心血管障害の処置のためのヒトＧタンパク質共役型レセプターおよびそのモジュレーター
本発明は、候補化合物がＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）のモジュレーターであるか否かを同定する方法に関する。いくつかの実施形態において、ＧＰＣＲは、哺乳動物ＧＰＣＲ、好ましくはヒトＧＰＣＲである。いくつかの実施形態において、ＧＰＣＲは、内因的に心筋細胞により発現される。いくつかの実施形態において、ＧＰＣＲは、Ｇｑとカップリングされる。本発明は、さらに、ＧＰＣＲのモジュレーターを用いる方法に関する。好ましいモジュレーターは、逆アゴニストおよびアンタゴニストである。本発明における逆アゴニストおよびアンタゴニストは、肥大性心筋障害および鬱血性心不全、特に、心筋梗塞後の再形成、心臓弁疾患、維持された心臓後負荷、および家族性肥大性心筋障害に由来する肥大性心筋障害を含む、心臓病の予防または治療のための治療剤として有用である。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
候補化合物がＲＵＰ４０ ＧＰＣＲのモジュレーターであるか否かを同定する方法であって、ここで、該レセプターは、Ｇタンパク質にカップリングし、該レセプターは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１，３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸配列は、配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーおよび配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって得られる、アミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｇ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｈ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｊ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含み、該方法は、以下の工程：
（ｉ）該候補化合物を該レセプターと接触させる工程；および
（ｉｉ）該レセプター機能性が調節されるか否かを決定する工程；
を包含し、ここで、レセプター機能の変化は、該候補化合物がＲＵＰ４０ ＧＰＣＲのモジュレーターであることを示す、方法。
【請求項２】
候補化合物が心血管障害のモジュレーターであるか否かを同定する方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該候補化合物をＲＵＰ４０ ＧＰＣＲと接触させる工程であって、ここで、該レセプターは、Ｇタンパク質にカップリングし、該レセプターは、以下：
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜１，３４６；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｉｖ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｖ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸配列は、配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーおよび配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって得られる、アミノ酸配列；
（ｖｉ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｖｉｉ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｖｉｉｉ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉｘ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｘ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含む、工程；
（ｂ）該レセプターの機能が調節されるか否かを決定する工程；
を包含し、
ここで、レセプター機能の変化は、該候補化合物が心血管障害のモジュレーターであることを示す、方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法に従って同定されたモジュレーター。
【請求項４】
アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストからなる群より選択される請求項３に記載のモジュレーター。
【請求項５】
逆アゴニストおよびアンタゴニストからなる群より選択される請求項３に記載のモジュレーター。
【請求項６】
ＲＵＰ４０ ＧＰＣＲの活性を調節する方法であって、ここで、該レセプターは、Ｇタンパク質にカップリングし、該レセプターは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１，３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸配列は配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーおよび配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを用いてヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって得られる、アミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｇ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｈ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｊ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含み；
該方法は、該レセプターを請求項３に記載のモジュレーターと接触させる工程を含む、方法。
【請求項７】
前記接触させる工程が、前記モジュレーターを、前記レセプターを含む個体に投与する工程を包含し、ここで、該個体は、心臓病の予防または治療を必要としている、請求項６の記載の方法。
【請求項８】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
心臓病の予防または治療を必要とする個体において該心臓病を予防するか、または治療する方法であって、該方法は、治療上有効量の請求項３に記載のモジュレーターをＲＵＰ４０ ＧＰＣＲと接触させる工程を包含し、該レセプターは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１，３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸配列は配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーおよび配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって得られる、アミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｇ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｈ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｊ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含む、方法。
【請求項１３】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記肥大型心筋症が：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
組成物を調製する方法であって、該方法は、モジュレーターを同定する工程、次いで、キャリアおよびモジュレーターを混合する工程を包含し、ここで、モジュレーターは、請求項１または２に記載の方法によって同定可能である、方法。
【請求項１８】
前記モジュレーターが、逆アゴニストまたはアンタゴニストである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項３に記載のモジュレーターを含むか、請求項３に記載のモジュレーターで実質的に構成されるか、または請求項３に記載のモジュレーターで構成される薬学的または生理学的に受容可能な組成物。
【請求項２０】
前記モジュレーターが、逆アゴニストまたはアンタゴニストである、請求項１９に記載の薬学的または生理学的に受容可能な組成物。
【請求項２１】
請求項１９に記載の薬学的または生理学的に受容可能な組成物を心臓病の予防または治療を必要とする個体に提供する工程、または投与する工程を包含する、該心臓病を予防するか、または治療する方法。
【請求項２２】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
心臓病の予防または治療のための医薬の調製のための請求項３に記載のモジュレーターの使用方法。
【請求項２７】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項２６記載の方法。
【請求項３１】
候補化合物がＲＵＰ４０ ＧＰＣＲのリガンドであるか否かを同定する方法であって、該レセプターは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１、３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸は配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマー、および配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行うことによって得られる、アミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｇ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｈ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｊ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含み、該方法は、以下の工程：
（ｉ）該候補化合物の存在下または不存在下で、該レセプターを該ＧＰＣＲの標識された既知のリガンドと接触させる工程；および
（ｉｉ）該標識された既知のリガンドの該レセプターへの結合が、該候補化合物の存在下で阻害されるか否かを決定する工程；
を包含し、ここで、該阻害は、候補化合物がＲＵＰ４０ ＧＰＣＲのリガンドであることを示す、方法。
【請求項３２】
ヒトＲＵＰ４０ ＧＰＣＲの発現を含むトランスジェニック非ヒト哺乳動物であって、該レセプターは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１，３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；および
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸配列は、配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマー、および配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行うことによって得られる、アミノ酸配列；
からなる群より選択されるアミノ酸、または配列番号２のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含む、トランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項３３】
前記哺乳動物が、マウス、ラット、およびブタからなる群より選択される、請求項３２に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項３４】
前記発現が、心筋細胞選択的である、請求項３２に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項３５】
前記トランスジェニック非ヒト哺乳動物が、野生型コントロール哺乳動物に対して、鬱血性心不全または肥大型心筋症に対する素因を呈するか、または鬱血性心不全または肥大型心筋症を現す、請求項３２に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項３６】
請求項３に記載のモジュレーターが鬱血性心不全または肥大型心筋症の予防または治療に効果を有するか否かを同定するために請求項３５記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物を使用する方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該モジュレーターをトランスジェニック非ヒト哺乳動物するか、または投与しない工程；
（ｂ）該モジュラーターの投与が、以下；
（ｉ）湿潤または乾燥心臓重量の低下；
（ｉｉ）湿潤または乾燥心臓重量／体重の比率の低下；
（ｉｉｉ）心筋細胞の断面積の低下；および
（ｉｖ）ＡＮＦ遺伝子の誘導のレベルの低下；
からなる群より選択される効果を有するか否かを決定する工程；
を包含し、ここで、該決定は、該モジュレーターが鬱血性心不全または肥大型心筋症の予防または治療についての効果を有することを示す、方法。
【請求項３７】
該モジュレーターが、逆アゴニストまたはアンタゴニストである、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ＲＵＰ４０遺伝子に破壊を含むトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項３９】
前記破壊が、心筋細胞選択的である、請求項３８に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項４０】
前記哺乳動物が、マウス、ラットおよびブタからなる群より選択される、請求項３８に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項４１】
前記哺乳動物が、マウスであり、かつ前記ＲＵＰ４０遺伝子が、配列番号６のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする、請求項３８に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項４２】
前記哺乳動物が、ラットであり、かつ前記ＲＵＰ４０遺伝子が、配列番号４のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする、請求項３８に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項４３】
前記哺乳動物が、野生型コントロール哺乳動物に対して、横方向大動脈収縮（ＴＡＣ）につき低下した肥大型心筋症を発現する請求項３８〜４２のいずれか１項に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項４４】
心臓病のための薬学的薬剤としての候補化合物をスクリーニングするためのＲＵＰ４０ ＧＰＣＲの使用であって、ここで、該ＲＵＰ４０ ＧＰＣＲは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１，３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸は配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマー、および配列番号８に記載されたヌクレオチド度配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行うことによって得られる、アミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｇ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｈ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｊ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含むレセプターである、使用。
【請求項４５】
前記心血管障害が、心臓病である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求候４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記薬学的薬剤が、前記レセプターのリガンドである、請求項４４に記載の使用。
【請求項５１】
前記薬学的薬剤が、前記レセプターのモジュレーターである、請求項４４に記載の使用。
【請求項５２】
アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストからなる群より選択される請求項５１に記載のモジュレーター。
【請求項５３】
逆アゴニストおよびアンタゴニストからなる群より選択される請求項５１に記載のモジュレーター。
【請求項５４】
ＲＵＰ４０ ＧＰＣＲの活性を調節する方法であって、ここで、該レセプターは、Ｇタンパク質にカップリングし、該レセプターは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１、３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸は、配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマー、および配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行うことによって得られる、アミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｇ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｈ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｊ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含み、該方法は、該レセプターを、請求項５１に記載のモジュレーターと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５５】
前記接触させる工程が、前記モジュレーターを、前記レセプターを含む個体に投与する工程を包含し、ここで、該個体は、心臓病の予防または治療を必要とする、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
心臓病の予防または治療を必要とする個体において該心臓病を予防するか、または治療する方法であって、該方法は、治療上有効量の請求項５１に記載のモジュレーターをＲＵＰ４０ ＧＰＣＲと接触させる工程を包含し、該レセプターは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１、３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸は、配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマー、および配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行うことによって得られる、アミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｇ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｈ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｊ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含む、方法。
【請求項６１】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項６０記載の方法。
【請求項６３】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
組成物を調製する方法であって、該方法は、モジュレーターを得る工程、次いで、キャリア、および該モジュレーターを混合する工程を包含し、ここで、該モジュレーターは、請求項５１に記載の使用に従う、方法。
【請求項６６】
前記モジュレーターが、逆アゴニストまたはアンタゴニストである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
請求項５１に記載のモジュレーターを含むか、請求項５１に記載のモジュレーターで実質的に構成されるか、または請求項５１に記載のモジュレーターで構成される薬学的または生理学的に受容可能な組成物。
【請求項６８】
前記モジュレーターが、逆アゴニストまたはアンタゴニストである、請求項６７に記載の薬学的または生理学的に受容可能な組成物。
【請求項６９】
心臓病について予防するか、または治療する方法であって、該方法は、該予防または治療を必要とする個体に請求項６７に記載の薬学的または生理学的に受容可能な組成物を提供する工程または投与する工程を包含する、方法。
【請求項７０】
前記心臓病が、先天性心不全である、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項６９記載の方法。
【請求項７２】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
心臓病についての予防または治療のための医薬を調製するための請求項５１に記載のモジュレーターを使用する方法。
【請求項７５】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
請求項５１に記載の前記モジュレーターが鬱血性心不全または肥大型心筋症の予防または治療に対して効果を有するか否かを同定するために、請求項３２に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物を使用する方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該モジュレーターを請求項３２記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物に投与するか、または投与しない工程；
（ｂ）該モジュレーターの投与が、以下：
（ｉ）湿潤または乾燥心臓重量の低下；
（ｉｉ）湿潤または乾燥心臓重量／体重の比率の低下；
（ｉｉｉ）心筋細胞の断面積の低下；および
（ｉｖ）ＡＮＦ遺伝子の誘導のレベルの低下；
からなる群より選択される効果を有するか否かを決定する工程；
を包含し、ここで、該決定は、該モジュレーターが鬱血性心不全または肥大型心筋症の予防または治療に効果を有することを示す、方法。
【請求項８０】
前記モジュレーターが、逆アゴニストまたはアンタゴニストである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記個体が、哺乳動物である、請求項７〜１６、２１〜２５、５５〜６４、および６９〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記哺乳動物が、非ヒト哺乳動物である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項８１に記載の方法。
【請求項１】
候補化合物がＲＵＰ４０ ＧＰＣＲのモジュレーターであるか否かを同定する方法であって、ここで、該レセプターは、Ｇタンパク質にカップリングし、該レセプターは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１，３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸配列は、配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーおよび配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって得られる、アミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｇ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｈ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｊ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含み、該方法は、以下の工程：
（ｉ）該候補化合物を該レセプターと接触させる工程；および
（ｉｉ）該レセプター機能性が調節されるか否かを決定する工程；
を包含し、ここで、レセプター機能の変化は、該候補化合物がＲＵＰ４０ ＧＰＣＲのモジュレーターであることを示す、方法。
【請求項２】
候補化合物が心血管障害のモジュレーターであるか否かを同定する方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該候補化合物をＲＵＰ４０ ＧＰＣＲと接触させる工程であって、ここで、該レセプターは、Ｇタンパク質にカップリングし、該レセプターは、以下：
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜１，３４６；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｉｖ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｖ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸配列は、配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーおよび配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって得られる、アミノ酸配列；
（ｖｉ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｖｉｉ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｖｉｉｉ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉｘ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｘ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含む、工程；
（ｂ）該レセプターの機能が調節されるか否かを決定する工程；
を包含し、
ここで、レセプター機能の変化は、該候補化合物が心血管障害のモジュレーターであることを示す、方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法に従って同定されたモジュレーター。
【請求項４】
アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストからなる群より選択される請求項３に記載のモジュレーター。
【請求項５】
逆アゴニストおよびアンタゴニストからなる群より選択される請求項３に記載のモジュレーター。
【請求項６】
ＲＵＰ４０ ＧＰＣＲの活性を調節する方法であって、ここで、該レセプターは、Ｇタンパク質にカップリングし、該レセプターは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１，３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸配列は配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーおよび配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを用いてヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって得られる、アミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｇ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｈ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｊ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含み；
該方法は、該レセプターを請求項３に記載のモジュレーターと接触させる工程を含む、方法。
【請求項７】
前記接触させる工程が、前記モジュレーターを、前記レセプターを含む個体に投与する工程を包含し、ここで、該個体は、心臓病の予防または治療を必要としている、請求項６の記載の方法。
【請求項８】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
心臓病の予防または治療を必要とする個体において該心臓病を予防するか、または治療する方法であって、該方法は、治療上有効量の請求項３に記載のモジュレーターをＲＵＰ４０ ＧＰＣＲと接触させる工程を包含し、該レセプターは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１，３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸配列は配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーおよび配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって得られる、アミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｇ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｈ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｊ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含む、方法。
【請求項１３】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記肥大型心筋症が：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
組成物を調製する方法であって、該方法は、モジュレーターを同定する工程、次いで、キャリアおよびモジュレーターを混合する工程を包含し、ここで、モジュレーターは、請求項１または２に記載の方法によって同定可能である、方法。
【請求項１８】
前記モジュレーターが、逆アゴニストまたはアンタゴニストである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項３に記載のモジュレーターを含むか、請求項３に記載のモジュレーターで実質的に構成されるか、または請求項３に記載のモジュレーターで構成される薬学的または生理学的に受容可能な組成物。
【請求項２０】
前記モジュレーターが、逆アゴニストまたはアンタゴニストである、請求項１９に記載の薬学的または生理学的に受容可能な組成物。
【請求項２１】
請求項１９に記載の薬学的または生理学的に受容可能な組成物を心臓病の予防または治療を必要とする個体に提供する工程、または投与する工程を包含する、該心臓病を予防するか、または治療する方法。
【請求項２２】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
心臓病の予防または治療のための医薬の調製のための請求項３に記載のモジュレーターの使用方法。
【請求項２７】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項２６記載の方法。
【請求項３１】
候補化合物がＲＵＰ４０ ＧＰＣＲのリガンドであるか否かを同定する方法であって、該レセプターは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１、３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸は配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマー、および配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行うことによって得られる、アミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｇ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｈ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｊ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含み、該方法は、以下の工程：
（ｉ）該候補化合物の存在下または不存在下で、該レセプターを該ＧＰＣＲの標識された既知のリガンドと接触させる工程；および
（ｉｉ）該標識された既知のリガンドの該レセプターへの結合が、該候補化合物の存在下で阻害されるか否かを決定する工程；
を包含し、ここで、該阻害は、候補化合物がＲＵＰ４０ ＧＰＣＲのリガンドであることを示す、方法。
【請求項３２】
ヒトＲＵＰ４０ ＧＰＣＲの発現を含むトランスジェニック非ヒト哺乳動物であって、該レセプターは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１，３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；および
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸配列は、配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマー、および配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行うことによって得られる、アミノ酸配列；
からなる群より選択されるアミノ酸、または配列番号２のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含む、トランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項３３】
前記哺乳動物が、マウス、ラット、およびブタからなる群より選択される、請求項３２に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項３４】
前記発現が、心筋細胞選択的である、請求項３２に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項３５】
前記トランスジェニック非ヒト哺乳動物が、野生型コントロール哺乳動物に対して、鬱血性心不全または肥大型心筋症に対する素因を呈するか、または鬱血性心不全または肥大型心筋症を現す、請求項３２に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項３６】
請求項３に記載のモジュレーターが鬱血性心不全または肥大型心筋症の予防または治療に効果を有するか否かを同定するために請求項３５記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物を使用する方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該モジュレーターをトランスジェニック非ヒト哺乳動物するか、または投与しない工程；
（ｂ）該モジュラーターの投与が、以下；
（ｉ）湿潤または乾燥心臓重量の低下；
（ｉｉ）湿潤または乾燥心臓重量／体重の比率の低下；
（ｉｉｉ）心筋細胞の断面積の低下；および
（ｉｖ）ＡＮＦ遺伝子の誘導のレベルの低下；
からなる群より選択される効果を有するか否かを決定する工程；
を包含し、ここで、該決定は、該モジュレーターが鬱血性心不全または肥大型心筋症の予防または治療についての効果を有することを示す、方法。
【請求項３７】
該モジュレーターが、逆アゴニストまたはアンタゴニストである、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ＲＵＰ４０遺伝子に破壊を含むトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項３９】
前記破壊が、心筋細胞選択的である、請求項３８に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項４０】
前記哺乳動物が、マウス、ラットおよびブタからなる群より選択される、請求項３８に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項４１】
前記哺乳動物が、マウスであり、かつ前記ＲＵＰ４０遺伝子が、配列番号６のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする、請求項３８に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項４２】
前記哺乳動物が、ラットであり、かつ前記ＲＵＰ４０遺伝子が、配列番号４のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする、請求項３８に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項４３】
前記哺乳動物が、野生型コントロール哺乳動物に対して、横方向大動脈収縮（ＴＡＣ）につき低下した肥大型心筋症を発現する請求項３８〜４２のいずれか１項に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項４４】
心臓病のための薬学的薬剤としての候補化合物をスクリーニングするためのＲＵＰ４０ ＧＰＣＲの使用であって、ここで、該ＲＵＰ４０ ＧＰＣＲは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１，３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸は配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマー、および配列番号８に記載されたヌクレオチド度配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行うことによって得られる、アミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｇ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｈ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｊ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含むレセプターである、使用。
【請求項４５】
前記心血管障害が、心臓病である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求候４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記薬学的薬剤が、前記レセプターのリガンドである、請求項４４に記載の使用。
【請求項５１】
前記薬学的薬剤が、前記レセプターのモジュレーターである、請求項４４に記載の使用。
【請求項５２】
アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストからなる群より選択される請求項５１に記載のモジュレーター。
【請求項５３】
逆アゴニストおよびアンタゴニストからなる群より選択される請求項５１に記載のモジュレーター。
【請求項５４】
ＲＵＰ４０ ＧＰＣＲの活性を調節する方法であって、ここで、該レセプターは、Ｇタンパク質にカップリングし、該レセプターは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１、３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸は、配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマー、および配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行うことによって得られる、アミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｇ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｈ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｊ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含み、該方法は、該レセプターを、請求項５１に記載のモジュレーターと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５５】
前記接触させる工程が、前記モジュレーターを、前記レセプターを含む個体に投与する工程を包含し、ここで、該個体は、心臓病の予防または治療を必要とする、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
心臓病の予防または治療を必要とする個体において該心臓病を予防するか、または治療する方法であって、該方法は、治療上有効量の請求項５１に記載のモジュレーターをＲＵＰ４０ ＧＰＣＲと接触させる工程を包含し、該レセプターは、以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜１、３４６；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜９９０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸９９１〜１，３４６；
（ｄ）配列番号２のアミノ酸９５４〜９９７；
（ｅ）内因性ＲＵＰ４０レセプターをコードする核酸によってコードされるアミノ酸配列であって、該核酸は、配列番号７に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマー、および配列番号８に記載されたヌクレオチド配列を含む特異的プライマーを使用してヒトｃＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行うことによって得られる、アミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸１〜１，３４９；
（ｇ）配列番号４のアミノ酸１〜９９３；
（ｈ）配列番号４のアミノ酸９９４〜１，３４９；
（ｉ）配列番号４のアミノ酸９５４〜１０００；および
（ｊ）配列番号６のアミノ酸１〜１４１；
からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２または４のアミノ酸配列の生物学的に活性なフラグメント；または配列番号２または４のアミノ酸配列の構成的に活性化された変異体、またはその該生物学的に活性なフラグメントを含む、方法。
【請求項６１】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項６０記載の方法。
【請求項６３】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
組成物を調製する方法であって、該方法は、モジュレーターを得る工程、次いで、キャリア、および該モジュレーターを混合する工程を包含し、ここで、該モジュレーターは、請求項５１に記載の使用に従う、方法。
【請求項６６】
前記モジュレーターが、逆アゴニストまたはアンタゴニストである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
請求項５１に記載のモジュレーターを含むか、請求項５１に記載のモジュレーターで実質的に構成されるか、または請求項５１に記載のモジュレーターで構成される薬学的または生理学的に受容可能な組成物。
【請求項６８】
前記モジュレーターが、逆アゴニストまたはアンタゴニストである、請求項６７に記載の薬学的または生理学的に受容可能な組成物。
【請求項６９】
心臓病について予防するか、または治療する方法であって、該方法は、該予防または治療を必要とする個体に請求項６７に記載の薬学的または生理学的に受容可能な組成物を提供する工程または投与する工程を包含する、方法。
【請求項７０】
前記心臓病が、先天性心不全である、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項６９記載の方法。
【請求項７２】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
心臓病についての予防または治療のための医薬を調製するための請求項５１に記載のモジュレーターを使用する方法。
【請求項７５】
前記心臓病が、鬱血性心不全である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記心臓病が、肥大型心筋症である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記肥大型心筋症が、以下：
（ａ）心筋梗塞後リモデリング；
（ｂ）心臓弁疾患；
（ｃ）持続した心後負荷；
（ｄ）心筋炎；および
（ｅ）家族性肥大型心筋症；
からなる群より選択される障害に由来する、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記心臓病が、先天性心臓欠陥である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
請求項５１に記載の前記モジュレーターが鬱血性心不全または肥大型心筋症の予防または治療に対して効果を有するか否かを同定するために、請求項３２に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物を使用する方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該モジュレーターを請求項３２記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物に投与するか、または投与しない工程；
（ｂ）該モジュレーターの投与が、以下：
（ｉ）湿潤または乾燥心臓重量の低下；
（ｉｉ）湿潤または乾燥心臓重量／体重の比率の低下；
（ｉｉｉ）心筋細胞の断面積の低下；および
（ｉｖ）ＡＮＦ遺伝子の誘導のレベルの低下；
からなる群より選択される効果を有するか否かを決定する工程；
を包含し、ここで、該決定は、該モジュレーターが鬱血性心不全または肥大型心筋症の予防または治療に効果を有することを示す、方法。
【請求項８０】
前記モジュレーターが、逆アゴニストまたはアンタゴニストである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記個体が、哺乳動物である、請求項７〜１６、２１〜２５、５５〜６４、および６９〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記哺乳動物が、非ヒト哺乳動物である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項８１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【公表番号】特表２００７−５２４３８２（Ｐ２００７−５２４３８２Ａ）
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１７４１９（Ｐ２００６−５１７４１９）
【出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９５７４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００３７８６
【国際公開日】平成１７年１月１３日（２００５．１．１３）
【出願人】（５０４３８１４２３）アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (17)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９５７４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００３７８６
【国際公開日】平成１７年１月１３日（２００５．１．１３）
【出願人】（５０４３８１４２３）アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (17)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]