外用貼付剤
【課題】 有効成分としてニコチンを含有する外用貼付剤を使用した際に発生する、貼付部位における皮膚障害を抑制することが可能な外用貼付剤を提供すること。
【解決手段】薬物不透過性の支持体、ゴム系粘着剤と有効成分であるニコチンとを含有する膏体層、および剥離ライナーより構成される外用貼付剤であって、前記膏体層がさらにモノテルペン類を含有することを特徴とする外用貼付剤。
【解決手段】薬物不透過性の支持体、ゴム系粘着剤と有効成分であるニコチンとを含有する膏体層、および剥離ライナーより構成される外用貼付剤であって、前記膏体層がさらにモノテルペン類を含有することを特徴とする外用貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有効成分としてニコチンを含有する外用貼付剤に関し、さらに詳しくは、貼付部位における皮膚障害の発生を抑制することが可能な外用貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
外用貼付剤は、経口剤を服用した場合に問題となる薬物の副作用の発現や、生物学的利用率の低下等がなく、かつ薬物を持続的に投与できる点で、非常に優れた投与形態の一つである。例えば、薬物としてインドメタシンなどの消炎鎮痛薬、ニトログリセリンなどの狭心症／心不全治療薬、エストラジオールなどの更年期障害／骨粗鬆症治療薬、ツロブテロールなどの気管支拡張作用薬を含有した外用貼付剤が開発され、市販されている。
【０００３】
しかしながら、外用貼付剤の貼付や剥離による物理的な影響から、皮膚呼吸の妨害やむれ、角質層剥離などの障害が発生することがしばしば問題となる。また膏体成分自体の影響から、投与部位においてこれらの皮膚刺激等を原因とした皮膚障害、例えば、皮膚の紅斑、浮腫あるいは掻痒などが発生する事例も報告されている。さらに、外用貼付剤が長時間連続的に貼付された場合や、同一部位への貼付回数が多くなると、皮膚障害の発生頻度が増加し、その程度が重くなるという問題もあった。そのため、皮膚障害の発生を抑制するための技術が開発されてきた。
【０００４】
例えば、インドール酢酸系の非ステロイド系消炎鎮痛薬であるインドメタシンを含有する外用剤により発生する皮膚障害を低減させるための技術が種々開示されており、例えば、インドメタシン及びｌ−メントールを含有する外用貼付剤に、皮膚刺激低減化剤として分子量５００〜２００００のポリオキシアルキレングリコール等を含有させた消炎鎮痛貼付剤が開示されている（特許文献１）。
【０００５】
一方、有効成分としてニコチンを含有する貼付剤においても、紅斑や痒みの発生等の皮膚障害の問題が確認されている。そのため、ニコチンを含有する貼付剤における皮膚障害抑制技術の開発が求められており、アクリル系、シリコーン系あるいはポリイソブチレン系接着剤からなる感圧接着剤を含むキャリヤー中にニコチンあるいはその塩類を配合するニコチン経皮パッチに、ニコチンの経皮デリバリーに伴う掻痒症を処置する止痒薬としてビサボロール等を含有させた技術が開示されている（特許文献２）。この技術は、詳しくは、１０〜２０％のニコチンを含有するニコチンパッチにα（−）ビサボロールを０．５〜１％配合することにより、ニコチンパッチ貼付によるかゆみ（副作用）の発現を大幅に低下させることを可能とした発明である。しかしながら、特許文献２にはかゆみの軽減についての有効性に関する記載はあるが、かゆみ以外の副作用、具体的には紅斑や浮腫等に対する効果についての記載は全くない。
【０００６】
その他、ニコチン外用剤に関する技術が多数報告されている（例えば、特許文献３参照）。しかしながら、ニコチン外用剤に関して、皮膚障害の発生を抑制するための技術はほとんど報告されていない。
【０００７】
【特許文献１】特開平６−２５６１８３号公報
【特許文献２】特表平４−５０３３５７号公報
【特許文献３】特開昭６４−６２１６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は上記問題点に鑑みなされたものであり、有効成分としてニコチンを含有する外用貼付剤を使用した際に発生する、貼付部位における皮膚障害を抑制することが可能な外用貼付剤を提供することがその課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意研究を重ねた結果、ニコチンを含有する外用貼付剤に皮膚障害抑制成分としてモノテルペン類を配合することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【００１０】
すなわち本発明は、薬物不透過性の支持体、ゴム系粘着剤と有効成分であるニコチンとを含有する膏体層、および剥離ライナーより構成される外用貼付剤であって、前記膏体層がさらにモノテルペン類を含有することを特徴とする外用貼付剤である。
【００１１】
また、本発明は、ゴム系粘着剤と有効成分であるニコチンとを含有する外用貼付剤の膏体層中にモノテルペン類を含有せしめることを特徴とする外用貼付剤の皮膚障害性の抑制方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の外用貼付剤における膏体層は、基剤であるゴム系粘着剤に、有効成分としてのニコチンを含有せしめたものである。
【００１３】
有効成分であるニコチンとしては、ニコチン、またはその誘導体、塩類、あるいは溶媒和物の何れであってもよく、例えば塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩などが挙げられる。上記ニコチンは膏体層を構成する組成物全体に対して０．１〜５０質量％（以下単に「％」という）、好ましくは１〜２０％の範囲の量で用いられる。０．１％未満では、十分な薬物の経皮吸収量が得られず、好ましくない。また、５０％を超える量では、薬物の影響により膏体層の凝集性が低下し、良好な膏体層が得られない。
【００１４】
また、上記膏体層は、基剤中にゴム系粘着剤を含有するものである。このゴム系粘着剤は、エラストマーとして天然ゴム、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ブチルゴムおよびスチレン・ブタジエンゴムから選ばれた１種を単独で使用するか、あるいは２種以上を併用するものであることが好ましい。
【００１５】
本発明の外用貼付剤は、上記膏体層中に、皮膚障害抑制成分としてモノテルペン類を含有せしめた点に特徴を有するものである。本発明において用いられるモノテルペン類は、モノテルペンアルコール類とモノテルペンケトン類とに分類されるが、本発明においてはそのいずれも用いることができる。中でもモノテルペンアルコール類の一種であるメントールを使用することが好ましい。このモノテルペン類は、膏体層を構成する組成物全体に対して０．１〜２０％、好ましくは１〜１０％の範囲の量で用いられる。０．１％未満では、十分な薬物の皮膚障害抑制効果が得られず、好ましくない。また、２０％を超える量では、薬物の影響により膏体層の凝集性が低下し、良好な膏体層が得られず、また、皮膚障害抑制効果の増強も期待できない。
【００１６】
本発明の上記膏体層中には、前記した成分の他に、公知の任意成分を加えることができる。該任意成分としては、例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂、ロジン樹脂などの粘着付与剤、流動パラフィン、ひまし油、ラノリンなどの軟化剤、ペンタエリスリチル−テトラキス−［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］、ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤などが挙げられる。
【００１７】
本発明の外用貼付剤は、薬物不透過性の支持体上に上記膏体層が形成され、支持体と反対側の膏体層上に剥離ライナーを貼り合わせた構造を有するものである。
【００１８】
上記膏体層の厚さに特に制限はないが、３０〜１０００μｍが好ましい。３０μｍ未満もしくは１０００μｍを超えると、膏体層の厚さを精度良く調整することが困難であり、良好な膏体層が得られないため好ましくない。また、上記膏体層としては、薬物と粘着剤とを含む薬物含有粘着剤層の１層からなるものの他に、粘着剤を含む基剤中に薬物を含有する膏体層と、粘着剤を含む基剤中に薬物を含有するまたは含有しない膏体層の２層を積層させて形成したもの、あるいは３層以上の膏体層を積層させて形成したものを使用することも出来る。
【００１９】
一方、本発明の外用貼付剤に使用する支持体は、薬物不透過性のものであり、この支持体として、伸縮性または非伸縮性のものを使用することができる。該支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂フィルム又はシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、及び不織布などが挙げられる。
【００２０】
また、上記支持体として、前記合成樹脂フィルムの積層体であるラミネートフィルムを使用する場合、積層するフィルム層の間に印刷層を設けても良い。該印刷層は、光の透過を抑制し、かつ、貼付剤を貼付していることが目立たないように肌色などに着色するものであり、特に制限等はなく、必要に応じて取り扱い方法、注意事項、商品名などを表示することもできる。印刷は、任意の印刷インクを用いて公知の印刷方法を用いて印刷される。
【００２１】
更に、本発明の外用貼付剤に使用する剥離ライナーも、薬物不透過性のものを使用することが好ましい。この剥離ライナーとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、フィルムにアルミニウムを蒸着させたもの、紙の上にシリコーンオイル等を塗付したものなどが挙げられるが、ニコチンの透過がなく、加工性や低コストなどの点でポリエステルフィルムが好ましく、ポリエチレンテレフタレートフィルムが特に好ましい。さらに、該剥離ライナーは、複数の材料を貼り合わせたラミネートフィルム等を使用しても良い。
【００２２】
なお、外用貼付剤は、その構成として、必要な薬物を貯蔵するための薬物含有手段と、該薬物含有層を皮膚上に固定するための固定手段とを含み、その代表的な貼付剤として、薬物を含有する薬物貯蔵層と皮膚に固定するための粘着剤層の２層からなるリザバー型貼付剤、また、該２層が一体であり、薬物と粘着剤とを含む薬物含有粘着剤層からなるマトリックス型貼付剤とがあるが、本発明の外用貼付剤は何れでもよい。しかしながら、リザバー型貼付剤は薬物貯蔵層と粘着剤層を使用することにより製剤設計が複雑となり、高価な材料を使用する場合にはコストも上昇することから、本発明の外用貼付剤はマトリックス型貼付剤が好ましい。
【００２３】
本発明の外用貼付剤の製造方法に特に制限はなく、公知の製造方法により製造することができる。例えば、膏体層に配合する薬物および他の成分を適当な塗工方法で剥離ライナー等に塗布・展延してマトリックス層を設け、該マトリックス層に支持体を貼り合わせることにより実施することができる。また、別の方法としては、膏体層に配合する薬物および他の成分を適当な塗工方法で支持体に塗布・展延してマトリックス層を設け、該マトリックス層に剥離ライナー等を貼り合わせる方法も挙げられる。
【実施例】
【００２４】
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。
【００２５】
実施例 １
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン ３部
（２）生ゴム ２０部
（３）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（４）流動パラフィン ２２部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）水添テルペン樹脂 ３０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（６）メントール ５部
（商品名：天然はっか脳、小城製薬）
【００２６】
（ 製 法 ）
ニコチン、生ゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィン、水添テルペン樹脂およびメントールをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し、トルエンを留去させて膏体層を得た。その後、膏体層をラミネートフィルム（上面：ポリエチレン（ＰＥ）／ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）／印刷層／ＰＥＴ：下面）の下面側に貼り合わせた。それから、裁断・包装して外用貼付剤（本発明品１）を得た。
【００２７】
実施例 ２
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン １０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（３）脂環族飽和炭化水素樹脂 ４５部
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学）
（４）流動パラフィン １７部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）メントール ３部
（商品名：天然はっか脳、小城製薬）
【００２８】
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンおよびメントールをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが５０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し、トルエンを留去させて膏体層を得た。その後、膏体層をラミネートフィルム（上面：ＰＥ／ＰＥＴ／印刷層／ＰＥＴ：下面）の下面側に貼り合わせた。それから裁断・包装し、外用貼付剤（本発明品２）を得た。
【００２９】
実施例 ３
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン １０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（３）ロジンエステル ４４部
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学）
（４）流動パラフィン ２０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）メントール １部
（商品名：天然はっか脳、小城製薬）
【００３０】
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジンエステル、流動パラフィンおよびメントールをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し、トルエンを留去させて膏体層を得た。その後、膏体層をラミネートフィルム（上面：ＰＥ／ＰＥＴ／印刷層／ＰＥＴ：下面）の下面側に貼り合わせた。それから裁断・包装して外用貼付剤（本発明品３）を得た。
【００３１】
実施例 ４
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン ３部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、
クレイトンポリマージャパン）
（３）流動パラフィン ２７部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（４）ロジンエステル ４０部
（商品名：エステルガムＨ、荒川化学）
（５）カンフル ５部
（商品名：dl−カンフル、日本精化）
【００３２】
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィン、ロジンエステルおよびカンフルをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し、トルエンを留去させて膏体層を得た。その後、膏体層をラミネートフィルム（上面：ＰＥ／ＰＥＴ／印刷層／ＰＥＴ：下面）の下面側に貼り合わせた。それから、裁断・包装して外用貼付剤（本発明品４）を得た。
【００３３】
実施例 ５
（ 組 成 ） 重量部
Ａ．第１の膏体層
（１）ニコチン １５部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（３）水添テルペン樹脂 ４０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（４）流動パラフィン ２０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
Ｂ．第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（２）水添テルペン樹脂 ３０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（３）流動パラフィン ３５部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（４）メントール ５部
（商品名：天然はっか脳、小城製薬）
【００３４】
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、水添テルペン樹脂および流動パラフィンをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。その後、第１の膏体層をラミネートフィルム（上面：ＰＥ／ＰＥＴ／印刷層／ＰＥＴ：下面）の下面側に貼り合わせた。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、水添テルペン樹脂、流動パラフィンおよびメントールを加熱混合し、厚さが４００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層のポリエチレンテレフタレートフィルムを除去して第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装して外用貼付剤（本発明品５）を得た。
【００３５】
実施例 ６
（ 組 成 ） 重量部
Ａ．第１の膏体層
（１）ニコチン ３０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４０部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、
クレイトンポリマージャパン）
（３）ロジンエステル ３０部
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学）
Ｂ．第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、
クレイトンポリマージャパン）
（２）ロジンエステル ３０部
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学）
（３）流動パラフィン ３５部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（４）メントール ５部
（商品名：天然はっか脳、小城製薬）
【００３６】
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびロジンエステルをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。その後，第１の膏体層をラミネートフィルム（上面：ＰＥ／ＰＥＴ／印刷層／ＰＥＴ：下面）の下面側に貼り合わせた。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジンエステル、流動パラフィンおよびメントールを加熱混合し、厚さが８００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層のポリエチレンテレフタレートフィルムを除去して第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装して外用貼付剤（本発明品６）を得た。
【００３７】
実施例 ７
（ 組 成 ） 重量部
Ａ．第１の膏体層
（１）ニコチン １５部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（３）水添テルペン樹脂 ４０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（４）流動パラフィン ２０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
Ｂ．第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（２）水添テルペン樹脂 ３０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（３）流動パラフィン ３５部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（４）カンフル ５部
（商品名：dl−カンフル、日本精化製）
【００３８】
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、水添テルペン樹脂および流動パラフィンをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。その後、第１の膏体層をラミネートフィルム（上面：ＰＥ／ＰＥＴ／印刷層／アルミニウム／ＰＥＴ：下面）の下面側に貼り合わせた。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、水添テルペン樹脂、流動パラフィンおよびカンフルを加熱混合し、厚さが４００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層のポリエチレンテレフタレートフィルムを除去して第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装して外用貼付剤（本発明品７）を得た。
【００３９】
比較例 １
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン ３部
（２）生ゴム ２０部
（３）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（４）流動パラフィン ２７部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）水添テルペン樹脂 ３０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
【００４０】
（ 製 法 ）
メントールを配合しないこと以外は、実施例１と同様な製法により、外用貼付剤（比較品１）を得た。
【００４１】
比較例 ２
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン ３部
（２）生ゴム ２０部
（３）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（４）流動パラフィン ２２部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）水添テルペン樹脂 ３０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（６）クロタミトン ５部
（商品名：クロタミトン、住化ファインケム）
【００４２】
（ 製 法 ）
メントールに代えて鎮痒成分であるクロタミトンを配合すること以外は、実施例１と同様な製法により、外用貼付剤（比較品２）を得た。
【００４３】
比較例 ３
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン ３部
（２）生ゴム ２０部
（３）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（４）流動パラフィン ２２部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）水添テルペン樹脂 ３０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（６）グリチルレチン酸 ５部
（商品名：グリチルレチン酸、丸善製薬）
【００４４】
（ 製 法 ）
メントールに代えて抗炎症成分であるグリチルレチン酸を配合すること以外は、実施例１と同様な製法により、外用貼付剤（比較品３）を得た。
【００４５】
比較例 ４
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン ３部
（２）生ゴム ２０部
（３）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（４）流動パラフィン ２２部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）水添テルペン樹脂 ３０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（６）ジフェンヒドラミン ５部
（商品名：ジフェンヒドラミン、金剛化学）
【００４６】
（ 製 法 ）
メントールに代えて抗ヒスタミン成分であるジフェンヒドラミンを配合すること以外は、実施例１と同様な製法により、外用貼付剤（比較品４）を得た。
【００４７】
試験例 １
（貼付試験）
上記実施例１および４、比較例１ないし４で得られた本発明品１、本発明品４、比較品１、比較品２、比較品３および比較品４並びに市販のニコチンパッチ（比較品５）について、その皮膚に対する影響を調べた。各製剤を直径１２ｍｍの円形に裁断した後、１５名の被験者の腰背部にそれぞれ約２０時間貼付した。製剤除去３０分後に皮膚状態を観察し、紅斑の有無を判定した。また、被験者へのアンケート調査を行い、貼付中における掻痒の発現の有無を確認した。結果を表１に示す。
【００４８】
【表１】
【００４９】
表１から明らかなように、比較品1〜５はニコチンに起因するものと思われる皮膚障害が確認された。具体的には比較品１〜５では、貼付により紅斑が認められた被験者が１５例中４〜６例、掻痒が認められた被験者が１５例中６〜１０例であった。それに対して、本発明品１および４では、貼付により紅斑が認められた被験者が１５例中０〜２例、掻痒が認められた被験者が１５例中１〜２例であり、いずれも比較品の例数よりも少ない結果であった。本結果から、モノテルペンの配合による明らかな皮膚障害の抑制、すなわち皮膚刺激軽減および掻痒の抑制効果が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
上述したように、ゴム系粘着剤と有効成分であるニコチンとを含有する膏体層中にモノテルペン類を配合することにより、貼付部位における皮膚障害を抑制した外用貼付剤を得ることが可能である。したがって、従来のニコチン貼付剤より皮膚障害発生の可能性は低く、ニコチン置換療法にて必要とする貼付時間に亘り、ニコチン貼付剤を安全に貼付することが可能となり、非常に有用である。
【００５１】
また、本発明の外用貼付剤は、皮膚障害抑制のための特殊な加工を必要とせず、高価な物質等を使用することもなく、さらに製造においても一般的な製造設備等を利用できるためコスト上昇等の問題はほとんどなく、従来品と同様な方法で製造することが可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は有効成分としてニコチンを含有する外用貼付剤に関し、さらに詳しくは、貼付部位における皮膚障害の発生を抑制することが可能な外用貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
外用貼付剤は、経口剤を服用した場合に問題となる薬物の副作用の発現や、生物学的利用率の低下等がなく、かつ薬物を持続的に投与できる点で、非常に優れた投与形態の一つである。例えば、薬物としてインドメタシンなどの消炎鎮痛薬、ニトログリセリンなどの狭心症／心不全治療薬、エストラジオールなどの更年期障害／骨粗鬆症治療薬、ツロブテロールなどの気管支拡張作用薬を含有した外用貼付剤が開発され、市販されている。
【０００３】
しかしながら、外用貼付剤の貼付や剥離による物理的な影響から、皮膚呼吸の妨害やむれ、角質層剥離などの障害が発生することがしばしば問題となる。また膏体成分自体の影響から、投与部位においてこれらの皮膚刺激等を原因とした皮膚障害、例えば、皮膚の紅斑、浮腫あるいは掻痒などが発生する事例も報告されている。さらに、外用貼付剤が長時間連続的に貼付された場合や、同一部位への貼付回数が多くなると、皮膚障害の発生頻度が増加し、その程度が重くなるという問題もあった。そのため、皮膚障害の発生を抑制するための技術が開発されてきた。
【０００４】
例えば、インドール酢酸系の非ステロイド系消炎鎮痛薬であるインドメタシンを含有する外用剤により発生する皮膚障害を低減させるための技術が種々開示されており、例えば、インドメタシン及びｌ−メントールを含有する外用貼付剤に、皮膚刺激低減化剤として分子量５００〜２００００のポリオキシアルキレングリコール等を含有させた消炎鎮痛貼付剤が開示されている（特許文献１）。
【０００５】
一方、有効成分としてニコチンを含有する貼付剤においても、紅斑や痒みの発生等の皮膚障害の問題が確認されている。そのため、ニコチンを含有する貼付剤における皮膚障害抑制技術の開発が求められており、アクリル系、シリコーン系あるいはポリイソブチレン系接着剤からなる感圧接着剤を含むキャリヤー中にニコチンあるいはその塩類を配合するニコチン経皮パッチに、ニコチンの経皮デリバリーに伴う掻痒症を処置する止痒薬としてビサボロール等を含有させた技術が開示されている（特許文献２）。この技術は、詳しくは、１０〜２０％のニコチンを含有するニコチンパッチにα（−）ビサボロールを０．５〜１％配合することにより、ニコチンパッチ貼付によるかゆみ（副作用）の発現を大幅に低下させることを可能とした発明である。しかしながら、特許文献２にはかゆみの軽減についての有効性に関する記載はあるが、かゆみ以外の副作用、具体的には紅斑や浮腫等に対する効果についての記載は全くない。
【０００６】
その他、ニコチン外用剤に関する技術が多数報告されている（例えば、特許文献３参照）。しかしながら、ニコチン外用剤に関して、皮膚障害の発生を抑制するための技術はほとんど報告されていない。
【０００７】
【特許文献１】特開平６−２５６１８３号公報
【特許文献２】特表平４−５０３３５７号公報
【特許文献３】特開昭６４−６２１６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は上記問題点に鑑みなされたものであり、有効成分としてニコチンを含有する外用貼付剤を使用した際に発生する、貼付部位における皮膚障害を抑制することが可能な外用貼付剤を提供することがその課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意研究を重ねた結果、ニコチンを含有する外用貼付剤に皮膚障害抑制成分としてモノテルペン類を配合することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【００１０】
すなわち本発明は、薬物不透過性の支持体、ゴム系粘着剤と有効成分であるニコチンとを含有する膏体層、および剥離ライナーより構成される外用貼付剤であって、前記膏体層がさらにモノテルペン類を含有することを特徴とする外用貼付剤である。
【００１１】
また、本発明は、ゴム系粘着剤と有効成分であるニコチンとを含有する外用貼付剤の膏体層中にモノテルペン類を含有せしめることを特徴とする外用貼付剤の皮膚障害性の抑制方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の外用貼付剤における膏体層は、基剤であるゴム系粘着剤に、有効成分としてのニコチンを含有せしめたものである。
【００１３】
有効成分であるニコチンとしては、ニコチン、またはその誘導体、塩類、あるいは溶媒和物の何れであってもよく、例えば塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩などが挙げられる。上記ニコチンは膏体層を構成する組成物全体に対して０．１〜５０質量％（以下単に「％」という）、好ましくは１〜２０％の範囲の量で用いられる。０．１％未満では、十分な薬物の経皮吸収量が得られず、好ましくない。また、５０％を超える量では、薬物の影響により膏体層の凝集性が低下し、良好な膏体層が得られない。
【００１４】
また、上記膏体層は、基剤中にゴム系粘着剤を含有するものである。このゴム系粘着剤は、エラストマーとして天然ゴム、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ブチルゴムおよびスチレン・ブタジエンゴムから選ばれた１種を単独で使用するか、あるいは２種以上を併用するものであることが好ましい。
【００１５】
本発明の外用貼付剤は、上記膏体層中に、皮膚障害抑制成分としてモノテルペン類を含有せしめた点に特徴を有するものである。本発明において用いられるモノテルペン類は、モノテルペンアルコール類とモノテルペンケトン類とに分類されるが、本発明においてはそのいずれも用いることができる。中でもモノテルペンアルコール類の一種であるメントールを使用することが好ましい。このモノテルペン類は、膏体層を構成する組成物全体に対して０．１〜２０％、好ましくは１〜１０％の範囲の量で用いられる。０．１％未満では、十分な薬物の皮膚障害抑制効果が得られず、好ましくない。また、２０％を超える量では、薬物の影響により膏体層の凝集性が低下し、良好な膏体層が得られず、また、皮膚障害抑制効果の増強も期待できない。
【００１６】
本発明の上記膏体層中には、前記した成分の他に、公知の任意成分を加えることができる。該任意成分としては、例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂、ロジン樹脂などの粘着付与剤、流動パラフィン、ひまし油、ラノリンなどの軟化剤、ペンタエリスリチル−テトラキス−［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］、ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤などが挙げられる。
【００１７】
本発明の外用貼付剤は、薬物不透過性の支持体上に上記膏体層が形成され、支持体と反対側の膏体層上に剥離ライナーを貼り合わせた構造を有するものである。
【００１８】
上記膏体層の厚さに特に制限はないが、３０〜１０００μｍが好ましい。３０μｍ未満もしくは１０００μｍを超えると、膏体層の厚さを精度良く調整することが困難であり、良好な膏体層が得られないため好ましくない。また、上記膏体層としては、薬物と粘着剤とを含む薬物含有粘着剤層の１層からなるものの他に、粘着剤を含む基剤中に薬物を含有する膏体層と、粘着剤を含む基剤中に薬物を含有するまたは含有しない膏体層の２層を積層させて形成したもの、あるいは３層以上の膏体層を積層させて形成したものを使用することも出来る。
【００１９】
一方、本発明の外用貼付剤に使用する支持体は、薬物不透過性のものであり、この支持体として、伸縮性または非伸縮性のものを使用することができる。該支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂フィルム又はシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、及び不織布などが挙げられる。
【００２０】
また、上記支持体として、前記合成樹脂フィルムの積層体であるラミネートフィルムを使用する場合、積層するフィルム層の間に印刷層を設けても良い。該印刷層は、光の透過を抑制し、かつ、貼付剤を貼付していることが目立たないように肌色などに着色するものであり、特に制限等はなく、必要に応じて取り扱い方法、注意事項、商品名などを表示することもできる。印刷は、任意の印刷インクを用いて公知の印刷方法を用いて印刷される。
【００２１】
更に、本発明の外用貼付剤に使用する剥離ライナーも、薬物不透過性のものを使用することが好ましい。この剥離ライナーとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、フィルムにアルミニウムを蒸着させたもの、紙の上にシリコーンオイル等を塗付したものなどが挙げられるが、ニコチンの透過がなく、加工性や低コストなどの点でポリエステルフィルムが好ましく、ポリエチレンテレフタレートフィルムが特に好ましい。さらに、該剥離ライナーは、複数の材料を貼り合わせたラミネートフィルム等を使用しても良い。
【００２２】
なお、外用貼付剤は、その構成として、必要な薬物を貯蔵するための薬物含有手段と、該薬物含有層を皮膚上に固定するための固定手段とを含み、その代表的な貼付剤として、薬物を含有する薬物貯蔵層と皮膚に固定するための粘着剤層の２層からなるリザバー型貼付剤、また、該２層が一体であり、薬物と粘着剤とを含む薬物含有粘着剤層からなるマトリックス型貼付剤とがあるが、本発明の外用貼付剤は何れでもよい。しかしながら、リザバー型貼付剤は薬物貯蔵層と粘着剤層を使用することにより製剤設計が複雑となり、高価な材料を使用する場合にはコストも上昇することから、本発明の外用貼付剤はマトリックス型貼付剤が好ましい。
【００２３】
本発明の外用貼付剤の製造方法に特に制限はなく、公知の製造方法により製造することができる。例えば、膏体層に配合する薬物および他の成分を適当な塗工方法で剥離ライナー等に塗布・展延してマトリックス層を設け、該マトリックス層に支持体を貼り合わせることにより実施することができる。また、別の方法としては、膏体層に配合する薬物および他の成分を適当な塗工方法で支持体に塗布・展延してマトリックス層を設け、該マトリックス層に剥離ライナー等を貼り合わせる方法も挙げられる。
【実施例】
【００２４】
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。
【００２５】
実施例 １
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン ３部
（２）生ゴム ２０部
（３）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（４）流動パラフィン ２２部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）水添テルペン樹脂 ３０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（６）メントール ５部
（商品名：天然はっか脳、小城製薬）
【００２６】
（ 製 法 ）
ニコチン、生ゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィン、水添テルペン樹脂およびメントールをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し、トルエンを留去させて膏体層を得た。その後、膏体層をラミネートフィルム（上面：ポリエチレン（ＰＥ）／ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）／印刷層／ＰＥＴ：下面）の下面側に貼り合わせた。それから、裁断・包装して外用貼付剤（本発明品１）を得た。
【００２７】
実施例 ２
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン １０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（３）脂環族飽和炭化水素樹脂 ４５部
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学）
（４）流動パラフィン １７部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）メントール ３部
（商品名：天然はっか脳、小城製薬）
【００２８】
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンおよびメントールをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが５０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し、トルエンを留去させて膏体層を得た。その後、膏体層をラミネートフィルム（上面：ＰＥ／ＰＥＴ／印刷層／ＰＥＴ：下面）の下面側に貼り合わせた。それから裁断・包装し、外用貼付剤（本発明品２）を得た。
【００２９】
実施例 ３
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン １０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（３）ロジンエステル ４４部
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学）
（４）流動パラフィン ２０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）メントール １部
（商品名：天然はっか脳、小城製薬）
【００３０】
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジンエステル、流動パラフィンおよびメントールをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し、トルエンを留去させて膏体層を得た。その後、膏体層をラミネートフィルム（上面：ＰＥ／ＰＥＴ／印刷層／ＰＥＴ：下面）の下面側に貼り合わせた。それから裁断・包装して外用貼付剤（本発明品３）を得た。
【００３１】
実施例 ４
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン ３部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、
クレイトンポリマージャパン）
（３）流動パラフィン ２７部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（４）ロジンエステル ４０部
（商品名：エステルガムＨ、荒川化学）
（５）カンフル ５部
（商品名：dl−カンフル、日本精化）
【００３２】
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィン、ロジンエステルおよびカンフルをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し、トルエンを留去させて膏体層を得た。その後、膏体層をラミネートフィルム（上面：ＰＥ／ＰＥＴ／印刷層／ＰＥＴ：下面）の下面側に貼り合わせた。それから、裁断・包装して外用貼付剤（本発明品４）を得た。
【００３３】
実施例 ５
（ 組 成 ） 重量部
Ａ．第１の膏体層
（１）ニコチン １５部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（３）水添テルペン樹脂 ４０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（４）流動パラフィン ２０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
Ｂ．第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（２）水添テルペン樹脂 ３０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（３）流動パラフィン ３５部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（４）メントール ５部
（商品名：天然はっか脳、小城製薬）
【００３４】
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、水添テルペン樹脂および流動パラフィンをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。その後、第１の膏体層をラミネートフィルム（上面：ＰＥ／ＰＥＴ／印刷層／ＰＥＴ：下面）の下面側に貼り合わせた。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、水添テルペン樹脂、流動パラフィンおよびメントールを加熱混合し、厚さが４００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層のポリエチレンテレフタレートフィルムを除去して第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装して外用貼付剤（本発明品５）を得た。
【００３５】
実施例 ６
（ 組 成 ） 重量部
Ａ．第１の膏体層
（１）ニコチン ３０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４０部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、
クレイトンポリマージャパン）
（３）ロジンエステル ３０部
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学）
Ｂ．第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、
クレイトンポリマージャパン）
（２）ロジンエステル ３０部
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学）
（３）流動パラフィン ３５部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（４）メントール ５部
（商品名：天然はっか脳、小城製薬）
【００３６】
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびロジンエステルをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。その後，第１の膏体層をラミネートフィルム（上面：ＰＥ／ＰＥＴ／印刷層／ＰＥＴ：下面）の下面側に貼り合わせた。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジンエステル、流動パラフィンおよびメントールを加熱混合し、厚さが８００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層のポリエチレンテレフタレートフィルムを除去して第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装して外用貼付剤（本発明品６）を得た。
【００３７】
実施例 ７
（ 組 成 ） 重量部
Ａ．第１の膏体層
（１）ニコチン １５部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（３）水添テルペン樹脂 ４０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（４）流動パラフィン ２０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
Ｂ．第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（２）水添テルペン樹脂 ３０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（３）流動パラフィン ３５部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（４）カンフル ５部
（商品名：dl−カンフル、日本精化製）
【００３８】
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、水添テルペン樹脂および流動パラフィンをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。その後、第１の膏体層をラミネートフィルム（上面：ＰＥ／ＰＥＴ／印刷層／アルミニウム／ＰＥＴ：下面）の下面側に貼り合わせた。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、水添テルペン樹脂、流動パラフィンおよびカンフルを加熱混合し、厚さが４００μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層のポリエチレンテレフタレートフィルムを除去して第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装して外用貼付剤（本発明品７）を得た。
【００３９】
比較例 １
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン ３部
（２）生ゴム ２０部
（３）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（４）流動パラフィン ２７部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）水添テルペン樹脂 ３０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
【００４０】
（ 製 法 ）
メントールを配合しないこと以外は、実施例１と同様な製法により、外用貼付剤（比較品１）を得た。
【００４１】
比較例 ２
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン ３部
（２）生ゴム ２０部
（３）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（４）流動パラフィン ２２部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）水添テルペン樹脂 ３０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（６）クロタミトン ５部
（商品名：クロタミトン、住化ファインケム）
【００４２】
（ 製 法 ）
メントールに代えて鎮痒成分であるクロタミトンを配合すること以外は、実施例１と同様な製法により、外用貼付剤（比較品２）を得た。
【００４３】
比較例 ３
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン ３部
（２）生ゴム ２０部
（３）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（４）流動パラフィン ２２部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）水添テルペン樹脂 ３０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（６）グリチルレチン酸 ５部
（商品名：グリチルレチン酸、丸善製薬）
【００４４】
（ 製 法 ）
メントールに代えて抗炎症成分であるグリチルレチン酸を配合すること以外は、実施例１と同様な製法により、外用貼付剤（比較品３）を得た。
【００４５】
比較例 ４
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン ３部
（２）生ゴム ２０部
（３）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０部
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ−４０１ＣＳ、
クレイトンポリマージャパン）
（４）流動パラフィン ２２部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）水添テルペン樹脂 ３０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル）
（６）ジフェンヒドラミン ５部
（商品名：ジフェンヒドラミン、金剛化学）
【００４６】
（ 製 法 ）
メントールに代えて抗ヒスタミン成分であるジフェンヒドラミンを配合すること以外は、実施例１と同様な製法により、外用貼付剤（比較品４）を得た。
【００４７】
試験例 １
（貼付試験）
上記実施例１および４、比較例１ないし４で得られた本発明品１、本発明品４、比較品１、比較品２、比較品３および比較品４並びに市販のニコチンパッチ（比較品５）について、その皮膚に対する影響を調べた。各製剤を直径１２ｍｍの円形に裁断した後、１５名の被験者の腰背部にそれぞれ約２０時間貼付した。製剤除去３０分後に皮膚状態を観察し、紅斑の有無を判定した。また、被験者へのアンケート調査を行い、貼付中における掻痒の発現の有無を確認した。結果を表１に示す。
【００４８】
【表１】
【００４９】
表１から明らかなように、比較品1〜５はニコチンに起因するものと思われる皮膚障害が確認された。具体的には比較品１〜５では、貼付により紅斑が認められた被験者が１５例中４〜６例、掻痒が認められた被験者が１５例中６〜１０例であった。それに対して、本発明品１および４では、貼付により紅斑が認められた被験者が１５例中０〜２例、掻痒が認められた被験者が１５例中１〜２例であり、いずれも比較品の例数よりも少ない結果であった。本結果から、モノテルペンの配合による明らかな皮膚障害の抑制、すなわち皮膚刺激軽減および掻痒の抑制効果が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
上述したように、ゴム系粘着剤と有効成分であるニコチンとを含有する膏体層中にモノテルペン類を配合することにより、貼付部位における皮膚障害を抑制した外用貼付剤を得ることが可能である。したがって、従来のニコチン貼付剤より皮膚障害発生の可能性は低く、ニコチン置換療法にて必要とする貼付時間に亘り、ニコチン貼付剤を安全に貼付することが可能となり、非常に有用である。
【００５１】
また、本発明の外用貼付剤は、皮膚障害抑制のための特殊な加工を必要とせず、高価な物質等を使用することもなく、さらに製造においても一般的な製造設備等を利用できるためコスト上昇等の問題はほとんどなく、従来品と同様な方法で製造することが可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物不透過性の支持体、ゴム系粘着剤と有効成分であるニコチンとを含有する膏体層、および剥離ライナーより構成される外用貼付剤であって、前記膏体層がさらにモノテルペン類を含有することを特徴とする外用貼付剤。
【請求項２】
膏体層におけるニコチンの含有量が１〜２０質量％、モノテルペン類の含有量が０．１〜２０質量％である請求項第１項記載の外用貼付剤。
【請求項３】
モノテルペン類がメントールである請求項第１項または第２項記載の外用貼付剤。
【請求項４】
ゴム系粘着剤が、天然ゴム、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ブチルゴムおよびスチレン・ブタジエンゴムから選ばれた少なくとも一種のエラストマーを使用するものである請求項第１項ないし第３項のいずれかの項に記載の外用貼付剤。
【請求項５】
ゴム系粘着剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体をエラストマーとして使用するものである請求項第４項記載の外用貼付剤。
【請求項６】
ゴム系粘着剤と有効成分であるニコチンとを含有する外用貼付剤の膏体層中にモノテルペン類を含有せしめることを特徴とする外用貼付剤の皮膚障害性の抑制方法。
【請求項７】
モノテルペン類がメントールである請求項第６項記載の外用貼付剤の皮膚障害性の抑制方法。
【請求項１】
薬物不透過性の支持体、ゴム系粘着剤と有効成分であるニコチンとを含有する膏体層、および剥離ライナーより構成される外用貼付剤であって、前記膏体層がさらにモノテルペン類を含有することを特徴とする外用貼付剤。
【請求項２】
膏体層におけるニコチンの含有量が１〜２０質量％、モノテルペン類の含有量が０．１〜２０質量％である請求項第１項記載の外用貼付剤。
【請求項３】
モノテルペン類がメントールである請求項第１項または第２項記載の外用貼付剤。
【請求項４】
ゴム系粘着剤が、天然ゴム、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ブチルゴムおよびスチレン・ブタジエンゴムから選ばれた少なくとも一種のエラストマーを使用するものである請求項第１項ないし第３項のいずれかの項に記載の外用貼付剤。
【請求項５】
ゴム系粘着剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体をエラストマーとして使用するものである請求項第４項記載の外用貼付剤。
【請求項６】
ゴム系粘着剤と有効成分であるニコチンとを含有する外用貼付剤の膏体層中にモノテルペン類を含有せしめることを特徴とする外用貼付剤の皮膚障害性の抑制方法。
【請求項７】
モノテルペン類がメントールである請求項第６項記載の外用貼付剤の皮膚障害性の抑制方法。
【公開番号】特開２００７−４５７７９（Ｐ２００７−４５７７９Ａ）
【公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２３３３５４（Ｐ２００５−２３３３５４）
【出願日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【出願人】（３９００００９２９）祐徳薬品工業株式会社 (14)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【出願人】（３９００００９２９）祐徳薬品工業株式会社 (14)
【Ｆターム（参考）】
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