心房細動を治療する方法
本発明は、相乗的な治療的に有効な量のアミオダロンおよび相乗的な治療的に有効な量のラノラジンの共投与を含む、心房細動の治療の方法に関連する。本発明はまた、そのような組み合わせた投与のために適当な医薬品処方物に関連する。本発明の別の局面において、アミオダロンの望ましくない副作用を抑制するための方法が提示される。その方法は、相乗的な治療的に有効な用量のアミオダロンおよび相乗的な治療的に有効な用量のラノラジンの共投与を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療的に有効な量のラノラジンおよびアミオダロンの組み合わせ投与によって心房細動を治療する方法に関連する。その方法は、不整脈、特に心房細胞の治療において有用性を見出す。本発明はまた、そのような組み合わせた投与に適当な医薬品処方物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
当該分野の説明
特許文献１は、ラノラジン、（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド、およびその薬学的に許容可能な塩、ならびに不整脈、異型および運動誘発狭心症、および心筋梗塞を含む、心臓血管疾患の治療におけるその使用を開示し、その明細書は本明細書中でその全体が参考文献に組み込まれる。その二塩酸塩の形態において、ラノラジンは以下の式によって示される：
【０００３】
【化１】
この特許はまた、さらにプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、Ｔｗｅｅｎ８０および０．９％の生理食塩水を含む、ラノラジン二塩酸塩の静脈内（ＩＶ）処方物を開示する。
【０００４】
特許文献２は、ラノラジンおよびその薬学的に許容可能な塩およびエステルの、心筋または骨格筋または脳組織に対する、心停止、低酸素または再灌流障害を含む、物理的または化学的発作を経験している組織の治療のための、および移植において使用するための使用を開示し、それは本明細書中でその全体が参考文献に組み込まれる。徐放性処方物を含む経口および非経口処方物が開示される。特に、特許文献２の実施例７Ｄは、放出制御ポリマーでコーティングされた、ラノラジンおよび微結晶性セルロースのマイクロスフィアを含むカプセル形態の徐放性処方物を記載する。この特許はまた、重量で約５％のデキストロースを含むＩＶ溶液の１ｍｌあたり低い側で５ｍｇのラノラジンを含む、ＩＶラノラジン処方物を開示する。そして高い側で、重量で約４％のデキストロースを含むＩＶ溶液の１ｍｌあたり、２００ｍｇのラノラジンを含むＩＶ溶液を開示する。
【０００５】
ラノラジンおよびその薬学的に許容可能な塩およびエステルの、現在好ましい投与経路は、経口である。典型的な経口投薬形態は、圧縮錠剤、粉末混合物または顆粒を満たしたハードゼラチンカプセル、または溶液または懸濁液を満たしたソフトゼラチンカプセル（ソフトジェル）である。特許文献３は、ハードゼラチンカプセルまたはソフトジェルを満たす溶液として、過冷却された液体ラノラジンを使用する、高用量経口処方物を開示し、この明細書は本明細書中でその全体が参考文献に組み込まれる。
【０００６】
特許文献４は、処方物が胃の酸性環境および腸管のより塩基性の環境の両方を通過する間に、ラノラジンの十分な血漿レベルを提供する問題を克服し、そして狭心症および他の心臓血管疾患の治療に必要な血漿レベルを提供するのに非常に有効であることが証明された、徐放性処方物を開示し、その明細書は本明細書中で全体として参考文献に組み込まれる。
【０００７】
特許文献５は、不整脈、異型および運動誘発狭心症および心筋梗塞を含む、心臓血管疾患を治療する方法を開示し、その明細書は本明細書中で全体として参考文献に組み込まれる。
【０００８】
特許文献６は、ラノラジンが３５−５０％、好ましくは４０−４５％のラノラジンで存在する、経口徐放性投薬形態を開示し、その明細書は本明細書中でその全体が参考文献に組み込まれる。１つの実施態様において、この発明のラノラジン徐放性処方物は、ｐＨ依存性結合剤；ｐＨ非依存性結合剤；および１つまたはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。適当なｐＨ依存性結合剤は、メタクリル酸コポリマー、例えば、約１〜２０％、例えば約３〜６％程度までのメタクリル酸コポリマーを中和化するのに十分な量の強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化アンモニウムで、部分的に中和化された、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５の偽ラテックス等）を含むがこれに限らない。適当なｐＨ非依存性結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ１０Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲグレードＨＰＭＣ、またはＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＨＰＭＣを含むがこれに限らない。適当な薬学的に許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０１）を含む。
【０００９】
背景
心房細動（ＡＦ）は、最も一般的な不整脈であり、その発生は年齢と共に増加する。８０歳以上の全ての人々の８％が、この型の異常な心臓調律を経験し、そして心臓調律の障害のための入院の１／３を占めると推定される。米国単独において、約２２０万人の人々が、ＡＦを有すると考えられる。非特許文献１。心房細動は多くの場合無症候性であるが、それは動悸または胸痛を引き起こし得る。遷延性の心房細動は、多くの場合うっ血性心不全および／または脳卒中を引き起こす。心不全は、心臓が心臓効率の減少を代償しようと試みるので発生し、一方脳卒中は、血栓が心房で形成され、血流中を通り、そして脳につかえた場合に起こり得る。肺の塞栓もこの方式で発生し得る。
【００１０】
ＡＦを治療する現在の方法は、電気的および／または化学的心臓除細動およびレーザーアブレーションを含む。脳卒中を避けるために、ワルファリンおよびヘパリンのような抗凝固薬が典型的には処方される。速度および調律コントロールの間の選択に関して現在いくらか議論があるが、非特許文献２を参照のこと、速度のコントロールは、典型的にはベータ遮断薬、強心配糖体、およびカルシウムチャネル遮断薬の使用によって達成される。
【００１１】
最もよくある抗不整脈薬の１つはアミオダロンであり、それは通常急性および／または慢性ＡＦを含む急性および慢性不整脈の両方に投与される。不幸なことに、アミオダロンは高度に毒性の薬剤であり、そして広い範囲の望ましくない副作用を有する。これらの作用の最も危険なものは、間質性肺炎の発症である。甲状腺毒性、甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症のどちらもが、多くの場合目および肝臓における作用として見られる。これらの望ましくない副作用の全てではないにしてもほとんどが、用量依存性であり、そして従って用量の抑制を可能にするためにアミオダロンの有効性を増加させる方法が非常に望ましい。
【００１２】
現在慢性のアミオダロンおよび比較的低濃度の急性のラノラジンの組み合わせが、単離イヌ心房において、相乗的な頻度依存性（ｕｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）のナトリウムチャネル依存性パラメーターの抑制を生じることが発見され、それは薬剤の組み合わせの心房細動の誘発を防止する強力な効果を生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４，５６７，２６４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，５０６，２２９号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４７２，７０７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５０３，９１１号明細書
【特許文献５】米国特許第６，８５２，７２４号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／０１７７５０２号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｆｕｓｔｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００６ １１４（７）：ｅ２５７−３５４
【非特許文献２】Ｒｏｙら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００８ ３５８：２５；２６６７−２６７７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の１つの局面において、相乗的な治療的に有効な量のアミオダロンおよび相乗的な治療的に有効な量のラノラジンの共投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を含む、心房細胞の治療のための方法が提供される。その２つの薬剤を、別々のまたは組み合わせた投薬ユニットにおいて、別々に、または一緒に投与し得る。もし別々に投与するなら、ラノラジンをアミオダロンの投与の前または後に投与し得るが、典型的にはラノラジンをアミオダロンの前に投与する。
【００１６】
本発明の別の局面において、アミオダロンの望ましくない副作用を抑制するための方法が提示される。その方法は、相乗的な治療的に有効な用量のアミオダロンおよび相乗的な治療的に有効な用量のラノラジンの共投与を含む。前と同様に、その２つの薬剤を、別々のまたは組み合わせた投薬ユニットにおいて、別々にまたは一緒に投与し得る。もし別々に投与するなら、ラノラジンをアミオダロンの投与の前または後に投与し得るが、典型的にはラノラジンをアミオダロンの前に投与する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、イヌ心房筋細胞対心室筋細胞における、ナトリウム電流の活性化および定常状態不活性化の電位依存性を示す。（Ａ）心室および心房筋細胞におけるナトリウム電流の電流−電位関係。ピークＩＮａ電流密度は、心室筋細胞に対して心房においてより大きい。（Ｂ）要約した定常状態不活性化曲線。半不活性化電位（Ｖ０．５）は、心房細胞（ｎ＝９において−８８．８０±０．１９ｍＶであり、そして心室細胞において−７２．６４±０．１４ｍＶである（Ｐ＜０．００１、ｎ＝７）。挿入図は、示した電位までの１−ｓコンディショニングパルス（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｐｕｌｓｅ）後の、代表的な心房および心室のトレースを示す。（Ｃ）１５μＭのラノラジンの添加前および後の定常状態不活性化曲線。ラノラジンは、Ｖ０．５を心室筋細胞（ｎ＝４）において−７２．５３±０．１６ｍＶから−７４．８１±０．１４ｍＶへ（Ｐ＜０．０１）、そして心房筋細胞（ｎ＝５）において−８６．３５±０．１９から−９１．３８±０．３５ｍＶへ（Ｐ＜０．００１）シフトした。
【図２】図２は、実施例２で議論したような、イヌ冠血管動脈−灌流心房および心室調製物における、ラノラジン、リドカイン、および慢性アミオダロンによる、しかしプロパフェノンにはよらない、活動電位上昇の最大立ち上がり速度（Ｖｍａｘ）の心房選択的抑制を示す。それぞれのコントロール（Ｃ）に対して＊Ｐ＜０．０５；それぞれの心室の値に対して†Ｐ＜０．０５。ｎ＝８〜１５。ＣＬ＝５００ｍｓ。
【図３】図３は、早いペーシング速度におけるＶｍａｘの抑制におけるラノラジンの心房選択性を示す。実施例２において議論されたように、ラノラジンの存在下において、心房および心室調製物においてペーシング速度を５００から３００ｍｓのＣＬへ加速する間に記録された、活動電位トレーシングおよび対応するＶｍａｘ値を示す。ラノラジンは、心房においてＡＰの再分極を延長するが、心室では延長しない。速度の加速は、心房における拡張期間隔の排除を引き起こし、より正のテイクオフ（ｔａｋｅ−ｏｆｆ）電位およびＶｍａｘの抑制を引き起こす。心室において、拡張期間隔は比較的長いままである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義および一般的なパラメーター
本明細書中で使用される場合、以下の用語および語句は一般的に、それらが使用される文脈が他に示す程度を除いて、下記で述べるような意味を有することが意図される。
【００１９】
「任意の」または「任意で」は、続いて記載される事象または状況が起こり得る、または起こらないかもしれないこと、およびその記載は当該事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。
【００２０】
「ベータ遮断薬」という用語は、ベータアドレナリン受容体に結合し、そしてベータアドレナリン性刺激の効果を阻害する薬剤を指す。ベータ遮断薬は、房室結節伝導を減少させる。それに加えて、ベータ遮断薬は、心拍数を調節するシナプス後洞房結節細胞に対するノルエピネフリンの影響を遮断することによって、心拍数を減少させる。ベータ遮断薬はまた、細胞内Ｃａ＋＋過負荷も減少させ、それは後脱分極による自動能を阻害する。ベータ遮断薬の例は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、エスモロール、カルベジロール、メドロキサロール、ブシンドロール、レボブノロール、メチプラノロール、セリプロロール、およびプロパフェノンを含むがこれに限らない。
【００２１】
「非経口投与」は、患者への注射による、治療薬の全身性伝達である。
【００２２】
「相乗的」は、ラノラジンと組み合わせて投与した場合にアミオダロンの治療効果が（または逆も同じ）、単独で投与した場合のアミオダロンおよびラノラジンの予測される相加的な治療効果より大きいことを意味する。
【００２３】
「治療的に有効な量」という用語は、そのような治療を必要とする哺乳類に投与した場合に、下記で定義するような治療を行うために十分な、式Ｉの化合物の量を指す。治療的に有効な量は、使用される治療薬剤の特定の活性、患者の疾患状態の重症度、および患者の年齢、身体的状態、他の疾患状態の存在、および栄養状態に依存して変動する。さらに、患者が投与され得る他の薬物療法が、投与する治療薬の治療的に有効な量の決定に影響を与える。
【００２４】
「治療」または「治療する」という用語は、以下のものを含む、哺乳類における疾患のあらゆる治療を意味する：
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状が発生しないようにすること；
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発生を停止させること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」は、あらゆるおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質に関するそのような媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である。いかなる従来の媒体または薬剤も活性成分と不適合である範囲以外は、その治療組成物における使用が企図される。追加の活性成分も、その組成物に組み込まれ得る。
【００２６】
本発明の方法
本発明は、心房細動を治療または予防する方法に関連する。その方法は、相乗的な治療的に有効な量のアミオダロンおよび相乗的な治療的に有効な量のラノラジンの共投与を含む。その２つの薬剤を、別々のまたは組み合わせた投薬ユニットにおいて、別々にまたは一緒に投与し得る。もし別々に投与するなら、ラノラジンをアミオダロンの投与の前または後に投与し得るが、典型的にはラノラジンをアミオダロンの前に投与する。
【００２７】
ラノラジンは、前臨床および臨床試験において、遅発性ナトリウム電流（ＩＮａ）を阻害し、そして拡張期弛緩を改善することが示された、抗虚血および抗狭心症薬剤である。前臨床試験において、ラノラジンはまた、細胞カルシウム過負荷を予防し、そして虚血の間心臓の電気的および機械的機能不全を抑制することが示された。
【００２８】
いくつかの最近の試験の結果は、ラノラジンは心房性の不整脈活動を抑制することを示した。Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、２００７；１１６：１４４９−１４５７；Ｓｏｎｇら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００８；２９４：Ｈ２０３１−２０３９；Ｓｉｃｏｕｒｉら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１０１９−１０２６を参照のこと。ラノラジンは、心室組織よりも心房において、より大きなナトリウムチャネルの阻害を引き起こすことが報告された（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、２００７；１１６：１４４９−１４５７）。５および１０μＭの臨床的に関連する濃度のラノラジンは、心房において活動電位の期間（ＡＰＤ９０、再分極の９０％における活動電位の期間）を延長したが、心室性心筋のＡＰＤにおいて最小限の影響しかなかった、または全く影響しなかった（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、２００７；１１６：１４４９−１４５７）。ラノラジン（５および１０μＭ）は、活動電位上昇の最大立ち上がり速度［Ｖｍａｘ］および心房心筋および肺静脈スリーブにおいて伝導速度の有意な頻度依存性の（すなわち、ラノラジンの効果は、より早いペーシング速度においてより大きい）抑制を引き起こしたが、心室心筋においては引き起こさない（Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００４；１１０：９０４−９１０、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００７；１１６：１４４９−１４５７、およびＳｉｃｏｕｒｉら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１０１９−１０２６）。ラノラジンは、有効不応期を増加させ、再分極後不応性を誘発し、そして心房組織において、より早いペーシング速度において、組織の興奮性の喪失を引き起こした（Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００４；１１０：９０４−９１０、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００７；１１６：１４４９−１４５７、Ｓｉｃｏｕｒｉら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１０１９−１０２６、およびＫｕｍａｒら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ２００９；２０：７９６−８０２）。
【００２９】
これらのデータは、ラノラジンは心房性頻脈および細動の開始および持続の両方を、停止および抑制するのに有効であることを示唆し、そして実際、ラノラジンは、心房の興奮性を有意に抑制し、そして心房心筋およびイヌ肺静脈スリーブおよびブタ心臓におけるアセチルコリン誘発細動を予防および停止した。Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、２００７；１１６：１４４９−１４５７、Ｓｉｃｏｕｒｉら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１０１９−１０２６、およびＫｕｍａｒら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ２００９；２０：７９６−８０２。ラノラジンはまた、単離された心房筋細胞の遅発性ＩＮａ誘発遅延後脱分極および撃発活動を消滅させ（Ｓｏｎｇら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００８；２９４：Ｈ２０３１−２０３９）、そして拡張期脱分極および不整脈活動の開始を減少させた。Ｓｏｎｇら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００９ 印刷中。
【００３０】
ラノラジンは、心房性頻脈および細動を開始および支持する、誘因（遅延後脱分極、興奮性、および誘発された活動）および電気的基質（電気活動の迅速な伝導および速い速度を支持し得る心房組織）の両方を抑制するようである。心房組織における、ラノラジンによる特定のイオンチャネル電流（ピークＩＮａ、ＩＫｒ、および遅発性ＩＮａ）の阻害が、これらの抗不整脈効果の原因である。まず、ラノラジンによるピークＩＮａの心房選択的抑制が、電気刺激の伝導（伝導速度）および興奮性を抑制する。２番目に、ラノラジンによる遅延整流電流ＩＫｒの阻害が、既に遅い心房性活動電位の再分極の終末期をさらに遅延させ、そしてそれによって続く活動電位上昇の活性化のためのＮａ＋チャネルの利用可能性を抑制する。
【００３１】
これらの効果は、心房有効不応期の延長に寄与し、そして組織の再分極後不応性の誘発を引き起こす。電気的刺激に不応性の組織は、心房性頻脈および細動の間に起こるもののような、電気活動のリエントリーまたは高速の刺激のいずれも支持し得ない。従って、ラノラジンの心房不応性の速度依存性の増加を引き起こす効果は、心房細動を支持し得る興奮性基質を抑制する。
【００３２】
最後に、ラノラジンによる遅発性ＩＮａの抑制は、特に延長した心房性再分極の状態において、細胞カルシウム負荷の抑制および心房において誘発された活動の抑制に寄与し得、従ってＡＦの開始を予防する（Ｓｉｃｏｕｒｉら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１０１９−１０２６；Ｓｏｎｇら、２００８）。延長した心房ＡＰＤは、うっ血性心不全（Ｌｉら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０００；１０１：２６３１−２６３８）、心房拡張（Ｖｅｒｈｅｕｌｅら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３；１０７：２６１５−２６２２）、高血圧（Ｋｉｓｔｌｅｒら、Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ２００６；２７：３０４５−３０５６）、およびＱＴ延長症候群（Ｋｉｒｃｈｈｏｆら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ２００３；１４：１０２７−１０３３）のような、ＡＦの発生と関連する多くの疾患において起こり得る。
【００３３】
しかし、ＡＦは通常心房再分極の短縮に関連する。ナトリウムイオン流入の全体は、通常の条件下で、早期ＩＮａに対して遅発性ＩＮａを通してより小さい。ＡＰＤの短縮によって、この違いは増加することが予測される。結果として、遅発性ＩＮａの特異的阻害は、細胞内ナトリウム濃度に有意な影響を与えないかもしれない（早期ＩＮａの阻害と比較して）。ラノラジンは心室における強力な遅発性ＩＮａ遮断薬であるが（Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００４；１１０：９０４−９１０）、イヌ右心房および肺静脈調製物におけるその抗ＡＦ作用は、主にその早期ＩＮａの阻害に起因する（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００７；１１６：１４４９−１４５７、およびＳｉｃｏｕｒｉら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１０１９−１０２６）。まとめると、前臨床試験からの強力な証拠は、ラノラジンはヒトにおいて心房細動を抑制するのに有効であり得ることを示唆する。
【００３４】
ラノラジンおよび低用量のアミオダロンの同時使用は、心房細動を停止および予防するために非常に有用な方法であることが発見された。アミオダロン誘発甲状腺毒性は、薬剤の用量を抑制した場合に抑制され得ることが周知である。低から中程度の濃度の急性アミオダロンの、トルサード・ド・ポワントを引き起こす効果は、それが遅発性ＩＮａを阻害するよりも低い濃度においてＩＫｒを阻害する薬剤の作用によって説明し得る（Ｗｕ Ｌら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ ２００８；７７：４８１−４８８）。ＩＫｒのアミオダロンによる阻害は、トルサード・ド・ポワントの発症のリスクを増加させ得る。ラノラジンは、遅発性ＩＮａを抑制し、そしてアミオダロンのようなＩＫｒ遮断薬によって引き起こされるトルサード・ド・ポワントを予防することが示された（Ｗｕ Ｌら、ＪＰＥＴ、２００６）。ラノラジンは、ＩＮａを抑制し、そしてそれによって再分極予備能を増加させることによって、アミオダロンによって引き起こされるＩＫｒの阻害およびその結果としての再分極予備能の減少を相殺する可能性を有する。遅発性ＩＮａが増強していることが報告される病的状態は比較的よくあるので、アミオダロンのようなＩＫｒ遮断薬の投与の前に、遅発性ＩＮａを阻害するためにラノラジンを使用することは、患者において心室性頻脈性不整脈の発生を抑制するために有用であり得る。
【００３５】
ラノラジンおよびアミオダロンの組み合わせは、早期（ピーク）ＩＮａの原因であるナトリウムチャネルの強い阻害を引き起こす。ラノラジンは、速い「オフ」動態を有するＮａ＋チャネル「開口および不活性化状態」遮断薬であることが報告される（Ｗａｎｇら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００８；７３；９４０−９４８およびＺｙｇｍｕｎｔら、Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ；２００９；９６：２５０ａ［要約］）一方、アミオダロンは、これも速い動態を有する「不活性化状態」遮断薬であることが報告される（Ｋｏｄａｍａら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ １９９７；３５：１３−２９）。その２つの薬剤の組み合わせは、早期ＩＮａの遮断の増加を引き起こす。心房において、ラノラジンおよびアミオダロンはどちらもＩＫｒを阻害し、そして従って心房有効不応期を増加させる。心房の拡張期興奮閾値を増加させ、そして心房有効不応期を延長する、ラノラジンおよびアミオダロンの相乗効果は、心房興奮性、および従って心房性頻脈の頻度および期間を大幅に抑制することが期待される。
【００３６】
最近の研究は、慢性アミオダロンは、心臓ナトリウムチャネルの心房選択的不活性化状態遮断薬であり、そしてラノラジンは、これらのチャネルの心房選択的活性化状態遮断薬であることを示し（Ｗａｎｇら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００８；７３：９４０−９４８およびＺｙｇｍｕｎｔら、Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ；２００９；９６：２５０ａ［要約］）、そして心房細動の抑制の戦略として心房選択的ナトリウムチャネル遮断を意図した（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１７３５−１７４２、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００８；１１２３：１０５−１１２；Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃ．２００７；１１６：１４４９−１４５７）。
【００３７】
ラノラジンおよびアミオダロンを、例えば参考により組み込まれる特許および特許出願において記載されるように、頬側、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、または例えばステント、または動脈に挿入された円柱状ポリマーのような浸透性またはコーティングされた装置を介して、を含む、同様の有用性を有する薬剤の許容された投薬形態のいずれかによって、単回または複数回投薬のいずれかで患者に与え得る。
【００３８】
単独で投与する場合、アミオダロンを典型的には２段階の過程で投与する。まず治療的効果を達成するために初回量を投与し、続いてその治療効果を維持する、より低い維持量を投与する。静脈内に投与する場合、アミオダロンの初回量は最初の１０分間で１５０ｍｇ（１５ｍｇ／分）、続いて次の６時間で３６０ｍｇ（１ｍｇ／分）であることが推奨される。次いで維持注入が、治療の最初の日の残りの１８時間で５４０ｍｇ（０．５ｍｇ／分）である。次いで維持量を、０．５ｍｇ／分（７２０ｍｇ／２４時間）の注入速度で、治療の残りの期間続ける。
【００３９】
ラノラジンを、ＩＶアミオダロンと共投与する場合、アミオダロン維持量レベルと同様に、アミオダロン初回量期間を減らし得る。治療効果が、ラノラジンの非存在下で通常見られるよりも早い時点で観察されるので、当業者は、ラノラジンの共投与によって可能となるアミオダロン初回量時間の特定の抑制を確認し得る。１つの実施態様において、アミオダロン初回量は、最初の１０分で１５０ｍｇ、続いて次の２から４時間で３６０ｍｇである。次いで維持量は、７２０ｍｇ／２４時間から減らし得、典型的には１日あたり５４０ｍｇ、３６０ｍｇ、または１８０ｍｇを投与し得る。ラノラジン共投与の非存在下で通常可能な量より低い用量で治療効果が維持されるので、前の様に、当業者は、ラノラジンの共投与によって可能となったアミオダロン用量の特定の抑制を確認し得る。
【００４０】
ＩＶラノラジンを、１ミリリットルあたり約１．５から約３ｍｇ、好ましくは１ミリリットルあたり約１．８から約２．２ｍｇ、そしてさらにより好ましくは１ミリリットルあたり約２ｍｇの、選択されたラノラジンの濃度を含むＩＶ溶液で投与する。ラノラジンの静脈内処方物の注入を、約２５００ｎｇ塩基／ｍＬ（ここでｎｇ塩基／ｍＬは、ラノラジンのフリー塩基のｎｇ／ｍＬを指す）の標的ピークラノラジン血漿濃度が達成および維持されるように開始する。
【００４１】
アミオダロンの経口投与も、通常初回および維持量を用いて行い得る。経口投与に関して、最初の治療反応が起こるまで、１から３週間（時折より長く）で、８００から１，６００ｍｇ／日の初回量が典型的には必要である。ラノラジンの共投与によって、初回量（１２００から１，６００ｍｇ／日）を、典型的な維持量より少ない量へ移行する前に、より短い期間（７から１０日）投与し得る、すなわち、維持量を、通例の１日あたり４００ｍｇからより低い１日あたり２００、１００、または５０ｍｇへ抑制し得る。再び、ラノラジン共投与の非存在下で通常可能な量より低い用量で治療効果が維持されるので、当業者は、ラノラジンの共投与によって可能となったアミオダロン用量の特定の抑制を確認し得る。
【００４２】
アミオダロン維持量の抑制は、現在経口アミオダロンを服用中であるが、薬剤の様々な副作用に苦しんでいる患者にとって特に有用である。ラノラジンを現在の治療に加えることによって、アミオダロンの用量を、上記で議論したようにかなり抑制し、それによってアミオダロンのより有害な副作用を軽減し得る。
【００４３】
次いで１つの実施態様において、治療中の患者が既に４００から８００ｍｇの範囲のアミオダロンの維持量を服用しており、典型的な用量は１日あたり４００ｍｇである。この投与計画に対して、次いでラノラジンを、１０００ｍｇを１日２回（２×５００ｍｇ）、７５０ｍｇを１日２回（２×３７５ｍｇ）、５００ｍｇ１日２回（１×５００ｍｇ）、または３７５ｍｇを１日２回（１×３７５ｍ）で加える。そのような治療量のラノラジンを投与することによって、アミオダロンの量は次いで１日あたり２００、１００、または５０ｍｇに減少し得、それによって有害事象の発生を大幅に抑制し得る。
【００４４】
本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態は、水性または油性懸濁液、またはゴマ油、コーン油、綿実油、またはピーナッツ油を含むエマルション、およびエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水性溶液、および同様の薬学的ビヒクルを含む。生理食塩水中の水性溶液も、注射のために慣習的に使用されるが、本発明の文脈においてはより好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（およびその適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も使用し得る。例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、適当な流動性を維持し得る。微生物の活動の予防を、様々な抗菌薬および抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成し得る。
【００４５】
成分を必要な量で、必要に応じて上記で列挙したような様々な他の成分と共に適当な溶媒中に組み込み、続いてろ過滅菌することによって、滅菌注射溶液を調製する。一般的に、様々な滅菌活性成分を、基礎分散媒および上記で列挙したものから必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルへ組み込むことによって、分散液を調製する。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、減圧乾燥および凍結乾燥技術であり、それは活性成分に加え以前に滅菌ろ過したその溶液由来のあらゆるさらなる望ましい成分の粉末を生じる。
【００４６】
従って、心房細動のために新規組み合わせを投与するための装置の理想的な形態は、（１）使用準備済みの２つの活性物質を含む２つの区画を含むシリンジ、または（２）使用準備済みの２つのシリンジを含むキットから成る。
【００４７】
ラノラジンおよびアミオダロンを含む医薬品組成物の産生において、活性成分を通常賦形剤によって希釈し、および／またはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得るような担体内に封入する。その賦形剤が希釈剤として作用する場合、それは固体、半固体、または液体物質（上記のように）であり得、それは活性成分のビヒクル、担体、または媒体として作用する。従って、その組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）、例えば重量で１０％までの活性化合物を含む軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、および滅菌包装粉末の形態であり得る。
【００４８】
適当な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。その処方物はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；メチル安息香酸およびプロピルヒドロキシ安息香酸のような保存剤；甘味料；および香料を含み得る。
【００４９】
本発明の組成物を、当該分野で公知の手順を使用することによって、患者への投与後に、活性成分の迅速な、持続した、または遅延した放出を提供するように処方し得る。上記で議論したように、ラノラジンの抑制された生物学的利用能を考えて、徐放性処方が一般的に好ましい。経口投与のための徐放性薬剤伝達システムは、浸透圧ポンプシステムおよびポリマーコーティングリザーバーまたは薬剤ポリマーマトリックス処方物を含む溶解システムを含む。徐放性システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０；４，３２６，５２５；４，９０２，５１４；および５，６１６，３４５号において提供される。
【００５０】
その組成物を、好ましくは単位投薬形態で処方する。「単位投薬形態」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳類のための単位用量として適当な、物理的に別々の単位を指し、各単位は、適当な薬学的賦形剤と共に、望ましい治療効果を生じるために計算された、前もって決定した量の活性物質を含む（例えば錠剤、カプセル、アンプル）。本発明の活性薬剤は、広い範囲の投薬量で有効であり、そして一般的に薬学的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される各活性薬剤の量は、治療する状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度等を含む、関連する状況を考慮して、医師が決定することが理解される。
【００５１】
錠剤のような固体組成物を調製するために、主活性成分を、薬学的な賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一であると言う場合、それは活性成分が組成物中に均一に分散しており、その組成物を錠剤、丸剤、およびカプセルのような、等しく有効な単位投薬形態へ容易に細分し得ることを意味する。
【００５２】
本発明の錠剤または丸剤を、コーティングまたは他の方法で配合して、延長した作用の利点を提供する投薬形態を提供し得る、または胃の酸性条件から保護し得る。例えば、その錠剤または丸剤は、内側の用量および外側の用量成分を含み得、後者は前者のエンベロープの形態である。ラノラジンおよび共投与された薬剤を、腸層によって分離し得、それは胃における分解に抵抗し、そして内部成分がそのまま十二指腸へ通過すること、または放出を遅らせることを可能にするために作用する。様々な物質をそのような腸層またはコーティングのために使用し得、そのような物質は多くのポリマー酸（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ａｃｉｄ）およびポリマー酸のセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような物質との混合物を含む。
【００５３】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を示すために含まれる。以下の実施例において開示される技術は、発明者によって、本発明の実施においてよく機能することが発見された技術を示し、そして従ってその実施の好ましい方式を構成すると考えられ得ることが、当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、本発明の意図および範囲から離れることなく、開示された特定の実施態様において多くの変更をなし得、そして依然として同様のまたは類似の結果を得ることを認識すべきである。
【００５４】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を示すために含まれる。以下の実施例において開示される技術は、発明者によって、本発明の実施においてよく機能することが発見された技術を示し、そして従ってその実施の好ましい方式を構成すると考えられ得ることが、当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、本発明の意図および範囲から離れることなく、開示された特定の実施態様において多くの変更をなし得、そして依然として同様のまたは類似の結果を得ることを認識すべきである。
【実施例】
【００５５】
本発明において使用されるアミオダロンは当該分野で周知であり、そして市販で入手可能である。ラノラジンを、米国特許第４，５６７，２６４号において開示された方式のような従来の方法によって調製し得、その開示全体は、これによって参考文献に組み込まれる。
【００５６】
実施例１
ＡＦの管理のための新規戦略としての、心房選択的ナトリウムチャネル遮断
背景
選択的心房性抗不整脈薬の開発が、心房細動（ＡＦ）の抑制のための現在の戦略である。本実施例は、ナトリウムチャネルの特徴が心房および心室細胞の間で異なること、および心房選択的ナトリウムチャネル遮断が、ＡＦの管理のための別の有効な戦略であることを教示する。
【００５７】
方法および結果
イヌ心房および心室から単離された筋細胞において、ピークナトリウムチャネル電流（ＩＮａ）の不活性化を評価するために、ホールセルパッチクランプ技術を用いた。治療的濃度のラノラジン（１から１０μｍｏｌ／Ｌ）およびリドカイン（２．１から２１μｍｏｌ／Ｌ）の電気生理学的効果を、イヌ単離冠血管灌流心房および心室調製物において評価した。コントロール条件下で、ＩＮａの半不活性化電位は、心室細胞に対して心房細胞において１５ｍＶより負であった；この差は、ラノラジンとの接触後増加した。ラノラジンは、活動電位上昇の最大立ち上がり速度、伝導速度、および拡張期興奮閾値を含む、ナトリウムチャネルパラメーターの、著明な頻度依存性の抑制を生じ、そして心房において再分極後不応性を誘発したが、心室ではしなかった。リドカインも、心室に対して心房においてこれらのパラメーターを選択的に抑制したが、ラノラジンよりも低い程度までであった。ラノラジンは、心房において活動電位持続時間（ＡＰＤ９０）の延長を生じ、心室心筋においてＡＰＤ９０に影響を与えず、そしてプルキンエ線維においてＡＰＤ９０の短縮を生じた。リドカインは、心房および心室のＡＰＤ９０をどちらも短縮した。ラノラジンは、持続するＡＦの停止において、およびＡＦの誘発の防止において、リドカインよりも有効であった。
【００５８】
結論
我々の研究は、心房対心室ナトリウムチャネルの不活性化特徴の重要な差異、およびＡＦの抑制を引き起こす、ラノラジンのナトリウムチャネルの頻度依存性遮断を生じる作用の驚くべき心房選択性を示す。我々の結果は、ＡＦの管理のための新規戦略として心房選択的ナトリウムチャネル遮断を指摘する。
【００５９】
実施例２
ＡＦの抑制を引き起こすナトリウムチャネルの頻度依存性遮断を生じるラノラジンの心房選択性
背景
抗不整脈薬剤治療は、依然として心房細動（ＡＦ）および粗動（ＡＦｌ）およびその再発の抑制のための主なアプローチである。ＡＦ／ＡＦｌの抑制の現在の戦略は、心室ではなく心房電気的パラメーターに選択的に影響を与える抗不整脈薬の開発を含む。心室にはなく心房に存在する超高速遅延整流カリウム電流（ＩＫｕｒ）の阻害は、心房選択的アプローチの例である（Ｎａｔｔｅｌら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０００；１０１：１１７９−１１８４）。我々は最近、ナトリウムチャネルの特徴は、心房および心室細胞の間で異なるという仮説、および心房選択的ナトリウムチャネル遮断が、ＡＦの管理のための別の有効な戦略であるという仮説を調査した（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００７；１１６：１４４９−１４５７およびＢｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００７；４：Ｓ１６３）。
【００６０】
ナトリウムチャネルの生物物理学的特徴を、イヌ心房および心室から単離した単一の筋細胞において測定した。心臓ナトリウムチャネルを遮断し得る４つの薬剤（ラノラジン、リドカイン、プロパフェノン、および慢性的に投与したアミオダロン）を、イヌ冠血管動脈灌流心房および心室調製物の電気生理学を変化させる能力、およびＡＦを抑制する能力に関して比較した。この実施例は、これらの開口および不活性化状態チャネル遮断薬の効果を対比させる。
【００６１】
方法および結果
単離された心房対心室筋細胞におけるナトリウムチャネル不活性化の特徴
全細胞ピークナトリウム電流を、雑種成犬の右心房および左心室（ＬＶ）から単離した筋細胞から、低ナトリウム外部溶液中で、３７℃で記録した。心房筋細胞における半不活性化電位（Ｖ０．５）は、心室筋細胞で記録されたものより約１５ｍＶ負であり、そして図１で示すように、その差異はラノラジンへの接触後に増加した。
【００６２】
これらのデータは、心室ナトリウムチャネルに対して、より多くのパーセンテージの心房ナトリウムチャネルが、所定の休止またはテイクオフ（ｔａｋｅ−ｏｆｆ）電位で不活性化されること、およびナトリウムチャネル遮断からの回復が、心室に対して心房においてより遅く起こり、従ってＩＮａ遮断薬は、心室よりも心房においてナトリウムチャネルを遮断するのにより有効であり得ることを示す。心室（−８７ｍＶ）に対して内因的により正の心房における静止膜電位（ＲＭＰ）（−８３ｍＶ）が、心房におけるナトリウムチャネルの利用可能性をさらに抑制し、そしてナトリウムチャネル遮断薬の心房選択性を強調する。
【００６３】
我々は、ラノラジンの効果を、心房および心室において、リドカインおよびアミオダロン（主に速い動態を有する不活性化状態ナトリウムチャネル遮断薬）、およびプロパフェノン（遅い動態を有する開口状態ナトリウムチャネル遮断薬）のような、他のナトリウムチャネル遮断薬と対比した。
【００６４】
多細胞性心房および心室調製物におけるナトリウムチャネル依存性パラメーター
単離された動脈灌流イヌ右心房調製物および左心室動脈灌流楔調製物を用いて実験を行った（Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００４；１１０：９０４−９１０、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００４；２８６：Ｈ２３９３−Ｈ２４００、およびＢｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３；１０７：２３５５−２３６０）。ラノラジン（１−１０μＭ）、リドカイン（２．１−２１μＭ）、およびプロパフェノン（０．３−３．０μＭ）の治療的血漿濃度を調査した。アミオダロンを、４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で６週間慢性的に投与した。
【００６５】
ＡＰ上昇の最大立ち上がり速度（Ｖｍａｘ）、伝導速度（ＣＶ）、拡張期興奮閾値（ＤＴＥ）、および再分極後不応性（ＰＲＲ）のようなナトリウムチャネルによるパラメーターを評価した。ＰＲＲは、活動電位持続時間（ＡＰＤ）および心房有効不応期（ＥＲＰ）の間の差異として定義された。ＥＲＰは、通常ＡＰＤ７０−９０と一致するが、興奮性の抑制に伴う条件下では（虚血、ナトリウムチャネル遮断等、Ｄａｖｉｄｅｎｋｏら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ １９８６；５８：２５７−２６８を参照のこと）、ＡＰＤ７０−９０またはＡＰＤ１００（ＰＲＲの出現を引き起こす）さえも超えて延長し得る。
【００６６】
ラノラジンおよびプロパフェノンは、心房において選択的にＡＰＤ９０を延長し（それぞれ１１％および１３％）、心室におけるＡＰＤ９０はほとんど変化しない（それぞれ＋２％および＋３％、ＣＬ＝５００ｍｓ）。慢性的なアミオダロンは、心室におけるよりも心房において、ＡＰＤ９０のより長い延長を生じた（それぞれ２２対１２％；ＣＬ＝５００ｍｓ）。対照的に、リドカインは、心房および心室の両方において、ＡＰＤ９０を短縮する（それぞれ６％および９％；ＣＬ＝５００ｍｓ）。ラノラジン、リドカイン、および慢性アミオダロンは、速度依存的な方式で、心房において選択的に（ラノラジン）または主に（アミオダロンおよびリドカイン）ＥＲＰを延長し、心室に対して心房においてより大きいＰＲＲの発生を引き起こす。対照的に、プロパフェノンは、下記の表１で示すように、心房および心室の両方において、顕著なＰＲＲを誘発した。
【００６７】
表１−イヌ単離冠血管動脈灌流心房および心室調製物における、ナトリウムチャネル依存性パラメーターに対するラノラジン、リドカイン、プロパフェノン、および慢性アミオダロンの効果
【００６８】
【表１】
注：データを０．５および０．３ｓのペーシングサイクル長で記録した。Ｖｍａｘ＝活動電位上昇の最大立ち上がり速度；ＤＴＥ＝拡張期興奮閾値；ＣＶ＝伝導速度；ＰＲＲ＝再分極後不応性。ＰＲＲを、ＥＲＰおよび心房におけるＡＰＤ７５および心室におけるＡＰＤ９０の間の差異として決定した。（ＥＲＰは、心房におけるＡＰＤ７５および心房におけるＡＰＤ９０と一致する。）ＣＶは、偽ＥＣＧ記録において、心房におけるＰ波コンプレックスおよび心室におけるＱＲＳ波コンプレックスの期間から概算された。ｎ＝３−１８。
【００６９】
ラノラジンおよび慢性的アミオダロンは、図２および表１で示すように、心室調製物よりも心房調製物において、より大きなＶｍａｘの速度依存性抑制、ＤＴＥの増加、およびＣＶの緩徐化を引き起こした。リドカインもまた、より低い程度であるが、心房においてこれらのパラメーターを選択的に抑制した。プロパフェノンは、ラノラジン、リドカイン、または慢性アミオダロンよりもナトリウムチャネルによるパラメーターをより強力に抑制したが、正常ペーシング速度において、大きい室選択性はなかった（ＣＬ＝５００ｍｓ）。３００ｍｓのペーシングＣＬで、プロパフェノンはＩＮａによるパラメーターを心房および心室の両方において強力に抑制したが、心房における効果がより明白であった。速い活性化速度におけるプロパフェノンのこの心房選択性は、ＡＰＤ９０の心房選択的延長と関連しており、心房における拡張期間隔の排除を引き起こしたが心室では引き起こさなかった。
【００７０】
ＩＮａ依存性パラメーターを抑制するラノラジンおよびアミオダロンの心房選択性は、部分的には薬剤の主に心房においてＡＰＤを延長し、そして再分極後不応性を誘発する能力に由来し（ＩＫｒ阻害のため（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；１７３５−１７４２））、そして従って活性化の速い速度においてより正のテイクオフ（ｔａｋｅ−ｏｆｆ）電位および拡張期間隔の排除を引き起こし、薬剤がＩＮａを抑制する作用を強化する、図３を参照のこと。
【００７１】
ＡＦのモデルにおける、ラノラジン、リドカイン、プロパフェノン、および慢性アミオダロンの抗不整脈効果
アセチルコリン（０．５μＭ）の存在下で、イヌ冠血管動脈灌流心房調製物の１００％で持続性のＡＦが誘発される、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３；１０７：２３５５−２３６０、およびＢｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００５；１６：６３９−６４５を参照のこと。下記の表２で示すように、冠血管灌流心房におけるアセチルコリンによる持続性ＡＦの停止において、およびＡＦの開始の予防において、ラノラジンはリドカインよりも有効であるが、プロパフェノンより有効でないことが見出された。
【００７２】
表２−冠血管動脈灌流右心房調製物におけるアセチルコリンによるＡＦの停止および誘発の予防における、ラノラジン、リドカイン、プロパフェノン、および慢性アミオダロンの有効性
【００７３】
【表２】
注：持続性のＡＦはアセチルコリン単独の存在下で１００％の心房において誘発された。
【００７４】
アミオダロンで慢性的に治療したイヌから単離された６つの心房のうち１つのみにおいて、持続性のアセチルコリンによるＡＦを誘発し得た（１０個の未治療心房のうち１０個に対して）。ラノラジン、リドカイン、プロパフェノン、およびアミオダロンの抗ＡＦ作用は、有意な速度依存性ＰＲＲの発生と関連していた。
【００７５】
ラノラジン（５−１０μＭ）も、自己停止ＡＦが虚血およびβアドレナリン性アゴニストへの曝露によって誘発された、５個の心房のうち４個でＡＦの誘発を予防した（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００７；１１６：１４４９−１４５７およびＢｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、［要約］Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ．２００５；２：Ｓ１７９）。イソプロテレノールと組み合わせた虚血／再灌流は、急性心筋梗塞の間に出現する状態または術後に遭遇する基質を模倣する。
【００７６】
ディスカッション
我々の最近の研究は、心房対心室ナトリウムチャネルの不活性化特徴における非常に有意な差異および、興奮性の抑制、ＰＲＲの発生、およびＡＦの抑制を引き起こす、ナトリウムチャネルの頻度依存性遮断を生じるラノラジンの作用の驚くべき心房選択性を示す（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００７；１１６：１４４９−１４５７およびＢｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、［要約］Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ．２００７；４：Ｓ１６３）。リドカインおよび慢性アミオダロンも、主に心房においてナトリウムチャネル依存性のパラメーター（Ｖｍａｘ、ＣＶ、ＤＴＥ、およびＰＲＲ）を抑制した。リドカインが、ラノラジンまたは慢性アミオダロンよりも心房選択性ではなかったことに注目する（上記の表１を参照のこと）。対照的に、プロパフェノンは心房選択性ではない。
【００７７】
入手可能なデータは、ナトリウムチャネルの開口対不活性化状態遮断は、心房選択性の可能性を決定しないことを示唆する。プロパフェノンおよびラノラジンはどちらも主に開口状態遮断薬であるが、アミオダロンおよびリドカインは主に不活性化状態遮断薬である（Ｗａｎｇら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００８；７３：９４０−９４８およびＺｙｇｍｕｎｔら、Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ；２００９：９６：２５０ａ［要約］、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃ．２００７；１１６：１４４９−１４５７、Ｋｏｄａｍａら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ １９９７；３５：１３−２９；Ｗｈａｌｌｅｙら、ＰＡＣＥ １９９５；１８：１６８６−１７０４）。他方、薬剤のナトリウムチャネルからの解離速度が、心房選択性に寄与すると考えられる。ラノラジンおよびアミオダロンは、どちらも心房選択的ナトリウムチャネル遮断薬であり、比較的速い解離動態を有する（解離ｔ＝０．２−１．６秒）（Ｋｏｄａｍａら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ １９９７；３５：１３−２９；Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃ．２００７；１１６：１４４９−１４５７）、一方プロパフェノンは、心房選択性をほとんどから全く示さず、遅い解離動態を示す（解離ｔ＝８秒）（Ｗｈａｌｌｅｙら、ＰＡＣＥ １９９５；１８：１６８６−１７０４）。この仮説の検証は、他の「遅い」ＩＮａの心房選択性の評価を待つ。
【００７８】
イヌ心室筋細胞において、ラノラジンは遅発性ＩＮａを６μＭのＩＣ５０で阻害すること、Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００４；１１０：９０４−９１０を参照のこと、しかしピークＩＮａを２９４μＭのＩＣ５０で阻害することが示された、Ｕｎｄｒｏｖｉｎａｓら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． ２００６；１７：Ｓ１６１−Ｓ１７７を参照のこと。後者と一致して、ラノラジンは、心室プルキンエ線維、および５００ｍｓのＣＬでペーシングしたＭ細胞調製物において、＞１００μＭのＩＣ５０でＶｍａｘを抑制することが報告された（Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００４；１１０：９０４−９１０およびＡｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２００４；９（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ６５−Ｓ８３）。はっきり対照的に、ラノラジンは、ラノラジンの治療範囲内の濃度で（２−１０μＭ）、心房調製物において、ＩＮａ（Ｖｍａｘの変化に基づいて推定）の顕著な頻度依存性抑制を引き起こす、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． ２００７；１１６：１４４９−１４５７を参照のこと。
【００７９】
ナトリウムチャネル遮断薬は、一般的に、休止ナトリウムチャネル（すなわち、拡張期間隔の間）よりも、開口および／または不活性化ナトリウムチャネル（すなわち活動電位の間）により効果的に結合する。遮断解除は、主に休止期の間に起こる（Ｗｈａｌｌｅｙら、Ｐａｃｉｎｇ Ｃｌｉｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５；１８：１６８６−１７０４）。速い活性化速度は、ナトリウムチャネルが開口／不活性化状態にある時間の割合を増加させ、そしてチャネルが休止状態にある時間を抑制することによって、ナトリウムチャネル遮断の発生に寄与する。図３に示すように、心室ではなく心房において選択的にＡＰＤを延長する薬剤は、心房選択的な方式で、拡張期間隔を抑制または排除する、およびテイクオフ（ｔａｋｅ−ｏｆｆ）電位を脱分極するその能力のために、特に速い活性化速度において、心房選択的なＩＮａ遮断を示すことが予期される。心房においてより脱分極したＲＭＰは、不活性化状態のチャネルの画分を増加させ、それがナトリウムチャネルの利用可能性を抑制し、そしてナトリウムチャネルが不活性化から回復するために必要な時間を延長することによって、ＩＮａ遮断薬の効果を強化する。
【００８０】
ラノラジンは、リドカインよりも心房選択的であり、そしてＡＦの停止および再発の予防においてリドカインよりも有効であった。これは、速く活性化する遅延整流カリウム電流も遮断するその能力のために（ＩＫｒ、ＩＣ５０＝１２μＭ）、（Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． ２００４；１１０：９０４−９１０）、ラノラジンは心房性ＡＰＤのみを延長し、一方リドカインは、より選択的なＩＮａ遮断薬であり、心房および心室性ＡＰＤの両方を短縮するという事実のためであり得る。ＩＫｒ遮断薬は心室性ＡＰＤに対して心房性ＡＰＤを選択的に延長することに注目すべきである（下記を参照のこと）。ラノラジンによる心房におけるＡＰＤの選択的延長は、拡張期間隔の排除および心室ではなく心房における速い速度でのより再分極したテイクオフ（ｔａｋｅ−ｏｆｆ）電位を引き起こし、それも図３に示す。心房におけるより負のｈ曲線およびテイクオフ（ｔａｋｅ−ｏｆｆ）電位の加速誘発脱分極は協力して作用して、不活性化状態のチャネルの画分を増加させ、ナトリウムチャネルの利用可能性を低くし、そしてラノラジンによる遮断により感受性にする。その結果は、Ｖｍａｘ、ＤＴＥ、およびＣＶのようなＩＮａ依存性パラメーター、および頻度依存性のＰＲＲの発生の、心室に対してより大きい心房性の抑制である。
【００８１】
ラノラジンの心房性再分極を延長する効果は、ラノラジンの心房特異性および抗不整脈効果を強化するが、その決定因子ではないようである。プロパフェノン（ＩＮａおよびＩＫｒ遮断薬）は、ラノラジンと同様、心房性ＡＰＤ９０を選択的に延長するが、ＣＬ５００ｍｓにおいて同様の程度まで、心房および心室調製物の両方においてＩＮａ依存性パラメーターを抑制し（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． ２００７；１１６：１４４９−１４５７）、ＧＥ６８、プロパフェノンアナログも同様である、Ｌｅｍｍｅｎｓ−Ｇｒｕｂｅｒら、Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９７；３５５：２３０−２３８を参照のこと。より速いペーシング速度において、心房選択的ＡＰＤ９０延長のために（心房において拡張期間隔の排除を引き起こす）、プロパフェノンは心房においてＶｍａｘおよびＣＶをより効果的に抑制する。リドカインは心房および心室ＡＰＤ９０の両方を短縮するが、ＩＮａ依存性パラメーターの抑制において心房特異性を示す。慢性アミオダロンは、同様のメカニズムで、主に心房においてＩＮａ依存性パラメーターの抑制を生じ、それは心房ＡＰＤの選択的延長を含む。
【００８２】
これらの結果は、ラノラジン、慢性アミオダロン、およびプロパフェノンのＩＫｒ遮断効果は、速いペーシング速度において心房におけるこれらの薬剤のナトリウムチャネル阻害効果を強化することを示唆する。興味深いことに、ＩＫｒ遮断薬は、一般的に心室よりも心房においてより大きいＡＰＤ延長を生じる（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１７３５−１７４２）。ＩＫｒの選択的阻害は、通常または中程度に速い活性化速度において、心室ＥＲＰよりも心房ＥＲＰを延長する（Ｓｐｉｎｅｌｌｉら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；２０：９１３−９２２およびＷｉｅｓｆｅｌｄら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６；２７：５９４−６００）が、遅い速度ではなかった。比較的遅い活性化速度において、または長い休止後は、ＩＫｒ遮断は心房性ＡＰＤに対して心室性ＡＰＤを選択的に延長し、心室における早期後脱分極（ＥＡＤ）およびトルサード・ド・ポワント不整脈の発生を引き起こすが心房ではない、Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；１０：１１２４−１１５２、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｐａｃｉｎｇ Ｃｌｉｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００６；２９：２９０−２９５、およびＶｉｎｃｅｎｔら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００３；１４：１０３４−１０３５を参照のこと。
【００８３】
多くの抗不整脈薬が、臨床的ＡＦ／ＡＦｌを停止および／または予防するのに有効であることが示された。これらの薬剤のほとんどは、主な作用としてＩＮａ（例えばプロパフェノンまたはフレカイニド）およびＩＫｒ（例えばドフェチリド）を抑制する、またはアミオダロンのように複数のイオンチャネルを阻害する能力を有する。これらの抗不整脈薬の重要な限界は、治療的に有効な用量における、その潜在的な心室性不整脈誘発作用および／または臓器毒性である（Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２００４；９（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ６５−Ｓ８３、Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；１０：１１２４−１１５２、およびＣａｒｄｉａｃ Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｒｉａｌ（ＣＡＳＴ）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｎｃａｉｎｉｄｅ ａｎｄ ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９８９；３２１：４０６−４１２）。
【００８４】
これは、ＩＫｕｒを遮断するもののような、心房選択的抗不整脈薬の開発を促した（Ｎａｔｔｅｌら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． ２０００；１０１：１１７９−１１８４、Ｗａｎｇら、Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．１９９３；７３：１０６１−１０７６、およびＡｍｏｓら、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９６；４９１（Ｐｔ１）：３１−５０）。しかし、ＩＫｕｒの遮断単独では、ＡＦの抑制のために不十分であり得る（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ．２００８；５：１３０４−１３０９；Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ ２００９；１４（２）：２３３−２４９）。再構築した心房において、ＩＫｕｒ遮断は、心房性ＡＰＤ９０を選択的に延長し（しかしわずかのみ）、そしてＩｔｏ（おそらくＩＫ−Ａｃｈと）および／またはＩＮａ阻害と組み合わせた場合、ＡＦ／ＡＦｌを抑制し得る（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ．２００８；５：１３０４−１３０９およびＢｌａａｕｗら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００４；１１０：１７１７−１７２４）。再構築していない健康な心房において、ＩＫｕｒ阻害はＡＰＤ９０を短縮し（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４；２８６：Ｈ２３９３−Ｈ２４００、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ．２００８；５：１３０４−１３０９、およびＷｅｔｔｗｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００４；１１０：２２９９−２３０６）、そしてＡＦを促進し得る（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ．２００８；５：１３０４−１３０９）。
【００８５】
これらのデータは、ＩＫｕｒチャネルのａサブユニットをコードするＫＣＮＡ５における機能喪失変異の、家族性ＡＦとの関連を示す最近の研究の結果と一致する、Ｏｌｓｏｎら、Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２００６；１５：２１８５−２１９１を参照のこと。われわれの結果は、心房選択的ナトリウムチャネル遮断は、ＡＦの管理のための別の有効なアプローチであり得ることを示唆する。
【００８６】
結論
我々の発見は、ナトリウムチャネルの遮断に関して比較的速い動態を有するナトリウムチャネル遮断薬は、心房選択的ナトリウムチャネル阻害を生じる傾向を有することを示唆する。その結果は、心房選択的ナトリウムチャネル遮断を、ＡＦの管理のための新規戦略として示し、そしてＩＫｒ遮断およびＡＰＤ延長のさらなる存在は、ＩＮａ遮断薬の心房選択性を強化し、そして従ってＡＦの抑制および発生の予防におけるその有効性を増強し得ることを示唆する。
【００８７】
実施例３
ラノラジンおよびアミオダロンの組み合わせ治療
ラノラジン（ＲＡＮ）は、最近肺静脈（ＰＶ）スリーブ調製物を含む、心室および心房筋細胞において、抗不整脈活性を有することが示された抗狭心症薬である。慢性アミオダロン（Ａｍｉｏ）は、通常心房細動（ＡＦ）を含む、上室性および心室性不整脈の治療に使用される。ＰＶスリーブから始まる、遅延後脱分極（ＤＡＤ）および遅発性第３相早期後脱分極（ＥＡＤ）が、ＡＦの開始の潜在的なきっかけとして提示された。この研究は、慢性Ａｍｉｏ（６週間、１日あたり４０ｍｇ／ｋｇ）で治療したイヌから単離された、灌流ＰＶスリーブ調製物における、ラノラジンの電気生理学的および抗不整脈効果を評価するためにデザインされた。
【００８８】
方法：
活動電位（ＡＰ）を、微小電極技術を用いて、イヌ灌流ＰＶスリーブから記録した。アセチルコリン（ＡＣｈ、１μＭ）、イソプロテレノール（Ｉｓｏ、１μＭ）、またはその組み合わせを使用して、ＥＡＤ、ＤＡＤおよび撃発活動を誘発した。
【００８９】
結果：
慢性Ａｍｉｏで治療したイヌから単離したＰＶスリーブは、コントロール（未処置）ＰＶスリーブ調製物と比較して、より低いＡＰ上昇の最大立ち上がり速度（Ｖｍａｘ）および延長したＡＰ期間を示した；Ｖｍａｘは、１０００ｍｓのサイクル長（ＣＬ）において未処置コントロールで３１４±７９Ｖ／ｓ、および慢性ＡｍｉｏＰＶスリーブで１１５±８９Ｖ／ｓであった。２：１活性化不全（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ）が、４２０ｍｓの平均ＣＬで発生した（未処置イヌから単離されたＰＶ調製物における１２４ｍｓに対して）。ＲＡＮ（５および１０μＭ、ｎ＝５）による灌流は、さらにＰＶスリーブの興奮性を抑制し、５および１０μＭのＲＡＮの追加後に、それぞれ１３５０および１６６０ｍｓの平均ＣＬにおける２：１活性化不全（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ）を引き起こした。未処置のコントロールにおいて、２：１活性化不全（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ）は、１０μＭのラノラジンの存在下で、１９０ｍｓにおいて起こった。慢性ＡｍｉｏＰＶスリーブにおいて、遅発性第３相ＥＡＤ−およびＤＡＤ誘発撃発活動は、速いペーシング後、Ｉｓｏおよび／またはＡＣｈの存在下でめったに観察されず、そして観察された場合には、ＲＡＮ（５−１０μＭ）の添加によって完全に排除された。
【００９０】
結論：
慢性Ａｍｉｏ処置ＰＶスリーブ調製物へ加えたＲＡＮは、慢性Ａｍｉｏの興奮性を抑制する効果を大幅に強化し、比較的長いＣＬにおける活性化不全（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ）および撃発活動の完全な抑制を引き起こす。慢性Ａｍｉｏおよび急性ＲＡＮの組み合わせた効果は、ＲＡＮは、Ａｍｉｏが有効でない患者においてＡＦを抑制するのを助け得ることを示唆する。その組み合わせの相乗効果は、肺静脈の「薬理学的」アブレーションを引き起こし得る。
【００９１】
実施例４
ラノラジンおよびアミオダロンの相乗効果
我々および他による最近の研究は、慢性アミオダロンは、心臓ナトリウムチャネルの心房選択的不活性化状態遮断薬であること、およびラノラジンは、これらのチャネルの心房選択的活性化状態遮断薬であることを示した。我々は、その組み合わせは相乗的に作用して心房におけるナトリウムチャネル活性の頻度依存性抑制を引き起こすと仮定した。
【００９２】
方法：
急性ラノラジン（５μＭ）の電気生理学的および抗不整脈効果を、未処置（ｎ＝７）および慢性ＡＭＩＯ処置（ｎ＝４；１日あたり４０ｍｇ／ｋｇを６週間）イヌから単離した動脈灌流右心房調製物において研究した。浮遊微小電極技術を用いて、膜活動電位（ＢＣＬ＝５００ｍｓ）を記録した。
【００９３】
結果：
櫛状筋の活動電位持続時間（ＰＭ−ＡＰＤ７５）および有効不応期（ＥＲＰ）は、未処置心房に対してＡｍｉｏ処置心房において有意に長かった（ＡＰＤ：１８３±７対１５４±１１ｍｓ；ＥＲＰ：２２２±１２対１５８±１８ｍｓ；それぞれに関してｐ＜０．０５）。ラノラジンは、ＡＭＩＯおよび未処置コントロールにおいてＡＰＤ７５をわずかに延長した（それぞれ１８３±７から１８９±９ｍｓおよび１５４±１１から１５９±９ｍｓ、両方ともｐ＝ｎ．ｓ．）が、未処置心房に対して（１５８±１８から１９０±２４ｍｓ、ｐ＜０．０５）、特にＡＭＩＯにおいてＥＲＰを有意に延長した（１８９±９から２５８±５０ｍｓ、ｐ＜０．０１）。従って、ＥＲＰの延長は、主に再分極後不応性（ＰＲＲ）の発生のためであった。
【００９４】
１：１の反応を可能にする最も短いペーシングＣＬは、コントロールにおいて１２９±８、ＡＭＩＯで２２１±３９、急性ラノラジン後で２３４±４９、およびＡＭＩＯおよびラノラジンの組み合わせ後で３２５±３４（いずれかの薬剤単独に対してｐ＜０．０１）であり、興奮性の抑制およびＰＲＲの増強を反映した。アセチルコリン（ＡＣｈ）の存在下で、１：１の反応を可能にする最も短いペーシングＣＬは、コントロールにおいて７１±１２、慢性ＡＭＩＯで１３６±２２、急性ラノラジンで９４±３１、およびＡＭＩＯ＋ラノラジンで２０５±３４であった。ＡＣｈ前処置調製物において、バーストペーシングは、コントロールの１００％（１０／１０）で心房細動を誘発したが、ＡＭＩＯおよびラノラジンで処置した調製物においては０％であった。
【００９５】
結論：
慢性アミオダロンおよび比較的低濃度の急性ラノラジンの組み合わせは、単離されたイヌ心房において、ナトリウムチャネル依存性のパラメーターの相乗的な頻度依存性抑制を生じ、薬剤の組み合わせの強力な効果を引き起こしてＡＦの誘発を予防する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療的に有効な量のラノラジンおよびアミオダロンの組み合わせ投与によって心房細動を治療する方法に関連する。その方法は、不整脈、特に心房細胞の治療において有用性を見出す。本発明はまた、そのような組み合わせた投与に適当な医薬品処方物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
当該分野の説明
特許文献１は、ラノラジン、（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド、およびその薬学的に許容可能な塩、ならびに不整脈、異型および運動誘発狭心症、および心筋梗塞を含む、心臓血管疾患の治療におけるその使用を開示し、その明細書は本明細書中でその全体が参考文献に組み込まれる。その二塩酸塩の形態において、ラノラジンは以下の式によって示される：
【０００３】
【化１】
この特許はまた、さらにプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、Ｔｗｅｅｎ８０および０．９％の生理食塩水を含む、ラノラジン二塩酸塩の静脈内（ＩＶ）処方物を開示する。
【０００４】
特許文献２は、ラノラジンおよびその薬学的に許容可能な塩およびエステルの、心筋または骨格筋または脳組織に対する、心停止、低酸素または再灌流障害を含む、物理的または化学的発作を経験している組織の治療のための、および移植において使用するための使用を開示し、それは本明細書中でその全体が参考文献に組み込まれる。徐放性処方物を含む経口および非経口処方物が開示される。特に、特許文献２の実施例７Ｄは、放出制御ポリマーでコーティングされた、ラノラジンおよび微結晶性セルロースのマイクロスフィアを含むカプセル形態の徐放性処方物を記載する。この特許はまた、重量で約５％のデキストロースを含むＩＶ溶液の１ｍｌあたり低い側で５ｍｇのラノラジンを含む、ＩＶラノラジン処方物を開示する。そして高い側で、重量で約４％のデキストロースを含むＩＶ溶液の１ｍｌあたり、２００ｍｇのラノラジンを含むＩＶ溶液を開示する。
【０００５】
ラノラジンおよびその薬学的に許容可能な塩およびエステルの、現在好ましい投与経路は、経口である。典型的な経口投薬形態は、圧縮錠剤、粉末混合物または顆粒を満たしたハードゼラチンカプセル、または溶液または懸濁液を満たしたソフトゼラチンカプセル（ソフトジェル）である。特許文献３は、ハードゼラチンカプセルまたはソフトジェルを満たす溶液として、過冷却された液体ラノラジンを使用する、高用量経口処方物を開示し、この明細書は本明細書中でその全体が参考文献に組み込まれる。
【０００６】
特許文献４は、処方物が胃の酸性環境および腸管のより塩基性の環境の両方を通過する間に、ラノラジンの十分な血漿レベルを提供する問題を克服し、そして狭心症および他の心臓血管疾患の治療に必要な血漿レベルを提供するのに非常に有効であることが証明された、徐放性処方物を開示し、その明細書は本明細書中で全体として参考文献に組み込まれる。
【０００７】
特許文献５は、不整脈、異型および運動誘発狭心症および心筋梗塞を含む、心臓血管疾患を治療する方法を開示し、その明細書は本明細書中で全体として参考文献に組み込まれる。
【０００８】
特許文献６は、ラノラジンが３５−５０％、好ましくは４０−４５％のラノラジンで存在する、経口徐放性投薬形態を開示し、その明細書は本明細書中でその全体が参考文献に組み込まれる。１つの実施態様において、この発明のラノラジン徐放性処方物は、ｐＨ依存性結合剤；ｐＨ非依存性結合剤；および１つまたはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。適当なｐＨ依存性結合剤は、メタクリル酸コポリマー、例えば、約１〜２０％、例えば約３〜６％程度までのメタクリル酸コポリマーを中和化するのに十分な量の強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化アンモニウムで、部分的に中和化された、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５の偽ラテックス等）を含むがこれに限らない。適当なｐＨ非依存性結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ１０Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲグレードＨＰＭＣ、またはＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＨＰＭＣを含むがこれに限らない。適当な薬学的に許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０１）を含む。
【０００９】
背景
心房細動（ＡＦ）は、最も一般的な不整脈であり、その発生は年齢と共に増加する。８０歳以上の全ての人々の８％が、この型の異常な心臓調律を経験し、そして心臓調律の障害のための入院の１／３を占めると推定される。米国単独において、約２２０万人の人々が、ＡＦを有すると考えられる。非特許文献１。心房細動は多くの場合無症候性であるが、それは動悸または胸痛を引き起こし得る。遷延性の心房細動は、多くの場合うっ血性心不全および／または脳卒中を引き起こす。心不全は、心臓が心臓効率の減少を代償しようと試みるので発生し、一方脳卒中は、血栓が心房で形成され、血流中を通り、そして脳につかえた場合に起こり得る。肺の塞栓もこの方式で発生し得る。
【００１０】
ＡＦを治療する現在の方法は、電気的および／または化学的心臓除細動およびレーザーアブレーションを含む。脳卒中を避けるために、ワルファリンおよびヘパリンのような抗凝固薬が典型的には処方される。速度および調律コントロールの間の選択に関して現在いくらか議論があるが、非特許文献２を参照のこと、速度のコントロールは、典型的にはベータ遮断薬、強心配糖体、およびカルシウムチャネル遮断薬の使用によって達成される。
【００１１】
最もよくある抗不整脈薬の１つはアミオダロンであり、それは通常急性および／または慢性ＡＦを含む急性および慢性不整脈の両方に投与される。不幸なことに、アミオダロンは高度に毒性の薬剤であり、そして広い範囲の望ましくない副作用を有する。これらの作用の最も危険なものは、間質性肺炎の発症である。甲状腺毒性、甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症のどちらもが、多くの場合目および肝臓における作用として見られる。これらの望ましくない副作用の全てではないにしてもほとんどが、用量依存性であり、そして従って用量の抑制を可能にするためにアミオダロンの有効性を増加させる方法が非常に望ましい。
【００１２】
現在慢性のアミオダロンおよび比較的低濃度の急性のラノラジンの組み合わせが、単離イヌ心房において、相乗的な頻度依存性（ｕｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）のナトリウムチャネル依存性パラメーターの抑制を生じることが発見され、それは薬剤の組み合わせの心房細動の誘発を防止する強力な効果を生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４，５６７，２６４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，５０６，２２９号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４７２，７０７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５０３，９１１号明細書
【特許文献５】米国特許第６，８５２，７２４号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／０１７７５０２号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｆｕｓｔｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００６ １１４（７）：ｅ２５７−３５４
【非特許文献２】Ｒｏｙら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００８ ３５８：２５；２６６７−２６７７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の１つの局面において、相乗的な治療的に有効な量のアミオダロンおよび相乗的な治療的に有効な量のラノラジンの共投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を含む、心房細胞の治療のための方法が提供される。その２つの薬剤を、別々のまたは組み合わせた投薬ユニットにおいて、別々に、または一緒に投与し得る。もし別々に投与するなら、ラノラジンをアミオダロンの投与の前または後に投与し得るが、典型的にはラノラジンをアミオダロンの前に投与する。
【００１６】
本発明の別の局面において、アミオダロンの望ましくない副作用を抑制するための方法が提示される。その方法は、相乗的な治療的に有効な用量のアミオダロンおよび相乗的な治療的に有効な用量のラノラジンの共投与を含む。前と同様に、その２つの薬剤を、別々のまたは組み合わせた投薬ユニットにおいて、別々にまたは一緒に投与し得る。もし別々に投与するなら、ラノラジンをアミオダロンの投与の前または後に投与し得るが、典型的にはラノラジンをアミオダロンの前に投与する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、イヌ心房筋細胞対心室筋細胞における、ナトリウム電流の活性化および定常状態不活性化の電位依存性を示す。（Ａ）心室および心房筋細胞におけるナトリウム電流の電流−電位関係。ピークＩＮａ電流密度は、心室筋細胞に対して心房においてより大きい。（Ｂ）要約した定常状態不活性化曲線。半不活性化電位（Ｖ０．５）は、心房細胞（ｎ＝９において−８８．８０±０．１９ｍＶであり、そして心室細胞において−７２．６４±０．１４ｍＶである（Ｐ＜０．００１、ｎ＝７）。挿入図は、示した電位までの１−ｓコンディショニングパルス（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｐｕｌｓｅ）後の、代表的な心房および心室のトレースを示す。（Ｃ）１５μＭのラノラジンの添加前および後の定常状態不活性化曲線。ラノラジンは、Ｖ０．５を心室筋細胞（ｎ＝４）において−７２．５３±０．１６ｍＶから−７４．８１±０．１４ｍＶへ（Ｐ＜０．０１）、そして心房筋細胞（ｎ＝５）において−８６．３５±０．１９から−９１．３８±０．３５ｍＶへ（Ｐ＜０．００１）シフトした。
【図２】図２は、実施例２で議論したような、イヌ冠血管動脈−灌流心房および心室調製物における、ラノラジン、リドカイン、および慢性アミオダロンによる、しかしプロパフェノンにはよらない、活動電位上昇の最大立ち上がり速度（Ｖｍａｘ）の心房選択的抑制を示す。それぞれのコントロール（Ｃ）に対して＊Ｐ＜０．０５；それぞれの心室の値に対して†Ｐ＜０．０５。ｎ＝８〜１５。ＣＬ＝５００ｍｓ。
【図３】図３は、早いペーシング速度におけるＶｍａｘの抑制におけるラノラジンの心房選択性を示す。実施例２において議論されたように、ラノラジンの存在下において、心房および心室調製物においてペーシング速度を５００から３００ｍｓのＣＬへ加速する間に記録された、活動電位トレーシングおよび対応するＶｍａｘ値を示す。ラノラジンは、心房においてＡＰの再分極を延長するが、心室では延長しない。速度の加速は、心房における拡張期間隔の排除を引き起こし、より正のテイクオフ（ｔａｋｅ−ｏｆｆ）電位およびＶｍａｘの抑制を引き起こす。心室において、拡張期間隔は比較的長いままである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義および一般的なパラメーター
本明細書中で使用される場合、以下の用語および語句は一般的に、それらが使用される文脈が他に示す程度を除いて、下記で述べるような意味を有することが意図される。
【００１９】
「任意の」または「任意で」は、続いて記載される事象または状況が起こり得る、または起こらないかもしれないこと、およびその記載は当該事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。
【００２０】
「ベータ遮断薬」という用語は、ベータアドレナリン受容体に結合し、そしてベータアドレナリン性刺激の効果を阻害する薬剤を指す。ベータ遮断薬は、房室結節伝導を減少させる。それに加えて、ベータ遮断薬は、心拍数を調節するシナプス後洞房結節細胞に対するノルエピネフリンの影響を遮断することによって、心拍数を減少させる。ベータ遮断薬はまた、細胞内Ｃａ＋＋過負荷も減少させ、それは後脱分極による自動能を阻害する。ベータ遮断薬の例は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、エスモロール、カルベジロール、メドロキサロール、ブシンドロール、レボブノロール、メチプラノロール、セリプロロール、およびプロパフェノンを含むがこれに限らない。
【００２１】
「非経口投与」は、患者への注射による、治療薬の全身性伝達である。
【００２２】
「相乗的」は、ラノラジンと組み合わせて投与した場合にアミオダロンの治療効果が（または逆も同じ）、単独で投与した場合のアミオダロンおよびラノラジンの予測される相加的な治療効果より大きいことを意味する。
【００２３】
「治療的に有効な量」という用語は、そのような治療を必要とする哺乳類に投与した場合に、下記で定義するような治療を行うために十分な、式Ｉの化合物の量を指す。治療的に有効な量は、使用される治療薬剤の特定の活性、患者の疾患状態の重症度、および患者の年齢、身体的状態、他の疾患状態の存在、および栄養状態に依存して変動する。さらに、患者が投与され得る他の薬物療法が、投与する治療薬の治療的に有効な量の決定に影響を与える。
【００２４】
「治療」または「治療する」という用語は、以下のものを含む、哺乳類における疾患のあらゆる治療を意味する：
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状が発生しないようにすること；
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発生を停止させること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」は、あらゆるおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質に関するそのような媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である。いかなる従来の媒体または薬剤も活性成分と不適合である範囲以外は、その治療組成物における使用が企図される。追加の活性成分も、その組成物に組み込まれ得る。
【００２６】
本発明の方法
本発明は、心房細動を治療または予防する方法に関連する。その方法は、相乗的な治療的に有効な量のアミオダロンおよび相乗的な治療的に有効な量のラノラジンの共投与を含む。その２つの薬剤を、別々のまたは組み合わせた投薬ユニットにおいて、別々にまたは一緒に投与し得る。もし別々に投与するなら、ラノラジンをアミオダロンの投与の前または後に投与し得るが、典型的にはラノラジンをアミオダロンの前に投与する。
【００２７】
ラノラジンは、前臨床および臨床試験において、遅発性ナトリウム電流（ＩＮａ）を阻害し、そして拡張期弛緩を改善することが示された、抗虚血および抗狭心症薬剤である。前臨床試験において、ラノラジンはまた、細胞カルシウム過負荷を予防し、そして虚血の間心臓の電気的および機械的機能不全を抑制することが示された。
【００２８】
いくつかの最近の試験の結果は、ラノラジンは心房性の不整脈活動を抑制することを示した。Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、２００７；１１６：１４４９−１４５７；Ｓｏｎｇら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００８；２９４：Ｈ２０３１−２０３９；Ｓｉｃｏｕｒｉら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１０１９−１０２６を参照のこと。ラノラジンは、心室組織よりも心房において、より大きなナトリウムチャネルの阻害を引き起こすことが報告された（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、２００７；１１６：１４４９−１４５７）。５および１０μＭの臨床的に関連する濃度のラノラジンは、心房において活動電位の期間（ＡＰＤ９０、再分極の９０％における活動電位の期間）を延長したが、心室性心筋のＡＰＤにおいて最小限の影響しかなかった、または全く影響しなかった（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、２００７；１１６：１４４９−１４５７）。ラノラジン（５および１０μＭ）は、活動電位上昇の最大立ち上がり速度［Ｖｍａｘ］および心房心筋および肺静脈スリーブにおいて伝導速度の有意な頻度依存性の（すなわち、ラノラジンの効果は、より早いペーシング速度においてより大きい）抑制を引き起こしたが、心室心筋においては引き起こさない（Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００４；１１０：９０４−９１０、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００７；１１６：１４４９−１４５７、およびＳｉｃｏｕｒｉら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１０１９−１０２６）。ラノラジンは、有効不応期を増加させ、再分極後不応性を誘発し、そして心房組織において、より早いペーシング速度において、組織の興奮性の喪失を引き起こした（Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００４；１１０：９０４−９１０、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００７；１１６：１４４９−１４５７、Ｓｉｃｏｕｒｉら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１０１９−１０２６、およびＫｕｍａｒら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ２００９；２０：７９６−８０２）。
【００２９】
これらのデータは、ラノラジンは心房性頻脈および細動の開始および持続の両方を、停止および抑制するのに有効であることを示唆し、そして実際、ラノラジンは、心房の興奮性を有意に抑制し、そして心房心筋およびイヌ肺静脈スリーブおよびブタ心臓におけるアセチルコリン誘発細動を予防および停止した。Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、２００７；１１６：１４４９−１４５７、Ｓｉｃｏｕｒｉら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１０１９−１０２６、およびＫｕｍａｒら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ２００９；２０：７９６−８０２。ラノラジンはまた、単離された心房筋細胞の遅発性ＩＮａ誘発遅延後脱分極および撃発活動を消滅させ（Ｓｏｎｇら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００８；２９４：Ｈ２０３１−２０３９）、そして拡張期脱分極および不整脈活動の開始を減少させた。Ｓｏｎｇら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００９ 印刷中。
【００３０】
ラノラジンは、心房性頻脈および細動を開始および支持する、誘因（遅延後脱分極、興奮性、および誘発された活動）および電気的基質（電気活動の迅速な伝導および速い速度を支持し得る心房組織）の両方を抑制するようである。心房組織における、ラノラジンによる特定のイオンチャネル電流（ピークＩＮａ、ＩＫｒ、および遅発性ＩＮａ）の阻害が、これらの抗不整脈効果の原因である。まず、ラノラジンによるピークＩＮａの心房選択的抑制が、電気刺激の伝導（伝導速度）および興奮性を抑制する。２番目に、ラノラジンによる遅延整流電流ＩＫｒの阻害が、既に遅い心房性活動電位の再分極の終末期をさらに遅延させ、そしてそれによって続く活動電位上昇の活性化のためのＮａ＋チャネルの利用可能性を抑制する。
【００３１】
これらの効果は、心房有効不応期の延長に寄与し、そして組織の再分極後不応性の誘発を引き起こす。電気的刺激に不応性の組織は、心房性頻脈および細動の間に起こるもののような、電気活動のリエントリーまたは高速の刺激のいずれも支持し得ない。従って、ラノラジンの心房不応性の速度依存性の増加を引き起こす効果は、心房細動を支持し得る興奮性基質を抑制する。
【００３２】
最後に、ラノラジンによる遅発性ＩＮａの抑制は、特に延長した心房性再分極の状態において、細胞カルシウム負荷の抑制および心房において誘発された活動の抑制に寄与し得、従ってＡＦの開始を予防する（Ｓｉｃｏｕｒｉら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１０１９−１０２６；Ｓｏｎｇら、２００８）。延長した心房ＡＰＤは、うっ血性心不全（Ｌｉら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０００；１０１：２６３１−２６３８）、心房拡張（Ｖｅｒｈｅｕｌｅら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３；１０７：２６１５−２６２２）、高血圧（Ｋｉｓｔｌｅｒら、Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ２００６；２７：３０４５−３０５６）、およびＱＴ延長症候群（Ｋｉｒｃｈｈｏｆら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ２００３；１４：１０２７−１０３３）のような、ＡＦの発生と関連する多くの疾患において起こり得る。
【００３３】
しかし、ＡＦは通常心房再分極の短縮に関連する。ナトリウムイオン流入の全体は、通常の条件下で、早期ＩＮａに対して遅発性ＩＮａを通してより小さい。ＡＰＤの短縮によって、この違いは増加することが予測される。結果として、遅発性ＩＮａの特異的阻害は、細胞内ナトリウム濃度に有意な影響を与えないかもしれない（早期ＩＮａの阻害と比較して）。ラノラジンは心室における強力な遅発性ＩＮａ遮断薬であるが（Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００４；１１０：９０４−９１０）、イヌ右心房および肺静脈調製物におけるその抗ＡＦ作用は、主にその早期ＩＮａの阻害に起因する（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００７；１１６：１４４９−１４５７、およびＳｉｃｏｕｒｉら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１０１９−１０２６）。まとめると、前臨床試験からの強力な証拠は、ラノラジンはヒトにおいて心房細動を抑制するのに有効であり得ることを示唆する。
【００３４】
ラノラジンおよび低用量のアミオダロンの同時使用は、心房細動を停止および予防するために非常に有用な方法であることが発見された。アミオダロン誘発甲状腺毒性は、薬剤の用量を抑制した場合に抑制され得ることが周知である。低から中程度の濃度の急性アミオダロンの、トルサード・ド・ポワントを引き起こす効果は、それが遅発性ＩＮａを阻害するよりも低い濃度においてＩＫｒを阻害する薬剤の作用によって説明し得る（Ｗｕ Ｌら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ ２００８；７７：４８１−４８８）。ＩＫｒのアミオダロンによる阻害は、トルサード・ド・ポワントの発症のリスクを増加させ得る。ラノラジンは、遅発性ＩＮａを抑制し、そしてアミオダロンのようなＩＫｒ遮断薬によって引き起こされるトルサード・ド・ポワントを予防することが示された（Ｗｕ Ｌら、ＪＰＥＴ、２００６）。ラノラジンは、ＩＮａを抑制し、そしてそれによって再分極予備能を増加させることによって、アミオダロンによって引き起こされるＩＫｒの阻害およびその結果としての再分極予備能の減少を相殺する可能性を有する。遅発性ＩＮａが増強していることが報告される病的状態は比較的よくあるので、アミオダロンのようなＩＫｒ遮断薬の投与の前に、遅発性ＩＮａを阻害するためにラノラジンを使用することは、患者において心室性頻脈性不整脈の発生を抑制するために有用であり得る。
【００３５】
ラノラジンおよびアミオダロンの組み合わせは、早期（ピーク）ＩＮａの原因であるナトリウムチャネルの強い阻害を引き起こす。ラノラジンは、速い「オフ」動態を有するＮａ＋チャネル「開口および不活性化状態」遮断薬であることが報告される（Ｗａｎｇら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００８；７３；９４０−９４８およびＺｙｇｍｕｎｔら、Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ；２００９；９６：２５０ａ［要約］）一方、アミオダロンは、これも速い動態を有する「不活性化状態」遮断薬であることが報告される（Ｋｏｄａｍａら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ １９９７；３５：１３−２９）。その２つの薬剤の組み合わせは、早期ＩＮａの遮断の増加を引き起こす。心房において、ラノラジンおよびアミオダロンはどちらもＩＫｒを阻害し、そして従って心房有効不応期を増加させる。心房の拡張期興奮閾値を増加させ、そして心房有効不応期を延長する、ラノラジンおよびアミオダロンの相乗効果は、心房興奮性、および従って心房性頻脈の頻度および期間を大幅に抑制することが期待される。
【００３６】
最近の研究は、慢性アミオダロンは、心臓ナトリウムチャネルの心房選択的不活性化状態遮断薬であり、そしてラノラジンは、これらのチャネルの心房選択的活性化状態遮断薬であることを示し（Ｗａｎｇら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００８；７３：９４０−９４８およびＺｙｇｍｕｎｔら、Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ；２００９；９６：２５０ａ［要約］）、そして心房細動の抑制の戦略として心房選択的ナトリウムチャネル遮断を意図した（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１７３５−１７４２、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００８；１１２３：１０５−１１２；Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃ．２００７；１１６：１４４９−１４５７）。
【００３７】
ラノラジンおよびアミオダロンを、例えば参考により組み込まれる特許および特許出願において記載されるように、頬側、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、または例えばステント、または動脈に挿入された円柱状ポリマーのような浸透性またはコーティングされた装置を介して、を含む、同様の有用性を有する薬剤の許容された投薬形態のいずれかによって、単回または複数回投薬のいずれかで患者に与え得る。
【００３８】
単独で投与する場合、アミオダロンを典型的には２段階の過程で投与する。まず治療的効果を達成するために初回量を投与し、続いてその治療効果を維持する、より低い維持量を投与する。静脈内に投与する場合、アミオダロンの初回量は最初の１０分間で１５０ｍｇ（１５ｍｇ／分）、続いて次の６時間で３６０ｍｇ（１ｍｇ／分）であることが推奨される。次いで維持注入が、治療の最初の日の残りの１８時間で５４０ｍｇ（０．５ｍｇ／分）である。次いで維持量を、０．５ｍｇ／分（７２０ｍｇ／２４時間）の注入速度で、治療の残りの期間続ける。
【００３９】
ラノラジンを、ＩＶアミオダロンと共投与する場合、アミオダロン維持量レベルと同様に、アミオダロン初回量期間を減らし得る。治療効果が、ラノラジンの非存在下で通常見られるよりも早い時点で観察されるので、当業者は、ラノラジンの共投与によって可能となるアミオダロン初回量時間の特定の抑制を確認し得る。１つの実施態様において、アミオダロン初回量は、最初の１０分で１５０ｍｇ、続いて次の２から４時間で３６０ｍｇである。次いで維持量は、７２０ｍｇ／２４時間から減らし得、典型的には１日あたり５４０ｍｇ、３６０ｍｇ、または１８０ｍｇを投与し得る。ラノラジン共投与の非存在下で通常可能な量より低い用量で治療効果が維持されるので、前の様に、当業者は、ラノラジンの共投与によって可能となったアミオダロン用量の特定の抑制を確認し得る。
【００４０】
ＩＶラノラジンを、１ミリリットルあたり約１．５から約３ｍｇ、好ましくは１ミリリットルあたり約１．８から約２．２ｍｇ、そしてさらにより好ましくは１ミリリットルあたり約２ｍｇの、選択されたラノラジンの濃度を含むＩＶ溶液で投与する。ラノラジンの静脈内処方物の注入を、約２５００ｎｇ塩基／ｍＬ（ここでｎｇ塩基／ｍＬは、ラノラジンのフリー塩基のｎｇ／ｍＬを指す）の標的ピークラノラジン血漿濃度が達成および維持されるように開始する。
【００４１】
アミオダロンの経口投与も、通常初回および維持量を用いて行い得る。経口投与に関して、最初の治療反応が起こるまで、１から３週間（時折より長く）で、８００から１，６００ｍｇ／日の初回量が典型的には必要である。ラノラジンの共投与によって、初回量（１２００から１，６００ｍｇ／日）を、典型的な維持量より少ない量へ移行する前に、より短い期間（７から１０日）投与し得る、すなわち、維持量を、通例の１日あたり４００ｍｇからより低い１日あたり２００、１００、または５０ｍｇへ抑制し得る。再び、ラノラジン共投与の非存在下で通常可能な量より低い用量で治療効果が維持されるので、当業者は、ラノラジンの共投与によって可能となったアミオダロン用量の特定の抑制を確認し得る。
【００４２】
アミオダロン維持量の抑制は、現在経口アミオダロンを服用中であるが、薬剤の様々な副作用に苦しんでいる患者にとって特に有用である。ラノラジンを現在の治療に加えることによって、アミオダロンの用量を、上記で議論したようにかなり抑制し、それによってアミオダロンのより有害な副作用を軽減し得る。
【００４３】
次いで１つの実施態様において、治療中の患者が既に４００から８００ｍｇの範囲のアミオダロンの維持量を服用しており、典型的な用量は１日あたり４００ｍｇである。この投与計画に対して、次いでラノラジンを、１０００ｍｇを１日２回（２×５００ｍｇ）、７５０ｍｇを１日２回（２×３７５ｍｇ）、５００ｍｇ１日２回（１×５００ｍｇ）、または３７５ｍｇを１日２回（１×３７５ｍ）で加える。そのような治療量のラノラジンを投与することによって、アミオダロンの量は次いで１日あたり２００、１００、または５０ｍｇに減少し得、それによって有害事象の発生を大幅に抑制し得る。
【００４４】
本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態は、水性または油性懸濁液、またはゴマ油、コーン油、綿実油、またはピーナッツ油を含むエマルション、およびエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水性溶液、および同様の薬学的ビヒクルを含む。生理食塩水中の水性溶液も、注射のために慣習的に使用されるが、本発明の文脈においてはより好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（およびその適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も使用し得る。例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、適当な流動性を維持し得る。微生物の活動の予防を、様々な抗菌薬および抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成し得る。
【００４５】
成分を必要な量で、必要に応じて上記で列挙したような様々な他の成分と共に適当な溶媒中に組み込み、続いてろ過滅菌することによって、滅菌注射溶液を調製する。一般的に、様々な滅菌活性成分を、基礎分散媒および上記で列挙したものから必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルへ組み込むことによって、分散液を調製する。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、減圧乾燥および凍結乾燥技術であり、それは活性成分に加え以前に滅菌ろ過したその溶液由来のあらゆるさらなる望ましい成分の粉末を生じる。
【００４６】
従って、心房細動のために新規組み合わせを投与するための装置の理想的な形態は、（１）使用準備済みの２つの活性物質を含む２つの区画を含むシリンジ、または（２）使用準備済みの２つのシリンジを含むキットから成る。
【００４７】
ラノラジンおよびアミオダロンを含む医薬品組成物の産生において、活性成分を通常賦形剤によって希釈し、および／またはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得るような担体内に封入する。その賦形剤が希釈剤として作用する場合、それは固体、半固体、または液体物質（上記のように）であり得、それは活性成分のビヒクル、担体、または媒体として作用する。従って、その組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）、例えば重量で１０％までの活性化合物を含む軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、および滅菌包装粉末の形態であり得る。
【００４８】
適当な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。その処方物はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；メチル安息香酸およびプロピルヒドロキシ安息香酸のような保存剤；甘味料；および香料を含み得る。
【００４９】
本発明の組成物を、当該分野で公知の手順を使用することによって、患者への投与後に、活性成分の迅速な、持続した、または遅延した放出を提供するように処方し得る。上記で議論したように、ラノラジンの抑制された生物学的利用能を考えて、徐放性処方が一般的に好ましい。経口投与のための徐放性薬剤伝達システムは、浸透圧ポンプシステムおよびポリマーコーティングリザーバーまたは薬剤ポリマーマトリックス処方物を含む溶解システムを含む。徐放性システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０；４，３２６，５２５；４，９０２，５１４；および５，６１６，３４５号において提供される。
【００５０】
その組成物を、好ましくは単位投薬形態で処方する。「単位投薬形態」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳類のための単位用量として適当な、物理的に別々の単位を指し、各単位は、適当な薬学的賦形剤と共に、望ましい治療効果を生じるために計算された、前もって決定した量の活性物質を含む（例えば錠剤、カプセル、アンプル）。本発明の活性薬剤は、広い範囲の投薬量で有効であり、そして一般的に薬学的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される各活性薬剤の量は、治療する状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度等を含む、関連する状況を考慮して、医師が決定することが理解される。
【００５１】
錠剤のような固体組成物を調製するために、主活性成分を、薬学的な賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一であると言う場合、それは活性成分が組成物中に均一に分散しており、その組成物を錠剤、丸剤、およびカプセルのような、等しく有効な単位投薬形態へ容易に細分し得ることを意味する。
【００５２】
本発明の錠剤または丸剤を、コーティングまたは他の方法で配合して、延長した作用の利点を提供する投薬形態を提供し得る、または胃の酸性条件から保護し得る。例えば、その錠剤または丸剤は、内側の用量および外側の用量成分を含み得、後者は前者のエンベロープの形態である。ラノラジンおよび共投与された薬剤を、腸層によって分離し得、それは胃における分解に抵抗し、そして内部成分がそのまま十二指腸へ通過すること、または放出を遅らせることを可能にするために作用する。様々な物質をそのような腸層またはコーティングのために使用し得、そのような物質は多くのポリマー酸（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ａｃｉｄ）およびポリマー酸のセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような物質との混合物を含む。
【００５３】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を示すために含まれる。以下の実施例において開示される技術は、発明者によって、本発明の実施においてよく機能することが発見された技術を示し、そして従ってその実施の好ましい方式を構成すると考えられ得ることが、当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、本発明の意図および範囲から離れることなく、開示された特定の実施態様において多くの変更をなし得、そして依然として同様のまたは類似の結果を得ることを認識すべきである。
【００５４】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を示すために含まれる。以下の実施例において開示される技術は、発明者によって、本発明の実施においてよく機能することが発見された技術を示し、そして従ってその実施の好ましい方式を構成すると考えられ得ることが、当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、本発明の意図および範囲から離れることなく、開示された特定の実施態様において多くの変更をなし得、そして依然として同様のまたは類似の結果を得ることを認識すべきである。
【実施例】
【００５５】
本発明において使用されるアミオダロンは当該分野で周知であり、そして市販で入手可能である。ラノラジンを、米国特許第４，５６７，２６４号において開示された方式のような従来の方法によって調製し得、その開示全体は、これによって参考文献に組み込まれる。
【００５６】
実施例１
ＡＦの管理のための新規戦略としての、心房選択的ナトリウムチャネル遮断
背景
選択的心房性抗不整脈薬の開発が、心房細動（ＡＦ）の抑制のための現在の戦略である。本実施例は、ナトリウムチャネルの特徴が心房および心室細胞の間で異なること、および心房選択的ナトリウムチャネル遮断が、ＡＦの管理のための別の有効な戦略であることを教示する。
【００５７】
方法および結果
イヌ心房および心室から単離された筋細胞において、ピークナトリウムチャネル電流（ＩＮａ）の不活性化を評価するために、ホールセルパッチクランプ技術を用いた。治療的濃度のラノラジン（１から１０μｍｏｌ／Ｌ）およびリドカイン（２．１から２１μｍｏｌ／Ｌ）の電気生理学的効果を、イヌ単離冠血管灌流心房および心室調製物において評価した。コントロール条件下で、ＩＮａの半不活性化電位は、心室細胞に対して心房細胞において１５ｍＶより負であった；この差は、ラノラジンとの接触後増加した。ラノラジンは、活動電位上昇の最大立ち上がり速度、伝導速度、および拡張期興奮閾値を含む、ナトリウムチャネルパラメーターの、著明な頻度依存性の抑制を生じ、そして心房において再分極後不応性を誘発したが、心室ではしなかった。リドカインも、心室に対して心房においてこれらのパラメーターを選択的に抑制したが、ラノラジンよりも低い程度までであった。ラノラジンは、心房において活動電位持続時間（ＡＰＤ９０）の延長を生じ、心室心筋においてＡＰＤ９０に影響を与えず、そしてプルキンエ線維においてＡＰＤ９０の短縮を生じた。リドカインは、心房および心室のＡＰＤ９０をどちらも短縮した。ラノラジンは、持続するＡＦの停止において、およびＡＦの誘発の防止において、リドカインよりも有効であった。
【００５８】
結論
我々の研究は、心房対心室ナトリウムチャネルの不活性化特徴の重要な差異、およびＡＦの抑制を引き起こす、ラノラジンのナトリウムチャネルの頻度依存性遮断を生じる作用の驚くべき心房選択性を示す。我々の結果は、ＡＦの管理のための新規戦略として心房選択的ナトリウムチャネル遮断を指摘する。
【００５９】
実施例２
ＡＦの抑制を引き起こすナトリウムチャネルの頻度依存性遮断を生じるラノラジンの心房選択性
背景
抗不整脈薬剤治療は、依然として心房細動（ＡＦ）および粗動（ＡＦｌ）およびその再発の抑制のための主なアプローチである。ＡＦ／ＡＦｌの抑制の現在の戦略は、心室ではなく心房電気的パラメーターに選択的に影響を与える抗不整脈薬の開発を含む。心室にはなく心房に存在する超高速遅延整流カリウム電流（ＩＫｕｒ）の阻害は、心房選択的アプローチの例である（Ｎａｔｔｅｌら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０００；１０１：１１７９−１１８４）。我々は最近、ナトリウムチャネルの特徴は、心房および心室細胞の間で異なるという仮説、および心房選択的ナトリウムチャネル遮断が、ＡＦの管理のための別の有効な戦略であるという仮説を調査した（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００７；１１６：１４４９−１４５７およびＢｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００７；４：Ｓ１６３）。
【００６０】
ナトリウムチャネルの生物物理学的特徴を、イヌ心房および心室から単離した単一の筋細胞において測定した。心臓ナトリウムチャネルを遮断し得る４つの薬剤（ラノラジン、リドカイン、プロパフェノン、および慢性的に投与したアミオダロン）を、イヌ冠血管動脈灌流心房および心室調製物の電気生理学を変化させる能力、およびＡＦを抑制する能力に関して比較した。この実施例は、これらの開口および不活性化状態チャネル遮断薬の効果を対比させる。
【００６１】
方法および結果
単離された心房対心室筋細胞におけるナトリウムチャネル不活性化の特徴
全細胞ピークナトリウム電流を、雑種成犬の右心房および左心室（ＬＶ）から単離した筋細胞から、低ナトリウム外部溶液中で、３７℃で記録した。心房筋細胞における半不活性化電位（Ｖ０．５）は、心室筋細胞で記録されたものより約１５ｍＶ負であり、そして図１で示すように、その差異はラノラジンへの接触後に増加した。
【００６２】
これらのデータは、心室ナトリウムチャネルに対して、より多くのパーセンテージの心房ナトリウムチャネルが、所定の休止またはテイクオフ（ｔａｋｅ−ｏｆｆ）電位で不活性化されること、およびナトリウムチャネル遮断からの回復が、心室に対して心房においてより遅く起こり、従ってＩＮａ遮断薬は、心室よりも心房においてナトリウムチャネルを遮断するのにより有効であり得ることを示す。心室（−８７ｍＶ）に対して内因的により正の心房における静止膜電位（ＲＭＰ）（−８３ｍＶ）が、心房におけるナトリウムチャネルの利用可能性をさらに抑制し、そしてナトリウムチャネル遮断薬の心房選択性を強調する。
【００６３】
我々は、ラノラジンの効果を、心房および心室において、リドカインおよびアミオダロン（主に速い動態を有する不活性化状態ナトリウムチャネル遮断薬）、およびプロパフェノン（遅い動態を有する開口状態ナトリウムチャネル遮断薬）のような、他のナトリウムチャネル遮断薬と対比した。
【００６４】
多細胞性心房および心室調製物におけるナトリウムチャネル依存性パラメーター
単離された動脈灌流イヌ右心房調製物および左心室動脈灌流楔調製物を用いて実験を行った（Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００４；１１０：９０４−９１０、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００４；２８６：Ｈ２３９３−Ｈ２４００、およびＢｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３；１０７：２３５５−２３６０）。ラノラジン（１−１０μＭ）、リドカイン（２．１−２１μＭ）、およびプロパフェノン（０．３−３．０μＭ）の治療的血漿濃度を調査した。アミオダロンを、４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で６週間慢性的に投与した。
【００６５】
ＡＰ上昇の最大立ち上がり速度（Ｖｍａｘ）、伝導速度（ＣＶ）、拡張期興奮閾値（ＤＴＥ）、および再分極後不応性（ＰＲＲ）のようなナトリウムチャネルによるパラメーターを評価した。ＰＲＲは、活動電位持続時間（ＡＰＤ）および心房有効不応期（ＥＲＰ）の間の差異として定義された。ＥＲＰは、通常ＡＰＤ７０−９０と一致するが、興奮性の抑制に伴う条件下では（虚血、ナトリウムチャネル遮断等、Ｄａｖｉｄｅｎｋｏら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ １９８６；５８：２５７−２６８を参照のこと）、ＡＰＤ７０−９０またはＡＰＤ１００（ＰＲＲの出現を引き起こす）さえも超えて延長し得る。
【００６６】
ラノラジンおよびプロパフェノンは、心房において選択的にＡＰＤ９０を延長し（それぞれ１１％および１３％）、心室におけるＡＰＤ９０はほとんど変化しない（それぞれ＋２％および＋３％、ＣＬ＝５００ｍｓ）。慢性的なアミオダロンは、心室におけるよりも心房において、ＡＰＤ９０のより長い延長を生じた（それぞれ２２対１２％；ＣＬ＝５００ｍｓ）。対照的に、リドカインは、心房および心室の両方において、ＡＰＤ９０を短縮する（それぞれ６％および９％；ＣＬ＝５００ｍｓ）。ラノラジン、リドカイン、および慢性アミオダロンは、速度依存的な方式で、心房において選択的に（ラノラジン）または主に（アミオダロンおよびリドカイン）ＥＲＰを延長し、心室に対して心房においてより大きいＰＲＲの発生を引き起こす。対照的に、プロパフェノンは、下記の表１で示すように、心房および心室の両方において、顕著なＰＲＲを誘発した。
【００６７】
表１−イヌ単離冠血管動脈灌流心房および心室調製物における、ナトリウムチャネル依存性パラメーターに対するラノラジン、リドカイン、プロパフェノン、および慢性アミオダロンの効果
【００６８】
【表１】
注：データを０．５および０．３ｓのペーシングサイクル長で記録した。Ｖｍａｘ＝活動電位上昇の最大立ち上がり速度；ＤＴＥ＝拡張期興奮閾値；ＣＶ＝伝導速度；ＰＲＲ＝再分極後不応性。ＰＲＲを、ＥＲＰおよび心房におけるＡＰＤ７５および心室におけるＡＰＤ９０の間の差異として決定した。（ＥＲＰは、心房におけるＡＰＤ７５および心房におけるＡＰＤ９０と一致する。）ＣＶは、偽ＥＣＧ記録において、心房におけるＰ波コンプレックスおよび心室におけるＱＲＳ波コンプレックスの期間から概算された。ｎ＝３−１８。
【００６９】
ラノラジンおよび慢性的アミオダロンは、図２および表１で示すように、心室調製物よりも心房調製物において、より大きなＶｍａｘの速度依存性抑制、ＤＴＥの増加、およびＣＶの緩徐化を引き起こした。リドカインもまた、より低い程度であるが、心房においてこれらのパラメーターを選択的に抑制した。プロパフェノンは、ラノラジン、リドカイン、または慢性アミオダロンよりもナトリウムチャネルによるパラメーターをより強力に抑制したが、正常ペーシング速度において、大きい室選択性はなかった（ＣＬ＝５００ｍｓ）。３００ｍｓのペーシングＣＬで、プロパフェノンはＩＮａによるパラメーターを心房および心室の両方において強力に抑制したが、心房における効果がより明白であった。速い活性化速度におけるプロパフェノンのこの心房選択性は、ＡＰＤ９０の心房選択的延長と関連しており、心房における拡張期間隔の排除を引き起こしたが心室では引き起こさなかった。
【００７０】
ＩＮａ依存性パラメーターを抑制するラノラジンおよびアミオダロンの心房選択性は、部分的には薬剤の主に心房においてＡＰＤを延長し、そして再分極後不応性を誘発する能力に由来し（ＩＫｒ阻害のため（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；１７３５−１７４２））、そして従って活性化の速い速度においてより正のテイクオフ（ｔａｋｅ−ｏｆｆ）電位および拡張期間隔の排除を引き起こし、薬剤がＩＮａを抑制する作用を強化する、図３を参照のこと。
【００７１】
ＡＦのモデルにおける、ラノラジン、リドカイン、プロパフェノン、および慢性アミオダロンの抗不整脈効果
アセチルコリン（０．５μＭ）の存在下で、イヌ冠血管動脈灌流心房調製物の１００％で持続性のＡＦが誘発される、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３；１０７：２３５５−２３６０、およびＢｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００５；１６：６３９−６４５を参照のこと。下記の表２で示すように、冠血管灌流心房におけるアセチルコリンによる持続性ＡＦの停止において、およびＡＦの開始の予防において、ラノラジンはリドカインよりも有効であるが、プロパフェノンより有効でないことが見出された。
【００７２】
表２−冠血管動脈灌流右心房調製物におけるアセチルコリンによるＡＦの停止および誘発の予防における、ラノラジン、リドカイン、プロパフェノン、および慢性アミオダロンの有効性
【００７３】
【表２】
注：持続性のＡＦはアセチルコリン単独の存在下で１００％の心房において誘発された。
【００７４】
アミオダロンで慢性的に治療したイヌから単離された６つの心房のうち１つのみにおいて、持続性のアセチルコリンによるＡＦを誘発し得た（１０個の未治療心房のうち１０個に対して）。ラノラジン、リドカイン、プロパフェノン、およびアミオダロンの抗ＡＦ作用は、有意な速度依存性ＰＲＲの発生と関連していた。
【００７５】
ラノラジン（５−１０μＭ）も、自己停止ＡＦが虚血およびβアドレナリン性アゴニストへの曝露によって誘発された、５個の心房のうち４個でＡＦの誘発を予防した（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００７；１１６：１４４９−１４５７およびＢｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、［要約］Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ．２００５；２：Ｓ１７９）。イソプロテレノールと組み合わせた虚血／再灌流は、急性心筋梗塞の間に出現する状態または術後に遭遇する基質を模倣する。
【００７６】
ディスカッション
我々の最近の研究は、心房対心室ナトリウムチャネルの不活性化特徴における非常に有意な差異および、興奮性の抑制、ＰＲＲの発生、およびＡＦの抑制を引き起こす、ナトリウムチャネルの頻度依存性遮断を生じるラノラジンの作用の驚くべき心房選択性を示す（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００７；１１６：１４４９−１４５７およびＢｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、［要約］Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ．２００７；４：Ｓ１６３）。リドカインおよび慢性アミオダロンも、主に心房においてナトリウムチャネル依存性のパラメーター（Ｖｍａｘ、ＣＶ、ＤＴＥ、およびＰＲＲ）を抑制した。リドカインが、ラノラジンまたは慢性アミオダロンよりも心房選択性ではなかったことに注目する（上記の表１を参照のこと）。対照的に、プロパフェノンは心房選択性ではない。
【００７７】
入手可能なデータは、ナトリウムチャネルの開口対不活性化状態遮断は、心房選択性の可能性を決定しないことを示唆する。プロパフェノンおよびラノラジンはどちらも主に開口状態遮断薬であるが、アミオダロンおよびリドカインは主に不活性化状態遮断薬である（Ｗａｎｇら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００８；７３：９４０−９４８およびＺｙｇｍｕｎｔら、Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ；２００９：９６：２５０ａ［要約］、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃ．２００７；１１６：１４４９−１４５７、Ｋｏｄａｍａら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ １９９７；３５：１３−２９；Ｗｈａｌｌｅｙら、ＰＡＣＥ １９９５；１８：１６８６−１７０４）。他方、薬剤のナトリウムチャネルからの解離速度が、心房選択性に寄与すると考えられる。ラノラジンおよびアミオダロンは、どちらも心房選択的ナトリウムチャネル遮断薬であり、比較的速い解離動態を有する（解離ｔ＝０．２−１．６秒）（Ｋｏｄａｍａら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ １９９７；３５：１３−２９；Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃ．２００７；１１６：１４４９−１４５７）、一方プロパフェノンは、心房選択性をほとんどから全く示さず、遅い解離動態を示す（解離ｔ＝８秒）（Ｗｈａｌｌｅｙら、ＰＡＣＥ １９９５；１８：１６８６−１７０４）。この仮説の検証は、他の「遅い」ＩＮａの心房選択性の評価を待つ。
【００７８】
イヌ心室筋細胞において、ラノラジンは遅発性ＩＮａを６μＭのＩＣ５０で阻害すること、Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００４；１１０：９０４−９１０を参照のこと、しかしピークＩＮａを２９４μＭのＩＣ５０で阻害することが示された、Ｕｎｄｒｏｖｉｎａｓら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． ２００６；１７：Ｓ１６１−Ｓ１７７を参照のこと。後者と一致して、ラノラジンは、心室プルキンエ線維、および５００ｍｓのＣＬでペーシングしたＭ細胞調製物において、＞１００μＭのＩＣ５０でＶｍａｘを抑制することが報告された（Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００４；１１０：９０４−９１０およびＡｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２００４；９（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ６５−Ｓ８３）。はっきり対照的に、ラノラジンは、ラノラジンの治療範囲内の濃度で（２−１０μＭ）、心房調製物において、ＩＮａ（Ｖｍａｘの変化に基づいて推定）の顕著な頻度依存性抑制を引き起こす、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． ２００７；１１６：１４４９−１４５７を参照のこと。
【００７９】
ナトリウムチャネル遮断薬は、一般的に、休止ナトリウムチャネル（すなわち、拡張期間隔の間）よりも、開口および／または不活性化ナトリウムチャネル（すなわち活動電位の間）により効果的に結合する。遮断解除は、主に休止期の間に起こる（Ｗｈａｌｌｅｙら、Ｐａｃｉｎｇ Ｃｌｉｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５；１８：１６８６−１７０４）。速い活性化速度は、ナトリウムチャネルが開口／不活性化状態にある時間の割合を増加させ、そしてチャネルが休止状態にある時間を抑制することによって、ナトリウムチャネル遮断の発生に寄与する。図３に示すように、心室ではなく心房において選択的にＡＰＤを延長する薬剤は、心房選択的な方式で、拡張期間隔を抑制または排除する、およびテイクオフ（ｔａｋｅ−ｏｆｆ）電位を脱分極するその能力のために、特に速い活性化速度において、心房選択的なＩＮａ遮断を示すことが予期される。心房においてより脱分極したＲＭＰは、不活性化状態のチャネルの画分を増加させ、それがナトリウムチャネルの利用可能性を抑制し、そしてナトリウムチャネルが不活性化から回復するために必要な時間を延長することによって、ＩＮａ遮断薬の効果を強化する。
【００８０】
ラノラジンは、リドカインよりも心房選択的であり、そしてＡＦの停止および再発の予防においてリドカインよりも有効であった。これは、速く活性化する遅延整流カリウム電流も遮断するその能力のために（ＩＫｒ、ＩＣ５０＝１２μＭ）、（Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． ２００４；１１０：９０４−９１０）、ラノラジンは心房性ＡＰＤのみを延長し、一方リドカインは、より選択的なＩＮａ遮断薬であり、心房および心室性ＡＰＤの両方を短縮するという事実のためであり得る。ＩＫｒ遮断薬は心室性ＡＰＤに対して心房性ＡＰＤを選択的に延長することに注目すべきである（下記を参照のこと）。ラノラジンによる心房におけるＡＰＤの選択的延長は、拡張期間隔の排除および心室ではなく心房における速い速度でのより再分極したテイクオフ（ｔａｋｅ−ｏｆｆ）電位を引き起こし、それも図３に示す。心房におけるより負のｈ曲線およびテイクオフ（ｔａｋｅ−ｏｆｆ）電位の加速誘発脱分極は協力して作用して、不活性化状態のチャネルの画分を増加させ、ナトリウムチャネルの利用可能性を低くし、そしてラノラジンによる遮断により感受性にする。その結果は、Ｖｍａｘ、ＤＴＥ、およびＣＶのようなＩＮａ依存性パラメーター、および頻度依存性のＰＲＲの発生の、心室に対してより大きい心房性の抑制である。
【００８１】
ラノラジンの心房性再分極を延長する効果は、ラノラジンの心房特異性および抗不整脈効果を強化するが、その決定因子ではないようである。プロパフェノン（ＩＮａおよびＩＫｒ遮断薬）は、ラノラジンと同様、心房性ＡＰＤ９０を選択的に延長するが、ＣＬ５００ｍｓにおいて同様の程度まで、心房および心室調製物の両方においてＩＮａ依存性パラメーターを抑制し（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． ２００７；１１６：１４４９−１４５７）、ＧＥ６８、プロパフェノンアナログも同様である、Ｌｅｍｍｅｎｓ−Ｇｒｕｂｅｒら、Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９７；３５５：２３０−２３８を参照のこと。より速いペーシング速度において、心房選択的ＡＰＤ９０延長のために（心房において拡張期間隔の排除を引き起こす）、プロパフェノンは心房においてＶｍａｘおよびＣＶをより効果的に抑制する。リドカインは心房および心室ＡＰＤ９０の両方を短縮するが、ＩＮａ依存性パラメーターの抑制において心房特異性を示す。慢性アミオダロンは、同様のメカニズムで、主に心房においてＩＮａ依存性パラメーターの抑制を生じ、それは心房ＡＰＤの選択的延長を含む。
【００８２】
これらの結果は、ラノラジン、慢性アミオダロン、およびプロパフェノンのＩＫｒ遮断効果は、速いペーシング速度において心房におけるこれらの薬剤のナトリウムチャネル阻害効果を強化することを示唆する。興味深いことに、ＩＫｒ遮断薬は、一般的に心室よりも心房においてより大きいＡＰＤ延長を生じる（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ ２００８；５：１７３５−１７４２）。ＩＫｒの選択的阻害は、通常または中程度に速い活性化速度において、心室ＥＲＰよりも心房ＥＲＰを延長する（Ｓｐｉｎｅｌｌｉら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；２０：９１３−９２２およびＷｉｅｓｆｅｌｄら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６；２７：５９４−６００）が、遅い速度ではなかった。比較的遅い活性化速度において、または長い休止後は、ＩＫｒ遮断は心房性ＡＰＤに対して心室性ＡＰＤを選択的に延長し、心室における早期後脱分極（ＥＡＤ）およびトルサード・ド・ポワント不整脈の発生を引き起こすが心房ではない、Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；１０：１１２４−１１５２、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｐａｃｉｎｇ Ｃｌｉｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００６；２９：２９０−２９５、およびＶｉｎｃｅｎｔら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００３；１４：１０３４−１０３５を参照のこと。
【００８３】
多くの抗不整脈薬が、臨床的ＡＦ／ＡＦｌを停止および／または予防するのに有効であることが示された。これらの薬剤のほとんどは、主な作用としてＩＮａ（例えばプロパフェノンまたはフレカイニド）およびＩＫｒ（例えばドフェチリド）を抑制する、またはアミオダロンのように複数のイオンチャネルを阻害する能力を有する。これらの抗不整脈薬の重要な限界は、治療的に有効な用量における、その潜在的な心室性不整脈誘発作用および／または臓器毒性である（Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２００４；９（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ６５−Ｓ８３、Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈら、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；１０：１１２４−１１５２、およびＣａｒｄｉａｃ Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｒｉａｌ（ＣＡＳＴ）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｎｃａｉｎｉｄｅ ａｎｄ ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９８９；３２１：４０６−４１２）。
【００８４】
これは、ＩＫｕｒを遮断するもののような、心房選択的抗不整脈薬の開発を促した（Ｎａｔｔｅｌら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． ２０００；１０１：１１７９−１１８４、Ｗａｎｇら、Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．１９９３；７３：１０６１−１０７６、およびＡｍｏｓら、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９６；４９１（Ｐｔ１）：３１−５０）。しかし、ＩＫｕｒの遮断単独では、ＡＦの抑制のために不十分であり得る（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ．２００８；５：１３０４−１３０９；Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ ２００９；１４（２）：２３３−２４９）。再構築した心房において、ＩＫｕｒ遮断は、心房性ＡＰＤ９０を選択的に延長し（しかしわずかのみ）、そしてＩｔｏ（おそらくＩＫ−Ａｃｈと）および／またはＩＮａ阻害と組み合わせた場合、ＡＦ／ＡＦｌを抑制し得る（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ．２００８；５：１３０４−１３０９およびＢｌａａｕｗら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００４；１１０：１７１７−１７２４）。再構築していない健康な心房において、ＩＫｕｒ阻害はＡＰＤ９０を短縮し（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４；２８６：Ｈ２３９３−Ｈ２４００、Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ．２００８；５：１３０４−１３０９、およびＷｅｔｔｗｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００４；１１０：２２９９−２３０６）、そしてＡＦを促進し得る（Ｂｕｒａｓｈｎｉｋｏｖら、Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ．２００８；５：１３０４−１３０９）。
【００８５】
これらのデータは、ＩＫｕｒチャネルのａサブユニットをコードするＫＣＮＡ５における機能喪失変異の、家族性ＡＦとの関連を示す最近の研究の結果と一致する、Ｏｌｓｏｎら、Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２００６；１５：２１８５−２１９１を参照のこと。われわれの結果は、心房選択的ナトリウムチャネル遮断は、ＡＦの管理のための別の有効なアプローチであり得ることを示唆する。
【００８６】
結論
我々の発見は、ナトリウムチャネルの遮断に関して比較的速い動態を有するナトリウムチャネル遮断薬は、心房選択的ナトリウムチャネル阻害を生じる傾向を有することを示唆する。その結果は、心房選択的ナトリウムチャネル遮断を、ＡＦの管理のための新規戦略として示し、そしてＩＫｒ遮断およびＡＰＤ延長のさらなる存在は、ＩＮａ遮断薬の心房選択性を強化し、そして従ってＡＦの抑制および発生の予防におけるその有効性を増強し得ることを示唆する。
【００８７】
実施例３
ラノラジンおよびアミオダロンの組み合わせ治療
ラノラジン（ＲＡＮ）は、最近肺静脈（ＰＶ）スリーブ調製物を含む、心室および心房筋細胞において、抗不整脈活性を有することが示された抗狭心症薬である。慢性アミオダロン（Ａｍｉｏ）は、通常心房細動（ＡＦ）を含む、上室性および心室性不整脈の治療に使用される。ＰＶスリーブから始まる、遅延後脱分極（ＤＡＤ）および遅発性第３相早期後脱分極（ＥＡＤ）が、ＡＦの開始の潜在的なきっかけとして提示された。この研究は、慢性Ａｍｉｏ（６週間、１日あたり４０ｍｇ／ｋｇ）で治療したイヌから単離された、灌流ＰＶスリーブ調製物における、ラノラジンの電気生理学的および抗不整脈効果を評価するためにデザインされた。
【００８８】
方法：
活動電位（ＡＰ）を、微小電極技術を用いて、イヌ灌流ＰＶスリーブから記録した。アセチルコリン（ＡＣｈ、１μＭ）、イソプロテレノール（Ｉｓｏ、１μＭ）、またはその組み合わせを使用して、ＥＡＤ、ＤＡＤおよび撃発活動を誘発した。
【００８９】
結果：
慢性Ａｍｉｏで治療したイヌから単離したＰＶスリーブは、コントロール（未処置）ＰＶスリーブ調製物と比較して、より低いＡＰ上昇の最大立ち上がり速度（Ｖｍａｘ）および延長したＡＰ期間を示した；Ｖｍａｘは、１０００ｍｓのサイクル長（ＣＬ）において未処置コントロールで３１４±７９Ｖ／ｓ、および慢性ＡｍｉｏＰＶスリーブで１１５±８９Ｖ／ｓであった。２：１活性化不全（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ）が、４２０ｍｓの平均ＣＬで発生した（未処置イヌから単離されたＰＶ調製物における１２４ｍｓに対して）。ＲＡＮ（５および１０μＭ、ｎ＝５）による灌流は、さらにＰＶスリーブの興奮性を抑制し、５および１０μＭのＲＡＮの追加後に、それぞれ１３５０および１６６０ｍｓの平均ＣＬにおける２：１活性化不全（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ）を引き起こした。未処置のコントロールにおいて、２：１活性化不全（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ）は、１０μＭのラノラジンの存在下で、１９０ｍｓにおいて起こった。慢性ＡｍｉｏＰＶスリーブにおいて、遅発性第３相ＥＡＤ−およびＤＡＤ誘発撃発活動は、速いペーシング後、Ｉｓｏおよび／またはＡＣｈの存在下でめったに観察されず、そして観察された場合には、ＲＡＮ（５−１０μＭ）の添加によって完全に排除された。
【００９０】
結論：
慢性Ａｍｉｏ処置ＰＶスリーブ調製物へ加えたＲＡＮは、慢性Ａｍｉｏの興奮性を抑制する効果を大幅に強化し、比較的長いＣＬにおける活性化不全（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ）および撃発活動の完全な抑制を引き起こす。慢性Ａｍｉｏおよび急性ＲＡＮの組み合わせた効果は、ＲＡＮは、Ａｍｉｏが有効でない患者においてＡＦを抑制するのを助け得ることを示唆する。その組み合わせの相乗効果は、肺静脈の「薬理学的」アブレーションを引き起こし得る。
【００９１】
実施例４
ラノラジンおよびアミオダロンの相乗効果
我々および他による最近の研究は、慢性アミオダロンは、心臓ナトリウムチャネルの心房選択的不活性化状態遮断薬であること、およびラノラジンは、これらのチャネルの心房選択的活性化状態遮断薬であることを示した。我々は、その組み合わせは相乗的に作用して心房におけるナトリウムチャネル活性の頻度依存性抑制を引き起こすと仮定した。
【００９２】
方法：
急性ラノラジン（５μＭ）の電気生理学的および抗不整脈効果を、未処置（ｎ＝７）および慢性ＡＭＩＯ処置（ｎ＝４；１日あたり４０ｍｇ／ｋｇを６週間）イヌから単離した動脈灌流右心房調製物において研究した。浮遊微小電極技術を用いて、膜活動電位（ＢＣＬ＝５００ｍｓ）を記録した。
【００９３】
結果：
櫛状筋の活動電位持続時間（ＰＭ−ＡＰＤ７５）および有効不応期（ＥＲＰ）は、未処置心房に対してＡｍｉｏ処置心房において有意に長かった（ＡＰＤ：１８３±７対１５４±１１ｍｓ；ＥＲＰ：２２２±１２対１５８±１８ｍｓ；それぞれに関してｐ＜０．０５）。ラノラジンは、ＡＭＩＯおよび未処置コントロールにおいてＡＰＤ７５をわずかに延長した（それぞれ１８３±７から１８９±９ｍｓおよび１５４±１１から１５９±９ｍｓ、両方ともｐ＝ｎ．ｓ．）が、未処置心房に対して（１５８±１８から１９０±２４ｍｓ、ｐ＜０．０５）、特にＡＭＩＯにおいてＥＲＰを有意に延長した（１８９±９から２５８±５０ｍｓ、ｐ＜０．０１）。従って、ＥＲＰの延長は、主に再分極後不応性（ＰＲＲ）の発生のためであった。
【００９４】
１：１の反応を可能にする最も短いペーシングＣＬは、コントロールにおいて１２９±８、ＡＭＩＯで２２１±３９、急性ラノラジン後で２３４±４９、およびＡＭＩＯおよびラノラジンの組み合わせ後で３２５±３４（いずれかの薬剤単独に対してｐ＜０．０１）であり、興奮性の抑制およびＰＲＲの増強を反映した。アセチルコリン（ＡＣｈ）の存在下で、１：１の反応を可能にする最も短いペーシングＣＬは、コントロールにおいて７１±１２、慢性ＡＭＩＯで１３６±２２、急性ラノラジンで９４±３１、およびＡＭＩＯ＋ラノラジンで２０５±３４であった。ＡＣｈ前処置調製物において、バーストペーシングは、コントロールの１００％（１０／１０）で心房細動を誘発したが、ＡＭＩＯおよびラノラジンで処置した調製物においては０％であった。
【００９５】
結論：
慢性アミオダロンおよび比較的低濃度の急性ラノラジンの組み合わせは、単離されたイヌ心房において、ナトリウムチャネル依存性のパラメーターの相乗的な頻度依存性抑制を生じ、薬剤の組み合わせの強力な効果を引き起こしてＡＦの誘発を予防する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
相乗的な治療的に有効な量のアミオダロンおよび相乗的な治療的に有効な量のラノラジンの共投与を含む、心房細動を治療する方法。
【請求項２】
前記ラノラジンを経口投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アミオダロンおよび前記ラノラジンを別々に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ラノラジンおよび前記アミオダロンを静脈内投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アミオダロンおよび前記ラノラジンを、組み合わせた投薬ユニットとして投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
投与されるラノラジンの量が、１日あたり３０００ｍｇ、１日あたり１５００ｍｇ、１日あたり１０００ｍｇ、または１日あたり７５０ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ラノラジンを、徐放性処方物として投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
投与されるアミオダロンの量が、１日あたり１２００〜１６００ｍｇの初回量で、７〜１０日、続いて、１日あたり２００、１００、または５０ｍｇの維持量である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
投与されるアミオダロンの量が、最初の１０分間で１５ｍｇ／分、続いて次の２〜４時間で１ｍｇ／分の初回量で、続いて、１日あたり５４０ｍｇ、３６０ｍｇ、または１８０ｍｇの維持量である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
アミオダロンの望ましくない副作用を抑制する方法であって、相乗的な治療的に有効な量のラノラジンの共投与を含む、方法。
【請求項１１】
前記アミオダロンおよび前記ラノラジンを経口投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アミオダロンおよび前記ラノラジンを別々に投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ラノラジンおよび前記アミオダロンを静脈内投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記アミオダロンおよび前記ラノラジンを、組み合わせた投薬ユニットとして投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
投与されるラノラジンの量が、１日あたり３０００ｍｇ、１日あたり１５００ｍｇ、１日あたり１０００ｍｇ、または１日あたり７５０ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ラノラジンが、徐放性処方物として投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
投与されるアミオダロンの量が、１日あたり２００、１００、または５０ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
相乗的な治療的に有効な量のアミオダロンおよび相乗的な治療的に有効な量のラノラジン含む、薬学的処方物。
【請求項１９】
アミオダロンの治療的に有効な量を減少させる方法であって、治療的に有効な量のラノラジンの共投与を含む、方法。
【請求項２０】
前記ラノラジンを経口投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アミオダロンおよび前記ラノラジンを別々に投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記ラノラジンおよび前記アミオダロンを静脈内投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記アミオダロンおよび前記ラノラジンを、組み合わせた投薬ユニットとして投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
投与されるラノラジンの量が、１日あたり３０００ｍｇ、１日あたり１５００ｍｇ、１日あたり１０００ｍｇ、または１日あたり７５０ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記ラノラジンを、徐放性処方物として投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
投与されるアミオダロンの量が、１日あたり２００、１００、または５０ｍｇに減少される、請求項１９に記載の方法。
【請求項１】
相乗的な治療的に有効な量のアミオダロンおよび相乗的な治療的に有効な量のラノラジンの共投与を含む、心房細動を治療する方法。
【請求項２】
前記ラノラジンを経口投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アミオダロンおよび前記ラノラジンを別々に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ラノラジンおよび前記アミオダロンを静脈内投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アミオダロンおよび前記ラノラジンを、組み合わせた投薬ユニットとして投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
投与されるラノラジンの量が、１日あたり３０００ｍｇ、１日あたり１５００ｍｇ、１日あたり１０００ｍｇ、または１日あたり７５０ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ラノラジンを、徐放性処方物として投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
投与されるアミオダロンの量が、１日あたり１２００〜１６００ｍｇの初回量で、７〜１０日、続いて、１日あたり２００、１００、または５０ｍｇの維持量である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
投与されるアミオダロンの量が、最初の１０分間で１５ｍｇ／分、続いて次の２〜４時間で１ｍｇ／分の初回量で、続いて、１日あたり５４０ｍｇ、３６０ｍｇ、または１８０ｍｇの維持量である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
アミオダロンの望ましくない副作用を抑制する方法であって、相乗的な治療的に有効な量のラノラジンの共投与を含む、方法。
【請求項１１】
前記アミオダロンおよび前記ラノラジンを経口投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アミオダロンおよび前記ラノラジンを別々に投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ラノラジンおよび前記アミオダロンを静脈内投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記アミオダロンおよび前記ラノラジンを、組み合わせた投薬ユニットとして投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
投与されるラノラジンの量が、１日あたり３０００ｍｇ、１日あたり１５００ｍｇ、１日あたり１０００ｍｇ、または１日あたり７５０ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ラノラジンが、徐放性処方物として投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
投与されるアミオダロンの量が、１日あたり２００、１００、または５０ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
相乗的な治療的に有効な量のアミオダロンおよび相乗的な治療的に有効な量のラノラジン含む、薬学的処方物。
【請求項１９】
アミオダロンの治療的に有効な量を減少させる方法であって、治療的に有効な量のラノラジンの共投与を含む、方法。
【請求項２０】
前記ラノラジンを経口投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アミオダロンおよび前記ラノラジンを別々に投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記ラノラジンおよび前記アミオダロンを静脈内投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記アミオダロンおよび前記ラノラジンを、組み合わせた投薬ユニットとして投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
投与されるラノラジンの量が、１日あたり３０００ｍｇ、１日あたり１５００ｍｇ、１日あたり１０００ｍｇ、または１日あたり７５０ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記ラノラジンを、徐放性処方物として投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
投与されるアミオダロンの量が、１日あたり２００、１００、または５０ｍｇに減少される、請求項１９に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１２−５０２０４７（Ｐ２０１２−５０２０４７Ａ）
【公表日】平成２４年１月２６日（２０１２．１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２６２０１（Ｐ２０１１−５２６２０１）
【出願日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５５９２４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２８１７３
【国際公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【出願人】（５０００２９４２０）ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド (141)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月２６日（２０１２．１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５５９２４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２８１７３
【国際公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【出願人】（５０００２９４２０）ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド (141)
【Ｆターム（参考）】
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