【課題】同用量の即時放出アジスロマイシンと類似のバイオアベイラビリティーおよびそれより少ない胃腸副作用を有するアジスロマイシン剤形の提供。
【解決手段】有効量のアルカリ化剤とアジスロマイシン多粒子とを含んでなる経口剤形。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アジスロマイシンは、種々の感染症、具体的には、尿路、気管支管、肺、洞および中耳の感染症を治療するために経口または静脈内投与される抗生物質である。
【背景技術】
【０００２】
アジスロマイシンの経口投与は、有意数の患者に、悪心、痙攣、下痢および嘔吐などの胃腸（ＧＩ）副作用をもたらすことがありうる。このようなＧＩ副作用は、非ヒト哺乳動物、例えば、イヌでも起こりうる。３,９９５人の患者を含むアジスロマイシン併用臨床
研究において（全て、併用用量レベル
）、９.６％の患者でＧＩ副作用が報告されたが、これら副作用の内で最も頻度が高かっ
たものは、下痢（３.６％）、悪心（２.６％）および腹痛（２.５％）であった。Hopkins, 91 Am. J. Med. 40S (suppl 3A 1991)。
【０００３】
これら副作用の頻度は、アジスロマイシンのより高い用量レベルで増加する。成人を治療する場合、経口懸濁液剤で投与される一回１グラム用量について、報告された種々のＧＩ副作用の発生率は、７％の下痢／軟便、５％の悪心、５％の腹痛および２％の嘔吐であった（経口懸濁液剤用アジスロマイシンである U.S. Package Insert for Zithromax（登録商標））。しかしながら、経口懸濁液剤で投与される一回２グラムについては、報告された種々のＧＩ副作用の発生率は、１４％の下痢／軟便、７％の腹痛および７％の嘔吐であった（上掲）。
【０００４】
同様に、小児を治療する場合、１日目に１０ｍｇ／ｋｇおよび２〜５日目に５ｍｇ／ｋｇを含有する経口懸濁液剤を投与することにより、報告された種々のＧＩ副作用の発生率は、４％の下痢／軟便、２％の腹痛および２％の嘔吐であったが（上掲）、経口懸濁液剤で投与される一回３０ｍｇ／ｋｇ用量については、報告された種々のＧＩ副作用の発生率は、６.４％の下痢／軟便、１.７％の悪心および４％の嘔吐であった（上掲）。
【０００５】
制酸薬は、大きい用量で与えられて、胃ｐＨを約１〜３から約４〜７に上昇させるアルカリ化剤であり、患者の下痢、痙攣および胃不調を軽減させることができる。しかしながら、患者は、制酸薬、特に、アルミニウムまたはマグネシウムを含有するものをアジスロマイシンと同時に摂取しないように注意されている。というのは、制酸薬はジスロマイシン最大血清濃度Ｃ_maxを２４％減少させることが分かっているからである（上掲）。更に
、制酸薬がアジスロマイシン吸収の妨げとならないように、患者は、アジスロマイシン投与および制酸薬投与を少なくとも２時間だけ離すように助言されてもいる。
【０００６】
現在、約１３２ｍｇまたはそれ未満の少量の無水第三リン酸ナトリウムアルカリ化剤が、飲み込む前のアジスロマイシンの溶解性を減少させることによってアジスロマイシンの苦味を隠すために、アジスロマイシンの市販剤形中に用いられている。更に、非併発性の淋菌感染症を治療する場合、各々８８ｍｇの無水第三リン酸ナトリウムを含有する２個の一回用量パケットのアジスロマイシンがそれを必要としている患者に一回用量で同時投与されている。
【０００７】
より最近では、米国特許第６,０６８,８５９号に記載のように、アジスロマイシンの投与量によって生じる胃腸副作用を同用量の市販即時放出アジスロマイシンカプセル剤と比較して減少させるアジスロマイシン制御放出剤形が製造されている。しかしながら、そこに具体的に示された多数の制御放出剤形のバイオアベイラビリティーは、その後、それら即時放出同等物より小さいことが判明した。
【特許文献１】米国特許第６,０６８,８５９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、同用量の即時放出アジスロマイシンと類似のバイオアベイラビリティーおよびそれより少ない胃腸副作用を有するアジスロマイシン剤形が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、アジスロマイシンおよび有効量のアルカリ化剤を含んでなるアジスロマイシンの経口剤形に関する。好ましくは、この経口剤形は、有効量のアルカリ化剤と、アジスロマイシン多粒子であって、アジスロマイシン；グリセリルモノ−、ジ−およびトリベヘネートの混合物；およびポロキサマーを含んでなる多粒子を含んでなる。
【００１０】
本発明は、更に、アジスロマイシン、有効量のアルカリ化剤およびビヒクルを含んでなる経口懸濁液剤に関する。好ましくは、このアジスロマイシンは多粒子形態である。より好ましくは、これら多粒子は、アジスロマイシン；グリセリルモノ−、ジ−およびトリベヘネートの混合物；およびポロキサマーを含んでなる。
【００１１】
なおより好ましくは、アジスロマイシン経口剤形および経口懸濁液剤は、更に、３００ｍｇ〜４００ｍｇの第三リン酸ナトリウム、２００ｍｇ〜３００ｍｇの水酸化マグネシウム、および多粒子であって、（ｉ）アジスロマイシン、（ii）グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物、および（iii）ポ
ロキサマー４０７を含んでなる多粒子を含んでなり、そして、この剤形は、約１.５ｇＡ
〜約４ｇＡのアジスロマイシンを含有する。
【００１２】
更に、本発明は、哺乳動物にアジスロマイシンを投与することに関連した胃腸副作用を減少させる方法であって、アジスロマイシンおよび有効量のアルカリ化剤をその哺乳動物にほぼ同時に投与することを含んでなり、胃腸副作用の頻度が、アルカリ化剤不含の等用量のアジスロマイシンを投与することによって経験される頻度より低くなる方法に関する。この方法において、これら多粒子は、（ｉ）アジスロマイシン、（ii）グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物、および（iii）ポロキサマーを含んでなることが好ましい。
【００１３】
本発明は、更に、細菌または原生動物の感染症を治療することを必要としている哺乳動物の細菌または原生動物の感染症を治療する方法であって、その哺乳動物に、経口剤形であって、アジスロマイシンおよび有効量のアルカリ化剤を含んでなる経口剤形をほぼ同時に投与することを含んでなる方法に関する。
【００１４】
好ましくは、これら方法では、２５０ｍｇＡ〜７ｇＡのアジスロマイシンをヒトに投与する。より好ましくは、約１.５ｇＡ〜約４ｇＡのアジスロマイシンをヒトに、より好ま
しくは、１.５ｇＡ〜３ｇＡのアジスロマイシンをヒトに、なおより好ましくは、一回用
量で投与する。更に好ましくは、１.８ｇＡ〜２.２ｇＡのアジスロマイシンをヒトに一回用量で投与する。更により好ましくは、３０ｋｇまたはそれ未満の体重の小児について、３０ｍｇＡ／ｋｇ〜９０ｍｇＡ／ｋｇのアジスロマイシンを、好ましくは、４５ｍｇＡ／ｋｇ〜７５ｍｇＡ／ｋｇのアジスロマイシンを、なおより好ましくは、一回用量で投与する。
【００１５】
これら方法でアジスロマイシン多粒子が用いられる場合、溶解促進剤を更に含んでもよく、その溶解促進剤は、ポロキサマー、ドキュセート塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、ソルビタンエステル、アルキル硫酸塩、ポリソルベートおよびポリオキシエチレンアルキルエステルから成る群より選択される界面活性剤を含んでなることができる。これら方法で用いられるアルカリ化剤は、第三リン酸ナトリウムを含んでなることができ、更に水酸化マグネシウムを含んでもよい。
【００１６】
アジスロマイシン多粒子は、約１.５ｇＡ〜約４ｇＡのアジスロマイシンを含んでなる
ことができ、また、３０ｋｇまたはそれ未満の体重の小児に投与するときは、３０ｍｇＡ／ｋｇ〜９０ｍｇＡ／ｋｇのアジスロマイシンを含んでなることができる。その際、（ａ）アルカリ化剤が、少なくとも約２００ｍｇの第三リン酸ナトリウムおよび少なくとも約１００ｍｇの水酸化マグネシウムを含んでなり；そして（ｂ）アジスロマイシン多粒子が、（ｉ）アジスロマイシン、（ii）グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物、および（iii）ポロキサマー４０７を含んで
なることができる。そして、ヒトに一回用量の経口剤形を投与する場合、その経口剤形は、（ａ）３００ｍｇ〜４００ｍｇの第三リン酸ナトリウム；（ｂ）２００ｍｇ〜３００ｍｇの水酸化マグネシウム；および（ｃ）多粒子であって、（ｉ）アジスロマイシン、（ii）グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物、および（iii）ポロキサマー４０７、を含んでなる多粒子を含んでなり、そし
て、その剤形は、１．５ｇＡ〜４ｇＡのアジスロマイシンを含有することができる。好ましくは、アジスロマイシンは、アジスロマイシン二水和物を含んでなる。
【００１７】
本発明は、ヒトにアジスロマイシンを投与することに関連した胃腸副作用の頻度を減少させるためのアジスロマイシン製剤および有効量のアルカリ化剤の併用剤であって、前記アジスロマイシン製剤および前記有効量のアルカリ化剤を該ヒトにほぼ同時に投与するための併用剤、および細菌感染または原生動物感染を治療することを必要としているヒトの細菌感染または原生動物感染を治療するためのアジスロマイシン製剤および有効量のアルカリ化剤の併用剤であって、前記アジスロマイシン製剤および前記有効量のアルカリ化剤を該ヒトにほぼ同時に投与するための併用剤にも関する。
【００１８】
この併用剤は、約２５０ｍｇＡ〜約７ｇＡのアジスロマイシンを前記ヒトに投与するための併用剤であることができる。好ましくは、アジスロマイシン製剤を一回用量で投与する。より好ましくは、アジスロマイシン製剤は、約１.５ｇＡ〜約４ｇＡのアジスロマイ
シンを投与するためのもの、好ましくは、１.８ｇＡ〜２．２ｇＡのアジスロマイシンを
投与するためのものである。また、このアジスロマイシン製剤は、ヒトが３０ｋｇまたはそれ未満の体重の小児であるときは、３０ｍｇＡ／ｋｇ〜９０ｍｇＡ／ｋｇ、好ましくは、４５ｍｇＡ／ｋｇ〜７５ｍｇＡ／ｋｇのアジスロマイシンを投与するためのものである。好ましくは、アジスロマイシン製剤を一回用量で投与する。
【００１９】
これら併用剤に使用されるアジスロマイシン製剤は、（ａ）アジスロマイシン；および（ｂ）薬学的に許容しうる担体、を含んでなるアジスロマイシン多粒子を含んでなることができる。担体は、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物を含んでなることができる。アジスロマイシン多粒子は、溶解促進剤を更に含んでもよく、その溶解促進剤は、ポロキサマー、ドキュセート塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、アルキル硫酸塩、ポリソルベートおよびポリオキシエチレンアルキルエステルから成る群より選択される界面活性剤を含んでなることができる。これら併用剤で用いられるアルカリ化剤は、第三リン酸ナトリウムを含んでなることができ、更に水酸化マグネシウムを含んでもよい。
【００２０】
これら併用剤で用いられるアジスロマイシン多粒子は、約１.５ｇＡ〜約４ｇＡのアジ
スロマイシンを含んでなることができ、また、３０ｋｇまたはそれ未満の体重の小児に投
与するときは、３０ｍｇＡ／ｋｇ〜９０ｍｇＡ／ｋｇのアジスロマイシンを含んでなることができる。その際、（ａ）アルカリ化剤が、少なくとも約２００ｍｇの第三リン酸ナトリウムおよび少なくとも約１００ｍｇの水酸化マグネシウムを含んでなり；そして（ｂ）アジスロマイシン多粒子が、（ｉ）アジスロマイシン、（ii）グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物、および（iii）ポ
ロキサマー４０７を含んでなることができる。そして、ヒトに一回用量でほぼ同時に経口投与する場合、アルカリ化剤は、３００ｍｇ〜４００ｍｇの第三リン酸ナトリウムおよび２００ｍｇ〜３００ｍｇの水酸化マグネシウムを含んでなり、アジスロマイシン多粒子は、（ｉ）アジスロマイシン、（ii）グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物、および（iii）ポロキサマー４０７、を含ん
でなり、そして、その多粒子は、１．５ｇＡ〜４ｇＡのアジスロマイシンを含有することができる。好ましくは、アジスロマイシンは、アジスロマイシン二水和物を含んでなる。
【００２１】
本発明は、更に、アジスロマイシン、界面活性剤；および薬学的に許容しうる担体を含んでなるアジスロマイシン多粒子に関する。
【発明の詳細な説明】
【００２２】
本発明中で用いられる「約」という用語は、規定値±規定値の１０％を意味する。
本発明における単数表記は、一つまたはそれを超える意味である。例えば、「アルカリ化剤」という用語は、一つまたはそれを超えるアルカリ化剤を意味し、「担体」という用語は、一つまたはそれを超える担体を意味し、「溶解促進剤」という用語は、一つまたはそれを超える溶解促進剤を意味する。
【００２３】
本明細書中で用いられる「アルカリ化剤」という用語は、構成済み懸濁液剤中の、または経口投与後のその患者の胃内のｐＨを上昇させるで薬学的に許容しうる賦形剤を意味する。
【００２４】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる」という用語は、その組成物の他の成分と適合性であり、しかもその受容者に害がないことを意味する。
「構成済み懸濁液剤」という用語は、粉末剤がビヒクルと混合されて「経口懸濁液剤」を形成していることを意味する。この経口懸濁液剤において、アジスロマイシンおよび賦形剤は、（ａ）ビヒクル中に完全に懸濁されていても（ｂ）一部分はビヒクル中に懸濁して一部分はビヒクル中に溶解していてもよい。本発明の経口懸濁液剤には、ビヒクル内に懸濁されているアジスロマイシン、またはそのアジスロマイシンが、振とう、撹拌または混合後に一時的にビヒクル中に懸濁されているアジスロマイシンを含有するビヒクルが含まれる。
【００２５】
本発明のビヒクルは、未着香水、着香水、または飲料などの天然若しくは人工の果実またはそれ以外のやり方で着香された水溶液を含んでなる。
本発明において、アルカリ化剤、賦形剤およびビヒクルは、薬学的に許容しうる。
【００２６】
本明細書中で用いられる「有効量のアルカリ化剤」は、アジスロマイシンと組み合わせて投与された場合に、同量の活性アジスロマイシンを含有するコントロール剤形に比較して、ＧＩ副作用を伴うことなくアジスロマイシン投与を許容する受容者百分率によって許容性の相対的改善度を与えるだけの量の一つまたはそれを超えるアルカリ化剤を意味する。
【００２７】
「許容性の相対的改善度」は、（１）即時放出コントロール剤形の投与からの副作用百分率の（２）本発明の制御放出多粒子剤形の投与からの副作用百分率に対する比率として定義され、その即時放出コントロール剤形およびその制御放出多粒子剤形は、同量のアジ
スロマイシンを含有する。この即時放出コントロール剤形は、Zithromax（登録商標）錠
剤、カプセル剤、または経口懸濁液剤用の一回用量パケットなどの、いずれの慣用的な即時放出剤形であってもよい。例えば、ある即時放出コントロール剤形が、２０％の投与から起こる副作用百分率を与える一方、本発明の多粒子剤形が、１０％の投与からの副作用百分率を与える場合、許容性の相対的改善度は、２０％÷１０％、または２である。
【００２８】
「経口剤形」という用語には、経口摂取によって所望の量のアジスロマイシンを集合的に送達して、所望の用量のアジスロマイシンに到達させる複数のデバイスが含まれる。典型的には、この経口剤形は、経口懸濁液剤用の粉末剤、単位用量パケットまたはサシェ剤、錠剤またはカプセル剤である。
【００２９】
「投与」は、概して、in vitro 溶解用基剤中にその剤形を入れることによってかまた
は、ＧＩ管の in vivo 環境に入れるための動物による摂取によって、その剤形を使用環
境に導入することを意味する。
【００３０】
本明細書中で定義される「使用環境」という用語は、哺乳動物、具体的には、ヒトなどの動物のＧＩ管の in vivo 環境かまたは、実施例５に記載のようなｐＨ６.０Ｎａ₂ＨＰ
Ｏ₄緩衝試験液の in vitro 環境でありうる。
【００３１】
「哺乳動物」という用語は、分類学的クラス Mammalia のメンバーである個々の動物である。この Mammalia というクラスには、例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットが含まれる。
【００３２】
本発明において、好ましい哺乳動物はヒトである。
本発明の剤形は、胃内のアジスロマイシンの放出速度または溶解速度を実質的に低下させることによって、胃内および十二指腸内に溶解したアジスロマイシンの濃度を減少させるのに充分なレベルへと胃内ｐＨを上昇させることにより、投与されたアジスロマイシンのより良い許容性を与える。胃内、好ましくは、十二指腸内で溶解したアジスロマイシンの濃度のこの低下は、アジスロマイシンが投与された場合のＧＩ副作用の発生率または頻度の低下をもたらす。具体的には、アジスロマイシンおよび有効量のアルカリ化剤を含んでなる本発明の剤形について、実施例５のｐＨ６.０Ｎａ₂ＨＰＯ₄緩衝試験液の in vitro
環境における１.５ｇＡ〜７ｇＡの用量のアジスロマイシンの放出速度または溶解速度は、その緩衝試験液への投与後、（ｉ）０.２５時間でその剤形中のアジスロマイシンの
１５〜５５ｗｔ％であるが１.１ｇＡ以下；（ii）０.５時間でその剤形中のアジスロマイシンの３０〜７５ｗｔ％であるが１.５ｇＡ以下、好ましくは１.３ｇＡ以下；そして（iii）１時間でその剤形中のアジスロマイシンの５０ｗｔ％より多くあるべきである。小児
用量のような１.５ｇＡ未満の用量については、その用量を２ｇＡまで多くしてからその in vitro 試験を用いて評価すべきである。
【００３３】
「ｇＡ」という用語は、７４９ｇ／ｍｏｌの分子量を有する塩ではなく水和物でもないアジスロマイシンマクロライド分子を意味する活性アジスロマイシンのグラム数を意味する。
【００３４】
本剤形は、等価の即時放出剤形と比較して少なくとも１.１の投与されたアジスロマイ
シンの許容性の相対的改善度を与える。好ましくは、許容性の相対的改善度は、少なくとも約１.２５である。より好ましくは、許容性の相対的改善度は、少なくとも約１.５である。なおより好ましくは、許容性の相対的改善度は、少なくとも約２.０である。最も好
ましくは、許容性の相対的改善度は、少なくとも約３.０である。
【００３５】
好ましい態様において、本剤形は、更に、投与されたアジスロマイシンの十二指腸内ま
たは十二指腸に遠位でのアジスロマイシン放出速度および／または溶解速度を有意に低下させないことによって、適切なレベルのバイオアベイラビリティーを維持する。典型的には、本剤形は、コントロール組成物に比較して少なくとも６０％、より好ましくは、少なくとも７０％、なおより好ましくは、少なくとも８０％、最も好ましくは、少なくとも９０％のバイオアベイラビリティーを与える。
【００３６】
本発明のアルカリ化剤は、酸性水溶液のｐＨを上昇させ、そしてそれには、例えば、制酸薬、並びに、他の薬学的に許容しうる（１）有機塩基および無機塩基、（２）有機および無機の強酸の塩、（３）有機および無機の弱酸の塩、および（４）緩衝剤が含まれる。
【００３７】
このようなアルカリ化剤の例には、ケイ酸アルミニウムマグネシウムなどのアルミニウム塩；炭酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのマグネシウム塩；炭酸カルシウムなどのカルシウム塩；重炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムなどの重炭酸塩；第一リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第二リン酸ナトリウム、第三リン酸ナトリウム（ＴＳＰ）、第二リン酸カリウム、第三リン酸カリウムなどのリン酸塩；水酸化アルミニウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化マグネシウムなどの金属水酸化物；酸化マグネシウムなどの金属酸化物；Ｎ−メチルグルカミン；アルギニンおよびその塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などのアミン；およびそれらの組合せが含まれるが、これに限定されるわけではない。
【００３８】
好ましくは、アルカリ化剤は、ＴＲＩＳ、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、第二リン酸ナトリウム、ＴＳＰ、第二リン酸カリウム、第三リン酸カリウムまたはそれらの組合せである。より好ましくは、アルカリ化剤は、ＴＳＰおよび水酸化マグネシウムの組合せである。
【００３９】
アルカリ化剤がＴＳＰを含んでなる場合、ＴＳＰは無水であることが好ましい。
「有効量」を構成するのに適したアルカリ化剤の最小量は、少なくとも１.１の許容性
の相対的改善度を与えると考えられる量である。
【００４０】
アルカリ化剤のこの適する量は、実施例１に記載のように、固定された用量のアジスロマイシンの溶液を０.１ＮＨＣｌで滴定し、そしてアルカリ化剤またはアルカリ化剤の組
合せの量を増加させることによって、アジスロマイシン溶解速度の in vitro はしご検討を実施することにより、容易に決定することができる。
【００４１】
アジスロマイシン多粒子を含有する剤形について、アルカリ化剤の有効量は、実施例１に記載のように、摂取された状態の胃液を模擬する０.１ＮＨＣｌに対する in vitro 滴
定試験を用いて滴定された場合に、約５またはそれを超えるｐＨを少なくとも約１０分間、より好ましくは、約６またはそれを超えるｐＨを約１０分間維持する量である。なおより好ましくは、このアルカリ化剤は、約６またはそれを超えるｐＨを約２０分間またはそれを超えて維持すべきである。
【００４２】
アジスロマイシン即時放出剤形について、アルカリ化剤の有効量は、実施例１に記載の０.１ＮＨＣｌに対する in vitro 滴定試験を用いて滴定された場合に、約６.４またはそれを超えるｐＨを少なくとも約１０分間、より好ましくは、少なくとも約３０分間維持する量である。
【００４３】
或いは、アルカリ化剤の有効量は、次の in vitro 試験で決定することができる。最初に、２０ｍＬの０.１ＮＨＣｌ試料を、適する容器に入れる。次に、候補アルカリ化剤を
６０ｍＬの水に加える。次に、そのように形成されたアルカリ化剤溶液を、２０ｍＬの０
.１ＮＨＣｌ試料に加え、得られた溶液のｐＨを経時的に追跡する。アジスロマイシンが
徐放性多粒子形態である場合、アルカリ化剤の有効量は、その溶液のｐＨが少なくとも５、好ましくは、少なくとも６、より好ましくは、少なくとも７であるような量である。アジスロマイシンが即時放出製剤である場合、アルカリ化剤の有効量は、その溶液のｐＨが少なくとも６.４、好ましくは、少なくとも７.５、より好ましくは、少なくとも８であるような量である。
【００４４】
本発明のアルカリ化剤は、ある用量のアジスロマイシンの投与とほぼ同時に投与される。本明細書中で用いられる「ほぼ同時に」という用語は、胃内のアジスロマイシンの放出速度を遅くし且つ十二指腸内の溶解したアジスロマイシンの濃度を低下させるのに充分な時間の範囲内で、アルカリ化剤をアジスロマイシンの前、同時または後に投与することを意味する。例えば、アジスロマイシンを多粒子形態で投与する場合、アルカリ化剤は、アジスロマイシンを投与する約２０分前と投与後約１０分の間に投与されるべきである。アジスロマイシン即時放出剤形については、アルカリ化剤を、アジスロマイシンと同時にまたはアジスロマイシンを投与する約２０分前までに投与すべきである。
【００４５】
好ましくは、アルカリ化剤は、アジスロマイシンと同時に投与される。
アルカリ化剤は、錠剤またはカプセル剤の一体部分として、または好ましくは、制御放出形が経口懸濁液剤用の粉末剤である場合は粉末混合物に、アジスロマイシン剤形と混合されることができる。
【００４６】
アルカリ化剤は、アジスロマイシンと同じ剤形中であってよいし、アルカリ化剤は、アジスロマイシンを投与するのに用いられるビヒクル中に含有されていてよいし、および／または、アルカリ化剤は、アジスロマイシンとは別個に投与されてもよい。
【００４７】
アジスロマイシン剤形が、アルカリ化剤の少なくとも一部分を含有する場合は、そのアジスロマイシン剤形は、懸濁液剤、錠剤、カプセル剤またはサシェ剤のようないずれかの経口剤形でありうる。
【００４８】
アルカリ化剤が、少なくとも一部分的にビヒクル中に含有されている場合は、アジスロマイシン剤形は、サシェ剤、経口懸濁液剤用の粉末剤、錠剤またはカプセル剤でありうる。
【００４９】
アルカリ化剤が、少なくとも一部分的にアジスロマイシンと別個に投与される場合、そのアルカリ化剤は、液剤、懸濁液剤、錠剤、カプセル剤またはサシェ剤のようないずれかの経口剤形中でありうる。
【００５０】
本明細書中で用いられる「アジスロマイシン」は、アジスロマイシンの多形、同形、クラスレート、塩、溶媒和物および水和物を含むアジスロマイシンの全ての非晶質形態および結晶形態、並びに、無水アジスロマイシンを意味する。
【００５１】
好ましくは、本発明のアジスロマイシンは、米国特許第６,２６８,４８９Ｂ１号に開示されているアジスロマイシン二水和物である。
本発明の別の態様において、アジスロマイシンは、アジスロマイシン非二水和物、アジスロマイシン非二水和物の混合物、またはアジスロマイシン二水和物とアジスロマイシン非二水和物との混合物を含んでなる。適するアジスロマイシン非二水和物の例には、代わりの結晶形態Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＱおよびＲが含まれるが、これに限定されるわけではない。
【００５２】
アジスロマイシンＢ形は、アジスロマイシンの吸湿性水和物であり、米国特許第４,４
７４,７６８号に開示されている。
アジスロマイシンＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＱおよびＲ形は、２００３年８月２８日に米国特許出願公開第２００３０１６２７３０Ａ１号として公開された米国特許出願第（ＵＳＳＮ）１０／１５２,１０６号に開示されている。
【００５３】
Ｂ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、ＯおよびＰ形は、ファミリーＩアジスロマイシンに属し、ａ＝１６.３±０.３Å、ｂ＝１６.２±０.３Å、ｃ＝１８.４±０.３Åおよびβ＝１０９±２°のセル寸法を有する単斜晶系Ｐ２₁空間群に属する。
【００５４】
Ｆ形アジスロマイシンは、式Ｃ₃₈Ｈ₇₂Ｎ₂Ｏ₁₂・Ｈ₂Ｏ・０.５Ｃ₂Ｈ₅ＯＨを
有する単結晶構造のアジスロマイシンエタノール溶媒和物であり、詳しくは、アジスロマイシン一水和半エタノール溶媒和物である。Ｆ形は、更に、粉末試料中に２〜５重量％の水および１〜４重量％のエタノールを含有するとして特徴付けられる。Ｆ形の単結晶は、一水和物／半エタノラートとして、２つのアジスロマイシン、２つの水および１つのエタノールを含有する非対称単位を有する単斜晶系空間群Ｐ２₁で結晶化する。それは、全て
のファミリーＩアジスロマイシン結晶形態と同形態である。理論上の水およびエタノール含有率は、それぞれ、２.３ｗｔ％および２.９ｗｔ％である。
【００５５】
Ｇ形アジスロマイシンは、式Ｃ₃₈Ｈ₇₂Ｎ₂Ｏ₁₂・１.５Ｈ₂Ｏを有する単結晶構
造であって、アジスロマイシンセスキ水和物である。Ｇ形は、更に、粉末試料中に２.５
〜６ｗｔ％の水および＜１ｗｔ％の有機溶媒を含有するとして特徴付けられる。Ｇ形の単結晶構造は、非対称単位毎に２つのアジスロマイシン分子と３つの水分子から成る。これは、３.５ｗｔ％の理論含水率を有するセスキ水和物に相当する。Ｇ形の粉末試料の含水
率は、約２.５〜約６ｗｔ％である。全残留有機溶媒は、結晶化に使用される対応する溶
媒の１ｗｔ％未満である。
【００５６】
Ｈ形アジスロマイシンは、式Ｃ₃₈Ｈ₇₂Ｎ₂Ｏ₁₂・Ｈ₂Ｏ・０.５Ｃ₃Ｈ₈Ｏ₂を
有する、アジスロマイシン一水和半１,２プロパンジオール溶媒和物である。Ｈ形は、ア
ジスロマイシンフリー塩基の一水和物／半プロピレングリコール溶媒和物である。
【００５７】
Ｊ形アジスロマイシンは、式Ｃ₃₈Ｈ₇₂Ｎ₂Ｏ₁₂・Ｈ₂Ｏ・０.５Ｃ₃Ｈ₇ＯＨを
有する単結晶構造であり、アジスロマイシン一水和半ｎ−プロパノール溶媒和物である。Ｊ形は、更に、粉末試料中に２〜５ｗｔ％の水と１〜５ｗｔ％のｎ−プロパノールを含有するとして特徴付けられる。計算された溶媒含有率は、約３.８ｗｔ％のｎ−プロパノー
ルおよび約２.３ｗｔ％の水である。
【００５８】
Ｍ形アジスロマイシンは、式Ｃ₃₈Ｈ₇₂Ｎ₂Ｏ₁₂・Ｈ₂Ｏ・０.５Ｃ₃Ｈ₇ＯＨを
有するアジスロマイシンのイソプロパノール溶媒和物で、具体的には、アジスロマイシン一水和半イソプロパノール溶媒和物である。Ｍ形は、更に、粉末試料中に２〜５ｗｔ％の水および１〜４ｗｔ％の２−プロパノールを含有するとして特徴付けられる。Ｍ形の単結晶構造は、一水和物／半イソプロパノラートであると考えられる。
【００５９】
Ｎ形アジスロマイシンは、ファミリーＩの同形混合物である。この混合物は、変動する百分率の同形Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍおよびその他と、変動する量のエタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、プロピレングリコール、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、ペンタノール等のような有機溶媒と水とを含有してよい。水の重量％は、１〜５.
３ｗｔ％であり得、有機溶媒の総重量％は、各々の溶媒が０.５〜４ｗｔ％までであると
ころの２〜５ｗｔ％でありうる。
【００６０】
Ｏ形アジスロマイシンは、式Ｃ₃₈Ｈ₇₂Ｎ₂Ｏ₁₂・０.５Ｈ₂Ｏ・０.５Ｃ₄Ｈ₉ＯＨを有する
、単結晶構造データによりアジスロマイシンフリー塩基の半水和半ｎ−ブタノール溶媒和物である。
【００６１】
Ｐ形アジスロマイシンは、式Ｃ₃₈Ｈ₇₂Ｎ₂Ｏ₁₂・Ｈ₂Ｏ・０.５Ｃ₅Ｈ₁₂Ｏを
有する、アジスロマイシン一水和半ｎ−ペンタノール溶媒和物である。
Ｑ形アジスロマイシンは、式Ｃ₃₈Ｈ₇₂Ｎ₂Ｏ₁₂・Ｈ₂Ｏ・０.５Ｃ₄Ｈ₈Ｏを有
する、アジスロマイシン一水和半テトラヒドロフラン溶媒和物である。それは、約４ｗｔ％の水および約４.５ｗｔ％のＴＨＦを含有する。
【００６２】
Ｄ、ＥおよびＲ形は、ファミリーIIアジスロマイシンに属し、ａ＝８.９±０.４Å、ｂ＝１２.３±０.５Åおよびｃ＝４５.８±０.５Åのセル寸法を有する斜方晶系Ｐ２₁２₁２₁空間群に属する。Ｑ形は、ファミリーＩおよびファミリーIIとは異なる。
【００６３】
Ｄ形アジスロマイシンは、式Ｃ₃₈Ｈ₇₂Ｎ₂Ｏ₁₂・Ｈ₂Ｏ・Ｃ₆Ｈ₁₂の単結晶構造であり、
アジスロマイシン一水和一シクロヘキサン溶媒和物である。Ｄ形は、更に、粉末試料中に２〜６ｗｔ％の水および３〜１２ｗｔ％のシクロヘキサンを含有するとして特徴付けられる。単結晶データにより、Ｄ形の水およびシクロヘキサンの計算された含有率は、それぞれ、２.１ｗｔ％および９.９ｗｔ％である。
【００６４】
Ｅ形アジスロマイシンは、式Ｃ₃₈Ｈ₇₂Ｎ₂Ｏ₁₂・Ｈ₂Ｏ・Ｃ₄Ｈ₈Ｏのアジスロマイシン一水和一テトラヒドロフラン溶媒和物である。Ｅ形は、単結晶分析により、一水和物および一ＴＨＦ溶媒和物である。
【００６５】
Ｒ形アジスロマイシンは、式Ｃ₃₈Ｈ₇₂Ｎ₂Ｏ₁₂・Ｈ₂Ｏ・Ｃ₅Ｈ₁₂Ｏを有する、アジスロ
マイシン一水和一メチル tert−ブチルエーテル溶媒和物である。Ｒ形は、２.１ｗｔ％の理論水分率および１０.３ｗｔ％の理論メチル tert−ブチルエーテル含有率を有する。
【００６６】
ファミリーＩおよびファミリーII双方の同形は、アジスロマイシンの水和物および／または溶媒和物である。空洞中の溶媒分子は、特定の条件下において溶媒と水との間で交換される性質を有する。したがって、これら同形の溶媒／水含有率は、ある程度異なることがありうる。
【００６７】
アジスロマイシン非二水和物の他の例には、アジスロマイシンのエタノール溶媒和物またはアジスロマイシンのイソプロパノール溶媒和物が含まれるが、これに限定されるわけではない。このようなアジスロマイシンのエタノールおよびイソプロパノール溶媒和物の例は、Singer et al. による「Ethanolate of azithromycin, process for manufacture,
and pharmaceutical compositions thereof」という表題の米国特許第６,３６５,５７４号、Karimian et al. による「Azithromycin monohydrate isopropanol clatharate and methods for the manufacture thereof」という表題の米国特許第６,２４５,９０３号ま
たはＵＳＳＮ１０／１５２,１０６号に開示されている。
【００６８】
アジスロマイシン非二水和物の追加の例には、２００１年１１月２９日公開の米国特許出願公開第２００１００４７０８９号および２００２年８月１５日公開の同２００２０１１１３１８号、更には、ＷＯ０１／００６４０、ＷＯ０１／４９６９７、ＷＯ０２／１０１８１およびＷＯ０２／４２３１５に開示のアジスロマイシン一水和物が含まれるが、これに限定されるわけではない。
【００６９】
アジスロマイシン非二水和物の更に別の例には、２００３年７月２４日公開の米国特許出願公開第２００３０１３９５８３号および米国特許第６,５２８,４９２号に開示の無水アジスロマイシンが含まれるが、これに限定されるわけではない。
【００７０】
適するアジスロマイシン塩の例には、米国特許第４,４７４,７６８号に開示のアジスロマイシン塩が含まれるが、これに限定されるわけではない。
好ましくは、多粒子中のアジスロマイシンの少なくとも７０ｗｔ％は結晶性である。より好ましくは、アジスロマイシンの少なくとも８０ｗｔ％は結晶性である。なおより好ましくは、アジスロマイシンの少なくとも９０ｗｔ％は結晶性である。最も好ましくは、アジスロマイシンの少なくとも９５ｗｔ％は結晶性である。結晶性アジスロマイシンは、非晶質形態または溶解したアジスロマイシンよりも化学的および物理的に安定であるので好ましい。
【００７１】
アジスロマイシンの結晶化度は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析を用いて決定することができる。代表的な手順において、ＰＸＲＤ分析は、Bruker ＡＸＳ Ｄ８ Advance 回折計で行うことができる。この分析では、約５００ｍｇの試料を Lucite 試料カップに充填し、そして顕微鏡スライドグラスを用いて試料表面を平滑にして、試料カップの上部と水平である一貫して平滑な試料表面をつくる。試料を、φ面において３０ｒｐｍの速度で回転させて、結晶配向作用を最小限にする。Ｘ線源（Ｓ／Ｂ ＫＣｕα，λ＝１.５４Å）
を、４５ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で作動させる。各々の試料のデータを、連続検出器走査モードにおいて約１.８秒／ステップ〜約１２秒／ステップの走査速度および０.０２°／ステップのステップサイズで約２０〜約６０分間にわたって集める。回折図は、約４°〜３０°の２θ範囲にわたって集められる。
【００７２】
試験試料の結晶化度は、結晶性アジスロマイシンおよび担体の物理的混合物から成る二つまたはそれを超える検量標準との比較によって決定される。各々の物理的混合物を、Turbular ミキサーで約１５分間互いにブレンドする。計測器ソフトウェアを用いて、回折
曲線下面積を、直線ベースラインを用いて２θ範囲にわたって積分する。この積分範囲には、担体関連ピークが除外される一方で、できるだけ多くの薬剤特異的ピークが含まれる。結晶性薬剤％の回折曲線下面積に対する直線検量線を検量標準から作成する。次に、試験試料の結晶化度を、これら検量結果および試験試料の曲線下面積を用いて決定する。結果は、アジスロマイシン結晶化度の平均％（結晶重量）として示される。
【００７３】
本明細書中で用いられるアジスロマイシンは、本発明のアルカリ化剤が存在しないために即時放出かまたは徐放性である剤形中に含有されるアジスロマイシン粒子を含んでなる。本明細書中に定義される「アジスロマイシン粒子」という用語は、アジスロマイシンが、アジスロマイシン粉末とそれに加えられてもよい少なくと別の薬学的に許容しうる賦形剤とから既に形成された粉末または顆粒形態であってよいということを意味する。
【００７４】
即時放出剤形は、それらのアジスロマイシンの少なくとも７５％が、投与後約１時間半以内に放出されるかまたは溶解する剤形である。このような即時放出剤形には、アジスロマイシンの錠剤、カプセル剤、多粒子、経口懸濁液剤用の粉末剤およびサシェ剤が含まれる。即時放出剤形の例には、商業的に入手可能な Zithromax（登録商標）錠剤、カプセル剤、経口懸濁液剤、または経口懸濁液剤用の一回用量パケット（Pfizer Inc., New York,
NY）または本明細書中の実施例２に記載されている多粒子コントロール剤形が含まれる
が、これに限定されるわけではない。
【００７５】
徐放性剤形は、即時放出剤形よりも遅くアジスロマイシンを放出する剤形である。このような徐放性剤形には、アジスロマイシンの錠剤、カプセル剤、多粒子、経口懸濁液剤用の粉末剤およびサシェ剤が含まれるが、これに限定されるわけではない。
【００７６】
本発明で用いるのに適しているアジスロマイシン徐放性剤形の例には、米国特許第６,
０６８,８５９号に記載の徐放性剤形が含まれるが、これに限定されるわけではない。
好ましくは、本発明で用いられるアジスロマイシンは、アジスロマイシンおよび薬学的に許容しうる担体を含んでなる多粒子中に含有される。
【００７７】
多粒子は、その全体が意図する治療的に有用な薬剤の用量に相当する多数の薬剤含有粒子を含んでなる周知の剤形である。経口摂取される場合、多粒子は、概して、胃腸管内で自由に分散し、比較的速やかに且つ再現可能に胃から出て吸収を最大限にする。例えば、Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker, 1994) および Pharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker, 1989) を参照されたい。
【００７８】
多粒子は、しばしば、薬剤を徐放性にするのに用いられる。徐放性多粒子を製剤化する時の一つの問題は、薬剤の放出速度を設定することである。薬剤の放出速度は、多粒子を形成するのに用いられる担体および多粒子中の薬剤の量を含む様々な因子に依存する。異なった割合の同じマトリックス材料を用いて望まれるように遅いかまたは速い薬剤放出を与えることができるように、多粒子からの薬剤の放出速度を広範囲の放出速度にわたって制御することを可能にする多粒子のための担体を与えることが望まれる。この結果に達するために、薬剤の放出速度は、多粒子中のそれぞれの担体の割合の比較的小さい変化に応答して有意に変化すべきである。
【００７９】
「多粒子」という用語は、その全体が意図する治療的に有用なアジスロマイシンの用量に相当する多数の粒子を含んでなる剤形を含む意味である。この用語は、広くは、それらの組成またはそれらが形成されるやり方とは無関係の小粒子を意味するものである。これら粒子は充分に小さいので、ＧＩ液と一緒に粒子が移動して、消化後短時間にＧＩ管のいたるところに分散する。これら粒子は、概して、約４０〜約３０００μｍ、好ましくは、約５０〜約１０００μｍ、そして最も好ましくは、約１００〜約３００μｍの平均直径を有する。好ましくは、アジスロマイシンは、多粒子の総重量の約５ｗｔ％〜約９０ｗｔ％を構成する。より好ましくは、アジスロマイシンは、多粒子の約１０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、なおより好ましくは、多粒子の少なくとも約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％を構成する。
【００８０】
これら多粒子は、あらゆる形状およびテキスチャーも有することができるが、それらは、平滑な表面テキスチャーを有する球形であるのが好ましい。これら物理的特性は、優れた流動性、改善された「口当たり」、飲み込みの容易さ、そして必要ならば、均一コーティングの容易さをもたらす。
【００８１】
このようなアジスロマイシン多粒子は、比較的多量の薬剤を制御された速度で比較的長時間にわたって送達することができるので、一回用量の薬剤の投与に特に適している。押出／球状化（spheronization）、ワックス造粒、噴霧乾燥および吹付コーティングによって作られる多粒子を含む、本発明で用いるのに適した多粒子は、米国特許第６,０６８,８５９号に開示されている。
【００８２】
多粒子の担体は、多粒子のマトリックスとして、または多粒子からのアジスロマイシンの放出速度を制御するために、またはそれら両方に機能する少なくと別の薬学的に許容しうる賦形剤を含んでなる。
【００８３】
本明細書中の「酸および／またはエステル置換基」への言及は全て、それぞれ、カルボン酸、スルホン酸およびリン酸の置換基、またはカルボン酸エステル、スルホニルエステルまたはリン酸エステルの置換基を意味させようとするものである。以下に詳細に記載されるように、アジスロマイシンは、賦形剤上の酸置換基またはエステル置換基と反応してアジスロマイシンエステルを形成し得る。
【００８４】
アジスロマイシンは、潜在的に、酸またはエステル基を有する担体および任意の賦形剤
と反応してアジスロマイシンのエステルを形成し得る。担体および賦形剤は、アジスロマイシンエステルを形成する「低反応性」、「中位の反応性」および「高反応性」を有するとして特徴付けられることができる。
【００８５】
低反応性の担体および任意の賦形剤の例には、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびポリエチレングリコールなどの長鎖アルコール；ポロキサマー（ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７のような、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー）；ポリオキシエチレンアルキルエーテルなどのエーテル；微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースなどのエーテル置換セルロース系誘導体；グルコース、スクロース、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールなどの糖；および塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウムおよびリン酸カリウムなどの塩が含まれる。
【００８６】
中位の反応性の担体および任意の賦形剤は、しばしば、酸またはエステル置換基を含有するが、その担体または任意の賦形剤の分子量に比較すると比較的数が少ない。例には、グリセリルモノオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、水素化植物油、グリセリルジベヘネート、およびモノ−、ジ−およびトリアルキルグリセリドの混合物などの長鎖脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールステアレートおよびポリエチレングリコールジステアレートなどのグリコール化脂肪酸エステル；ポリソルベート；およびカルナバワックスや白色や黄色の蜜蝋などのワックスが含まれる。本明細書中で定義されるグリセリルベヘネートは、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセリルトリベヘネート、またはこのグリセリルモノ−、ジ−およびトリベヘネートのいずれか二つまたは三つ全部の混合物を含んでなる。
【００８７】
高反応性の担体および任意の賦形剤は、通常は、いくつかの酸またはエステル置換基、または低分子量を有する。例には、ステアリン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸およびマレイン酸などのカルボン酸；パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、クエン酸トリエチル、レシチン、トリアセチンおよびセバシン酸ジブチルなどの短鎖〜中鎖脂肪酸エステル；酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロースおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのエステル置換セルロース系誘導体；および酸またはエステル官能化ポリメタクリレートおよびポリアクリレートが含まれる。概して、高反応性の担体および任意の賦形剤上の酸／エステル濃度は高いので、これら担体および任意の賦形剤が、製剤中のアジスロマイシンと直接接触した場合、許容し得ない高濃度のアジスロマイシンが、組成物の加工または貯蔵中に生じる。したがって、このような高反応性の担体および任意の賦形剤は、多粒子中で用いられる担体および任意の賦形剤上の酸およびエステル基の総量が低くなるように、好ましくは、より低い反応性を有する担体または任意の賦形剤と組み合わせて用いられるに過ぎない。
【００８８】
許容しうる量のアジスロマイシンエステル（すなわち、約１ｗｔ％未満）を有する多粒子を得るために、担体上の酸およびエステル置換基の濃度とその多粒子中のアジスロマイシンの結晶化度との間にトレードオフ関係が存在する。許容しうる量のアジスロマイシンエステルを有する多粒子を得るためには、多粒子中のアジスロマイシンの結晶化度が大きければ大きいほど、担体の酸／エステル置換度が大きくなる。この関係は、次の数式によって定量化されることができる。
【００８９】
【数１】

式中、［Ａ］は、担体および任意の賦形剤上の酸／エステル置換基のｍｅｑ／ｇアジスロマイシンで表した総濃度であり、２ｍｅｑ／ｇに等しいかまたはそれ未満であり、ｘは、結晶性であるその組成物中のアジスロマイシンの重量分率である。担体および任意の賦形剤が一を超える賦形剤を含んでなる場合、［Ａ］の値は、担体および任意の賦形剤を構成する全ての賦形剤上の酸／エステル置換基のｍｅｑ／ｇアジスロマイシンの単位で表した総濃度を意味する。
【００９０】
約０.５ｗｔ％未満のアジスロマイシンエステルを有するより好ましい多粒子では、ア
ジスロマイシン、担体および任意の賦形剤は、次の数式を満たすことになる。
【００９１】
【数２】

約０.２ｗｔ％未満のアジスロマイシンエステルを有するより好ましい多粒子では、ア
ジスロマイシン、担体および任意の賦形剤は、次の数式を満たすことになる。
【００９２】
【数３】

約０.１ｗｔ％未満のアジスロマイシンエステルを有する最も好ましい多粒子では、ア
ジスロマイシン、担体および任意の賦形剤は、次の数式を満たすことになる。
【００９３】
【数４】

前述の数式（Ｉ）〜（IV）から、組成物中の担体および任意の賦形剤の酸／エステル置換度とアジスロマイシンの結晶化度との間のトレードオフを決定することができる。
【００９４】
本発明の多粒子中で用いられる担体は、一般に、多粒子の総重量を基準として、多粒子の約１０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％、好ましくは、約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、より好ましくは、約４０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％を構成するであろう。
【００９５】
多粒子の物理的特性の経時変化の可能性を最小限にするためには、特に、高温で貯蔵される場合、担体は、少なくとも約４０℃の温度で固体であるのが好ましい。より好ましくは、担体は、少なくとも約５０℃の温度で、なおより好ましくは、少なくとも約６０℃の温度で固体であるべきである。
【００９６】
一つの態様において、担体は、一つまたはそれを超える任意の賦形剤と一緒に固溶体を形成し、これは、担体および一つまたはそれを超える任意の賦形剤が、熱力学的に安定な
単一の相を形成することを意味する。このような場合、担体／賦形剤混合物が少なくとも約４０℃の温度で固体であるなら、少なくとも約４０℃の温度で固体でない賦形剤を用いてもよい。これは、用いられる賦形剤の融点および組成物中に含まれる担体の相対量に依存する。
【００９７】
別の態様において、担体および一つまたはそれを超える任意の賦形剤は、固溶体を形成せず、これは、担体および一つまたはそれを超える任意の賦形剤が、二つまたはそれを超える熱力学的に安定な相を形成することを意味する。このような場合、担体／賦形剤混合物は、多粒子を形成するのに用いられる加工温度で全て溶融してよいし、または一つの材料は固体であるが、他の一つまたは複数のものが溶融し、一つの材料がその溶融混合物中に懸濁することになってもよい。
【００９８】
担体および一つまたはそれを超える任意の賦形剤が固溶体を形成しないが、例えば、具体的な制御放出プロフィールを得るのに固溶体が望まれる場合、組成物中に追加の賦形剤を含めて、担体、一つまたはそれを超える任意の賦形剤および追加の賦形剤を含んでなる固溶体を生じさせてもよい。例えば、マイクロクリスタリンワックスおよびポロキサマーを含んでなる担体を用いて所望の放出プロフィールを有する多粒子を得ることが望まれることがありうる。このような場合、マイクロクリスタリンワックスの疎水性およびポロキサマーの親水性に部分的に起因して固溶体は形成されない。ステアリルアルコールのような少量の第三の賦形剤を製剤中に含めることにより、固溶体が得られ、所望の放出プロフィールを有する多粒子をもたらすことができる。
【００９９】
本発明の多粒子中で用いるのに適した担体の例には、合成ワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、カルナバワックスおよび蜜蝋などのワックス；グリセリルモノオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、水素化植物油、グリセリルベヘネート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテートなどのグリセリド；ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびポリエチレングリコールなどの長鎖アルコール；およびそれらの混合物が含まれる。
【０１００】
好ましくは、この担体は、１６個またはそれを超える炭素原子を有する少なくと別のアルキレート置換基を有するグリセリドを含んでなる。より好ましくは、担体は、グリセリルベヘネートを含んでなる。
【０１０１】
別の態様において、多粒子は、非崩壊性マトリックス形態である。「非崩壊性マトリックス」により、担体の少なくとも一部分が、水性の使用環境への多粒子の導入後に溶解しないかまたは崩壊しないことを意味する。このような場合、アジスロマイシンと、存在してもよい一つまたはそれを超える担体の一部分、例えば、溶解促進剤は、溶解によって多粒子から除去される。この担体の少なくとも一部分は溶解しないかまたは崩壊しないので、使用環境が in vivo である場合は排泄され、使用環境が in vitro である場合は試験
溶液中に懸濁したままである。この側面において、担体の少なくとも一部分は、水性の使用環境で低い溶解性しか有さないのが好ましい。好ましくは、担体の少なくとも一部分の水性の使用環境中への溶解性は、約１ｍｇ／ｍＬ未満、より好ましくは、約０.１ｍｇ／
ｍＬ未満、最も好ましくは、約０.０１ｍｇ／ｍｌ未満である。適する低溶解性担体の例
には、合成ワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、カルナバワックスおよび蜜蝋などのワックス；グリセリルモノオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテートなどのグリセリド；およびそれらの混合物が含まれる。
【０１０２】
本発明の好ましい態様において、本発明のアジスロマイシン多粒子は、アジスロマイシン、担体および溶解促進剤を含んでなる。この担体および溶解促進剤は、多粒子のためのマトリックスとして、または多粒子からのアジスロマイシン放出速度を制御するために、または両方に機能する。「溶解促進剤」という用語は、多粒子中に含まれた場合に、溶解促進剤を含むことなく同量のアジスロマイシンを含有するコントロール多粒子によって得られるよりも速いアジスロマイシン放出速度をもたらす賦形剤を意味する。概して、多粒子からのアジスロマイシン放出速度は、溶解促進剤の量の増加とともに増加する。このような物質は、概して、高い水溶性を有し、しばしば、組成物中の他の賦形剤の可溶化を促進しうる界面活性剤または湿潤剤である。典型的には、多粒子中に存在する溶解促進剤の重量百分率は、多粒子中に存在する担体の重量百分率より小さい。
【０１０３】
本発明の多粒子は、多粒子の総重量の基づき、約２０〜約７５ｗｔ％のアジスロマイシン、約２５〜約８０ｗｔ％の担体、および約０.１〜約３０ｗｔ％の溶解促進剤を含んで
なる。好ましい態様において、多粒子は、３５〜５５ｗｔ％のアジスロマイシン、４０〜６５ｗｔ％の担体、および１〜１５ｗｔ％の溶解促進剤を含んでなる。
【０１０４】
適する溶解促進剤の例には、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびポリエチレングリコールなどのアルコール；ポロキサマー（ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７を含む、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー）、ドキュセート塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、アルキル硫酸塩（ラウリル硫酸ナトリウムなど）、ポリソルベートおよびポリオキシエチレンアルキルエステルなどの界面活性剤；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのエーテル置換セルロース系誘導体；グルコース、スクロース、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールなどの糖；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウムおよびリン酸カリウムなどの塩；アラニンおよびグリシンなどのアミノ酸；およびそれらの混合物が含まれるが、これに限定されるわけではない。好ましくは、溶解促進剤は界面活性剤を含んでなる。
【０１０５】
より好ましくは、溶解促進剤はポロキサマーを含んでなる。ポロキサマーは、酸置換基またはエステル置換基を有さないエチレンオキシドとプロピレンオキシドの一連の密接に関連したブロックコポリマーである。こういうことであるから、３０ｗｔ％もの多量のポロキサマーが多粒子製剤に使用されることができ、それでも、アジスロマイシンの約０.
１３ｍｅｑ／ｇ未満という目標値を満たすことができる。なおより好ましくは、ポロキサマーは、本明細書中の具体例に記載されている Poloxamer ４０７である。
【０１０６】
多粒子が溶解促進剤を更に含んでなるこの態様において、担体が、合成ワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、カルナバワックスおよび蜜蝋などのワックス；グリセリルモノオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、水素化植物油、グリセリルモノ−、ジ−またはトリベヘネート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテートなどのグリセリド；およびそれらの混合物から成る群より選択されるのが更に好ましい。
【０１０７】
多粒子中に存在するアジスロマイシンは、溶解促進剤と特に反応性であることが判明した。結果として、溶解促進剤上の酸およびエステル置換基の濃度は、アジスロマイシンエステル形成を許容しうる低レベルに保つように低く保たなければならない。
【０１０８】
アジスロマイシンエステルを形成する反応性の観点から、溶解促進剤は、好ましくは、組成物中に存在するアジスロマイシンの約０.１３ｍｅｑ／ｇ未満の濃度の酸／エステル
置換基を有する。好ましくは、溶解促進剤は、約０.１０ｍｅｑ／ｇアジスロマイシン未
満、より好ましくは、約０.０２ｍｅｑ／ｇアジスロマイシン未満、なおより好ましくは
、約０.０１ｍｅｑ／ｇ未満、そして最も好ましくは、約０.００２ｍｅｑ／ｇ未満の濃度の酸／エステル置換基を有する。
【０１０９】
低濃度の酸置換基およびエステル置換基を有することに加えて、溶解促進剤は、概して親水性であるべきである。その結果、多粒子からのアジスロマイシン放出速度は、多粒子中の溶解促進剤の濃度が増加するにつれて増加する。
【０１１０】
適する溶解促進剤の更なる説明およびアジスロマイシン多粒子に適切な賦形剤の選択は、本願と同時出願の米国特許出願第６０／５２７,３１９号（"Controlled Release Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers," 代理人整理番号ＰＣ２５０１６）
に開示されている。
【０１１１】
より好ましい態様において、本発明の多粒子は、（ａ）アジスロマイシン；（ｂ）１６またはそれを超える炭素原子を有する少なくと別のアルキレート置換基を有するグリセリド担体；および（ｃ）ポロキサマー溶解促進剤を含んでなる。これら特定の担体賦形剤の選択は、広範囲の放出速度にわたるアジスロマイシン放出速度の正確な制御を可能にする。グリセリド担体およびポロキサマーの相対量の僅かな変化は、薬剤放出速度の大きい変化をもたらす。このことは、薬剤、グリセリド担体およびポロキサマーの妥当な比率を選択することにより、多粒子からの薬剤の放出速度を正確に制御することを可能にする。これら材料は、多粒子からほとんど全部の薬剤を放出するという追加の利点を有する。このような多粒子は、本願と同時出願の米国特許出願第６０／５２７,３２９号（"Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release Profiles," 代理人整理番号ＰＣ２５０２０号）に更に充分に開示されている。
【０１１２】
更に別の任意の賦形剤が、アジスロマイシン多粒子中に含められてもよい。例えば、多粒子からのアジスロマイシンの放出を阻害するかまたは遅らせる薬剤を担体中に含めることもできる。このような溶解阻害剤は、概して疎水性である。溶解阻害剤の例には、マイクロクリスタリンおよびパラフィンワックスなどの炭化水素ワックスが含まれる。
【０１１３】
賦形剤の別の有用なクラスは、多粒子を形成するのに用いられる溶融送入物の粘度を、例えば、溶融−凝結法によって調整するのに用いられる材料である。このような粘度調整用賦形剤は、概して、多粒子の総重量を基準として、多粒子の０〜２５ｗｔ％を構成する。この溶融送入物の粘度は、狭い粒度分布を有する多粒子を得る場合に鍵となる変数である。例えば、スピニングディスクアトマイザーを用いる場合、溶融混合物の粘度は、少なくとも約１センチポアズ（ｃｐ）であって約１０,０００ｃｐ未満、より好ましくは、少
なくとも５０ｃｐであって約１０００ｃｐ未満であるのが好ましい。溶融混合物が、これら好ましい範囲外の粘度を有する場合、粘度調整用担体を加えて好ましい粘度範囲内の溶融混合物を得ることができる。粘度減少用賦形剤の例には、ステアリルアルコール、セチルアルコール、低分子量ポリエチレングリコール（例えば、約１０００ダルトン未満）、イソプロピルアルコールおよび水が含まれる。粘度増加用賦形剤の例には、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、合成ワックス、高分子量ポリエチレングリコール（例えば、約５０００ダルトンを超える）、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウム、糖および塩が含まれる。
【０１１４】
他の賦形剤を加えて、多粒子上の静電荷を減少させることができるが、このような静電防止剤の例には、タルクおよび二酸化ケイ素が含まれる。着香剤、着色剤および他の賦形剤を、それらの通常の目的のために通常の量で加えてもよい。
【０１１５】
多粒子およびアルカリ化剤に加えて、本発明のアジスロマイシン剤形は、一つまたはそれを超える追加の賦形剤を更に含んでよい。
例えば、界面活性剤は、その剤形中に含まれてよい。適する界面活性剤の例には、脂肪酸およびアルキルスルホネート；塩化ベンズアルコニウム（ＨＹＡＭＩＮＥ（登録商標）１６２２，Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey より入手可能）；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＣＵＳＡＴＥ ＳＯＤＩＵＭ^TM，Mallinckrodt Specialty Chemicals, St. Louis, Missouri より入手可能）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＴＷＥＥＮ（登録商標），ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware より入手可能；ＬＩＰＯＳＯＲＢ（登録商標）Ｐ−２０，Lipochem Inc., Patterson New Jersey より入手可能；ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＰＯＥ−０，Abitec Corp., Janesville, Wisconsin より入手可能）などの市販の界面活性剤；およびタウロコール酸ナトリウム、１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン、および他のリン脂質およびモノ−およびジグリセリドなどの天然界面活性剤が含まれる。このような材料は、好都合には、使用環境に投与された場合に多粒子が分散する速度を増加させるのに用いることができる。
【０１１６】
慣用的なマトリックス材料、充填剤、希釈剤、滑沢剤、保存剤、増粘剤、凝結防止剤、崩壊剤または結合剤も、この剤形中に含まれてよい。
マトリックス材料、充填剤または希釈剤の例には、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウムおよびデンプンが含まれる。
【０１１７】
崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンとしても知られる架橋型ポリビニルピロリドンが含まれる。
【０１１８】
結合剤の例には、メチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、およびグアーガムおよびトラガカントなどのガムが含まれる。
滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸が含まれる。
【０１１９】
保存剤の例には、亜硫酸塩（酸化防止剤）、塩化ベンズアルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。
懸濁化剤または増粘剤の例には、キサンタンガム、デンプン、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムおよび二酸化チタンが含まれる。
【０１２０】
凝結防止剤または充填剤の例には、コロイド酸化ケイ素およびラクトースが含まれる。
当該技術分野において周知の賦形剤を含む他の慣用的な賦形剤を、本発明の組成物中で用いることができる。概して、顔料、滑沢剤、着香剤等のような賦形剤は、それら組成物の性状に悪影響を与えることなく、通例の目的に且つ典型的な量で用いることができる。
【０１２１】
一つの態様において、剤形は錠剤形態である。「錠剤」という用語は、圧縮錠、コーティング錠および当該技術分野において知られている他の形態を含む意味である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed. 1990) を参照されたい。使用環境への投与で、錠剤は速やかに崩壊して、多粒子を使用環境中に分散させる。
【０１２２】
一つの態様において、錠剤は、結合剤、崩壊剤または当該技術分野において知られている他の賦形剤と混合後、圧縮力を用いて錠剤に成形された多粒子を含む。結合剤の例には
、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびスクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースなどの糖が含まれる。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。この錠剤には、使用環境中に置かれた時に二酸化炭素を発生する発泡剤（酸塩基組合せ）も含まれてよい。発生した二酸化炭素は、錠剤の崩壊を助ける。上に論じられたものなどの他の賦形剤も、錠剤中に含まれてよい。
【０１２３】
錠剤中に用いられる多粒子、結合剤および他の賦形剤は、錠剤の成形前に造粒されてよい。当該技術分野において周知の湿式または乾式造粒法が、その造粒法が多粒子の放出プロフィールを変化させない限り用いることができる。或いは、これら材料を、直接圧縮によって錠剤に成形してよい。
【０１２４】
錠剤を成形するのに用いられる圧縮力は、高い強度を有する錠剤を与えるように充分に高くあるべきであるが、錠剤中に含有される多粒子を損なうほど高すぎてはならない。概して、約３〜約１０ｋｐの硬度を有する錠剤を生じる圧縮力が望まれる。
【０１２５】
或いは、多層および浸透圧性のコーティング錠のような錠剤を、非圧縮法を用いて製造することもできる。一つの態様において、錠剤は、凍結乾燥法によって形成される。この方法では、多粒子を、水溶性賦形剤の水溶液または水性ペーストと混合し、型に入れる。次に、凍結乾燥によって水を除去して、多粒子を含有するきわめて多孔性の急速溶解性錠剤を生じる。このような錠剤に用いられる水溶性賦形剤の例には、ゼラチン、デキストラン、デキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、トレハロース、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールが含まれる。
【０１２６】
別の態様において、本剤形は、当該技術分野において周知のカプセル剤の形態である。Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed. 1990) を参照されたい。「カプセル剤」という用語は、多粒子および任意の賦形剤が、硬質かまたは軟質の可溶性容器またはシェル中に密閉されている固体剤形を含む意味である。使用環境への投与で、このシェルが溶解しまたは崩壊して、カプセル剤の内容物を使用環境に放出する。典型的にはゼラチンから作られるゼラチン硬質カプセルは、二つの部分から成り、一方がもう一方に嵌めてある。これらカプセルは、最初に、多粒子と、上に挙げたような任意の賦形剤をブレンドすることによって作られる。これら成分を、湿式または乾式造粒技術を用いて造粒して、充填材料の流動性を改善することができる。この充填材料をカプセルの長い方の端または本体に入れることによってカプセルに充填した後キャップを嵌める。ゼラチン軟質カプセル剤については、最初に、充填材料を油または液体中に懸濁させた後、カプセルに充填することができる。
【０１２７】
本剤形は、丸剤の形態であってもよい。「丸剤」という用語は、結合剤および上記のような他の賦形剤と混合された多粒子を含む小さくて丸い固体剤形を含む意味である。使用環境への投与で、丸剤は速やかに崩壊して、多粒子をそこに分散させる。
【０１２８】
別の態様において、多粒子剤形は、多粒子および上記のような他の賦形剤を含む粉末剤または顆粒剤の形態であり、その後、水性投薬用ビヒクルを含む液状投薬用ビヒクル中に懸濁された後に投薬される。このような剤形は、いくつかの方法によって製造することができる。一つの方法では、粉末剤を容器に入れ、一定量の水などの液体をその容器に加える。次に、その容器を混合し、撹拌し、または振とうさせて、その剤形を水中に懸濁させる。別の方法では、多粒子および投薬用ビヒクル賦形剤を、二つまたはそれを超える別々のパッケージで供給する。最初に、投薬用ビヒクル賦形剤を水などの液体中に溶解または懸濁させた後、多粒子をそのビヒクル溶液に加える。或いは、二つまたはそれを超える個
々のパッケージ中の投薬用ビヒクル賦形剤および多粒子を、最初に容器に加え、その容器に水を加え、そして容器を混合または撹拌して懸濁液を形成することができる。
【０１２９】
水は、本発明の剤形を形成するのに用いることができる液体の一例である。他の液体を用いてもよく、それらは本発明の範囲内にあるものとする。適する液体の例には、コーヒー、茶、牛乳および各種ジュース類などの飲料が含まれる。更に含まれるのは、剤形を形成するのに役立つように、界面活性剤、増粘剤、懸濁化剤等を含む他の賦形剤と混合された水である。
【０１３０】
多粒子剤形は、投薬用ストローまたは他のデバイスであって、患者がそのデバイスを介して水または他の液体を少量ずつ飲むことを可能にするような、デバイス中に含有された粉末または顆粒剤形と液体を混合するように設計されているデバイスの形態であってもよい。
【０１３１】
多粒子剤形は、ペースト、スラリーまたは懸濁液形態であってもよい。
一つの態様において、多粒子剤形は、アジスロマイシン多粒子、アルカリ化剤、そして甘味剤、凝結防止剤、増粘剤および着香剤より選択される一つまたはそれを超える任意の賦形剤を含んでなる。好ましくは、多粒子剤形は、甘味剤、凝結防止剤、増粘剤および着香剤を更に含んでなる。
【０１３２】
本発明のなおより好ましい態様において、アジスロマイシン多粒子は、アルカリ化剤ＴＳＰと一緒に投与される。ＴＳＰの量は、好ましくは、少なくとも約２００ｍｇである。より好ましくは、ＴＳＰの量は、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇである。本発明の別の態様において、ＴＳＰおよび水酸化マグネシウムはどちらも、アルカリ化剤として用いられる。用いられる水酸化マグネシウムの量は、少なくとも約１００ｍｇ、好ましくは、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【０１３３】
更に好ましい態様において、アジスロマイシン剤形は、約４５〜約５５ｗｔ％のアジスロマイシン、約４３〜約５０ｗｔ％のグリセリルベヘネートおよび約２〜約５ｗｔ％のポロキサマーを含んでなるアジスロマイシン多粒子と、約３００〜約４００ｍｇのＴＳＰおよび約２００〜約３００ｍｇの水酸化マグネシウムを含んでなるアルカリ化剤とを含んでなる。
【０１３４】
なおより好ましい態様において、アジスロマイシン剤形は、約５０ｗｔ％のアジスロマイシン二水和物、約４６〜約４８ｗｔ％の Compritol（登録商標）８８８ＡＴＯおよび約２〜約４ｗｔ％の Poloxamer ４０７を含んでなるアジスロマイシン多粒子と、約３００
〜約４００ｍｇのＴＳＰおよび約２００〜約３００ｍｇの水酸化マグネシウムを含んでなるアルカリ化剤とを含んでなる。より好ましくは、この剤形は、約４７ｗｔ％の Compritol（登録商標）８８８ＡＴＯおよび約３ｗｔ％の Poloxamer ４０７を含んでなる。Compritol（登録商標）８８８ＡＴＯおよび Poloxamer ４０７は、以下の実施例で更に説明さ
れる。
【０１３５】
本発明の多粒子は、アジスロマイシンおよび担体を含有する、そのアジスロマイシンに望まれるサイズおよび放出速度特性を有する粒子を生じるいずれか既知の方法によって製造することができる。このような多粒子を形成するのに好ましい方法には、溶融−凝結および吹付−凝結などの熱をベースとする方法（thermal-based process）；押出球状化、
湿式造粒、吹付コーティングおよび噴霧乾燥などの液体をベースとする方法（liquid-based process）；および乾式造粒および溶融造粒などの他の造粒法が含まれる。
【０１３６】
これら多粒子は、概して、約５０００μｍ未満、好ましくは、約３０００μｍ未満、最
も好ましくは、約１０００μｍ未満の平均直径を有する。好ましい態様において、これら多粒子の平均直径は、約４０〜約３０００μｍ、好ましくは、約５０〜約１０００μｍ、最も好ましくは、約１００〜約３００μｍである。多粒子の直径は、多粒子からのアジスロマイシンの放出速度を調整するのに用いることができるということに注目されたい。概して、多粒子の直径が小さいほど、特定の多粒子製剤からのアジスロマイシンの放出速度は速いであろう。これは、溶解用基剤と接触している全表面積が、多粒子の直径が減少するにつれて増加するためである。したがって、多粒子の平均直径の調整を用いて、アジスロマイシン放出プロフィールを調整することができる。
【０１３７】
これら多粒子は、（ａ）アジスロマイシンおよび薬学的に許容しうる担体を含んでなる溶融混合物を形成し；（ｂ）工程（ａ）の溶融混合物を微粒化手段（atomizing means）
に送って、その溶融混合物から液滴を形成し；そして（ｃ）工程（ｂ）からの液滴を凝結させて多粒子を形成するという工程を含んでなる溶融−凝結法によって製造することができる。
【０１３８】
この溶融−凝結法のような熱をベースとする方法を用いて本発明の多粒子を製造する場合、アジスロマイシンへの熱伝達を最小限にして、処理中のアジスロマイシンの有意な熱分解を防止する。担体がアジスロマイシンの融点より低い融点を有することも好ましい。例えば、アジスロマイシン二水和物は１１３℃〜１１５℃の融点を有する。したがって、アジスロマイシン二水和物を本発明の多粒子中に用いる場合、担体は約１１３℃未満である融点を有するのが好ましい。本明細書中で用いられる「担体の融点」または「Ｔ_m」と
いう用語は、担体が、多粒子中に存在するいずれか任意の賦形剤および薬剤を含有する場合に、その結晶状態から液体状態へと遷移する温度を意味する。担体が結晶性でない場合、「担体の融点」は、担体が、圧力、剪断力および遠心力などの力を受けた場合に、液体状態の結晶性材料と同様にそれが流動するであろうという意味で、流動性になる温度を意味する。
【０１３９】
溶融混合物中のアジスロマイシンは、溶融混合物中に溶解してよいし、溶融混合物中に分布した結晶性アジスロマイシンの懸濁液であってよいし、またはこのような状態または両者の間にある状態のいずれかの組合せであってよい。好ましくは、この溶融混合物は、溶融担体中に溶融しているかまたは溶解しているアジスロマイシンの部分が比較的低く保持されているところの、溶融担体中の結晶性アジスロマイシンの均一懸濁液を含んでなる。好ましくは、総アジスロマイシンの約３０ｗｔ％未満が、溶融担体中に溶融または溶解している。このアジスロマイシンは、結晶性二水和物として存在するのが好ましい。
【０１４０】
したがって、「溶融混合物」により、アジスロマイシンおよび担体の混合物が、その混合物を液滴に形成するかまたは微粒化させることができるように充分にその混合物が流動性になるように充分に加熱されていることが意味される。溶融混合物の微粒化は、下記の微粒化法のいずれかを用いて行うことができる。概して、その混合物は、遠心またはスピニングディスクアトマイザーによって加えられるような、圧力、剪断力および遠心力などの一つまたはそれを超える数の力を受けた場合に、それが流動するという意味で溶融している。したがって、アジスロマイシン／担体混合物は、その担体およびアジスロマイシンの一部分が流動性になった結果、その混合物が微粒化され得るほど充分に全体として流動性である場合に、「溶融している」と考えられることができる。概して、溶融混合物の粘度が、約２０,０００ｃｐ未満、好ましくは、約１５,０００ｃｐ未満、より好ましくは、約１０,０００ｃｐ未満である場合、混合物は微粒化に充分なほど流動性である。担体が
充分に結晶性であるために比較的鋭い融点を有する場合に一つまたはそれを超える担体成分の融点を超えて加熱されたとき、または、担体成分が非晶質である場合に一つまたはそれを超える担体成分の軟化点を超えて混合物が加熱されたとき、しばしば、その混合物は溶融する。したがって、溶融混合物は、流動性マトリックス中における固体粒子の懸濁液
であることが多い。一つの好ましい態様において、溶融混合物は、実質的に流動性である担体中に懸濁した実質的に結晶性のアジスロマイシン粒子の混合物を含んでなる。このような場合、アジスロマイシンの一部分がその流動担体中に溶解しても、担体の一部分が固体のままであってもよい。
【０１４１】
「溶融」という用語は、具体的には、ある結晶性材料の融点で起こる結晶状態から液体状態への遷移を意味し、そして「溶融している」という用語は、本明細書中で用いられるように、液体状態にあるそのような結晶性材料を意味するが、これら用語は更に広く用いられ、「溶融」の場合、いずれかの材料または材料混合物が、液体状態の結晶性材料と同様にポンプ輸送または微粒化することができるという意味で流動性になるように充分にそれを加熱することを意味する。同様に、「溶融している」は、このような流動状態にあるいずれかの材料または材料混合物を意味する。
【０１４２】
事実上、あらゆる方法を用いて溶融混合物を形成することができる。一つの方法は、担体をタンク中で溶融させ、アジスロマイシンをその溶融担体に加えた後、混合物を混合して、確実にアジスロマイシンをそこで均一に分散させることを行う。或いは、アジスロマイシンおよび担体を両方ともタンクに加えて、その混合物を加熱および混合して、溶融混合物を形成してもよい。担体が二つ以上の材料を含んでなる場合、溶融混合物は、２個のタンクを用い、第一担体を一つのタンク中で溶融させ第二担体をもう一つで溶融させて製造することができる。アジスロマイシンをこれらタンクの一方に加え、上記のように混合する。別の方法において、連続撹拌されるタンクシステムを用いることができるが、この場合、アジスロマイシンおよび担体を、連続混合用の手段を装備した加熱タンクに加え、同時に、溶融混合物を連続的にタンクから取り出す。
【０１４３】
溶融混合物は、Dyno（登録商標）Mill などの連続ミルを用いて形成することもできる
。アジスロマイシンおよび担体は、典型的には、固体形態で連続ミルに送入され、０.２
５〜５ｍｍ直径のビーズなどの粉砕媒体が入っている粉砕チャンバーに入る。この粉砕チャンバーは、典型的には、ジャケット付きであるので、加熱または冷却液をそのチャンバーの周りに循環させて、その温度を制御することができる。溶融混合物が粉砕チャンバー内で形成され、そして粉砕媒体を除去するための分離器を通ってそのチャンバーを出る。
【０１４４】
溶融混合物を形成する特に好ましい方法は、押出機による。「押出機」とは、固体および／または液体（例えば、溶融）送入物から、熱および／または剪断力によって溶融押出物を生じるかおよび／または均一混合された押出物をもたらす装置または装置の集合を意味する。このような装置には、一軸スクリュー押出機；同時回転、二重反転、かみ合いおよび非かみ合い押出機を含む二軸スクリュー押出機；多軸スクリュー押出機；加熱シリンダーと、溶融送入物を押出すためのピストンから成るラム押出機；溶融送入物を同時に加熱し且つポンプ輸送する、概して二重反転の加熱ギヤポンプから成るギヤポンプ押出機；およびコンベヤー押出機が含まれるが、これに限定されるわけではない。コンベヤー押出機は、スクリューコンベヤーまたは空気コンベヤーのような、固体および／または粉末の送入物を輸送するコンベヤー手段とポンプを含む。これらコンベヤー手段の少なくとも一部分を、溶融混合物を生じるように充分に高温に加熱する。溶融混合物は、溶融混合物をアトマイザーに向かわせるポンプに向かわせる前に、蓄積タンクに向けられてもよい。場合により、ポンプの前または後に、インラインミキサーを用いて、溶融混合物が実質的に均一になるのを確実にする。これら押出機の各々において、溶融混合物を混合して均一混合押出物を形成する。このような混合は、混合要素、混練要素、および逆流による剪断混合を含む種々の機械的手段および加工手段によって行うことができる。したがって、このような装置では、組成物を押出機に送入し、そこで溶融混合物がつくられ、それはアトマイザーに向けられてもよい。
【０１４５】
溶融混合物がいったん形成されたら、それを破壊して小さい液滴にするアトマイザーに送る。事実上、加圧容器またはピストンポットなどの種々のタイプの空気圧装置とポンプの使用を含むあらゆる方法を用いて、溶融混合物をアトマイザーに送ることができる。押出機を用いて溶融混合物を形成する場合、その押出機自体を用いて溶融混合物をアトマイザーに送ることができる。典型的には、溶融混合物をアトマイザーに送りつつ、その混合物を高温に維持して凝固を妨げ且つ流動性を保持する。
【０１４６】
一般に、微粒化は、（１）「圧力」または一流体ノズルによる；（２）二流体ノズルによる；（３）遠心またはスピニングディスクアトマイザーによる；（４）超音波ノズルによる；および（５）力学的振動ノズルによることを含むいくつかの方法の一つで行われる。具体的な粒度を得るためのスピニングディスクアトマイザーの使用方法を含む微粒化法の詳細な説明は、Lefebvre, Atomization and Sprays (1989) または Perry's Chemical Engineers' Handbook (7th Ed. 1997) に見出されうる。
【０１４７】
溶融混合物がいったん微粒化されたら、それら液滴を、典型的には、それら液滴の凝固温度より低い温度でガスまたは液体と接触させることによって凝結させる。典型的には、液滴を約６０秒未満で、好ましくは、約１０秒未満で、より好ましくは、約１秒未満で凝結させることが望まれる。しばしば、周囲温度での凝結が、過剰のアジスロマイシンエステル形成を免れるのに充分に速い液滴の凝固をもたらす。しかしながら、凝結工程は、しばしば、多粒子を簡単に捕集できるように密閉空間で行われる。このような場合、凝結用基剤（ガスまたは液体）の温度が、液滴が密閉空間中に導入される時間とともに増加してアジスロマイシンエステル形成をもたらすであろう。したがって、冷却用ガスまたは液体を密閉空間に循環させて一定の凝結用温度を維持することが多い。用いられる担体が、アジスロマイシンときわめて反応性であるために、アジスロマイシンを溶融担体に暴露する時間を制限すべきである場合は、冷却用ガスまたは液体を周囲温度より低く冷却して、急速凝結を促し、それによってアジスロマイシンエステルの形成を許容しうるレベルに保持することができる。
【０１４８】
適する熱をベースとする方法は、本願と同時出願の"Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes" という表題の代理人整理番号ＰＣ２５０１５の米国特許出願および "Extrusion Process for Forming Chemically Stable Multiparticulates" という表題の代理人整理番号ＰＣ２５１２２の米国特許出願に詳細に
開示されている。
【０１４９】
本多粒子は、（ａ）アジスロマイシン、薬学的に許容しうる担体および液体を含んでなる混合物を形成し；（ｂ）工程（ａ）の混合物から粒子を形成し；そして（ｃ）工程（ｂ）の粒子から液体の実質的な部分を除去して多粒子を形成する工程を含む液体をベースとする方法によって製造することもできる。好ましくは、工程（ｂ）は、（ｉ）混合物を微粒化する、（ii）シードコアを混合物でコーティングする、（iii）混合物を湿式造粒す
る、および（iv）混合物を押出して固体塊にした後にその塊を球状化または微粉砕する、ことから選択される方法である。
【０１５０】
好ましくは、液体は、約１５０℃未満の沸点を有する。液体をベースとする方法を用いた多粒子の形成に適した液体の例には、水；メタノール、エタノール、各種プロパノール異性体および各種ブタノール異性体などのアルコール；アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンなどのケトン；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタンおよび鉱油などの炭化水素；メチル tert−ブチ
ルエーテル、エチルエーテルおよびエチレングリコールモノエチルエーテルなどのエーテル；クロロホルム、二塩化メチレンおよび二塩化エチレンなどのクロロカーボン；テトラヒドロフラン；ジメチルスルホキシド；Ｎ−メチルピロリジノン；Ｎ,Ｎ−ジメチルアセ
トアミド；アセトニトリル；およびそれらの混合物が含まれる。
【０１５１】
一つの態様において、粒子は、混合物の小さい液滴を形成する適当なノズルを用いた微粒化によって形成され、これらは、液体の蒸発のための強い駆動力が存在する乾燥チャンバー中に噴霧されて、固体で概して球状の粒子をもたらす。液体の蒸発のための強い駆動力は、概して、乾燥チャンバー内の液体の分圧を、それら粒子の温度において液体の蒸気圧より充分に低く維持することによって与えられる。これは、（１）乾燥チャンバー内の圧力を部分真空（例えば、０.０１〜０.５ａｔｍ）に維持すること；または（２）温乾燥用ガスと液滴を混合すること；または（３）（１）と（２）の双方によって達せられる。噴霧乾燥法および噴霧乾燥装置は、Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (6th Ed. 1984) に概略的に記載されている。
【０１５２】
別の態様において、粒子は、シードコア上に液体混合物をコーティングすることによって形成される。これらシードコアは、デンプン、微結晶性セルロース、糖またはワックスなどのあらゆる適する材料から、溶融−または吹付−凝結、押出／球状化、造粒、噴霧乾燥等のようないずれか既知の方法によって製造することができる。
【０１５３】
液体混合物は、パンコーター（例えば、 Freund Corp. of Tokyo, Japan より入手可能な Hi-Coater、Manesty of Liverpool, U.K. より入手可能な Accela-Cota）、流動層コ
ーター（例えば、Glatt Air Technologies, Inc. of Ramsey, New Jersey および Niro Pharma Systems of Bubendorf, Switzerland より入手可能な Wurster コーターまたはト
ップスプレーコーター）およびロータリーグラニュレーター（例えば、Freund Corp より入手可能なＣＦ−Granulator）のような、薬学技術分野において知られているコーティング装置を用いて、このようなシードコア上に噴霧することができる。
【０１５４】
別の態様において、液体混合物を湿式造粒して、粒子を形成することができる。造粒は、比較的小さい粒子を、しばしば、薬学分野において結合剤としても知られる担体の助けによって、より大きい顆粒状粒子にする方法である。湿式造粒では、ある液体を用いて、粒子間の分子間力を増加させて、顆粒の「強度」と称される顆粒保全性の増強をもたらす。しばしば、顆粒の強度は、造粒工程中の粒子間の間隙空間中に存在する液体の量によって決定される。これの場合、理想的には０の接触角で、液体が粒子を湿潤させることが重要である。造粒されている粒子の大部分は、きわめて親水性のアジスロマイシン結晶であるので、この液体は、この判定基準を満たすようにかなり親水性である必要がある。したがって、有効な湿式造粒用液体は、親水性である傾向もある。有効な湿式造粒用液体であることが判明した液体の例には、水、エタノール、イソプロピルアルコールおよびアセトンが含まれる。好ましくは、湿式造粒用液体は、ｐＨ７またはそれを超える水である。
【０１５５】
いくつかのタイプの湿式造粒法を用いて、アジスロマイシン含有多粒子を形成することができる。例には、流動層造粒、回転造粒および高剪断ミキサーが含まれる。流動層造粒では、空気を用いて、流動化チャンバー中でアジスロマイシンおよび／または担体の粒子を撹拌するまたは「流動化」する。次に、この流動層中に液体を噴霧して、顆粒を形成する。回転造粒では、水平ディスクが高速で回転して、造粒容器の壁にアジスロマイシンおよび／または担体の粒子の回転「ロープ」を形成する。このロープ中に液体を噴霧して、顆粒を形成する。高剪断ミキサーは、アジスロマイシンおよび／または担体の粒子を混合する撹拌機または羽根車を含有する。粒子の移動層中に液体を噴霧して、顆粒を形成する。これらの方法において、担体の全部または一部分を液体中に溶解させた後、液体を粒子上に噴霧することができる。したがって、これら方法では、液体混合物を形成する工程および液体混合物から粒子を形成する工程が同時に行われる。
【０１５６】
別の態様において、粒子は、液体混合物を押出すことにより固体塊に形成した後、その
塊を球状化または微粉砕する。この方法では、ペースト様プラスチック懸濁液形態である液体混合物を、多孔板またはダイを通して押出して、長い固体棒の形態であることが多い固体塊を形成する。次に、この固体塊を微粉砕して多粒子を形成する。一つの態様において、乾燥工程を介在させ又は介在させることなく、この固体塊を、それを破壊して多粒子の球、長球または丸い棒にするところの、突起を有する回転ディスク上に置く。次に、そのように形成された多粒子を乾燥させて残留する液体を除去する。この方法は、時々、薬学技術分野において、押出／球状化法と称される。
【０１５７】
粒子がいったん形成されたら、液体の一部分を、典型的には、乾燥工程で除去し、かくして、多粒子を形成する。好ましくは、少なくとも８０％の液体を、より好ましくは、少なくとも９０％、最も好ましくは、少なくとも９５％の液体を、乾燥工程中に粒子から除去する。
【０１５８】
適する液体をベースとする方法は、本願と同時出願の、"Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes" という表題の米国特許出願第６０／５２７,４０５号、代理人整理番号ＰＣ２５０１８号に更に充分に開示されている。
【０１５９】
多粒子は、（ａ）アジスロマイシンおよび薬学的に許容しうる担体を含んでなる固体混合物を形成し；そして（ｂ）その固体混合物を造粒して多粒子を形成する工程を含んでなる造粒法によって製造することもできる。このような造粒法の例には、双方とも当該技術分野において周知の乾式造粒および溶融造粒が含まれる。Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed. 1990) を参照されたい。
【０１６０】
乾式造粒法の一例は、ローラー圧縮である。ローラー圧縮法では、固体混合物をローラーの間で圧縮する。ローラーは、得られた圧縮材料が所望の直径の小さいビーズまたはペレット形態であるように設計することができる。或いは、圧縮材料は、当該技術分野において周知の方法を用いて多粒子へと微粉砕することができるリボン形態である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed. 1990) を参照されたい。
【０１６１】
溶融造粒法の場合、担体を加熱するかまたは溶融する性能を有するグラニュレーターに固体混合物を送り込む。この方法で用いるのに適した装置には、溶融−凝結法について上に記載されたもののような、高剪断グラニュレーターおよび一軸または多軸スクリュー押出機が含まれる。溶融造粒法では、固体混合物をグラニュレーター中に入れ、固体混合物が凝集するまで加熱する。次に、固体混合物を、所望の粒度に達するまで混練または混合する。次に、そのように形成された顆粒を冷却し、グラニュレーターから取り出し、所望のサイズ画分に篩い分け、それによって多粒子を形成する。
【０１６２】
多粒子中のアジスロマイシンは、非晶質または結晶質でありうるが、実質的な部分のアジスロマイシンは、結晶性、好ましくは、結晶性二水和物であるのが好ましい。「実質的な部分」とは、アジスロマイシンの少なくとも８０％が結晶性であることを意味する。結晶形態は、向上した化学的および物理的安定性を有する多粒子を生じる傾向があるので好ましい。多粒子中のアジスロマイシンの結晶化度は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析を用いて決定される。例示的な手順において、ＰＸＲＤ分析は、Bruker ＡＸＳ Ｄ８ Advance 回折計で行うことができる。この分析では、約５００ｍｇの試料を Lucite 試料カップに充填し、そして顕微鏡スライドグラスを用いて試料表面を平滑にして、試料カップの頂部のレベルであるところの一貫して平滑な試料表面を与える。試料を、φ面において３０ｒｐｍの速度で回転させて、結晶配向作用を最小限にする。Ｘ線源（Ｓ／Ｂ ＫＣｕα，λ＝１.５４Å）を、４５ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で作動させる。各々の試料の
データを、連続検出器走査モードにおいて約１２秒／ステップの走査速度および０.０２
°／ステップのステップサイズで約２０〜約６０分間にわたって集める。回折図は、１０
°〜１６°の２θ範囲にわたって集める。
【０１６３】
試験試料の結晶化度は、次のような検量標準との比較によって決定する。検量標準は、２０ｗｔ％／８０ｗｔ％のアジスロマイシン／担体と８０ｗｔ％／２０ｗｔ％のアジスロマイシン／担体の物理的混合物から成る。各々の物理的混合物を、Turbular ミキサーで
約１５分間一緒にブレンドする。計測器ソフトウェアを用いて、回折曲線下面積を、直線ベースラインを用いて１０°〜１６°の２θ範囲にわたって積分する。この積分範囲には、担体関連ピークを除外する一方で、できるだけ多くのアジスロマイシン特異的ピークが含まれる。更に、約１０°２θでの大きいアジスロマイシン特異的ピークは、その積分面積における走査から走査への大きいバラツキに起因して省かれる。結晶性アジスロマイシン％の回折曲線下面積に対する直線検量線を、検量標準から作成する。次に、試験試料の結晶化度を、これら検量結果およびその試験試料の曲線下面積を用いて決定する。結果はアジスロマイシン結晶化度（／結晶重量）の平均％として出される。
【０１６４】
熱をベースとする方法および液体をベースとする方法による多粒子の形成中にアジスロマイシンの結晶形態を維持する一つの鍵は、組成物が接触する担体、雰囲気またはガス中の水またはいずれかの溶媒和物溶媒の高活性を維持することである。水または溶媒の活性は、結晶状態にある場合と同等であるまたはそれを超えるべきである。これは、アジスロマイシンの結晶形態中に存在する水または溶媒が、確実にその雰囲気と平衡した状態のままであるようにし、したがって、水和水または溶媒和溶媒の損失を阻止することになる。例えば、多粒子を形成する方法が、結晶性アジスロマイシン、例えば、結晶性二水和物を（例えば、溶融−または吹付−凝結法の際に）高温に暴露することを必要とする場合、そのアジスロマイシンの近くの雰囲気は、アジスロマイシン結晶からの水和水の損失を制限するために、かくして、アジスロマイシンの結晶形態の変化を制限するために、高湿度で維持されるべきである。
【０１６５】
必要な湿度レベルは、結晶状態にある水の活性と同等のまたはそれを超えるものである。これは、実験的に、例えば、動的蒸気収着装置を用いて決定することができる。この試験では、結晶性アジスロマイシンの試料をチャンバー中に入れ、一定の温度および相対湿度に平衡させる。次に、その試料の重量を記録する。次に、チャンバー中の雰囲気の相対湿度を減少させながら、その試料の重量を追跡する。チャンバー中の相対湿度が、結晶状態にある水の活性と同等のレベルより下に減少した時、その試料は、水和の水が失われるにつれて、重量を失い始める。したがって、アジスロマイシンの結晶状態を維持するには、アジスロマイシンが重量を失い始めるときの相対湿度またはそれを超える相対湿度を維持すべきである。類似の試験を用いて、アジスロマイシンの結晶性溶媒和物形態を維持するのに必要な溶媒蒸気の適切な量を決定することができる。
【０１６６】
二水和物形のような結晶性アジスロマイシンを、ある溶融担体に加える場合、そのプロセス温度での溶融担体中への水の溶解度の３０〜１００ｗｔ％のオーダーの少量の水をその担体に加えて、アジスロマイシン二水和物結晶形態の損失を阻止する充分な水が確実に存在ようにしてもよい。
【０１６７】
同様に、液体をベースとする方法を用いて組成物を形成する場合、その液体は、水和結晶性アジスロマイシンからの水の損失を阻止する充分な水（例えば、液体中の水の溶解度の３０〜１００ｗｔ％）を含有すべきである。更に、その液体を除去するための乾燥工程中のアジスロマイシン近辺の雰囲気は、水の損失を阻止することによって結晶性二水和物形態が維持されるように充分に湿潤しているべきである。概して、処理温度が高いほど、アジスロマイシンの水和形態または溶媒和形態を維持するためにアジスロマイシンが暴露される担体、雰囲気またはガス中の水蒸気または溶媒の必要濃度は高くなる。
【０１６８】
多粒子を形成しながらアジスロマイシンの結晶形態を維持する方法は、本願と同時出願の米国特許出願第６０／５２７,３１６号（"Method for Making Pharmaceutical Multiparticulates," 代理人整理番号ＰＣ２５０２１号）に更に充分に開示されている。
【０１６９】
本発明の多粒子は、多粒子の薬剤結晶化度および／または安定性を向上させるために後処理されてもよい。一つの態様において、多粒子が、アジスロマイシンおよび担体を含んでなり、その担体が、多粒子中にあり且つアジスロマイシンおよび任意の賦形剤を含有する場合、℃で表されるＴｍの融点を有する。これら多粒子は、形成後、（ｉ）多粒子を、少なくとも３５℃であるが（Ｔｍ℃−１０℃）未満の温度に加熱すること、および（ii）多粒子を易動性増強剤に暴露することの少なくとも一つによって処理される。このような後処理工程は、多粒子中の薬剤結晶化度の増加と、典型的には、多粒子の化学的安定性、物理的安定性および溶解安定性の少なくと別の改善をもたらす。後処理法は、本願と同時出願の米国特許出願第６０／５２７,２４５号（"Multiparticulate Compositions with Improved Stability," 代理人整理番号ＰＣ１１９００号）に更に充分に開示されている。
【０１７０】
好ましくは、アジスロマイシン剤形が、約４５〜約５５ｗｔ％のアジスロマイシン、約４３〜約５０ｗｔ％のグリセリルベヘネートおよび約２〜約５ｗｔ％のポロキサマーを含んでなるアジスロマイシン多粒子と、約３００〜約４００ｍｇのＴＳＰを含んでなるアルカリ化剤とを含んでいる場合、そのアジスロマイシン多粒子は、それらを約４０℃の温度で約７５％の相対湿度で維持することによって後処理されても、４０℃に維持された容器中において水と一緒に２日間またはそれを超えて密封されてもよい。この剤形は、約２００〜約３００ｍｇの水酸化マグネシウムを更に含んでなるのがより好ましい。
【０１７１】
より好ましくは、アジスロマイシン剤形が、約５０ｗｔ％のアジスロマイシン二水和物、約４６〜約４８ｗｔ％の Compritol（登録商標）８８８ＡＴＯおよび約２〜約４ｗｔ％の Lutrol（登録商標）Ｆ１２７ＮＦを含んでなるアジスロマイシン多粒子と、約３００
〜約４００ｍｇのＴＳＰを含んでなるアルカリ化剤とを含んでなる場合、そのアジスロマイシン多粒子は、約４０℃の温度で約７５％の相対湿度でそれらを維持することによって後処理されるか、または４０℃に維持された容器中において水と一緒に約５日間〜約３週間密封される。この剤形は、約２００〜約３００ｍｇの水酸化マグネシウムを更に含んでなるのがより好ましい。
【０１７２】
最も好ましくは、アジスロマイシン剤形が、約５０ｗｔ％のアジスロマイシン二水和物、約４７ｗｔ％の Compritol（登録商標）８８８ＡＴＯおよび約３ｗｔ％の Lutrol（登
録商標）Ｆ１２７ＮＦを含んでなるアジスロマイシン多粒子を含んでいる場合、そのアジスロマイシン多粒子は、約４０℃の温度で約７５％の相対湿度でそれらを維持することによって後処理されるか、または、４０℃に維持された容器中で水と一緒に約１０日間またはそれを超えて密封される。
【０１７３】
好ましくは、多粒子中のアジスロマイシンエステルの濃度は、多粒子中に存在するアジスロマイシンの総量を基準として、約１ｗｔ％未満、より好ましくは、約０.５ｗｔ％未
満、より好ましくは、約０.２ｗｔ％未満、最も好ましくは、約０.１ｗｔ％未満である。
【０１７４】
アジスロマイシンエステルは、多粒子形成工程中に、仕上がり剤形の製造に必要な他の処理工程中に、または製造後であるが投薬前の貯蔵中に形成されることがありうる。アジスロマイシン剤形は、投薬前に２年間までまたはなお一層長く貯蔵されることがありうるので、貯蔵剤形中のアジスロマイシンエステルの量は、投薬前に上の値を超えないのが好ましい。
【０１７５】
エステル形成を減少させる方法は、本願と同時出願の、共通に譲渡された米国特許出願
第６０／５２７,２４４号（"Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by
Melt-Congeal Processes," 代理人整理番号ＰＣ２５０１５号）、同第６０／５２７,３
１９号（"Controlled Release Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers," 代理人整理番号ＰＣ２５０１６号）および同第６０／５２７,４０５号（"Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes," 代理人整理番号ＰＣ２５０１８号）に、より詳細に記載されている。
【０１７６】
本発明は、更に、アジスロマイシンでの治療に応答する疾患または状態を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物、好ましくは、ヒトに、治療的有効量のアジスロマイシンおよび有効量のアルカリ化剤を投与することを含んでなる方法を提供する。このアジスロマイシンは、やはり多粒子形態であるのが好ましい。
【０１７７】
「有効量のアジスロマイシン」という用語は、本発明によって投与された場合に、哺乳動物における細菌または原生動物感染の始まりを阻止するか、その症状を軽減するか、その進行を止めるか、またはそれを排除する量のアジスロマイシンを意味する。
【０１７８】
好ましい態様において、本発明の医薬剤形は、一つまたは複数の細菌感染症または原生動物感染症を治療するのに用いられる。細菌感染症または原生動物感染症に関する場合、「治療する」という用語は、細菌感染症または原生動物感染症を治癒させること、その症状を減少させること、またはその進行を遅らせることを含む、その感染症を治療または予防することを意味する。
【０１７９】
本明細書中で用いられる「細菌感染症または原生動物感染症」という用語には、特に断らない限り、哺乳動物で認められる細菌感染症および原生動物感染症、更には、本発明の化合物などの抗生物質を投与することによって治療または予防することができる細菌感染症および原生動物感染症に関連した障害が含まれる。このような細菌感染症および原生動物感染症、およびこのような感染に関連した障害には、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）またはペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）種による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎および乳様突起炎；化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、Ｃ群およびＧ群連鎖球菌、クロストリジウム・ジフテリア（Clostridium diptheriae）またはアクチノバチルス・ヘモリティクム（Actinobacillus haemolyticum）による感染に関
連した咽頭炎、リウマチ熱および糸球体腎炎；肺炎マイコプラスマ（Mycoplasma pneumoniae）、レジオネラ・ニューモフィラ菌（Legionella pneumophila）、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae またはクラミジア・ニユーモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連した気道感染症；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陽性ブ
ドウ球菌（すなわち、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、Ｓ．ヘモリティクス（hemolyticus）等）、Streptococcus pyogenes、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、連鎖球菌Ｃ群〜Ｆ群（マイニュートコロニー連鎖球菌）、ビリダ
ンス連鎖球菌、コリネバクテリウム・ミヌティシマム（Corynebacterium minutissimum）、クロストリジウム属（Clostridium）種またはバルトネラ・ヘンセレ（Bartonella henselae）による感染に関連した未併発性の皮膚および軟組織感染症、膿瘍および骨髄炎、および産褥熱；スタフィロコッカス・サプロフィティクス（Staphylococcus saprophyticus）またはエンテロコッカス属（Enterococcus）種による感染に関連した未併発性の急性尿路感染症；尿道炎および子宮頸管炎；およびトラコーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）、デュクレー菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、ウレアプラスマ・ウレアリティクム（Ureaplasma urealyticum）または淋菌（Neisseria gonorroeae）による感染に関連した性感染病；Ｓ．aureus（食中毒およびトキシックショック症候群）またはＡ群、Ｂ群およびＣ群連鎖球菌による感染に関連した毒素疾患；
ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）による感染に関連した潰瘍；回帰熱ボレ
リア（Borrelia recurrentis）による感染に関連した全身熱性症候群；ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）による感染に関連したライム病；Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorrhoeae、Ｓ．aureus、Ｓ．pneumoniae、Ｓ．pyogenes、Ｈ．influenzae またはリステリア属（Listeria）種による感染に関連した結膜炎、角膜炎および
涙嚢炎；鳥型結核菌（Mycobacterium avium）またはミコバクテリウム・イントラセルレ
ア（Mycobacterium intracellulare）による感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；カンピロバクター・ジジュニ（Campylobacter jejuni）による感染に関連した胃腸炎；クリプトスポリジウム属（Cryptosporidium）種による感染に関連した腸内原生
動物；ビリダンス連鎖球菌による感染に関連した歯原性感染症；百日咳菌（Bordetella pertussis）による感染に関連した持続性咳；ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）
またはバクテロイデス属（Bacteroides）種による感染に関連したガス壊疽；および Helicobacter pylori または Chlamydia pneumoniae による感染に関連したアテローム性動脈硬化症、が含まれるが、これに限定されるわけではない。動物において治療するまたは予防することができる細菌感染症および原生動物感染症、およびこのような感染に関連した障害には、Ｐ．ヘム（P. haem.）、Ｐ．マルトシダ（P. multocida）、マイコプラスマ・ボビス（Mycoplasma bovis）またはボルデテラ属（Bordetella）種による感染に関連したウシ呼吸病；大腸菌（E. coli）または原生動物（すなわち、コクシジウム、クリプトス
ポリジウム等）による感染に関連したウシ腸疾患；Staph. aureus、ストレプトコッカス
・ウベリス（Strep. uberis）、Strep. agalactiae、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ（Strep. dysgalactiae）、クレブシエラ属（Klebsiella）種、コリネバクテリウ
ム属（Corynebacterium）または Enterococcus 種による感染に関連した乳牛乳房炎；Ａ
．プレウロ（A. pleuro）、Ｐ．multocida またはマイコプラスマ属（Mycoplasma）種に
よる感染に関連したブタ呼吸病；Ｅ．coli、ローソニア・イントラセルラリス（Lawsonia
intracellularis）、サルモネラ属（Salmonella）またはセルプリナ・ヒオジイスインテリエ（Serpulina hyodyisinteriae）による感染に関連したブタ腸疾患；フゾバクテリウ
ム属（Fusobacterium）種による感染に関連したウシ趾間腐爛；Ｅ．coli による感染に関連したウシ子宮炎；壊死桿菌（Fusobacterium necrophorum）またはバクテロイデス・ノ
ドスス（Bacteroides nodosus）による感染に関連したウシ毛様いぼ；モラクセラ・ボビ
ス（Moraxella bovis）による感染に関連したウシピンクアイ；原生動物（すなわち、ネ
オスポリウム（neosporium））による感染に関連したウシ早発流産；Ｅ．coli による感
染に関連したイヌおよびネコの尿路感染症；Staph. epidermidis、スタフィロコッカス・インターメディウス（Staph. intermedius）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌属またはＰ．multocida による感染に関連したイヌおよびネコの皮膚および軟組織感染症；およびアルカリゲネス属（Alcaligenes）種、Bacteroides 種、Clostridium 種、エンテロバクター
属（Enterobacter）種、ユーバクテリウム属（Eubacterium）、Peptostreptococcus、ポ
ルフィロモナス属（Porphyromonas）またはプレボテラ属（Prevotella）による感染に関
連したイヌおよびネコの歯または口感染症、が含まれるが、これに限定されるわけではない。本発明の化合物および製剤によって治療することができる他の状態には、マラリアおよびアテローム性動脈硬化症が含まれる。本発明の方法および組成物によって治療または予防することができる他の細菌感染症および原生動物感染症、およびこのような感染に関連した障害は、J.P.Sanford et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996) に挙げられている。
【０１８０】
投与されるアジスロマイシンの量は、当該技術分野において周知の原則にしたがって、治療される疾患または状態の重症度、および患者の大きさおよび年齢などの因子を考慮して、必然的に変動するであろう。概して、本薬剤は、有効量が与えられるように投与されるべきであるが、この有効量は、アジスロマイシンについて既に知られている安全で且つ効力のある投与範囲から決定される。
【０１８１】
成人および３０ｋｇを超える体重の小児については、一定用量で投与されるアジスロマイシンの量は、典型的には、約２５０ｍｇＡ〜約７ｇＡである。好ましくは、成人および３０ｋｇを超える体重の小児について、この剤形は、約１.５〜約４ｇＡ、より好ましく
は、約１.５〜約３ｇＡ、最も好ましくは、約１.８〜約２.２ｇＡを含有する。３０ｋｇ
またはそれ未満の体重の小児についてのアジスロマイシン用量は、典型的には、患者の体重による基準で決められ、約３０〜約９０ｍｇＡ／ｋｇ（患者の体重）、好ましくは、約４５〜約７５ｍｇＡ／ｋｇ、より好ましくは、約６０ｍｇＡ／ｋｇを含有する。
【０１８２】
本発明は、治療において投与される総用量が約１.５ｇＡ〜約４.０ｇＡのアジスロマイシンを含む一回用量療法において、少ないＧＩ副作用で、比較的多量のアジスロマイシンを患者に投与するのに特に有用である。なおより好ましくは、この一回用量は、約１.５
ｇＡ〜約３.０ｇＡのアジスロマイシン、最も好ましくは、１.８〜２.２ｇＡのアジスロ
マイシンを含んでなる。
【０１８３】
動物／獣医学用途については、当然ながら、この量を、例えば、治療される動物対象の大きさに依存して、これら限度外であるように調整することができる。
本発明の方法において、アジスロマイシンは、一回用量療法を用いてまたは多数回用量療法（例えば、１日で１用量を超える投与、または１またはそれを超える用量を２〜５日間またはそれを超える期間投与）で投与することができる。１日量は、等用量で毎日１〜４回投与することができる。好ましくは、アジスロマイシンは、１日１用量投与される。
【０１８４】
最も好ましくは、本発明の方法において、アジスロマイシンは、一回用量１日療法を用いて投与される。
本明細書中で用いられる「一回用量」は、療法の全過程において１用量だけのアジスロマイシンを投与することを意味する。
【実施例】
【０１８５】
本発明は、次の実施例によって更に詳しく説明されるであろう。しかしながら、本発明が、そこに記載されている詳細に限定されるものではないということは理解されるべきである。
【０１８６】
次の実施例では、次の定義および試験を用いた。
パーセント（％）での量の表記は、特に断らない限り、総重量を基準とする重量パーセントを意味する。
【０１８７】
Lutrol（登録商標）Ｆ１２７ＮＦ（以下、「Lutrol（登録商標）」と称される）および
Pluronic（登録商標）Ｆ１２７（以下、「Pluronic（登録商標）」と称される）は、Poloxamer ４０７ＮＦとしても知られるが、ＯＨ価について計算された９,８４０〜１４,６
００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、一般構造：
【０１８８】
【化１】

（式中、ａは約１０１であり、ｂは約５６である）
を有する、ＢＡＳＦ Corporation, Mount Olive, NJ より入手されるポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーである。Lutrol（登録商標）は、Pluronic（
登録商標）の薬学的同等物である。
【０１８９】
Compritol（登録商標）８８８ＡＴＯ（以下、「Compritol（登録商標）」と称される）は、グリセリルモノ−、ジ−およびトリベヘネートの混合物から構成され、それらジエステル部分が優先的であり、ベヘン酸（Ｃ２２脂肪酸）によるグリセロールのエステル化によって合成されてから、噴霧冷却によって微粒化されるものであり、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳE Corporation, Saint Priest, Cedex, France から入手した。
【０１９０】
「ｇＡ」は、「活性アジスロマイシンのグラム数」の略語である。例えば、「２ｇＡ」は、２グラムの活性アジスロマイシンを意味する。
実施例１
胃ｐＨへの各種アルカリ化剤の効果
アルカリ化剤を含有する６種類の異なった製剤を投薬した後の胃のｐＨを（ｐＨプローブを用いて）追跡するため、臨床研究を行った。臨床研究を実施する前に、アルカリ化剤配合物で、０.１ＮＨＣｌ（ｐＨ１.２）をアルカリ化剤に加えることによって生じるｐＨ変化を測定するための滴定研究を行った。
【０１９１】
試験された製剤には、次のアルカリ化剤が含まれた。
配合物１−１７６ｍｇの無水ＴＳＰ
配合物２−３５２ｍｇの無水ＴＳＰ
配合物３−３５２ｍｇの無水ＴＳＰおよび５００ｍｇの炭酸カルシウム
配合物４−３５２ｍｇの無水ＴＳＰおよび２５０ｍｇの水酸化マグネシウム
配合物５−３５２ｍｇの無水ＴＳＰおよび５００ｍｇのトロメタミン（ＴＲＩＳ）
配合物６−３５２ｍｇの無水ＴＳＰおよび１０００ｍｇのトロメタミン（ＴＲＩＳ）
更に、これら具体的なアルカリ化剤を、１９.３６ｇのスクロース、０.０６７ｇのヒドロキシプロピルセルロース、０.０６７ｇのキサンタンガム、０.２ｇのコロイド二酸化ケイ素、０.１４ｇの人工チェリーフレーバー、０.２３ｇの人工バナナフレーバーおよび０.４ｇの二酸化チタンとブレンドすることによって、各々の製剤が調製された。
【０１９２】
ステップＡ−アルカリ化剤の in vitro 滴定
６種類の配合物各々の in vitro 滴定曲線を作成した。６０ｍＬ容量の水を用いて、各々の配合物およびプラシーボの懸濁液を構築した。次に、各々の懸濁液について、０.２
ｍＬ〜５ｍＬで漸増する量の０.１ＮＨＣｌでその懸濁液を滴定することによって in vitro 滴定曲線を作成した。後行する増加分は、先行する増加分でのｐＨ変化に依存した。
水酸化マグネシウムまたは炭酸カルシウムを含有する懸濁液の滴定曲線は、各々の酸添加後約５分間平衡させた後、ｐＨ値を読み取った。各々の製剤の in vitro 試験結果を、図１に示す。
【０１９３】
図１のデータを、アルカリ化剤摂取後の時間の経過に伴う胃ｐＨの変化を見積もる方法で用いる。これを計算するためには、胃内に存在する酸の量、そして更に、生産される酸の速度を仮定しなければならない。参考文献（C. Lentner. Basle, CIBA-GEIGY, Units of measurement, Body Fluids, Composition of the Body, Nutrition, Geigy Scientific
Tables (1981) 1:123-133; Yamada, Tadataka (ed.), "Textbook of Gastroenterology", Volume 1, Lippincott Williams & Wilkens, 1999, pp. 284-285）から、基底空腹時胃酸含有量は、４０ｍＬの０.０４ＭＨＣｌ、または０.９６ｍＥｑのＨ＋または９.６ｍＬ
の０.１ＮＨＣｌ（０.１ｍｍｏｌ／ｍＬ）である。基底酸分泌速度は、３ｍＥｑ／時（または３／６０＝０.０５ｍＥｑ／分）である。Ｈ＋についてのミリ当量（ｍＥｑ）の数値
は、ｍｍｏｌの数値と同じである。計算手順は、更に、平衡条件が適用されること（すなわち、充分な混合）、配合物も胃酸も空になっている胃が存在しないことを仮定する。上記の仮定のもとでのアルカリ化剤摂取後の時間の経過に伴う胃ｐＨの変化の理論的な見積
りが、（１）時点０で総基底量の酸（０.９６ｍｍｏｌ）を配合物に加え、そして（２）
同時に、酸を０.０５ｍｍｏｌ／分の速度でその配合物に時点０を超える時点で加えた、
後の時間の経過に伴うアルカリ化剤配合物のｐＨの見積もりと数学的に同一であることは、酸塩基平衡の当業者に理解されるであろう。所与の時点ｔにおいて、これら条件に相当する０.１ＮＨＣｌの容量Ｖが次のように計算される。
【０１９４】
【数５】

したがって、ｔ＝（Ｖ−９.６）／０.５（式中、ｔは、分で表した時間であり、そしてＶは、図１の０.１ＮＨＣＩの容量である）。
【０１９５】
各種アルカリ化剤配合物について、（理論的に計算された）ｐＨの時間に対するプロットを図２に示す。
ステップＢ−臨床研究
この研究は、健康成人志願者、具体的には、１８〜５５才で、しかも性別、身長および体重枠に基づく１５％〜３０％の推奨体重範囲内の１８人（１８）の健康な成人志願者（１グループにつき６人の被験者）の胃ｐＨについてのオープンランダム化プラシーボコントロール研究（open, randomized, placebo-controlled study）であった。
【０１９６】
被験者を、異なった３グループに割り当てた。各々のグループに、次の三方交差設計（3-way cross over design）で２種類の試験配合物およびプラシーボ治療を与えた。
グループ１：配合物１、配合物２およびプラシーボ
グループ２：配合物３、配合物４およびプラシーボ
グループ３：配合物５、配合物６およびプラシーボ
被験者は、各々のグループ内で治療配列にランダム化された。試験配合物は、一回用量経口溶液として投与した。水をプラシーボとして用いた。各々の被験者に、１日に１回だけの治療（配合物）を与えた。治療日と治療日の間には最低限の１日洗浄期間があった。
【０１９７】
投薬前に、次の手順を行った。
各々の被験者に、アルカリ化剤配合物またはプラシーボの投与前約３０分に、Synectics Digitrapper ｐＨプローブ（Synectics Medical Ltd, Middlesex, UK）を挿管して、ベースラインｐＨを得た。継続的ｐＨ記録が用量投与の３０分前から坐位で行われた。＜２.０のベースラインｐＨが示されなかった被験者は、この研究から除外される。しかしな
がら、除外された被験者はいなかった。
【０１９８】
次に、配合物（１、２、３、４、５または６）またはプラシーボの試験用量を、割り当てられたグループおよび治療配列に依って経口投与した。その用量は、Digitrapper の周りに容易に飲み込まれた。条件を標準化するために、全ての被験者は、横になること、食べることおよび（水を含む）飲料を飲むことを、投薬後の最初の２時間控える必要があった。継続的ｐＨ記録は、投薬後２時間まで坐位で行った。
【０１９９】
全ての配合物について若干の被験者間変動があるとして、次の結論を得た。
ＴＲＩＳ含有配合物は、概して、全ての配合物のうちで最長のｐＨ上昇期間を示した。
炭酸カルシウム含有配合物への被験者による応答は、水酸化マグネシウム含有配合物の場合と等しいかまたはそれを超えた。配合物１を除く他の全ての配合物が、平均して、ｐＨを６またはそれを超えて、少なくとも２０分間上昇させた。
【０２００】
実施例２
異なった量の同じアルカリ化剤を有する剤形からの in vitro 放出速度の比較
２ｇＡの同じアジスロマイシン多粒子（ＭＰ１）とアルカリ化剤として種々の量のＴＳＰとを各々含有する種々のアジスロマイシン徐放性剤形について、アジスロマイシンの in vitro 放出速度を、ＭＰ１多粒子含有でＴＳＰ不含のアジスロマイシン剤形、およびＴＳＰを含有したアジスロマイシン即時放出剤形とに比較しながら測定した。この徐放性剤形は、以下のステップＡに記載のように製造され、その in vitro 放出速度研究およびその結果は、以下のステップＢに記載されている。
【０２０１】
ステップＡ−アジスロマイシン徐放性剤形の製造
５種類のアジスロマイシン徐放性剤形（以下、ＳＲ１、ＳＲ２、ＳＲ３、ＳＲ４、ＳＲ５）が、下記のように製造された２０００ｍｇＡのアジスロマイシン多粒子ＭＰ１を、この実施例に記載された６種類の賦形剤ブレンドの内の１種と混合することによって、製造された。
【０２０２】
ＳＲ１には、３８.７ｇのスクロースおよび５０ｍｇのＴＳＰが含まれ、
ＳＲ２には、３８.７ｇのスクロースおよび１００ｍｇのＴＳＰが含まれ、
ＳＲ３には、３８.７ｇのスクロースおよび２６４ｍｇのＴＳＰが含まれ、
ＳＲ４には、３８.７ｇのスクロースおよび３５６ｍｇのＴＳＰが含まれ、そして
ＳＲ５には、３８.７ｇのスクロースおよび５００ｍｇのＴＳＰが含まれた。
【０２０３】
更に、多粒子コントロール剤形を、この実施例に記載の２０００ｍｇＡのアジスロマイシン多粒子と、３８.７ｇのスクロースを混合することによって製造した。
アジスロマイシン多粒子「ＭＰ１」
５０ｗｔ％のアジスロマイシン二水和物、４６ｗｔ％のCompritol（登録商標）および
４ｗｔ％の「Lutrol（登録商標）」を含んでなるアジスロマイシン多粒子ＭＰ１を製造した。具体的には、アジスロマイシン二水和物（５０００ｇ）、Compritol（登録商標）（
４６００ｇ）および Lutrol（登録商標）（４００ｇ）を、Ｖ形ブレンダー（Patterson Kelly, East Stroudsberg, PA より購入される Blend Master Ｃ４１９１４５）中で２０
分間ブレンドした。次に、このブレンドを、FitzMill（登録商標）Comminutor Ｌ１Ａミ
ル（The Fitzpatrick Company, E1mhurst, IL）を用いて、０.０６５インチスクリーンを用いた３０００ｒｐｍのナイフ前進で脱塊した（de-lumped）。その混合物を、Ｖ形ブレ
ンダー中で再度２０分間ブレンドして、プレブレンド送入物を形成した。このプレブレンド送入物を、Ｂ＆Ｐ１９ｍｍ二軸スクリュー押出機（Ｂ＆Ｐ Process Equipment and Systems, LLC, Saginaw, MI より購入される２５Ｌ／Ｄ比を有するＭＰ１９−ＴＣ）に１２
０ｇ／分の速度で送入して、溶融混合物を約９０℃の温度で形成した。押出機には水を加えなかった。この押出機は、Compritol（登録商標）／Lutrol（登録商標）中のアジスロ
マイシン二水和物の懸濁液から成る溶融混合物を生じた。次に、その溶融混合物を、スピニングディスクアトマイザーの中央に送って、アジスロマイシン多粒子を形成した。
【０２０４】
注文製作されたスピニングディスクアトマイザーは、１０.１ｃｍ（４インチ）直径の
腸形状（bowel-shaped）のステンレス鋼製ディスクから成る。ディスクの表面を、そのディスクの下の薄膜ヒーターで約９０℃に加熱する。そのディスクを、約１０,０００ＲＰ
Ｍまでで動かすモーター上に取り付ける。その装置全体を、約８フィート直径のプラスチックバッグ中に密閉して、凝結させ、そしてアトマイザーによって形成される多粒子を捕獲する。ディスク下方の口から空気を導入して、凝結したばかりの多粒子を冷却させ、そしてバッグをその伸びきったサイズおよび形状に膨張させる。
【０２０５】
このスピニングディスクアトマイザーの適する市販同等物は、Niro Ａ／Ｓ（Soeborg,
Denmark）により製造されたＦＸ１１００ｍｍロータリーアトマイザーである。
スピニングディスクアトマイザーの表面を、９０℃で維持し、そのディスクを５５００ｒｐｍで回転させ、同時に、アジスロマイシン多粒子を形成した。押出機中のアジスロマイシン二水和物の平均滞留時間は約６０秒であり、アジスロマイシンが溶融懸濁液中である総時間は、約３分未満であった。スピニングディスクアトマイザーによって形成された粒子を、周囲空気中で凝結させ、収集した。この方法によって製造されたアジスロマイシン多粒子は、約２００μｍの直径を有した。
【０２０６】
溶融−凝結された多粒子の粒度などの性状は、溶融物の粘度および加工条件によって調節することができる。本発明の好ましい態様における材料の組合せが与えられると、溶融物の粘度は、加熱システムの温度が９０℃で保持されている間は未変化である。アジスロマイシン多粒子のサイズは、送入速度（スピニングディスクアトマイザー上に装填する溶融材料の量）およびディスク速度（４インチ直径）によって調節することができる。例えば、約２００μｍ粒子は、（１）８.４ｋｇ／時の送入速度および５５００ＲＰＭのディ
スク速度、または（２）２０ｋｇ／時の送入速度および５８００ＲＰＭのディスク速度、または（３）２５ｋｇ／時の送入速度および７１００ＲＰＭのディスク速度の組合せによって形成することができる。
【０２０７】
その後、アジスロマイシン多粒子を、浅いトレー中に約２ｃｍの深さで入れた後、そのトレーを４０℃のオーブン中に入れ、７５％相対湿度を５日間維持することによって後処理した。
【０２０８】
各々のアジスロマイシン多粒子剤形は、２ｇＡ相当量のアジスロマイシンを提供するために、４.２グラムのアジスロマイシン多粒子を用いて製造された。
ステップＢ−in vitro アジスロマイシン放出速度研究
摂取状態にあるときの胃液を模擬しかつアジスロマイシンの酸分解を避けるために０.
１ＮＨＣｌの代わりに用いられた０.０１ＮＨＣｌ中におけるアジスロマイシンの in vitro 放出速度が、種々の量のＴＳＰをアルカリ化剤として含有する徐放性剤形（各２ｇＡ
）ＳＲ１、ＳＲ２、ＳＲ３、ＳＲ４およびＳＲ５について、測定された。ＴＳＰを含有しない多粒子（２ｇＡ）の in vitro 放出速度も測定された。更に、経口懸濁液剤用のアジスロマイシン二水和物の２個の市販の一回用量パケット（Zithromax（登録商標），Pfizer Inc., New York, NY）の即時放出（ＩＲ）コントロールの in vitro 放出速度を測定した。各々の一回用量パケットは、１０４８ｍｇのアジスロマイシン二水和物（１ｇＡ）、８８ｍｇのＴＳＰおよび他の賦形剤を含有した。
【０２０９】
以下に示す表１のデータは、これら多粒子からのアジスロマイシンの放出速度が、増加する量のＴＳＰとほぼ同時に投与された場合にますます遅くなることを示している。
表１に反映されたこの in vitro アジスロマイシン放出速度研究は、次のように実施した。多粒子中に約２ｇＡのアジスロマイシンを各々含有する徐放性剤形と、多粒子コントロールおよび即時放出コントロールを、個別に１２５ｍＬボトル中に入れた。次に、６０ｍＬの精製水を加え、それらボトルを３０秒間振とうした。それら内容物を、テフロンコーティング櫂を装備したＵＳＰ２型 dissoette フラスコに加えて５０ｒｐｍで回転させ
た。そのフラスコには、３７.０±０.５℃で保持された７５０ｍＬの容量の０.０１ＮＨ
Ｃｌが入っていた。そのフラスコからの２０ｍＬのＨＣｌでボトルを２回すすぎ洗浄し、その洗液をフラスコに戻して７５０ｍＬの最終容量にした。次に、フラスコ中の液体の３ｍＬ試料を、多粒子のフラスコへの添加後１５分、３０分、６０分、１２０分および１８０分の時点で集めた。それら試料を、０.４５μｍシリンジフィルターを用いて濾過後、
高速液体クロマトグラフィー（Hewlett Packard １１００，Waters Symmetry Ｃ₈カラム
、１.０ｍＬ／分で４５：３０：２５のアセトニトリル：メタノール：２５ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄緩衝液、２１０ｎｍにおいてダイオードアレイ分光光度計で測定される吸光度）によっ
て分析した。
【０２１０】
【表１】

実施例３
異なったアルカリ化剤を有する剤形の in vitro 放出速度の比較
０.０１ＮＨＣｌ中のアジスロマイシンの in vitro 放出速度を、種々のアジスロマイ
シン徐放性剤形について測定した。２ｇＡのアジスロマイシン多粒子ＭＰ１を各々含有し
た剤形は、下記のような３種類の賦形剤ブレンドの一つと一緒に製造されたものであった。
【０２１１】
「ＳＲ６」には、３８.７ｇのスクロースおよび１００ｍｇの弱塩基炭酸ナトリウムが
含まれ、
「ＳＲ７」には、３８.７ｇのスクロースおよび５０ｍｇの水酸化マグネシウムが含ま
れ、そして
「ＳＲ８」には、３８.７ｇのスクロースと、３７.１ｍｇの水酸化アルミニウム、３７.１ｍｇの水酸化マグネシウムおよび３.７ｍｇのシメチコンを含有する１.０ｇの Liquid
Maalox（Ｒ）（スムースチェリー、正規強度、Novartis 製）が含まれた。
【０２１２】
これら徐放性剤形からのアジスロマイシンの放出速度を、実施例２に記載のように in vitro で測定した。以下の表２に示されたこれら溶解試験の結果は、種々のアルカリ化剤の添加が、表１に示したアルカリ化剤不含のこれら多粒子からの放出と比較して、ＭＰ１多粒子からのアジスロマイシンの放出を遅らせたことを示した。
【０２１３】
【表２】

実施例４
即時放出剤形の放出速度へのアルカリ化剤添加の効果のin vitro 評価
０.０１ＮＨＣｌ中の in vitro 放出速度へのアルカリ化剤の添加の比較効果を、アジ
スロマイシン即時放出剤形である Zithromax（登録商標）錠剤について測定した。Zithromax（登録商標）錠剤は、２５０ｍｇＡアジスロマイシンと等価のアジスロマイシン二水
和物、アルカリ化剤である第二リン酸カルシウム（１３８.８４ｍｇ）およびいくつかの
他の賦形剤を含有する。
【０２１４】
追加のアルカリ化剤、具体的には、１７６ｍｇのＴＳＰを含むZithromax（登録商標）
錠剤および含まない同錠剤からのアジスロマイシンの放出速度を、実施例２に記載のように in vitro で測定した。これら溶解試験の結果は、下の表３に与えられている。
【０２１５】
【表３】

これら結果は、アルカリ化剤と組み合わされた場合、即時放出アジスロマイシン剤形からの放出速度が遅れることを確認するものである。
【０２１６】
実施例５
異なったアジスロマイシン多粒子を有する剤形におけるin vitro 放出速度の比較
０.１ＭＮａ₂ＨＰＯ₄中のアジスロマイシンの in vitro 放出速度を、２ｇＡの異な
ったアジスロマイシン多粒子および同量の共通のアルカリ化剤を各々含有する種々のアジスロマイシン徐放性剤形について測定した。これら徐放性剤形は、以下のステップＡに記載のように製造し、その in vitro 放出速度研究およびその結果は、次のステップＢに記載されている。
【０２１７】
ステップＡ−アジスロマイシン徐放性剤形の製造
６種類のアジスロマイシン徐放性剤形、具体的には、ＳＲ９、ＳＲ１０、ＳＲ１１、ＳＲ１２、ＳＲ１３およびＳＲ１４を、それぞれ、アジスロマイシン多粒子ＭＰ２、ＭＰ３、ＭＰ４、ＭＰ５、ＭＰ６またはＭＰ７各々と、２種類のアルカリ化剤の同じブレンド（すなわち、３５２ｍｇのＴＳＰおよび２５０ｍｇの水酸化マグネシウム）および賦形剤（すなわち、１９.３６ｇのスクロース、６７ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、６７
ｍｇのキサンタンガム、１１０ｍｇのコロイド二酸化ケイ素、４００ｍｇの二酸化チタン、１４０ｍｇのチェリーフレーバーおよび２３０ｍｇのバナナフレーバー）を混合することによって製造した。
【０２１８】
アジスロマイシン多粒子
５０ｗｔ％のアジスロマイシン二水和物、４７ｗｔ％のCompritol（登録商標）および
３ｗｔ％の「Lutrol（登録商標）」から構成されるアジスロマイシン多粒子「ＭＰ２」が、ブレンドをＢ＆Ｐ１９ｍｍ二軸スクリュー押出機に１３１ｇ／分の速度で送入して溶融混合物を形成したことを除いて、実施例２のＭＰ１多粒子と同じやり方で製造された。水が同時に２ｗｔ％の溶融混合物含水率を与える速度でその押出機に加えられ、そしてその多粒子は、約１８８ミクロンの平均直径を有するアジスロマイシン多粒子を形成するために２１日間後処理された。
【０２１９】
５０ｗｔ％のアジスロマイシン二水和物、４７ｗｔ％のCompritol（登録商標）および
３ｗｔ％の「Lutrol（登録商標）」から構成されるアジスロマイシン多粒子「ＭＰ３」が、そのディスクを４８００ｒｐｍで回転させて、約２０４ミクロンの平均直径を有するアジスロマイシン多粒子を形成したことを除いて、この実施例のＭＰ２多粒子と同じやり方で製造された。
【０２２０】
５０ｗｔ％のアジスロマイシン二水和物、４７ｗｔ％のCompritol（登録商標）および
３ｗｔ％の「Lutrol（登録商標）」から構成されるアジスロマイシン多粒子「ＭＰ４」が、そのディスクを４１００ｒｐｍで回転させて、約２２７ミクロンの平均直径を有するアジスロマイシン多粒子を形成したことを除いて、この実施例のＭＰ２多粒子と同じやり方で製造された。
【０２２１】
５０ｗｔ％のアジスロマイシン多粒子、４８ｗｔ％のCompritol（登録商標）および２
ｗｔ％の Lutrol（登録商標）から構成されるアジスロマイシン多粒子「ＭＰ５」が、ブ
レンドを Liestritz ２７ｍｍ二軸スクリュー押出機に１４０ｇ／分の速度で送入して溶
融混合物を形成させたことを除いて、実施例１のＭＰ１多粒子と同じやり方で製造された。
【０２２２】
５０ｗｔ％のアジスロマイシン二水和物、４７ｗｔ％のCompritol（登録商標）および
３ｗｔ％の Lutrol（登録商標）Ｆ１２７から構成されるアジスロマイシン多粒子「ＭＰ
６」が、次の手順を用いて製造された。最初に、１５ｋｇのアジスロマイシン二水和物、１４.１ｋｇの Compritol（登録商標）および０.９ｋｇの Lutrol（登録商標）を秤量し
、その順序で、Quadro １９４Ｓ Comil ミルを通過させた。ミル速度は６００ｒｐｍで設定した。そのミルには、Ｎｏ．２Ｃ−０７５−Ｈ０５０／６０スクリーン（特別回転）、Ｎｏ．２Ｃ−１６０７−０４９フラットブレード羽根車、および羽根車とスクリーンとの間の０.２２５インチスペーサーを装備した。脱塊された混合物を、２０ｒｐｍで回転す
る Servo-Lift １００Ｌステンレス鋼製ビンブレンダーを用いて合計５００回転ブレンドして、プレブレンド送入物を形成した。
【０２２３】
そのプレブレンド送入物を、Leistritz ５０ｍｍ二軸スクリュー押出機（Model ＺＳＥ５０，American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ）に２５ｋｇ／時の
速度で送入した。押出機は、同時回転モードにおいて約３００ｒｐｍで作動し、溶融／吹付−凝結装置とインターフェースで連結していた。押出機は、９個のセグメントバレル区画と３６スクリュー直径（１.８ｍ）の押出機全長を有した。水を４番バレルに８.３ｇ／分の速度で注入した（２ｗｔ％）。押出機の押出速度は、約９０℃の温度で Compritol（登録商標）／Pluronic（登録商標）中のアジスロマイシン二水和物の溶融送入物懸濁物を生じるように調整した。
【０２２４】
その溶融送入物懸濁物を、７６００ｒｐｍで回転するスピニングディスクアトマイザーに送達し、その表面は９０℃で維持されていた。アジスロマイシン二水和物をその溶融懸濁物に暴露した最大合計時間は、約１０分未満であった。スピニングディスクアトマイザーによって形成された粒子を、生成物収集チャンバーを介して循環する冷却用空気の存在下で冷却し且つ凝結させた。平均粒度は、Horiba ＬＡ−９１０粒度分析器を用いて、１
８８μｍであると測定された。これら多粒子の試料は、ＰＸＲＤによっても評価したが、これは、多粒子中のアジスロマイシンの約９９％が結晶性二水和物形態であることを示した。
【０２２５】
そのように形成された多粒子は、密封バレル中に試料を入れた後、それを、制御された雰囲気のチャンバー中に４０℃で３週間入れることによって後処理された。
５０ｗｔ％のアジスロマイシン二水和物、４７ｗｔ％のCompritol（登録商標）および
３ｗｔ％の Lutrol（登録商標）Ｆ１２７から構成されるアジスロマイシン多粒子「ＭＰ
７」は、次のように製造された。
【０２２６】
アジスロマイシン二水和物（１４０ｋｇ）を秤量し、そしてQuadro Comil １９６Ｓを
９００ｒｐｍのミル速度で通過させた。そのミルには、Ｎｏ．２Ｃ−０７５−Ｈ０５０／６０スクリーン（特別回転、０.０７５”）、Ｎｏ．２Ｆ−１６０７−２５４羽根車、お
よび羽根車とスクリーンとの間の０.２２５インチスペーサーを装備した。次に、８.４ｋｇの Lutrol（登録商標）、そして次に、１３１.６ｋｇの Compritol（登録商標）を秤量し、Quadro １９４Ｓ Comil ミルを通過させた。ミル速度は６５０ｒｐｍで設定した。そのミルには、Ｎｏ．２Ｃ−０７５−Ｒ０３７５１スクリーン（０.０７５”）、Ｎｏ．２
Ｃ−１６０１−００１羽根車、および羽根車とスクリーンとの間の０.２２５インチスペ
ーサーを装備した。微粉砕された混合物を、１０ｒｐｍで４０分間回転する Gallay ３８立方フィートステンレス鋼製ビンブレンダーを用いて合計４００回転ブレンドして、プレブレンド送入物を形成した。
【０２２７】
そのプレブレンド送入物を、Leistritz ５０ｍｍ二軸スクリュー押出機に約２０ｋｇ／時の速度で送り込んだ。押出機は、同時回転モードにおいて約１００ｒｐｍで作動し、溶融／吹付−凝結装置とインターフェースで連結されていた。押出機は、５個のセグメントバレル区画および２０スクリュー直径（１.０ｍ）の押出機全長を有した。水を２番バレ
ルに６.７ｇ／分の速度で注入した（２ｗｔ％）。押出機の押出量は、約９０℃の温度で Compritol（登録商標）／Lutrol（登録商標）中のアジスロマイシン二水和物の溶融送入
物懸濁物を生じるように調整された。
【０２２８】
その送入物懸濁物を、６４００ｒｐｍで回転し且つ９０℃のディスク表面温度を維持している上記の実施例２に記載の１０.１ｃｍ直径スピニングディスクアトマイザーに送り
込んだ。アジスロマイシンを溶融懸濁物に暴露した最大合計時間は、１０分未満であった。スピニングディスクアトマイザーによって形成された粒子を、生成物収集チャンバーを介して循環する冷却用空気の存在下で冷却し且つ凝結させた。平均粒度は、Malvern 粒度分析器を用いて、約２００μｍであると測定された。
【０２２９】
そのように形成された多粒子は、密封バレル中に試料を入れた後、制御された雰囲気のチャンバー中に４０℃で１０日間入れることによって後処理された。後処理された多粒子の試料は、ＰＸＲＤによって評価したが、これは、多粒子中のアジスロマイシンの約９９％が結晶性二水和物形態であることを示した。
【０２３０】
ステップＢ−in vitro アジスロマイシン放出速度研究
アジスロマイシンの in vitro 放出速度を、徐放性剤形（各２ｇＡ）ＳＲ９、ＳＲ１０、ＳＲ１１、ＳＲ１２、ＳＲ１３およびＳＲ１４について、次の溶解試験法によって測定した。
【０２３１】
水（６０ｍＬ）を剤形が入っているボトルに加えた。そのボトルに蓋をした後、数回逆さにして懸濁液を混合した。懸濁液形態の各々の徐放性製剤を、United States Pharmcopeia (USP 26), Dissolution Test, Chapter 711, Apparatus 2 に開示されたような標準
的なＵＳＰ回転櫂形装置中の溶解緩衝液に加えることによって調べた。櫂を５０ｒｐｍで回転させ、そして溶解試験を、８４０ｍＬの０.１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６.０（±０.０５）中において３７±０.５℃で行った。試験開始（すなわち、装置中への剤形の挿入）後の指定された時点に、試験基剤からの濾過されたアリコート（典型的には、１０ｍＬ）を、アジスロマイシンについて、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびＵＶ検出によって次のように分析した。試験溶液のアリコートを濾過して、微粒子を除去した。１０μＬの一定容量を、３５±３℃で保持されたカラム（１５ｃｍ長さｘ３
.９ｍｍＩＤ）上に注入した。移動相は、４５％アセトニトリル、３０％メタノールおよ
び２５％緩衝液の容量比から成った。この緩衝液は、２５ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄、ｐＨ６.５
から成った。流量は１ｍＬ／分で設定した。溶解試験基剤中において、アジスロマイシンの実際の定量は、アジスロマイシン標準クロマトグラムピーク面積に対する試料クロマトグラムピーク面積の比較によって決定した。
【０２３２】
【表４】

上の表４に与えられたこれら溶解試験の結果は、多粒子およびアルカリ化剤のこれら各種製剤が、ｐＨ６.０緩衝液 in vitro 試験について、その緩衝試験基剤への投与後に、
（ｉ）０.２５時間でこの剤形中のアジスロマイシンの１５〜５５ｗｔ％；（ii）０.５時間でこの剤形中のアジスロマイシンの３０〜７５ｗｔ％；そして（iii）１時間でこの剤
形中のアジスロマイシンの５０ｗｔ％、を超えるという放出速度判定基準を満たすことを示している。
【０２３３】
実施例６
アジスロマイシン徐放性剤形と即時放出アジスロマイシン剤形との in vivo 比較
各々が３５２ｍｇの無水ＴＳＰをアルカリ化剤として含有し、場合により２５０ｍｇの水酸化マグネシウムを含有する本発明の３種のアジスロマイシン徐放性剤形を、半分のＴＳＰ（１７６ｍｇ）を含有し且つ水酸化マグネシウムを含まないアジスロマイシン即時放出剤形と比較して、薬物動態学および胃腸許容性それぞれを評価するために、二つの臨床研究を行った。徐放性剤形は、以下のステップＡに記載の通りに製造され、薬物動態学および副作用の臨床研究並びにそれらの結果は、それぞれ、以下のステップＢおよびＣに記載されている。
【０２３４】
ステップＡ−アジスロマイシン徐放性剤形の製造
これら徐放性剤形を次のように製造した：２種類の異なったアジスロマイシン徐放性剤形（以下、ＳＲ１５およびＳＲ１６）を、下記のように製造される４.２ｇ（２ｇＡ）の
アジスロマイシン多粒子を種々の賦形剤と混合することによって製造した。ＳＲ１５剤形は、そのアジスロマイシン多粒子と下記の賦形剤ブレンドの混合物から構成された。ＳＲ１６剤形は、そのアジスロマイシン多粒子、同じ賦形剤ブレンドおよび水酸化マグネシウムの混合物から構成された。ＳＲ１６を製造するために、ＳＲ１５を含有するボトルに水酸化マグネシウムを加えた。これら内容物は、ボトルを回すことによって混合された。
【０２３５】
ＳＲ１２は、実施例５に記載の通りに製造した。
アジスロマイシン多粒子
５０ｗｔ％のアジスロマイシン二水和物、４７ｗｔ％のCompritol（登録商標）および
３ｗｔ％の Lutrol（登録商標）から構成されるアジスロマイシン多粒子「ＭＰ８」が、
そのブレンドを Leistritz ２７ｍｍ二軸スクリュー押出機（Model ＺＳＥ２７，American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ）に１４０ｇ／分の速度で送入して溶融混合物を形成したことを除いて、実施例２のＭＰ１多粒子と同じやり方で製造された。
【０２３６】
アルカリ化剤および賦形剤
アジスロマイシン多粒子と組み合わせて用いるための賦形剤ブレンドを調製した。この賦形剤ブレンドは、アルカリ化剤としての３５２ｍｇの無水ＴＳＰ、１９.３６ｇのスク
ロース（ＮＦ）、６７ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＮＦ）、６７ｍｇのキサンタンガム（ＮＦ）、２００ｍｇのコロイド二酸化ケイ素（ＮＦ）、４００ｍｇの二酸化チタン（ＵＳＰ）、１４０ｍｇのチェリーフレーバーおよび２３０ｍｇのバナナフレーバーの混合物から成った。
【０２３７】
存在してもよい２５０ｍｇのアルカリ化剤である水酸化マグネシウム（ＵＳＰ）が入っている別のボトルも調製した。
ステップＢ−薬物動態学臨床研究
「ＳＲ１５」および「ＳＲ１６」のアジスロマイシン多粒子剤形のin vivo 薬物動態学を、３２人の絶食している健康なヒト被験者におけるランダム化オープンラベル・パラレルグループ二方交差研究（randomized, open-label, parallel group, two way cross-over study）で評価した。１日目に８人の被験者にＳＲ１５アジスロマイシン多粒子剤形を与え、８人の被験者にＳＲ１６アジスロマイシン多粒子剤形を与えた。コントロールとして、二つのグループ（ＡおよびＢ）の各８人の被験者に、１０００ｍｇＡのアジスロマイシンと等価である１０４８ｍｇのアジスロマイシン二水和物、８８ｍｇのＴＳＰおよび先に記載した不活性成分を含有する、アジスロマイシン二水和物の経口懸濁液剤用の一回用量パケット（Zithromax（登録商標），Pfizer Inc., New York, NY）２個を与えた。
【０２３８】
具体的には、２ｇＡのアジスロマイシン製剤（水酸化マグネシウムを含まないＳＲ１５
または水酸化マグネシウムを含むＳＲ１６）または商業的に入手可能なアジスロマイシンサシェ剤いずれかを、コンピューターでランダム化された治療２グループ各々に投薬した。
【０２３９】
ＳＲ１５およびＳＲ１６製剤を投薬するために、ＳＲ１５が入っているボトルに６０ｍＬの水を加えて３０秒間振とうした。ボトルの全内容物を被験者の口に直接投与した。更に６０ｍＬの水を加えてボトルをすすぎ、その洗液を被験者の口に投与した。更に１２０ｍＬの水を、投薬用カップを用いて投与した。
【０２４０】
市販の２個の１ｇサシェ剤アジスロマイシンを投薬するために、１ｇの Zithromax（登録商標）一回用量パケットの内容物を６０ｍＬの水が入っているカップ中に向けて空けた。その混合物を撹拌し、被験者の口に投与した。更に６０ｍＬの水を用いてカップをすすぎ、その洗液を投与した。この手順を、別の Zithromax（登録商標）一回用量パケットについて繰り返した。
【０２４１】
全ての被験者に一晩絶食後に経口投薬した。次に、全ての被験者は、横になること、食べることおよび水以外の飲料を飲むことを、投薬後の最初の４時間控えることを要求された。
【０２４２】
血液試料（各５ｍＬ）を、投薬前、および投薬後０.５、１、２、３、４、６、８、１
２、１６、２４、３６、４８、７２および９６時間に被験者の静脈から採取した。血清アジスロマイシン濃度を、Shepard el al., J Chromatography. 565:321-337 (1991) に記
載の高速液体クロマトグラフィーアッセイを用いて測定した。グループ内の各々の被験者の曲線下面積（ＡＵＣ）を測定してから、そのグループの平均ＡＵＣを計算することにより、アジスロマイシンへの総全身接触率を出した。Ｃｍａｘは、被験者で達せられる最高血清アジスロマイシン濃度である。Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘに達する時間である。％ＣＶは分散係数であり、ＳＤは標準偏差である。
【０２４３】
１５日目に、コントロール剤形を１日目に与えられた二つの８被験者グループが、次いでＳＲ１５またはＳＲ１６のアジスロマイシン多粒子剤形を投薬されたことを除いて、この手順を繰り返した。同様に、アジスロマイシン多粒子剤形を１日目に与えられた二つの８被験者グループは、次いでコントロール剤形を投薬された。
【０２４４】
ＳＲ１２アジスロマイシン多粒子剤形の in vivo 薬物動態学も、１６人の絶食してい
る健康なヒト被験者において、ランダム化二方交差研究で評価した。コントロールは、各用量が、１０００ｍｇＡのアジスロマイシンと等価である１０４８ｍｇのアジスロマイシン二水和物、８８ｍｇのＴＳＰおよび先に記載された不活性成分を含有する、経口懸濁液剤用のアジスロマイシン二水和物の一回用量パケット（Zithromax（登録商標），Pfizer Inc., New York, NY）２個であった。
【０２４５】
この研究の結果は、表５に与えられる。
【０２４６】
【表５】

表５の結果に基づき、ＳＲ１５、ＳＲ１６およびＳＲ１２のバイオアベイラビリティーは、即時放出コントロール剤形に比較して、それぞれ、７３％、８３％および８９％であった。このデータは、多粒子剤形ＳＲ１５、ＳＲ１６およびＳＲ１２によって与えられた最大血清アジスロマイシン濃度の、コントロール剤形によって与えられた最大血清アジスロマイシン濃度に対する比率が、それぞれ、０.４４、０.４３および０.４１であったこ
とも示した。更に、最大血清濃度に達する時間は、即時放出コントロール剤形よりもアジスロマイシン多粒子剤形の方が長かった。
【０２４７】
ステップＣ−胃腸許容性臨床研究
ＳＲ１５およびＳＲ１６のアジスロマイシン多粒子剤形の in vivo 許容性を、ランダ
ム化パラレルグループ研究によって評価した。具体的には、１０６人の健康なヒト被験者に、ＳＲ１５徐放性アジスロマイシン多粒子製剤を経口投与し、１０６人の健康なヒト被験者に、ＳＲ１６徐放性アジスロマイシン多粒子製剤を経口投与し、そして１０８人の健康なヒト被験者各々に、次の手順によって、経口懸濁液剤用のアジスロマイシン二水和物の一回用量１ｇＡパケット２個を投与した。１個のパケットの全内容物を、カップ中の約６０ｍＬの水と混合後、直ぐに飲ませた。投薬量を完全に消費させるのを確実にするために、更に６０ｍＬの水をカップに加え、混合後に飲ませた。次に、これらステップを第２のパケットについて繰り返した。
【０２４８】
下痢、悪心および嘔吐などのＧＩ副作用を各々の剤形の投与後４８時間追跡した。被験者には、投薬後少なくともほぼ次の時点、すなわち、１、２、４、６、８、１２および２４時間に、非誘導的に質問することによって口頭で尋ねた。
【０２４９】
試験された被験者が経験した胃腸副作用の発生率は、表６に与えられている。
同様の in vivo 許容性研究を、ＳＲ１２製剤について、１６人の健康なヒト被験者の
集団を用いて実施した。この研究に用いられたコントロールは、経口懸濁液剤用のアジスロマイシン二水和物の一回用量１ｇＡパケット２個であった。この研究の結果も表６に与えられている。
【０２５０】
【表６】

表５および表６の結果は、２〜３ｗｔ％の Lutrol（登録商標）を含み、水酸化マグネ
シウムも含むかまたは含まない両方のアジスロマイシン多粒子剤形が、即時放出コントロール剤形と比較して、これら剤形から放出されるアジスロマイシンの投与即時の濃度が低く、そして、即時放出コントロール剤形に比較して実質的に向上した胃腸許容性を与えつつ、同時に、即時放出コントロールと実質的に等価のバイオアベイラビリティーを維持したことを示している。更に、ＳＲ１５は、そのコントロールと比較して、下痢について１.６、悪心について３.２および嘔吐について９.３の相対的改善度を与え、ＳＲ１６は、
下痢について１.２、悪心について３.２および嘔吐について６.８の相対的改善度を与え
た。同様に、ＳＲ１２は、コントロールで起こった６事象に比較して、コントロールにまさる下痢の改善はなかったが、悪心については５０の相対改的善度を与え、嘔吐はなかった。ＳＲ１２についてのこれら結果は、ＳＲ１２研究の集団サイズが小さいために、ＳＲ１５およびＳＲ１６についての結果と正確に比較することができないことに留意のこと。
【０２５１】
実施例７
アジスロマイシン多粒子形と即時放出アジスロマイシン剤形との in vivo 比較
２ｇＡまたは３ｇＡのアジスロマイシンをそれぞれ含有し、そして３５２ｍｇの無水ＴＳＰをアルカリ化剤として各々含有する２種類のアジスロマイシン多粒子剤形の薬物動態学および胃腸許容性を、半分のＴＳＰ（１７６ｍｇ）を含有するが水酸化マグネシウムを含まないアジスロマイシン即時放出剤形と比較して評価するために臨床研究を行った。徐放性剤形は、以下のステップＡに記載の通りに製造し、２ｇＡ剤形の in vitro 放出速度研究は、ステップＢに記載の通りに行い、薬物動態学および副作用の臨床研究並びにそれらの結果は、それぞれ、次のステップＣおよびＤに記載されている。
【０２５２】
ステップＡ−アジスロマイシン多粒子剤形の製造
アジスロマイシン多粒子剤形（以下、ＳＲ１７およびＳＲ１８）を、下記のように製造された、それぞれ４.２ｇ（２ｇＡ）または６.３ｇ（３ｇＡ）のアジスロマイシン多粒子ＭＰ９を賦形剤と混合することによって製造した。ＳＲ１７剤形は、アジスロマイシン多粒子（ＭＰ９）および下記の賦形剤ブレンドの混合物から構成された。
【０２５３】
アジスロマイシン多粒子
５０ｗｔ％のアジスロマイシン二水和物、４６ｗｔ％のCompritol（登録商標）および
４ｗｔ％の Lutrol（登録商標）から構成されるアジスロマイシン多粒子「ＭＰ９」は、
そのブレンドを Liestritz ２７ｍｍ二軸スクリュー押出機に１４０ｇ／分の速度で送入
して溶融混合物を形成したことを除いて、実施例２のＭＰ９多粒子と同じやり方で製造された。スピニングディスクアトマイザーを５５００ｒｐｍで回転させて、多粒子を形成した。得られた多粒子を、環境チャンバー中において４０℃で７５％の相対湿度に５日間曝した。
【０２５４】
アルカリ化剤および賦形剤
アジスロマイシン多粒子と組み合わせて用いるための賦形剤ブレンドを調製した。この賦形剤ブレンドは、アルカリ化剤としての３５２ｍｇの無水ＴＳＰ、３８.７ｇのスクロ
ース（ＮＦ）、６７ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＮＦ）、６７ｍｇのキサンタンガム（ＮＦ）、２００ｍｇのコロイド二酸化ケイ素（ＮＦ）、４００ｍｇの二酸化チタン（ＵＳＰ）、１４０ｍｇのチェリーフレーバー、３３０ｍｇのバニラフレーバーおよび２３０ｍｇのバナナフレーバーの混合物から成った。
【０２５５】
ステップＢ−in vitro アジスロマイシン放出速度研究
多粒子剤形ＳＲ１７の in vitro 放出速度研究を、実施例５に記載の通りに行った。
【０２５６】
【表７】

ステップＣ−薬物動態学臨床研究
ＳＲ１７およびＳＲ１８のアジスロマイシン多粒子剤形の in vivo 薬物動態学を、３
００人の絶食している健康なヒト被験者（治療グループにつき１００人の被験者）におけるランダム化パラレルグループ研究で評価した。被験者を次の三つの治療グループ：ＳＲ１７（２ｇＡ）、ＳＲ１８（３ｇＡ）、および、２ｇＡのアジスロマイシン、１.１ｇの
第二リン酸ナトリウムおよび他の不活性成分を組み合わせて含有する８ｘ２５０ｍｇＡの
Zithromax（登録商標）錠剤（コントロール）のうちの一つにランダムに割り当てた。
【０２５７】
全ての用量について、２４０ｍＬの総容量の水を消費した。ＳＲ１７およびＳＲ１８製剤を投薬するために、ＳＲ１７またはＳＲ１８を賦形剤ブレンドが入っているボトルに加えた。水（６０ｍＬ）をＳＲ１７またはＳＲ１８および賦形剤ブレンドが入っているこのボトルに加えた。ボトルを３０秒間振とうしてそれら懸濁液を混合した。ボトルの全内容物を被験者の口に直接的に投与した。更に６０ｍＬの水を加えてボトルをすすぎ、その洗液を被験者の口に投与した。更に１２０ｍＬの水を投薬用カップを用いて投与した。
【０２５８】
８個の市販の Zithromax（登録商標）２５０ｍｇ錠剤を投薬するために、被験者に２４０ｍＬの水を与えて８個の錠剤を一つずつ経口投与させた。
全ての被験者は、一晩絶食後に経口投薬された。次いで、全ての被験者は、横になること、食べることおよび水以外の飲料を飲むことを、投薬後の最初の４時間控えるよう要求された。
【０２５９】
充分な血液を各々の被験者から採取して、アジスロマイシン薬物動態学のために最低３ｍｌの血清を得た。血液は、保存剤も抗凝固剤も血清分離剤も入っていない試験管中に：０時間（投薬直前）、薬剤投与後２時間および３時間（突出したＴｍａｘ周辺）に集めた。血清アジスロマイシン濃度を、Shepard el al., J Chromatography. 565:321-337 (1991) に記載の高速液体クロマトグラフィーアッセイを用いて測定した。
【０２６０】
この研究の結果は、表８に与えられている。
【０２６１】
【表８】

表８の結果に基づき、投薬後２時間および３時間におけるＳＲ１７およびＳＲ１８についての血清アジスロマイシン濃度は、８個の Zithromax（登録商標）錠剤についての血清濃度以上であった。このデータは、投与された量のアルカリ化剤があったので、ＳＲ１７またはＳＲ１８からの薬剤放出の遅れがなかったことを示した。
【０２６２】
ステップＤ−胃腸許容性臨床研究
ステップＢで試験されたＳＲ１７およびＳＲ１８のアジスロマイシン多粒子剤形の許容性を評価した。被験者は、１日目の少なくともほぼ次の時点：０、２、４、８、１２および２４時間に、副作用について口頭で尋ねられた。試験された被験者が経験した胃腸副作用の発生率は、表９に与えられている。
【０２６３】
【表９】

表７および表８の結果は、４ｗｔ％の Lutrol（登録商標）と、ＴＳＰを３５２ｍｇの
量で有する賦形剤ブレンドとを含む試験された２ｇＡまたは３ｇＡのアジスロマイシン多粒子剤形が、即時放出錠剤形と比較して、血清濃度を低下させるかまたはＧＩ許容性を改善するという利点を与えなかったことを示している。
【０２６４】
かくして、表８および表９の結果によって示されるように、所望の放出プロフィールおよびＧＩ副作用プロフィールを与えるための有効量のアルカリ化剤が、これら具体的な多粒子では用いられなかったのである。
【０２６５】
実施例８
即時放出アジスロマイシンと一緒に用いられるアルカリ化剤を決定する方法
胃内のアジスロマイシンの溶解を抑制し、それによって即時放出（ＩＲ）製剤の許容性の改善をもたらすであろうアルカリ化剤の有効量を次のように計算した。アルカリ化剤を含まないＩＲ製剤は、実施例５に記載のように、ｐＨ６.０において約９２％の薬剤を３
０分で、すなわち、ｐＨ６.０で１分あたり３.０７％を放出する。許容性を改善するためには、アジスロマイシン溶解速度を、好ましくは、最初の３０分間に約１.５ｇＡまたは
それ未満を放出する速度または２.５％／分まで減少させなければならない。ＩＲ製剤か
らの薬剤溶解の速度は、表１０に示すように、ｐＨに依存するアジスロマイシンの溶解性に直接比例しているという仮定を行った。
【０２６６】
【表１０】

アジスロマイシン放出速度がその溶解性に直接比例すると仮定したので、ｐＨ６.０で
の３.０７％の速度のアジスロマイシンの溶解性は、表１０からの内挿によって得られる
ところの３９０ｍｇ／ｍＬである。改善された許容性を与えるであろう対応する溶解性は次のように計算される：
【０２６７】
【数６】

溶解性^T は、アジスロマイシンの溶解が過剰なＧＩ副作用をもたらさない溶解性として定義される。この式からの溶解性^T は、３１８ｍｇ／ｍＬｌであることが分かった。やはり表１０からの内挿により、溶解性^Tに対応するｐＨは６.４である。
【０２６８】
好ましくは、ＩＲ製剤と一緒に配合されるかまたはＩＲ製剤と同時投与されるアルカリ化剤の量は、投与されたときに胃内のｐＨを少なくとも３０分間６.６３に上げる量であ
る。この量を計算するために、胃内の酸の基底量が約０.９６ｍｍｏｌＨ＋であることお
よび平均酸分泌速度が約３ｍｍｏｌ／時であることが仮定される。
【０２６９】
製剤中に含まれるべき一種または複数種のアルカリ化剤の量を計算するために、本発明者は、種々のアルカリ化剤およびアルカリ化剤の組合せについて行われた滴定データを必要とする。したがって、いくつかのアルカリ化剤およびアルカリ化剤の組合せの溶液を作って、０.１ＮＨＣｌで滴定し、そして得られたｐＨ値を測定した。胃内の酸の基底量が
約０.９６ｍｍｏｌＨ＋であることおよび平均酸分泌速度が約３ｍｍｏｌ／時であること
を仮定すれば、これらデータから、実施例１のステップＡに記載の通りにｐＨの時間に対するプロフィールを計算することができる。これらデータは、図２および図３に示されている。
【０２７０】
図３から、１７６ｍｇＴＳＰまたは１７６ｍｇＴＳＰ＋５００ｍｇＣａＣＯ₃を含有す
る製剤は、胃ｐＨを６.８に３０〜４０分間増加させるとは期待できないが、１７６ｍｇ
ＴＳＰ＋５００ｍｇＴＲＩＳ、１７６ｍｇＴＳＰ＋１０００ｍｇＴＲＩＳ、または１７６ｍｇＴＳＰ＋２５０ｍｇＭｇ(ＯＨ)₂を含有する製剤は、高いｐＨを少なくともそのだけ
の時間与えると期待できることが分かる。３５２ｍｇＴＳＰを有する製剤は、ｐＨ６.４
８を３０分間を僅かに超えて与えるように見えるので、アジスロマイシンの高用量ＩＲ製剤の投与後のＧＩ副作用を減少させるのに必要な最小量のアルカリ化剤を含有していると考えられる。胃酸分泌速度の個人差を考慮しかつ剤形の強い性能を考慮すると、この最小量より多い量のアルカリ化剤が好ましい。
【０２７１】
図２のデータの類似の分析により、３５２ｍｇＴＳＰおよび３５２ｍｇＴＳＰ＋５００ｍｇ炭酸カルシウムは、かろうじて、適度に増加した胃ｐＨを所望の時間与えると予期されるが、試験された残りの組合せは、胃ｐＨの適度な増加を所望の時間与えると予期される。アルカリ化剤の有効量を決定するための上記の一般的な手順は、胃内の基底酸条件および酸分泌速度についての仮定に依存するということが留意されるべきである。選択された値は、概ね健康な個体についての平均であり、かなりの個体間および個体内バラツキが存在しうる。異なる仮定の下でのアルカリ化剤の有効量が、上に概略を示した手順に従うことによって計算されることができる。
【図面の簡単な説明】
【０２７２】
【図１】図１は、異なるアルカリ化剤を増加容量の０.１ＮＨＣｌで滴定することのｐＨへの効果を示し、実施例１で更に論じられている。
【図２】図２は、０.１ＮＨＣｌで滴定されたときの異なるアルカリ化剤の計算されたｐＨを時間との関係で示しており、実施例１および８で更に論じられている。
【図３】図３は、０.１ＮＨＣｌで滴定されたときの異なるアルカリ化剤の計算されたｐＨを時間との関係で示しており、実施例８で更に論じられている。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
アジスロマイシンの経口剤形であって、
（ａ）アジスロマイシン；および
（ｂ）有効量のアルカリ化剤
を含んでなる経口剤形。
【請求項２】
アルカリ化剤が、アルミニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、重炭酸塩、リン酸塩、金属水酸化物、金属酸化物、Ｎ−メチルグルカミン、アルギニン、アルギニン塩、アミンまたはそれらの組合せを含んでなる請求項１に記載の経口剤形。
【請求項３】
前記アジスロマイシンが、即時放出型のアジスロマイシンを含んでなる請求項１または２に記載の経口剤形。
【請求項４】
前記アジスロマイシンが、徐放型のアジスロマイシンを含んでなる請求項１または２に記載の経口剤形。
【請求項５】
約２５０ｍｇＡ〜約７ｇＡのアジスロマイシンを含んでなる請求項１または２に記載の経口剤形。
【請求項６】
１.８ｇＡ〜２.２ｇＡのアジスロマイシンを含んでなる請求項５に記載の経口剤形。
【請求項７】
前記アジスロマイシンが、アジスロマイシン二水和物である請求項１または２に記載の経口剤形。
【請求項８】
前記アジスロマイシンが、少なくとも７０ｗｔ％結晶性である請求項１または２に記載の経口剤形。
【請求項９】
経口剤形であって、
（ａ）有効量のアルカリ化剤；および
（ｂ）アジスロマイシン多粒子であって、
（ｉ）アジスロマイシン、および
（ii）薬学的に許容しうる担体
を含んでなるアジスロマイシン多粒子
を含んでなる経口剤形。
【請求項１０】
前記担体が、ワックス、グリセリドまたはそれらの混合物である請求項９に記載の経口剤形。
【請求項１１】
前記グリセリドが、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物を含んでなる請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項１２】
溶解促進剤を更に含んでなる請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項１３】
前記溶解促進剤が、ポロキサマー、ドキュセート塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、アルキル硫酸塩、ポリソルベートおよびポリオキシエチレンアルキルエステルから成る群より選択される界面活性剤を含んでなる請求項１２に記載の経口剤形。
【請求項１４】
経口剤形であって、
（ａ）有効量のアルカリ化剤；および
（ｂ）多粒子であって、
（ｉ）アジスロマイシン、
（ii）グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物、および
（iii）ポロキサマー
を含んでなる多粒子
を含んでなる経口剤形。
【請求項１５】
ポロキサマーが、ポロキサマー４０７を含んでなる請求項１４に記載の経口剤形。
【請求項１６】
アルカリ化剤が、第三リン酸ナトリウムを含んでなる請求項１４または１５に記載の経口剤形。
【請求項１７】
アルカリ化剤が、水酸化マグネシウムを更に含んでなる請求項１６に記載の経口剤形。
【請求項１８】
約２５０ｍｇＡ〜約７ｇＡのアジスロマイシンを含んでなる請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１９】
１.８ｇＡ〜２.２ｇＡのアジスロマイシンを含んでなる請求項１８に記載の経口剤形。
【請求項２０】
前記アジスロマイシンが、アジスロマイシン二水和物である請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項２１】
前記アジスロマイシンが、少なくとも７０ｗｔ％結晶性である請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項２２】
アジスロマイシン経口剤形であって、
（ａ）少なくとも約２００ｍｇの第三リン酸ナトリウム；
（ｂ）少なくとも約１００ｍｇの水酸化マグネシウム、および
（ｃ）多粒子であって、
（ｉ）アジスロマイシン、
（ii）グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物、および
（iii）ポロキサマー４０７
を含んでなる多粒子
を含んでなり、約１.５ｇＡ〜約４ｇＡのアジスロマイシンを含有する経口剤形。
【請求項２３】
請求項２２に記載の経口剤形であって、
（ａ）３００ｍｇ〜４００ｍｇの第三リン酸ナトリウム；および
（ｂ）２００ｍｇ〜３００ｍｇの水酸化マグネシウム
を含んでなる経口剤形。
【請求項２４】
１.８ｇＡ〜２.２ｇＡのアジスロマイシンを含んでなる請求項２２または２３に記載の経口剤形。
【請求項２５】
前記アジスロマイシンが、アジスロマイシン二水和物である請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項２６】
前記アジスロマイシンが、少なくとも７０ｗｔ％結晶性である請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項２７】
ヒトにアジスロマイシンを投与することに関連した胃腸副作用の頻度を減少させるためのアジスロマイシン製剤と有効量のアルカリ化剤との併用剤であって、前記アジスロマイシン製剤および前記有効量のアルカリ化剤を該ヒトにほぼ同時に投与するための併用剤。
【請求項２８】
細菌感染または原生動物感染を治療することを必要としているヒトの細菌感染または原生動物感染を治療するためのアジスロマイシン製剤と有効量のアルカリ化剤との併用剤であって、前記アジスロマイシン製剤および前記有効量のアルカリ化剤を該ヒトにほぼ同時に投与するための併用剤。
【請求項２９】
約２５０ｍｇＡ〜約７ｇＡのアジスロマイシンを前記ヒトに投与するための請求項２７又は２８に記載の併用剤。
【請求項３０】
該アジスロマイシン製剤を一回用量で投与するための請求項２９に記載の併用剤。
【請求項３１】
約１.５ｇＡ〜約４ｇＡのアジスロマイシンを投与するための請求項３０に記載の併用
剤。
【請求項３２】
１.８ｇＡ〜２．２ｇＡのアジスロマイシンを投与するための請求項３０に記載の併用
剤。
【請求項３３】
請求項２７又は２８に記載の併用剤であって、３０ｍｇＡ／ｋｇ〜９０ｍｇＡ／ｋｇのアジスロマイシンをヒトに投与するための併用剤であり、該ヒトが３０ｋｇまたはそれ未満の体重の小児である併用剤。
【請求項３４】
該アジスロマイシン製剤を一回用量で投与するための請求項３３に記載の併用剤。
【請求項３５】
４５ｍｇＡ／ｋｇ〜７５ｍｇＡ／ｋｇのアジスロマイシンを、３０ｋｇまたはそれ未満の体重の小児に投与するための請求項３４に記載の併用剤。
【請求項３６】
請求項２７または２８に記載の併用剤であって、前記アジスロマイシン製剤が、
（ａ）アジスロマイシン；および
（ｂ）薬学的に許容しうる担体
を含んでなるアジスロマイシン多粒子を含んでなる併用剤。
【請求項３７】
前記担体が、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物を含んでなる請求項３６に記載の併用剤。
【請求項３８】
前記アジスロマイシン多粒子が、溶解促進剤を更に含んでなる請求項３６に記載の併用剤。
【請求項３９】
前記溶解促進剤が、ポロキサマー、ドキュセート塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、アルキル硫酸塩、ポリソルベートおよびポリオキシエチレンアルキルエステルから成る群より選択される界面活性剤を含んでなる請求項３８に記載の併用剤。
【請求項４０】
該アルカリ化剤が、第三リン酸ナトリウムを含んでなる請求項３９に記載の併用剤。
【請求項４１】
該アルカリ化剤が、水酸化マグネシウムを更に含んでなる請求項４０に記載の併用剤。
【請求項４２】
請求項３１または請求項３５に記載の併用剤であって、
（ａ）該アルカリ化剤が、少なくとも約２００ｍｇの第三リン酸ナトリウムおよび少なくとも約１００ｍｇの水酸化マグネシウムを含んでなり；そして
（ｂ）該アジスロマイシン製剤が、アジスロマイシン多粒子であって、
（ｉ）アジスロマイシン、
（ii）グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物、および
（iii）ポロキサマー４０７
を含んでなる多粒子
を含んでなる併用剤。
【請求項４３】
請求項４２に記載の併用剤であって、前記ヒトに一回用量で経口投与するためのものであり、
（ａ）該アルカリ化剤が、３００ｍｇ〜４００ｍｇの第三リン酸ナトリウムおよび２００ｍｇ〜３００ｍｇの水酸化マグネシウムを含んでなり；そして
（ｂ）該アジスロマイシン多粒子が、
（ｉ）アジスロマイシン、
（ii）グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物、および
（iii）ポロキサマー４０７
を含んでなり、そして前記多粒子が、１.５ｇＡ〜４ｇＡのアジスロマイシンを含有する
併用剤。
【請求項４４】
アジスロマイシンが、アジスロマイシン二水和物を含んでなる請求項４３に記載の併用剤。
【請求項４５】
アジスロマイシン多粒子であって、
（ａ）アジスロマイシン；
（ｂ）界面活性剤；および
（ｃ）薬学的に許容しうる担体
を含んでなり、該アジスロマイシンの少なくとも７０ｗｔ％が結晶性であるアジスロマイシン多粒子。
【請求項４６】
前記界面活性剤がポロキサマーを含んでなり、そして、前記担体が、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物を含んでなる請求項４５記載のアジスロマイシン多粒子。

【図１】

【図２】

【図３】

【公開番号】特開２０１０−１３２７００（Ｐ２０１０−１３２７００Ａ）
【公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−４４７４３（Ｐ２０１０−４４７４３）
【出願日】平成２２年３月１日（２０１０．３．１）
【分割の表示】特願２００４−２２８４５５（Ｐ２００４−２２８４５５）の分割
【原出願日】平成１６年８月４日（２００４．８．４）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】