尿毒症改善薬、および尿毒症改善用食品
【課題】尿毒症改善薬および尿毒症改善用食品を提供すること。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される架橋セルロース誘導体の金属塩を有効成分とすることを特徴とする尿毒症改善薬。Ｒ−Ｏ−Ａ（Ｉ）｛式（Ｉ）中、Ｒは架橋セルロース残基を表し、Ａは陽イオン交換能を有する官能基ａを表す。｝陽イオン交換能を有する官能基としてはスルホン酸基、カルボキシル基、リン酸基等であり、具体的な化合物としては硫酸化セルロースカルシウム塩等が挙げられる。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される架橋セルロース誘導体の金属塩を有効成分とすることを特徴とする尿毒症改善薬。Ｒ−Ｏ−Ａ（Ｉ）｛式（Ｉ）中、Ｒは架橋セルロース残基を表し、Ａは陽イオン交換能を有する官能基ａを表す。｝陽イオン交換能を有する官能基としてはスルホン酸基、カルボキシル基、リン酸基等であり、具体的な化合物としては硫酸化セルロースカルシウム塩等が挙げられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は尿毒症改善薬および尿毒症改善用食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎機能の低下は、尿毒症を引き起こし、腎不全の進行による尿毒症の顕在化は、生命に危険を及ぼすものである。
【０００３】
現在、腎不全治療の主流となっている血液透析は、時間的拘束が大きく、血液透析を受ける患者に対し、大きな時間的制約、肉体的・精神的および経済的負担が強いられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の目的は、尿毒症改善薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ナトリウム吸収阻害剤、カリウム吸収阻害剤およびリン吸収阻害剤として、過剰摂取等されたナトリウム、カリウムまたはリンの消化管内での吸収を阻害することにより、ナトリウム、カリウムまたはリンの糞中への排泄を促進させる作用に優れる、消化管障害の軽い、架橋セルロース誘導体の金属塩を開発してきた（特願２００６−３４９２７０号明細書）。
【０００６】
その後の本発明者らの研究により、架橋セルロース誘導体の金属塩が腎摘出ラットに対し、優れた延命効果を有することを見出した。これは、消化管から分泌、または腸管内で産生される尿毒症の原因物質を、架橋セルロース誘導体の金属塩がトラップしているものと推測される。
【０００７】
本発明者らは上記知見に基づき、本発明を完成したものである。すなわち本発明は、以下の尿毒症改善薬および食品を提供するものである。
【０００８】
［１］ 下記一般式（Ｉ）で表される架橋セルロース誘導体の金属塩を有効成分とすることを特徴とする尿毒症改善薬。
【０００９】
Ｒ−Ｏ−Ａ （Ｉ）
｛式（Ｉ）中、Ｒは架橋セルロース残基を表し、Ａは陽イオン交換能を有する官能基ａを表す。｝
［２］ 前記架橋セルロース誘導体のグルコース単位の水酸基の官能基ａによる置換度が、１．２以上であることを特徴とする前記［１］記載の尿毒症改善薬。
【００１０】
［３］ 前記架橋セルロース誘導体のグルコース単位の水酸基の官能基ａによる置換度が、１．４以上であることを特徴とする前記［１］記載の尿毒症改善薬。
【００１１】
［４］ 前記架橋セルロース誘導体のグルコース単位の水酸基の官能基ａによる置換度が、１．５以上であることを特徴とする前記［１］記載の尿毒症改善薬。
【００１２】
［５］ 官能基ａが、下記一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される基から選択されることを特徴とする前記［１］〜［４］のいずれかに記載の尿毒症改善薬。
【００１３】
【化１】
【００１４】
｛式（ＩＩ）〜（Ｖ）中、ａｌｋは炭素数１〜６のアルキレン基を表し、ｌは０〜５の整数を表し、ｍは０または１を表し、ｎは０〜２の整数を表す。｝
［６］ 官能基ａが、下記一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ−１）〜（ＩＩＩ−５）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（Ｖ−２）から選択されることを特徴とする前記［５］記載の尿毒症改善薬。
【００１５】
【化２】
【００１６】
［７］ 複数種の官能基ａの組み合わせが、下記（ｃ−１）〜（ｃ−３）のいずれかであることを特徴とする前記［６］記載の尿毒症改善薬。
【００１７】
【化３】
【００１８】
［８］ 前記架橋セルロース誘導体が結晶性セルロースを用いて製造されたことを特徴とする前記［１］〜［７］のいずれかに記載の尿毒症改善薬。
【００１９】
［９］ 前記架橋セルロース誘導体が架橋剤としてエピクロロヒドリンを用いて製造されたことを特徴とする前記［１］〜［８］のいずれかに記載の尿毒症改善薬。
【００２０】
［１１］ 前記［１］〜［９］のいずれかに記載のセルロース誘導体の金属塩を含有することを特徴とする尿毒症改善用食品。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
架橋セルロース誘導体は、架橋工程と置換基導入工程とを含む製造方法によって製造することができる。架橋工程後に置換基導入工程を行うことが置換基の安定性の点から好ましい。すなわち、セルロースを架橋剤によって架橋して架橋セルロースを得る架橋工程、および該架橋セルロースの架橋に用いられなかった残りの水酸基の一部又は全部における水素原子を陽イオン交換能を有する官能基ａで置換する置換基導入工程により得ることが好ましい。
【００２２】
セルロースとしては、公知の種々のセルロースを用いることができ、その分子量も特に限定されないが、重合度が均質化されて一定幅である、結晶性セルロース（日本薬局方掲載）が好ましい。
【００２３】
架橋工程は、セルロースに対して、架橋剤を反応させることによって行うことができる。架橋剤としては、グリオキザール、ジアルデヒドでんぷん、ポリアクロレインなどのアルデヒド類、Ｎ−メチロールメラミン、トリメチロールメラミンなどのメチロール化合物、ジビニルスルホンなどの活性ビニル化合物、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、１，４−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）ブタン、１，４−ビスグリシドキシブタン、１，２−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）エチレン、１，−（２，３−エポキシプロピル）−２，３−エポキシシクロヘキサンなどのエポキシ化合物、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、アスパラギン酸、グルタル酸、トリカルバリル酸、ブタンテトラカルボン酸、ポリマレイン酸、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸−マレイン酸共重合物などのポリカルボン酸、ジイソシアネート化合物、オキシラニルメタノール、Ｎ−エチルビス（２−クロロエチル）アミン、メチルビニルジアセトキシシラン、ジメチルジアセトキシシラン、トリグリシジルトリス（２−ヒドロキシエチル）イソシアヌレート、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、クロトンアルデヒド、４，５−ジヒドロキシエチレン尿素、ジビニルスルホン、が挙げられ、好ましくは、ハロヒドリン類、グリシジルエーテル類、エポキシアルカン類などのエポキシ化合物であり、特に好ましくは、エピクロロヒドリンである。
【００２４】
これらの架橋剤は、２種以上を用いることもできる。
【００２５】
上記架橋剤の使用量は、セルロース１００重量部に対して、０．１〜５００重量部、好ましくは、１００〜３００重量部である。さらに好ましくは、１５０〜２００重量部である。これらの範囲内にあれば、十分な架橋が得られ、さらに未反応物が残らないため、有用である。
【００２６】
上記架橋剤による架橋反応を円滑に進める目的で、該架橋剤の種類に応じ適宜架橋反応触媒を用いることが出来る。該架橋反応触媒としては、例えば架橋剤がポリカルボン酸である場合は、リン酸、次亜リン酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸化合物、硫酸、塩酸などの無機酸、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、チタン化合物などが挙げられ、また、架橋剤としてエポキシ化合物を使用する場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性化合物、１級アミン、２級アミン、３級アミンなどのアミン類、４級アンモニウム塩、イミダゾール化合物、アルコール類や水などが挙げられる。
【００２７】
上記架橋反応触媒の使用量は、上記架橋剤１００重量部に対して、１〜２００重量部で、好ましくは、８０〜１５０重量部である。
【００２８】
上記セルロースを上記架橋剤により架橋させる方法としては特に制限されないが、例えば特開昭６３−５４１６０号公報に記載されている方法などが挙げられる。具体的には、セルロースに架橋剤水溶液を含浸後、脱水し、高温で乾燥させる乾式架橋による方法、上記セルロースを架橋剤水溶液中で架橋させる水溶液架橋法、など多くの方法があるが、好ましくは、二層系で架橋剤とセルロースを架橋反応触媒水溶液中で激しく攪拌して架橋させる二層系架橋法がより好ましい。
【００２９】
架橋セルロースの架橋は、何れの位置であってもよく、また、一つのセルロース中での架橋であっても、セルロースどうしの架橋であってもよい。
【００３０】
架橋セルロース誘導体の金属塩の架橋度は、０．０１以上であることが好ましい。
【００３１】
架橋度は以下の様に算出することができる。
【００３２】
ここでは、反応に用いるセルロースを分子量３９０００（平均重合度２４０）、架橋剤としてエピクロロヒドリンを用いる場合を例として説明する。
【００３３】
エピクロロヒドリンにより、セルロースの糖鎖に対し、下記構造式のように架橋構造部分が増加する。この増加する部分の分子量は５６である。
【００３４】
【化４】
【００３５】
架橋前のセルロースの仕込量と架橋後の架橋セルロースの重量が、含水分（分析値）を差し引いた値で、４％増加していた場合、セルロースの分子量が３９０００であることから、
３９０００×０．０４＝１５６０、
増加する分子構造部分の分子量が５６であることから、
１５６０÷５６≒２８
という計算から、架橋構造部分は、約２８モルと算出される。即ち、架橋／セルロースの比は、２８／１となる。
【００３６】
これを糖の水酸基１個あたりに換算すると、
セルロース１モルにはグルコースが２４０個（平均重合度）あり、グルコース単位当たり水酸基が３個あることから、セルロース１モル当たりの水酸基数は、
２４０×３＝７２０
であり、架橋構造部分との比は、上記のとおり４９／１であるから、
４９／７２０＝０．０６８
と算出される。即ち、水酸基１個当たり０．０６８個であり、この０．０６８を上記の例の架橋セルロースの「架橋度」として定義することが出来る。
【００３７】
尚、セルロースのモル数は、グルコース単位１モル＝１６２gを用いて換算した。すなわち、セルロース１モルにおけるグルコース単位は、平均分子量３９０００であることから、
１６２÷３９０００≒４．１５ｍｍｏｌ
と換算される。
【００３８】
架橋度は、０．０１以上であることが好ましい。０．０１以上０．３０以下であることがより好ましく、さらに好ましくは０．０３０以上０．２０以下である。
【００３９】
架橋度を制御するには、セルロースに対する官能基を活性化させるための塩基或いは酸の投与量と架橋剤の投与量の比で行うことができる。また、固液反応であることから、用いる溶剤の種類によって、また、溶剤が二種以上の場合はその比率によっても制御することが可能である。架橋度を好ましい範囲に制御するには、セルロースに対する官能基を活性化させるための塩基或いは酸の投与量と架橋剤の投与量の比で主に行うことが好ましい。
【００４０】
例えば架橋剤がエピクロロヒドリンの場合、水酸基が官能基であることから、塩基として水酸化ナトリウムを用いるが、エピクロロヒドリンと水酸化ナトリウムの比を一定とした場合、セルロースに対してエピクロロヒドリンの量比を増加するに従って架橋度は高くなる。ただし、水酸化ナトリウムをエピクロロヒドリンに対して大過剰とした場合は、セルロースの分解反応も平行して進行する恐れがあり、必ずしも架橋度の向上には繋がらない。
【００４１】
また、用いる溶剤に極性溶媒、例えばメタノールやイソプロピルアルコールのようなものを大量に用いた場合にはセルロースの分解（低分子化）が進み、架橋度は上がるものの回収率の低下が起こる可能性がある。
【００４２】
エピクロロヒドリンと水酸化ナトリウムの量比（モル換算）は、エピクロロヒドリン／水酸化ナトリウムが、１／２〜１／４が好ましく、更に好ましくは１／２．３〜１／３．２である。さらにセルロースとの量比で表すと、セルロース／水酸化ナトリウム／エピクロロヒドリンが、１／６／３〜１／２０／５、さらに好ましくは１／７／３〜１／１６／５である。
【００４３】
そして用いる溶媒は、ｎ−へプタン／メタノール／水や、ｎ−ヘプタン／イソプロピルアルコール／水などの三相系や、ｎ−ヘプタン／水系などの二相系で、非極性溶媒と極性溶媒（水のみ、またはアルコール系）があるが、ｎ−ヘプタン／水がさらに好ましい。
【００４４】
さらには、架橋剤を分割して、すなわち、小分けにして投与回数を増やすことにより、架橋反応に使われずに加水分解する架橋剤の量を抑制し、より架橋度を上げることができる。また、例えば、攪拌速度を上げる、攪拌羽の形状を変える、バッフルを追加する、反応スケールを小さくするなどして、攪拌効率を上げることにより、より架橋度を上げることができる。
【００４５】
架橋セルロース誘導体の金属塩は、セルロースに架橋と官能基が導入された金属塩である。該架橋セルロース誘導体の金属塩は、下記一般式（Ｉ）で表される。
【００４６】
Ｒ−Ｏ−Ａ （Ｉ）
【００４７】
｛式（Ｉ）中、Ｒは架橋セルロース残基を表し、Ａは陽イオン交換能を有する官能基ａを表す。｝
【００４８】
上記陽イオン交換能を有する官能基ａとしては、カルボキシル基、スルホン酸基、ホスホン酸基、リン酸基等を有する基が挙げられ、好ましくは下記一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される基が挙げられる。
【００４９】
【化５】
【００５０】
｛式（ＩＩ）〜（Ｖ）中、ａｌｋは炭素数１〜６のアルキレン基を表し、ｌは０〜５の整数を表し、ｍは０または１を表し、ｎは０〜２の整数を表す。｝
【００５１】
架橋セルロース誘導体は、陽イオン交換能を有する官能基ａで置換されたセルロースエーテルであり、セルロース誘導体に置換される陽イオン交換能を有する官能基ａは一種でもよいし、二種以上でもよい。
【００５２】
好ましい官能基ａとして、下記のものを挙げることができる。
【００５３】
【化６】
【００５４】
また、架橋セルロース誘導体は、二種以上の陽イオン交換能を有する官能基ａを有していてもよく、例えば下記（ｃ−１）〜（ｃ−３）に示す組み合わせからなる異種の陽イオン交換能を有する官能基によって構成されている架橋セルロース誘導体が好ましい。
【００５５】
【化７】
【００５６】
また、上記式（ＩＶ）または（Ｖ）で表されるホスホン酸基またはリン酸基を有する基は、該官能基中に水酸基が少なくとも１つ存在していればよく、該ホスホン酸基またはリン酸基中の水酸基は、必要に応じてアルコキシ基、ホスホン酸基、チオール基等により置換されていてもよい。具体的には、下記に示すような基も陽イオン交換能を有する官能基ａに含まれる。
【００５７】
【化８】
【００５８】
官能基導入工程は架橋工程後に行うことが好ましい。
【００５９】
例えば、官能基ａが一般式（ＩＩＩ）の骨格の場合、セルロースの水酸基に、硫酸基を導入する硫酸化剤としては、濃硫酸、発煙硫酸、無水硫酸、無水硫酸／ＤＭＦ錯体、無水硫酸／ピリジン錯体、無水硫酸／トリエチルアミン錯体、クロロスルホン酸などが挙げられるが、好ましくは、無水硫酸／ＤＭＦ錯体を用いる。
【００６０】
硫酸化された架橋セルロースは、未反応架橋剤およびその誘導体を溶媒とともに除去した後、例えば予め添加してある塩化カルシウムにより、直接金属塩となるか、或いはメタノール、又はイソプロパノールなどのアルコールと無機塩を加えて後激しく攪拌することによって金属塩を得ることが出来る。また、一旦カルシウム塩を製造した後に無機塩による置換反応にて金属塩を得ることもできる。
【００６１】
金属塩を形成する金属としては、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、鉄等の金属を用いることができる。中でも、イオン交換効率の点、血中や体内に放出されても許容される点から、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄が好ましく、カルシウムが最も好ましい。
【００６２】
架橋セルロース誘導体の金属塩は、消化管への障害を抑えることが可能であり、これは架橋によるものと考えられる。
【００６３】
一般式（Ｉ）で表される架橋セルロース誘導体の金属塩の置換度は、好ましくは１．２以上であり、より好ましくは、１．４以上、さらに好ましくは１．５以上である。
【００６４】
置換度は元素分析値を元に以下の様に算出することができる。
【００６５】
ここで、官能基ａが一般式（ＩＩＩ）の骨格の場合の置換度の算出について説明する。一例として、一般式（ＩＩＩ）におけるｍが０である場合のカルシウム塩”−ＳＯ3Ｃａ1/2”の場合を例として算出方法を説明する。まず架橋していないセルロースに対する置換度は、セルロースの一単位であるグルコース骨格の分子量を１６２として算出する。セルロースにおいて、一級水酸基一カ所が−ＳＯ3Ｃａ1/2に置き換わった場合、すなわち置換度１の場合には、分子量は、
｛（無水硫酸分一個）＋（Ｃａ1/2）−（水素）｝（９９）
が増加した２６１となり、Ｓの元素分析値を計算すると、
３２／２６１＝約１２％
となる。置換度２の場合には、分子量は、３６０に増加し、Ｓの元素分析値は、
６４／３６０＝約１７．８％
になる。すなわち、Ｓの元素分析値をＹとし、置換度をｎとすると、
Ｙ＝３２ｎ÷（１６２＋９９ｎ）
であるから、
ｎ＝１６２Ｙ÷（３２−９９Ｙ）
となる。この式を用いて、Ｓの元素分析値（Ｙ）から置換度（ｎ）が算出できる。たとえば、Ｓの元素分析値が１８％の場合、置換度に換算すれば、約２．１となる。架橋セルロースの場合には、架橋の度合いを加味して算出する。例えば、架橋の構造がエピクロロヒドリンから得られる２−ヒドロキシ−１，３−エーテル骨格の場合、グルコース骨格と架橋構造部分の分子量と、架橋の割合を加味して算出することができる。
【００６６】
例えば、架橋度が後述する定義による0.1であったとすると、架橋構造部分（Ｃ3Ｈ4Ｏ）の分子量は、５６であるから、グルコース骨格１個あたりでは（０．１×７２０×５６÷２４０＝）１６．８となる。即ち、架橋セルロースの一単位あたりの分子量は、（１６２＋１６．８＝）１７９．６となる。これを上述のセルロースの場合の式に当てはめると、置換度（ｎ）は、ｎ＝１７９．６Ｙ÷（３２−９９Ｙ）と、Ｓの元素分析値（Ｙ）から算出することが出来る。
【００６７】
次に官能基ａが一般式（ＩＩ）の骨格の場合の置換度の算出について説明する。一例として、一般式（ＩＩ）におけるｌを０、ｎを０とした場合のカルシウム塩”−ＣＨ2−ＣＯＯＣａ1/2”の場合、セルロースの一単位であるグルコース骨格の水酸基一カ所が置換されたとすると、一単位の分子量は、１６２＋７８＝２４０となる。Ｃａの元素分析値をＹ、置換度をｎとすると、
Ｙ＝２０÷（１６２＋７８ｎ）
となり、置換度ｎは、Ｎａの元素分析値Ｙが求められれば、
ｎ＝１６２Ｙ÷（２０−８０Ｙ）
で算出できる。
【００６８】
官能基ａが一般式（ＩＶ）で代表されるような骨格で、ａｌｋをＣＨ2とした場合は、Ｐの元素分析値（Ｙ）から置換度を算出出来る。即ち、−ＣＨ2Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＣａ1/2）2の場合、セルロースの一単位であるグルコース骨格の水酸基一カ所が置換されたとすると、一単位の分子量は、１６２＋１４８＝３１０となる。
【００６９】
Ｙ＝３１÷（１６２＋１４８ｎ）
となり、置換度ｎは、Ｐの元素分析値Ｙが求められれば、
ｎ＝１６２Ｙ÷（３１−１４８Ｙ）
で算出出来る。
【００７０】
官能基ａが一般式（Ｖ）で代表される様な骨格の場合は、前述した（ＩＩ）の骨格の場合のようにアルキレン基の分子量分を加算して官能基ａが（ＩＶ）の場合と同様に算出すればよい。
【００７１】
官能基が二種以上ある場合は、それぞれの官能基部分の分子量を計算し、前述の計算方法と同様に元素分析値からその置換度を求めればよい。
【００７２】
置換度を前記範囲とするには、架橋工程において架橋度を制御することが好ましい。しかしながら、従来の硫酸化方法では、架橋度を制御したのみでは、好ましい置換度を獲得することは容易ではない。以下、官能基ａが一般式（ＩＩＩ）の骨格の場合を例として説明する。
【００７３】
硫酸基の置換度を向上させるには、硫酸化剤の架橋セルロースに対する量比を上げてやれば良い。しかしながら、最も強力な硫酸化剤である無水硫酸／ＤＭＦ錯体は、ＤＭＦ中への無水硫酸の溶解度が２０％弱であることから、反応系中における硫酸化剤の濃度には自ずと限度が生じる。その結果、置換度を向上させるには限度が生じ、特に架橋度の高い架橋セルロースに対して置換度を上げることは困難であった。
【００７４】
この点については、ＤＭＦ溶媒中に架橋セルロースを分散させた反応系中に無水硫酸を直接添加していくことにより、無水硫酸のＤＭＦ中濃度は一定でも、架橋セルロースに対する濃度を約２倍以上にすることができ、これにより、無水硫酸／セルロースの比が２／１程度でも、従来の３／１の場合と同程度以上の置換度（１．５以上）のものを容易に得ることが出来ることを見出した。即ち、架橋度の高い架橋セルロースに高い置換度を求めるために、架橋セルロースに対しＤＭＦ量を減らして無水硫酸を高濃度状態で反応させることで達成することができる。
【００７５】
得られた架橋セルロース誘導体の金属塩はそのまま使用してもよいが、必要に応じて、アルコール沈殿、イオン交換樹脂クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィーなどにより、更に精製して用いてもよい。
【００７６】
架橋セルロース誘導体の金属塩は、人体に経口投与可能な尿毒症改善薬として有用である。特に、血液透析治療を受けている腎不全患者の次の透析までの期間を延長することができ、患者の負担を大きく改善できる。
【００７７】
実施例の＜評価試験＞に後述するように、架橋セルロース誘導体の金属塩は腎全摘出ラットの生存時間を延長する効果がある。この優れた延命効果は、消化管から分泌、または腸管内で産生される尿毒症の原因物質を、架橋セルロース誘導体の金属塩がトラップしていることによるものと推測される。
【００７８】
架橋セルロース誘導体の金属塩は、尿毒症改善薬及び種々の食品等に含有させることができる。
【００７９】
架橋セルロース誘導体の金属塩を含有する尿毒症改善薬は、上記の方法で得られた金属塩を通常の方法により各種の形態に加工することで製造できる。例えば固体状物、液状物、乳化状物、ペースト状物、ゼリー状物等である。
【００８０】
架橋セルロース誘導体の金属塩は、食品に有効に適用できる。これらの金属塩を含有する食品には、そのまま直ちに喫食できるもの、調理等を行って喫食するもの、食品製造用のプレミックスされた材料などのいずれもが含まれる。固体状のものとしては、粉末状、顆粒状、固形状のいずれのものでもよく、例えばビスケット、クッキー、ケーキ、スナック、せんべいなどの各種菓子類、パン、粉末飲料（粉末コーヒー、ココアなど）が含まれる。また液状物、乳化状物、ペースト状物、ゼリー状物の例としては、ジュース、炭酸飲料、乳酸菌飲料などの各種飲料が含まれる。
【００８１】
尿毒症改善薬の剤形としては、錠剤、散剤、顆粒、細粒、液剤等が挙げられ、これらの製剤は、架橋セルロース誘導体の金属塩を薬学的に許容される担体とともに常法に従って製剤化することにより製造できる。
【００８２】
架橋セルロース誘導体の金属塩は、腎不全の程度により適切な摂取量が異なるが、１日約０．５ｇ〜５０ｇ程度摂取することが好ましい。
【実施例】
【００８３】
以下実施例により、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００８４】
［参考製造例：硫酸化セルロースカルシウム塩の製造：CaCS-005（Lot.IK031215）］
｛第一段階：硫酸化工程｝
40℃で真空乾燥した結晶性セルロース（旭化成製、商品名：セオラスPH-101） 20.0gを500ｍLセパラブルフラスコに入れ、DMF 100ｍLにて4日間攪拌下含浸を行なった。
【００８５】
この懸濁液を5℃まで冷却した。次に攪拌したまま、セパラブルフラスコに接続した滴下ロートから、20％無水硫酸−DMF錯体溶液 371.8ｇ（SO3：0.929mol）を、系内温度を5℃に維持しながら徐々に滴下した。滴下終了後、恒温槽にて16〜17℃に調整し、6時間攪拌した。
【００８６】
次に、イソプロパノール 500ｍLをこの反応液に加えた。反応液中からの析出物をろ別した。ろ過物を水 500ｍLにて溶解し、飽和塩化カルシウム水溶液 137.0ｇを加え、カルシウム化を行ない、粗生成物を析出させ、ろ別し目的物を得た。さらにイソプロパノール（500ｍL×２回）で洗浄した。濾過操作にてイソプロパノールを除去後、真空乾燥器にて乾燥させ、27.5gの硫酸化セルロースカルシウム塩を得た。元素分析を行ったところ、S；16.0％、Ca；12.4％であった。置換度は、1.6であった。
【００８７】
｛第二段階：UF膜限外ろ過工程｝
第一段階で得られた硫酸化セルロースカルシウム塩 25.05gを冷却下イオン交換水 2000ｍLにて溶解した。
【００８８】
次にUF膜（旭化成製：ペンシル型モジュールACP-0013，公称分画分子量：13,000）を用いて、流速1.88〜1.92L/minで限外ろ過を行なった。原液が200ｍLになるまで循環濃縮した。200ｍL分を凍結乾燥にかけ最終的に17.68ｇの白色粉末を得た。
【００８９】
元素分析を行なったところ、S；18.3％、Ca；12.4％であった。置換度は、2.1であった。
【００９０】
［製造例：架橋硫酸化セルロースカルシウム塩の製造：CaCS-006（Lot.IK031224）］
｛第一段階；架橋工程｝
結晶性セルロース（旭化成製、商品名：セオラスPH-101） 5.0g（30.8mmol(グルコース換算)）を500mL三口フラスコに入れ、冷却管、滴下ロートを接続した。別途、水酸化ナトリウム（96％品） 8.6g（206mmol）を水 50mLに溶解した。この調製した水酸化ナトリウム水溶液を滴下ロートに移し、結晶性セルロースに加えた。室温で10分間攪拌し、懸濁状態を維持した。
【００９１】
次に反応系にn-ヘプタン 50mLとメタノール 50mLを加え、50℃に昇温した。そこへ滴下ロートを用いて、エピクロロヒドリン 8.5g（92mmol）をメタノール 50mLに溶解したものを懸濁液に速やかに滴下した。二層が良く混合するようにしながら、50〜60℃を保持して3時間攪拌した。
【００９２】
室温まで冷却後、攪拌したまま濃塩酸を徐々に加え、水層のpHが、7.0付近にした。一旦、減圧濾過し、濾過物を水で洗浄し、さらにメタノールで洗浄する。濾過操作にてメタノールを除去後、真空乾燥機にて充分乾燥させ、6.1gの架橋セルロースを得た。架橋度は、0.174であった。
【００９３】
｛第二段階；硫酸化工程｝
第一段階で得られた架橋セルロース 4g（0.0247mol(グルコース換算)）を500mLセパラブルフラスコに入れ、DMF 20ｍLにて攪拌下3日間含浸した。その後この懸濁液を5℃まで冷却した。次に攪拌したまま、セパラブルフラスコに接続した滴下ロートから、20％無水硫酸−DMF錯体溶液 74.12ｇ（SO3：0.185mol）を徐々に滴下した。このとき、反応温度は5℃を維持した。滴下終了後、恒温槽にて16〜17℃に調整し、24時間攪拌した。
【００９４】
次にイソプロパノール、100ｍLをこの反応液に添加した。反応液中からの析出物をろ過分別する。ろ過物を水、250ｍL加え、攪拌した。さらに、飽和塩化カルシウム水溶液、27.45ｇを添加し2時間攪拌した。不溶物をろ別し、さらにイソプロパノール（100ｍL×2回）で洗浄した。濾過操作にてイソプロパノールを除去後、真空乾燥器にて充分乾燥させ、8.09gの架橋硫酸化セルロースカルシウム塩を得た。元素分析を行ったところ、S；17.6％であった。置換度は、2.0であった。
【００９５】
［製造例：架橋硫酸化セルロースカルシウム塩の製造：CaCS-007（Lot.IK040113）］
｛第一段階；架橋工程｝
結晶性セルロース（旭化成製、商品名：セオラスPH-101） 16.0g（99mmol(グルコース換算)）を500mL三口フラスコに入れ、冷却管、滴下ロートを接続した。次に反応系にn-ヘプタン 300mLとイソプロパノール 10mLを加えた。30分攪拌後、別途、水酸化ナトリウム（96％品） 32.0g（768mmol）を水 100mLに溶解した。この調製した水酸化ナトリウム溶液の半量を滴下ロートに移し懸濁液に加え、室温で1時間攪拌した。
【００９６】
滴下ロートを用いて、エピクロロヒドリン 26.0g（281mmol）を懸濁液に速やかに滴下後、50℃に昇温した。二層が良く混合するようにしながら、50〜60℃を保持して3時間攪拌した。次に残りの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、1.5時間攪拌した。これにエピクロロヒドリン 26.0g（281mmol）を加え、さらに2時間攪拌した。
【００９７】
室温まで冷却後、不溶物をろ別し、濾過物を水、2Ｎ塩酸、水で順次洗浄し、洗液のpHが中性付近になるまで洗浄した。さらにメタノールで洗浄した。真空乾燥機にて乾燥させ、18.1gの架橋セルロースを得た。架橋度は、0.198であった。
【００９８】
｛第二段階；硫酸化工程｝
第一段階で得られた架橋セルロース 10g（0.0617mol(グルコース換算)）を500mLセパラブルフラスコに入れ、DMF 50ｍLにて攪拌下3日間含浸した。その後この懸濁液を５℃まで冷却した。次に攪拌したまま、セパラブルフラスコに接続した滴下ロートから、18％無水硫酸−DMF錯体溶液 206.04ｇ（SO3：0.463mol）を徐々に滴下した。このとき、反応温度は5℃を維持した。滴下終了後、恒温槽にて16〜17℃に調整し、24時間攪拌した。
【００９９】
次にイソプロパノール 250ｍLをこの反応液に添加した。反応液中からの析出物をろ過分別する。ろ過物を水 625ｍL加え、攪拌した。さらに、飽和塩化カルシウム水溶液 68.60ｇを添加し2時間攪拌した。不溶物をろ別し、さらにイソプロパノール（100ｍL×2回）で洗浄した。濾過操作にてイソプロパノールを除去後、真空乾燥器にて充分乾燥させ、13.7gの架橋硫酸化セルロースカルシウム塩を得た。元素分析を行ったところ、S；7.40％，Ca；5.38％であった。置換度は、0.85であった。
【０１００】
［製造例：架橋硫酸化セルロースカルシウム塩の製造：Lot.IK-40223］
｛第一段階；架橋工程｝
結晶性セルロース（旭化成製、商品名：セオラスPH-101） 80.0gを3L三口フラスコに入れ、MeOH 800mLとn-ヘキサン 800mLに懸濁した。冷却管、攪拌羽根（攪拌モーター付）、滴下ロートを接続し、攪拌した。別途、水酸化ナトリウム（96％品） 140.0g（3.36mol）を水 1600mLに溶解しておく。この調製した水酸化ナトリウム水溶液を滴下ロートに移し、懸濁液に加えた。室温で30分間攪拌し、懸濁状態を維持した。
【０１０１】
次に反応系を50℃に昇温し、そこへ滴下ロートを用いて、エピクロロヒドリン 138.8g（1.5mol）をメタノール 200mLに溶解したものを懸濁液に滴下した。二層が良く混合するようにしながら、50〜60℃を保持して3時間攪拌した。
【０１０２】
室温まで冷却後、洗液がpH＝7.0付近になるまで、水、2Ｎ塩酸、水で順次洗浄した。
【０１０３】
減圧濾過し、濾過物をメタノールで洗浄した。濾過操作にてメタノールを除去後、真空乾燥機にて乾燥させ、84.4gの架橋セルロースを得た。架橋度は、0.053であった。
【０１０４】
｛第二段階；硫酸化工程｝
第一段階で得られた架橋セルロース 40g（0.247mol）を500mLセパラブルフラスコに入れ、DMF 200ｍLにて攪拌下3日間含浸した。その後この懸濁液を5℃まで冷却する。次に攪拌したまま、セパラブルフラスコに接続した滴下ロートから、18％無水硫酸−DMF錯体溶液 900ｇ（SO3：2.025mol）を徐々に滴下する。このとき、反応温度は5℃を維持する。滴下終了後、恒温槽にて16〜17℃に調整し、一昼夜攪拌する。
【０１０５】
次にイソプロパノール 1000ｍLをこの反応液に添加する。反応液中からの析出物をろ過分別する。ろ過物を水 1000ｍLにて溶解し、飽和塩化カルシウム水溶液 274.5ｇを添加しカルシウム化を行ない、粗生成物を析出させ、ろ過分別し目的物を得る。さらにイソプロパノール（1000ｍL×2回）で洗浄した。濾過操作にてイソプロパノールを除去後、真空乾燥器にて充分乾燥させ、76.8gの架橋硫酸化セルロースカルシウム塩を得た。元素分析を行ったところ、S；16.8％、Ca；12.8％であった。置換度は、1.9であった。
【０１０６】
［製造例：架橋硫酸化セルロースカルシウム塩の製造：Lot.SS-1054］
｛第一段階；架橋工程｝
結晶性セルロース（旭化成製、商品名：セオラスPH-101） 80.0gを3L三口フラスコに入れ、冷却管、攪拌羽根（攪拌モーター付）、滴下ロートを接続する。そこへメタノール 800mLおよびn-ヘキサン 800mLを加え攪拌し、懸濁液とする。別途、水酸化ナトリウム（96％品） 144.0g（3.457mol）を氷冷下で水 800mLに溶解する。この調製した水酸化ナトリウム水溶液を滴下ロートに移し、懸濁液に加える。室温で60分間攪拌し、懸濁状態を維持する。
【０１０７】
次に反応系を50℃に昇温し、そこへ滴下ロートを用いて、エピクロロヒドリン 159.9g（1.728mol）をメタノール 200mLに溶解したものを懸濁液に速やかに滴下する。二層が良く混合するようにしながら、50〜60℃を保持して6時間攪拌する。
【０１０８】
室温まで冷却し、さらに20時間攪拌を続けた後、5Lビーカーに移し4時間静置する。上澄み液をデカンテーションによって除去し、残渣を水で懸濁後、減圧濾過する。濾過物を水で再度懸濁後、攪拌したまま濃塩酸を徐々に加え、pHが、7.0付近にする。一旦、減圧濾過し、濾過物を水で洗浄し、さらにメタノールで洗浄する。濾過操作にてメタノールを除去後、真空乾燥機にて充分乾燥させ、80.8gの架橋セルロースを得た。架橋度は、0.01未満であった。
【０１０９】
｛第二段階；硫酸化工程｝
第一段階で得られた架橋セルロース 30gを2L三口フラスコに入れ、DMF 150mLを加えて室温で21時間攪拌した。この懸濁液を5℃まで冷却する。次に攪拌したまま、三口フラスコに接続した滴下ロートから、無水硫酸DMF錯体DMF溶液（18.5％品） 721.0ｇ（0.871mol）を徐々に滴下する。このとき、反応温度は5±5℃を維持する。滴下終了後、室温まで昇温し、24時間攪拌する。
【０１１０】
次に、イソプロパノール 1000ｍLを洗浄液に用いて加圧濾過する。濾過物を水 750ｍLに溶解後、別に調製した塩化カルシウム水溶液（31.1％） 198.0ｇ（0.555mol）を加えた。そこへ攪拌しながらイソプロパノール 1000ｍLを加え結晶を析出させた後、60分間静置した。上澄み液をデカンテーションによって除去し、残渣をイソプロパノールで懸濁後、減圧濾過する。さらにイソプロパノールで洗浄した。濾過操作にてイソプロパノールを除去後、真空乾燥機にて充分乾燥させ、79.8gの架橋硫酸化セルロースカルシウム塩を得た。元素分析を行ったところ、S；17.8％、Ca; 12.4％であった。置換度は、2.0であった。
【０１１１】
［製造例：架橋硫酸化セルロースカルシウム塩の製造：Lot.Type-007］
｛第一段階；架橋工程｝
結晶性セルロース（旭化成製、商品名：セオラスPH-101） 80.0gを3L三口フラスコに入れ、冷却管、攪拌羽根（攪拌モーター付）、滴下ロートを接続する。別途、水酸化ナトリウム（96％品） 329.2g（7.901mol）を水 800mLに溶解する。この調製した水酸化ナトリウム水溶液を滴下ロートに移し、結晶性セルロースに加える。室温で30分間攪拌し、懸濁状態を維持する。
【０１１２】
次に反応系を50℃に昇温し、そこへ滴下ロートを用いて、エピクロロヒドリン 228.4g（2.469mol）をn-ヘプタン 1,600mLに溶解したものを懸濁液に速やかに滴下する。二層が良く混合するようにしながら、50〜60℃を保持して3時間攪拌する。
【０１１３】
室温まで冷却後、攪拌したまま濃塩酸を徐々に加え、水層のpHが、7.0付近にする。一旦、減圧濾過し、濾過物を水で洗浄し、さらにメタノールで洗浄する。濾過操作にてメタノールを除去後、真空乾燥機にて充分乾燥させ、94.9gの架橋セルロースを得た。本化合物のX線回折を行って得られた結晶性が無くなったことを示すチャートから、架橋が進んだことが確認された。架橋度は、0.180であった。
【０１１４】
｛第二段階；硫酸化工程｝
第一段階で得られた架橋セルロース、25gを塩化カルシウム、34.3g（0.309mol）とともに500mL三口フラスコに入れ、DMF、300mLを加えて室温で24時間攪拌した。この懸濁液を5℃まで冷却する。次に攪拌したまま、三口フラスコに接続した滴下ロートから、無水硫酸、28.9mL（0.694mol）を徐々に滴下する。このとき、反応温度は20±5℃を維持する。滴下終了後、室温まで昇温し、24時間攪拌する。
【０１１５】
次にイソプロパノール 1000ｍLを洗浄液に用いて減圧濾過する。濾過物を水（1000ｍL×3回）で洗浄する。さらにメタノール（500ｍL×2回）で洗浄した。濾過操作にてメタノールを除去後、真空乾燥機にて充分乾燥させ、48.0gの架橋硫酸化セルロースカルシウム塩を得た。元素分析を行ったところ、S；16.7％、Ca; 9.7％であった。置換度は、1.9であった。
【０１１６】
［製造例：架橋硫酸化セルロースカルシウム塩の製造：Lot.Type-007-B］
｛第一段階；架橋工程｝
冷却管、攪拌機、温度計及び滴下槽を備えた100L-GL反応器に水 18.02kg及びn-ヘプタン 13.71kgを加えた後、5℃まで冷却する。水酸化ナトリウム（96%品） 8.20kg（0.1968kmol）を溶解し、20℃まで昇温する。別途、結晶性セルロース（旭化成製、商品名：セオラスPH-101） 1.998kgをn-ヘプタン 6.80kgで懸濁する。この懸濁液を調製した水酸化ナトリウム水溶液中に加え、さらにn-ヘプタン 6.80kg及び水 2.0kgを加えた後、室温で30分間攪拌し、懸濁状態を維持する。
【０１１７】
次に反応系を55℃に昇温し、そこへ滴下槽を用いて、エピクロロヒドリン 5.70kg（61.73mol）を速やかに滴下する。二層が良く混合するようにしながら、50〜60℃を保持して3時間攪拌する。
【０１１８】
室温まで冷却後、攪拌したまま濃塩酸を徐々に加え、水層のpHを7.0付近にする。一旦、加圧濾過し、濾過物を水で洗浄し、さらにメタノールで洗浄する。濾過操作にてメタノールを除去後、真空乾燥機にて充分乾燥させ、1.991kgの架橋セルロースを得た。本化合物のX線回折を行って得られた結晶性が無くなったことを示すチャートから、架橋が進んだことが確認された。架橋度は、0.180であった。
【０１１９】
｛第二段階；硫酸化工程｝
第一段階で得られた架橋セルロース 219.7gを5Lセパラブルフラスコに入れ、窒素気流下でDMF 3520mLを加えて懸濁液とした。さらに5℃まで冷却した後、塩化カルシウム 301.5g（2.72mol）を加える。室温まで昇温し、窒素気流下で23時間攪拌した。この懸濁液を5℃まで冷却する。次に攪拌したまま、セパラブルフラスコに接続した滴下ロートから、無水硫酸 254.6mL（6.11mol）を徐々に滴下する。このとき、反応温度は-20〜0℃を維持する。滴下終了後、室温まで昇温し、24時間攪拌する。
【０１２０】
次に反応系内にイソプロパノール 1400ｍLを加え10分攪拌した後、加圧濾過する。イソプロパノール 3000ｍLで洗浄し、濾過物を水 3000mLに加え、攪拌し懸濁液とする。この懸濁液に水酸化カルシウムを徐々に加え、水層のpHを7.0付近にする。加圧濾過し、さらに水（1600mL×4回）で洗浄して、濾過物 1994.4ｇを得た。この濾過物 1894.4ｇを変性エタノール（日本アルコール販売製、商品名：ソルミックスAP-7）（1894.4g×2回）さらに水（1894.4g×2回）で洗浄した後、真空乾燥機にて充分乾燥した。ミルによる粉砕及びふるい（目開き：250μm）を行い、再び真空乾燥機による乾燥により463.2gの架橋硫酸化セルロースカルシウム塩を得た。元素分析を行ったところ、S；13.8％、Ca;9.8％であった。置換度は、1.5であった。
【０１２１】
＜評価試験＞
｛架橋化硫酸セルロースカルシウム塩が腎全摘出ラットの生存時間に及ぼす影響：Lot.Type007-B｝
〔方法〕
動物は日本チャールスリバー(株)より購入した8週齢SD系雄性ラットを用いた。試験1日目にラットの背側肋骨下部の左右の皮膚と筋層を切開し、それぞれの腎臓について腎周辺部の被膜と副腎を剥離して体外へ引き出し腎動静脈と尿管を結紮、摘出した後に、切開部を縫合した。これらの手術はエーテル麻酔下に実施した。腎摘出ラット作成日の14時及び20時、その翌日（試験2日目）の8時、14時及び20時に試験物質を蒸留水に懸濁し、毎回10mL/kgの液量により、0.1、0.3及び1.0g/kgを経口ゾンデにより投与した。対照群には蒸留水を10mL/kg投与した。給餌・給水は試験3日目の午前8時まで自由に与えたが、以降は絶水、絶食下に飼育した。試験第1日目の午後12時を起算（0時間）とし試験2、3、4及び5日目には4時間ごとに96時間目の時点まで生存を観察した。
【０１２２】
〔結果〕
図１に各群の生存曲線を示した。図１において、Waterは対照群に蒸留水、0.1、0.3及び1.0g/kgは各群に一回あたり投与された架橋化硫酸セルロースカルシウム塩の用量をそれぞれ示し、各時点で生存していた動物の匹数を示した。
【０１２３】
対照群では76時間目に全例が死亡したが、このとき0.1g/kg群で1例、0.3g/kg群で11例、1g/kg群では14例がそれぞれ生存していた。84時間目には0.1g/kg群の全例の死亡が確認された。一方、0.3及び1.0g/kg群では、96時間目にそれぞれ3例及び10例が生存しており、明らかな生存時間の延長が確認された。
【０１２４】
＜安全性試験１＞
｛架橋型硫酸化セルロースカルシウム塩の正常ラットの消化管に及ぼす影響１｝
〔方法〕
動物は日本チャールスリバー（株）より購入した7-9週齢CBA系雄性マウスを用いて、体重を指標に群分けした。各群のマウスには市販の粉末飼料（オリエンタル酵母工（株）、粉末CRF1）の10％をセルロース（粉末、ナカライテスク（株））または試験物質（SS1054、IK-40223、Type007）でそれぞれ置換した試験食を1週間自由摂取させた。試験食摂取終了の後、それぞれのマウスより糞便を一つ以上採取し、スライドを用いた化学法による便潜血検査（便潜血スライドシオノギII、シオノギ製薬）を実施し、色調の変化の程度に応じて0（変化なし）〜5（濃）まで点数化した。
【０１２５】
〔結果〕
セルロース群は全例、便性状は正常であり、便潜血反応スコアは0.5±0.0（n=8、平均値±標準偏差）であった。SS-1054群は、8例中6例に肛門周囲に血液の付着が見られるほど消化管症状が悪化し、試験開始4日目以後、摂餌量の明らかな低下を認めるほど全身症状が重篤化した。IK-40223群は7日間の試験期間中に摂餌量の低下は見られず、便潜血反応スコアも1.5±0.8（8）であった。Type007群ではいずれのマウスの便も正常であり、便潜血反応スコアも0.5±0.3（10）であった。
【０１２６】
＜安全性試験２＞
｛架橋型硫酸化セルロースカルシウム塩の正常ラットの消化管に及ぼす影響２｝
〔方法〕
動物は日本チャールスリバー（株）より購入した9週齢CBA系雄性マウスを用いて、体重を指標に群分けした。各群のマウスには市販の粉末飼料（オリエンタル酵母工（株）、粉末CRF1）の10％をセルロース（粉末、ナカライテスク（株））または試験物質（CaCS005、CaCS006、CaCS007）でそれぞれ置換した試験食を6日間自由摂取させた。試験食摂取終了の後、それぞれのマウスより糞便を一つ以上採取し、スライドを用いた化学法による便潜血検査（便潜血スライドシオノギII、シオノギ製薬）を実施し、色調の変化の程度に応じて0（変化なし）〜5（濃）まで点数化した。
【０１２７】
〔結果〕
セルロース群は全例、便性状は正常であり、試験終了時の便潜血反応スコアは0.3±0.3（n=5、平均値±標準偏差）であった。CaCS005群は試験開始二日目より便潜血反応（スコア1.8±0.5（n=4））がみられた。以降、CaCS005群の動物では摂餌量の低下が著明であり、粘血便がみられるほど重篤化する動物もみられ、全例で貧血により手足が白色化した。試験終了時における便潜血反応スコアは3.3±1.3（n=4）であった。CaCS006群およびCaCS007群の試験期間中における便性状はほぼ正常に推移し、試験終了時におけるスコアはCaCS006群で0.5±0.0（n=3,ただし試験開始5日目）、CaCS007群で0.2±0.3（n=3）と明らかに消化管への障害性は軽減されていた。貧血は見られなかった。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】＜評価試験＞における、架橋硫酸化セルロースカルシウム塩投与下の腎臓全摘出ラットの生存時間を示した図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は尿毒症改善薬および尿毒症改善用食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎機能の低下は、尿毒症を引き起こし、腎不全の進行による尿毒症の顕在化は、生命に危険を及ぼすものである。
【０００３】
現在、腎不全治療の主流となっている血液透析は、時間的拘束が大きく、血液透析を受ける患者に対し、大きな時間的制約、肉体的・精神的および経済的負担が強いられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の目的は、尿毒症改善薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ナトリウム吸収阻害剤、カリウム吸収阻害剤およびリン吸収阻害剤として、過剰摂取等されたナトリウム、カリウムまたはリンの消化管内での吸収を阻害することにより、ナトリウム、カリウムまたはリンの糞中への排泄を促進させる作用に優れる、消化管障害の軽い、架橋セルロース誘導体の金属塩を開発してきた（特願２００６−３４９２７０号明細書）。
【０００６】
その後の本発明者らの研究により、架橋セルロース誘導体の金属塩が腎摘出ラットに対し、優れた延命効果を有することを見出した。これは、消化管から分泌、または腸管内で産生される尿毒症の原因物質を、架橋セルロース誘導体の金属塩がトラップしているものと推測される。
【０００７】
本発明者らは上記知見に基づき、本発明を完成したものである。すなわち本発明は、以下の尿毒症改善薬および食品を提供するものである。
【０００８】
［１］ 下記一般式（Ｉ）で表される架橋セルロース誘導体の金属塩を有効成分とすることを特徴とする尿毒症改善薬。
【０００９】
Ｒ−Ｏ−Ａ （Ｉ）
｛式（Ｉ）中、Ｒは架橋セルロース残基を表し、Ａは陽イオン交換能を有する官能基ａを表す。｝
［２］ 前記架橋セルロース誘導体のグルコース単位の水酸基の官能基ａによる置換度が、１．２以上であることを特徴とする前記［１］記載の尿毒症改善薬。
【００１０】
［３］ 前記架橋セルロース誘導体のグルコース単位の水酸基の官能基ａによる置換度が、１．４以上であることを特徴とする前記［１］記載の尿毒症改善薬。
【００１１】
［４］ 前記架橋セルロース誘導体のグルコース単位の水酸基の官能基ａによる置換度が、１．５以上であることを特徴とする前記［１］記載の尿毒症改善薬。
【００１２】
［５］ 官能基ａが、下記一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される基から選択されることを特徴とする前記［１］〜［４］のいずれかに記載の尿毒症改善薬。
【００１３】
【化１】
【００１４】
｛式（ＩＩ）〜（Ｖ）中、ａｌｋは炭素数１〜６のアルキレン基を表し、ｌは０〜５の整数を表し、ｍは０または１を表し、ｎは０〜２の整数を表す。｝
［６］ 官能基ａが、下記一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ−１）〜（ＩＩＩ−５）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（Ｖ−２）から選択されることを特徴とする前記［５］記載の尿毒症改善薬。
【００１５】
【化２】
【００１６】
［７］ 複数種の官能基ａの組み合わせが、下記（ｃ−１）〜（ｃ−３）のいずれかであることを特徴とする前記［６］記載の尿毒症改善薬。
【００１７】
【化３】
【００１８】
［８］ 前記架橋セルロース誘導体が結晶性セルロースを用いて製造されたことを特徴とする前記［１］〜［７］のいずれかに記載の尿毒症改善薬。
【００１９】
［９］ 前記架橋セルロース誘導体が架橋剤としてエピクロロヒドリンを用いて製造されたことを特徴とする前記［１］〜［８］のいずれかに記載の尿毒症改善薬。
【００２０】
［１１］ 前記［１］〜［９］のいずれかに記載のセルロース誘導体の金属塩を含有することを特徴とする尿毒症改善用食品。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
架橋セルロース誘導体は、架橋工程と置換基導入工程とを含む製造方法によって製造することができる。架橋工程後に置換基導入工程を行うことが置換基の安定性の点から好ましい。すなわち、セルロースを架橋剤によって架橋して架橋セルロースを得る架橋工程、および該架橋セルロースの架橋に用いられなかった残りの水酸基の一部又は全部における水素原子を陽イオン交換能を有する官能基ａで置換する置換基導入工程により得ることが好ましい。
【００２２】
セルロースとしては、公知の種々のセルロースを用いることができ、その分子量も特に限定されないが、重合度が均質化されて一定幅である、結晶性セルロース（日本薬局方掲載）が好ましい。
【００２３】
架橋工程は、セルロースに対して、架橋剤を反応させることによって行うことができる。架橋剤としては、グリオキザール、ジアルデヒドでんぷん、ポリアクロレインなどのアルデヒド類、Ｎ−メチロールメラミン、トリメチロールメラミンなどのメチロール化合物、ジビニルスルホンなどの活性ビニル化合物、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、１，４−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）ブタン、１，４−ビスグリシドキシブタン、１，２−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）エチレン、１，−（２，３−エポキシプロピル）−２，３−エポキシシクロヘキサンなどのエポキシ化合物、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、アスパラギン酸、グルタル酸、トリカルバリル酸、ブタンテトラカルボン酸、ポリマレイン酸、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸−マレイン酸共重合物などのポリカルボン酸、ジイソシアネート化合物、オキシラニルメタノール、Ｎ−エチルビス（２−クロロエチル）アミン、メチルビニルジアセトキシシラン、ジメチルジアセトキシシラン、トリグリシジルトリス（２−ヒドロキシエチル）イソシアヌレート、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、クロトンアルデヒド、４，５−ジヒドロキシエチレン尿素、ジビニルスルホン、が挙げられ、好ましくは、ハロヒドリン類、グリシジルエーテル類、エポキシアルカン類などのエポキシ化合物であり、特に好ましくは、エピクロロヒドリンである。
【００２４】
これらの架橋剤は、２種以上を用いることもできる。
【００２５】
上記架橋剤の使用量は、セルロース１００重量部に対して、０．１〜５００重量部、好ましくは、１００〜３００重量部である。さらに好ましくは、１５０〜２００重量部である。これらの範囲内にあれば、十分な架橋が得られ、さらに未反応物が残らないため、有用である。
【００２６】
上記架橋剤による架橋反応を円滑に進める目的で、該架橋剤の種類に応じ適宜架橋反応触媒を用いることが出来る。該架橋反応触媒としては、例えば架橋剤がポリカルボン酸である場合は、リン酸、次亜リン酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸化合物、硫酸、塩酸などの無機酸、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、チタン化合物などが挙げられ、また、架橋剤としてエポキシ化合物を使用する場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性化合物、１級アミン、２級アミン、３級アミンなどのアミン類、４級アンモニウム塩、イミダゾール化合物、アルコール類や水などが挙げられる。
【００２７】
上記架橋反応触媒の使用量は、上記架橋剤１００重量部に対して、１〜２００重量部で、好ましくは、８０〜１５０重量部である。
【００２８】
上記セルロースを上記架橋剤により架橋させる方法としては特に制限されないが、例えば特開昭６３−５４１６０号公報に記載されている方法などが挙げられる。具体的には、セルロースに架橋剤水溶液を含浸後、脱水し、高温で乾燥させる乾式架橋による方法、上記セルロースを架橋剤水溶液中で架橋させる水溶液架橋法、など多くの方法があるが、好ましくは、二層系で架橋剤とセルロースを架橋反応触媒水溶液中で激しく攪拌して架橋させる二層系架橋法がより好ましい。
【００２９】
架橋セルロースの架橋は、何れの位置であってもよく、また、一つのセルロース中での架橋であっても、セルロースどうしの架橋であってもよい。
【００３０】
架橋セルロース誘導体の金属塩の架橋度は、０．０１以上であることが好ましい。
【００３１】
架橋度は以下の様に算出することができる。
【００３２】
ここでは、反応に用いるセルロースを分子量３９０００（平均重合度２４０）、架橋剤としてエピクロロヒドリンを用いる場合を例として説明する。
【００３３】
エピクロロヒドリンにより、セルロースの糖鎖に対し、下記構造式のように架橋構造部分が増加する。この増加する部分の分子量は５６である。
【００３４】
【化４】
【００３５】
架橋前のセルロースの仕込量と架橋後の架橋セルロースの重量が、含水分（分析値）を差し引いた値で、４％増加していた場合、セルロースの分子量が３９０００であることから、
３９０００×０．０４＝１５６０、
増加する分子構造部分の分子量が５６であることから、
１５６０÷５６≒２８
という計算から、架橋構造部分は、約２８モルと算出される。即ち、架橋／セルロースの比は、２８／１となる。
【００３６】
これを糖の水酸基１個あたりに換算すると、
セルロース１モルにはグルコースが２４０個（平均重合度）あり、グルコース単位当たり水酸基が３個あることから、セルロース１モル当たりの水酸基数は、
２４０×３＝７２０
であり、架橋構造部分との比は、上記のとおり４９／１であるから、
４９／７２０＝０．０６８
と算出される。即ち、水酸基１個当たり０．０６８個であり、この０．０６８を上記の例の架橋セルロースの「架橋度」として定義することが出来る。
【００３７】
尚、セルロースのモル数は、グルコース単位１モル＝１６２gを用いて換算した。すなわち、セルロース１モルにおけるグルコース単位は、平均分子量３９０００であることから、
１６２÷３９０００≒４．１５ｍｍｏｌ
と換算される。
【００３８】
架橋度は、０．０１以上であることが好ましい。０．０１以上０．３０以下であることがより好ましく、さらに好ましくは０．０３０以上０．２０以下である。
【００３９】
架橋度を制御するには、セルロースに対する官能基を活性化させるための塩基或いは酸の投与量と架橋剤の投与量の比で行うことができる。また、固液反応であることから、用いる溶剤の種類によって、また、溶剤が二種以上の場合はその比率によっても制御することが可能である。架橋度を好ましい範囲に制御するには、セルロースに対する官能基を活性化させるための塩基或いは酸の投与量と架橋剤の投与量の比で主に行うことが好ましい。
【００４０】
例えば架橋剤がエピクロロヒドリンの場合、水酸基が官能基であることから、塩基として水酸化ナトリウムを用いるが、エピクロロヒドリンと水酸化ナトリウムの比を一定とした場合、セルロースに対してエピクロロヒドリンの量比を増加するに従って架橋度は高くなる。ただし、水酸化ナトリウムをエピクロロヒドリンに対して大過剰とした場合は、セルロースの分解反応も平行して進行する恐れがあり、必ずしも架橋度の向上には繋がらない。
【００４１】
また、用いる溶剤に極性溶媒、例えばメタノールやイソプロピルアルコールのようなものを大量に用いた場合にはセルロースの分解（低分子化）が進み、架橋度は上がるものの回収率の低下が起こる可能性がある。
【００４２】
エピクロロヒドリンと水酸化ナトリウムの量比（モル換算）は、エピクロロヒドリン／水酸化ナトリウムが、１／２〜１／４が好ましく、更に好ましくは１／２．３〜１／３．２である。さらにセルロースとの量比で表すと、セルロース／水酸化ナトリウム／エピクロロヒドリンが、１／６／３〜１／２０／５、さらに好ましくは１／７／３〜１／１６／５である。
【００４３】
そして用いる溶媒は、ｎ−へプタン／メタノール／水や、ｎ−ヘプタン／イソプロピルアルコール／水などの三相系や、ｎ−ヘプタン／水系などの二相系で、非極性溶媒と極性溶媒（水のみ、またはアルコール系）があるが、ｎ−ヘプタン／水がさらに好ましい。
【００４４】
さらには、架橋剤を分割して、すなわち、小分けにして投与回数を増やすことにより、架橋反応に使われずに加水分解する架橋剤の量を抑制し、より架橋度を上げることができる。また、例えば、攪拌速度を上げる、攪拌羽の形状を変える、バッフルを追加する、反応スケールを小さくするなどして、攪拌効率を上げることにより、より架橋度を上げることができる。
【００４５】
架橋セルロース誘導体の金属塩は、セルロースに架橋と官能基が導入された金属塩である。該架橋セルロース誘導体の金属塩は、下記一般式（Ｉ）で表される。
【００４６】
Ｒ−Ｏ−Ａ （Ｉ）
【００４７】
｛式（Ｉ）中、Ｒは架橋セルロース残基を表し、Ａは陽イオン交換能を有する官能基ａを表す。｝
【００４８】
上記陽イオン交換能を有する官能基ａとしては、カルボキシル基、スルホン酸基、ホスホン酸基、リン酸基等を有する基が挙げられ、好ましくは下記一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される基が挙げられる。
【００４９】
【化５】
【００５０】
｛式（ＩＩ）〜（Ｖ）中、ａｌｋは炭素数１〜６のアルキレン基を表し、ｌは０〜５の整数を表し、ｍは０または１を表し、ｎは０〜２の整数を表す。｝
【００５１】
架橋セルロース誘導体は、陽イオン交換能を有する官能基ａで置換されたセルロースエーテルであり、セルロース誘導体に置換される陽イオン交換能を有する官能基ａは一種でもよいし、二種以上でもよい。
【００５２】
好ましい官能基ａとして、下記のものを挙げることができる。
【００５３】
【化６】
【００５４】
また、架橋セルロース誘導体は、二種以上の陽イオン交換能を有する官能基ａを有していてもよく、例えば下記（ｃ−１）〜（ｃ−３）に示す組み合わせからなる異種の陽イオン交換能を有する官能基によって構成されている架橋セルロース誘導体が好ましい。
【００５５】
【化７】
【００５６】
また、上記式（ＩＶ）または（Ｖ）で表されるホスホン酸基またはリン酸基を有する基は、該官能基中に水酸基が少なくとも１つ存在していればよく、該ホスホン酸基またはリン酸基中の水酸基は、必要に応じてアルコキシ基、ホスホン酸基、チオール基等により置換されていてもよい。具体的には、下記に示すような基も陽イオン交換能を有する官能基ａに含まれる。
【００５７】
【化８】
【００５８】
官能基導入工程は架橋工程後に行うことが好ましい。
【００５９】
例えば、官能基ａが一般式（ＩＩＩ）の骨格の場合、セルロースの水酸基に、硫酸基を導入する硫酸化剤としては、濃硫酸、発煙硫酸、無水硫酸、無水硫酸／ＤＭＦ錯体、無水硫酸／ピリジン錯体、無水硫酸／トリエチルアミン錯体、クロロスルホン酸などが挙げられるが、好ましくは、無水硫酸／ＤＭＦ錯体を用いる。
【００６０】
硫酸化された架橋セルロースは、未反応架橋剤およびその誘導体を溶媒とともに除去した後、例えば予め添加してある塩化カルシウムにより、直接金属塩となるか、或いはメタノール、又はイソプロパノールなどのアルコールと無機塩を加えて後激しく攪拌することによって金属塩を得ることが出来る。また、一旦カルシウム塩を製造した後に無機塩による置換反応にて金属塩を得ることもできる。
【００６１】
金属塩を形成する金属としては、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、鉄等の金属を用いることができる。中でも、イオン交換効率の点、血中や体内に放出されても許容される点から、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄が好ましく、カルシウムが最も好ましい。
【００６２】
架橋セルロース誘導体の金属塩は、消化管への障害を抑えることが可能であり、これは架橋によるものと考えられる。
【００６３】
一般式（Ｉ）で表される架橋セルロース誘導体の金属塩の置換度は、好ましくは１．２以上であり、より好ましくは、１．４以上、さらに好ましくは１．５以上である。
【００６４】
置換度は元素分析値を元に以下の様に算出することができる。
【００６５】
ここで、官能基ａが一般式（ＩＩＩ）の骨格の場合の置換度の算出について説明する。一例として、一般式（ＩＩＩ）におけるｍが０である場合のカルシウム塩”−ＳＯ3Ｃａ1/2”の場合を例として算出方法を説明する。まず架橋していないセルロースに対する置換度は、セルロースの一単位であるグルコース骨格の分子量を１６２として算出する。セルロースにおいて、一級水酸基一カ所が−ＳＯ3Ｃａ1/2に置き換わった場合、すなわち置換度１の場合には、分子量は、
｛（無水硫酸分一個）＋（Ｃａ1/2）−（水素）｝（９９）
が増加した２６１となり、Ｓの元素分析値を計算すると、
３２／２６１＝約１２％
となる。置換度２の場合には、分子量は、３６０に増加し、Ｓの元素分析値は、
６４／３６０＝約１７．８％
になる。すなわち、Ｓの元素分析値をＹとし、置換度をｎとすると、
Ｙ＝３２ｎ÷（１６２＋９９ｎ）
であるから、
ｎ＝１６２Ｙ÷（３２−９９Ｙ）
となる。この式を用いて、Ｓの元素分析値（Ｙ）から置換度（ｎ）が算出できる。たとえば、Ｓの元素分析値が１８％の場合、置換度に換算すれば、約２．１となる。架橋セルロースの場合には、架橋の度合いを加味して算出する。例えば、架橋の構造がエピクロロヒドリンから得られる２−ヒドロキシ−１，３−エーテル骨格の場合、グルコース骨格と架橋構造部分の分子量と、架橋の割合を加味して算出することができる。
【００６６】
例えば、架橋度が後述する定義による0.1であったとすると、架橋構造部分（Ｃ3Ｈ4Ｏ）の分子量は、５６であるから、グルコース骨格１個あたりでは（０．１×７２０×５６÷２４０＝）１６．８となる。即ち、架橋セルロースの一単位あたりの分子量は、（１６２＋１６．８＝）１７９．６となる。これを上述のセルロースの場合の式に当てはめると、置換度（ｎ）は、ｎ＝１７９．６Ｙ÷（３２−９９Ｙ）と、Ｓの元素分析値（Ｙ）から算出することが出来る。
【００６７】
次に官能基ａが一般式（ＩＩ）の骨格の場合の置換度の算出について説明する。一例として、一般式（ＩＩ）におけるｌを０、ｎを０とした場合のカルシウム塩”−ＣＨ2−ＣＯＯＣａ1/2”の場合、セルロースの一単位であるグルコース骨格の水酸基一カ所が置換されたとすると、一単位の分子量は、１６２＋７８＝２４０となる。Ｃａの元素分析値をＹ、置換度をｎとすると、
Ｙ＝２０÷（１６２＋７８ｎ）
となり、置換度ｎは、Ｎａの元素分析値Ｙが求められれば、
ｎ＝１６２Ｙ÷（２０−８０Ｙ）
で算出できる。
【００６８】
官能基ａが一般式（ＩＶ）で代表されるような骨格で、ａｌｋをＣＨ2とした場合は、Ｐの元素分析値（Ｙ）から置換度を算出出来る。即ち、−ＣＨ2Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＣａ1/2）2の場合、セルロースの一単位であるグルコース骨格の水酸基一カ所が置換されたとすると、一単位の分子量は、１６２＋１４８＝３１０となる。
【００６９】
Ｙ＝３１÷（１６２＋１４８ｎ）
となり、置換度ｎは、Ｐの元素分析値Ｙが求められれば、
ｎ＝１６２Ｙ÷（３１−１４８Ｙ）
で算出出来る。
【００７０】
官能基ａが一般式（Ｖ）で代表される様な骨格の場合は、前述した（ＩＩ）の骨格の場合のようにアルキレン基の分子量分を加算して官能基ａが（ＩＶ）の場合と同様に算出すればよい。
【００７１】
官能基が二種以上ある場合は、それぞれの官能基部分の分子量を計算し、前述の計算方法と同様に元素分析値からその置換度を求めればよい。
【００７２】
置換度を前記範囲とするには、架橋工程において架橋度を制御することが好ましい。しかしながら、従来の硫酸化方法では、架橋度を制御したのみでは、好ましい置換度を獲得することは容易ではない。以下、官能基ａが一般式（ＩＩＩ）の骨格の場合を例として説明する。
【００７３】
硫酸基の置換度を向上させるには、硫酸化剤の架橋セルロースに対する量比を上げてやれば良い。しかしながら、最も強力な硫酸化剤である無水硫酸／ＤＭＦ錯体は、ＤＭＦ中への無水硫酸の溶解度が２０％弱であることから、反応系中における硫酸化剤の濃度には自ずと限度が生じる。その結果、置換度を向上させるには限度が生じ、特に架橋度の高い架橋セルロースに対して置換度を上げることは困難であった。
【００７４】
この点については、ＤＭＦ溶媒中に架橋セルロースを分散させた反応系中に無水硫酸を直接添加していくことにより、無水硫酸のＤＭＦ中濃度は一定でも、架橋セルロースに対する濃度を約２倍以上にすることができ、これにより、無水硫酸／セルロースの比が２／１程度でも、従来の３／１の場合と同程度以上の置換度（１．５以上）のものを容易に得ることが出来ることを見出した。即ち、架橋度の高い架橋セルロースに高い置換度を求めるために、架橋セルロースに対しＤＭＦ量を減らして無水硫酸を高濃度状態で反応させることで達成することができる。
【００７５】
得られた架橋セルロース誘導体の金属塩はそのまま使用してもよいが、必要に応じて、アルコール沈殿、イオン交換樹脂クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィーなどにより、更に精製して用いてもよい。
【００７６】
架橋セルロース誘導体の金属塩は、人体に経口投与可能な尿毒症改善薬として有用である。特に、血液透析治療を受けている腎不全患者の次の透析までの期間を延長することができ、患者の負担を大きく改善できる。
【００７７】
実施例の＜評価試験＞に後述するように、架橋セルロース誘導体の金属塩は腎全摘出ラットの生存時間を延長する効果がある。この優れた延命効果は、消化管から分泌、または腸管内で産生される尿毒症の原因物質を、架橋セルロース誘導体の金属塩がトラップしていることによるものと推測される。
【００７８】
架橋セルロース誘導体の金属塩は、尿毒症改善薬及び種々の食品等に含有させることができる。
【００７９】
架橋セルロース誘導体の金属塩を含有する尿毒症改善薬は、上記の方法で得られた金属塩を通常の方法により各種の形態に加工することで製造できる。例えば固体状物、液状物、乳化状物、ペースト状物、ゼリー状物等である。
【００８０】
架橋セルロース誘導体の金属塩は、食品に有効に適用できる。これらの金属塩を含有する食品には、そのまま直ちに喫食できるもの、調理等を行って喫食するもの、食品製造用のプレミックスされた材料などのいずれもが含まれる。固体状のものとしては、粉末状、顆粒状、固形状のいずれのものでもよく、例えばビスケット、クッキー、ケーキ、スナック、せんべいなどの各種菓子類、パン、粉末飲料（粉末コーヒー、ココアなど）が含まれる。また液状物、乳化状物、ペースト状物、ゼリー状物の例としては、ジュース、炭酸飲料、乳酸菌飲料などの各種飲料が含まれる。
【００８１】
尿毒症改善薬の剤形としては、錠剤、散剤、顆粒、細粒、液剤等が挙げられ、これらの製剤は、架橋セルロース誘導体の金属塩を薬学的に許容される担体とともに常法に従って製剤化することにより製造できる。
【００８２】
架橋セルロース誘導体の金属塩は、腎不全の程度により適切な摂取量が異なるが、１日約０．５ｇ〜５０ｇ程度摂取することが好ましい。
【実施例】
【００８３】
以下実施例により、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００８４】
［参考製造例：硫酸化セルロースカルシウム塩の製造：CaCS-005（Lot.IK031215）］
｛第一段階：硫酸化工程｝
40℃で真空乾燥した結晶性セルロース（旭化成製、商品名：セオラスPH-101） 20.0gを500ｍLセパラブルフラスコに入れ、DMF 100ｍLにて4日間攪拌下含浸を行なった。
【００８５】
この懸濁液を5℃まで冷却した。次に攪拌したまま、セパラブルフラスコに接続した滴下ロートから、20％無水硫酸−DMF錯体溶液 371.8ｇ（SO3：0.929mol）を、系内温度を5℃に維持しながら徐々に滴下した。滴下終了後、恒温槽にて16〜17℃に調整し、6時間攪拌した。
【００８６】
次に、イソプロパノール 500ｍLをこの反応液に加えた。反応液中からの析出物をろ別した。ろ過物を水 500ｍLにて溶解し、飽和塩化カルシウム水溶液 137.0ｇを加え、カルシウム化を行ない、粗生成物を析出させ、ろ別し目的物を得た。さらにイソプロパノール（500ｍL×２回）で洗浄した。濾過操作にてイソプロパノールを除去後、真空乾燥器にて乾燥させ、27.5gの硫酸化セルロースカルシウム塩を得た。元素分析を行ったところ、S；16.0％、Ca；12.4％であった。置換度は、1.6であった。
【００８７】
｛第二段階：UF膜限外ろ過工程｝
第一段階で得られた硫酸化セルロースカルシウム塩 25.05gを冷却下イオン交換水 2000ｍLにて溶解した。
【００８８】
次にUF膜（旭化成製：ペンシル型モジュールACP-0013，公称分画分子量：13,000）を用いて、流速1.88〜1.92L/minで限外ろ過を行なった。原液が200ｍLになるまで循環濃縮した。200ｍL分を凍結乾燥にかけ最終的に17.68ｇの白色粉末を得た。
【００８９】
元素分析を行なったところ、S；18.3％、Ca；12.4％であった。置換度は、2.1であった。
【００９０】
［製造例：架橋硫酸化セルロースカルシウム塩の製造：CaCS-006（Lot.IK031224）］
｛第一段階；架橋工程｝
結晶性セルロース（旭化成製、商品名：セオラスPH-101） 5.0g（30.8mmol(グルコース換算)）を500mL三口フラスコに入れ、冷却管、滴下ロートを接続した。別途、水酸化ナトリウム（96％品） 8.6g（206mmol）を水 50mLに溶解した。この調製した水酸化ナトリウム水溶液を滴下ロートに移し、結晶性セルロースに加えた。室温で10分間攪拌し、懸濁状態を維持した。
【００９１】
次に反応系にn-ヘプタン 50mLとメタノール 50mLを加え、50℃に昇温した。そこへ滴下ロートを用いて、エピクロロヒドリン 8.5g（92mmol）をメタノール 50mLに溶解したものを懸濁液に速やかに滴下した。二層が良く混合するようにしながら、50〜60℃を保持して3時間攪拌した。
【００９２】
室温まで冷却後、攪拌したまま濃塩酸を徐々に加え、水層のpHが、7.0付近にした。一旦、減圧濾過し、濾過物を水で洗浄し、さらにメタノールで洗浄する。濾過操作にてメタノールを除去後、真空乾燥機にて充分乾燥させ、6.1gの架橋セルロースを得た。架橋度は、0.174であった。
【００９３】
｛第二段階；硫酸化工程｝
第一段階で得られた架橋セルロース 4g（0.0247mol(グルコース換算)）を500mLセパラブルフラスコに入れ、DMF 20ｍLにて攪拌下3日間含浸した。その後この懸濁液を5℃まで冷却した。次に攪拌したまま、セパラブルフラスコに接続した滴下ロートから、20％無水硫酸−DMF錯体溶液 74.12ｇ（SO3：0.185mol）を徐々に滴下した。このとき、反応温度は5℃を維持した。滴下終了後、恒温槽にて16〜17℃に調整し、24時間攪拌した。
【００９４】
次にイソプロパノール、100ｍLをこの反応液に添加した。反応液中からの析出物をろ過分別する。ろ過物を水、250ｍL加え、攪拌した。さらに、飽和塩化カルシウム水溶液、27.45ｇを添加し2時間攪拌した。不溶物をろ別し、さらにイソプロパノール（100ｍL×2回）で洗浄した。濾過操作にてイソプロパノールを除去後、真空乾燥器にて充分乾燥させ、8.09gの架橋硫酸化セルロースカルシウム塩を得た。元素分析を行ったところ、S；17.6％であった。置換度は、2.0であった。
【００９５】
［製造例：架橋硫酸化セルロースカルシウム塩の製造：CaCS-007（Lot.IK040113）］
｛第一段階；架橋工程｝
結晶性セルロース（旭化成製、商品名：セオラスPH-101） 16.0g（99mmol(グルコース換算)）を500mL三口フラスコに入れ、冷却管、滴下ロートを接続した。次に反応系にn-ヘプタン 300mLとイソプロパノール 10mLを加えた。30分攪拌後、別途、水酸化ナトリウム（96％品） 32.0g（768mmol）を水 100mLに溶解した。この調製した水酸化ナトリウム溶液の半量を滴下ロートに移し懸濁液に加え、室温で1時間攪拌した。
【００９６】
滴下ロートを用いて、エピクロロヒドリン 26.0g（281mmol）を懸濁液に速やかに滴下後、50℃に昇温した。二層が良く混合するようにしながら、50〜60℃を保持して3時間攪拌した。次に残りの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、1.5時間攪拌した。これにエピクロロヒドリン 26.0g（281mmol）を加え、さらに2時間攪拌した。
【００９７】
室温まで冷却後、不溶物をろ別し、濾過物を水、2Ｎ塩酸、水で順次洗浄し、洗液のpHが中性付近になるまで洗浄した。さらにメタノールで洗浄した。真空乾燥機にて乾燥させ、18.1gの架橋セルロースを得た。架橋度は、0.198であった。
【００９８】
｛第二段階；硫酸化工程｝
第一段階で得られた架橋セルロース 10g（0.0617mol(グルコース換算)）を500mLセパラブルフラスコに入れ、DMF 50ｍLにて攪拌下3日間含浸した。その後この懸濁液を５℃まで冷却した。次に攪拌したまま、セパラブルフラスコに接続した滴下ロートから、18％無水硫酸−DMF錯体溶液 206.04ｇ（SO3：0.463mol）を徐々に滴下した。このとき、反応温度は5℃を維持した。滴下終了後、恒温槽にて16〜17℃に調整し、24時間攪拌した。
【００９９】
次にイソプロパノール 250ｍLをこの反応液に添加した。反応液中からの析出物をろ過分別する。ろ過物を水 625ｍL加え、攪拌した。さらに、飽和塩化カルシウム水溶液 68.60ｇを添加し2時間攪拌した。不溶物をろ別し、さらにイソプロパノール（100ｍL×2回）で洗浄した。濾過操作にてイソプロパノールを除去後、真空乾燥器にて充分乾燥させ、13.7gの架橋硫酸化セルロースカルシウム塩を得た。元素分析を行ったところ、S；7.40％，Ca；5.38％であった。置換度は、0.85であった。
【０１００】
［製造例：架橋硫酸化セルロースカルシウム塩の製造：Lot.IK-40223］
｛第一段階；架橋工程｝
結晶性セルロース（旭化成製、商品名：セオラスPH-101） 80.0gを3L三口フラスコに入れ、MeOH 800mLとn-ヘキサン 800mLに懸濁した。冷却管、攪拌羽根（攪拌モーター付）、滴下ロートを接続し、攪拌した。別途、水酸化ナトリウム（96％品） 140.0g（3.36mol）を水 1600mLに溶解しておく。この調製した水酸化ナトリウム水溶液を滴下ロートに移し、懸濁液に加えた。室温で30分間攪拌し、懸濁状態を維持した。
【０１０１】
次に反応系を50℃に昇温し、そこへ滴下ロートを用いて、エピクロロヒドリン 138.8g（1.5mol）をメタノール 200mLに溶解したものを懸濁液に滴下した。二層が良く混合するようにしながら、50〜60℃を保持して3時間攪拌した。
【０１０２】
室温まで冷却後、洗液がpH＝7.0付近になるまで、水、2Ｎ塩酸、水で順次洗浄した。
【０１０３】
減圧濾過し、濾過物をメタノールで洗浄した。濾過操作にてメタノールを除去後、真空乾燥機にて乾燥させ、84.4gの架橋セルロースを得た。架橋度は、0.053であった。
【０１０４】
｛第二段階；硫酸化工程｝
第一段階で得られた架橋セルロース 40g（0.247mol）を500mLセパラブルフラスコに入れ、DMF 200ｍLにて攪拌下3日間含浸した。その後この懸濁液を5℃まで冷却する。次に攪拌したまま、セパラブルフラスコに接続した滴下ロートから、18％無水硫酸−DMF錯体溶液 900ｇ（SO3：2.025mol）を徐々に滴下する。このとき、反応温度は5℃を維持する。滴下終了後、恒温槽にて16〜17℃に調整し、一昼夜攪拌する。
【０１０５】
次にイソプロパノール 1000ｍLをこの反応液に添加する。反応液中からの析出物をろ過分別する。ろ過物を水 1000ｍLにて溶解し、飽和塩化カルシウム水溶液 274.5ｇを添加しカルシウム化を行ない、粗生成物を析出させ、ろ過分別し目的物を得る。さらにイソプロパノール（1000ｍL×2回）で洗浄した。濾過操作にてイソプロパノールを除去後、真空乾燥器にて充分乾燥させ、76.8gの架橋硫酸化セルロースカルシウム塩を得た。元素分析を行ったところ、S；16.8％、Ca；12.8％であった。置換度は、1.9であった。
【０１０６】
［製造例：架橋硫酸化セルロースカルシウム塩の製造：Lot.SS-1054］
｛第一段階；架橋工程｝
結晶性セルロース（旭化成製、商品名：セオラスPH-101） 80.0gを3L三口フラスコに入れ、冷却管、攪拌羽根（攪拌モーター付）、滴下ロートを接続する。そこへメタノール 800mLおよびn-ヘキサン 800mLを加え攪拌し、懸濁液とする。別途、水酸化ナトリウム（96％品） 144.0g（3.457mol）を氷冷下で水 800mLに溶解する。この調製した水酸化ナトリウム水溶液を滴下ロートに移し、懸濁液に加える。室温で60分間攪拌し、懸濁状態を維持する。
【０１０７】
次に反応系を50℃に昇温し、そこへ滴下ロートを用いて、エピクロロヒドリン 159.9g（1.728mol）をメタノール 200mLに溶解したものを懸濁液に速やかに滴下する。二層が良く混合するようにしながら、50〜60℃を保持して6時間攪拌する。
【０１０８】
室温まで冷却し、さらに20時間攪拌を続けた後、5Lビーカーに移し4時間静置する。上澄み液をデカンテーションによって除去し、残渣を水で懸濁後、減圧濾過する。濾過物を水で再度懸濁後、攪拌したまま濃塩酸を徐々に加え、pHが、7.0付近にする。一旦、減圧濾過し、濾過物を水で洗浄し、さらにメタノールで洗浄する。濾過操作にてメタノールを除去後、真空乾燥機にて充分乾燥させ、80.8gの架橋セルロースを得た。架橋度は、0.01未満であった。
【０１０９】
｛第二段階；硫酸化工程｝
第一段階で得られた架橋セルロース 30gを2L三口フラスコに入れ、DMF 150mLを加えて室温で21時間攪拌した。この懸濁液を5℃まで冷却する。次に攪拌したまま、三口フラスコに接続した滴下ロートから、無水硫酸DMF錯体DMF溶液（18.5％品） 721.0ｇ（0.871mol）を徐々に滴下する。このとき、反応温度は5±5℃を維持する。滴下終了後、室温まで昇温し、24時間攪拌する。
【０１１０】
次に、イソプロパノール 1000ｍLを洗浄液に用いて加圧濾過する。濾過物を水 750ｍLに溶解後、別に調製した塩化カルシウム水溶液（31.1％） 198.0ｇ（0.555mol）を加えた。そこへ攪拌しながらイソプロパノール 1000ｍLを加え結晶を析出させた後、60分間静置した。上澄み液をデカンテーションによって除去し、残渣をイソプロパノールで懸濁後、減圧濾過する。さらにイソプロパノールで洗浄した。濾過操作にてイソプロパノールを除去後、真空乾燥機にて充分乾燥させ、79.8gの架橋硫酸化セルロースカルシウム塩を得た。元素分析を行ったところ、S；17.8％、Ca; 12.4％であった。置換度は、2.0であった。
【０１１１】
［製造例：架橋硫酸化セルロースカルシウム塩の製造：Lot.Type-007］
｛第一段階；架橋工程｝
結晶性セルロース（旭化成製、商品名：セオラスPH-101） 80.0gを3L三口フラスコに入れ、冷却管、攪拌羽根（攪拌モーター付）、滴下ロートを接続する。別途、水酸化ナトリウム（96％品） 329.2g（7.901mol）を水 800mLに溶解する。この調製した水酸化ナトリウム水溶液を滴下ロートに移し、結晶性セルロースに加える。室温で30分間攪拌し、懸濁状態を維持する。
【０１１２】
次に反応系を50℃に昇温し、そこへ滴下ロートを用いて、エピクロロヒドリン 228.4g（2.469mol）をn-ヘプタン 1,600mLに溶解したものを懸濁液に速やかに滴下する。二層が良く混合するようにしながら、50〜60℃を保持して3時間攪拌する。
【０１１３】
室温まで冷却後、攪拌したまま濃塩酸を徐々に加え、水層のpHが、7.0付近にする。一旦、減圧濾過し、濾過物を水で洗浄し、さらにメタノールで洗浄する。濾過操作にてメタノールを除去後、真空乾燥機にて充分乾燥させ、94.9gの架橋セルロースを得た。本化合物のX線回折を行って得られた結晶性が無くなったことを示すチャートから、架橋が進んだことが確認された。架橋度は、0.180であった。
【０１１４】
｛第二段階；硫酸化工程｝
第一段階で得られた架橋セルロース、25gを塩化カルシウム、34.3g（0.309mol）とともに500mL三口フラスコに入れ、DMF、300mLを加えて室温で24時間攪拌した。この懸濁液を5℃まで冷却する。次に攪拌したまま、三口フラスコに接続した滴下ロートから、無水硫酸、28.9mL（0.694mol）を徐々に滴下する。このとき、反応温度は20±5℃を維持する。滴下終了後、室温まで昇温し、24時間攪拌する。
【０１１５】
次にイソプロパノール 1000ｍLを洗浄液に用いて減圧濾過する。濾過物を水（1000ｍL×3回）で洗浄する。さらにメタノール（500ｍL×2回）で洗浄した。濾過操作にてメタノールを除去後、真空乾燥機にて充分乾燥させ、48.0gの架橋硫酸化セルロースカルシウム塩を得た。元素分析を行ったところ、S；16.7％、Ca; 9.7％であった。置換度は、1.9であった。
【０１１６】
［製造例：架橋硫酸化セルロースカルシウム塩の製造：Lot.Type-007-B］
｛第一段階；架橋工程｝
冷却管、攪拌機、温度計及び滴下槽を備えた100L-GL反応器に水 18.02kg及びn-ヘプタン 13.71kgを加えた後、5℃まで冷却する。水酸化ナトリウム（96%品） 8.20kg（0.1968kmol）を溶解し、20℃まで昇温する。別途、結晶性セルロース（旭化成製、商品名：セオラスPH-101） 1.998kgをn-ヘプタン 6.80kgで懸濁する。この懸濁液を調製した水酸化ナトリウム水溶液中に加え、さらにn-ヘプタン 6.80kg及び水 2.0kgを加えた後、室温で30分間攪拌し、懸濁状態を維持する。
【０１１７】
次に反応系を55℃に昇温し、そこへ滴下槽を用いて、エピクロロヒドリン 5.70kg（61.73mol）を速やかに滴下する。二層が良く混合するようにしながら、50〜60℃を保持して3時間攪拌する。
【０１１８】
室温まで冷却後、攪拌したまま濃塩酸を徐々に加え、水層のpHを7.0付近にする。一旦、加圧濾過し、濾過物を水で洗浄し、さらにメタノールで洗浄する。濾過操作にてメタノールを除去後、真空乾燥機にて充分乾燥させ、1.991kgの架橋セルロースを得た。本化合物のX線回折を行って得られた結晶性が無くなったことを示すチャートから、架橋が進んだことが確認された。架橋度は、0.180であった。
【０１１９】
｛第二段階；硫酸化工程｝
第一段階で得られた架橋セルロース 219.7gを5Lセパラブルフラスコに入れ、窒素気流下でDMF 3520mLを加えて懸濁液とした。さらに5℃まで冷却した後、塩化カルシウム 301.5g（2.72mol）を加える。室温まで昇温し、窒素気流下で23時間攪拌した。この懸濁液を5℃まで冷却する。次に攪拌したまま、セパラブルフラスコに接続した滴下ロートから、無水硫酸 254.6mL（6.11mol）を徐々に滴下する。このとき、反応温度は-20〜0℃を維持する。滴下終了後、室温まで昇温し、24時間攪拌する。
【０１２０】
次に反応系内にイソプロパノール 1400ｍLを加え10分攪拌した後、加圧濾過する。イソプロパノール 3000ｍLで洗浄し、濾過物を水 3000mLに加え、攪拌し懸濁液とする。この懸濁液に水酸化カルシウムを徐々に加え、水層のpHを7.0付近にする。加圧濾過し、さらに水（1600mL×4回）で洗浄して、濾過物 1994.4ｇを得た。この濾過物 1894.4ｇを変性エタノール（日本アルコール販売製、商品名：ソルミックスAP-7）（1894.4g×2回）さらに水（1894.4g×2回）で洗浄した後、真空乾燥機にて充分乾燥した。ミルによる粉砕及びふるい（目開き：250μm）を行い、再び真空乾燥機による乾燥により463.2gの架橋硫酸化セルロースカルシウム塩を得た。元素分析を行ったところ、S；13.8％、Ca;9.8％であった。置換度は、1.5であった。
【０１２１】
＜評価試験＞
｛架橋化硫酸セルロースカルシウム塩が腎全摘出ラットの生存時間に及ぼす影響：Lot.Type007-B｝
〔方法〕
動物は日本チャールスリバー(株)より購入した8週齢SD系雄性ラットを用いた。試験1日目にラットの背側肋骨下部の左右の皮膚と筋層を切開し、それぞれの腎臓について腎周辺部の被膜と副腎を剥離して体外へ引き出し腎動静脈と尿管を結紮、摘出した後に、切開部を縫合した。これらの手術はエーテル麻酔下に実施した。腎摘出ラット作成日の14時及び20時、その翌日（試験2日目）の8時、14時及び20時に試験物質を蒸留水に懸濁し、毎回10mL/kgの液量により、0.1、0.3及び1.0g/kgを経口ゾンデにより投与した。対照群には蒸留水を10mL/kg投与した。給餌・給水は試験3日目の午前8時まで自由に与えたが、以降は絶水、絶食下に飼育した。試験第1日目の午後12時を起算（0時間）とし試験2、3、4及び5日目には4時間ごとに96時間目の時点まで生存を観察した。
【０１２２】
〔結果〕
図１に各群の生存曲線を示した。図１において、Waterは対照群に蒸留水、0.1、0.3及び1.0g/kgは各群に一回あたり投与された架橋化硫酸セルロースカルシウム塩の用量をそれぞれ示し、各時点で生存していた動物の匹数を示した。
【０１２３】
対照群では76時間目に全例が死亡したが、このとき0.1g/kg群で1例、0.3g/kg群で11例、1g/kg群では14例がそれぞれ生存していた。84時間目には0.1g/kg群の全例の死亡が確認された。一方、0.3及び1.0g/kg群では、96時間目にそれぞれ3例及び10例が生存しており、明らかな生存時間の延長が確認された。
【０１２４】
＜安全性試験１＞
｛架橋型硫酸化セルロースカルシウム塩の正常ラットの消化管に及ぼす影響１｝
〔方法〕
動物は日本チャールスリバー（株）より購入した7-9週齢CBA系雄性マウスを用いて、体重を指標に群分けした。各群のマウスには市販の粉末飼料（オリエンタル酵母工（株）、粉末CRF1）の10％をセルロース（粉末、ナカライテスク（株））または試験物質（SS1054、IK-40223、Type007）でそれぞれ置換した試験食を1週間自由摂取させた。試験食摂取終了の後、それぞれのマウスより糞便を一つ以上採取し、スライドを用いた化学法による便潜血検査（便潜血スライドシオノギII、シオノギ製薬）を実施し、色調の変化の程度に応じて0（変化なし）〜5（濃）まで点数化した。
【０１２５】
〔結果〕
セルロース群は全例、便性状は正常であり、便潜血反応スコアは0.5±0.0（n=8、平均値±標準偏差）であった。SS-1054群は、8例中6例に肛門周囲に血液の付着が見られるほど消化管症状が悪化し、試験開始4日目以後、摂餌量の明らかな低下を認めるほど全身症状が重篤化した。IK-40223群は7日間の試験期間中に摂餌量の低下は見られず、便潜血反応スコアも1.5±0.8（8）であった。Type007群ではいずれのマウスの便も正常であり、便潜血反応スコアも0.5±0.3（10）であった。
【０１２６】
＜安全性試験２＞
｛架橋型硫酸化セルロースカルシウム塩の正常ラットの消化管に及ぼす影響２｝
〔方法〕
動物は日本チャールスリバー（株）より購入した9週齢CBA系雄性マウスを用いて、体重を指標に群分けした。各群のマウスには市販の粉末飼料（オリエンタル酵母工（株）、粉末CRF1）の10％をセルロース（粉末、ナカライテスク（株））または試験物質（CaCS005、CaCS006、CaCS007）でそれぞれ置換した試験食を6日間自由摂取させた。試験食摂取終了の後、それぞれのマウスより糞便を一つ以上採取し、スライドを用いた化学法による便潜血検査（便潜血スライドシオノギII、シオノギ製薬）を実施し、色調の変化の程度に応じて0（変化なし）〜5（濃）まで点数化した。
【０１２７】
〔結果〕
セルロース群は全例、便性状は正常であり、試験終了時の便潜血反応スコアは0.3±0.3（n=5、平均値±標準偏差）であった。CaCS005群は試験開始二日目より便潜血反応（スコア1.8±0.5（n=4））がみられた。以降、CaCS005群の動物では摂餌量の低下が著明であり、粘血便がみられるほど重篤化する動物もみられ、全例で貧血により手足が白色化した。試験終了時における便潜血反応スコアは3.3±1.3（n=4）であった。CaCS006群およびCaCS007群の試験期間中における便性状はほぼ正常に推移し、試験終了時におけるスコアはCaCS006群で0.5±0.0（n=3,ただし試験開始5日目）、CaCS007群で0.2±0.3（n=3）と明らかに消化管への障害性は軽減されていた。貧血は見られなかった。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】＜評価試験＞における、架橋硫酸化セルロースカルシウム塩投与下の腎臓全摘出ラットの生存時間を示した図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される架橋セルロース誘導体の金属塩を有効成分とすることを特徴とする尿毒症改善薬。
Ｒ−Ｏ−Ａ （Ｉ）
｛式（Ｉ）中、Ｒは架橋セルロース残基を表し、Ａは陽イオン交換能を有する官能基ａを表す。｝
【請求項２】
前記架橋セルロース誘導体のグルコース単位の水酸基の官能基ａによる置換度が、１．２以上であることを特徴とする請求項１記載の尿毒症改善薬。
【請求項３】
前記架橋セルロース誘導体のグルコース単位の水酸基の官能基ａによる置換度が、１．４以上であることを特徴とする請求項１記載の尿毒症改善薬。
【請求項４】
前記架橋セルロース誘導体のグルコース単位の水酸基の官能基ａによる置換度が、１．５以上であることを特徴とする請求項１記載の尿毒症改善薬。
【請求項５】
官能基ａが、下記一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される基から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の尿毒症改善薬。
【化１】
｛式（ＩＩ）〜（Ｖ）中、ａｌｋは炭素数１〜６のアルキレン基を表し、ｌは０〜５の整数を表し、ｍは０または１を表し、ｎは０〜２の整数を表す。｝
【請求項６】
官能基ａが、下記一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ−１）〜（ＩＩＩ−５）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（Ｖ−２）から選択されることを特徴とする請求項５記載の尿毒症改善薬。
【化２】
【請求項７】
複数種の官能基ａの組み合わせが、下記（ｃ−１）〜（ｃ−３）のいずれかであることを特徴とする請求項６記載の尿毒症改善薬。
【化３】
【請求項８】
前記架橋セルロース誘導体が結晶性セルロースを用いて製造されたことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の尿毒症改善薬。
【請求項９】
前記架橋セルロース誘導体が架橋剤としてエピクロロヒドリンを用いて製造されたことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の尿毒症改善薬。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の架橋セルロース誘導体の金属塩を含有することを特徴とする尿毒症改善用食品。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される架橋セルロース誘導体の金属塩を有効成分とすることを特徴とする尿毒症改善薬。
Ｒ−Ｏ−Ａ （Ｉ）
｛式（Ｉ）中、Ｒは架橋セルロース残基を表し、Ａは陽イオン交換能を有する官能基ａを表す。｝
【請求項２】
前記架橋セルロース誘導体のグルコース単位の水酸基の官能基ａによる置換度が、１．２以上であることを特徴とする請求項１記載の尿毒症改善薬。
【請求項３】
前記架橋セルロース誘導体のグルコース単位の水酸基の官能基ａによる置換度が、１．４以上であることを特徴とする請求項１記載の尿毒症改善薬。
【請求項４】
前記架橋セルロース誘導体のグルコース単位の水酸基の官能基ａによる置換度が、１．５以上であることを特徴とする請求項１記載の尿毒症改善薬。
【請求項５】
官能基ａが、下記一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される基から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の尿毒症改善薬。
【化１】
｛式（ＩＩ）〜（Ｖ）中、ａｌｋは炭素数１〜６のアルキレン基を表し、ｌは０〜５の整数を表し、ｍは０または１を表し、ｎは０〜２の整数を表す。｝
【請求項６】
官能基ａが、下記一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ−１）〜（ＩＩＩ−５）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（Ｖ−２）から選択されることを特徴とする請求項５記載の尿毒症改善薬。
【化２】
【請求項７】
複数種の官能基ａの組み合わせが、下記（ｃ−１）〜（ｃ−３）のいずれかであることを特徴とする請求項６記載の尿毒症改善薬。
【化３】
【請求項８】
前記架橋セルロース誘導体が結晶性セルロースを用いて製造されたことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の尿毒症改善薬。
【請求項９】
前記架橋セルロース誘導体が架橋剤としてエピクロロヒドリンを用いて製造されたことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の尿毒症改善薬。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の架橋セルロース誘導体の金属塩を含有することを特徴とする尿毒症改善用食品。
【図１】
【公開番号】特開２００９−１１４２６１（Ｐ２００９−１１４２６１Ａ）
【公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２８６３１８（Ｐ２００７−２８６３１８）
【出願日】平成１９年１１月２日（２００７．１１．２）
【出願人】（０００１４９４３５）株式会社大塚製薬工場 (154)
【出願人】（０００００２０７１）チッソ株式会社 (658)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月２日（２００７．１１．２）
【出願人】（０００１４９４３５）株式会社大塚製薬工場 (154)
【出願人】（０００００２０７１）チッソ株式会社 (658)
【Ｆターム（参考）】
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