少なくとも１つの電子求引性基を有する芳香族カルボン酸誘導体の芳香族求核置換による目的の化学化合物の調製方法
本発明は、芳香族求核置換による芳香族カルボン酸誘導体の調製方法に関し、上記方法は、１つのカルボキシル官能基のみを有する芳香族カルボン酸誘導体またはその塩のうちの１つを反応させることを含み、前記カルボン酸誘導体は、カルボキシル官能基の直角に脱離基を有し、上記脱離基は、フッ素または塩素原子またはアルコキシ基、キラルまたは非キラルであり、後者の場合、メトキシ基が好ましく、前記カルボン酸誘導体は、ＭＮｕ試薬（式中、Ｍは金属であり、Ｎｕは任意にキラル求核剤である）により、上記脱離基以外の少なくとも１つの電子求引性基、好ましくはフッ素原子で置換されており、前記芳香族求核置換反応は、触媒を用いず、最初の化合物の酸官能基の保護／脱保護の工程を含めずに行い、前記方法は、上記反応では、反応中に非常に少量のケトン誘導体が生成されるという点で選択的である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学合成の分野に関し、特に、本発明は、触媒の非存在下で、出発化合物の酸官能基の保護／脱保護の工程を含めずに、脱離基以外の少なくとも１つの電子求引性基を有する芳香族カルボン酸誘導体に対して芳香族求核置換を行うことができる新しい方法を提案する。
【背景技術】
【０００２】
芳香族求核置換は、その目的がよく知られ、かつ工業で広く使用されている反応である。しかし、芳香族求核置換は、広く報告されている欠点、特に、触媒を使用する必要性およびその後の化学的官能化のための炭素結合点として必要なカルボキシル官能基（ＣＯ２Ｈ）を保護／脱保護するという必要性を有する。
【０００３】
触媒は反応の終了時に捕捉および除去しなければならないため、その使用は制限されている。触媒は、汚染残留物であり、また、反応生成物中に微量の重金属を残しやすい（例えば、Konigsberger et al, Organic Process Research & Development 2003,
7, 733-742またはPink et al. Organic Process Research &
Development 2008, 12, 589-595を参照）。
【０００４】
カルボキシル官能基（ＣＯ２Ｈ）の保護／脱保護の必要性は、求核置換を制限する必要性としてみなされている。ＣＯ２Ｈ官能基は有機金属化合物と反応して一般に望ましくないケトン誘導体を生成することが一般に認められている(Jorgenson, M. J. Org. React.
1970, 18, 1. Ahn, T.; Cohen, T. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 203)。従って、求核置換反応の開始時におけるカルボキシル官能基の保護は必須の工程であると思われる。使用される保護基は一般に立体的に嵩高であり、求核置換を促進すると考えられている。
【０００５】
従って、触媒および保護／脱保護のこのような必要性を克服できるようになることは、化学および医薬品業界における絶えず続く技術的課題である。
【０００６】
フランス特許出願第１０５１２２６号では、当該出願人は、工業規模で高収率な芳香族求核置換方法と、最適化された数の工程を開示している。上記方法では、カルボン酸誘導体またはその塩に対して芳香族求核置換反応を行うが、前記誘導体は脱離基以外の電子求引性基によって置換されていない。
【０００７】
本出願人は、自らの研究を遂行している際に、驚くべきことに、出発化合物として、脱離基以外の電子求引性基によって置換されたカルボン酸誘導体、特にジフルオロ安息香酸の使用により、保護されていないにも関わらず、カルボン酸に対するあらゆる求核攻撃を回避できることが分かった。その結果、実験条件が精選され、かつ目的のイプソ置換生成物が主に得られる場合には、ケトンの生成は非常に僅かになる。特に、カルボキシル官能基のオルト位に第１のフッ素原子が存在し、かつ芳香族環の４位または６位に第２のフッ素原子を存在させることにより、カルボン酸を求核攻撃に対して不活性にする。従って、本発明により、副生成物の生成を最小にすることができる。
【発明の概要】
【０００８】
従って、本発明は、芳香族求核置換による芳香族カルボン酸誘導体の選択的調製方法に関し、本方法は、
１つのみのカルボキシル官能基を有する芳香族カルボン酸誘導体またはその塩、好ましくは、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩もしくは亜鉛塩、好ましくは安息香酸誘導体またはその塩であって、
− 前記カルボン酸誘導体は、カルボキシル官能基のオルト位に脱離基を有し、上記脱離基は、フッ素もしくは塩素原子またはキラルもしくは非キラルアルコキシ基であり、後者の場合、メトキシ基が好ましく、
− 前記カルボン酸誘導体は、少なくとも１つの電子求引性基、好ましくはフッ素原子によって、脱離基で占められていない環の位置で置換されている、
芳香族カルボン酸誘導体またはその塩を、
ＭＮｕ（式中、Ｍは金属であり、Ｎｕはキラルもしくは非キラル求核剤である）反応物と反応させるが、
但し、
− 脱離基がフッ素原子であり、パラ位に臭素原子が存在し、かつ残りの位置が水素原子によって置換されている場合、ＮｕＭはｉＢｕＭｇＣｌまたはＮｕＭｇＢｒ（式中、Ｎｕはエチル、イソブチルまたはシクロペンテニル基である）ではなく、
− 脱離基がフッ素原子であり、他方のオルト位にハロゲンが存在し、パラ位ならびに脱離基に隣接するメタ位にフッ素原子が存在し、かつ他方のメタ位が水素原子で置換されている場合、ＮｕＭは、ＮｕがＣ１〜６アルキルであるアルキル化剤ではなく、
− 出発化合物が２，３，４，６−テトラフルオロ安息香酸である場合、ＮｕＭはＭｅＭｇＢｒではなく、
前記芳香族求核置換反応を、触媒を用いず、出発化合物の酸官能基の保護／脱保護の工程を含めずに行い、
本方法は、上記反応では、反応中にケトン誘導体の生成が非常に僅かであるという点で選択的であることを特徴とする。
【０００９】
好ましくは、当該反応の出発製品である芳香族カルボン酸誘導体は、一般式（ＩＩ）の安息香酸誘導体：
【化１】
（式中、
− Ｒ１はＣＯ２Ｈであり、
− Ｒ２は、フッ素もしくは塩素原子またはキラルもしくは非キラルアルコキシ基、好ましくはＯＣＨ３であり、
− Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、Ｒ３は、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、あるいはＲ３は、Ｒ４と共に環を形成してもよく、
− Ｒ４は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、あるいはＲ４は、Ｒ３またはＲ５と共に環を形成していてもよく、
− Ｒ５は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、あるいはＲ５は、Ｒ４またはＲ６と共に環を形成していてもよく、
− Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、あるいはＲ６は、Ｒ５と共に環を形成していてもよいが、
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つは電子求引性基である）であり、
これを、
一般式ＮｕＭ（式中、Ｎｕは求核剤であり、Ｍは金属、好ましくは、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕまたは有機マグネシウム誘導体ＭｇＸ（式中、Ｘは、ハロゲン原子またはアルコキシ基、好ましくはＯＣＨ３である）である）の化合物（ＩＩＩ）と反応させ、
前記芳香族求核置換反応を、触媒を用いず、化合物（ＩＩ）の酸官能基の保護／脱保護の工程を含めずに行って、
少なくともＲ２がＮｕで置換されている一般式（ＩＩ）に対応する一般式（Ｉ）の化合物を選択的に得るが、
但し、
− 脱離基がフッ素原子であり、パラ位が臭素原子で置換されており、かつ残りの位置が水素原子によって置換されている場合、ＮｕＭは、ｉＢｕＭｇＣｌまたはＮｕＭｇＢｒ（式中、Ｎｕはエチル、イソブチルまたはシクロペンテニル基である）ではなく、
− 脱離基がフッ素原子であり、他方のオルト位にハロゲンが存在し、パラ位ならびに脱離基に隣接するメタ位にフッ素原子が存在し、かつ他方のメタ位は水素原子で占められている場合、ＮｕＭは、ＮｕがＣ１〜６アルキルであるアルキル化剤ではなく、
− 出発製品が２，３，４，６−テトラフルオロ安息香酸である場合、ＮｕＭはＭｅＭｇＢｒではない。
【００１０】
好ましい実施形態によれば、Ｒ４またはＲ６のうちの少なくとも一方は電子求引性基であり、他方は上に定義したとおりであり、本実施形態において、
− 第１の他の実施形態では、Ｒ６が電子求引性基である場合ならびにＲ４およびＲ５が環を形成していない場合、Ｒ３およびＲ４は一緒に、特に官能基で任意に置換された、芳香族環もしくは非芳香族環または複素環を形成していてもよく、
− 第２の他の実施形態では、Ｒ６が電子求引性基である場合ならびにＲ３およびＲ４が一緒に環を形成していない場合、Ｒ４およびＲ５は一緒に、特に官能基で任意に置換された、芳香族環もしくは非芳香族環または複素環を形成していてもよく、
− 第３の他の実施形態では、Ｒ４が電子求引性基である場合、Ｒ５およびＲ６は一緒に、特に官能基で任意に置換された、芳香族環もしくは非芳香族環または複素環を形成していてもよい。
【００１１】
一実施形態によれば、Ｒ３が、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基である場合、ＮｕＭによる脱離基Ｒ２の置換により、分子内反応が生じる。
【００１２】
一実施形態によれば、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は、その隣接位置のうちの１つが脱離基として機能することができる置換基で占められ、それにより分子内反応が生じる場合、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
手順
有利には、当該反応を−７８℃〜溶媒還流温度で行う。当該反応を、極性非プロトン性溶媒、好ましくは無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）もしくはジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、またはペンタン、ヘキサン、ヘプタンもしくはオクタンなどの炭化水素中で行うことが好ましい。
【００１４】
有利には、ＮｕＭ化合物を−７８℃〜溶媒還流温度で滴下することが好ましい。
【００１５】
当該溶液を撹拌した後、水で加水分解することが好ましい。有利には、加水分解を低温で行う。塩酸水溶液（２Ｎ）でｐＨを１に調整し、この溶液を適当な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を乾燥および真空濃縮する。粗生成物を再結晶化するかクロマトグラフィにかける。
【００１６】
本発明の一実施形態によれば、少なくとも１当量のＮｕＭを、１当量の出発芳香族カルボン酸誘導体に対して使用する。有利には、この当量に加えて、置換される出発分子の脱離基１つにつき１当量のＮｕＭを添加する。
【００１７】
本発明の別の実施形態によれば、芳香族カルボン酸誘導体の酸官能基に対応する金属塩を形成するために、１当量の出発芳香族カルボン酸誘導体に対して、少なくとも１当量の金属塩基、好ましくはブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化リチウムを使用し、置換される出発分子の脱離基１つにつき少なくとも１当量のＮｕＭを添加する。
【００１８】
非常に僅かな量（＜１０％）のケトンが生成されるため、当該反応は選択的である。本発明に係る反応方法で期待される収率は、４５〜１００％、好ましくは４５〜９０％、より好ましくは６０〜９０％である。
【００１９】
具体例
不斉炭素の存在
好ましい実施形態によれば、前記芳香族カルボン酸誘導体、好ましくは一般式（ＩＩ）の前記安息香酸誘導体および／または求核剤に不斉炭素が存在し、得られる一般式（Ｉ）の化合物は非対称である。非常に有利には、芳香族カルボン酸誘導体、好ましくは一般式（ＩＩ）の前記安息香酸誘導体は、少なくとも１つキラルな脱離基を有する。
【００２０】
キラル配位子の使用
具体的な実施形態では、キラル配位子を反応混合物に添加する。この配位子は、本発明の反応生成物（Ｉ）にキラリティを与えることを目的としている。
【００２１】
本発明によれば、前記キラル配位子を、キラルジアミン、キラルジエーテル、キラルアミノエーテル、多点結合キラルアミノエーテルおよびビスオキサゾリン配位子から選択してもよい。使用することができるキラル配位子の例を表１に示す。
【表１】
【００２２】
Ｒ２がフッ素または塩素原子である具体例
第１の実施形態によれば、Ｒ２がフッ素または塩素原子である場合、Ｎｕは置換または非置換アミンではなく、特に、Ｎｕはアニリン誘導体ではない。
【００２３】
第２の実施形態によれば、Ｒ２がフッ素または塩素原子である場合、Ｎｕは置換または非置換アミンではない。
【００２４】
第３の実施形態によれば、Ｒ２はフッ素または塩素原子であり、一般式ＮｕＭの化合物の求核剤はアニリン誘導体である。本実施形態では、第１の態様によれば、化合物ＮｕＭは、以下に記載する合成経路に従って得られるが、但し、ＮｕＭは、求核剤と、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムエトキシドおよびＬｉＨＭＤＳから選択される金属塩基との反応生成物ではない。本実施形態では、第２の態様によれば、化合物ＮｕＭは、求核剤とブチルリチウムとの反応によって得られる。
【００２５】
ジフルオロ安息香酸の具体例
本発明の方法の具体的な実施形態によれば、一般式（ＩＩ）の化合物は、
− Ｒ１はＣＯ２Ｈであり、
− Ｒ２およびＲ６はそれぞれ独立してフッ素原子であり、かつ
− Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子である。
【００２６】
このような具体的な化合物と求核剤ＮｕＭとの反応により、一置換または二置換された生成物のみが得られる。対応するケトンは生成されず、カルボキシル官能基は求核攻撃を受けない。
【００２７】
従って、以下の一置換された生成物または一置換および二置換された生成物の混合物が得られる：
【化２】
【００２８】
本発明に係る方法の別の具体的な実施形態によれば、一般式（ＩＩ）の化合物は、
− Ｒ１はＣＯ２Ｈであり、
− Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立してフッ素原子であり、かつ
− Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して水素原子である。
【００２９】
このような具体的な化合物と求核剤ＮｕＭとの反応により、一置換された生成物のみが生成される。対応するケトンは生成されず、カルボキシル官能基は求核攻撃を受けない。
【００３０】
一置換された生成物または一置換および二置換された生成物の混合物が得られる。
【化３】
【００３１】
ＮｕＭ化合物（ＩＩＩ）の入手
第１の実施形態によれば、化合物ＮｕＭを直接合成によって得てもよい(Carey & Sundberg,
Advanced Organic Chemistry, Part A Chapter 7, "Carbanions and Other
Nucleophilic Carbon Species", pp. 405-448)。
【００３２】
第２の実施形態によれば、化合物ＮｕＭを、リチウム塩およびアニオンラジカルから得てもよい(T. Cohen et al. JACS
1980, 102, 1201; JACS 1984, 106, 3245; Acc. Chem. Res, 1989, 22, 52)。
【００３３】
第３の実施形態によれば、化合物ＮｕＭを、金属−ハロゲン交換によって得てもよい(Parham, W. E.; Bradcher, C.
K. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 300-305)。
【００３４】
第４の実施形態によれば、化合物ＮｕＭを、配向性メタル化によって得てもよい(V. Snieckus, Chem. Rev, 1990,
90, 879; JOC 1989, 54, 4372)。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態によれば、化合物ＮｕＭは、求核剤とｎ−ＢｕＬｉとの反応によって得られる。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態によれば、化合物ＮｕＭは、求核剤と塩基、特に金属塩基または有機金属塩基との反応によって得られる。第１の実施形態によれば、当該塩基はＬｉＮＨ２ではない。第２の実施形態によれば、金属塩基は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムエトキシドおよびＬｉＨＭＤＳからなる群から選択されない。第３の実施形態によれば、当該塩基はブチルリチウムであり、本実施形態では、有利には、化合物ＮｕＭは、求核剤とｎ−ＢｕＬｉとの反応によって得られる。第４の実施形態によれば、当該塩基はキラルであり、ＮｕＭにキラリティを生じさせる。
【００３７】
好ましくは、Ｎｕは、表２、表３および表４に示すＮｕから選択される求核剤である。
【表２】
【表３】
【００３８】
本発明の第１の好ましい実施形態によれば、表２および表３では、Ｍは、ＬｉまたはＭｇである。
【００３９】
好ましい実施形態によれば、Ｍは、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｃｕ、ＺｎまたはＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲンまたはアルコキシである）であり、Ｎｕは、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＥｔ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＭｅ、ＮＭｅＢｎ、ＮＢｎ２、ＮＭｅＰｈ、ＮＨｔ−ＢｕまたはＮＰｈ２である。
【００４０】
有利には、表２および表３では、ＭがＭｇＸであり、Ｘがハロゲンである場合、ハロゲンは、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌから選択される。有利には、ＭがＭｇＸであり、Ｘがアルコキシである場合、アルコキシはＯＣＨ３またはＯＣ２Ｈ５である。本発明の好ましい実施形態によれば、ＭはＭｇＢｒまたはＭｇＯＣＨ３である。
【００４１】
本発明に係る好ましいキラルＮｕＭ化合物を以下の表４に例示する。
【表４】
【００４２】
本発明の具体的な実施形態によれば、表２〜表４のうちの１つに示す芳香族環の置換されていない位置はそれぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのＣ１〜１２アルキル基で置換されているか置換されていないアミンで置換されていてもよい。
【００４３】
好ましくは、Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＢｒであり、好ましくは、Ｎｕは、ｎ−Ｂｕ、ｓ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、メチル、フェニル、２−ＭｅＣ６Ｈ４、２−ＭｅＯＣ６Ｈ４、４−ＭｅＣ６Ｈ４、４−ＭｅＯＣ６Ｈ４またはナフタレンである。
【００４４】
好ましいＮｕＭ化合物は、ｎ−Ｂｕｌｉ、ｓ−Ｂｕｌｉ、ｔ−Ｂｕｌｉ、ＭｅＬｉ、ＰｈＬｉ、ＰｈＭｇＢｒ、２−ＭｅＣ６Ｈ４Ｌｉ、２−ＭｅＯＣ６Ｈ４Ｌｉ、４−ＭｅＣ６Ｈ４Ｌｉ、４−ＭｅＯＣ６Ｈ４Ｌｉ、１−Ｌｉナフタレン、２−Ｌｉナフタレンである。
【００４５】
定義
本発明の意味では、「アリール」という用語は、フェニル基、ビフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基およびビナフチル基を挙げることができる１つまたは複数の芳香族環（２つの環が存在する場合は、ビアリールと呼ぶ）を有する５〜２０個、好ましくは６〜１２個の炭素原子からなる単環系または多環系を意味する。アリールという用語は、酸素、窒素または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むあらゆる芳香族環も意味する。アリール基は、ヒドロキシル基、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状アルキル基（特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル）、アルコキシ基、またはハロゲン原子（特に臭素、塩素およびヨウ素）の中から互いに独立して選択された１〜３つの置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
「触媒」という用語は、反応の速度を上昇させるために前記反応に関与するが、反応中または反応の終了時に再生または除去されるあらゆる製品を指す。
【００４７】
「カルボキシル官能基（ＣＯ２Ｈ）を保護する」とは、前記官能基に、求核剤に関するカルボキシル官能基の反応性を消失させる基を付加することを意味し、この基は、オキサゾリンであってもよく、オキサゾリン官能基以外の数多くの化学基：２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニルエステル(Hattori, T.; Satoh, T.; Miyano, S. Synthesis 1996, 514. Koshiishi,
E.; Hattori, T.; Ichihara, N.; Miyano, S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002,
377)、アミド(Kim, D.; Wang, L.; Hale, J. J.; Lynch, C. L.;
Budhu, R. J.; MacCoss, M.; Mills, S. G.; Malkowitz, L.; Gould, S. L.; DeMartino,
J. A.; Springer, M. S.; Hazuda, D.; Miller, M.; Kessler, J.; Hrin, R. C.;
Carver, G.; Carella, A.; Henry, K.; Lineberger, J.; Schleif, W. A.; Emini, E.
A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15(8), 2129)、アルキルアミド(Guo,
Z.; Schultz, A. G. Tetrahedron Lett. 2001, 42(9), 1603)、ジアルキルアミド(Hoarau, C.; Couture, A.; Deniau, E.; Grandclaudon, P. Synthesis
2000)、１−イミダゾリル (Figge, A.; Altenbach, H. J.; Brauer, D.
J.; Tielmann, P. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13(2), 137)、２−オキサゾリル(Cram, D. J.; Bryant, J. A.; Doxsee, K. M. Chem. Lett. 1987, 19)、２−チアゾリルなどが、ＣＯ２Ｈ官能基を保護するために使用される。
【００４８】
「脱離基」とは、求核剤との置換反応中にそれを芳香族炭素原子に結合させるシグマ結合の２つの電子を生成する基を意味し、本発明によれば、脱離基はキラルまたは非キラルであってもよく、本発明の好ましい実施形態によれば、脱離基はキラルであり、本発明によれば、脱離基は電子求引性または非電子求引性であってもよい。
【００４９】
「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するあらゆる直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素鎖、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００５０】
「アルコキシ」とは、あらゆるＯ−アルキルまたはＯ−アリール基を意味する。
【００５１】
「アルケニル」とは、炭素原子数２〜１２、好ましくは炭素原子数２〜６の少なくとも１つの二重結合を有するあらゆる直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖を意味する。
【００５２】
「アルキニル」とは、炭素原子数２〜１２、好ましくは炭素原子数２〜６の少なくとも１つの三重結合を有するあらゆる直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖を意味する。
【００５３】
「アミン」とは、１つまたは複数の水素原子を有機ラジカルで置換することによってアンモニアＮＨ３から誘導されるあらゆる化合物を意味する。本発明によれば、好ましいアミンはアニリン誘導体である。
【００５４】
「官能基」とは、それを含有する分子に特異的な反応性を与える原子の集合体を含む下位分子構造、例えば、オキシ、カルボニル、カルボキシおよびスルホニル基などを意味する。
【００５５】
「求核剤」とは、その特性が、非共有電子対を有する帯電したか帯電していない少なくとも１つの原子を含むことである非環式または環式化合物を意味する。本発明の好ましい実施形態によれば、「求核剤」とは、その特性が、非共有電子対を有する帯電した、好ましくは負に帯電した少なくとも１つの原子を含むことである非環式または環式化合物を意味する。
【００５６】
「キラルであってもよい求核剤」とは、少なくとも１つの不斉炭素を有する求核剤を意味する。
【００５７】
「電子求引性基」とは、特に芳香族基の置換基、例えば、特に、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＣＨ＝ＮＲ、（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ、（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ、ＣＳ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＳＯ３Ｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、またはＢ（ＯＲ）３型（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたは水素原子である）の基である場合に、電子を引きつける能力を有する官能基を意味する。アミンおよびアルコキシ基は電子求引性基ではない。
【００５８】
「複素環」とは、アルキルで任意に置換された、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択された１〜２個のヘテロ原子を含む５員または６員の環を有する環を意味する。
【００５９】
「ＭＮｕ」とは、Ｍが金属であり、かつＮｕが独立した求核剤または一般式（ＩＩ）の安息香酸誘導体の芳香族環の置換基である反応物を意味し、前記置換基は、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる。Ｎｕが（ＩＩ）の芳香族環の置換基である場合、芳香族求核置換反応は、置換基上に形成されたＭＮｕ官能基とカルボン酸官能基に対してオルト位にある脱離基との間で分子内で生じる。
【００６０】
本発明は、非限定的に本発明に係る方法を例示する以下の実施例を見れば、より理解することができる。
【実施例】
【００６１】
全ての反応を、無水溶媒を用いて不活性雰囲気下で行う(Gordon, J. A.; Ford, R. A. The Chemist's Companion, Wiley J. and
Sons, New York, 1972)。無水THF GTS100ステーション(Glass Technology社)によってＴＨＦを蒸留する。アルキルリチウム誘導体を、Ｎ−ベンジルベンズアミドで定期的に滴定する(Burchat, A. F.;
Chong, J. M.; Nielsen, N. J. Organomet. Chem. 1997, 542, 281)。
【００６２】
Ｓ−ブチルリチウム（１．４Ｍのシクロヘキサン溶液）、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液）、ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン溶液）およびフェニルリチウム（１．８Ｍのジブチルエーテル溶液）は、Acros Chemicals and Aldrich
Chemical Company社から販売されている。
【００６３】
プロトン１Ｈ（４００ＭＨｚまたは２００ＭＨｚ）および炭素１３Ｃ（５０ＭＨｚまたは１００．６ＭＨｚ）の核磁気共鳴スペクトルを、Bruker AC 400またはDPX 200装置で記録した。化学シフトδは１００万分の１（ｐｐｍ）で表す。
【００６４】
ＣＤＣｌ３を溶媒として使用する場合は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部基準として使用する。アセトン−ｄ６およびＤＭＳＯ−ｄ６の場合は、溶媒の信号に対して化学シフトを得る。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で表す。ＮＭＲスペクトルを記述するために以下の省略形を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｓｅｐｔ（七重線）。
【００６５】
高分解能分光計(GCT First High-Resolution
Micromass)を用いて化学衝撃モードまたは電界イオン化モードで質量スペクトルを記録した。正確な質量測定のために得られる精度は４桁である。
【００６６】
ジフ＝シュル＝イヴェットにあるＩＣＳＮの微量分析センターで元素分析を行った。Ｎｉｃｏｌｅｔ（登録商標）Ａｖａｔａｒ（登録商標）３７０ＤＴＧＳ分光計で赤外線スペクトルを記録した。Buchi Melting Point B-540装置で融点を測定した。
【００６７】
実施例１：２−ｎ−ブチル−６−フルオロ安息香酸の調製
【化４】
ｎ−ＢｕＬｉ（６．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．６Ｍのヘキサン溶液）を、２，６−ジフルオロ安息香酸（７９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に−７８℃で添加する。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した後、ヨードメタン（１．２５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を、室温で水（２０ｍＬ）で加水分解し、２つの相を分離する。水相を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で洗浄する。次いで、水相をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製して、２−ブチル−６−フルオロ安息香酸（４２５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、４３％）を黄色の油として得る。加水分解前にヨードメタンを添加しても反応の結果は変わらない。1H NMR(400 MHz, CDCl3)
δ: 11.04(s 大きい, 1H), 7.35(td, JHF = 5.7 Hz, J = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.05(d, J = 7.6 Hz,
1H, H4), 6.97(dd, J = 8.2 Hz, JHF = 9.6 Hz, 1H, H6), 2.81(t, J = 7.8 Hz, 2H),
1.62(m, 2H) 1.38(m, 2H), 0.93(t, J = 7.3 Hz, 3H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ: 171.6,
160.3(d, J = 253 Hz), 144.2(d, J = 1.3 Hz), 131.9(d, J = 9.2 Hz), 120.0(d, J = 14.3
Hz), 125.5(d, J = 3.2 Hz), 113.4(d, J = 21.8 Hz), 33.5, 33.2, 22.5, 13.8。IR(ATR, cm-1): 2960, 2873, 2662, 2873, 1704, 1615, 1576,
1467, 1405, 1293, 1125, 805, 775。HRMS [M+NH4]+
C11H17NO2F:の理論値：214.1243、測定値：214.1246。
【００６８】
実施例２：２，６−ジ−ｓｅｃ−ブチル安息香酸の調製
【化５】
実施例１の手順に従って、２，６-ジフルオロ安息香酸（７９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびｓ−ＢｕＬｉ（１０．７ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、１．４Ｍのシクロヘキサン溶液）から上記化合物を調製する。反応混合物を０℃で４時間撹拌する。結晶化（シクロヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、２，６−ジ−ｓｅｃ-ブチル安息香酸（６５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、５５％）を白色の固体（融点１２５〜１２６℃）として得た。加水分解前にヨードメタンを添加しても反応の結果は変わらない。1H NMR(400 MHz, CDCl3)
δ: 7.36(t,
J = 7.8 Hz, 1H), 7.13(d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.73(sext, J = 7.0 Hz, 2H), 1.75-1.55(m,
4H), 1.27(dd, J = 1.6 Hz, J = 6.8 Hz, 6H), 0.85(t, J = 7.4 Hz, 6H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ: 176.2, 143.2, 133.4, 129.5, 122.8, 38.7, 30.9, 22.0, 12.1。IR(ATR, cm-1): 2955, 2925, 2864, 1705, 1594, 1585, 1456,
1390, 1379, 1260, 1134, 1003, 908, 803, 764, 699, 609。HRMS
[M+NH4]+ C15H26NO2の理論値:252.1964、測定値：252.1963。
【００６９】
実施例３：３−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の調製
【化６】
一般的な手順に従って、２，６−ジフルオロ安息香酸（４７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＰｈＬｉ（４．５５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、１．４５Ｍのジ−ｎ−ブチルエーテル溶液）から上記化合物を調製する。反応混合物を−３０℃で２時間撹拌する。本化合物を回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜９０：１０）で精製して、３−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（１８５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、２９％）を黄色の固体（融点１２２．５〜１２５℃）として得る。1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ: 7.53-7.40(m, 6H),
7.22-7.09(m, 2H)。13C
NMR(50 MHz, CDCl3) δ: 171.1, 159.8(d, J = 252.6
Hz), 142.8(d, J = 2.4 Hz), 139.0(d, J = 2.3 Hz), 131.7(d, J = 9.1 Hz), 128.5(2*C),
128.2(2*C), 128.1, 125.7(d, J = 3.2 Hz), 120.3(d, J = 15.7 Hz),
114.7(d, J = 21.6 Hz)。IR(ATR, cm-1): 2860,
2654, 1690, 1612, 1567, 1460, 1401, 1293, 1267, 1238, 1127, 1097, 897, 803,
771, 702, 549。HRMS [M]+ C13H9FO2の理論値:216.0587、実測値：216.0587。
【００７０】
実施例４：３−フルオロ−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸の調製
【化７】
ｎ−ＢｕＬｉ（７．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．３９Ｍのヘキサン溶液）を、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（２．０５７ｇ、１．４０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下する。反応混合物をこの温度で１時間撹拌した後、−５０℃まで温め、２，６−ジフルオロ安息香酸（７９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を添加する。反応混合物を−３０℃まで温め、この温度で２時間撹拌する。この溶液を、室温で水（２５ｍＬ）で加水分解し、２つの相を分離する。水相を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で洗浄する。次いで、水相をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８：２）で精製する。３−フルオロ−４−メトキシビフェニル−２−カルボン酸を無色の油として単離する（８０３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、６５％）。1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ:
7.50-7.30(m, 3H), 7.20-7.06(m, 2H), 6.97-6.90(m, 2H), 3.84(s, 3H)。13C NMR(50 MHz, CDCl3) δ: 171.1, 159.8(d, J = 252.1 Hz), 159.6, 142.4(d, J = 2.5 Hz),
131.6(d, J = 9.2 Hz), 131.4(d, J = 2.4 Hz), 129.4(2*C), 125.7(d, J =
3.1 Hz), 120.3(d, J = 15.7 Hz), 114.2(d, J = 21.5 Hz), 114.0(2*C),
55.2。IR(ATR, cm-1): 1703, 1698, 1610, 1514,
1462, 1455, 1288, 1236, 1178, 1094, 1029, 896, 806, 781, 692, 587。HRMS [M+H]+ C14H12FO3の理論値:247.0770、実測値：247.0780。
【００７１】
実施例５：２，６−ビス−（ジエチルアミノ）安息香酸の調製
【化８】
２，６−ジフルオロ安息香酸（４７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、リチウムジエチルアミド溶液（１５ｍｍｏｌ、３０ｍＬのＴＨＦで一般的な手順に従って調製）に−３０℃で滴下する。反応混合物を−３０℃で１時間撹拌した後、０℃で３時間撹拌する。反応混合物を室温で蒸留水（２０ｍＬ）で加水分解し、２つの相を分離する。水相（ＡＱ−１）を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相（ＯＲＧＡ１）をＭｇＳＯ４で乾燥する。ＯＲＧＡ１相は、２，６−ビス（ジエチルアミノ）安息香酸から誘導されたカルボン酸を主に含む。それを精製するために１ＮのＮａＯＨ水溶液１０ｍＬを添加し、反応混合物を減圧濃縮する。（１０％ＨＣｌ溶液によって）ｐＨを７に調整した後、ＡｃＯＥｔで抽出し、純粋な２，６−ビス（ジエチルアミノ）安息香酸を白色の固体として単離する（１８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）。次いで、水相ＡＱ−１をＨＣｌ溶液（１０％）でｐＨを７に調整し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相（ＯＲＧＡ２）をＭｇＳＯ４で乾燥する。ＯＲＧＡ２相は、純粋な２，６−ビス（ジエチルアミノ）安息香酸（２４０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を含む。（全体収率：４２０ｍｇ、５３％）。
【００７２】
同じ手順に従うが、出発物質として２，６−ジメトキシ安息香酸（５４６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を用いて、２，６−ビス（ジエチルアミノ）安息香酸を５３％の収率（４２０ｍｇ）で単離する。融点＝１１２〜１１４℃。1H NMR(CDCl3; 200 MHz) δ: 7.38(t;
J = 8.0 Hz, 1H), 6.90(d; J = 8.0 Hz; 2H), 3.21(q; J = 7.2 Hz; 8H), 1.11(t; J =
7.2 Hz; 12H)。NMR 13C(CDCl3;
100MHz): 167.1; 150.7; 131.3; 119.6; 115.6; 48.7; 11.9。IR(ATR,
cm-1): 3430; 2671; 2612; 2072; 1582; 1459; 1368; 1262。HRMS m/z C15H25N2O2([M]+)の理論値: 265.1871、実測値：265.1909。
【００７３】
実施例６：２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）−６−フルオロ安息香酸の調製
【化９】
２，６−ジフルオロ安息香酸（４７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、リチウム（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミド溶液（１５ｍｍｏｌ、３０ｍＬのＴＨＦで一般的な手順に従って調製）に室温で滴下する。この溶液を１時間室温で撹拌した後、６０℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温で蒸留水（２０ｍＬ）で加水分解し、２つの相を分離する。水相（ＡＱ−１）を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した後、ＨＣｌ溶液（１０％）でｐＨを７に調整し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相（ＯＲＧＡ２）をＭｇＳＯ４で乾燥する。ＯＲＧＡ２相は、純粋な２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）−６−フルオロ安息香酸（１９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を含む。（１０％ＨＣｌで）ｐＨを１に酸性化した後、残った水相をジクロロメタンで抽出する。得られた有機相（ＯＲＧＡ３）をＭｇＳＯ４で乾燥する。この有機相は、プロトン化した２−フルオロ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）安息香酸を含む。それを精製するために１ＮのＮａＯＨ水溶液１０ｍＬを添加し、反応混合物を減圧濃縮する。ｐＨを７に（１０％ＨＣｌで）酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した後、純粋な２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）−６−フルオロ安息香酸を濃いベージュ色の固体（３４０ｍｇ）として単離する。（全体収率：５３０ｍｇ、７２％）。融点＝１２０〜１２２℃。1H NMR(CDCl3; 200 MHz): 7.46(d;
JH,H = 8 Hz; JH,F = 6 Hz; 1H), 7.24(dd; J = 8.8 Hz; J =
7.2 Hz; 2H); 7.06(dd; JH,H = 8.8 Hz; JH,F = 9.6 Hz; 1H);
6.98(d; J = 8 Hz; 1H); 6.94(t; J = 7.2 Hz; 1H); 6.82(d; J = 8.8 Hz; 2H);
3.25(s; 3H)。NMR 13C(CDCl3; 100MHz): 166.0; 160.5(J = 260
Hz); 149.0; 148.3; 133.6(d, J = 10 Hz); 129.5; 123.7; 122.8; 121.4; 117.5;
114.1(d, J = 22 Hz); 41.4。NMR 19F(CDCl3,
376MHz) = -111.0。IR(ATR, cm-1): 3063; 1705;
1613; 1495; 1350; 1161; 1209; 995; 825; 756; 694; 608。
【００７４】
実施例７：２，６−ジ−ｓ−ブチル安息香酸の調製
【化１０】
ｓ−ブチルリチウム（１．２５Ｍのシクロヘキサン溶液、１２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、２，６−ジフルオロ安息香酸（４７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で添加する。０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を蒸留水（２０ｍＬ）で加水分解し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および減圧濃縮する。再結晶化（シクロヘキサン／酢酸エチル)後、２，６−ジ−ｓ−ブチル安息香酸を白色の固体として単離する（６５０ｍｇ、５６％）。融点＝１２５〜１２６℃。1H NMR(CDCl3; 200 MHz): 7.35(t; J = 7.8 Hz; 1H), 7.25(d; J
= 7.8 Hz; 2H), 2.72(m; 1H), 1.68(m; 2H), 1.26(d; J = 7.0 Hz; 3H), 0.85(t; J =
7.4 Hz; 3H)。13C
NMR(CDCl3; 100 MHz): 176.5; 143.5; 133.0; 129.0; 122.5; 39.4; 31.5;
22.5; 12.0。IR(ATR, cm-1): 2954; 2925; 2863;
1704; 1594; 1584; 1456; 1390; 1379; 1260; 1234; 1134。
【００７５】
実施例８：２−ｎ−ブチル−６−フルオロ安息香酸の調製
【化１１】
ｎ−ブチルリチウム（１．５５Ｍのシクロヘキサン溶液、７．１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、２，６−ジフルオロ安息香酸（７９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で添加する。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で加水分解する。水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＨＣｌ（１０％）を添加してｐＨを１に酸性化した後、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および減圧濃縮する。再結晶化（シクロヘキサン／酢酸エチル）後、２−フルオロ−６−ｎ−ブチル安息香酸を淡黄色の固体として単離する（５６０ｍｇ、５７％）。1H NMR(CDCl3; 200
MHz): 7.34(dd; JH,H = 8.2 Hz; JH,F = 5.6 Hz; 1H), 7.04(d;
J = 8.2 Hz; 1H), 6.96(dd; JH,H = 8.2 Hz; JH,F = 9.6 Hz; 1H),
2.81(t; J = 7.6 Hz; 2H), 1.68(m; 2H), 1.39(m; 2H), 0.91(t; J = 7.6 Hz; 3H)。13C NMR(CDCl3; 100 MHz): 172.1, 160.0(d; J = 250 Hz),
144.3; 132.0(d; J = 10 Hz); 131.2; 125.5(d; J = 14 Hz); 120.0(d; J = 21 Hz);
113.6; 33.6; 22.5; 13.8。IR(ATR, cm-1): 2960;
2873; 2662; 1704; 1615; 1576; 1466; 1405; 1293; 1125; 805; 774.8。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学合成の分野に関し、特に、本発明は、触媒の非存在下で、出発化合物の酸官能基の保護／脱保護の工程を含めずに、脱離基以外の少なくとも１つの電子求引性基を有する芳香族カルボン酸誘導体に対して芳香族求核置換を行うことができる新しい方法を提案する。
【背景技術】
【０００２】
芳香族求核置換は、その目的がよく知られ、かつ工業で広く使用されている反応である。しかし、芳香族求核置換は、広く報告されている欠点、特に、触媒を使用する必要性およびその後の化学的官能化のための炭素結合点として必要なカルボキシル官能基（ＣＯ２Ｈ）を保護／脱保護するという必要性を有する。
【０００３】
触媒は反応の終了時に捕捉および除去しなければならないため、その使用は制限されている。触媒は、汚染残留物であり、また、反応生成物中に微量の重金属を残しやすい（例えば、Konigsberger et al, Organic Process Research & Development 2003,
7, 733-742またはPink et al. Organic Process Research &
Development 2008, 12, 589-595を参照）。
【０００４】
カルボキシル官能基（ＣＯ２Ｈ）の保護／脱保護の必要性は、求核置換を制限する必要性としてみなされている。ＣＯ２Ｈ官能基は有機金属化合物と反応して一般に望ましくないケトン誘導体を生成することが一般に認められている(Jorgenson, M. J. Org. React.
1970, 18, 1. Ahn, T.; Cohen, T. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 203)。従って、求核置換反応の開始時におけるカルボキシル官能基の保護は必須の工程であると思われる。使用される保護基は一般に立体的に嵩高であり、求核置換を促進すると考えられている。
【０００５】
従って、触媒および保護／脱保護のこのような必要性を克服できるようになることは、化学および医薬品業界における絶えず続く技術的課題である。
【０００６】
フランス特許出願第１０５１２２６号では、当該出願人は、工業規模で高収率な芳香族求核置換方法と、最適化された数の工程を開示している。上記方法では、カルボン酸誘導体またはその塩に対して芳香族求核置換反応を行うが、前記誘導体は脱離基以外の電子求引性基によって置換されていない。
【０００７】
本出願人は、自らの研究を遂行している際に、驚くべきことに、出発化合物として、脱離基以外の電子求引性基によって置換されたカルボン酸誘導体、特にジフルオロ安息香酸の使用により、保護されていないにも関わらず、カルボン酸に対するあらゆる求核攻撃を回避できることが分かった。その結果、実験条件が精選され、かつ目的のイプソ置換生成物が主に得られる場合には、ケトンの生成は非常に僅かになる。特に、カルボキシル官能基のオルト位に第１のフッ素原子が存在し、かつ芳香族環の４位または６位に第２のフッ素原子を存在させることにより、カルボン酸を求核攻撃に対して不活性にする。従って、本発明により、副生成物の生成を最小にすることができる。
【発明の概要】
【０００８】
従って、本発明は、芳香族求核置換による芳香族カルボン酸誘導体の選択的調製方法に関し、本方法は、
１つのみのカルボキシル官能基を有する芳香族カルボン酸誘導体またはその塩、好ましくは、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩もしくは亜鉛塩、好ましくは安息香酸誘導体またはその塩であって、
− 前記カルボン酸誘導体は、カルボキシル官能基のオルト位に脱離基を有し、上記脱離基は、フッ素もしくは塩素原子またはキラルもしくは非キラルアルコキシ基であり、後者の場合、メトキシ基が好ましく、
− 前記カルボン酸誘導体は、少なくとも１つの電子求引性基、好ましくはフッ素原子によって、脱離基で占められていない環の位置で置換されている、
芳香族カルボン酸誘導体またはその塩を、
ＭＮｕ（式中、Ｍは金属であり、Ｎｕはキラルもしくは非キラル求核剤である）反応物と反応させるが、
但し、
− 脱離基がフッ素原子であり、パラ位に臭素原子が存在し、かつ残りの位置が水素原子によって置換されている場合、ＮｕＭはｉＢｕＭｇＣｌまたはＮｕＭｇＢｒ（式中、Ｎｕはエチル、イソブチルまたはシクロペンテニル基である）ではなく、
− 脱離基がフッ素原子であり、他方のオルト位にハロゲンが存在し、パラ位ならびに脱離基に隣接するメタ位にフッ素原子が存在し、かつ他方のメタ位が水素原子で置換されている場合、ＮｕＭは、ＮｕがＣ１〜６アルキルであるアルキル化剤ではなく、
− 出発化合物が２，３，４，６−テトラフルオロ安息香酸である場合、ＮｕＭはＭｅＭｇＢｒではなく、
前記芳香族求核置換反応を、触媒を用いず、出発化合物の酸官能基の保護／脱保護の工程を含めずに行い、
本方法は、上記反応では、反応中にケトン誘導体の生成が非常に僅かであるという点で選択的であることを特徴とする。
【０００９】
好ましくは、当該反応の出発製品である芳香族カルボン酸誘導体は、一般式（ＩＩ）の安息香酸誘導体：
【化１】
（式中、
− Ｒ１はＣＯ２Ｈであり、
− Ｒ２は、フッ素もしくは塩素原子またはキラルもしくは非キラルアルコキシ基、好ましくはＯＣＨ３であり、
− Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、Ｒ３は、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、あるいはＲ３は、Ｒ４と共に環を形成してもよく、
− Ｒ４は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、あるいはＲ４は、Ｒ３またはＲ５と共に環を形成していてもよく、
− Ｒ５は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、あるいはＲ５は、Ｒ４またはＲ６と共に環を形成していてもよく、
− Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、あるいはＲ６は、Ｒ５と共に環を形成していてもよいが、
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つは電子求引性基である）であり、
これを、
一般式ＮｕＭ（式中、Ｎｕは求核剤であり、Ｍは金属、好ましくは、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕまたは有機マグネシウム誘導体ＭｇＸ（式中、Ｘは、ハロゲン原子またはアルコキシ基、好ましくはＯＣＨ３である）である）の化合物（ＩＩＩ）と反応させ、
前記芳香族求核置換反応を、触媒を用いず、化合物（ＩＩ）の酸官能基の保護／脱保護の工程を含めずに行って、
少なくともＲ２がＮｕで置換されている一般式（ＩＩ）に対応する一般式（Ｉ）の化合物を選択的に得るが、
但し、
− 脱離基がフッ素原子であり、パラ位が臭素原子で置換されており、かつ残りの位置が水素原子によって置換されている場合、ＮｕＭは、ｉＢｕＭｇＣｌまたはＮｕＭｇＢｒ（式中、Ｎｕはエチル、イソブチルまたはシクロペンテニル基である）ではなく、
− 脱離基がフッ素原子であり、他方のオルト位にハロゲンが存在し、パラ位ならびに脱離基に隣接するメタ位にフッ素原子が存在し、かつ他方のメタ位は水素原子で占められている場合、ＮｕＭは、ＮｕがＣ１〜６アルキルであるアルキル化剤ではなく、
− 出発製品が２，３，４，６−テトラフルオロ安息香酸である場合、ＮｕＭはＭｅＭｇＢｒではない。
【００１０】
好ましい実施形態によれば、Ｒ４またはＲ６のうちの少なくとも一方は電子求引性基であり、他方は上に定義したとおりであり、本実施形態において、
− 第１の他の実施形態では、Ｒ６が電子求引性基である場合ならびにＲ４およびＲ５が環を形成していない場合、Ｒ３およびＲ４は一緒に、特に官能基で任意に置換された、芳香族環もしくは非芳香族環または複素環を形成していてもよく、
− 第２の他の実施形態では、Ｒ６が電子求引性基である場合ならびにＲ３およびＲ４が一緒に環を形成していない場合、Ｒ４およびＲ５は一緒に、特に官能基で任意に置換された、芳香族環もしくは非芳香族環または複素環を形成していてもよく、
− 第３の他の実施形態では、Ｒ４が電子求引性基である場合、Ｒ５およびＲ６は一緒に、特に官能基で任意に置換された、芳香族環もしくは非芳香族環または複素環を形成していてもよい。
【００１１】
一実施形態によれば、Ｒ３が、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基である場合、ＮｕＭによる脱離基Ｒ２の置換により、分子内反応が生じる。
【００１２】
一実施形態によれば、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は、その隣接位置のうちの１つが脱離基として機能することができる置換基で占められ、それにより分子内反応が生じる場合、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
手順
有利には、当該反応を−７８℃〜溶媒還流温度で行う。当該反応を、極性非プロトン性溶媒、好ましくは無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）もしくはジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、またはペンタン、ヘキサン、ヘプタンもしくはオクタンなどの炭化水素中で行うことが好ましい。
【００１４】
有利には、ＮｕＭ化合物を−７８℃〜溶媒還流温度で滴下することが好ましい。
【００１５】
当該溶液を撹拌した後、水で加水分解することが好ましい。有利には、加水分解を低温で行う。塩酸水溶液（２Ｎ）でｐＨを１に調整し、この溶液を適当な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を乾燥および真空濃縮する。粗生成物を再結晶化するかクロマトグラフィにかける。
【００１６】
本発明の一実施形態によれば、少なくとも１当量のＮｕＭを、１当量の出発芳香族カルボン酸誘導体に対して使用する。有利には、この当量に加えて、置換される出発分子の脱離基１つにつき１当量のＮｕＭを添加する。
【００１７】
本発明の別の実施形態によれば、芳香族カルボン酸誘導体の酸官能基に対応する金属塩を形成するために、１当量の出発芳香族カルボン酸誘導体に対して、少なくとも１当量の金属塩基、好ましくはブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化リチウムを使用し、置換される出発分子の脱離基１つにつき少なくとも１当量のＮｕＭを添加する。
【００１８】
非常に僅かな量（＜１０％）のケトンが生成されるため、当該反応は選択的である。本発明に係る反応方法で期待される収率は、４５〜１００％、好ましくは４５〜９０％、より好ましくは６０〜９０％である。
【００１９】
具体例
不斉炭素の存在
好ましい実施形態によれば、前記芳香族カルボン酸誘導体、好ましくは一般式（ＩＩ）の前記安息香酸誘導体および／または求核剤に不斉炭素が存在し、得られる一般式（Ｉ）の化合物は非対称である。非常に有利には、芳香族カルボン酸誘導体、好ましくは一般式（ＩＩ）の前記安息香酸誘導体は、少なくとも１つキラルな脱離基を有する。
【００２０】
キラル配位子の使用
具体的な実施形態では、キラル配位子を反応混合物に添加する。この配位子は、本発明の反応生成物（Ｉ）にキラリティを与えることを目的としている。
【００２１】
本発明によれば、前記キラル配位子を、キラルジアミン、キラルジエーテル、キラルアミノエーテル、多点結合キラルアミノエーテルおよびビスオキサゾリン配位子から選択してもよい。使用することができるキラル配位子の例を表１に示す。
【表１】
【００２２】
Ｒ２がフッ素または塩素原子である具体例
第１の実施形態によれば、Ｒ２がフッ素または塩素原子である場合、Ｎｕは置換または非置換アミンではなく、特に、Ｎｕはアニリン誘導体ではない。
【００２３】
第２の実施形態によれば、Ｒ２がフッ素または塩素原子である場合、Ｎｕは置換または非置換アミンではない。
【００２４】
第３の実施形態によれば、Ｒ２はフッ素または塩素原子であり、一般式ＮｕＭの化合物の求核剤はアニリン誘導体である。本実施形態では、第１の態様によれば、化合物ＮｕＭは、以下に記載する合成経路に従って得られるが、但し、ＮｕＭは、求核剤と、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムエトキシドおよびＬｉＨＭＤＳから選択される金属塩基との反応生成物ではない。本実施形態では、第２の態様によれば、化合物ＮｕＭは、求核剤とブチルリチウムとの反応によって得られる。
【００２５】
ジフルオロ安息香酸の具体例
本発明の方法の具体的な実施形態によれば、一般式（ＩＩ）の化合物は、
− Ｒ１はＣＯ２Ｈであり、
− Ｒ２およびＲ６はそれぞれ独立してフッ素原子であり、かつ
− Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子である。
【００２６】
このような具体的な化合物と求核剤ＮｕＭとの反応により、一置換または二置換された生成物のみが得られる。対応するケトンは生成されず、カルボキシル官能基は求核攻撃を受けない。
【００２７】
従って、以下の一置換された生成物または一置換および二置換された生成物の混合物が得られる：
【化２】
【００２８】
本発明に係る方法の別の具体的な実施形態によれば、一般式（ＩＩ）の化合物は、
− Ｒ１はＣＯ２Ｈであり、
− Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立してフッ素原子であり、かつ
− Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して水素原子である。
【００２９】
このような具体的な化合物と求核剤ＮｕＭとの反応により、一置換された生成物のみが生成される。対応するケトンは生成されず、カルボキシル官能基は求核攻撃を受けない。
【００３０】
一置換された生成物または一置換および二置換された生成物の混合物が得られる。
【化３】
【００３１】
ＮｕＭ化合物（ＩＩＩ）の入手
第１の実施形態によれば、化合物ＮｕＭを直接合成によって得てもよい(Carey & Sundberg,
Advanced Organic Chemistry, Part A Chapter 7, "Carbanions and Other
Nucleophilic Carbon Species", pp. 405-448)。
【００３２】
第２の実施形態によれば、化合物ＮｕＭを、リチウム塩およびアニオンラジカルから得てもよい(T. Cohen et al. JACS
1980, 102, 1201; JACS 1984, 106, 3245; Acc. Chem. Res, 1989, 22, 52)。
【００３３】
第３の実施形態によれば、化合物ＮｕＭを、金属−ハロゲン交換によって得てもよい(Parham, W. E.; Bradcher, C.
K. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 300-305)。
【００３４】
第４の実施形態によれば、化合物ＮｕＭを、配向性メタル化によって得てもよい(V. Snieckus, Chem. Rev, 1990,
90, 879; JOC 1989, 54, 4372)。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態によれば、化合物ＮｕＭは、求核剤とｎ−ＢｕＬｉとの反応によって得られる。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態によれば、化合物ＮｕＭは、求核剤と塩基、特に金属塩基または有機金属塩基との反応によって得られる。第１の実施形態によれば、当該塩基はＬｉＮＨ２ではない。第２の実施形態によれば、金属塩基は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムエトキシドおよびＬｉＨＭＤＳからなる群から選択されない。第３の実施形態によれば、当該塩基はブチルリチウムであり、本実施形態では、有利には、化合物ＮｕＭは、求核剤とｎ−ＢｕＬｉとの反応によって得られる。第４の実施形態によれば、当該塩基はキラルであり、ＮｕＭにキラリティを生じさせる。
【００３７】
好ましくは、Ｎｕは、表２、表３および表４に示すＮｕから選択される求核剤である。
【表２】
【表３】
【００３８】
本発明の第１の好ましい実施形態によれば、表２および表３では、Ｍは、ＬｉまたはＭｇである。
【００３９】
好ましい実施形態によれば、Ｍは、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｃｕ、ＺｎまたはＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲンまたはアルコキシである）であり、Ｎｕは、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＥｔ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＭｅ、ＮＭｅＢｎ、ＮＢｎ２、ＮＭｅＰｈ、ＮＨｔ−ＢｕまたはＮＰｈ２である。
【００４０】
有利には、表２および表３では、ＭがＭｇＸであり、Ｘがハロゲンである場合、ハロゲンは、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌから選択される。有利には、ＭがＭｇＸであり、Ｘがアルコキシである場合、アルコキシはＯＣＨ３またはＯＣ２Ｈ５である。本発明の好ましい実施形態によれば、ＭはＭｇＢｒまたはＭｇＯＣＨ３である。
【００４１】
本発明に係る好ましいキラルＮｕＭ化合物を以下の表４に例示する。
【表４】
【００４２】
本発明の具体的な実施形態によれば、表２〜表４のうちの１つに示す芳香族環の置換されていない位置はそれぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのＣ１〜１２アルキル基で置換されているか置換されていないアミンで置換されていてもよい。
【００４３】
好ましくは、Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＢｒであり、好ましくは、Ｎｕは、ｎ−Ｂｕ、ｓ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、メチル、フェニル、２−ＭｅＣ６Ｈ４、２−ＭｅＯＣ６Ｈ４、４−ＭｅＣ６Ｈ４、４−ＭｅＯＣ６Ｈ４またはナフタレンである。
【００４４】
好ましいＮｕＭ化合物は、ｎ−Ｂｕｌｉ、ｓ−Ｂｕｌｉ、ｔ−Ｂｕｌｉ、ＭｅＬｉ、ＰｈＬｉ、ＰｈＭｇＢｒ、２−ＭｅＣ６Ｈ４Ｌｉ、２−ＭｅＯＣ６Ｈ４Ｌｉ、４−ＭｅＣ６Ｈ４Ｌｉ、４−ＭｅＯＣ６Ｈ４Ｌｉ、１−Ｌｉナフタレン、２−Ｌｉナフタレンである。
【００４５】
定義
本発明の意味では、「アリール」という用語は、フェニル基、ビフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基およびビナフチル基を挙げることができる１つまたは複数の芳香族環（２つの環が存在する場合は、ビアリールと呼ぶ）を有する５〜２０個、好ましくは６〜１２個の炭素原子からなる単環系または多環系を意味する。アリールという用語は、酸素、窒素または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むあらゆる芳香族環も意味する。アリール基は、ヒドロキシル基、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状アルキル基（特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル）、アルコキシ基、またはハロゲン原子（特に臭素、塩素およびヨウ素）の中から互いに独立して選択された１〜３つの置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
「触媒」という用語は、反応の速度を上昇させるために前記反応に関与するが、反応中または反応の終了時に再生または除去されるあらゆる製品を指す。
【００４７】
「カルボキシル官能基（ＣＯ２Ｈ）を保護する」とは、前記官能基に、求核剤に関するカルボキシル官能基の反応性を消失させる基を付加することを意味し、この基は、オキサゾリンであってもよく、オキサゾリン官能基以外の数多くの化学基：２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニルエステル(Hattori, T.; Satoh, T.; Miyano, S. Synthesis 1996, 514. Koshiishi,
E.; Hattori, T.; Ichihara, N.; Miyano, S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002,
377)、アミド(Kim, D.; Wang, L.; Hale, J. J.; Lynch, C. L.;
Budhu, R. J.; MacCoss, M.; Mills, S. G.; Malkowitz, L.; Gould, S. L.; DeMartino,
J. A.; Springer, M. S.; Hazuda, D.; Miller, M.; Kessler, J.; Hrin, R. C.;
Carver, G.; Carella, A.; Henry, K.; Lineberger, J.; Schleif, W. A.; Emini, E.
A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15(8), 2129)、アルキルアミド(Guo,
Z.; Schultz, A. G. Tetrahedron Lett. 2001, 42(9), 1603)、ジアルキルアミド(Hoarau, C.; Couture, A.; Deniau, E.; Grandclaudon, P. Synthesis
2000)、１−イミダゾリル (Figge, A.; Altenbach, H. J.; Brauer, D.
J.; Tielmann, P. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13(2), 137)、２−オキサゾリル(Cram, D. J.; Bryant, J. A.; Doxsee, K. M. Chem. Lett. 1987, 19)、２−チアゾリルなどが、ＣＯ２Ｈ官能基を保護するために使用される。
【００４８】
「脱離基」とは、求核剤との置換反応中にそれを芳香族炭素原子に結合させるシグマ結合の２つの電子を生成する基を意味し、本発明によれば、脱離基はキラルまたは非キラルであってもよく、本発明の好ましい実施形態によれば、脱離基はキラルであり、本発明によれば、脱離基は電子求引性または非電子求引性であってもよい。
【００４９】
「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するあらゆる直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素鎖、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００５０】
「アルコキシ」とは、あらゆるＯ−アルキルまたはＯ−アリール基を意味する。
【００５１】
「アルケニル」とは、炭素原子数２〜１２、好ましくは炭素原子数２〜６の少なくとも１つの二重結合を有するあらゆる直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖を意味する。
【００５２】
「アルキニル」とは、炭素原子数２〜１２、好ましくは炭素原子数２〜６の少なくとも１つの三重結合を有するあらゆる直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖を意味する。
【００５３】
「アミン」とは、１つまたは複数の水素原子を有機ラジカルで置換することによってアンモニアＮＨ３から誘導されるあらゆる化合物を意味する。本発明によれば、好ましいアミンはアニリン誘導体である。
【００５４】
「官能基」とは、それを含有する分子に特異的な反応性を与える原子の集合体を含む下位分子構造、例えば、オキシ、カルボニル、カルボキシおよびスルホニル基などを意味する。
【００５５】
「求核剤」とは、その特性が、非共有電子対を有する帯電したか帯電していない少なくとも１つの原子を含むことである非環式または環式化合物を意味する。本発明の好ましい実施形態によれば、「求核剤」とは、その特性が、非共有電子対を有する帯電した、好ましくは負に帯電した少なくとも１つの原子を含むことである非環式または環式化合物を意味する。
【００５６】
「キラルであってもよい求核剤」とは、少なくとも１つの不斉炭素を有する求核剤を意味する。
【００５７】
「電子求引性基」とは、特に芳香族基の置換基、例えば、特に、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＣＨ＝ＮＲ、（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ、（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ、ＣＳ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＳＯ３Ｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、またはＢ（ＯＲ）３型（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたは水素原子である）の基である場合に、電子を引きつける能力を有する官能基を意味する。アミンおよびアルコキシ基は電子求引性基ではない。
【００５８】
「複素環」とは、アルキルで任意に置換された、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択された１〜２個のヘテロ原子を含む５員または６員の環を有する環を意味する。
【００５９】
「ＭＮｕ」とは、Ｍが金属であり、かつＮｕが独立した求核剤または一般式（ＩＩ）の安息香酸誘導体の芳香族環の置換基である反応物を意味し、前記置換基は、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる。Ｎｕが（ＩＩ）の芳香族環の置換基である場合、芳香族求核置換反応は、置換基上に形成されたＭＮｕ官能基とカルボン酸官能基に対してオルト位にある脱離基との間で分子内で生じる。
【００６０】
本発明は、非限定的に本発明に係る方法を例示する以下の実施例を見れば、より理解することができる。
【実施例】
【００６１】
全ての反応を、無水溶媒を用いて不活性雰囲気下で行う(Gordon, J. A.; Ford, R. A. The Chemist's Companion, Wiley J. and
Sons, New York, 1972)。無水THF GTS100ステーション(Glass Technology社)によってＴＨＦを蒸留する。アルキルリチウム誘導体を、Ｎ−ベンジルベンズアミドで定期的に滴定する(Burchat, A. F.;
Chong, J. M.; Nielsen, N. J. Organomet. Chem. 1997, 542, 281)。
【００６２】
Ｓ−ブチルリチウム（１．４Ｍのシクロヘキサン溶液）、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液）、ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン溶液）およびフェニルリチウム（１．８Ｍのジブチルエーテル溶液）は、Acros Chemicals and Aldrich
Chemical Company社から販売されている。
【００６３】
プロトン１Ｈ（４００ＭＨｚまたは２００ＭＨｚ）および炭素１３Ｃ（５０ＭＨｚまたは１００．６ＭＨｚ）の核磁気共鳴スペクトルを、Bruker AC 400またはDPX 200装置で記録した。化学シフトδは１００万分の１（ｐｐｍ）で表す。
【００６４】
ＣＤＣｌ３を溶媒として使用する場合は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部基準として使用する。アセトン−ｄ６およびＤＭＳＯ−ｄ６の場合は、溶媒の信号に対して化学シフトを得る。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で表す。ＮＭＲスペクトルを記述するために以下の省略形を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｓｅｐｔ（七重線）。
【００６５】
高分解能分光計(GCT First High-Resolution
Micromass)を用いて化学衝撃モードまたは電界イオン化モードで質量スペクトルを記録した。正確な質量測定のために得られる精度は４桁である。
【００６６】
ジフ＝シュル＝イヴェットにあるＩＣＳＮの微量分析センターで元素分析を行った。Ｎｉｃｏｌｅｔ（登録商標）Ａｖａｔａｒ（登録商標）３７０ＤＴＧＳ分光計で赤外線スペクトルを記録した。Buchi Melting Point B-540装置で融点を測定した。
【００６７】
実施例１：２−ｎ−ブチル−６−フルオロ安息香酸の調製
【化４】
ｎ−ＢｕＬｉ（６．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．６Ｍのヘキサン溶液）を、２，６−ジフルオロ安息香酸（７９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に−７８℃で添加する。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した後、ヨードメタン（１．２５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を、室温で水（２０ｍＬ）で加水分解し、２つの相を分離する。水相を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で洗浄する。次いで、水相をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製して、２−ブチル−６−フルオロ安息香酸（４２５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、４３％）を黄色の油として得る。加水分解前にヨードメタンを添加しても反応の結果は変わらない。1H NMR(400 MHz, CDCl3)
δ: 11.04(s 大きい, 1H), 7.35(td, JHF = 5.7 Hz, J = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.05(d, J = 7.6 Hz,
1H, H4), 6.97(dd, J = 8.2 Hz, JHF = 9.6 Hz, 1H, H6), 2.81(t, J = 7.8 Hz, 2H),
1.62(m, 2H) 1.38(m, 2H), 0.93(t, J = 7.3 Hz, 3H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ: 171.6,
160.3(d, J = 253 Hz), 144.2(d, J = 1.3 Hz), 131.9(d, J = 9.2 Hz), 120.0(d, J = 14.3
Hz), 125.5(d, J = 3.2 Hz), 113.4(d, J = 21.8 Hz), 33.5, 33.2, 22.5, 13.8。IR(ATR, cm-1): 2960, 2873, 2662, 2873, 1704, 1615, 1576,
1467, 1405, 1293, 1125, 805, 775。HRMS [M+NH4]+
C11H17NO2F:の理論値：214.1243、測定値：214.1246。
【００６８】
実施例２：２，６−ジ−ｓｅｃ−ブチル安息香酸の調製
【化５】
実施例１の手順に従って、２，６-ジフルオロ安息香酸（７９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびｓ−ＢｕＬｉ（１０．７ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、１．４Ｍのシクロヘキサン溶液）から上記化合物を調製する。反応混合物を０℃で４時間撹拌する。結晶化（シクロヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、２，６−ジ−ｓｅｃ-ブチル安息香酸（６５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、５５％）を白色の固体（融点１２５〜１２６℃）として得た。加水分解前にヨードメタンを添加しても反応の結果は変わらない。1H NMR(400 MHz, CDCl3)
δ: 7.36(t,
J = 7.8 Hz, 1H), 7.13(d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.73(sext, J = 7.0 Hz, 2H), 1.75-1.55(m,
4H), 1.27(dd, J = 1.6 Hz, J = 6.8 Hz, 6H), 0.85(t, J = 7.4 Hz, 6H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ: 176.2, 143.2, 133.4, 129.5, 122.8, 38.7, 30.9, 22.0, 12.1。IR(ATR, cm-1): 2955, 2925, 2864, 1705, 1594, 1585, 1456,
1390, 1379, 1260, 1134, 1003, 908, 803, 764, 699, 609。HRMS
[M+NH4]+ C15H26NO2の理論値:252.1964、測定値：252.1963。
【００６９】
実施例３：３−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の調製
【化６】
一般的な手順に従って、２，６−ジフルオロ安息香酸（４７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＰｈＬｉ（４．５５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、１．４５Ｍのジ−ｎ−ブチルエーテル溶液）から上記化合物を調製する。反応混合物を−３０℃で２時間撹拌する。本化合物を回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜９０：１０）で精製して、３−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（１８５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、２９％）を黄色の固体（融点１２２．５〜１２５℃）として得る。1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ: 7.53-7.40(m, 6H),
7.22-7.09(m, 2H)。13C
NMR(50 MHz, CDCl3) δ: 171.1, 159.8(d, J = 252.6
Hz), 142.8(d, J = 2.4 Hz), 139.0(d, J = 2.3 Hz), 131.7(d, J = 9.1 Hz), 128.5(2*C),
128.2(2*C), 128.1, 125.7(d, J = 3.2 Hz), 120.3(d, J = 15.7 Hz),
114.7(d, J = 21.6 Hz)。IR(ATR, cm-1): 2860,
2654, 1690, 1612, 1567, 1460, 1401, 1293, 1267, 1238, 1127, 1097, 897, 803,
771, 702, 549。HRMS [M]+ C13H9FO2の理論値:216.0587、実測値：216.0587。
【００７０】
実施例４：３−フルオロ−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸の調製
【化７】
ｎ−ＢｕＬｉ（７．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．３９Ｍのヘキサン溶液）を、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（２．０５７ｇ、１．４０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下する。反応混合物をこの温度で１時間撹拌した後、−５０℃まで温め、２，６−ジフルオロ安息香酸（７９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を添加する。反応混合物を−３０℃まで温め、この温度で２時間撹拌する。この溶液を、室温で水（２５ｍＬ）で加水分解し、２つの相を分離する。水相を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で洗浄する。次いで、水相をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８：２）で精製する。３−フルオロ−４−メトキシビフェニル−２−カルボン酸を無色の油として単離する（８０３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、６５％）。1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ:
7.50-7.30(m, 3H), 7.20-7.06(m, 2H), 6.97-6.90(m, 2H), 3.84(s, 3H)。13C NMR(50 MHz, CDCl3) δ: 171.1, 159.8(d, J = 252.1 Hz), 159.6, 142.4(d, J = 2.5 Hz),
131.6(d, J = 9.2 Hz), 131.4(d, J = 2.4 Hz), 129.4(2*C), 125.7(d, J =
3.1 Hz), 120.3(d, J = 15.7 Hz), 114.2(d, J = 21.5 Hz), 114.0(2*C),
55.2。IR(ATR, cm-1): 1703, 1698, 1610, 1514,
1462, 1455, 1288, 1236, 1178, 1094, 1029, 896, 806, 781, 692, 587。HRMS [M+H]+ C14H12FO3の理論値:247.0770、実測値：247.0780。
【００７１】
実施例５：２，６−ビス−（ジエチルアミノ）安息香酸の調製
【化８】
２，６−ジフルオロ安息香酸（４７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、リチウムジエチルアミド溶液（１５ｍｍｏｌ、３０ｍＬのＴＨＦで一般的な手順に従って調製）に−３０℃で滴下する。反応混合物を−３０℃で１時間撹拌した後、０℃で３時間撹拌する。反応混合物を室温で蒸留水（２０ｍＬ）で加水分解し、２つの相を分離する。水相（ＡＱ−１）を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相（ＯＲＧＡ１）をＭｇＳＯ４で乾燥する。ＯＲＧＡ１相は、２，６−ビス（ジエチルアミノ）安息香酸から誘導されたカルボン酸を主に含む。それを精製するために１ＮのＮａＯＨ水溶液１０ｍＬを添加し、反応混合物を減圧濃縮する。（１０％ＨＣｌ溶液によって）ｐＨを７に調整した後、ＡｃＯＥｔで抽出し、純粋な２，６−ビス（ジエチルアミノ）安息香酸を白色の固体として単離する（１８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）。次いで、水相ＡＱ−１をＨＣｌ溶液（１０％）でｐＨを７に調整し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相（ＯＲＧＡ２）をＭｇＳＯ４で乾燥する。ＯＲＧＡ２相は、純粋な２，６−ビス（ジエチルアミノ）安息香酸（２４０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を含む。（全体収率：４２０ｍｇ、５３％）。
【００７２】
同じ手順に従うが、出発物質として２，６−ジメトキシ安息香酸（５４６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を用いて、２，６−ビス（ジエチルアミノ）安息香酸を５３％の収率（４２０ｍｇ）で単離する。融点＝１１２〜１１４℃。1H NMR(CDCl3; 200 MHz) δ: 7.38(t;
J = 8.0 Hz, 1H), 6.90(d; J = 8.0 Hz; 2H), 3.21(q; J = 7.2 Hz; 8H), 1.11(t; J =
7.2 Hz; 12H)。NMR 13C(CDCl3;
100MHz): 167.1; 150.7; 131.3; 119.6; 115.6; 48.7; 11.9。IR(ATR,
cm-1): 3430; 2671; 2612; 2072; 1582; 1459; 1368; 1262。HRMS m/z C15H25N2O2([M]+)の理論値: 265.1871、実測値：265.1909。
【００７３】
実施例６：２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）−６−フルオロ安息香酸の調製
【化９】
２，６−ジフルオロ安息香酸（４７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、リチウム（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミド溶液（１５ｍｍｏｌ、３０ｍＬのＴＨＦで一般的な手順に従って調製）に室温で滴下する。この溶液を１時間室温で撹拌した後、６０℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温で蒸留水（２０ｍＬ）で加水分解し、２つの相を分離する。水相（ＡＱ−１）を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した後、ＨＣｌ溶液（１０％）でｐＨを７に調整し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相（ＯＲＧＡ２）をＭｇＳＯ４で乾燥する。ＯＲＧＡ２相は、純粋な２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）−６−フルオロ安息香酸（１９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を含む。（１０％ＨＣｌで）ｐＨを１に酸性化した後、残った水相をジクロロメタンで抽出する。得られた有機相（ＯＲＧＡ３）をＭｇＳＯ４で乾燥する。この有機相は、プロトン化した２−フルオロ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）安息香酸を含む。それを精製するために１ＮのＮａＯＨ水溶液１０ｍＬを添加し、反応混合物を減圧濃縮する。ｐＨを７に（１０％ＨＣｌで）酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した後、純粋な２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）−６−フルオロ安息香酸を濃いベージュ色の固体（３４０ｍｇ）として単離する。（全体収率：５３０ｍｇ、７２％）。融点＝１２０〜１２２℃。1H NMR(CDCl3; 200 MHz): 7.46(d;
JH,H = 8 Hz; JH,F = 6 Hz; 1H), 7.24(dd; J = 8.8 Hz; J =
7.2 Hz; 2H); 7.06(dd; JH,H = 8.8 Hz; JH,F = 9.6 Hz; 1H);
6.98(d; J = 8 Hz; 1H); 6.94(t; J = 7.2 Hz; 1H); 6.82(d; J = 8.8 Hz; 2H);
3.25(s; 3H)。NMR 13C(CDCl3; 100MHz): 166.0; 160.5(J = 260
Hz); 149.0; 148.3; 133.6(d, J = 10 Hz); 129.5; 123.7; 122.8; 121.4; 117.5;
114.1(d, J = 22 Hz); 41.4。NMR 19F(CDCl3,
376MHz) = -111.0。IR(ATR, cm-1): 3063; 1705;
1613; 1495; 1350; 1161; 1209; 995; 825; 756; 694; 608。
【００７４】
実施例７：２，６−ジ−ｓ−ブチル安息香酸の調製
【化１０】
ｓ−ブチルリチウム（１．２５Ｍのシクロヘキサン溶液、１２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、２，６−ジフルオロ安息香酸（４７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で添加する。０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を蒸留水（２０ｍＬ）で加水分解し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および減圧濃縮する。再結晶化（シクロヘキサン／酢酸エチル)後、２，６−ジ−ｓ−ブチル安息香酸を白色の固体として単離する（６５０ｍｇ、５６％）。融点＝１２５〜１２６℃。1H NMR(CDCl3; 200 MHz): 7.35(t; J = 7.8 Hz; 1H), 7.25(d; J
= 7.8 Hz; 2H), 2.72(m; 1H), 1.68(m; 2H), 1.26(d; J = 7.0 Hz; 3H), 0.85(t; J =
7.4 Hz; 3H)。13C
NMR(CDCl3; 100 MHz): 176.5; 143.5; 133.0; 129.0; 122.5; 39.4; 31.5;
22.5; 12.0。IR(ATR, cm-1): 2954; 2925; 2863;
1704; 1594; 1584; 1456; 1390; 1379; 1260; 1234; 1134。
【００７５】
実施例８：２−ｎ−ブチル−６−フルオロ安息香酸の調製
【化１１】
ｎ−ブチルリチウム（１．５５Ｍのシクロヘキサン溶液、７．１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、２，６−ジフルオロ安息香酸（７９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で添加する。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で加水分解する。水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＨＣｌ（１０％）を添加してｐＨを１に酸性化した後、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および減圧濃縮する。再結晶化（シクロヘキサン／酢酸エチル）後、２−フルオロ−６−ｎ−ブチル安息香酸を淡黄色の固体として単離する（５６０ｍｇ、５７％）。1H NMR(CDCl3; 200
MHz): 7.34(dd; JH,H = 8.2 Hz; JH,F = 5.6 Hz; 1H), 7.04(d;
J = 8.2 Hz; 1H), 6.96(dd; JH,H = 8.2 Hz; JH,F = 9.6 Hz; 1H),
2.81(t; J = 7.6 Hz; 2H), 1.68(m; 2H), 1.39(m; 2H), 0.91(t; J = 7.6 Hz; 3H)。13C NMR(CDCl3; 100 MHz): 172.1, 160.0(d; J = 250 Hz),
144.3; 132.0(d; J = 10 Hz); 131.2; 125.5(d; J = 14 Hz); 120.0(d; J = 21 Hz);
113.6; 33.6; 22.5; 13.8。IR(ATR, cm-1): 2960;
2873; 2662; 1704; 1615; 1576; 1466; 1405; 1293; 1125; 805; 774.8。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
芳香族求核置換による芳香族カルボン酸誘導体の調製方法であって、
１つのみのカルボキシル官能基を有する芳香族カルボン酸誘導体またはその塩、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム塩もしくは亜鉛塩、好ましくは安息香酸誘導体またはその塩であって、
− 前記カルボン酸誘導体は、カルボキシル官能基のオルト位に脱離基を有し、前記脱離基は、好ましくはフッ素または塩素原子またはキラルもしくは非キラルアルコキシ基であり、後者の場合、メトキシ基が好ましく、
− 前記カルボン酸誘導体は、前記脱離基以外の少なくとも１つの電子求引性基、好ましくはフッ素原子で置換されている、
芳香族カルボン酸誘導体またはその塩を、
ＭＮｕ（式中、Ｍは金属であり、Ｎｕはキラルもしくは非キラル求核剤である）反応物と反応させるが、
但し、
− 前記脱離基がフッ素原子であり、臭素原子がパラ位にあり、かつ残りの位置が水素原子によって置換されている場合、ＮｕＭはｉＢｕＭｇＣｌまたはＮｕＭｇＢｒ（式中、Ｎｕはエチルもしくはイソブチルまたはシクロペンテニル基である）ではなく、
− 前記脱離基がフッ素原子であり、他方のオルト位にハロゲンが存在し、パラ位ならびに前記脱離基に隣接するメタ位にフッ素原子が存在し、かつ他方のメタ位に水素原子が存在する場合、ＮｕＭはＮｕがＣ１〜６アルキルであるアルキル化剤ではなく、
− 前記出発化合物が２，３，４，６−テトラフルオロ安息香酸である場合、ＮｕＭはＭｅＭｇＢｒではなく、
前記芳香族求核置換反応を、触媒を用いず、前記出発化合物の酸官能基の保護／脱保護の工程を含めずに行い、
本方法は、前記反応では、前記反応中にケトン誘導体の生成が非常に僅かであるという点で選択的であることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記反応の出発化合物である前記カルボン酸誘導体は、一般式（ＩＩ）の安息香酸誘導体：
【化１】
(II)
（式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｈであり、
Ｒ２は、フッ素または塩素原子またはキラルもしくは非キラルアルコキシ基、好ましくはＯＣＨ３であり、
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、Ｒ３は塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、あるいは、Ｒ３はＲ４と共に環を形成してもよく、
Ｒ４は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、あるいは、Ｒ４は、Ｒ３もしくはＲ５と共に環を形成していてもよく、
Ｒ５は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、あるいは、Ｒ５は、Ｒ４もしくはＲ６と共に環を形成してもよく、
Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、Ｒ６は、Ｒ５と共に環を形成してもよいが、
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つは電子求引性基である）であり、
これを、
一般式ＮｕＭ（式中、Ｎｕは求核剤であり、Ｍは金属、好ましくはＬｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕまたは有機マグネシウム誘導体ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲン原子またはアルコキシ基、好ましくはＯＣＨ３である）である）の化合物（ＩＩＩ）と反応させ、
前記芳香族求核置換反応を、触媒を用いず、前記化合物（ＩＩ）の酸官能基の保護／脱保護の工程を含めずに行って、
少なくともＲ２がＮｕで置換されている一般式（ＩＩ）に対応する一般式（Ｉ）の化合物を選択的に得るが、
但し、
− 前記脱離基がフッ素原子であり、臭素原子がパラ位にあり、かつ残りの位置が水素原子によって置換されている場合、ＮｕＭはｉＢｕＭｇＣｌまたはＮｕＭｇＢｒ（式中、Ｎｕはエチルもしくはイソブチルまたはシクロペンテニル基である）ではなく、
− 前記脱離基がフッ素原子であり、他方のオルト位にハロゲンが存在し、パラ位ならびに前記脱離基に隣接するメタ位にフッ素原子が存在し、かつ他方のメタ位に水素原子が存在する場合、ＮｕＭはＮｕがＣ１〜６アルキルであるアルキル化剤ではなく、
− 前記出発化合物が２，３，４，６−テトラフルオロ安息香酸である場合、ＮｕＭはＭｅＭｇＢではないことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＮｕＭは、ＭがＬｉ、Ｍｇ、Ｃｕ、ＺｎまたはＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲンまたはアルコキシである）であり、Ｎｕが以下に記載するとおりであるＮｕＭである、請求項１または２に記載の方法。
【表１】
【請求項４】
ＮｕＭは、ＭがＬｉ、Ｍｇ、Ｃｕ、ＺｎまたはＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲンまたはアルコキシである）であり、ＮｕがＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＥｔ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＭｅ、ＮＭｅＢｎ、ＮＢｎ２、ＮＭｅＰｈ、ＮＨｔ−Ｂｕ、ＮＰｈ２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ＮｕＭは、ＭがＬｉ、Ｍｇ、Ｃｕ、ＺｎまたはＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲンまたはアルコキシである）であり、Ｎｕが以下に記載するとおりであるＮｕＭである、請求項１または４のいずれか１項に記載の方法。
【表２】
【請求項６】
ＮｕＭは、ＭがＬｉまたはＭｇであり、Ｎｕが以下に記載するとおりであるＮｕＭである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【表３】
【請求項７】
不斉炭素が前記芳香族カルボン酸誘導体の脱離基および／または前記求核剤に存在し、得られる一般式（Ｉ）の化合物が非対称である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
１当量の出発カルボン酸誘導体に対して、少なくとも１当量のＮｕＭを使用する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記芳香族カルボン酸誘導体の酸官能基に対応する金属塩を形成するために、１当量の出発芳香族カルボン酸誘導体に対して、少なくとも１当量の金属塩基、好ましくはブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化リチウムを使用し、置換される出発分子の脱離基１つにつき、少なくとも１当量のＮｕＭを添加する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
芳香族求核置換による芳香族カルボン酸誘導体の調製方法であって、
１つのみのカルボキシル官能基を有する芳香族カルボン酸誘導体またはその塩、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム塩もしくは亜鉛塩、好ましくは安息香酸誘導体またはその塩であって、
− 前記カルボン酸誘導体は、カルボキシル官能基のオルト位に脱離基を有し、前記脱離基は、好ましくはフッ素または塩素原子またはキラルもしくは非キラルアルコキシ基であり、後者の場合、メトキシ基が好ましく、
− 前記カルボン酸誘導体は、前記脱離基以外の少なくとも１つの電子求引性基、好ましくはフッ素原子で置換されている、
芳香族カルボン酸誘導体またはその塩を、
ＭＮｕ（式中、Ｍは金属であり、Ｎｕはキラルもしくは非キラル求核剤である）反応物と反応させるが、
但し、
− 前記脱離基がフッ素原子であり、臭素原子がパラ位にあり、かつ残りの位置が水素原子によって置換されている場合、ＮｕＭはｉＢｕＭｇＣｌまたはＮｕＭｇＢｒ（式中、Ｎｕはエチルもしくはイソブチルまたはシクロペンテニル基である）ではなく、
− 前記脱離基がフッ素原子であり、他方のオルト位にハロゲンが存在し、パラ位ならびに前記脱離基に隣接するメタ位にフッ素原子が存在し、かつ他方のメタ位に水素原子が存在する場合、ＮｕＭはＮｕがＣ１〜６アルキルであるアルキル化剤ではなく、
− 前記出発化合物が２，３，４，６−テトラフルオロ安息香酸である場合、ＮｕＭはＭｅＭｇＢｒではなく、
前記芳香族求核置換反応を、触媒を用いず、前記出発化合物の酸官能基の保護／脱保護の工程を含めずに行い、
本方法は、前記反応では、前記反応中にケトン誘導体の生成が非常に僅かであるという点で選択的であることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記反応の出発化合物である前記カルボン酸誘導体は、一般式（ＩＩ）の安息香酸誘導体：
【化１】
(II)
（式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｈであり、
Ｒ２は、フッ素または塩素原子またはキラルもしくは非キラルアルコキシ基、好ましくはＯＣＨ３であり、
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、Ｒ３は塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、あるいは、Ｒ３はＲ４と共に環を形成してもよく、
Ｒ４は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、あるいは、Ｒ４は、Ｒ３もしくはＲ５と共に環を形成していてもよく、
Ｒ５は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、あるいは、Ｒ５は、Ｒ４もしくはＲ６と共に環を形成してもよく、
Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、あるいは１つまたは２つのアルキル基もしくは電子求引性基で置換されているか置換されていないアミンであるか、塩基および金属の存在下で反応してＭＮｕを形成することができる置換基であるか、Ｒ６は、Ｒ５と共に環を形成してもよいが、
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つは電子求引性基である）であり、
これを、
一般式ＮｕＭ（式中、Ｎｕは求核剤であり、Ｍは金属、好ましくはＬｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕまたは有機マグネシウム誘導体ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲン原子またはアルコキシ基、好ましくはＯＣＨ３である）である）の化合物（ＩＩＩ）と反応させ、
前記芳香族求核置換反応を、触媒を用いず、前記化合物（ＩＩ）の酸官能基の保護／脱保護の工程を含めずに行って、
少なくともＲ２がＮｕで置換されている一般式（ＩＩ）に対応する一般式（Ｉ）の化合物を選択的に得るが、
但し、
− 前記脱離基がフッ素原子であり、臭素原子がパラ位にあり、かつ残りの位置が水素原子によって置換されている場合、ＮｕＭはｉＢｕＭｇＣｌまたはＮｕＭｇＢｒ（式中、Ｎｕはエチルもしくはイソブチルまたはシクロペンテニル基である）ではなく、
− 前記脱離基がフッ素原子であり、他方のオルト位にハロゲンが存在し、パラ位ならびに前記脱離基に隣接するメタ位にフッ素原子が存在し、かつ他方のメタ位に水素原子が存在する場合、ＮｕＭはＮｕがＣ１〜６アルキルであるアルキル化剤ではなく、
− 前記出発化合物が２，３，４，６−テトラフルオロ安息香酸である場合、ＮｕＭはＭｅＭｇＢではないことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＮｕＭは、ＭがＬｉ、Ｍｇ、Ｃｕ、ＺｎまたはＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲンまたはアルコキシである）であり、Ｎｕが以下に記載するとおりであるＮｕＭである、請求項１または２に記載の方法。
【表１】
【請求項４】
ＮｕＭは、ＭがＬｉ、Ｍｇ、Ｃｕ、ＺｎまたはＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲンまたはアルコキシである）であり、ＮｕがＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＥｔ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＭｅ、ＮＭｅＢｎ、ＮＢｎ２、ＮＭｅＰｈ、ＮＨｔ−Ｂｕ、ＮＰｈ２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ＮｕＭは、ＭがＬｉ、Ｍｇ、Ｃｕ、ＺｎまたはＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲンまたはアルコキシである）であり、Ｎｕが以下に記載するとおりであるＮｕＭである、請求項１または４のいずれか１項に記載の方法。
【表２】
【請求項６】
ＮｕＭは、ＭがＬｉまたはＭｇであり、Ｎｕが以下に記載するとおりであるＮｕＭである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【表３】
【請求項７】
不斉炭素が前記芳香族カルボン酸誘導体の脱離基および／または前記求核剤に存在し、得られる一般式（Ｉ）の化合物が非対称である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
１当量の出発カルボン酸誘導体に対して、少なくとも１当量のＮｕＭを使用する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記芳香族カルボン酸誘導体の酸官能基に対応する金属塩を形成するために、１当量の出発芳香族カルボン酸誘導体に対して、少なくとも１当量の金属塩基、好ましくはブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化リチウムを使用し、置換される出発分子の脱離基１つにつき、少なくとも１当量のＮｕＭを添加する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５１９７１５（Ｐ２０１３−５１９７１５Ａ）
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５３３８０（Ｐ２０１２−５５３３８０）
【出願日】平成２３年２月１８日（２０１１．２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１１／０５０３４９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０１６０４
【国際公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【出願人】（５１２２１１７５２）センター ナショナル デ ラ リシェルシェ サイエンティフィック (2)
【出願人】（５１２２１１１９８）ユニバーシティ ドゥ メイン (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月１８日（２０１１．２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１１／０５０３４９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０１６０４
【国際公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【出願人】（５１２２１１７５２）センター ナショナル デ ラ リシェルシェ サイエンティフィック (2)
【出願人】（５１２２１１１９８）ユニバーシティ ドゥ メイン (2)
【Ｆターム（参考）】
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