吸入器
吸入器について開示する。吸入器は、各ブリスターが一服の薬剤を収納する密封ブリスターのストリップを受け入れるためのハウジングと、各ブリスターをブリスター開口部材と順次位置合わせし、前記薬剤の吸入を容易にするために、前記位置合わせされたブリスターを開けるように、ハウジング内に受け入れられたストリップを移動させる手段とを備える。吸入器は、粘着テープをストリップに貼り付けることで、ブリスター開口部材と予め位置合わせされた開口ブリスターを再封する手段も備える。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粉末状薬剤を経口または経鼻送達するための吸入装置、および、各ブリスターが、本装置のユーザによって吸入される一服の薬剤を収納する穿刺可能な蓋および／または基部を有する、ブリスターストリップを収納する吸入器に関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入装置を用いた薬剤の経口または経鼻送達は、特に、患者がこれらの装置を控えめに人前で比較的使用しやすいという点で、薬剤投与の魅力的な方法である。気道の局部疾患および他の呼吸系疾患を治療するための薬剤送達のみならず、近年では、肺を経由する血流に薬剤を送達するのにこれらが用いられており、皮下注射の必要性をなくしている。
【０００３】
乾燥した粉末製剤では、通常、正確かつ安定して計量された一服分の粉末をそれぞれ収納するカプセルまたはブリスターの形態で、前もって一服分を包装することが一般的である。ブリスターは、一般に、延性のある箔のラミネート、またはプラスチック材料で冷間成形され、製造時、およびブリスター内への一服の薬の導入後、ブリスターの周縁が加熱シールされる穿刺可能または剥離可能な蓋を備える。光や紫外線からの保護に加えて、水の進入や酸素などのガスの浸透から薬を保護するので、ポリマーブリスターまたはゼラチンカプセルよりも箔のブリスターが好ましい。これらの全ては、薬がさらされると、吸入器の送達特性に悪い影響を与え得るものである。従って、ブリスターは、個々の一服の薬に対する優れた環境保護性を提供する。
【０００４】
各ブリスターが予め計量され個別に包装された送達すべき一服の薬を収納する多数のブリスターからなるブリスターパックを受け入れる吸入装置が知られている。装置を作動させると、機構によって、ブリスターを穿刺するかまたは蓋を剥がすなどによってブリスターを破るか破裂させ、患者が吸入すると、ブリスターを通して空気が引き出されてブリスター内の薬が搬出され、ブリスターから運ばれた薬が装置を通り患者の気道を経由して肺に達する。圧縮空気またはガスもしくは他の推進剤を用いて、ブリスターから一服の薬を搬出してもよい。あるいは、ブリスターを穿刺または開口する機構により、一服の薬をブリスターから容器に押し出すかまたは噴射し、その後、一服の薬を吸入してもよい。
【０００５】
使用のたびにブリスターを開けたりおよび／またはブリスターを装置に挿入したりする必要なしに、多数の用量を保持でき、ある期間にわたって繰り返し用いることができる吸入器があれば、有利である。従って、従来の装置の多くは、それぞれが一服の薬剤を収納する多数のブリスターまたはストリップのブリスターを格納する手段を含む。一服の薬が吸入されると、インデックス機構が開封機構から前の空になったブリスターを遠ざけ、中身を吸入するために開ける準備が整った位置に新しいブリスターを移動させる。
【０００６】
前述のタイプの吸入器は、２００４年１０月１８日出願の出願人自身の同時係属国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４４１６号、および２００３年１０月１７日出願のＧＢ出願第０３２４３５８．１号に基づく優先権の主張から知られている。この国際出願は、国際公開第２００５／０３７３５３Ａ１号として公開されている。
【０００７】
国際公開第２００５／０３７３５３Ａ１号に記載されクレームされており、なおかつ、添付図面の図１ａおよび図１ｂに示す一実施形態によれば、吸入器１は、コイル状ストリップのブリスター３を収納するハウジング２を有する。単一の作動レバー５を備えるインデックス機構４は、一度に１つのコイル状ブリスター３を引き出す。このため、アクチュエータ５が図１ｂの矢印「Ａ」に示す方向に回動すると、各ブリスターがブリスターロケータシャーシ６を通過し、続いて、ブリスター穿刺ステーション７を通過する。
【０００８】
アクチュエータ５の各移動でブリスター穿刺ステーション７に配置されたブリスター３ａは、アクチュエータ５のリターンストロークで、アクチュエータ５自身上の穿刺要素８によって（図１ｂの矢印「Ｂ」に示す方向に）穿刺される。このため、ユーザがマウスピース９を介して吸入すると、ブリスター３ａ内に気流が発生してその中に含まれる一服の薬が引き出され、ブリスター３ａから出てマウスピース９を経由しユーザの気道へと運ばれる。
【０００９】
上述し、かつ、上記の刊行物に記載の吸入装置１は、これらのタイプの装置に関連する多くの公知の課題に対処してきたが、装置内には少数の使用済ブリスター３のみを保管するように設計されている。ブリスター３がその数を超えると、装置１のハウジングの外に延びるため、ユーザは、装置１内に留まっている未使用ブリスター３から使用済ブリスター３を切り離し、分離した部分を処分しなければならない。
【００１０】
使用済ブリスターを取り出す装置は特に小型で軽量であるという利点を有するが、完全一体型の装置も提案されている。そのような装置の１つは、図３０を参照しながら国際公開第２００５／０３７３５３Ａ１号に記載されている。別バージョンについても、出願人自身が先に出願した、２００７年７月６日出願の欧州特許出願第０７１１１９９８．６号に記載されている。ここでは、使用済ブリスター３は全て装置１０内に保持されるため、装置内に留まっている未使用ブリスター３から使用済ブリスター３を切り離す必要はもはやない。このタイプの完全一体型装置１０（１つのバージョンを図２に示す）では、使用済ブリスター３は全て装置１０のハウジング１１内に保持されるため、ユーザはブリスターストリップ３の使用済部分を定期的に取り外したり処分したりすることを心配する必要がもはやない。図示したバージョンの装置１０では、使用済ブリスター３は、ストリップ３の使用済部分を装置１０のハウジング１１内にぴったりと巻き付ける可撓性うず巻形要素１２に送り込まれる。どの使用済ブリスター３にもユーザは接触する必要がないため、使用済ブリスター３上に残存する残留薬剤によって指が汚れる可能性を回避できることも分かるであろう。
【００１１】
完全一体型装置に伴う潜在的な複雑さは、少量、通常、だいたい１％〜５％の粉末薬剤が、吸入後に各ブリスター内に留まり得ることである。さらに、穿刺または破られているブリスター内の薬剤を予め吸入することなく患者がストリップをインデックスすると、残留粉末の量はかなりのものになる。この粉末は開口ブリスターから漏れ出て、吸入器のハウジングまたは機構に入り込む場合がある。従って、未使用ブリスターが遊離粉末によって汚染されないようにすることが重要であり、遊離粉末は、装置の動作に悪影響を及ぼし、かつ、穿刺ブリスターの中身と共にいくらかの残留粉末を患者が吸入し得るため、設定用量を超える結果を患者にもたらし得る。
【００１２】
さらに、残留粉末が一定期間にわたって外気に曝されると、劣化してしまい吸入に適さなくなることもある。
【００１３】
上述した出願人の先に出願した出願は、可撓性および／または可動性の分割壁によって使用済ブリスターストリップと未使用ブリスターストリップとを互いに分離することで粉末汚染の問題に対処しようとしている。分割壁は、未使用ブリスター部屋と使用済ブリスター部屋との間に粉末薬剤が通過しないように吸入器の前記側壁間の前記空間にわたって延在するように構成されている。装置の使用済ブリスター部屋と未使用ブリスター部屋との間に固定壁を提供することは、出願人自身の先に出願した、２００７年７月６日出願の欧州特許出願第０７１１１９９６．０号からも知られている。
【００１４】
可撓性／可動性または固定の分割壁を設けることは粉末汚染の問題を実質的に解消するのに十分であるが、本発明は、同一の問題に対して代替解決策を提供し、残留粉末が装置内に留まっている未使用ブリスターを汚染し、ユーザによって吸入されることを防止しようとするものである。本発明は、使用済ブリスターが全てハウジング内に保持される装置に限らず、患者がストリップの使用済部分を切り離す際に患者の指と残留薬剤とが接触しないように使用済ブリスターが装置から放出される図１を参照して説明した装置にも適用可能である。
【００１５】
本発明の目的は、ブリスターを穿刺し、吸入位置、あるいは、ブリスター穿刺または開口部材と位置合わせされている位置から前方にインデックスした後に、穴の開いたブリスターを効果的に再封することである。ブリスターを再封することで、そのブリスター内に留まっている残留薬剤がその中に閉じ込められ、ブリスターから漏れ出ることができず、他の未使用ブリスター、装置の構成部品、もしくは、ストリップの使用済部分の取り扱いに用いた患者の指を汚染しない。
【００１６】
本発明によれば、各ブリスターが一服の薬剤を収納する密封ブリスターのストリップを受け入れるためのハウジングと、各ブリスターをブリスター開口部材と順次位置合わせし、前記薬剤の吸入を容易にするために、前記位置合わせされたブリスターを開けるように、ハウジング内に受け入れられたストリップを移動させる手段と、粘着テープをストリップに貼り付けることで、ブリスター開口部材と予め位置合わせされた開口ブリスターを再封する手段とを備える吸入器を提供する。
【００１７】
開口ブリスターを再封する手段は、ストリップを移動させる手段の動作に応じて開口ブリスターを再封するように構成されているのが有利である。
【００１８】
一実施形態において、開口ブリスターを再封する手段は、粘着テープのリールを受け入れるためにハウジング内にシャフトを備え、これにより、粘着テープは、リールから引き出され、開口ブリスターを再封するためにストリップの表面に貼り付けることができる。
【００１９】
シャフトは、シャフトを中心にして回転自在に取り付けられている粘着テープのリールを受け入れるように構成されているのが好ましい。
【００２０】
一実施形態において、開口ブリスターを再封する手段は、粘着テープがリールから引き出され、なおかつ、ストリップの表面に貼り付けられる前に粘着テープがその周囲を通過するシャフトと平行ではあるが間隔をあけて配置されている案内要素を備えるのが好ましい。
【００２１】
案内要素は、粘着テープがリールから引き出される際に案内要素の上を摺動するように固定されていてもよい。
【００２２】
シャフトは、ハウジング内に受け入れられたストリップの表面と平行ではあるが間隔をあけて配置されている軸を有し、前記シャフトは、ハウジングに可動可能に取り付けられているのが好ましい。
【００２３】
粘着テープがシャフト上に受け入れられたリールから引き出されると、シャフトの軸が前記表面に近付けられるように、シャフトを取り付けてもよい。
【００２４】
一実施形態において、吸入器は、ストリップの表面に向かう方向にシャフトを付勢するバイアス手段を備えてもよい。
【００２５】
シャフトは、反対側の端部でハウジングに回動可能に取り付けられたアームの一端部から延びていてもよい。
【００２６】
一実施形態において、シャフトの端部を摺動可能に受け入れるため、ハウジング内にガイドスロットを備えてもよい。シャフトの端部がスロット内を摺動するため、粘着テープがリールから引き出されると、シャフトがストリップの表面に向かって動くように、ガイドスロットは構成することができる。
【００２７】
一態様によれば、本発明による吸入器のハウジング内に受け入れられた粘着テープのリールを備える。
【００２８】
別の態様によれば、ハウジング内に受け入れられたコイル状ブリスターストリップを備える。
【００２９】
粘着テープを引き出すためにリールがそれを中心として回転自在に取り付けられている軸は、ハウジング内のストリップを動かす手段の動作時に、ストリップをほどくようにコイル状ストリップがそれを中心として回転する軸と略平行であるのが好ましい。
【００３０】
一実施形態において、粘着テープの先端をリールから引き出し、ストリップの表面に貼り付ける。
【００３１】
粘着テープのリールは片面に粘着面を有し、粘着面がシャフトの軸に向かって内側に面するように、リールは巻かれているのが好ましい。あるいは、前記リールは、粘着面がシャフトの軸から離間する外側に面するように巻かれていてもよい。
【００３２】
本発明の別の態様によれば、各ブリスターが一服の薬剤を収納する密封ブリスターのストリップを受け入れるためのハウジングを備える吸入器を組み立てる方法であって、本方法は、ハウジング内にコイル状ブリスターストリップと粘着テープのリールを一緒に配置し、前記粘着テープの先端をリールから引き出し、ストリップの表面に貼り付ける工程を含む方法を提供する。
【００３３】
本発明の吸入器は、受動装置であっても能動装置であってもよいことが理解されるであろう。受動装置では、ユーザがマウスピースを介して吸入する際に生じた空気の流れによって薬剤が引き出される。しかしながら、能動装置では、吸入器は、ブリスターを通る加圧ガス流または空気流を発生させて、薬剤を引き出し、ブリスターから出てマウスピースを経由しユーザの気道へと運ぶための手段を備える。一実施形態において、吸入器は、ハウジング内に加圧ガスまたは空気の供給源を備えていてもよい。
【００３４】
添付図面の図４乃至図７を参照しながら、単なる例として本発明の実施形態を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１ａ】図１ａに示す位置から、インデックスホイールを駆動する図１ｂに示す位置までのアクチュエータの動きによって、どのようにブリスターストリップが順次移動してブリスター穿刺ステーションと位置合わせするのかを示す、従来の吸入装置の側断面図である。図１ａに示すように、アクチュエータが通常位置に戻ると、アクチュエータ上の穿刺ヘッドが、位置合わせされたブリスターの蓋を穿刺する。
【図１ｂ】図１ａに示す位置から、インデックスホイールを駆動する図１ｂに示す位置までのアクチュエータの動きによって、どのようにブリスターストリップが順次移動してブリスター穿刺ステーションと位置合わせするのかを示す、従来の吸入装置の側断面図である。図１ａに示すように、アクチュエータが通常位置に戻ると、アクチュエータ上の穿刺ヘッドが、位置合わせされたブリスターの蓋を穿刺する。
【図２】使用済ブリスターが全てハウジング内に保持される従来の完全一体型装置の側断面図である。
【図３ａ】従来のコイル状ブリスターストリップの斜視図と、かかるコイル状ブリスターストリップをその中に配置した吸入器の簡略図の斜視図とをそれぞれ示す。
【図３ｂ】従来のコイル状ブリスターストリップの斜視図と、かかるコイル状ブリスターストリップをその中に配置した吸入器の簡略図の斜視図とをそれぞれ示す。
【図４】ブリスターストリップに隣接し、ブリスターストリップの使用済部分にわたって延在するように部分的に引き出された粘着テープのリールを示すコイル状ブリスターストリップの斜視図を示す。
【図５】図３ｂに示す装置などの吸入装置のハウジング内に受け入れられたコイル状ブリスターストリップと、粘着テープのリールとを示す。
【図６】図２に示すものと同様であるが、粘着テープのリールを組み込んだ吸入装置の側断面図を示す。
【図７】ブリスターストリップに隣接した粘着テープのリールを示す、別の実施形態によるコイル状ブリスターストリップの斜視図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
「未使用」と「使用済」ブリスターの両方について本明細書を通して参照する。「未使用」ブリスターとは、ブリスター穿刺ステーションを通過しておらず、その中に含まれる薬剤が完全な状態のままであるブリスターのことを言うことを理解されたい。
【００３７】
「使用済」ブリスターとは、ユーザによるアクチュエータの動きに応じてブリスター穿刺ステーションを通過し、その中に含まれる一服の薬にアクセスして入手可能にするため穿刺されたブリスターのことを言う。一般に、「使用済」ブリスターとは、薬剤が吸入されたブリスターのことを言うが、ブリスター穿刺ステーションを通過し、穿刺されたが、その中に含まれる一服の薬のいくぶんあるいは全部がまだ入っているブリスターを含むことにも留意されたい。これは、例えば、ユーザがアクチュエータを動かして、先に穿刺されたブリスターから薬剤を吸入することなくブリスターストリップを動かした場合に発生することがある。
【００３８】
次に図３ａおよび図３ｂを参照すると、従来のコイル状ブリスターストリップと、図１ａおよび図１ｂをそれぞれ参照しながら既に説明したタイプの吸入装置のハウジング内に配置されたコイル状ブリスターストリップとが示されている。ストリップがはっきり見えるように、装置の構成要素は透明にして示している。装置のインデックス機構および他の部品は、はっきり示すために省略されている。図３ｂから分かるように、２個のブリスター３ａがブリスター穿刺ステーションを通過し、各々に２個の開口部３ｂが穿刺されている。残留粉末が漏れ出て、ストリップ３の未使用部分を汚染したり、および／または、装置の内面および構成要素を覆うことができるのは、これらの開口部を通じてである。
【００３９】
図４は、ストリップ３に隣接して配置される粘着テープのリール１５（その軸「Ａ」はストリップ３の上面３ｃに平行）を加えることで変更された図３ａのコイル状ブリスターストリップ３を示す。リールから延びている粘着テープの一端部はガイドポストまたはシャフト１６の周りに送り込まれており、そこからストリップの上面３ｃを通過し、上面に貼り付いて覆い、開口ブリスター３を密封する。リール１５およびストリップ３は互いに取り付けられ、吸入装置のハウジング内に一緒に挿入されてもよいと考えられる。この例では、テープ１５の端部の一部は、図４に示すように、挿入前にブリスターストリップ３の先端の一部に貼り付けてもよい。これにより、テープ１５とストリップ３とが確実に正確に位置合わせされる。図５に示すように、組み合わされたブリスターストリップ３およびテープリール１５を装置のハウジング１７内に挿入すると、リール１５は、軸１８（図６を参照）の上を、テープ１５は、ガイドポスト１６の周りを摺動することができる。両者はいずれもハウジング自体の一部を形成していてもよい。軸１８は、リール１５がその周りを自由に回転できるため、ストリップ３がインデックスされるとテープがリール１５から分配され、ストリップ３の上面３ｃと、さらに重要なことは、開口ブリスターを覆うようになっている。粘着テープ１５はリールから効果的に引っ張られるかまたは引き出されてリール１５を軸Ａを中心にして回転させ、テープ１５を引き出してストリップ３の上面に貼り付けることで、穿刺ブリスターを密封する。
【００４０】
ストリップ３のインデックス時にテープはリール１５から引き出されるのが好ましいが、リール１５を引き出すために別個の駆動素子（図示せず）を設けることができることも考えられる。
【００４１】
ガイドポスト１６は、テープがその上を摺動するように固定されるのが好ましいが、回転してもよい。ポスト１６は、テープ１５を押圧してストリップ３と接触させるように、ストリップの表面３から接離してポスト１６の軸に直角の方向に動くように取り付けてもよい。一実施形態において、ポスト１６は、ストリップ３の表面に向かう方向に付勢されていてもよい。
【００４２】
テープがガイドポスト１６の上を通過するため、テープ１５がストリップ３に印加される角度は、リール１５上に残っているテープの直径が変化しても一定のままである。
【００４３】
図２に示すものと同様の完全一体型装置を図６に示す。しかしながら、この装置は、図４および図５を参照しながら説明したように、粘着テープのリールを設けることによって本発明により変更されていることを理解されたい。リール１５は「Ｘ」とマークされた位置にできるだけ接近させて配置し、ブリスターがここで穿刺されるため、穿刺ブリスターが穿刺位置から離間して動くとすぐにテープ１５が分配されて穿刺ブリスターを覆うため、開口ブリスターを密封し、残留粉末の漏れを最小限または防止することを理解されたい。
【００４４】
本発明の別の実施形態を図７に示す。この実施形態において、リール２１の軸２０は、反対側の端部でハウジング上の固定ピボット２３に回動可能に取り付けられたテンションアーム２２の自由端に取り付けられ、該自由端から延びている。インデックスされる際にブリスターストリップ３ｃが動いてテープのリール２１の端部を引っ張ることでリール２１が付勢されてブリスターストリップ３ｃの表面と接触するように、アームピボットは位置決めされている。さらに、ブリスターストリップ面３ｃに向かってアーム２２をさらに付勢するために、バネなどのアクティブ付勢要素を組み込むことができる。この実施形態において、テープは、図５の実施形態におけるより従来の巻付けリールとは反対に、粘着面が外に向いた状態でリール上に逆に巻かれていることを理解されたい。テープは、ガイドポストの上を通過するのではなく、リール２１からブリスターストリップ３の表面３ｃに直接取り付けられる。ストリップ３がインデックスされると、粘着テープがリール２１から引き出されて、固定ピボット２３を中心にしてテンションアーム２２を回転させることで、ストリップ３の表面３ｃに対してリール２１をさらに引き込み、ストリップの表面３に垂直な付加的な力を与え、これにより、粘着テープがストリップの表面３に粘着するのを助ける。前方にインデックスされる際にブリスターストリップに向かってリールを引き込むことができるように構成されている、ハウジング内のブラインドスロットにリールの軸を取り付けることによって、別の不図示の実施形態においても同様の効果が得られる。
【００４５】
図７は、図４および図５のテープ分配構成である完全一体型装置を示しているが、上記パラグラフに記載されたテープ分配構成を図７に示す装置などにも用いることができることを理解されたい。
【００４６】
ストリップ３の使用済部分を受け入れるためのうず巻形要素１２を用いる完全一体型装置において、テープの上面、すなわち、非粘着面は、うず巻形要素に対するストリップの使用済部分の動きを向上させて摩擦を最小限にするように、低摩擦特性を有してもよいし、特に滑らかであってもよいことを理解されたい。
【００４７】
本発明の吸入器を用いることで、種々の薬剤を単独投与することができる。使用してもよい具体的な活性薬剤または薬剤としては、以下に列記したクラスの１つ以上の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
１）例えば、アンフェタミン、アプラクロニジン、ビトルテロール、クロニジン、コルテロール、ドブタミン、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、エチルノルエピネフリン、フェノテロール、ホルモテロール、グアナベンズ、グアンファシン、ヒドロキシアンフェタミン、イソエタリン、イソプロテレノール、イソタリン、メフェンテルミン、メタラミノール、メタンフェタミン、メトキサミン、メトペンテルミン、メチルドパ、メチルフェニデート、メタプロテレノール、メタラミノール、ミトドリン、ナファゾリン、ノルエピネフリン、オキシメタゾリン、ペモリン、フェニレフリン、フェニルエチルアミン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、プレナルテロール、プロカテロール、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チラミン、およびキシロメタゾリンなどのアドレナリン作動薬。
【００４９】
２）例えば、アセブトロール、アルフゾシン、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブナゾシン、ブチロフェノン、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、クロルプロマジン、ドキサゾシン、麦角アルカロイド、エスモロール、ハロペリドール、インドラミン、ケタンセリン、ラベタロール、レボブノロール、メドロキサロール、メチプラノロール、メトプロロール、ネビボロール、ナドロール、ナフトピジル、オクスプレノロール、ペンブトロール、フェノチアジン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピンドロール、プラゾシン、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、タムスロシン、テラゾシン、チモロール、トラゾリン、トリマゾシン、ウラピジル、およびヨヒンビンなどのアドレナリン拮抗薬。
【００５０】
３）例えば、ベタニジン、デブリソキン、グアベンキサン、グアナドレル、グアナゾジン、グアネチジン、グアノクロル、およびグアノキサンなどのアドレナリン作動性ニューロン遮断薬。
【００５１】
４）例えば、ブプレノルフィンなどの依存症の治療薬。
【００５２】
５）例えば、ジスルフィラム、ナロキソン、およびナルトレキソンなどのアルコール依存症の治療薬。
【００５３】
６）例えば、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、およびタクリンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含むアルツハイマー病を管理するための薬剤。
【００５４】
７）例えば、アメトカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ヒドロコルチゾン、ケタミン、リグノカイン、メチルプレドニゾロン、プリロカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、およびチロトリシンなどの麻酔薬。
【００５５】
８）例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル塩酸塩、リシノプリル、モエキシプリル塩酸塩、ペリンドプリル、クイナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
【００５６】
９）例えば、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、メドキソミル、オルメサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤。
【００５７】
１０）例えば、アデノシン、アミドダロン、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、リドカイン塩酸塩、メキシレチン、プロカインアミド、プロパフェノン、およびキニジンなどの抗不整脈剤。
【００５８】
１１）例えば、アクラルビシン、アモキシシリン、アンホテリシン、アジスロマイシン、アズトレオナム、クロルヘキシジン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、コリスチメタート、ダクチノマイシン、ジリスロマイシン、ドリペネム、エリスロマイシン、フサファンギン、ゲンタマイシン、メトロニダゾール、ムピロシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ニスタチン、オレアンドマイシン、ペンタミジン、ピマリシン、プロベネシド、ロキシスロマイシン、スルファジアジン、およびトリクロサンなどの抗生物質および抗菌薬（βラクタム系、フルオロキノロン系、ケトリド系、マクロライド系、スルホンアミド系、およびテトラサイクリン系を含む）。
【００５９】
１２）例えば、アブシキマブ、アセノクマロール、アルテプラーゼ、アスピリン、ベミパリン、ビバリルジン、セルトパリン、クロピドグレル、ダルテパリン、ダナパロイド、ジピリダモール、エノキサパリン、エポプロステノール、エプチフィバチド、ホンダパリン、ヘパリン（低分子量ヘパリンを含む）、ヘパリンカルシウム、レピルジン、フェンインジオン、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、チンザパリン、チロフィバン、およびワルファリンなどの抗凝血剤。
【００６０】
１３）例えば、チアガビンおよびビガバトリンを含むＧＡＢＡ類似体；ペントバルビタールを含むバルビツレート；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、およびゾラゼパムを含むベンゾジアゼピン；フェニトインを含むヒダントイン；ラモトリギンを含むフェニルトリアジン；アセタゾラミド、カルバマゼピン、エトスキシミド、ホスフェニトイン、ガバペンチン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、ピラセタム、プレガバリン、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、トピラメート、バルプロ酸、およびゾニサミドを含む様々な抗痙攣剤などの抗痙攣剤。
【００６１】
１４）例えば、アミネプチン、アミトリプチリン（３環系もしくは４環系のアミトリプチリン）、アモキサピン、ブトリプチリン、シアノプラミン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、レボプロチリン、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラセン、メタプラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、セチプチリン、チアネプチン、およびトリミプラミンを含む３環系もしくは４環系抗うつ剤；クロボキサミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびベンラファキシンを含む選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ）；シタロプラム、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イフォキセチン、ミルナシプラン、ノミフェンシン、オキサプロチリン、パロキセチン、セルトラリン、シブトラミン、ベンラファキシン、ビクアリン、およびジメルジンを含む選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）；デメキシプチリン、デシプラミン、オキサプロチリン、およびレボキセチンを含む選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩｓ）；ミルタザピンを含むノルアドレナリンおよび選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＡＳＳＡｓ）；アミフラミン、ブロファロミン、クロルギリン、α−エチルトリプタミン、エトペリドン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メベナジン、メジフォキサミン、モクロベミド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、フェニプラジン、ピルリンドール、プロカルバジン、ラサギリン、サフラジン、セレギリン、トロキサトン、およびトラニルシプロミンを含むモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）；ベナクチジンおよびジベンゼピンを含むムスカリン性拮抗剤；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、およびチアスピロンを含むアザスピロン；ならびに、アセトフェナジン、アデメチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン、アドラフィニル、アメセルギド、アミネプチン、アンペロジド、ベナクチジン、ベンモキシン、ビネダリン、ブプロピオン、カルバマゼピン、カロキサゾン、セリクラミン、コチニン、フェゾラミン、フルペンチキソール、イダゾキサン、ケタンセリン、レボプロチリン、リチウム塩、マプロチリン、メジフォキサミン、メチルフェニデート、メトラリンドール、ミナプリン、ネファゾドン、ニソキセチン、ノミフェンシン、オキサフロザン、オキシトリプタン、フェニルヒドラジン、ロリプラム、ロキシンドール、シブトラミン、テニロキサジン、チアネプチン、トフェナシン、トラザドン、トリプトファン、ビロキサジン、およびザロスピロンを含む他の抗うつ剤などの抗うつ剤。
【００６２】
１５）例えば、アトロピン、ベンズアトロピン、ビペリデン、シクロペントレート、グリコピロレート、ヒヨスチン、臭化イプラトロピウム、塩酸オルフェナジン、臭化オキシトロプリウム、オキシブチニン、ピレンゼピン、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピベリン、テレンゼピン、チオトロピウム、トリヘキシフェニジル、トロピカミド、およびトロスピウムなどの抗コリン剤。
【００６３】
１６）例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾンなどの抗糖尿病薬。
【００６４】
１７）例えば、デフェロキサミン、塩化エドロホニウム、フルマゼニル、ナルメフェン、ナロキソン、およびナルトレキソンなどの解毒剤。
【００６５】
１８）例えば、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ベスタヒスチン、ブロモプリド、ブクリジン、クロルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ドンペリドン、ドラセトロン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メトクロプラミド、メトピマジン、ナビロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、スコポラミン、トリエチルペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンザミド、およびトロピセトロンなどの制吐剤。
【００６６】
１９）例えば、アクリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロンフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスメデトミジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、およびトリメプラジンなどの抗ヒスタミン剤。
【００６７】
２０）例えば、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、シドフォビル、エファビレンツ、ファミシクロビル、ホスカルネット、ガンシクロビル、イドクスウリジン、インジナビル、イノシンプラノベクス、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、オセルタミビル、パリビズマブ、ペンシクロビル、プレコナリル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ルプリントリビル（ｒｕｐｒｉｎｔｒｉｖｉｒ）、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、およびインターフェロンなどの抗ウイルス剤（ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ならびにプロテアーゼ阻害剤を含む）；ダプソンなどのＡＩＤＳ補助薬；トブラマイシンなどのアミノグリコシド系；アンホテリシン、カスポファンギン、クロトリマゾール、エコナゾール ニトレート、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニスタチン、テルビナフィン、およびボリコナゾールなどの抗真菌剤；キニンなどの抗マラリア薬；カプレオマイシン、シプロフロキサシン、エタンブトール、メロペネム、ピペラシリン、リファンピシン、およびバンコマイシンなどの抗結核薬；セファゾリン、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォキシチン、セファセトリル、セファレキシン、セファログリシン、およびセファロリジンなどのβラクタム系；セファロスポリンＣ、およびセファロチンなどのセファロスポリン系；セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セファマイシンＣ、セファピリン、およびセファラジンなどのセファマイシン系；クロファジミンなどの抗らい菌薬；アモキシシリン、アンピシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン、ヘタシリン、メタムピシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペニシリン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、およびペニシリンＶなどのペニシリン系；シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、およびテマフロキサシンなどのキノロン系；ドキシサイクリンおよびオキシテトラサイクリンなどのテトラサイクリン系；リネゾリド、トリメトプリム、およびスルファメトキサゾールなどの様々な抗感染薬などの抗感染症薬。
【００６８】
２１）例えば、ドロロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェンなどの抗腫瘍薬。
【００６９】
２２）例えば、アマンタジン、アンドロピニロール、アポモルヒネ、バクロフェン、ベンセラジド、ビペリデン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、カルビドパ、エリプロジル、エンタカポン、エプタスチグミン、エルゴリン、ガランタミン、ラザベミド、レボドパ、リスリド、マジンドール、メマンチン、モフェギリン、オルフェナドリン、トリヘキシフェニジル、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロシクリジン、プロペントフィリン、ラサギリン、レマセミド、ロピネロール、セレギリン、スフェラミン、テルグリド、およびトルカポンなどの抗パーキンソン病薬。
【００７０】
２３）例えば、アセトフェナジン、アリザプリド、アミスルプリド、アミキサピン、アンペロジド、アリピプラゾール、ベンペリドール、ベンズキナミド、ブロムペリドール、ブラメイト、ブタクラモール、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピプラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、クロザピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、メトフェナザート、モリンドロン、オランザピン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ゾテピン、およびズクロペンチキソール；脂肪族化合物、ピペリジン系、およびピペラジン系を含むフェノチアジン系；チオキサンテン系、ブチロフェノン系、および置換ベンズアミド系などの抗精神病薬。
【００７１】
２４）例えば、ジクロフェナク、ヘパリノイド、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、レフルノミド、およびテリフルノミドなどの抗リウマチ薬。
【００７２】
２５）例えば、アジナゾラム、アルピデム、アルプラゾラム、アルセロキシロン、アムフェニドン、アザシクロノール、ブロマゼパム、ブロミソバルム、ブスピロン、カプトジアミン、カプリド、カルブクロラール、カルブロマール、クロラールベタイン、クロルジアゼポキシド、クロベンゼパム、エンシプラジン、フレシノキサン、フルラゼパム、ヒドロキシジン、イプサピラオン、レソピトロン、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロキサピン、メクロクアロン、メデトミジン、メタクアロン、メスプリロン、メトミデート、ミダゾラム、オキサゼパム、プロパノロール、タンドスピロン、トラザドン、ゾルピデム、およびゾピクロンなどの抗不安薬。
【００７３】
２６）例えば、ドロナビノールなどの食欲刺激剤。
【００７４】
２７）例えば、フェンフルラミン、フェンテルミン、およびシブトラミンなどの食欲抑制薬；例えば、膵性リパーゼ阻害剤、セロトニン、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、および抗食欲減退薬などの抗肥満治療薬。
【００７５】
２８）例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン系。
【００７６】
２９）例えば、アレンドロ酸ナトリウム、ナトリウムクロドロネート、エチドロネート二ナトリウム、イバンドロン酸、パミドロネート二ナトリウム、イセドロネートナトリウム、チルドロン酸、およびゾレドロン酸などのビスホスホネート剤。
【００７７】
３０）例えば、シロスタゾール、ジピリダモール、および血液因子などの血液調整剤。
【００７８】
３１）例えば、アセブタロール、アデノシン、アミロリド、アミオダロン、アテノロール、ベナゼプリル、ビソプロロール、ブメタニド、カンデサルタン、カプトプリル、クロニジン、ジルチアゼム、ジソピラミド、ドフェチリド、ドキサゾシン、エナラプリル、エスモロール、エタクリン酸、フレカニド、フロセミド、ゲンフィブロジル、イブチリド、イルベサルタン、ラベトロール、ロサルタン、ロバスタチン、メトラゾン、メトプロロール、メキシレチン、ナドロール、ニフェジピン、ピンドロール、プラゾシン、プロカインアミド、プロパフェノン、プロプラノロール、クイナプリル、キニジン、ラミプリル、ソタロール、スピロノラクトン、テルミサルタン、トカイニド、トルセミド、トリアムテレン、バルサルタン、およびベラパミルなどの心血管薬。
【００７９】
３２）例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レラカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピンおよびベラパミルなどのカルシウムチャンネル遮断薬。
【００８０】
３３）例えば、アンフェタミン、ブルシン、カフェイン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、マジンドール、メチフェニデート、モダフィニル、ペモリン、フェンテルミン、およびシブトラミンなどの中枢神経系興奮薬。
【００８１】
３４）例えば、アシピモックス、アトルバスタチン、シプロフィブレート、コレスチポール、コレスチラミン、ベザフィブレート、エゼチミベ、フェノフィブレート、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、イスパグフラ、ニコチン酸、オメガ−３トリグリセリド、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンなどのコレステロール降下剤。
【００８２】
３５）例えば、緑膿菌感染症に対するワクチン（例：Ａｅｒｕｇｅｎ（登録商標））、α１−アンチトリプシン、アミカシン、セファドロキシル、デヌホソール、デュラマイシン、グルタチオン、マンニトール、およびトブラマイシンなどの嚢胞性線維症を管理するための薬剤。
【００８３】
３６）例えば、アデノシンおよびアミノ馬尿酸などの診断薬。
【００８４】
３７）例えば、メラトニン、およびビタミンＥを含むビタミン類などの栄養補助食品。
【００８５】
３８）例えば、アミロライド、ベンドロフルメチアジド、ブメタニド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、フロセミド、インダパミド、メトラゾン、スピロノラクトン、およびトラセミドなどの利尿薬。
【００８６】
３９）例えば、アマンタジン、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、およびロピネロールなどのドーパミンアゴニスト。
【００８７】
４０）例えば、アポモルヒネ、二酢酸アポモルヒネ、モキシシリト、フェントラミン、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤（シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、およびヨヒンビンなど）などの勃起不全症のための薬剤。
【００８８】
４１）例えば、アトロピン、ヒオスシアミン、ファモチジン、ランソプラゾール、ロペラミド、オメプラゾール、およびレベプラゾールなどの胃腸薬。
【００８９】
４２）例えば、コルチゾン、エピネフリン、エストラジオール、インスリン、オスタボリン−Ｃ、副甲状腺ホルモン、およびテストステロンなどのホルモンおよびアナログ。
【００９０】
４３）例えば、デスモプレシン、ランレオチド、リュープロリド、オクトレオチド、ペグビソマント、プロチレリン、サルコトニン、ソマトロピン、テトラコサクチド、チロキシン、およびバソプレシンなどのホルモン薬。
【００９１】
４４）例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、およびグリキドンを含むスルホニル尿素剤；メトフォルミンを含むビグアナイド剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ナテグリニド、レパグリニド、およびアカルボースを含むチアゾリジンジオン剤などの血糖低下剤。
【００９２】
４５）免疫グロブリン。
【００９３】
４６）例えば、インターフェロン（例：インターフェロンベータ−１ａおよびインターフェロンベータ−１ｂ）、およびガラティラメルなどの免疫調節薬。
【００９４】
４７）例えば、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸、ラパマイシン、シロリムス、およびタクロリムスなどの免疫抑制薬。
【００９５】
４８）例えば、クロモグリケート、ヨードキサミド、ネドクロミル、ケトチフェン、トリプターゼ阻害剤、およびペミロラストなどの肥満細胞安定剤。
【００９６】
４９）例えば、アルモトリプタン、アルペロプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アテノロール、クロニジン、コデイン、コプロキサモール、シプロヘプタジン、デキストロプロポキシペン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ドキセピン、エルゴタミン、エレトリプタン、フルオキセチン、フロバトリプタン、イソメテプテン、リドカイン、リシノプリル、リスリド、ロキサピン、メチセルジド、メトクロプラミド、メトプロロール、ナドロール、ナラトリプタン、ノルトリプチリン、オキシコドン、パロキセチン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロクロルペラジン、プロパノロール、プロポキシフェン、プロトリプチリン、リザトリプタン、セルトラリン、スマトリプタン、チモロール、トルフェナム酸、トラマドール、ベラパミル、ゾルミトリプタン、および非ステロイド性抗炎症薬などの偏頭痛薬。
【００９７】
５０）例えば、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、およびスコポラミンなどの乗り物酔い止め薬。
【００９８】
５１）Ｎ−アセチルシステイン、アンブロキソール、アミロライド、デキストラン、ヘパリン、脱硫酸ヘパリン、低分子量ヘパリン、および遺伝子組換えヒトＤＮａｓｅなどの粘液溶解薬。
【００９９】
５２）例えば、ベンシクラン、メチルプレドニゾロン、ミトキサントロン、およびプレドニゾロンなどの多発性硬化症を管理するための薬剤。
【０１００】
５３）例えば、バクロフェン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフェナドリン、キニン、およびチザニジンなどの筋弛緩薬。
【０１０１】
５４）例えば、メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト。
【０１０２】
５５）例えば、アセクロフェナク、アセトアミノフェン、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミノプロピロン、アミキセトリン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリン、シンコフェン、シンメタシン、クロメタシン、クロプリアク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、マジプレドン、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、ロフェコキシブ、サリチル酸塩、スリンダク、チアプロフェン酸、トルフェナム酸塩、トルメチン、およびバルデコキシブなどの非ステロイド抗炎症薬。
【０１０３】
５６）例えば、オリゴヌクレオチド、デコイヌクレオチド、アンチセンスヌクレオチド、および他の遺伝子ベースの医薬分子などの核酸医薬。
【０１０４】
５７）例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビフェン、シプラマドール、クロニタゼン、コデイン、コデインリン酸塩、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジフェノキシレート、ジピパノン、フェンタニル、ヒドロモルホン、Ｌ−アルファアセチルメタドール、レボルファノール、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ホルコデイン、レミフェンタニル、サフェンタニル、トラマドール、および制吐剤とそれらの組み合わせなどのアヘン剤およびオピオイド剤。
【０１０５】
５８）例えば、ベタキソロールおよびケトチフェンなどの眼科用製剤。
【０１０６】
５９）例えば、アレンドロネート、エストラジオール、エストロピテート、ラロキシフェン、およびリセドロネートなどの骨粗鬆症用製剤。
【０１０７】
６０）例えば、アパゾン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、カフェイン、カナビノイド、クロニキシン、エトヘプタジン、フルピルチン、ネホパム、オルフェナドリン、ペンタゾシン、プロパセタモール、およびプロポキシフェンなどの他の鎮痛薬。
【０１０８】
６１）例えば、Ｂ−細胞阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤などの他の抗炎症薬。
【０１０９】
６２）例えば、テオフィリン、テオブロミン、ＩＢＭＸ、ペントキシフィリン、およびパパベリンを含む非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤；ミルリノン、アムリノン、およびオルプリノンなどのビピリジン；ピロキシモンおよびエノキシモンなどのイミダゾロン；イマゾダンおよび５−メチル−イマゾダンなどのイミダゾリン；イミダゾキノキサリン；ならびにインドリダンおよびＬＹ１８１５１２（５−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン）などのジヒドロピリダジノン；シロスタミド、シロスタゾール、およびベスナリノンなどのジヒドロキノリノン化合物；モタピゾン；を含むホスホジエステラーゼ３型阻害剤；シロミラスト、エタゾレート、ロリプラム、オグレミラスト、ロフルミラスト、ＯＮＯ６１２６、トラフェントリン、およびザルダベリンなどでニトラクアゾンおよびニトラクアゾン類似体などのキナゾリンジオン；デンブフィリンおよびアロフィリンなどのキサンチン誘導体；アチゾラムなどのテトラヒドロピリミドン；フィラミナストなどのオキシムカーバメートを含むホスホジエステラーゼ４型阻害剤；ならびにシルデナフィル、ザプリナスト、バルデナフィル、タダラフィル、ジピリダモール、およびＷＯ０１／１９８０２に記載の化合物、特に（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］−ピリミジン、および（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］−ピリミジンを含むホスホジエステラーゼ５型阻害剤；などのホスホジエステラーゼ阻害剤。
【０１１０】
６３）例えば、クロマカリム、ジアゾキサイド、グリベンクラミド、レブクロマカリム、ミノキシジル、ニコランジル、およびピナシジルなどのカリウムチャネル調節剤。
【０１１１】
６４）例えば、アルプロスタジル、ジノプロストン、エポプロステノール、およびミソプロストールなどのプロスタグランジン。
【０１１２】
６５）例えば、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルモテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピクメテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリンなどのβ２−アゴニスト；誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレートなどの抗ムスカリン剤；アミノフィリン、テオフィリンなどのキサンチン系；例えば、インターロイキンおよびインターフェロンなどのアデノシン受容体拮抗薬およびサイトカイン；サイトカイン合成阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、エラスターゼ阻害剤、インテグリン阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬を含むサイトカイン拮抗薬およびケモカイン拮抗薬、プロスタサイクリン類似体、ならびに、アブルカスト、エフェドリン、エピネフリン、フェンロイトン、イロプロスト、イラルカスト、イソエタリン、イソプロテレノール、モンテルカスト、オンタゾラスト、プランルカスト、プソイドエフェドリン、シベナデト、テポキサリン、ベルルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンなどの、気管支拡張薬を含む呼吸器作用薬および呼吸器疾患治療用の薬剤。
【０１１３】
６６）例えば、アルプラゾラム、ブタルビタール、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾルピデム、およびゾピクロンなどの鎮静剤および睡眠薬。
【０１１４】
６７）例えば、１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキフェニル）−２−アミノプロパン、ブスピロン、ｍ−クロロフェニルピペラジン、シサプリド、麦角アルカロイド、ゲピロン、８−ヒドロキシ−（２−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−テトラリン、イプサペロン、リセルグ酸ジエチルアミド、２−メチルセロトニン、メザコプリド、スマトリプタン、チアスピロン、トラゾドン、およびザコプリドなどのセロトニンアゴニスト。
【０１１５】
６８）例えば、アミトリプチリン、アザタジン、クロルプロマジン、クロザピン、シプロヘプタジン、デクスフェンフルラミン、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジン−メタノール、ドラセトロン、フェンクロニン、フェンフルラミン、グラニセトロン、ケタンセリン、メチセルギド、メトクロプラミド、ミアンセリン、オンダンセトロン、リスペリドン、リタンセリン、トリメトベンザミド、およびトロピセトロンなどのセロトニン拮抗剤。
【０１１６】
６９）例えば、アルコメタゾン、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、クロベタゾール、デフラザコート、ジフルコルトロン、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオメトロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロプリオネート、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、ナンドロロンデカノエート、硫酸ネオマイシン、プレドニゾロン、リメキソロン、ロフレポニド、トリアムシノロン、およびトリアムシノロンアセトニドなどのステロイド剤。
【０１１７】
７０）例えば、アドレナリン、デキサムフェタミン、ジピレフィン、ドブタミン、ドーパミン、ドペキサミン、イソプレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、トラマゾリン、およびキシロメタゾリンなどの交感神経興奮様薬。
【０１１８】
７１）グリセリルトリニトレート、イソソルビドジニトレート、およびイソソルビドモノニトレートなどのニトレート剤。
【０１１９】
７２）例えば、ベルガプテン、イソトレチノイン、およびメトキサレンなどの皮膚および粘膜薬。
【０１２０】
７３）例えば、ブプロピオン、ニコチン、およびバレニクリンのような禁煙補助剤。
【０１２１】
７４）例えば、ピモジドなどのトゥーレット症候群治療薬。
【０１２２】
７５）例えば、ダリフェニシン、オキシブチニン、臭化プロパンテリン、およびトルテリジンなどの尿路感染治療薬。
【０１２３】
７６）ワクチン。
【０１２４】
７７）例えば、ベタヒスチンおよびメクリジンなどの眩暈治療薬。
【０１２５】
７８）アシル化インスリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、エキセンディン、インスリン、インスリン類似体、インスリンアスパルト、インスリンデテミール、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリンリスプロ、インスリン亜鉛、イソフェンインスリン、中性、普通、および不溶性インスリン、ならびにプロタミン亜鉛インスリンなどの治療用タンパク質およびペプチド。
【０１２６】
７９）例えば、アントラサイクリン系、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、メトトレキサート、タキサン系、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、ビンカ・アルカロイド系、ビンクリスチン、および５−フルオロウラシルなどの抗癌剤。
【０１２７】
８０）あらゆる前記の医薬的に許容される塩または誘導体。
【０１２８】
上に列挙した特定の指標またはクラスにおける薬剤は、他の指標においても実用性を有し得ることに注意すべきである。複数の活性薬剤は、本発明の実施に使用できる。本発明による吸入器を用いて、２つ以上の異なる活性薬剤または薬剤を組み合わせて送達することもできる。用いてもよい２つの薬剤の具体的な組み合わせとしては、ステロイドとβ２−アゴニストの組み合わせが挙げられる。かかる組み合わせの例としては、ベクロメタゾンとホルモテロール；ベクロメタゾンとサルメテロール；フルチカゾンとホルモテロール；フルチカゾンとサルメテロール；ブデソニドとホルモテロール；ブデソニドとサルメテロール；フルニソリドとホルモテロール；フルニソリドとサルメテロール；シクレソニドとホルモテロール；シクレソニドとサルメテロール；モメタゾンとホルモテロール；ならびにモメタゾンとサルメテロールである。具体的には、本発明による吸入器を用いて、３つの異なる活性薬剤または薬剤を組み合わせて送達することもできる。
【０１２９】
必要に応じて、活性薬剤または薬剤を担体分子（単数または複数）と結合させてもよいし、および／または、活性薬剤または薬剤の活性および／または安定性を最適にするため、プロドラッグ、塩、エステル、または溶媒和物の形態で用いてもよいことは当業者には明らかであろう。
【０１３０】
抗コリン剤は、上述（Ｎｏ．１５を参照）のものである。医薬組成物が、１つ以上、好ましくは１つの抗コリン作用薬１を含んでもよく、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせてもよいことも考えられる。
【０１３１】
抗コリン作用薬１は、以下からなる群から選択することができる：
ａ）チオトロピウム塩１ａ、
ｂ）式１ｃの化合物、
【化１】
式中
Ａは、
【化２】
から選択される二重結合基を示し、
Ｘ−は、単一負電荷をもつアニオン、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択されるアニオンを示し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルから選択される基を示し、これらは、必要に応じて、ヒドロキシまたはフッ素で置換されており、好ましくは、未置換メチルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３、またはＮＯ２を示し；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、フッ素、塩素、または臭素を示す；
ｃ）式１ｄの化合物、
【化３】
式中
Ａ、Ｘ−、Ｒ１、およびＲ２は、前述した意味を有していてもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３、またはＮＯ２を示す、但し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２基の少なくとも１つは水素ではない；
ｄ）式１ｅの化合物、
【化４】
式中
ＡおよびＸ−は、前述した意味を有していてもよく、
Ｒ１５は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはフッ素を示し；
Ｒ１’およびＲ２’は、同一であっても異なっていてもよく、必要に応じて、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５−アルキルを示し、
Ｒ１’およびＲ２’は共に、−Ｃ３−Ｃ５−アルキレンブリッジを示し；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３’およびＲ１４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、またはハロゲンを示す；
ｅ）式１ｆの化合物、
【化５】
式中
Ｘ−は、前述した意味を有していてもよく、
ＤおよびＢは、同一であっても異なっていてもよいが、同一であるのが好ましく、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を示し；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−ＣＯＣ１−Ｃ４−アルキレン−ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、またはハロゲンを示し；
Ｒ１’’およびＲ２’’は、同一であっても異なっていてもよく、必要に応じて、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ５−アルキルを示し；または、
Ｒ１’’およびＲ２’’は共に、−Ｃ３−Ｃ５−アルキレンブリッジを示し；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、またはハロゲンを示し；
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、またはハロゲンを示し；または
ＲｘおよびＲｘ’は共に、単結合、または、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２の架橋から選択される架橋基を示す；
ｆ）式１ｇの化合物、
【化６】
式中
Ｘ−は、前述した意味を有していてもよく、
Ａ’は、
【化７】
から選択される二重結合基を示し；
Ｒ１９は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはフッ素を示し；
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は、同一であっても異なっていてもよく、必要に応じて、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５−アルキルを示し、または
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は共に、−Ｃ３−Ｃ５−アルキレンブリッジを示し；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２０’およびＲ２１’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、またはハロゲンを示す。
【０１３２】
式１ｃの化合物は、当該技術分野において周知である（国際公開第０２／３２８９９号）。
【０１３３】
本発明の好適な実施形態において、本方法は、式１ｃの化合物を投与することを含み、
式中、
Ｘ−は、臭化物を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、メチルおよびエチルから選択される基、好ましくはメチルを示し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素、またはフッ素を示し；
Ｒ７は、水素、メチル、またはフッ素を示し、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１３４】
一般式１ｃの化合物において特に重要なのは、Ａが、
【化８】
から選択される二重結合基を示すことである。
【０１３５】
式１ｃの化合物は、必要に応じて、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、もしくはそのラセミ化合物の形態で投与してもよい。
【０１３６】
本発明による方法において特に重要なのは、以下の式１ｃの化合物：
トロペノール２，２−ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロミド、
スコピン２，２−ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロミド、
スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸エステルメトブロミド、および
トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸エステルメトブロミドである。
【０１３７】
式１ｄの化合物は、当該技術分野において周知である（国際公開第０２／３２８９８号）。
【０１３８】
本発明の好適な実施形態において、本方法は、式１ｄの化合物を投与することを含み、
式中、
Ａは、
【化９】
から選択される二重結合基を示し；
Ｘ−は、臭化物を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、メチルおよびエチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、同一であっても異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素、または臭素、好ましくはフッ素を示し、但し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２基の少なくとも１つは水素ではなく、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１３９】
本発明による方法において特に重要なのは、以下の式１ｄの化合物：
トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
スコピン４，４’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
トロペノール４，４’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
スコピン３，３’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、および
トロペノール３，３’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミドである。
【０１４０】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、もしくはそのラセミ化合物の形態である式１ｄの化合物を含有してもよい。
【０１４１】
式１ｅの化合物は、当該技術分野において周知である（国際公開第０３／０６４４１９号）。
【０１４２】
本発明の好適な実施形態において、本方法は、式１ｅの化合物を投与することを含み、
式中、
Ａは、
【化１０】
から選択される二重結合基を示し；
Ｘ−は、塩化物、臭化物、およびメタンスルホン酸塩から選択される、好ましくは臭化物のアニオンを示し；
Ｒ１５は、ヒドロキシ、メチル、またはフッ素、好ましくはメチルまたはヒドロキシを示し；
Ｒ１’およびＲ２’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３’、およびＲ１４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、またはフッ素、好ましくは水素またはフッ素を示し、これらは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１４３】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｅの化合物を投与することを含み、
式中、
Ａは、
【化１１】
から選択される二重結合基を示し；
Ｘ−は、臭化物を示し；
Ｒ１５は、ヒドロキシまたはメチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ１’およびＲ２’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３’およびＲ１４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素を示し、これらは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１４４】
本発明による方法において特に重要なのは、以下の式１ｅの化合物：
トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド ；
トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；および
スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミドである。
【０１４５】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、もしくはそのラセミ化合物の形態である式１ｅの化合物を含有してもよい。
【０１４６】
式１ｆの化合物は、当該技術分野において周知である（国際公開第０３／０６４４１８号）。
【０１４７】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｆの化合物を投与することを含み、
式中、
Ｘ−は、塩化物、臭化物、またはメタンスルホン酸塩、好ましくは臭化物を示し；
ＤおよびＢは、同一であっても異なっていてもよいが、同一であるのが好ましく、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、フッ素、塩素、または臭素を示し；
Ｒ１’’およびＲ２’’は、同一であっても異なっていてもよく、必要に応じて、ヒドロキシ、フッ素、塩素、または臭素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルを示し、または、
Ｒ１’’およびＲ２’’は共に、−Ｃ３−Ｃ４−アルキレンブリッジを示し；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、フッ素、塩素、または臭素を示し；
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、フッ素、塩素、または臭素を示し、または、
ＲｘおよびＲｘ’は共に、単結合、または、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ−、および−ＣＨ２−の架橋から選択される架橋基を示し、これらは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１４８】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｆの化合物を投与することを含み、
式中、
Ｘ−は、塩化物、臭化物、またはメタンスルホン酸塩、好ましくは臭化物を示し；
ＤおよびＢは、同一であっても異なっていてもよいが、同一であるのが好ましく、−Ｓ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、またはメチルを示し；
Ｒ１’’およびＲ２’’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチルを示し；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３、またはフッ素、好ましくは水素を示し；
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３、またはフッ素、好ましくは水素を示し、または、
ＲｘおよびＲｘ’は共に、単結合、または架橋基−Ｏ−を示し、これは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１４９】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｆの化合物を投与することを含み、
式中、
Ｘ−は、臭化物を示し；
ＤおよびＢは、−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、またはメチルを示し；
Ｒ１’’およびＲ２’’は、メチルを示し；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’、およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素、好ましくは水素を示し；
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素、好ましくは水素を示し、または、
ＲｘおよびＲｘ’は共に、単結合、または架橋基−Ｏ−を示し、これは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１５０】
本発明による方法において特に重要なのは、以下の式１ｆの化合物：
シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド；
シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド；
シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；および
シクロプロピルトロピンメチル４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミドである。
【０１５１】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、もしくはそのラセミ化合物の形態である式１ｆの化合物を含有してもよい。
【０１５２】
式１ｇの化合物は、当該技術分野において周知である（国際公開第０３／０６４４１７号）。
【０１５３】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｇの化合物を投与することを含み、
式中、
Ａ’は、
【化１２】
から選択される二重結合基を示し；
Ｘ’’は、塩化物、臭化物、またはメタンスルホン酸塩、好ましくは臭化物を示し；
Ｒ１９は、ヒドロキシまたはメチルを示し；
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２０’、およびＲ２１’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、またはフッ素、好ましくは水素またはフッ素を示し、これらは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１５４】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｇの化合物を投与することを含み、
式中、
Ａ’は、
【化１３】
から選択される二重結合基を示し；
Ｘ−は、臭化物を示し；
Ｒ１９は、ヒドロキシまたはメチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、およびＲ４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素を示し、これらは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１５５】
本発明による方法において特に重要なのは、以下の式１ｇの化合物：
トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；および
スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミドである。
【０１５６】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、もしくはそのラセミ化合物の形態である式１ｇの化合物を含有してもよい。
【０１５７】
使用されるアルキル基は、特に明記しない限り、１〜５個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基である。例としては、メチル、エチル、プロピル、またはブチルが挙げられる。メチル、エチル、プロピル、またはブチル基は、必要に応じて、略号Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒｏｐ、またはＢｕと呼んでもよい。特に明記しない限り、プロピルおよびブチルの定義は、該当の基の全ての可能な異性体も含む。従って、例えば、プロピルは、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含み、ブチルは、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
【０１５８】
使用されるシクロアルキル基は、特に明記しない限り、３〜６個の炭素原子をもつ脂環式基である。これらは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基である。本発明によれば、シクロプロピルは、本発明の範囲内において特に重要である。
【０１５９】
使用されるアルキレン基は、特に明記しない限り、１〜５個の炭素原子をもつ分枝または非分枝の二重結合したアルキル架橋である。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、またはブチレンが挙げられる。
【０１６０】
使用されるアルキレン−ハロゲン基は、特に明記しない限り、一、二、または三置換されていてもよく、好ましくはハロゲンにより二置換された１〜４個の炭素原子をもつ分枝または非分枝の二重結合したアルキル架橋である。従って、特に明記しない限り、アルキレン−ＯＨ基という用語は、一、二、または三置換されていてもよく、好ましくはヒドロキシ一置換された１〜４個の炭素原子をもつ分枝または非分枝の二重結合したアルキル架橋を示す。
【０１６１】
使用されるアルキルオキシ基は、特に明記しない限り、酸素原子経由で結合している１〜５個の炭素原子をもつ分枝または非分枝のアルキル基である。以下のもの、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシが挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシ基は、必要に応じて、略号ＭｅＯ、ＥｔＯ、ＰｒｏｐＯ、またはＢｕＯと呼んでもよい。特に明記しない限り、プロピルオキシおよびブチルオキシの定義は、該当の基の全ての可能な異性体も含む。従って、例えば、プロピルオキシは、ｎ−プロピルオキシおよびイソプロピルオキシを含み、ブチルオキシは、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルオキシなどを含む。アルキルオキシという用語の代わりに、アルコキシという用語も本発明の範囲内において使用可能である。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシ基は、必要に応じて、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシと呼んでもよい。
【０１６２】
使用されるアルキレン−アルキルオキシ基は、特に明記しない限り、一、二、または三置換されていてもよく、好ましくはアルキルオキシ基により一置換された１〜５個の炭素原子をもつ分枝または非分枝の二重結合したアルキル架橋である。
【０１６３】
使用される−Ｏ−ＣＯ−アルキル基は、特に明記しない限り、エステル基経由で結合している１〜４個の炭素原子をもつ分枝または非分枝のアルキル基である。アルキル基は、エステル基のカルボニル炭素に直接結合している。−Ｏ−ＣＯ−アルキル−ハロゲン基という用語は、同様に理解すべきである。−Ｏ−ＣＯ−ＣＦ３基は、トリフルオロ酢酸塩を示す。
【０１６４】
本発明の範囲内において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す。特に明記しない限り、フッ素および臭素は、好適なハロゲンである。ＣＯ基は、カルボニル基を示す。
【０１６５】
本発明による吸入装置は、式１の化合物を含み、医薬的に許容される賦形剤との混合物として粉末混合物を形成するのが好ましい。以下の医薬的に許容される賦形剤を用いて、本発明によるこれらの吸入用粉末混合物：単糖類（例：グルコースまたはアラビノース）、二糖類（例：ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ−および多糖類（例：デキストラン）、多価アルコール（例：ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例：塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、または、これらの賦形剤の互いの混合物を調製することができる。単糖類または二糖類を用いるのが好ましいが、ラクトースまたはグルコースを、限定的ではないが特に、これらの水和物の形態で用いるのが好ましい。本発明の目的において、ラクトースおよびトレハロースは、特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース、好ましくは、その一水和物の形態が最も好ましい。
【０１６６】
式１の化合物は、それらのラセミ化合物、エナンチオマー、またはその混合物の形態で用いることができる。ラセミ化合物からエナンチオマーの分離は、当該技術分野において既知の方法（例えば、キラル相によるクロマトグラフィ等によって）を用いて行うことができる。
【０１６７】
必要に応じて、本発明による吸入装置は、式１のある１つの化合物に加えて別の有効成分を含む粉末形態で複数用量の薬剤を含む。
【０１６８】
好適な追加の有効成分としては、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノット、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、および１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールからなる群から選択されるβ２アゴニスト２であり、これらは、必要に応じて、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、それらの薬理学的に許容される酸付加塩および水和物であってもよい。
【０１６９】
本発明によれば、より好ましいβ２アゴニスト２は、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミン］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、および１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールからなる群から選択され、これらは、必要に応じて、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、それらの薬理学的に許容される酸付加塩および水和物であってもよい。
【０１７０】
本発明による組成物内において用いられるより好ましいβ模倣剤２としては、フェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、および１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノールから選択され、これらは、必要に応じて、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、それらの薬理学的に許容される酸付加塩および水和物であってもよい。上述したβ模倣剤のなかで、ホルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、および５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの化合物が特に好ましく、これらは、必要に応じて、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、それらの薬理学的に許容される酸付加塩および水和物であってもよい。上述したβ模倣剤のなかで、ホルモテロールおよびサルメテロールの化合物が特に好ましく、これらは、必要に応じて、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、それらの薬理学的に許容される酸付加塩および水和物であってもよい。
【０１７１】
本発明によるβ模倣剤２の薬理学的に許容される酸付加塩の例としては、医薬的に許容される塩があり、これは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸、４−フェニル桂皮酸、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸、またはマレイン酸の塩から選択される。所望であれば、上述の酸の混合物を用いて塩２を調製してもよい。
【０１７２】
本発明によれば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、４−フェニル桂皮酸塩、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸塩、マレイン酸塩、およびキシナホ酸塩から選択されるβ模倣剤２の塩が好ましい。塩酸塩、硫酸塩、４−フェニル桂皮酸塩、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸塩、およびキシナホ酸塩から選択されたサルメテロールの場合における２の塩が特に好ましく、この中で、４−フェニル桂皮酸塩、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸塩、および特にキシナホ酸塩が特に重要である。塩酸塩、硫酸塩、フマル酸塩から選択されたホルモテロールの場合における２の塩が特に好まく、この中で、塩酸塩およびフマル酸塩（例えば、ホルモテロールフマル酸塩）が特に好ましい。
【０１７３】
サルメテロール、ホルモテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、および５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩は、本発明によるβ模倣剤２として好適に用いられる。特に重要なのは、サルメテロールおよびホルモテロールの塩である。β模倣剤２によるあらゆる参照は、関連するエナンチオマーまたはその混合物の参照についても含む。本発明の医薬組成物において、化合物２は、それらのラセミ化合物、エナンチオマー、またはその混合物の形態で存在してもよい。ラセミ化合物からエナンチオマーの分離は、当該技術分野において既知の方法（例えば、キラル相によるクロマトグラフィ等によって）を用いて行うことができる。化合物２をそれらのエナンチオマーの形態で用いる場合、Ｃ−ＯＨ基においてＲ立体配座のエナンチオマーを用いるのが特に好ましい。
【０１７４】
必要に応じて、本発明による吸入装置は、式１の１つの化合物に加えて別の有効成分としてステロイド３を含む粉末形態で複数用量の薬剤を含む。
【０１７５】
かかる薬剤の組み合わせにおいて、ステロイド３は、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ＳＴ−１２６、デキサメタゾン、（Ｓ）−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１［ベータ］−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、およびエチプレドノール−ジクロロ酢酸塩（ＢＮＰ−１６６）から選択されるのが好ましく、これらは、必要に応じて、そのラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーの形態であってもよく、その塩および誘導体、溶媒和物、および／または水和物の形態であってもよい。
【０１７６】
特に好ましい薬剤の組み合わせにおいて、ステロイド３は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ＳＴ−１２６、デキサメタゾン、（Ｓ）−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１［ベータ］−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、およびエチプレドノール−ジクロロ酢酸塩からなる群から選択され、これらは、必要に応じて、そのラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーの形態であってもよく、その塩および誘導体、溶媒和物、および／または水和物の形態であってもよい。
【０１７７】
特に好ましい薬剤の組み合わせにおいて、ステロイド３は、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、（Ｓ）−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、およびエチプレドノール−ジクロロ酢酸塩からなる群から選択され、これらは、必要に応じて、そのラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーの形態であってもよく、その塩および誘導体、溶媒和物、および／または水和物の形態であってもよい。
【０１７８】
ステロイド３によるあらゆる参照は、存在し得るあらゆるその塩、誘導体、水和物、または溶媒和物の参照についても含む。ステロイド３の可能な塩および誘導体の例としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩、またはフルカ酸塩（ｆｕｒｃａｔｅｓ）がある。
【０１７９】
必要に応じて、本発明による吸入装置は、式１の１つの化合物に加えて、上述のβ模倣剤２の１つおよび上述のステロイド３の１つの両方をさらに含む粉末形態で複数用量の薬剤を含む。
【０１８０】
一態様によれば、各ブリスターが、１つ以上、好ましくは１つの式１の化合物を含む粉末形態の医薬組成物を含む、本発明による吸入装置を提供する。
【０１８１】
本発明の吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は、２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μｍのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、上に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最後に、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径０．５〜１０μｍ、より好ましくは１〜６μｍの微粉化した有効成分１、必要に応じて、２および／または３を賦形剤混合物に添加する。粉砕および微粉化を行い、最後に構成成分の混合を行うことによる本発明の吸入粉末の製造方法は、従来技術により公知である。
【０１８２】
粉末形態の医薬組成物の調製方法において、例えば、国際公開第０２／３０３９０号、同第０３／０１７９７０号、または同第０３／０１７９７９号の開示内容を参照することができる。国際公開第０２／３０３９０号、同第０３／０１７９７０号、および同第０３／０１７９７９号の開示内容については、それらの内容全体を参照によって本明細書に援用する。
【０１８３】
一例として、本発明の医薬組成物は、後述の方法によって得ることができる。
【０１８４】
まず、賦形剤と有効成分を適切な混合容器に入れる。使用する活性物質は、０．５〜１０μｍ、好ましくは１〜６μｍ、最も好ましくは２〜５μｍの平均粒径を持つ。賦形剤および有効成分は、好ましくは、メッシュサイズが０．１〜２ｍｍ、好ましくは０．３〜１ｍｍ、最も好ましくは０．３〜０．６ｍｍである篩または顆粒化篩（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ ｓｉｅｖｅ）を使用して加えられる。好ましくは、混合容器にはまず賦形剤を入れ、次いで有効成分を加える。この混合工程の間に、この２つの成分を好ましくはバッチで加える。この２つの成分を交互の層となるように篩にかけて入れることが特に好ましい。賦形剤と有効成分との混合は、２つの成分がまだ加えられている最中に行ってもよい。しかしながら、好ましくは、２つの成分を１層ずつ篩にかけて入れた後で混合を行う。
【０１８５】
仮に、化学的に調製した後に、上述の方法で使用される有効成分がまだ前述の粒径をもつ結晶体として得られない場合、上述のパラメータに適合する粒径に粉砕してもよい（いわゆる微粉化）。
【０１８６】
以下の特許請求の範囲内にある本発明に対して数多くの修正および変更を行えることは、当業者には明らかであり、以上の説明は、本発明の好適な実施形態の説明としてのみ見なすべきである。
【図１（ａ）】
【図１（ｂ）】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粉末状薬剤を経口または経鼻送達するための吸入装置、および、各ブリスターが、本装置のユーザによって吸入される一服の薬剤を収納する穿刺可能な蓋および／または基部を有する、ブリスターストリップを収納する吸入器に関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入装置を用いた薬剤の経口または経鼻送達は、特に、患者がこれらの装置を控えめに人前で比較的使用しやすいという点で、薬剤投与の魅力的な方法である。気道の局部疾患および他の呼吸系疾患を治療するための薬剤送達のみならず、近年では、肺を経由する血流に薬剤を送達するのにこれらが用いられており、皮下注射の必要性をなくしている。
【０００３】
乾燥した粉末製剤では、通常、正確かつ安定して計量された一服分の粉末をそれぞれ収納するカプセルまたはブリスターの形態で、前もって一服分を包装することが一般的である。ブリスターは、一般に、延性のある箔のラミネート、またはプラスチック材料で冷間成形され、製造時、およびブリスター内への一服の薬の導入後、ブリスターの周縁が加熱シールされる穿刺可能または剥離可能な蓋を備える。光や紫外線からの保護に加えて、水の進入や酸素などのガスの浸透から薬を保護するので、ポリマーブリスターまたはゼラチンカプセルよりも箔のブリスターが好ましい。これらの全ては、薬がさらされると、吸入器の送達特性に悪い影響を与え得るものである。従って、ブリスターは、個々の一服の薬に対する優れた環境保護性を提供する。
【０００４】
各ブリスターが予め計量され個別に包装された送達すべき一服の薬を収納する多数のブリスターからなるブリスターパックを受け入れる吸入装置が知られている。装置を作動させると、機構によって、ブリスターを穿刺するかまたは蓋を剥がすなどによってブリスターを破るか破裂させ、患者が吸入すると、ブリスターを通して空気が引き出されてブリスター内の薬が搬出され、ブリスターから運ばれた薬が装置を通り患者の気道を経由して肺に達する。圧縮空気またはガスもしくは他の推進剤を用いて、ブリスターから一服の薬を搬出してもよい。あるいは、ブリスターを穿刺または開口する機構により、一服の薬をブリスターから容器に押し出すかまたは噴射し、その後、一服の薬を吸入してもよい。
【０００５】
使用のたびにブリスターを開けたりおよび／またはブリスターを装置に挿入したりする必要なしに、多数の用量を保持でき、ある期間にわたって繰り返し用いることができる吸入器があれば、有利である。従って、従来の装置の多くは、それぞれが一服の薬剤を収納する多数のブリスターまたはストリップのブリスターを格納する手段を含む。一服の薬が吸入されると、インデックス機構が開封機構から前の空になったブリスターを遠ざけ、中身を吸入するために開ける準備が整った位置に新しいブリスターを移動させる。
【０００６】
前述のタイプの吸入器は、２００４年１０月１８日出願の出願人自身の同時係属国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４４１６号、および２００３年１０月１７日出願のＧＢ出願第０３２４３５８．１号に基づく優先権の主張から知られている。この国際出願は、国際公開第２００５／０３７３５３Ａ１号として公開されている。
【０００７】
国際公開第２００５／０３７３５３Ａ１号に記載されクレームされており、なおかつ、添付図面の図１ａおよび図１ｂに示す一実施形態によれば、吸入器１は、コイル状ストリップのブリスター３を収納するハウジング２を有する。単一の作動レバー５を備えるインデックス機構４は、一度に１つのコイル状ブリスター３を引き出す。このため、アクチュエータ５が図１ｂの矢印「Ａ」に示す方向に回動すると、各ブリスターがブリスターロケータシャーシ６を通過し、続いて、ブリスター穿刺ステーション７を通過する。
【０００８】
アクチュエータ５の各移動でブリスター穿刺ステーション７に配置されたブリスター３ａは、アクチュエータ５のリターンストロークで、アクチュエータ５自身上の穿刺要素８によって（図１ｂの矢印「Ｂ」に示す方向に）穿刺される。このため、ユーザがマウスピース９を介して吸入すると、ブリスター３ａ内に気流が発生してその中に含まれる一服の薬が引き出され、ブリスター３ａから出てマウスピース９を経由しユーザの気道へと運ばれる。
【０００９】
上述し、かつ、上記の刊行物に記載の吸入装置１は、これらのタイプの装置に関連する多くの公知の課題に対処してきたが、装置内には少数の使用済ブリスター３のみを保管するように設計されている。ブリスター３がその数を超えると、装置１のハウジングの外に延びるため、ユーザは、装置１内に留まっている未使用ブリスター３から使用済ブリスター３を切り離し、分離した部分を処分しなければならない。
【００１０】
使用済ブリスターを取り出す装置は特に小型で軽量であるという利点を有するが、完全一体型の装置も提案されている。そのような装置の１つは、図３０を参照しながら国際公開第２００５／０３７３５３Ａ１号に記載されている。別バージョンについても、出願人自身が先に出願した、２００７年７月６日出願の欧州特許出願第０７１１１９９８．６号に記載されている。ここでは、使用済ブリスター３は全て装置１０内に保持されるため、装置内に留まっている未使用ブリスター３から使用済ブリスター３を切り離す必要はもはやない。このタイプの完全一体型装置１０（１つのバージョンを図２に示す）では、使用済ブリスター３は全て装置１０のハウジング１１内に保持されるため、ユーザはブリスターストリップ３の使用済部分を定期的に取り外したり処分したりすることを心配する必要がもはやない。図示したバージョンの装置１０では、使用済ブリスター３は、ストリップ３の使用済部分を装置１０のハウジング１１内にぴったりと巻き付ける可撓性うず巻形要素１２に送り込まれる。どの使用済ブリスター３にもユーザは接触する必要がないため、使用済ブリスター３上に残存する残留薬剤によって指が汚れる可能性を回避できることも分かるであろう。
【００１１】
完全一体型装置に伴う潜在的な複雑さは、少量、通常、だいたい１％〜５％の粉末薬剤が、吸入後に各ブリスター内に留まり得ることである。さらに、穿刺または破られているブリスター内の薬剤を予め吸入することなく患者がストリップをインデックスすると、残留粉末の量はかなりのものになる。この粉末は開口ブリスターから漏れ出て、吸入器のハウジングまたは機構に入り込む場合がある。従って、未使用ブリスターが遊離粉末によって汚染されないようにすることが重要であり、遊離粉末は、装置の動作に悪影響を及ぼし、かつ、穿刺ブリスターの中身と共にいくらかの残留粉末を患者が吸入し得るため、設定用量を超える結果を患者にもたらし得る。
【００１２】
さらに、残留粉末が一定期間にわたって外気に曝されると、劣化してしまい吸入に適さなくなることもある。
【００１３】
上述した出願人の先に出願した出願は、可撓性および／または可動性の分割壁によって使用済ブリスターストリップと未使用ブリスターストリップとを互いに分離することで粉末汚染の問題に対処しようとしている。分割壁は、未使用ブリスター部屋と使用済ブリスター部屋との間に粉末薬剤が通過しないように吸入器の前記側壁間の前記空間にわたって延在するように構成されている。装置の使用済ブリスター部屋と未使用ブリスター部屋との間に固定壁を提供することは、出願人自身の先に出願した、２００７年７月６日出願の欧州特許出願第０７１１１９９６．０号からも知られている。
【００１４】
可撓性／可動性または固定の分割壁を設けることは粉末汚染の問題を実質的に解消するのに十分であるが、本発明は、同一の問題に対して代替解決策を提供し、残留粉末が装置内に留まっている未使用ブリスターを汚染し、ユーザによって吸入されることを防止しようとするものである。本発明は、使用済ブリスターが全てハウジング内に保持される装置に限らず、患者がストリップの使用済部分を切り離す際に患者の指と残留薬剤とが接触しないように使用済ブリスターが装置から放出される図１を参照して説明した装置にも適用可能である。
【００１５】
本発明の目的は、ブリスターを穿刺し、吸入位置、あるいは、ブリスター穿刺または開口部材と位置合わせされている位置から前方にインデックスした後に、穴の開いたブリスターを効果的に再封することである。ブリスターを再封することで、そのブリスター内に留まっている残留薬剤がその中に閉じ込められ、ブリスターから漏れ出ることができず、他の未使用ブリスター、装置の構成部品、もしくは、ストリップの使用済部分の取り扱いに用いた患者の指を汚染しない。
【００１６】
本発明によれば、各ブリスターが一服の薬剤を収納する密封ブリスターのストリップを受け入れるためのハウジングと、各ブリスターをブリスター開口部材と順次位置合わせし、前記薬剤の吸入を容易にするために、前記位置合わせされたブリスターを開けるように、ハウジング内に受け入れられたストリップを移動させる手段と、粘着テープをストリップに貼り付けることで、ブリスター開口部材と予め位置合わせされた開口ブリスターを再封する手段とを備える吸入器を提供する。
【００１７】
開口ブリスターを再封する手段は、ストリップを移動させる手段の動作に応じて開口ブリスターを再封するように構成されているのが有利である。
【００１８】
一実施形態において、開口ブリスターを再封する手段は、粘着テープのリールを受け入れるためにハウジング内にシャフトを備え、これにより、粘着テープは、リールから引き出され、開口ブリスターを再封するためにストリップの表面に貼り付けることができる。
【００１９】
シャフトは、シャフトを中心にして回転自在に取り付けられている粘着テープのリールを受け入れるように構成されているのが好ましい。
【００２０】
一実施形態において、開口ブリスターを再封する手段は、粘着テープがリールから引き出され、なおかつ、ストリップの表面に貼り付けられる前に粘着テープがその周囲を通過するシャフトと平行ではあるが間隔をあけて配置されている案内要素を備えるのが好ましい。
【００２１】
案内要素は、粘着テープがリールから引き出される際に案内要素の上を摺動するように固定されていてもよい。
【００２２】
シャフトは、ハウジング内に受け入れられたストリップの表面と平行ではあるが間隔をあけて配置されている軸を有し、前記シャフトは、ハウジングに可動可能に取り付けられているのが好ましい。
【００２３】
粘着テープがシャフト上に受け入れられたリールから引き出されると、シャフトの軸が前記表面に近付けられるように、シャフトを取り付けてもよい。
【００２４】
一実施形態において、吸入器は、ストリップの表面に向かう方向にシャフトを付勢するバイアス手段を備えてもよい。
【００２５】
シャフトは、反対側の端部でハウジングに回動可能に取り付けられたアームの一端部から延びていてもよい。
【００２６】
一実施形態において、シャフトの端部を摺動可能に受け入れるため、ハウジング内にガイドスロットを備えてもよい。シャフトの端部がスロット内を摺動するため、粘着テープがリールから引き出されると、シャフトがストリップの表面に向かって動くように、ガイドスロットは構成することができる。
【００２７】
一態様によれば、本発明による吸入器のハウジング内に受け入れられた粘着テープのリールを備える。
【００２８】
別の態様によれば、ハウジング内に受け入れられたコイル状ブリスターストリップを備える。
【００２９】
粘着テープを引き出すためにリールがそれを中心として回転自在に取り付けられている軸は、ハウジング内のストリップを動かす手段の動作時に、ストリップをほどくようにコイル状ストリップがそれを中心として回転する軸と略平行であるのが好ましい。
【００３０】
一実施形態において、粘着テープの先端をリールから引き出し、ストリップの表面に貼り付ける。
【００３１】
粘着テープのリールは片面に粘着面を有し、粘着面がシャフトの軸に向かって内側に面するように、リールは巻かれているのが好ましい。あるいは、前記リールは、粘着面がシャフトの軸から離間する外側に面するように巻かれていてもよい。
【００３２】
本発明の別の態様によれば、各ブリスターが一服の薬剤を収納する密封ブリスターのストリップを受け入れるためのハウジングを備える吸入器を組み立てる方法であって、本方法は、ハウジング内にコイル状ブリスターストリップと粘着テープのリールを一緒に配置し、前記粘着テープの先端をリールから引き出し、ストリップの表面に貼り付ける工程を含む方法を提供する。
【００３３】
本発明の吸入器は、受動装置であっても能動装置であってもよいことが理解されるであろう。受動装置では、ユーザがマウスピースを介して吸入する際に生じた空気の流れによって薬剤が引き出される。しかしながら、能動装置では、吸入器は、ブリスターを通る加圧ガス流または空気流を発生させて、薬剤を引き出し、ブリスターから出てマウスピースを経由しユーザの気道へと運ぶための手段を備える。一実施形態において、吸入器は、ハウジング内に加圧ガスまたは空気の供給源を備えていてもよい。
【００３４】
添付図面の図４乃至図７を参照しながら、単なる例として本発明の実施形態を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１ａ】図１ａに示す位置から、インデックスホイールを駆動する図１ｂに示す位置までのアクチュエータの動きによって、どのようにブリスターストリップが順次移動してブリスター穿刺ステーションと位置合わせするのかを示す、従来の吸入装置の側断面図である。図１ａに示すように、アクチュエータが通常位置に戻ると、アクチュエータ上の穿刺ヘッドが、位置合わせされたブリスターの蓋を穿刺する。
【図１ｂ】図１ａに示す位置から、インデックスホイールを駆動する図１ｂに示す位置までのアクチュエータの動きによって、どのようにブリスターストリップが順次移動してブリスター穿刺ステーションと位置合わせするのかを示す、従来の吸入装置の側断面図である。図１ａに示すように、アクチュエータが通常位置に戻ると、アクチュエータ上の穿刺ヘッドが、位置合わせされたブリスターの蓋を穿刺する。
【図２】使用済ブリスターが全てハウジング内に保持される従来の完全一体型装置の側断面図である。
【図３ａ】従来のコイル状ブリスターストリップの斜視図と、かかるコイル状ブリスターストリップをその中に配置した吸入器の簡略図の斜視図とをそれぞれ示す。
【図３ｂ】従来のコイル状ブリスターストリップの斜視図と、かかるコイル状ブリスターストリップをその中に配置した吸入器の簡略図の斜視図とをそれぞれ示す。
【図４】ブリスターストリップに隣接し、ブリスターストリップの使用済部分にわたって延在するように部分的に引き出された粘着テープのリールを示すコイル状ブリスターストリップの斜視図を示す。
【図５】図３ｂに示す装置などの吸入装置のハウジング内に受け入れられたコイル状ブリスターストリップと、粘着テープのリールとを示す。
【図６】図２に示すものと同様であるが、粘着テープのリールを組み込んだ吸入装置の側断面図を示す。
【図７】ブリスターストリップに隣接した粘着テープのリールを示す、別の実施形態によるコイル状ブリスターストリップの斜視図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
「未使用」と「使用済」ブリスターの両方について本明細書を通して参照する。「未使用」ブリスターとは、ブリスター穿刺ステーションを通過しておらず、その中に含まれる薬剤が完全な状態のままであるブリスターのことを言うことを理解されたい。
【００３７】
「使用済」ブリスターとは、ユーザによるアクチュエータの動きに応じてブリスター穿刺ステーションを通過し、その中に含まれる一服の薬にアクセスして入手可能にするため穿刺されたブリスターのことを言う。一般に、「使用済」ブリスターとは、薬剤が吸入されたブリスターのことを言うが、ブリスター穿刺ステーションを通過し、穿刺されたが、その中に含まれる一服の薬のいくぶんあるいは全部がまだ入っているブリスターを含むことにも留意されたい。これは、例えば、ユーザがアクチュエータを動かして、先に穿刺されたブリスターから薬剤を吸入することなくブリスターストリップを動かした場合に発生することがある。
【００３８】
次に図３ａおよび図３ｂを参照すると、従来のコイル状ブリスターストリップと、図１ａおよび図１ｂをそれぞれ参照しながら既に説明したタイプの吸入装置のハウジング内に配置されたコイル状ブリスターストリップとが示されている。ストリップがはっきり見えるように、装置の構成要素は透明にして示している。装置のインデックス機構および他の部品は、はっきり示すために省略されている。図３ｂから分かるように、２個のブリスター３ａがブリスター穿刺ステーションを通過し、各々に２個の開口部３ｂが穿刺されている。残留粉末が漏れ出て、ストリップ３の未使用部分を汚染したり、および／または、装置の内面および構成要素を覆うことができるのは、これらの開口部を通じてである。
【００３９】
図４は、ストリップ３に隣接して配置される粘着テープのリール１５（その軸「Ａ」はストリップ３の上面３ｃに平行）を加えることで変更された図３ａのコイル状ブリスターストリップ３を示す。リールから延びている粘着テープの一端部はガイドポストまたはシャフト１６の周りに送り込まれており、そこからストリップの上面３ｃを通過し、上面に貼り付いて覆い、開口ブリスター３を密封する。リール１５およびストリップ３は互いに取り付けられ、吸入装置のハウジング内に一緒に挿入されてもよいと考えられる。この例では、テープ１５の端部の一部は、図４に示すように、挿入前にブリスターストリップ３の先端の一部に貼り付けてもよい。これにより、テープ１５とストリップ３とが確実に正確に位置合わせされる。図５に示すように、組み合わされたブリスターストリップ３およびテープリール１５を装置のハウジング１７内に挿入すると、リール１５は、軸１８（図６を参照）の上を、テープ１５は、ガイドポスト１６の周りを摺動することができる。両者はいずれもハウジング自体の一部を形成していてもよい。軸１８は、リール１５がその周りを自由に回転できるため、ストリップ３がインデックスされるとテープがリール１５から分配され、ストリップ３の上面３ｃと、さらに重要なことは、開口ブリスターを覆うようになっている。粘着テープ１５はリールから効果的に引っ張られるかまたは引き出されてリール１５を軸Ａを中心にして回転させ、テープ１５を引き出してストリップ３の上面に貼り付けることで、穿刺ブリスターを密封する。
【００４０】
ストリップ３のインデックス時にテープはリール１５から引き出されるのが好ましいが、リール１５を引き出すために別個の駆動素子（図示せず）を設けることができることも考えられる。
【００４１】
ガイドポスト１６は、テープがその上を摺動するように固定されるのが好ましいが、回転してもよい。ポスト１６は、テープ１５を押圧してストリップ３と接触させるように、ストリップの表面３から接離してポスト１６の軸に直角の方向に動くように取り付けてもよい。一実施形態において、ポスト１６は、ストリップ３の表面に向かう方向に付勢されていてもよい。
【００４２】
テープがガイドポスト１６の上を通過するため、テープ１５がストリップ３に印加される角度は、リール１５上に残っているテープの直径が変化しても一定のままである。
【００４３】
図２に示すものと同様の完全一体型装置を図６に示す。しかしながら、この装置は、図４および図５を参照しながら説明したように、粘着テープのリールを設けることによって本発明により変更されていることを理解されたい。リール１５は「Ｘ」とマークされた位置にできるだけ接近させて配置し、ブリスターがここで穿刺されるため、穿刺ブリスターが穿刺位置から離間して動くとすぐにテープ１５が分配されて穿刺ブリスターを覆うため、開口ブリスターを密封し、残留粉末の漏れを最小限または防止することを理解されたい。
【００４４】
本発明の別の実施形態を図７に示す。この実施形態において、リール２１の軸２０は、反対側の端部でハウジング上の固定ピボット２３に回動可能に取り付けられたテンションアーム２２の自由端に取り付けられ、該自由端から延びている。インデックスされる際にブリスターストリップ３ｃが動いてテープのリール２１の端部を引っ張ることでリール２１が付勢されてブリスターストリップ３ｃの表面と接触するように、アームピボットは位置決めされている。さらに、ブリスターストリップ面３ｃに向かってアーム２２をさらに付勢するために、バネなどのアクティブ付勢要素を組み込むことができる。この実施形態において、テープは、図５の実施形態におけるより従来の巻付けリールとは反対に、粘着面が外に向いた状態でリール上に逆に巻かれていることを理解されたい。テープは、ガイドポストの上を通過するのではなく、リール２１からブリスターストリップ３の表面３ｃに直接取り付けられる。ストリップ３がインデックスされると、粘着テープがリール２１から引き出されて、固定ピボット２３を中心にしてテンションアーム２２を回転させることで、ストリップ３の表面３ｃに対してリール２１をさらに引き込み、ストリップの表面３に垂直な付加的な力を与え、これにより、粘着テープがストリップの表面３に粘着するのを助ける。前方にインデックスされる際にブリスターストリップに向かってリールを引き込むことができるように構成されている、ハウジング内のブラインドスロットにリールの軸を取り付けることによって、別の不図示の実施形態においても同様の効果が得られる。
【００４５】
図７は、図４および図５のテープ分配構成である完全一体型装置を示しているが、上記パラグラフに記載されたテープ分配構成を図７に示す装置などにも用いることができることを理解されたい。
【００４６】
ストリップ３の使用済部分を受け入れるためのうず巻形要素１２を用いる完全一体型装置において、テープの上面、すなわち、非粘着面は、うず巻形要素に対するストリップの使用済部分の動きを向上させて摩擦を最小限にするように、低摩擦特性を有してもよいし、特に滑らかであってもよいことを理解されたい。
【００４７】
本発明の吸入器を用いることで、種々の薬剤を単独投与することができる。使用してもよい具体的な活性薬剤または薬剤としては、以下に列記したクラスの１つ以上の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
１）例えば、アンフェタミン、アプラクロニジン、ビトルテロール、クロニジン、コルテロール、ドブタミン、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、エチルノルエピネフリン、フェノテロール、ホルモテロール、グアナベンズ、グアンファシン、ヒドロキシアンフェタミン、イソエタリン、イソプロテレノール、イソタリン、メフェンテルミン、メタラミノール、メタンフェタミン、メトキサミン、メトペンテルミン、メチルドパ、メチルフェニデート、メタプロテレノール、メタラミノール、ミトドリン、ナファゾリン、ノルエピネフリン、オキシメタゾリン、ペモリン、フェニレフリン、フェニルエチルアミン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、プレナルテロール、プロカテロール、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チラミン、およびキシロメタゾリンなどのアドレナリン作動薬。
【００４９】
２）例えば、アセブトロール、アルフゾシン、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブナゾシン、ブチロフェノン、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、クロルプロマジン、ドキサゾシン、麦角アルカロイド、エスモロール、ハロペリドール、インドラミン、ケタンセリン、ラベタロール、レボブノロール、メドロキサロール、メチプラノロール、メトプロロール、ネビボロール、ナドロール、ナフトピジル、オクスプレノロール、ペンブトロール、フェノチアジン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピンドロール、プラゾシン、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、タムスロシン、テラゾシン、チモロール、トラゾリン、トリマゾシン、ウラピジル、およびヨヒンビンなどのアドレナリン拮抗薬。
【００５０】
３）例えば、ベタニジン、デブリソキン、グアベンキサン、グアナドレル、グアナゾジン、グアネチジン、グアノクロル、およびグアノキサンなどのアドレナリン作動性ニューロン遮断薬。
【００５１】
４）例えば、ブプレノルフィンなどの依存症の治療薬。
【００５２】
５）例えば、ジスルフィラム、ナロキソン、およびナルトレキソンなどのアルコール依存症の治療薬。
【００５３】
６）例えば、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、およびタクリンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含むアルツハイマー病を管理するための薬剤。
【００５４】
７）例えば、アメトカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ヒドロコルチゾン、ケタミン、リグノカイン、メチルプレドニゾロン、プリロカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、およびチロトリシンなどの麻酔薬。
【００５５】
８）例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル塩酸塩、リシノプリル、モエキシプリル塩酸塩、ペリンドプリル、クイナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
【００５６】
９）例えば、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、メドキソミル、オルメサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤。
【００５７】
１０）例えば、アデノシン、アミドダロン、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、リドカイン塩酸塩、メキシレチン、プロカインアミド、プロパフェノン、およびキニジンなどの抗不整脈剤。
【００５８】
１１）例えば、アクラルビシン、アモキシシリン、アンホテリシン、アジスロマイシン、アズトレオナム、クロルヘキシジン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、コリスチメタート、ダクチノマイシン、ジリスロマイシン、ドリペネム、エリスロマイシン、フサファンギン、ゲンタマイシン、メトロニダゾール、ムピロシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ニスタチン、オレアンドマイシン、ペンタミジン、ピマリシン、プロベネシド、ロキシスロマイシン、スルファジアジン、およびトリクロサンなどの抗生物質および抗菌薬（βラクタム系、フルオロキノロン系、ケトリド系、マクロライド系、スルホンアミド系、およびテトラサイクリン系を含む）。
【００５９】
１２）例えば、アブシキマブ、アセノクマロール、アルテプラーゼ、アスピリン、ベミパリン、ビバリルジン、セルトパリン、クロピドグレル、ダルテパリン、ダナパロイド、ジピリダモール、エノキサパリン、エポプロステノール、エプチフィバチド、ホンダパリン、ヘパリン（低分子量ヘパリンを含む）、ヘパリンカルシウム、レピルジン、フェンインジオン、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、チンザパリン、チロフィバン、およびワルファリンなどの抗凝血剤。
【００６０】
１３）例えば、チアガビンおよびビガバトリンを含むＧＡＢＡ類似体；ペントバルビタールを含むバルビツレート；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、およびゾラゼパムを含むベンゾジアゼピン；フェニトインを含むヒダントイン；ラモトリギンを含むフェニルトリアジン；アセタゾラミド、カルバマゼピン、エトスキシミド、ホスフェニトイン、ガバペンチン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、ピラセタム、プレガバリン、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、トピラメート、バルプロ酸、およびゾニサミドを含む様々な抗痙攣剤などの抗痙攣剤。
【００６１】
１４）例えば、アミネプチン、アミトリプチリン（３環系もしくは４環系のアミトリプチリン）、アモキサピン、ブトリプチリン、シアノプラミン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、レボプロチリン、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラセン、メタプラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、セチプチリン、チアネプチン、およびトリミプラミンを含む３環系もしくは４環系抗うつ剤；クロボキサミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびベンラファキシンを含む選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ）；シタロプラム、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イフォキセチン、ミルナシプラン、ノミフェンシン、オキサプロチリン、パロキセチン、セルトラリン、シブトラミン、ベンラファキシン、ビクアリン、およびジメルジンを含む選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）；デメキシプチリン、デシプラミン、オキサプロチリン、およびレボキセチンを含む選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩｓ）；ミルタザピンを含むノルアドレナリンおよび選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＡＳＳＡｓ）；アミフラミン、ブロファロミン、クロルギリン、α−エチルトリプタミン、エトペリドン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メベナジン、メジフォキサミン、モクロベミド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、フェニプラジン、ピルリンドール、プロカルバジン、ラサギリン、サフラジン、セレギリン、トロキサトン、およびトラニルシプロミンを含むモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）；ベナクチジンおよびジベンゼピンを含むムスカリン性拮抗剤；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、およびチアスピロンを含むアザスピロン；ならびに、アセトフェナジン、アデメチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン、アドラフィニル、アメセルギド、アミネプチン、アンペロジド、ベナクチジン、ベンモキシン、ビネダリン、ブプロピオン、カルバマゼピン、カロキサゾン、セリクラミン、コチニン、フェゾラミン、フルペンチキソール、イダゾキサン、ケタンセリン、レボプロチリン、リチウム塩、マプロチリン、メジフォキサミン、メチルフェニデート、メトラリンドール、ミナプリン、ネファゾドン、ニソキセチン、ノミフェンシン、オキサフロザン、オキシトリプタン、フェニルヒドラジン、ロリプラム、ロキシンドール、シブトラミン、テニロキサジン、チアネプチン、トフェナシン、トラザドン、トリプトファン、ビロキサジン、およびザロスピロンを含む他の抗うつ剤などの抗うつ剤。
【００６２】
１５）例えば、アトロピン、ベンズアトロピン、ビペリデン、シクロペントレート、グリコピロレート、ヒヨスチン、臭化イプラトロピウム、塩酸オルフェナジン、臭化オキシトロプリウム、オキシブチニン、ピレンゼピン、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピベリン、テレンゼピン、チオトロピウム、トリヘキシフェニジル、トロピカミド、およびトロスピウムなどの抗コリン剤。
【００６３】
１６）例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾンなどの抗糖尿病薬。
【００６４】
１７）例えば、デフェロキサミン、塩化エドロホニウム、フルマゼニル、ナルメフェン、ナロキソン、およびナルトレキソンなどの解毒剤。
【００６５】
１８）例えば、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ベスタヒスチン、ブロモプリド、ブクリジン、クロルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ドンペリドン、ドラセトロン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メトクロプラミド、メトピマジン、ナビロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、スコポラミン、トリエチルペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンザミド、およびトロピセトロンなどの制吐剤。
【００６６】
１９）例えば、アクリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロンフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスメデトミジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、およびトリメプラジンなどの抗ヒスタミン剤。
【００６７】
２０）例えば、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、シドフォビル、エファビレンツ、ファミシクロビル、ホスカルネット、ガンシクロビル、イドクスウリジン、インジナビル、イノシンプラノベクス、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、オセルタミビル、パリビズマブ、ペンシクロビル、プレコナリル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ルプリントリビル（ｒｕｐｒｉｎｔｒｉｖｉｒ）、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、およびインターフェロンなどの抗ウイルス剤（ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ならびにプロテアーゼ阻害剤を含む）；ダプソンなどのＡＩＤＳ補助薬；トブラマイシンなどのアミノグリコシド系；アンホテリシン、カスポファンギン、クロトリマゾール、エコナゾール ニトレート、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニスタチン、テルビナフィン、およびボリコナゾールなどの抗真菌剤；キニンなどの抗マラリア薬；カプレオマイシン、シプロフロキサシン、エタンブトール、メロペネム、ピペラシリン、リファンピシン、およびバンコマイシンなどの抗結核薬；セファゾリン、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォキシチン、セファセトリル、セファレキシン、セファログリシン、およびセファロリジンなどのβラクタム系；セファロスポリンＣ、およびセファロチンなどのセファロスポリン系；セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セファマイシンＣ、セファピリン、およびセファラジンなどのセファマイシン系；クロファジミンなどの抗らい菌薬；アモキシシリン、アンピシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン、ヘタシリン、メタムピシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペニシリン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、およびペニシリンＶなどのペニシリン系；シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、およびテマフロキサシンなどのキノロン系；ドキシサイクリンおよびオキシテトラサイクリンなどのテトラサイクリン系；リネゾリド、トリメトプリム、およびスルファメトキサゾールなどの様々な抗感染薬などの抗感染症薬。
【００６８】
２１）例えば、ドロロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェンなどの抗腫瘍薬。
【００６９】
２２）例えば、アマンタジン、アンドロピニロール、アポモルヒネ、バクロフェン、ベンセラジド、ビペリデン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、カルビドパ、エリプロジル、エンタカポン、エプタスチグミン、エルゴリン、ガランタミン、ラザベミド、レボドパ、リスリド、マジンドール、メマンチン、モフェギリン、オルフェナドリン、トリヘキシフェニジル、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロシクリジン、プロペントフィリン、ラサギリン、レマセミド、ロピネロール、セレギリン、スフェラミン、テルグリド、およびトルカポンなどの抗パーキンソン病薬。
【００７０】
２３）例えば、アセトフェナジン、アリザプリド、アミスルプリド、アミキサピン、アンペロジド、アリピプラゾール、ベンペリドール、ベンズキナミド、ブロムペリドール、ブラメイト、ブタクラモール、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピプラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、クロザピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、メトフェナザート、モリンドロン、オランザピン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ゾテピン、およびズクロペンチキソール；脂肪族化合物、ピペリジン系、およびピペラジン系を含むフェノチアジン系；チオキサンテン系、ブチロフェノン系、および置換ベンズアミド系などの抗精神病薬。
【００７１】
２４）例えば、ジクロフェナク、ヘパリノイド、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、レフルノミド、およびテリフルノミドなどの抗リウマチ薬。
【００７２】
２５）例えば、アジナゾラム、アルピデム、アルプラゾラム、アルセロキシロン、アムフェニドン、アザシクロノール、ブロマゼパム、ブロミソバルム、ブスピロン、カプトジアミン、カプリド、カルブクロラール、カルブロマール、クロラールベタイン、クロルジアゼポキシド、クロベンゼパム、エンシプラジン、フレシノキサン、フルラゼパム、ヒドロキシジン、イプサピラオン、レソピトロン、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロキサピン、メクロクアロン、メデトミジン、メタクアロン、メスプリロン、メトミデート、ミダゾラム、オキサゼパム、プロパノロール、タンドスピロン、トラザドン、ゾルピデム、およびゾピクロンなどの抗不安薬。
【００７３】
２６）例えば、ドロナビノールなどの食欲刺激剤。
【００７４】
２７）例えば、フェンフルラミン、フェンテルミン、およびシブトラミンなどの食欲抑制薬；例えば、膵性リパーゼ阻害剤、セロトニン、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、および抗食欲減退薬などの抗肥満治療薬。
【００７５】
２８）例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン系。
【００７６】
２９）例えば、アレンドロ酸ナトリウム、ナトリウムクロドロネート、エチドロネート二ナトリウム、イバンドロン酸、パミドロネート二ナトリウム、イセドロネートナトリウム、チルドロン酸、およびゾレドロン酸などのビスホスホネート剤。
【００７７】
３０）例えば、シロスタゾール、ジピリダモール、および血液因子などの血液調整剤。
【００７８】
３１）例えば、アセブタロール、アデノシン、アミロリド、アミオダロン、アテノロール、ベナゼプリル、ビソプロロール、ブメタニド、カンデサルタン、カプトプリル、クロニジン、ジルチアゼム、ジソピラミド、ドフェチリド、ドキサゾシン、エナラプリル、エスモロール、エタクリン酸、フレカニド、フロセミド、ゲンフィブロジル、イブチリド、イルベサルタン、ラベトロール、ロサルタン、ロバスタチン、メトラゾン、メトプロロール、メキシレチン、ナドロール、ニフェジピン、ピンドロール、プラゾシン、プロカインアミド、プロパフェノン、プロプラノロール、クイナプリル、キニジン、ラミプリル、ソタロール、スピロノラクトン、テルミサルタン、トカイニド、トルセミド、トリアムテレン、バルサルタン、およびベラパミルなどの心血管薬。
【００７９】
３２）例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レラカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピンおよびベラパミルなどのカルシウムチャンネル遮断薬。
【００８０】
３３）例えば、アンフェタミン、ブルシン、カフェイン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、マジンドール、メチフェニデート、モダフィニル、ペモリン、フェンテルミン、およびシブトラミンなどの中枢神経系興奮薬。
【００８１】
３４）例えば、アシピモックス、アトルバスタチン、シプロフィブレート、コレスチポール、コレスチラミン、ベザフィブレート、エゼチミベ、フェノフィブレート、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、イスパグフラ、ニコチン酸、オメガ−３トリグリセリド、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンなどのコレステロール降下剤。
【００８２】
３５）例えば、緑膿菌感染症に対するワクチン（例：Ａｅｒｕｇｅｎ（登録商標））、α１−アンチトリプシン、アミカシン、セファドロキシル、デヌホソール、デュラマイシン、グルタチオン、マンニトール、およびトブラマイシンなどの嚢胞性線維症を管理するための薬剤。
【００８３】
３６）例えば、アデノシンおよびアミノ馬尿酸などの診断薬。
【００８４】
３７）例えば、メラトニン、およびビタミンＥを含むビタミン類などの栄養補助食品。
【００８５】
３８）例えば、アミロライド、ベンドロフルメチアジド、ブメタニド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、フロセミド、インダパミド、メトラゾン、スピロノラクトン、およびトラセミドなどの利尿薬。
【００８６】
３９）例えば、アマンタジン、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、およびロピネロールなどのドーパミンアゴニスト。
【００８７】
４０）例えば、アポモルヒネ、二酢酸アポモルヒネ、モキシシリト、フェントラミン、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤（シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、およびヨヒンビンなど）などの勃起不全症のための薬剤。
【００８８】
４１）例えば、アトロピン、ヒオスシアミン、ファモチジン、ランソプラゾール、ロペラミド、オメプラゾール、およびレベプラゾールなどの胃腸薬。
【００８９】
４２）例えば、コルチゾン、エピネフリン、エストラジオール、インスリン、オスタボリン−Ｃ、副甲状腺ホルモン、およびテストステロンなどのホルモンおよびアナログ。
【００９０】
４３）例えば、デスモプレシン、ランレオチド、リュープロリド、オクトレオチド、ペグビソマント、プロチレリン、サルコトニン、ソマトロピン、テトラコサクチド、チロキシン、およびバソプレシンなどのホルモン薬。
【００９１】
４４）例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、およびグリキドンを含むスルホニル尿素剤；メトフォルミンを含むビグアナイド剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ナテグリニド、レパグリニド、およびアカルボースを含むチアゾリジンジオン剤などの血糖低下剤。
【００９２】
４５）免疫グロブリン。
【００９３】
４６）例えば、インターフェロン（例：インターフェロンベータ−１ａおよびインターフェロンベータ−１ｂ）、およびガラティラメルなどの免疫調節薬。
【００９４】
４７）例えば、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸、ラパマイシン、シロリムス、およびタクロリムスなどの免疫抑制薬。
【００９５】
４８）例えば、クロモグリケート、ヨードキサミド、ネドクロミル、ケトチフェン、トリプターゼ阻害剤、およびペミロラストなどの肥満細胞安定剤。
【００９６】
４９）例えば、アルモトリプタン、アルペロプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アテノロール、クロニジン、コデイン、コプロキサモール、シプロヘプタジン、デキストロプロポキシペン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ドキセピン、エルゴタミン、エレトリプタン、フルオキセチン、フロバトリプタン、イソメテプテン、リドカイン、リシノプリル、リスリド、ロキサピン、メチセルジド、メトクロプラミド、メトプロロール、ナドロール、ナラトリプタン、ノルトリプチリン、オキシコドン、パロキセチン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロクロルペラジン、プロパノロール、プロポキシフェン、プロトリプチリン、リザトリプタン、セルトラリン、スマトリプタン、チモロール、トルフェナム酸、トラマドール、ベラパミル、ゾルミトリプタン、および非ステロイド性抗炎症薬などの偏頭痛薬。
【００９７】
５０）例えば、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、およびスコポラミンなどの乗り物酔い止め薬。
【００９８】
５１）Ｎ−アセチルシステイン、アンブロキソール、アミロライド、デキストラン、ヘパリン、脱硫酸ヘパリン、低分子量ヘパリン、および遺伝子組換えヒトＤＮａｓｅなどの粘液溶解薬。
【００９９】
５２）例えば、ベンシクラン、メチルプレドニゾロン、ミトキサントロン、およびプレドニゾロンなどの多発性硬化症を管理するための薬剤。
【０１００】
５３）例えば、バクロフェン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフェナドリン、キニン、およびチザニジンなどの筋弛緩薬。
【０１０１】
５４）例えば、メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト。
【０１０２】
５５）例えば、アセクロフェナク、アセトアミノフェン、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミノプロピロン、アミキセトリン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリン、シンコフェン、シンメタシン、クロメタシン、クロプリアク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、マジプレドン、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、ロフェコキシブ、サリチル酸塩、スリンダク、チアプロフェン酸、トルフェナム酸塩、トルメチン、およびバルデコキシブなどの非ステロイド抗炎症薬。
【０１０３】
５６）例えば、オリゴヌクレオチド、デコイヌクレオチド、アンチセンスヌクレオチド、および他の遺伝子ベースの医薬分子などの核酸医薬。
【０１０４】
５７）例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビフェン、シプラマドール、クロニタゼン、コデイン、コデインリン酸塩、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジフェノキシレート、ジピパノン、フェンタニル、ヒドロモルホン、Ｌ−アルファアセチルメタドール、レボルファノール、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ホルコデイン、レミフェンタニル、サフェンタニル、トラマドール、および制吐剤とそれらの組み合わせなどのアヘン剤およびオピオイド剤。
【０１０５】
５８）例えば、ベタキソロールおよびケトチフェンなどの眼科用製剤。
【０１０６】
５９）例えば、アレンドロネート、エストラジオール、エストロピテート、ラロキシフェン、およびリセドロネートなどの骨粗鬆症用製剤。
【０１０７】
６０）例えば、アパゾン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、カフェイン、カナビノイド、クロニキシン、エトヘプタジン、フルピルチン、ネホパム、オルフェナドリン、ペンタゾシン、プロパセタモール、およびプロポキシフェンなどの他の鎮痛薬。
【０１０８】
６１）例えば、Ｂ−細胞阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤などの他の抗炎症薬。
【０１０９】
６２）例えば、テオフィリン、テオブロミン、ＩＢＭＸ、ペントキシフィリン、およびパパベリンを含む非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤；ミルリノン、アムリノン、およびオルプリノンなどのビピリジン；ピロキシモンおよびエノキシモンなどのイミダゾロン；イマゾダンおよび５−メチル−イマゾダンなどのイミダゾリン；イミダゾキノキサリン；ならびにインドリダンおよびＬＹ１８１５１２（５−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン）などのジヒドロピリダジノン；シロスタミド、シロスタゾール、およびベスナリノンなどのジヒドロキノリノン化合物；モタピゾン；を含むホスホジエステラーゼ３型阻害剤；シロミラスト、エタゾレート、ロリプラム、オグレミラスト、ロフルミラスト、ＯＮＯ６１２６、トラフェントリン、およびザルダベリンなどでニトラクアゾンおよびニトラクアゾン類似体などのキナゾリンジオン；デンブフィリンおよびアロフィリンなどのキサンチン誘導体；アチゾラムなどのテトラヒドロピリミドン；フィラミナストなどのオキシムカーバメートを含むホスホジエステラーゼ４型阻害剤；ならびにシルデナフィル、ザプリナスト、バルデナフィル、タダラフィル、ジピリダモール、およびＷＯ０１／１９８０２に記載の化合物、特に（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］−ピリミジン、および（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］−ピリミジンを含むホスホジエステラーゼ５型阻害剤；などのホスホジエステラーゼ阻害剤。
【０１１０】
６３）例えば、クロマカリム、ジアゾキサイド、グリベンクラミド、レブクロマカリム、ミノキシジル、ニコランジル、およびピナシジルなどのカリウムチャネル調節剤。
【０１１１】
６４）例えば、アルプロスタジル、ジノプロストン、エポプロステノール、およびミソプロストールなどのプロスタグランジン。
【０１１２】
６５）例えば、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルモテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピクメテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリンなどのβ２−アゴニスト；誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレートなどの抗ムスカリン剤；アミノフィリン、テオフィリンなどのキサンチン系；例えば、インターロイキンおよびインターフェロンなどのアデノシン受容体拮抗薬およびサイトカイン；サイトカイン合成阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、エラスターゼ阻害剤、インテグリン阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬を含むサイトカイン拮抗薬およびケモカイン拮抗薬、プロスタサイクリン類似体、ならびに、アブルカスト、エフェドリン、エピネフリン、フェンロイトン、イロプロスト、イラルカスト、イソエタリン、イソプロテレノール、モンテルカスト、オンタゾラスト、プランルカスト、プソイドエフェドリン、シベナデト、テポキサリン、ベルルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンなどの、気管支拡張薬を含む呼吸器作用薬および呼吸器疾患治療用の薬剤。
【０１１３】
６６）例えば、アルプラゾラム、ブタルビタール、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾルピデム、およびゾピクロンなどの鎮静剤および睡眠薬。
【０１１４】
６７）例えば、１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキフェニル）−２−アミノプロパン、ブスピロン、ｍ−クロロフェニルピペラジン、シサプリド、麦角アルカロイド、ゲピロン、８−ヒドロキシ−（２−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−テトラリン、イプサペロン、リセルグ酸ジエチルアミド、２−メチルセロトニン、メザコプリド、スマトリプタン、チアスピロン、トラゾドン、およびザコプリドなどのセロトニンアゴニスト。
【０１１５】
６８）例えば、アミトリプチリン、アザタジン、クロルプロマジン、クロザピン、シプロヘプタジン、デクスフェンフルラミン、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジン−メタノール、ドラセトロン、フェンクロニン、フェンフルラミン、グラニセトロン、ケタンセリン、メチセルギド、メトクロプラミド、ミアンセリン、オンダンセトロン、リスペリドン、リタンセリン、トリメトベンザミド、およびトロピセトロンなどのセロトニン拮抗剤。
【０１１６】
６９）例えば、アルコメタゾン、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、クロベタゾール、デフラザコート、ジフルコルトロン、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオメトロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロプリオネート、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、ナンドロロンデカノエート、硫酸ネオマイシン、プレドニゾロン、リメキソロン、ロフレポニド、トリアムシノロン、およびトリアムシノロンアセトニドなどのステロイド剤。
【０１１７】
７０）例えば、アドレナリン、デキサムフェタミン、ジピレフィン、ドブタミン、ドーパミン、ドペキサミン、イソプレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、トラマゾリン、およびキシロメタゾリンなどの交感神経興奮様薬。
【０１１８】
７１）グリセリルトリニトレート、イソソルビドジニトレート、およびイソソルビドモノニトレートなどのニトレート剤。
【０１１９】
７２）例えば、ベルガプテン、イソトレチノイン、およびメトキサレンなどの皮膚および粘膜薬。
【０１２０】
７３）例えば、ブプロピオン、ニコチン、およびバレニクリンのような禁煙補助剤。
【０１２１】
７４）例えば、ピモジドなどのトゥーレット症候群治療薬。
【０１２２】
７５）例えば、ダリフェニシン、オキシブチニン、臭化プロパンテリン、およびトルテリジンなどの尿路感染治療薬。
【０１２３】
７６）ワクチン。
【０１２４】
７７）例えば、ベタヒスチンおよびメクリジンなどの眩暈治療薬。
【０１２５】
７８）アシル化インスリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、エキセンディン、インスリン、インスリン類似体、インスリンアスパルト、インスリンデテミール、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリンリスプロ、インスリン亜鉛、イソフェンインスリン、中性、普通、および不溶性インスリン、ならびにプロタミン亜鉛インスリンなどの治療用タンパク質およびペプチド。
【０１２６】
７９）例えば、アントラサイクリン系、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、メトトレキサート、タキサン系、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、ビンカ・アルカロイド系、ビンクリスチン、および５−フルオロウラシルなどの抗癌剤。
【０１２７】
８０）あらゆる前記の医薬的に許容される塩または誘導体。
【０１２８】
上に列挙した特定の指標またはクラスにおける薬剤は、他の指標においても実用性を有し得ることに注意すべきである。複数の活性薬剤は、本発明の実施に使用できる。本発明による吸入器を用いて、２つ以上の異なる活性薬剤または薬剤を組み合わせて送達することもできる。用いてもよい２つの薬剤の具体的な組み合わせとしては、ステロイドとβ２−アゴニストの組み合わせが挙げられる。かかる組み合わせの例としては、ベクロメタゾンとホルモテロール；ベクロメタゾンとサルメテロール；フルチカゾンとホルモテロール；フルチカゾンとサルメテロール；ブデソニドとホルモテロール；ブデソニドとサルメテロール；フルニソリドとホルモテロール；フルニソリドとサルメテロール；シクレソニドとホルモテロール；シクレソニドとサルメテロール；モメタゾンとホルモテロール；ならびにモメタゾンとサルメテロールである。具体的には、本発明による吸入器を用いて、３つの異なる活性薬剤または薬剤を組み合わせて送達することもできる。
【０１２９】
必要に応じて、活性薬剤または薬剤を担体分子（単数または複数）と結合させてもよいし、および／または、活性薬剤または薬剤の活性および／または安定性を最適にするため、プロドラッグ、塩、エステル、または溶媒和物の形態で用いてもよいことは当業者には明らかであろう。
【０１３０】
抗コリン剤は、上述（Ｎｏ．１５を参照）のものである。医薬組成物が、１つ以上、好ましくは１つの抗コリン作用薬１を含んでもよく、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせてもよいことも考えられる。
【０１３１】
抗コリン作用薬１は、以下からなる群から選択することができる：
ａ）チオトロピウム塩１ａ、
ｂ）式１ｃの化合物、
【化１】
式中
Ａは、
【化２】
から選択される二重結合基を示し、
Ｘ−は、単一負電荷をもつアニオン、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択されるアニオンを示し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルから選択される基を示し、これらは、必要に応じて、ヒドロキシまたはフッ素で置換されており、好ましくは、未置換メチルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３、またはＮＯ２を示し；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、フッ素、塩素、または臭素を示す；
ｃ）式１ｄの化合物、
【化３】
式中
Ａ、Ｘ−、Ｒ１、およびＲ２は、前述した意味を有していてもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３、またはＮＯ２を示す、但し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２基の少なくとも１つは水素ではない；
ｄ）式１ｅの化合物、
【化４】
式中
ＡおよびＸ−は、前述した意味を有していてもよく、
Ｒ１５は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはフッ素を示し；
Ｒ１’およびＲ２’は、同一であっても異なっていてもよく、必要に応じて、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５−アルキルを示し、
Ｒ１’およびＲ２’は共に、−Ｃ３−Ｃ５−アルキレンブリッジを示し；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３’およびＲ１４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、またはハロゲンを示す；
ｅ）式１ｆの化合物、
【化５】
式中
Ｘ−は、前述した意味を有していてもよく、
ＤおよびＢは、同一であっても異なっていてもよいが、同一であるのが好ましく、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を示し；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−ＣＯＣ１−Ｃ４−アルキレン−ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、またはハロゲンを示し；
Ｒ１’’およびＲ２’’は、同一であっても異なっていてもよく、必要に応じて、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ５−アルキルを示し；または、
Ｒ１’’およびＲ２’’は共に、−Ｃ３−Ｃ５−アルキレンブリッジを示し；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、またはハロゲンを示し；
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、またはハロゲンを示し；または
ＲｘおよびＲｘ’は共に、単結合、または、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２の架橋から選択される架橋基を示す；
ｆ）式１ｇの化合物、
【化６】
式中
Ｘ−は、前述した意味を有していてもよく、
Ａ’は、
【化７】
から選択される二重結合基を示し；
Ｒ１９は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはフッ素を示し；
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は、同一であっても異なっていてもよく、必要に応じて、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５−アルキルを示し、または
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は共に、−Ｃ３−Ｃ５−アルキレンブリッジを示し；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２０’およびＲ２１’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、またはハロゲンを示す。
【０１３２】
式１ｃの化合物は、当該技術分野において周知である（国際公開第０２／３２８９９号）。
【０１３３】
本発明の好適な実施形態において、本方法は、式１ｃの化合物を投与することを含み、
式中、
Ｘ−は、臭化物を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、メチルおよびエチルから選択される基、好ましくはメチルを示し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素、またはフッ素を示し；
Ｒ７は、水素、メチル、またはフッ素を示し、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１３４】
一般式１ｃの化合物において特に重要なのは、Ａが、
【化８】
から選択される二重結合基を示すことである。
【０１３５】
式１ｃの化合物は、必要に応じて、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、もしくはそのラセミ化合物の形態で投与してもよい。
【０１３６】
本発明による方法において特に重要なのは、以下の式１ｃの化合物：
トロペノール２，２−ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロミド、
スコピン２，２−ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロミド、
スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸エステルメトブロミド、および
トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸エステルメトブロミドである。
【０１３７】
式１ｄの化合物は、当該技術分野において周知である（国際公開第０２／３２８９８号）。
【０１３８】
本発明の好適な実施形態において、本方法は、式１ｄの化合物を投与することを含み、
式中、
Ａは、
【化９】
から選択される二重結合基を示し；
Ｘ−は、臭化物を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、メチルおよびエチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、同一であっても異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素、または臭素、好ましくはフッ素を示し、但し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２基の少なくとも１つは水素ではなく、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１３９】
本発明による方法において特に重要なのは、以下の式１ｄの化合物：
トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
スコピン４，４’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
トロペノール４，４’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
スコピン３，３’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、および
トロペノール３，３’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミドである。
【０１４０】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、もしくはそのラセミ化合物の形態である式１ｄの化合物を含有してもよい。
【０１４１】
式１ｅの化合物は、当該技術分野において周知である（国際公開第０３／０６４４１９号）。
【０１４２】
本発明の好適な実施形態において、本方法は、式１ｅの化合物を投与することを含み、
式中、
Ａは、
【化１０】
から選択される二重結合基を示し；
Ｘ−は、塩化物、臭化物、およびメタンスルホン酸塩から選択される、好ましくは臭化物のアニオンを示し；
Ｒ１５は、ヒドロキシ、メチル、またはフッ素、好ましくはメチルまたはヒドロキシを示し；
Ｒ１’およびＲ２’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３’、およびＲ１４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、またはフッ素、好ましくは水素またはフッ素を示し、これらは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１４３】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｅの化合物を投与することを含み、
式中、
Ａは、
【化１１】
から選択される二重結合基を示し；
Ｘ−は、臭化物を示し；
Ｒ１５は、ヒドロキシまたはメチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ１’およびＲ２’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３’およびＲ１４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素を示し、これらは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１４４】
本発明による方法において特に重要なのは、以下の式１ｅの化合物：
トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド ；
トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；および
スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミドである。
【０１４５】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、もしくはそのラセミ化合物の形態である式１ｅの化合物を含有してもよい。
【０１４６】
式１ｆの化合物は、当該技術分野において周知である（国際公開第０３／０６４４１８号）。
【０１４７】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｆの化合物を投与することを含み、
式中、
Ｘ−は、塩化物、臭化物、またはメタンスルホン酸塩、好ましくは臭化物を示し；
ＤおよびＢは、同一であっても異なっていてもよいが、同一であるのが好ましく、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、フッ素、塩素、または臭素を示し；
Ｒ１’’およびＲ２’’は、同一であっても異なっていてもよく、必要に応じて、ヒドロキシ、フッ素、塩素、または臭素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルを示し、または、
Ｒ１’’およびＲ２’’は共に、−Ｃ３−Ｃ４−アルキレンブリッジを示し；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、フッ素、塩素、または臭素を示し；
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、フッ素、塩素、または臭素を示し、または、
ＲｘおよびＲｘ’は共に、単結合、または、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ−、および−ＣＨ２−の架橋から選択される架橋基を示し、これらは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１４８】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｆの化合物を投与することを含み、
式中、
Ｘ−は、塩化物、臭化物、またはメタンスルホン酸塩、好ましくは臭化物を示し；
ＤおよびＢは、同一であっても異なっていてもよいが、同一であるのが好ましく、−Ｓ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、またはメチルを示し；
Ｒ１’’およびＲ２’’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチルを示し；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３、またはフッ素、好ましくは水素を示し；
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３、またはフッ素、好ましくは水素を示し、または、
ＲｘおよびＲｘ’は共に、単結合、または架橋基−Ｏ−を示し、これは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１４９】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｆの化合物を投与することを含み、
式中、
Ｘ−は、臭化物を示し；
ＤおよびＢは、−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、またはメチルを示し；
Ｒ１’’およびＲ２’’は、メチルを示し；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’、およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素、好ましくは水素を示し；
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素、好ましくは水素を示し、または、
ＲｘおよびＲｘ’は共に、単結合、または架橋基−Ｏ−を示し、これは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１５０】
本発明による方法において特に重要なのは、以下の式１ｆの化合物：
シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド；
シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド；
シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；および
シクロプロピルトロピンメチル４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミドである。
【０１５１】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、もしくはそのラセミ化合物の形態である式１ｆの化合物を含有してもよい。
【０１５２】
式１ｇの化合物は、当該技術分野において周知である（国際公開第０３／０６４４１７号）。
【０１５３】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｇの化合物を投与することを含み、
式中、
Ａ’は、
【化１２】
から選択される二重結合基を示し；
Ｘ’’は、塩化物、臭化物、またはメタンスルホン酸塩、好ましくは臭化物を示し；
Ｒ１９は、ヒドロキシまたはメチルを示し；
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２０’、およびＲ２１’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、またはフッ素、好ましくは水素またはフッ素を示し、これらは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１５４】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｇの化合物を投与することを含み、
式中、
Ａ’は、
【化１３】
から選択される二重結合基を示し；
Ｘ−は、臭化物を示し；
Ｒ１９は、ヒドロキシまたはメチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、およびＲ４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素を示し、これらは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１５５】
本発明による方法において特に重要なのは、以下の式１ｇの化合物：
トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；および
スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミドである。
【０１５６】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、もしくはそのラセミ化合物の形態である式１ｇの化合物を含有してもよい。
【０１５７】
使用されるアルキル基は、特に明記しない限り、１〜５個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基である。例としては、メチル、エチル、プロピル、またはブチルが挙げられる。メチル、エチル、プロピル、またはブチル基は、必要に応じて、略号Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒｏｐ、またはＢｕと呼んでもよい。特に明記しない限り、プロピルおよびブチルの定義は、該当の基の全ての可能な異性体も含む。従って、例えば、プロピルは、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含み、ブチルは、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
【０１５８】
使用されるシクロアルキル基は、特に明記しない限り、３〜６個の炭素原子をもつ脂環式基である。これらは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基である。本発明によれば、シクロプロピルは、本発明の範囲内において特に重要である。
【０１５９】
使用されるアルキレン基は、特に明記しない限り、１〜５個の炭素原子をもつ分枝または非分枝の二重結合したアルキル架橋である。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、またはブチレンが挙げられる。
【０１６０】
使用されるアルキレン−ハロゲン基は、特に明記しない限り、一、二、または三置換されていてもよく、好ましくはハロゲンにより二置換された１〜４個の炭素原子をもつ分枝または非分枝の二重結合したアルキル架橋である。従って、特に明記しない限り、アルキレン−ＯＨ基という用語は、一、二、または三置換されていてもよく、好ましくはヒドロキシ一置換された１〜４個の炭素原子をもつ分枝または非分枝の二重結合したアルキル架橋を示す。
【０１６１】
使用されるアルキルオキシ基は、特に明記しない限り、酸素原子経由で結合している１〜５個の炭素原子をもつ分枝または非分枝のアルキル基である。以下のもの、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシが挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシ基は、必要に応じて、略号ＭｅＯ、ＥｔＯ、ＰｒｏｐＯ、またはＢｕＯと呼んでもよい。特に明記しない限り、プロピルオキシおよびブチルオキシの定義は、該当の基の全ての可能な異性体も含む。従って、例えば、プロピルオキシは、ｎ−プロピルオキシおよびイソプロピルオキシを含み、ブチルオキシは、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルオキシなどを含む。アルキルオキシという用語の代わりに、アルコキシという用語も本発明の範囲内において使用可能である。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシ基は、必要に応じて、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシと呼んでもよい。
【０１６２】
使用されるアルキレン−アルキルオキシ基は、特に明記しない限り、一、二、または三置換されていてもよく、好ましくはアルキルオキシ基により一置換された１〜５個の炭素原子をもつ分枝または非分枝の二重結合したアルキル架橋である。
【０１６３】
使用される−Ｏ−ＣＯ−アルキル基は、特に明記しない限り、エステル基経由で結合している１〜４個の炭素原子をもつ分枝または非分枝のアルキル基である。アルキル基は、エステル基のカルボニル炭素に直接結合している。−Ｏ−ＣＯ−アルキル−ハロゲン基という用語は、同様に理解すべきである。−Ｏ−ＣＯ−ＣＦ３基は、トリフルオロ酢酸塩を示す。
【０１６４】
本発明の範囲内において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す。特に明記しない限り、フッ素および臭素は、好適なハロゲンである。ＣＯ基は、カルボニル基を示す。
【０１６５】
本発明による吸入装置は、式１の化合物を含み、医薬的に許容される賦形剤との混合物として粉末混合物を形成するのが好ましい。以下の医薬的に許容される賦形剤を用いて、本発明によるこれらの吸入用粉末混合物：単糖類（例：グルコースまたはアラビノース）、二糖類（例：ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ−および多糖類（例：デキストラン）、多価アルコール（例：ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例：塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、または、これらの賦形剤の互いの混合物を調製することができる。単糖類または二糖類を用いるのが好ましいが、ラクトースまたはグルコースを、限定的ではないが特に、これらの水和物の形態で用いるのが好ましい。本発明の目的において、ラクトースおよびトレハロースは、特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース、好ましくは、その一水和物の形態が最も好ましい。
【０１６６】
式１の化合物は、それらのラセミ化合物、エナンチオマー、またはその混合物の形態で用いることができる。ラセミ化合物からエナンチオマーの分離は、当該技術分野において既知の方法（例えば、キラル相によるクロマトグラフィ等によって）を用いて行うことができる。
【０１６７】
必要に応じて、本発明による吸入装置は、式１のある１つの化合物に加えて別の有効成分を含む粉末形態で複数用量の薬剤を含む。
【０１６８】
好適な追加の有効成分としては、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノット、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、および１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールからなる群から選択されるβ２アゴニスト２であり、これらは、必要に応じて、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、それらの薬理学的に許容される酸付加塩および水和物であってもよい。
【０１６９】
本発明によれば、より好ましいβ２アゴニスト２は、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミン］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、および１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールからなる群から選択され、これらは、必要に応じて、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、それらの薬理学的に許容される酸付加塩および水和物であってもよい。
【０１７０】
本発明による組成物内において用いられるより好ましいβ模倣剤２としては、フェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、および１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノールから選択され、これらは、必要に応じて、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、それらの薬理学的に許容される酸付加塩および水和物であってもよい。上述したβ模倣剤のなかで、ホルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、および５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの化合物が特に好ましく、これらは、必要に応じて、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、それらの薬理学的に許容される酸付加塩および水和物であってもよい。上述したβ模倣剤のなかで、ホルモテロールおよびサルメテロールの化合物が特に好ましく、これらは、必要に応じて、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、それらの薬理学的に許容される酸付加塩および水和物であってもよい。
【０１７１】
本発明によるβ模倣剤２の薬理学的に許容される酸付加塩の例としては、医薬的に許容される塩があり、これは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸、４−フェニル桂皮酸、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸、またはマレイン酸の塩から選択される。所望であれば、上述の酸の混合物を用いて塩２を調製してもよい。
【０１７２】
本発明によれば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、４−フェニル桂皮酸塩、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸塩、マレイン酸塩、およびキシナホ酸塩から選択されるβ模倣剤２の塩が好ましい。塩酸塩、硫酸塩、４−フェニル桂皮酸塩、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸塩、およびキシナホ酸塩から選択されたサルメテロールの場合における２の塩が特に好ましく、この中で、４−フェニル桂皮酸塩、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸塩、および特にキシナホ酸塩が特に重要である。塩酸塩、硫酸塩、フマル酸塩から選択されたホルモテロールの場合における２の塩が特に好まく、この中で、塩酸塩およびフマル酸塩（例えば、ホルモテロールフマル酸塩）が特に好ましい。
【０１７３】
サルメテロール、ホルモテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、および５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩は、本発明によるβ模倣剤２として好適に用いられる。特に重要なのは、サルメテロールおよびホルモテロールの塩である。β模倣剤２によるあらゆる参照は、関連するエナンチオマーまたはその混合物の参照についても含む。本発明の医薬組成物において、化合物２は、それらのラセミ化合物、エナンチオマー、またはその混合物の形態で存在してもよい。ラセミ化合物からエナンチオマーの分離は、当該技術分野において既知の方法（例えば、キラル相によるクロマトグラフィ等によって）を用いて行うことができる。化合物２をそれらのエナンチオマーの形態で用いる場合、Ｃ−ＯＨ基においてＲ立体配座のエナンチオマーを用いるのが特に好ましい。
【０１７４】
必要に応じて、本発明による吸入装置は、式１の１つの化合物に加えて別の有効成分としてステロイド３を含む粉末形態で複数用量の薬剤を含む。
【０１７５】
かかる薬剤の組み合わせにおいて、ステロイド３は、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ＳＴ−１２６、デキサメタゾン、（Ｓ）−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１［ベータ］−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、およびエチプレドノール−ジクロロ酢酸塩（ＢＮＰ−１６６）から選択されるのが好ましく、これらは、必要に応じて、そのラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーの形態であってもよく、その塩および誘導体、溶媒和物、および／または水和物の形態であってもよい。
【０１７６】
特に好ましい薬剤の組み合わせにおいて、ステロイド３は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ＳＴ−１２６、デキサメタゾン、（Ｓ）−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１［ベータ］−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、およびエチプレドノール−ジクロロ酢酸塩からなる群から選択され、これらは、必要に応じて、そのラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーの形態であってもよく、その塩および誘導体、溶媒和物、および／または水和物の形態であってもよい。
【０１７７】
特に好ましい薬剤の組み合わせにおいて、ステロイド３は、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、（Ｓ）−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、およびエチプレドノール−ジクロロ酢酸塩からなる群から選択され、これらは、必要に応じて、そのラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーの形態であってもよく、その塩および誘導体、溶媒和物、および／または水和物の形態であってもよい。
【０１７８】
ステロイド３によるあらゆる参照は、存在し得るあらゆるその塩、誘導体、水和物、または溶媒和物の参照についても含む。ステロイド３の可能な塩および誘導体の例としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩、またはフルカ酸塩（ｆｕｒｃａｔｅｓ）がある。
【０１７９】
必要に応じて、本発明による吸入装置は、式１の１つの化合物に加えて、上述のβ模倣剤２の１つおよび上述のステロイド３の１つの両方をさらに含む粉末形態で複数用量の薬剤を含む。
【０１８０】
一態様によれば、各ブリスターが、１つ以上、好ましくは１つの式１の化合物を含む粉末形態の医薬組成物を含む、本発明による吸入装置を提供する。
【０１８１】
本発明の吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は、２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μｍのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、上に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最後に、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径０．５〜１０μｍ、より好ましくは１〜６μｍの微粉化した有効成分１、必要に応じて、２および／または３を賦形剤混合物に添加する。粉砕および微粉化を行い、最後に構成成分の混合を行うことによる本発明の吸入粉末の製造方法は、従来技術により公知である。
【０１８２】
粉末形態の医薬組成物の調製方法において、例えば、国際公開第０２／３０３９０号、同第０３／０１７９７０号、または同第０３／０１７９７９号の開示内容を参照することができる。国際公開第０２／３０３９０号、同第０３／０１７９７０号、および同第０３／０１７９７９号の開示内容については、それらの内容全体を参照によって本明細書に援用する。
【０１８３】
一例として、本発明の医薬組成物は、後述の方法によって得ることができる。
【０１８４】
まず、賦形剤と有効成分を適切な混合容器に入れる。使用する活性物質は、０．５〜１０μｍ、好ましくは１〜６μｍ、最も好ましくは２〜５μｍの平均粒径を持つ。賦形剤および有効成分は、好ましくは、メッシュサイズが０．１〜２ｍｍ、好ましくは０．３〜１ｍｍ、最も好ましくは０．３〜０．６ｍｍである篩または顆粒化篩（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ ｓｉｅｖｅ）を使用して加えられる。好ましくは、混合容器にはまず賦形剤を入れ、次いで有効成分を加える。この混合工程の間に、この２つの成分を好ましくはバッチで加える。この２つの成分を交互の層となるように篩にかけて入れることが特に好ましい。賦形剤と有効成分との混合は、２つの成分がまだ加えられている最中に行ってもよい。しかしながら、好ましくは、２つの成分を１層ずつ篩にかけて入れた後で混合を行う。
【０１８５】
仮に、化学的に調製した後に、上述の方法で使用される有効成分がまだ前述の粒径をもつ結晶体として得られない場合、上述のパラメータに適合する粒径に粉砕してもよい（いわゆる微粉化）。
【０１８６】
以下の特許請求の範囲内にある本発明に対して数多くの修正および変更を行えることは、当業者には明らかであり、以上の説明は、本発明の好適な実施形態の説明としてのみ見なすべきである。
【図１（ａ）】
【図１（ｂ）】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
各ブリスターが一服の薬剤を収納する密封ブリスターのストリップを受け入れるためのハウジングと、
各ブリスターをブリスター開口部材と順次位置合わせし、前記薬剤の吸入を容易にするために、前記位置合わせされたブリスターを開けるように、前記ハウジング内に受け入れられたストリップを移動させる手段と、
粘着テープを前記ストリップに貼り付けることで、前記ブリスター開口部材と予め位置合わせされた開口ブリスターを再封する手段と、
を備える吸入器。
【請求項２】
開口ブリスターを再封する前記手段が、前記ストリップを移動させる前記手段の動作に応じて開口ブリスターを再封するように構成されている請求項１に記載の吸入器。
【請求項３】
開口ブリスターを再封する前記手段が、粘着テープのリールを受け入れるために前記ハウジング内にシャフトを備え、これにより、前記粘着テープが、前記リールから引き出され、開口ブリスターを再封するために前記ストリップの表面に貼り付けることができる請求項１または請求項２に記載の吸入器。
【請求項４】
前記シャフトが、前記シャフトを中心にして回転自在に取り付けられている粘着テープのリールを受け入れるように構成されている請求項３に記載の吸入器。
【請求項５】
開口ブリスターを再封する前記手段が、粘着テープがリールから引き出され、なおかつ、ストリップの表面に貼り付けられる前に粘着テープがその周囲を通過する前記シャフトと平行ではあるが間隔をあけて配置されている案内要素をさらに備える請求項３または請求項４に記載の吸入器。
【請求項６】
前記案内要素が固定され、前記粘着テープが、リールから引き出される際に前記案内要素の上を摺動する請求項５に記載の吸入器。
【請求項７】
前記シャフトが、前記ハウジング内に受け入れられたストリップの表面と平行ではあるが間隔をあけて配置されている軸を有し、前記シャフトが、前記ハウジングに可動可能に取り付けられている請求項３または請求項４に記載の吸入器。
【請求項８】
粘着テープが前記シャフト上に受け入れられたリールから引き出されると、前記シャフトの軸が前記表面に近付けられるように、前記シャフトが取り付けられている請求項７に記載の吸入器。
【請求項９】
ストリップの表面に向かう方向に前記シャフトを付勢するバイアス手段を備える請求項７または請求項８に記載の吸入器。
【請求項１０】
前記シャフトが、反対側の端部で前記ハウジングに回動可能に取り付けられたアームの一端部から延びている請求項７〜９のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１１】
前記シャフトの端部を摺動可能に受け入れるため、前記ハウジング内にガイドスロットを備える請求項３〜１０のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１２】
前記シャフトの端部が前記スロット内を摺動し、粘着テープがリールから引き出されると、前記シャフトがストリップの表面に向かって動くように、前記ガイドスロットが構成されている請求項１１に記載の吸入器。
【請求項１３】
前記ハウジング内に受け入れられた粘着テープのリールを備える請求項１〜１２のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１４】
前記ハウジング内に受け入れられたコイル状ブリスターストリップを備える請求項１３に記載の吸入器。
【請求項１５】
前記粘着テープを引き出すために前記リールがそれを中心として回転自在に取り付けられている前記軸が、前記ハウジング内の前記ストリップを動かす前記手段の動作時に、前記ストリップをほどくように前記コイル状ストリップがそれを中心として回転する前記軸と略平行である請求項１４に記載の吸入器。
【請求項１６】
前記粘着テープの先端を前記リールから引き出し、前記ストリップの表面に貼り付ける請求項１４または請求項１５に記載の吸入器。
【請求項１７】
粘着テープの前記リールが片面に粘着面を有し、前記粘着面が前記シャフトの軸に向かって内側に面するように、前記リールが巻かれている請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１８】
粘着テープの前記リールが片面に粘着面を有し、前記粘着面が前記シャフトの軸から離間する外側に面するように、前記リールが巻かれている請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１９】
各ブリスターが一服の薬剤を収納する密封ブリスターのストリップを受け入れるためのハウジングを備える吸入器を組み立てる方法であって、
前記ハウジング内にコイル状ブリスターストリップと粘着テープのリールを一緒に配置し、前記粘着テープの先端を前記リールから引き出し、前記ストリップの表面に貼り付ける工程を含む方法。
【請求項１】
各ブリスターが一服の薬剤を収納する密封ブリスターのストリップを受け入れるためのハウジングと、
各ブリスターをブリスター開口部材と順次位置合わせし、前記薬剤の吸入を容易にするために、前記位置合わせされたブリスターを開けるように、前記ハウジング内に受け入れられたストリップを移動させる手段と、
粘着テープを前記ストリップに貼り付けることで、前記ブリスター開口部材と予め位置合わせされた開口ブリスターを再封する手段と、
を備える吸入器。
【請求項２】
開口ブリスターを再封する前記手段が、前記ストリップを移動させる前記手段の動作に応じて開口ブリスターを再封するように構成されている請求項１に記載の吸入器。
【請求項３】
開口ブリスターを再封する前記手段が、粘着テープのリールを受け入れるために前記ハウジング内にシャフトを備え、これにより、前記粘着テープが、前記リールから引き出され、開口ブリスターを再封するために前記ストリップの表面に貼り付けることができる請求項１または請求項２に記載の吸入器。
【請求項４】
前記シャフトが、前記シャフトを中心にして回転自在に取り付けられている粘着テープのリールを受け入れるように構成されている請求項３に記載の吸入器。
【請求項５】
開口ブリスターを再封する前記手段が、粘着テープがリールから引き出され、なおかつ、ストリップの表面に貼り付けられる前に粘着テープがその周囲を通過する前記シャフトと平行ではあるが間隔をあけて配置されている案内要素をさらに備える請求項３または請求項４に記載の吸入器。
【請求項６】
前記案内要素が固定され、前記粘着テープが、リールから引き出される際に前記案内要素の上を摺動する請求項５に記載の吸入器。
【請求項７】
前記シャフトが、前記ハウジング内に受け入れられたストリップの表面と平行ではあるが間隔をあけて配置されている軸を有し、前記シャフトが、前記ハウジングに可動可能に取り付けられている請求項３または請求項４に記載の吸入器。
【請求項８】
粘着テープが前記シャフト上に受け入れられたリールから引き出されると、前記シャフトの軸が前記表面に近付けられるように、前記シャフトが取り付けられている請求項７に記載の吸入器。
【請求項９】
ストリップの表面に向かう方向に前記シャフトを付勢するバイアス手段を備える請求項７または請求項８に記載の吸入器。
【請求項１０】
前記シャフトが、反対側の端部で前記ハウジングに回動可能に取り付けられたアームの一端部から延びている請求項７〜９のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１１】
前記シャフトの端部を摺動可能に受け入れるため、前記ハウジング内にガイドスロットを備える請求項３〜１０のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１２】
前記シャフトの端部が前記スロット内を摺動し、粘着テープがリールから引き出されると、前記シャフトがストリップの表面に向かって動くように、前記ガイドスロットが構成されている請求項１１に記載の吸入器。
【請求項１３】
前記ハウジング内に受け入れられた粘着テープのリールを備える請求項１〜１２のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１４】
前記ハウジング内に受け入れられたコイル状ブリスターストリップを備える請求項１３に記載の吸入器。
【請求項１５】
前記粘着テープを引き出すために前記リールがそれを中心として回転自在に取り付けられている前記軸が、前記ハウジング内の前記ストリップを動かす前記手段の動作時に、前記ストリップをほどくように前記コイル状ストリップがそれを中心として回転する前記軸と略平行である請求項１４に記載の吸入器。
【請求項１６】
前記粘着テープの先端を前記リールから引き出し、前記ストリップの表面に貼り付ける請求項１４または請求項１５に記載の吸入器。
【請求項１７】
粘着テープの前記リールが片面に粘着面を有し、前記粘着面が前記シャフトの軸に向かって内側に面するように、前記リールが巻かれている請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１８】
粘着テープの前記リールが片面に粘着面を有し、前記粘着面が前記シャフトの軸から離間する外側に面するように、前記リールが巻かれている請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１９】
各ブリスターが一服の薬剤を収納する密封ブリスターのストリップを受け入れるためのハウジングを備える吸入器を組み立てる方法であって、
前記ハウジング内にコイル状ブリスターストリップと粘着テープのリールを一緒に配置し、前記粘着テープの先端を前記リールから引き出し、前記ストリップの表面に貼り付ける工程を含む方法。
【図２】
【図３（ａ）】
【図３（ｂ）】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図３（ａ）】
【図３（ｂ）】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１１−５０９７８０（Ｐ２０１１−５０９７８０Ａ）
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４３４６５（Ｐ２０１０−５４３４６５）
【出願日】平成２１年１月１４日（２００９．１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５０３４５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９２６５３
【国際公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（５０９３５１１９９）ベクチュラ デリバリー デバイセズ リミテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月１４日（２００９．１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５０３４５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９２６５３
【国際公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（５０９３５１１９９）ベクチュラ デリバリー デバイセズ リミテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
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