前立腺癌の治療用の組成物の有効性を評価する方法は、（１）前立腺癌を有し、現在又は以前に組成物の投与を受けている被検者からの生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（２）試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、（ａ）組成物を投与する前に被検者から得た被検者からの予め採取した生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル、（ｂ）１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性基準レベル（低悪性度前立腺癌陽性及び／又は高悪性度前立腺癌陽性基準レベルを含む）、（ｃ）１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陰性基準レベル（低悪性度前立腺癌陰性及び／又は高悪性度前立腺癌陰性基準レベルを含む）、（ｄ）高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル、及び／又は（ｅ）低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することとを含む。比較の結果は、前立腺癌の治療用の組成物の有効性を示す。
【００６５】
したがって、前立腺癌の治療用の組成物の有効性を明らかにするために、生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、（１）前立腺癌陽性基準レベル、（２）前立腺癌陰性基準レベル、（３）組成物の投与の前の被検者における１種又は複数のバイオマーカーの以前のレベル、（４）高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル、及び／又は（５）低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較する。
【００６６】
生物学的試料（前立腺癌を有し、現在又は以前に組成物の投与を受けている被検者からの）中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを前立腺癌陽性基準レベル及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較するとき、前立腺癌陰性基準レベルに適合する試料中のレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有することを示す。前立腺癌陽性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有さないことを示す。該比較は、１種又は複数のバイオマーカーのレベルに基づく前立腺癌を治療する有効性の程度も示す可能性がある。
【００６７】
生物学的試料（高悪性度前立腺癌を有し、現在又は以前に組成物の投与を受けている被検者からの）中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較するとき、高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルに適合する試料中のレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有することを示す。低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルに適合する試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル（例えば、基準レベルと同じ、基準レベルと実質的に同じ、基準レベルの最小値及び／又は最大値を上回りかつ／又は下回る、かつ／又は基準レベルの範囲内であるレベル）は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有さないことを示す。
【００６８】
生物学的試料（前立腺癌を有し、現在又は以前に組成物の投与を受けている被検者からの）中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを組成物の投与前に被検者から予め採取した生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較するとき、１種又は複数のバイオマーカーのレベルの変化は、前立腺癌の治療用の組成物の有効性を示す。すなわち、比較により、１種又は複数のバイオマーカーのレベルが組成物の投与後に増加又は減少して前立腺癌陰性基準レベルにより類似した状態（又は前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）になったか、或いは、被検者が最初に高悪性度前立腺癌を有しているとき、レベルが増加又は減少して高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似した状態（又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）になったことが示される場合、これらの結果は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有することを示す。比較により、１種又は複数のバイオマーカーのレベルが組成物の投与後に増加又は減少して前立腺癌陰性基準レベルにより類似した状態（又は前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）にならなかったか、或いは、被検者が最初に高悪性度前立腺癌を有しているとき、レベルが増加又は減少して高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似した状態（又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）にならなかったことが示される場合、これらの結果は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有さないことを示す。該比較は、投与後の１種又は複数のバイオマーカーのレベルの認められた変化の量に基づく前立腺癌を治療する有効性の程度も示す可能性がある。そのような比較を特徴づける助けとするために、１種又は複数のバイオマーカーのレベルの変化、投与前の１種又は複数のバイオマーカーのレベル及び／又は現在又は以前に組成物の投与を受けている被検者における１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、前立腺癌陽性基準レベル（低悪性度及び高悪性度前立腺癌陽性基準レベルを含む）、前立腺癌陰性基準レベル（低悪性度及び高悪性度前立腺癌陰性基準レベルを含む）、高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することができる。
【００６９】
前立腺癌の治療における組成物の有効性を評価する他の方法は、（１）被検者から第１の時点に得た被検者の第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（２）被検者に組成物を投与することと、（３）被検者から組成物の投与後の第２の時点に得た被検者の第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（４）前立腺癌を治療するための組成物の有効性を評価するために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することとを含む。上で示したように、試料の比較により、１種又は複数のバイオマーカーのレベルが組成物の投与後に増加又は減少して前立腺癌陰性基準レベルにより類似した状態（又は前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）になったか、或いは、被検者が最初に高悪性度前立腺癌を有しているとき、レベルが増加又は減少して高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似した状態（又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）になったことが示される場合、これらの結果は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有することを示す。比較により、１種又は複数のバイオマーカーのレベルが組成物の投与後に増加又は減少して前立腺癌陰性基準レベルにより類似した状態（又は前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）にならなかったか、或いは、被検者が最初に高悪性度前立腺癌を有しているとき、レベルが増加又は減少して高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似した状態（又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルにより類似しない状態）にならなかったことが示される場合、これらの結果は、組成物が前立腺癌を治療する有効性を有さないことを示す。該比較は、上述のように組成物の投与後の１種又は複数のバイオマーカーのレベルの認められた変化の量に基づく前立腺癌を治療する有効性の程度も示す可能性がある。
【００７０】
前立腺癌を治療する２種以上の組成物の相対的有効性を評価する方法は、（１）前立腺癌を有し、現在又は以前に第１の組成物の投与を受けている第１の被検者からの第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（２）前立腺癌を有し、現在又は以前に第２の組成物の投与を受けている第２の被検者からの第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（３）前立腺癌を治療する第１及び第２の組成物の相対的有効性を評価するために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することとを含む。結果は、２種の組成物の相対的有効性を示すものであり、また、相対的有効性を明らかにする助けとするために、結果（或いは第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル及び／又は第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル）を、前立腺癌陽性基準レベル（低悪性度及び高悪性度前立腺癌陽性基準レベルを含む）、前立腺癌陰性基準レベル（低悪性度及び高悪性度前立腺癌陰性基準レベルを含む）、高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することができる。
【００７１】
有効性を評価する方法のそれぞれは、１例又は複数例の被検者或いは被検者の１群又は複数の群において実施することができる（例えば、第１の群に第１の組成物を投与し、第２の群に第２の組成物を投与する）。
【００７２】
本明細書で述べた他の方法と同様に、前立腺癌の治療用の組成物の有効性（又は相対的有効性）を評価する方法において行う比較は、単純比較、１つ又は複数の統計解析及びその組合せを含む、様々な手法を用いて行うことができる。試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定するために、適切な方法を用いて生物学的試料を分析することができる。さらに、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６或いはそのいずれか一部におけるすべてのバイオマーカーの組合せを含む、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定し、前立腺癌の治療用の組成物の有効性（又は相対的有効性）を評価する方法に用いることができる。
【００７３】
最後に、前立腺癌を治療する１つ又は複数の組成物の有効性（又は相対的有効性）を評価する方法は、生物学的試料を分析して、１つ又は複数の非バイオマーカー化合物のレベルを測定することをさらに含んでいてもよい。次いで、非バイオマーカー化合物を、前立腺癌を有する（又は有さない）被検者の非バイオマーカー化合物の基準レベルと比較してもよい。
【００７４】
ＶＩ．前立腺癌に関連するバイオマーカーを調節する活性について組成物をスクリーニングする方法
前立腺癌のバイオマーカーの特定により、前立腺癌の治療に有用であると思われる、前立腺癌に関連するバイオマーカーを調節する活性について化合物をスクリーニングすることも可能となる。前立腺癌の治療に有用な組成物をスクリーニングする方法は、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６における１種又は複数のバイオマーカーのレベルを調節する活性について試験組成物をアッセイすることを含む。そのようなスクリーニングアッセイは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏで行うことができ、例えば、細胞培養アッセイ、器官培養アッセイ及びｉｎ ｖｉｖｏアッセイ（例えば、動物モデルを対象とするアッセイ）などの試験組成物の存在下でのそのようなバイオマーカーの調節をアッセイするのに有用な当技術分野で知られているあらゆる形であってよい。
【００７５】
１つの実施形態において、前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーを調節する活性について組成物をスクリーニングする方法は、（１）１個又は複数の細胞を組成物と接触させることと、（２）１個又は複数の細胞の少なくとも一部又は細胞に関連する生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、（３）組成物が１種又は複数のバイオマーカーのレベルを調節したかどうかを判断するために、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを１種又は複数のバイオマーカーの予め定めた標準レベルと比較することとを含む。上述のように、細胞は、組成物とｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏで接触させることができる。１種又は複数のバイオマーカーの予め定めた標準レベルは、組成物の非存在下での１つ又は複数の細胞における１種又は複数のバイオマーカーのレベルであってもよい。１種又は複数のバイオマーカーの予め定めた標準レベルは、組成物と接触させなかった対照細胞中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルであってもよい。
【００７６】
さらに、該方法は、１個又は複数の細胞の少なくとも一部又は細胞に関連する生物学的試料を分析して、前立腺癌の１つ又は複数の非バイオマーカー化合物のレベルを測定することをさらに含む。次いで、非バイオマーカー化合物のレベルを１つ又は複数の非バイオマーカー化合物の予め定めた標準レベルと比較することができる。
【００７７】
１種又は複数のバイオマーカーのレベル（又は非バイオマーカー化合物のレベル）を測定するために、適切な分析方法を用いて１個又は複数の細胞の少なくとも一部又は細胞に関連する生物学的試料を分析することができる。適切な方法としては、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー）、質量分析（例えば、ＭＳ、ＭＳ−ＭＳ）、ＥＬＩＳＡ、抗体結合、他の免疫化学的手法及びその組合せが挙げられる。さらに、１種又は複数のバイオマーカーのレベル（又は非バイオマーカー化合物のレベル）は、例えば、測定することが望ましいバイオマーカーのレベルと相関する化合物（又は複数の化合物）のレベルを測定するアッセイ法を用いることによって、間接的に測定することができる。
【００７８】
ＶＩＩ．潜在的薬物標的を特定する方法
前立腺癌のバイオマーカーの特定により、前立腺癌の潜在的薬物標的を特定することも可能になる。前立腺癌の潜在的薬物標的を特定する方法は、（１）表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーに関連する１種又は複数の生化学的経路を特定することと、（２）特定された１種又は複数の生化学的経路の少なくとも１種に影響を及ぼし、前立腺癌の潜在的薬物標的であるタンパク質（例えば、酵素）を特定することとを含む。
【００７９】
前立腺癌の潜在的薬物標的を特定する他の方法は、（１）表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカー並びに前立腺癌の１つ又は複数の非バイオマーカー化合物に関連する１種又は複数の生化学的経路を特定することと、（２）特定された１種又は複数の生化学的経路の少なくとも１種に影響を及ぼし、前立腺癌の潜在的薬物標的であるタンパク質を特定することとを含む。
【００８０】
１種又は複数のバイオマーカー（又は非バイオマーカー化合物）に関連する１種又は複数の生化学的経路（例えば、生合成及び／又は代謝（異化）経路）を特定する。生化学的経路が特定された後に、経路の少なくとも１つに影響を及ぼす１つ又は複数のタンパク質を特定する。好ましくは、複数の経路に影響を及ぼすそれらのタンパク質を特定する。
【００８１】
１つの代謝物（例えば、経路中間体）の蓄積は、代謝物の「ブロック」下流の存在を示している可能性があり、ブロックは、下流代謝物（例えば、生合成経路の生成物）の低／非存在レベルをもたらす可能性がある。同様な態様で、代謝物の非存在は、不活性若しくは非機能酵素に起因する、又は生成物を生成させるための基質を必要とする生化学的中間体の非利用可能性に起因する代謝物の上流の経路における「ブロック」の存在を示している可能性がある。或いは、代謝物のレベルの増加は、次に他の関連経路の変化につながる代謝物の過剰生成及び／又は蓄積をもたらし、経路を介しての正常なフラックスの調節不全をもたらす異常なタンパク質を生成させる遺伝的突然変異を示している可能性がある。さらに、生化学的中間代謝物の蓄積は、有毒であるか、又は関連経路の必要な中間体の生成に障害をもたらす可能性がある。経路間の関係は現在のところ不明であり、このデータによってそのような関係が明らかになる可能性がある。
【００８２】
例えば、データは、窒素の排泄、アミノ酸代謝、エネルギー代謝、酸化ストレス、プリン代謝及び胆汁酸代謝に関わる生化学的経路における代謝物が前立腺癌被検者において濃縮されていることを示している。さらに、ポリアミンレベルは癌被検者においてより高く、これは、オルニチンデカルボキシラーゼ酵素のレベル及び／又は活性が増加していることを示している。ポリアミンは有糸分裂剤として作用可能であり、フリーラジカルによるダメージと関連付けられてきたことが知られている。これらの知見は、ポリアミンの生成（又は異常なバイオマーカー）をもたらす経路が薬物の発見に有用な多くの潜在的標的を提供することを示している。
【００８３】
潜在的薬物標的として特定されたタンパク質は、次に、遺伝子治療用組成物を含む、前立腺癌の治療用の潜在的候補である組成物を特定するのに用いることができる。
【００８４】
ＶＩＩＩ．前立腺癌を治療する方法
前立腺癌のバイオマーカーの特定により、前立腺癌の治療も可能になる。例えば、前立腺癌を有する被検者を治療するために、前立腺癌を有さない健康な被検者と比較して前立腺癌において低くなっている、有効な量の１つ又は複数の前立腺癌バイオマーカーを被検者に投与することができる。投与することができるバイオマーカーは、前立腺癌において減少している表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６における１つ又は複数のバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態において、投与するバイオマーカーは、前立腺癌において減少しており、０．１０未満のｐ値を有する表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６に示す１種又は複数のバイオマーカーである。他の実施形態において、投与するバイオマーカーは、前立腺癌において少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は１００％（すなわち、存在しない）減少している表１、２及び／又は３に示す１種又は複数のバイオマーカーである。
【００８５】
ＩＸ．他の種類の前立腺癌に対して前立腺癌バイオマーカーを用いる方法
本明細書に記載した重大な（ｍａｊｏｒ）前立腺癌のバイオマーカーの一部は、例えば、肺癌又は腎臓癌などの他の種類の癌のバイオマーカーであってもよいと考えられる。したがって、前立腺癌バイオマーカーの少なくとも一部は、他の種類の癌に対する本明細書に記載した方法に用いることができると考えられる。すなわち、前立腺癌に関して本明細書に記載した方法は、あらゆる種類の癌を診断するため（又はその診断の助けとするため）、あらゆる種類の癌の進行／退縮をモニタリングする方法、あらゆる種類の癌の治療用の組成物の有効性を評価する方法、あらゆる種類の癌に関連するバイオマーカーを調節する活性について組成物をスクリーニングする方法、あらゆる種類の癌の潜在的薬物標的を特定する方法及びあらゆる種類の癌を治療する方法に用いることもできる。そのような方法は、前立腺癌に関して本明細書に記載したように実施することができよう。
【００８６】
Ｘ．他の前立腺障害に対して前立腺癌バイオマーカーを用いる方法
本明細書に記載した前立腺癌のバイオマーカーの一部は、一般的に前立腺障害（例えば、前立腺炎、良性前立腺肥大（ＢＨＰ））のバイオマーカーであってもよいと考えられる。したがって、前立腺癌バイオマーカーの少なくとも一部は、一般的に前立腺障害について本明細書に記載した方法に用いることができると考えられる。すなわち、前立腺癌に関して本明細書に記載した方法は、前立腺障害を診断するため（又はその診断の助けとするため）、前立腺障害の進行／退縮をモニタリングする方法、前立腺障害の治療用の組成物の有効性を評価する方法、前立腺障害に関連するバイオマーカーを調節する活性について組成物をスクリーニングする方法、前立腺障害の潜在的薬物標的を特定する方法及び前立腺障害を治療する方法に用いることもできる。そのような方法は、前立腺癌に関して本明細書に記載したように実施することができよう。
【００８７】
ＸＩ．他の方法
本明細書において述べたバイオマーカーを用いる他の方法も考えることができる。例えば、米国特許第７，００５，２５５号及び米国特許出願第１０／６９５，２６５号に記載されている方法は、本明細書に開示した１つ又は複数のバイオマーカーを含む小分子プロファイルを用いて実施することができる。
【００８８】
本明細書に示すあらゆる方法において、用いるバイオマーカーは、０．０５未満のｐ値を有する表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６のバイオマーカー及び／又は０．１０未満のｑ値を有する表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６のバイオマーカーから選択することができる。本明細書に示すあらゆる方法において用いるバイオマーカーはまた、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は１００％（すなわち、存在しない）前立腺癌において減少している（対照と比較して）又は寛解において減少している（対照又は前立腺癌と比較して）表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６のバイオマーカー及び／又は少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％又はそれ以上前立腺癌において増加している（対照又は寛解と比較して）又は寛解において増加している（対照又は前立腺癌と比較して）表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６のバイオマーカーから選択することができる。
【実施例】
【００８９】
本発明は、非限定的であることを意図する以下の実例によりさらに説明することとする。
【００９０】
Ｉ．一般的方法
Ａ．前立腺癌の代謝プロファイルの特定
各試料を分析して数百種の代謝物の濃度を測定した。ＧＣ−ＭＳ（ガスクロマトグラフィー質量分析）及びＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）などの分析法を用いて代謝物を分析した。複数の分割量を同時に、並行して分析し、適切な品質管理（ＱＣ）後に、各分析により得られた情報を再び合わせた。すべての試料を、最終的に数百の化学種に等しい数千の特性により特徴づけた。用いた手法は、新規かつ化学的に非命名の化合物を同定することができた。
【００９１】
Ｂ．統計解析
データをＴ−検定を用いて解析して、定義可能な集団間（例えば、前立腺癌と対照、低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌）の識別に有用な定義可能な集団又は亜集団中に異なるレベル（例えば、対照生物学的試料と比較又は前立腺癌からの寛解状態にある患者と比較した前立腺癌生物学的試料のバイオマーカー）で存在する分子（既知の命名代謝物又は非命名代謝物）を特定した。定義可能な集団又は亜集団中の他の分子（既知の命名代謝物又は非命名代謝物）も特定された。
【００９２】
データをランダムフォレスト解析も用いて解析した。ランダムフォレストは、新たなデータセットにおける個別値を既存の群にどれほどよく分類することができるかの推定を与える。ランダムフォレスト解析は、実験ユニット及び化合物の連続サンプリングに基づき分類樹の組を作る。次いで、各所見をすべての分類樹からの多数決に基づいて分類する。統計では、分類樹が変数（この場合には変数は代謝物又は化合物である）の組合せに基づいて所見を群に分類する。樹を作るのに用いられるアルゴリズムに多くの変形形態が存在する。樹アルゴリズムは、２群間の最大の分離をもたらす代謝物（化合物）を検索する。これがノードを生じさせる。次いで、各ノードにおいて、最良の分離をもたらす代謝物を用い、以下同様にする。ノードを改善することができない場合、当ノードで停止し、当ノードにおける所見を過半数の群と分類する。
【００９３】
ランダムフォレストは、多数（例えば、数千）の樹に基づいて分類する。化合物のサブセット及び所見のサブセットを用いて、各樹を作る。樹を作るのに用いた所見をインバッグ（ｉｎ−ｂａｇ）試料と呼び、残りの試料をアウトオブバッグ（ｏｕｔ−ｏｆ−ｂａｇ）試料と呼ぶ。分類樹をインバッグ試料から作り、この樹からアウトオブバッグを予測する。所見の最終分類を得るために、所見がアウトオブバッグ試料であった時に基づいて各群の「投票」をカウントする。例えば、所見１が２０００の樹により「対照」と分類されたが、３０００の樹により「疾患」と分類されたと想定する。「過半数での勝ち」を基準として用いると、この試料は「疾患」と分類される。
【００９４】
ランダムフォレストの結果を混同対照表にまとめる。行は真の分類に対応し、列はランダムフォレストによる分類に対応する。したがって、対角要素が正しい分類を示す。２群では偶然により５０％の誤りが発生し、３群では偶然により６６．６７％の誤りが発生する等々であろう。「アウトオブバッグ」（ＯＯＢ）過誤率は、ランダムフォレストモデルを用いて新たな所見をどれほど正確に予測することができるかの推定を与える（例えば、試料が罹患被検者からのものか、又は対照被検者からのものか）。
【００９５】
変数が最終分類においてより「重要」であることを確認することも興味深い。「重要度プロット」は、それらの重要度により順位づけられた上位の化合物を示す。重要度を順位づける異なる基準が存在するが、一般的な概念は、重要な変数を除くことは重要性がより低い変数より正確さのより大きい低下を引き起こすということである。
【００９６】
Ｃ．バイオマーカーの特定
統計的に有意と特定されたものを含む、分析（例えば、ＧＣ−ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ、ＭＳ−ＭＳ）で特定された種々のピークを質量分析に基づく化学的同定法に供した。
【００９７】
（実施例１）（組織）
（１）ヒト被検者の異なる群からの組織試料を分析して、試料中の代謝物のレベルを測定し、（２）結果を統計的に解析して、２群に差別的に存在した代謝物を決定することにより、バイオマーカーが発見された。
【００９８】
分析に用いた組織試料は、癌細胞を含まない前立腺組織の切片から得られた癌を含まなかった１６の対照組織（すなわち、癌性前立腺からのもので、癌細胞を含まないと判断された）、限局性前立腺癌腫瘍（すなわち、より低悪性度の前立腺癌）からの１２の前立腺組織試料及び遠位転移性前立腺癌腫瘍（すなわち、高悪性度の前立腺癌）からの１４の前立腺組織試料であった。代謝物のレベルを測定した後に、データを一変量Ｔ−検定（すなわち、ＷｅｌｃｈのＴ−検定）を用いて解析した。
【００９９】
Ｔ−検定を用いて２つの集団の間（すなわち、より低悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対より低悪性度前立腺癌）の代謝物の平均レベルの差を検討した。
【０１００】
バイオマーカー
下の表１に示すように、より低悪性度の限局性前立腺癌腫瘍及び癌細胞がないと判断された対照前立腺組織（すなわち、患者から除去された癌性前立腺からの癌細胞を含まない前立腺組織の切片）からの組織試料の間に差別的に存在したバイオマーカーが発見された。表２に転移性前立腺癌（すなわち、高悪性度前立腺癌）を有する被検者からの前立腺腫瘍試料からの組織と対照前立腺組織との間に差別的に存在したことが発見されたバイオマーカーを示す。表３に転移性前立腺癌（すなわち、高悪性度前立腺癌）を有する被検者からの前立腺腫瘍試料からの組織試料とより低悪性度の限局性前立腺癌腫瘍からの組織試料との間に差別的に存在したことが発見されたバイオマーカーを示す。
【０１０１】
表１〜３に、列挙した各バイオマーカーについてのデータの統計解析で決定されたｐ値及びｑ値、並びに対照平均レベルと比較したより低悪性度前立腺癌（ＰＣＡ）平均レベル（表１）、対照平均レベルと比較した高悪性度前立腺癌平均レベル（表２）及びより低悪性度前立腺癌平均レベルと比較した高悪性度前立腺癌平均レベル（表３）の差のパーセントの表示を含める。表で用いた「同重体」という用語は、分析に用いた分析プラットフォームで互いに識別することができなかった化合物（すなわち、ほぼ同時に溶出し、類似（かつ時には正確に同じ）クアントイオンを有し、したがって、識別することができない同重体の化合物）を示す。ライブラリーは、化合物を同定するために用いた化学ライブラリーを示す。数５０はＧＣライブラリーを意味し、数６１はＬＣライブラリーを意味する。
【０１０２】
表１．対照被検者と比較したより低悪性度前立腺癌を有する被検者からの前立腺癌バイオマーカー
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【表１−９】
【表１−１０】
【表１−１１】
【表１−１２】
【表１−１３】
【０１０３】
表２．対照被検者と比較した転移性高悪性度前立腺癌を有する被検者からの前立腺癌バイオマーカー
【表２−１】
【表２−２】
【表２−３】
【表２−４】
【表２−５】
【表２−６】
【表２−７】
【表２−８】
【表２−９】
【表２−１０】
【表２−１１】
【表２−１２】
【表２−１３】
【０１０４】
表３．より低悪性度前立腺癌を有する被検者と比較した転移性高悪性度前立腺癌を有する被検者からの前立腺癌バイオマーカー
【表３−１】
【表３−２】
【表３−３】
【表３−４】
【表３−５】
【表３−６】
【表３−７】
【表３−８】
【表３−９】
【表３−１０】
【表３−１１】
【表３−１２】
【表３−１３】
【０１０５】
（実施例２）癌対非癌
バイオマーカーは、（１）ヒト被検者の異なる群からの血漿及び／又は尿試料を分析して、試料中の代謝物のレベルを測定し、（２）結果を統計的に解析して、２群に差別的に存在していた代謝物を決定することによって発見した。
【０１０６】
分析に用いた血漿及び／又は尿試料は、前立腺癌の陰性生検を有する５３例の対照被検者及び前立腺癌を有する４８例の被検者からのものであった。代謝物のレベルを測定した後、データを一変量Ｔ−検定（すなわち、ＷｅｌｃｈのＴ−検定）を用いて解析した。
【０１０７】
Ｔ−検定を用いて、２つの集団（すなわち、前立腺癌対対照血漿、前立腺癌対対照尿）の間の代謝物の平均レベルの差を判定した。
【０１０８】
バイオマーカー
下の表４に示すように、前立腺癌を有する被検者及び陰性生検を有する対照被検者（すなわち、前立腺癌と診断されなかった）からの血漿試料の間に差別的に存在していたバイオマーカーが発見された。表５に前立腺癌を有する被検者及び対照被検者（すなわち、前立腺癌と診断されなかった）からの尿試料の間に差別的に存在していたバイオマーカーを示す。
【０１０９】
表４及び５に、バイオマーカーに関するデータの統計解析で求めたｐ値及びｑ値、並びに対照平均レベルと比較したより低悪性度の前立腺癌平均レベル（表４）及び対照平均レベルと比較した転移性／高悪性度前立腺癌平均レベル（表５）の差のパーセントの表示を含める。表で用いた「同重体」という用語は、分析に用いた分析プラットフォームで互いに識別することができなかった化合物（すなわち、ほぼ同時に溶出し、類似（かつ時には正確に同じ）クアントイオンを有し、したがって、識別することができない同重体の化合物）を示す。ライブラリーは、化合物を同定するために用いた化学ライブラリーを示す。数５０はＧＣライブラリーを意味し、数３５はＬＣライブラリーを意味する。
【０１１０】
表４．対照被検者からの血漿と比較した前立腺癌を有する被検者からの血漿からの前立腺癌バイオマーカー
【表４−１】
【表４−２】
【表４−３】
【表４−４】
【表４−５】
【表４−６】
【表４−７】
【表４−８】
【表４−９】
【表４−１０】
【表４−１１】
【表４−１２】
【０１１１】
表５．対照被検者からの尿と比較した前立腺癌を有する被検者からの尿からの前立腺癌バイオマーカー
【表５−１】
【表５−２】
【表５−３】
【表５−４】
【表５−５】
【表５−６】
【表５−７】
【表５−８】
【表５−９】
【表５−１０】
【表５−１１】
【０１１２】
（実施例３）血漿を用いて被検者におけるより低悪性度の前立腺癌をより高悪性度／転移性前立腺癌と識別する
バイオマーカーは、（１）ヒト被検者の異なる群からの血漿試料を分析して、試料中の代謝物のレベルを測定し、（２）結果を統計的に解析して、２群に差別的に存在していた代謝物を決定することによって発見した。
【０１１３】
分析に用いた血漿試料は、前立腺癌に関する陰性生検を有する５３例の対照被検者、より低悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー（Ｇｌｅａｓｏｎ Ｓｃｏｒｅ ｍａｊｏｒ）＝３）を有する４３例の被検者、侵襲性でより高悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー＝４＋）を有する１５例の被検者からのものであった。代謝物のレベルを測定した後、データを一変量Ｔ−検定（すなわち、ＷｅｌｃｈのＴ−検定）を用いて解析した。
【０１１４】
Ｔ−検定を用いて、２つの集団（すなわち、より低悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対より低悪性度前立腺癌）の間の代謝物の平均レベルの差を判定した。
【０１１５】
バイオマーカー
下の表６に示すように、より低悪性度前立腺癌を有する被検者からの血漿試料と陰性前立腺生検を有する対照被検者（すなわち、前立腺癌と診断されなかった）からの血漿試料の間に差別的に存在していたバイオマーカーが発見された。表７に転移性／高悪性度前立腺癌を有する被検者からの血漿試料と陰性生検を有する対照被検者（すなわち、前立腺癌と診断されなかった）からの血漿試料の間に差別的に存在していたことが発見されたバイオマーカーを示す。表８に転移性／高悪性度前立腺癌を有する被検者からの血漿試料とより低悪性度前立腺癌を有する被検者からの血漿試料との間に差別的に存在していたことが発見されたバイオマーカーを示す。
【０１１６】
表６〜８に、列挙した各バイオマーカーについて、バイオマーカーに関するデータの統計解析で求めたｐ値及びｑ値、並びに対照平均レベルと比較したより低悪性度前立腺癌平均レベル（表６）、対照平均レベルと比較した転移性／高悪性度前立腺癌平均レベル（表７）、及びより低悪性度前立腺癌平均レベルと比較した転移性／高悪性度前立腺癌平均レベル（表８）の差のパーセントの表示を含める。表で用いた「同重体」という用語は、分析に用いた分析プラットフォームで互いに識別することができなかった化合物（すなわち、ほぼ同時に溶出し、類似（かつ時には正確に同じ）クアントイオンを有し、したがって、識別することができない同重体の化合物）を示す。ライブラリーは、化合物を同定するために用いた化学ライブラリーを示す。数５０はＧＣライブラリーを意味し、数３５はＬＣライブラリーを意味する。
【０１１７】
バイオマーカーは、（１）ヒト被検者の異なる群からの血漿試料を分析して、試料中の代謝物のレベルを測定し、（２）結果を統計的に解析して、２群に差別的に存在していた代謝物を決定することによって発見した。
【０１１８】
分析に用いた血漿試料は、前立腺癌に関する陰性生検を有する５３例の対照被検者、より低悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー＝３）を有する４３例の被検者、侵襲性でより高悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー＝４＋）を有する１５例の被検者からのものであった。代謝物のレベルを測定した後、データを一変量Ｔ−検定（すなわち、ＷｅｌｃｈのＴ−検定）を用いて解析した。
【０１１９】
Ｔ−検定を用いて、２つの集団（すなわち、より低悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対より低悪性度前立腺癌）の間の代謝物の平均レベルの差を判定した。
【０１２０】
表６．非癌とより低悪性度ＰＣＡを識別するための血漿代謝物バイオマーカー
【表６−１】
【表６−２】
【表６−３】
【表６−４】
【表６−５】
【表６−６】
【表６−７】
【表６−８】
【表６−９】
【表６−１０】
【０１２１】
表７．非癌とより高悪性度ＰＣＡを識別するための血漿代謝物バイオマーカー
【表７−１】
【表７−２】
【表７−３】
【表７−４】
【表７−５】
【表７−６】
【表７−７】
【表７−８】
【表７−９】
【表７−１０】
【表７−１１】
【０１２２】
表８．より低悪性度ＰＣＡをより高悪性度ＰＣＡから識別するための血漿代謝物バイオマーカー
【表８−１】
【表８−２】
【表８−３】
【表８−４】
【表８−５】
【表８−６】
【表８−７】
【表８−８】
【表８−９】
【表８−１０】
【表８−１１】
【０１２３】
（実施例４）より低悪性度をより高悪性度と識別する、尿
バイオマーカーは、（１）ヒト被検者の異なる群からの尿試料を分析して、試料中の代謝物のレベルを測定し、（２）結果を統計的に解析して、２群に差別的に存在していた代謝物を決定することによって発見した。
【０１２４】
分析に用いた尿試料は、前立腺癌に関する陰性生検を有する５３例の対照被検者、より低悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー＝３）を有する４３例の被検者、侵襲性の高悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー＝４＋）を有する１５例の被検者からのものであった。代謝物のレベルを測定した後、データを一変量Ｔ−検定（すなわち、ＷｅｌｃｈのＴ−検定）を用いて解析した。
【０１２５】
Ｔ−検定を用いて、２つの集団（すなわち、より低悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対より低悪性度前立腺癌）の間の代謝物の平均レベルの差を判定した。
【０１２６】
バイオマーカー
下の表９に示すように、より低悪性度前立腺癌を有する被検者からの尿試料と陰性前立腺生検を有する対照被検者（すなわち、前立腺癌と診断されなかった）からの尿試料の間に差別的に存在していたバイオマーカーが発見された。表１０に転移性／高悪性度前立腺癌を有する被検者からの尿試料と陰性生検前立腺を有する対照被検者（すなわち、前立腺癌と診断されなかった）からの尿試料の間に差別的に存在していたことが発見されたバイオマーカーを示す。表１１に転移性／高悪性度前立腺癌を有する被検者からの尿試料とより低悪性度前立腺癌を有する被検者からの尿試料との間に差別的に存在していたことが発見されたバイオマーカーを示す。
【０１２７】
表９〜１１に、列挙した各バイオマーカーについて、バイオマーカーに関するデータの統計解析で求めたｐ値及びｑ値、並びに対照平均レベルと比較したより低悪性度前立腺癌平均レベル（表９）、対照平均レベルと比較した転移性／高悪性度前立腺癌平均レベル（表１０）、及びより低悪性度前立腺癌平均レベルと比較した転移性／高悪性度前立腺癌平均レベル（表１１）の差のパーセントの表示を含める。表で用いた「同重体」という用語は、分析に用いた分析プラットフォームで互いに識別することができなかった化合物（すなわち、ほぼ同時に溶出し、類似（かつ時には正確に同じ）クアントイオンを有し、したがって、識別することができない同重体の化合物）を示す。ライブラリーは、化合物を同定するために用いた化学ライブラリーを示す。数５０はＧＣライブラリーを意味し、数３５はＬＣライブラリーを意味する。
【０１２８】
バイオマーカーは、（１）ヒト被検者の異なる群からの尿試料を分析して、試料中の代謝物のレベルを測定し、（２）結果を統計的に解析して、２群に差別的に存在していた代謝物を決定することによって発見した。
【０１２９】
分析に用いた尿試料は、前立腺癌に関する陰性生検を有する５３例の対照被検者、より低悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー＝３）を有する４３例の被検者、侵襲性でより高悪性度の前立腺癌（すなわち、グリーソンスコアメジャー＝４＋）を有する１５例の被検者からのものであった。代謝物のレベルを測定した後、データを一変量Ｔ−検定（すなわち、ＷｅｌｃｈのＴ−検定）を用いて解析した。
【０１３０】
Ｔ−検定を用いて、２つの集団（すなわち、より低悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対対照、転移性／高悪性度前立腺癌対より低悪性度前立腺癌）の間の代謝物の平均レベルの差を判定した。
【０１３１】
表９．非癌とより低悪性度ＰＣＡを識別するための尿代謝物バイオマーカー
【表９−１】
【表９−２】
【表９−３】
【表９−４】
【表９−５】
【表９−６】
【表９−７】
【表９−８】
【表９−９】
【表９−１０】
【表９−１１】
【０１３２】
表１０．非癌とより高悪性度ＰＣＡを識別するための尿代謝物バイオマーカー
【表１０−１】
【表１０−２】
【表１０−３】
【表１０−４】
【表１０−５】
【表１０−６】
【表１０−７】
【表１０−８】
【表１０−９】
【表１０−１０】
【表１０−１１】
【０１３３】
表１１．より低悪性度ＰＣＡをより高悪性度ＰＣＡと識別するための尿代謝物バイオマーカー
【表１１−１】
【表１１−２】
【表１１−３】
【表１１−４】
【表１１−５】
【表１１−６】
【表１１−７】
【表１１−８】
【表１１−９】
【表１１−１０】
【表１１−１１】
【０１３４】
（実施例５）組織試料の分類のためのランダムフォレスト解析
組織試料に関する実施例１で得られたデータを用いて、ランダムフォレストモデルを構築した。ランダムフォレスト解析は、組織試料を正常（Ｎ）、限局性（すなわち、低悪性度）癌腫瘍（Ｔ）又は転移性腫瘍（Ｍ）と分類するために実施例１において組織試料から得られたデータについて行った。最初の解析は、３つの組織型の９０．５％正しい分類をもたらした。転移性腫瘍は時間の１００％正しく分類されたが、正常組織及び限局性癌腫瘍はそれぞれ８７％及び８３％正しく分類された（表１２）。
【０１３５】
表１２．転移性（Ｍ）、正常前立腺（Ｎ）及び限局性前立腺癌腫瘍（Ｔ）組織型に関する混同対照表
【表１２】
【０１３６】
９．５％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの試料中のバイオマーカーのレベルの解析により約９０．５％の正確度で被検者が転移性腫瘍（Ｍ）、限局性腫瘍（Ｔ）又は正常組織（Ｎ）を有するかどうかを予測するのに用いることができた。
【０１３７】
重要度プロットを図１に示す。この分類のための重要な代謝物を表１３に示す。
【０１３８】
表１３．Ｎ、Ｔ、Ｍ組織を識別するのに最も重要なバイオマーカー代謝物
【表１３】
【０１３９】
この解析に基づいて、１つの試料は外れ値を示すものであると思われた。限局性前立腺腫瘍組織と報告された試料Ｔ３は、外れ値を示すものであると思われた。３つの組織型のすべてを比較するランダムフォレストにより、ランダムフォレストにおける樹の８０％がＴ３を「Ｎ」すなわち正常と分類したが、１７％はそれを「Ｔ」と正しく分類し、３％のみがそれを「Ｍ」すなわち転移性と分類した。この結果は、該試料が正常及び癌性組織の混合であること、又は該試料が癌の初期にあることを示している。
【０１４０】
ランダムフォレスト解析はまた、前立腺からの組織について、それらを正常前立腺（Ｎ）又は限局性前立腺癌腫瘍（Ｔ）と分類するために行った。この解析は、２つの組織型の８６％正しい分類をもたらした。正常組織及び限局性前立腺癌腫瘍は、それぞれ８７％及び８３％正しく分類された（表１４）。
【０１４１】
表１４．正常組織（Ｎ）と限局性前立腺癌腫瘍（Ｔ）とを比較した混同対照表
【表１４】
【０１４２】
１４％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの試料中のバイオマーカーのレベルの解析により、約８６％の正確度で被検者が正常組織（Ｎ）又は限局性腫瘍（Ｔ）を有するかどうかを予測するのに用いることができた。
【０１４３】
この分類のための重要な代謝物を表１５に示し、重要度プロットを図２に示す。
【０１４４】
表１５．正常前立腺組織（Ｎ）と癌性前立腺腫瘍組織（Ｔ）を識別するのに最も重要なバイオマーカー代謝物
【表１５】
【０１４５】
転移性腫瘍は前立腺から遠位の部位から得られたので、我々は、これらの組織が、転移のため又は腫瘍の位置のため、正常及び癌性前立腺組織と識別されたかどうかを検討した。これをアッセイするために、ランダムフォレストを用いて、肝臓からの転移性腫瘍組織試料を肝臓以外の転移性腫瘍組織と比較した。この解析からの混同対照表を表１６に示すが、結果は本質的に偶然の成り行きであり、腫瘍の肝臓及び肝臓以外の起源は識別できないように思われる。したがって、転移性腫瘍組織の分類は、転移に関する代謝物バイオマーカーに基づくものであり、転移性腫瘍の起源組織に基づくものでない。
【０１４６】
表１６．肝臓からの転移性腫瘍と肝臓以外の組織からの転移性腫瘍とを比較した混同対照表
【表１６】
【０１４７】
４３％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの肝臓組織試料中のバイオマーカーのレベルの解析により、約５７％の正確度で、被検者が肝臓以外の組織と比較して、肝臓からの転移性腫瘍を有するかどうかを予測するのに用いることができたが、過誤率は、本質的に偶然の成り行きであり、腫瘍組織の起源（すなわち、肝臓又は肝臓以外）はこれらのバイオマーカーにより予測されないことを示していると思われる。
【０１４８】
（実施例６）対照被検者、低悪性度ＰＣＡを有する被検者及び高悪性度ＰＣＡを有する被検者からの尿試料の分類のためのランダムフォレスト解析
実施例４における尿試料から得られたデータについて、それらを非癌（対照）又は前立腺癌と分類するために、ランダムフォレスト解析を行った。対照試料は、０のグリーソンスコア（メジャー）を有する被検者又は≧４のグリーソンスコア（メジャー）を有する前立腺癌（ＰＣＡ）被検者から得られた尿であった。解析は、尿試料型の６３％正しい分類をもたらした。対照被検者は時間の６２％正しく分類され、一方、前立腺癌（ＰＣＡ）を有する被検者は時間の６４％正しく分類された（表１７）。
【０１４９】
表１７．尿における対照対ＰＣＡの混同対照表
【表１７】
【０１５０】
３７％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの尿中のバイオマーカーのレベルの解析により約６３％の正確度で、被検者が癌を有さないことと比較して、前立腺癌（ＰＣＡ）を有するかどうかを予測するのに用いることができた。
【０１５１】
重要度プロットを図３に示す。この分類のための重要な代謝物を表１８に示す。
【０１５２】
表１８．対照をＰＣＡと識別するのに最も重要な尿バイオマーカー代謝物
【表１８】
【０１５３】
ランダムフォレスト解析はまた、尿試料から実施例４において特定されたバイオマーカーについて、それらをより低悪性度前立腺癌（グリーソンスコアメジャー３）又はより高悪性度前立腺癌（グリーソンスコアメジャー≧４）と分類するために行った。この解析において、２つの癌悪性度の６１％正しい分類がもたらされた。より低悪性度及びより高悪性度前立腺癌は、それぞれ５８％及び７１％正しく分類された（表１９）。
【０１５４】
表１９．より低悪性度前立腺癌及びより高悪性度前立腺癌を有する被検者からの尿を比較した混同対照表
【表１９】
【０１５５】
３９％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの尿中のバイオマーカーのレベルの解析により約６１％の正確度で、被検者がより低悪性度前立腺癌又はより高悪性度前立腺癌を有するかどうかを予測するのに用いることができた。
【０１５６】
重要度プロットを図４に示す。この分類のための重要な代謝物を表２０に示す。
【０１５７】
表２０．より低悪性度前立腺癌及びより高悪性度前立腺癌を有する被検者を識別するための最も重要な尿バイオマーカー代謝物
【表２０】
【０１５８】
（実施例７）対照被検者、より低悪性度ＰＣＡを有する被検者及びより高悪性度ＰＣＡを有する被検者からの血漿試料の分類のためのランダムフォレスト解析
血漿試料から実施例３において得られたデータについて、それらを非癌（対照）又は前立腺癌と分類するために、ランダムフォレスト解析を行った。対照試料は、０のグリーソンスコア（メジャー）を有する被検者又はグリーソンスコア（メジャー）３を有する前立腺癌（ＰＣＡ）被検者から得られた血漿であった。解析は、血漿試料型の６５％正しい分類をもたらした。対照被検者は時間の６８％正しく分類され、一方、前立腺癌（ＰＣＡ）を有する被検者は時間の６０％正しく分類された（表２１）。
【０１５９】
表２１．血漿における対照対より低悪性度ＰＣＡの混同対照表
【表２１】
【０１６０】
３５％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの血漿中のバイオマーカーのレベルの解析により約６５％の正確度で、被検者がより低悪性度前立腺癌を有するか前立腺癌を有しないかどうかを予測するのに用いることができた。
【０１６１】
重要度プロットを図５に示す。この分類のための重要な代謝物を表２２に示す。
【０１６２】
表２２．対照をより低悪性度ＰＣＡと識別するのに最も重要な血漿バイオマーカー代謝物
【表２２】
【０１６３】
ランダムフォレスト解析はまた、実施例３における血漿試料からのバイオマーカーについて、それらを対照（グリーソンスコアメジャー０）又はより高悪性度前立腺癌（グリーソンスコアメジャー≧４、ＰＣＡ）と分類するために行った。この解析において、血漿試料型の７３％正しい分類がもたらされた。対照及びより高悪性度前立腺癌は、それぞれ５８％及び７１％正しく分類された（表２３）。
【０１６４】
表２３．前立腺癌を有さない、及びより高悪性度前立腺癌（高ＰＣＡ）を有する被検者からの血漿を比較した混同対照表
【表２３】
【０１６５】
２７％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの血漿中のバイオマーカーのレベルの解析により約６３％の正確度で、被検者がより高悪性度前立腺癌を有するか、又は前立腺癌を有さないのかを予測するのに用いることができた。
【０１６６】
重要度プロットを図６に示す。この分類のための重要なバイオマーカー代謝物を表２４に示す。
【０１６７】
表２４．前立腺癌を有さない被検者とより高悪性度前立腺癌を有する被検者を識別するための最も重要な血漿バイオマーカー代謝物
【表２４】
【０１６８】
ランダムフォレスト解析はまた、血漿試料からのバイオマーカーについて、それらをより低悪性度前立腺癌（グリーソンスコアメジャー３）又はより高悪性度前立腺癌（グリーソンスコアメジャー≧４）と分類するために行った。この解析において、２つの癌悪性度の６７％正しい分類がもたらされた。より低悪性度及びより高悪性度前立腺癌は、それぞれ６５％及び７１％正しく分類された（表２５）。
【０１６９】
表２５．より低悪性度前立腺癌及びより高悪性度前立腺癌を有する被検者からの血漿を比較した混同対照表
【表２５】
【０１７０】
３３％のＯＯＢ誤差率に基づいて、構築したランダムフォレストモデルは、被検者からの血漿中のバイオマーカーのレベルの解析により約６７％の正確度で、被検者がより低悪性度前立腺癌又はより高悪性度前立腺癌を有するかどうかを予測するのに用いることができた。
【０１７１】
重要度プロットを図７に示す。この分類のための重要な代謝物を表２６に示す。
【０１７２】
表２６．より低悪性度前立腺癌及びより高悪性度前立腺癌を有する被検者を識別するための最も重要な血漿バイオマーカー代謝物
【表２６】
【０１７３】
（実施例８）非命名バイオマーカー化合物の分析特性
下の表２７に、上の表１〜２６に示した同重体及び非命名代謝物のそれぞれの分析特性を示す。表には、列挙した各同重体及び代謝物について、上述の分析方法を用いて得た保持時間（ＲＴ）、保持指標（ＲＩ）、質量、クアント（ｑｕａｎｔ）質量及び極性を含める。「質量」は、化合物の定量に用いた親イオンのＣ１２同位体の質量を意味する。「ｑｕａｎｔ質量」の値は、定量に用いた分析方法の表示を示す。「Ｙ」はＧＣ−ＭＳを示し、「１」はＬＣ−ＭＳを示す。「極性」は、定量イオンの極性が正（＋）又は負（−）であることを示す。
【０１７４】
表２７．同重体及び非命名代謝物の分析特性
【表２７−１】
【表２７−２】
【表２７−３】
【表２７−４】
【表２７−５】
【表２７−６】
【表２７−７】
【表２７−８】
【表２７−９】
【表２７−１０】
【表２７−１１】
【表２７−１２】
【表２７−１３】
【表２７−１４】
【表２７−１５】
【０１７５】
本発明は詳細に、かつその特定の実施形態に関して説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正を行うことができることが同業者に明らかになるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することと
を含む、被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する方法。
【請求項２】
１種又は複数のバイオマーカーが、０．０５未満のｐ値を有する表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４のバイオマーカー及び／又は０．１０未満のｑ値を有する表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４のバイオマーカーから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される２種以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される３種以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される４種以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される５種以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される１０種以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される１５種以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
生物学的試料が前立腺組織であり、１種又は複数のバイオマーカーが表１及び／又は２から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
生物学的試料が血漿であり、１種又は複数のバイオマーカーが表４、６、７、２２、２４及び／又は２６から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
生物学的試料が尿であり、１種又は複数のバイオマーカーが表５、９、１０及び／又は１８から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
試料を質量分析、ＥＬＩＳＡ及び抗体結合からなる群から選択される１種又は複数の手法を用いて分析する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２０、２２及び／又は２４から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することと
を含む、被検者が前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断する方法。
【請求項１４】
被検者から第１の時点に得た第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、
被検者から第２の時点に得た第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニターするために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することと
を含む、被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニターする方法。
【請求項１５】
第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル、第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル、及び／又は第１及び第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルの比較の結果を１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前立腺癌を有し、現在又は以前に組成物の投与を受けている被検者からの生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、（ａ）組成物を投与する前に被検者から得た被検者からの予め採取した生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル、（ｂ）１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性基準レベル、及び／又は（ｃ）１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陰性基準レベルと比較することと
を含む、前立腺癌の治療用の組成物の有効性を評価する方法。
【請求項１７】
被検者から第１の時点に得た被検者の第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、
被検者に組成物を投与することと、
被検者から組成物の投与後の第２の時点に得た被検者の第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、
前立腺癌の治療用の組成物の有効性を評価するために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することと
を含む、前立腺癌の治療における組成物の有効性を評価する方法。
【請求項１８】
前立腺癌を有し、現在又は以前に第１の組成物の投与を受けている第１の被検者からの第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、
前立腺癌を有し、現在又は以前に第２の組成物の投与を受けている第２の被検者からの第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
前立腺癌を治療する第１及び第２の組成物の相対的有効性を評価するために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することと
を含む、前立腺癌を治療するための２種以上の組成物の相対的有効性を評価する方法。
【請求項１９】
１個又は複数の細胞を組成物と接触させること、
１個又は複数の細胞の少なくとも一部或いは細胞に関連する生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
１種又は複数のバイオマーカーのレベルをバイオマーカーの予め決定した標準レベルと比較して、組成物が１種又は複数のバイオマーカーを調節したかどうかを判断することと
を含む、前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを調節する活性について組成物をスクリーニングする方法。
【請求項２０】
バイオマーカーの予め定めた標準レベルが、組成物の非存在下での１種又は複数の細胞中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
バイオマーカーの予め定めた標準レベルが、組成物と接触させなかった１種又は複数の対照細胞中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ｉｎ ｖｉｖｏで実施する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーに関連する１種又は複数の生化学的経路を特定すること、及び
特定された１種又は複数の生化学的経路のうちの少なくとも１種に影響を及ぼし、前立腺癌の潜在的薬物標的であるタンパク質を特定することと
を含む、前立腺癌の潜在的薬物標的を特定する方法。
【請求項２５】
前立腺癌において減少する表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される１種又は複数のバイオマーカーの有効な量を被検者に投与することを含む、前立腺癌を有する被検者を治療する方法。
【請求項２６】
被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の、表３、８、１１、２０及び／又は２６から選択される低悪性度前立腺癌及び／又は高悪性度前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
被検者が低悪性度前立腺癌を有するか又は高悪性度前立腺癌を有するかを判断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することと
を含む、前立腺癌を有する被検者において低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌とを識別する方法。
【請求項２７】
生物学的試料が前立腺組織であり、１種又は複数のバイオマーカーが表３から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
生物学的試料が血漿であり、１種又は複数のバイオマーカーが表８及び／又は２６から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
生物学的試料が尿であり、１種又は複数のバイオマーカーが表１１及び／又は２０から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
１種又は複数のバイオマーカーが、０．０５未満のｐ値を有する表３、８、１１、２０及び／又は２６のバイオマーカー及び／又は０．１０未満のｑ値を有する表３、８、１１、２０及び／又は２６のバイオマーカーから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項１】
被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することと
を含む、被検者が前立腺癌を有するかどうかを診断する方法。
【請求項２】
１種又は複数のバイオマーカーが、０．０５未満のｐ値を有する表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４のバイオマーカー及び／又は０．１０未満のｑ値を有する表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４のバイオマーカーから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される２種以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される３種以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される４種以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される５種以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される１０種以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される１５種以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
生物学的試料が前立腺組織であり、１種又は複数のバイオマーカーが表１及び／又は２から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
生物学的試料が血漿であり、１種又は複数のバイオマーカーが表４、６、７、２２、２４及び／又は２６から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
生物学的試料が尿であり、１種又は複数のバイオマーカーが表５、９、１０及び／又は１８から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
試料を質量分析、ＥＬＩＳＡ及び抗体結合からなる群から選択される１種又は複数の手法を用いて分析する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２０、２２及び／又は２４から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
被検者に前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することと
を含む、被検者が前立腺癌を発現する素因があるかどうかを判断する方法。
【請求項１４】
被検者から第１の時点に得た第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、
被検者から第２の時点に得た第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニターするために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することと
を含む、被検者における前立腺癌の進行／退縮をモニターする方法。
【請求項１５】
第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル、第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル、及び／又は第１及び第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルの比較の結果を１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性及び／又は前立腺癌陰性基準レベルと比較することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前立腺癌を有し、現在又は以前に組成物の投与を受けている被検者からの生物学的試料を分析して、表１、２、４、５、６、７、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、（ａ）組成物を投与する前に被検者から得た被検者からの予め採取した生物学的試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベル、（ｂ）１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陽性基準レベル、及び／又は（ｃ）１種又は複数のバイオマーカーの前立腺癌陰性基準レベルと比較することと
を含む、前立腺癌の治療用の組成物の有効性を評価する方法。
【請求項１７】
被検者から第１の時点に得た被検者の第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、
被検者に組成物を投与することと、
被検者から組成物の投与後の第２の時点に得た被検者の第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定することと、
前立腺癌の治療用の組成物の有効性を評価するために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することと
を含む、前立腺癌の治療における組成物の有効性を評価する方法。
【請求項１８】
前立腺癌を有し、現在又は以前に第１の組成物の投与を受けている第１の被検者からの第１の生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、
前立腺癌を有し、現在又は以前に第２の組成物の投与を受けている第２の被検者からの第２の生物学的試料を分析して、１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
前立腺癌を治療する第１及び第２の組成物の相対的有効性を評価するために、第１の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを第２の試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較することと
を含む、前立腺癌を治療するための２種以上の組成物の相対的有効性を評価する方法。
【請求項１９】
１個又は複数の細胞を組成物と接触させること、
１個又は複数の細胞の少なくとも一部或いは細胞に関連する生物学的試料を分析して、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
１種又は複数のバイオマーカーのレベルをバイオマーカーの予め決定した標準レベルと比較して、組成物が１種又は複数のバイオマーカーを調節したかどうかを判断することと
を含む、前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを調節する活性について組成物をスクリーニングする方法。
【請求項２０】
バイオマーカーの予め定めた標準レベルが、組成物の非存在下での１種又は複数の細胞中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
バイオマーカーの予め定めた標準レベルが、組成物と接触させなかった１種又は複数の対照細胞中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ｉｎ ｖｉｖｏで実施する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２４及び／又は２６から選択される前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーに関連する１種又は複数の生化学的経路を特定すること、及び
特定された１種又は複数の生化学的経路のうちの少なくとも１種に影響を及ぼし、前立腺癌の潜在的薬物標的であるタンパク質を特定することと
を含む、前立腺癌の潜在的薬物標的を特定する方法。
【請求項２５】
前立腺癌において減少する表１、２、４、５、６、７、９、１０、１３、１５、１８、２２及び／又は２４から選択される１種又は複数のバイオマーカーの有効な量を被検者に投与することを含む、前立腺癌を有する被検者を治療する方法。
【請求項２６】
被検者からの生物学的試料を分析して、試料中の、表３、８、１１、２０及び／又は２６から選択される低悪性度前立腺癌及び／又は高悪性度前立腺癌の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
被検者が低悪性度前立腺癌を有するか又は高悪性度前立腺癌を有するかを判断するために、試料中の１種又は複数のバイオマーカーのレベルを、高悪性度前立腺癌と識別する低悪性度前立腺癌陽性基準レベル及び／又は低悪性度前立腺癌と識別する高悪性度前立腺癌陽性基準レベルと比較することと
を含む、前立腺癌を有する被検者において低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌とを識別する方法。
【請求項２７】
生物学的試料が前立腺組織であり、１種又は複数のバイオマーカーが表３から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
生物学的試料が血漿であり、１種又は複数のバイオマーカーが表８及び／又は２６から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
生物学的試料が尿であり、１種又は複数のバイオマーカーが表１１及び／又は２０から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
１種又は複数のバイオマーカーが、０．０５未満のｐ値を有する表３、８、１１、２０及び／又は２６のバイオマーカー及び／又は０．１０未満のｑ値を有する表３、８、１１、２０及び／又は２６のバイオマーカーから選択される、請求項２６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１０−５０４５２７（Ｐ２０１０−５０４５２７Ａ）
【公表日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２９３４９（Ｐ２００９−５２９３４９）
【出願日】平成１９年９月１８日（２００７．９．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７８８０５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３６６９１
【国際公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（５０８０３８６７７）メタボロン インコーポレイテッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＴＡＢＯＬＯＮ ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】８００ Ｃａｐｉｔｏｌａ Ｄｒｉｖｅ， Ｓｕｉｔｅ １， Ｄｕｒｈａｍ， ＮＣ ２７６１２ （ＵＳ）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１８日（２００７．９．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７８８０５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３６６９１
【国際公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（５０８０３８６７７）メタボロン インコーポレイテッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＴＡＢＯＬＯＮ ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】８００ Ｃａｐｉｔｏｌａ Ｄｒｉｖｅ， Ｓｕｉｔｅ １， Ｄｕｒｈａｍ， ＮＣ ２７６１２ （ＵＳ）
【Ｆターム（参考）】
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