抗炎症状態を治療する化合物および方法を開示する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式による構造を有する化合物、およびその塩。
【化１】

（式中、
Ｒ^ａは、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３から選択されるメンバーであり、
Ｒ^３は、Ｈおよび置換アルキルまたは非置換アルキルから選択されるメンバーであり、
Ｘは、Ｎ、ＣＨおよびＣＲ^ｂから選択されるメンバーであり、
Ｒ^ｂは、ハロゲンおよび置換アルキルまたは非置換アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ＯＲ^４、ＮＲ^４Ｒ^５から選択されるメンバーであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
但し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜８員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜８員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。）
【請求項２】
Ｒ^３が、Ｈおよび非置換アルキルから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、次式による構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】

【請求項４】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化３】

【請求項５】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化４】

【請求項６】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化５】

【請求項７】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化６】

【請求項８】
前記化合物が、次式による構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化７】

【請求項９】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化８】

【請求項１０】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化９】

【請求項１１】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１０】

【請求項１２】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１１】

【請求項１３】
前記化合物が、次式による構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１２】

【請求項１４】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１３】

【請求項１５】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１４】

【請求項１６】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１５】

【請求項１７】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１６】

【請求項１８】
Ｒ^ｂが、フッ素および塩素から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ^ｂが、ＯＲ^４およびＮＲ^４Ｒ^５から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキルおよび置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキルから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が非置換シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシまたは非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択されるメンバーで置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が少なくとも１つのオキソ部分で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＨ）、−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣ（ＣＨ_３）_２）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、シクロペンチル、シクロヘキシル
【化１７】

から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５が、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４が、Ｈまたは非置換アルキルであり、Ｒ^５が、非置換アルキルまたはヒドロキシル、フェニル、非置換アルコキシ、およびフェニルで置換されたアルコキシから選択されるメンバーで置換されたアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４が、ＨまたはＣＨ_３から選択されるメンバーである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４およびＲ^５が各々、置換アルキルまたは非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４が非置換アルキルであり、Ｒ^５が置換アルキルまたは非置換アルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４が非置換アルキルであり、Ｒ^５が、置換アルコキシまたは非置換アルコキシおよびヒドロキシルから選択されるメンバーで置換されたアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４が非置換アルキルであり、Ｒ^５が、非置換アルコキシで置換されたアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４が非置換アルキルであり、Ｒ^５が、フェニルで置換されたアルコキシで置換されたアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４が非置換アルキルであり、Ｒ^５が、非置換アルコキシで置換されたアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ^ｂが、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_３））、Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_３））、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２Ｐｈ）、ＮＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）、ＮＨ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）およびＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）から選択されるメンバーである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している窒素とともに、結合して、４〜８員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している窒素とともに、結合して、５または６員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ^ｂが、以下から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【化１８】

【請求項４１】
（ａ）請求項１に記載の化合物
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含む薬学的製剤。
【請求項４２】
前記製剤が単位投薬形態である、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４３】
前記製剤が、経口または局所で使用するためのものである、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４４】
サイトカインまたはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、前記細胞による前記サイトカインまたはケモカインの放出が減少する、方法。
【請求項４５】
前記サイトカインが、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、ＩＦＮα、ＩＦＮβおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記サイトカインが、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記ケモカインが、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＰＧＥ２、ＥＮＡ−７８、およびＲＡＮＴＥＳから選択されるメンバーである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
動物の病気を治療する方法であって、前記動物に治療的有効量の請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与し、それにより、前記病気を治療することを含む、方法。
【請求項５０】
前記病気が、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、肺疾患、多発性硬化症、神経変性疾患、鬱血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄、腎不全、ループス、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、アテローム性動脈硬化症、代謝疾患、骨疾患、心血管疾患、化学療法／放射線関連合併症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肝疾患、消化管障害、眼疾患、アレルギー性結膜炎、糖尿病性網膜症、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、肺障害、腎疾患、皮膚炎、ＨＩＶ関連悪液質、脳性マラリア、強直性脊椎炎、らい病、貧血および線維筋痛症から選択されるメンバーである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記病気が、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択されるメンバーである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記病気が乾癬であり、前記乾癬が、プラーク乾癬、曲げ乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬および紅皮性乾癬から選択されるメンバーである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記乾癬が、プラーク乾癬および爪乾癬から選択されるメンバーである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する方法であって、前記ホスホジエステラーゼを請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させ、それにより、前記ホスホジエステラーゼを阻害することを含む、方法。
【請求項５５】
前記ホスホジエステラーゼが、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）およびホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）から選択されるメンバーである、請求項５４に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】


【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】

【図５４】

【図５５】

【図５６】

【図５７】

【図５８】

【図５９】

【図６０】

【図６１】

【図６２】

【図６３】

【図６４】

【図６５】

【図６６】

【図６７】

【図６８】

【図６９】

【図７０】

【図７１】

【図７２】

【図７３】

【図７４】

【図７５】

【図７６】

【図７７】

【図７８】

【図７９】

【図８０】

【図８１】

【図８２】

【図８３】

【図８４】

【図８５】

【図８６】

【図８７】

【図８８】

【図８９】

【図９０】

【図９１】

【図９２】

【図９３】

【図９４】

【図９５】

【図９６】

【図９７】

【図９８】

【図９９】

【図１００】

【図１０１】

【図１０２】

【図１０３】

【図１０４】

【図１０５】

【図１０６】

【図１０７】

【図１０８】

【図１０９】

【図１１０】

【図１１１】

【図１１２】

【図１１３】

【図１１４】

【図１１５】

【図１１６】

【図１１７】

【図１１８】

【図１１９】

【図１２０】

【図１２１】

【図１２２】

【図１２３】

【図１２４】

【図１２５】

【図１２６】

【図１２７】

【図１２８】

【図１２９】

【図１３０】

【図１３１】

【図１３２】

【図１３３】

【図１３４】

【図１３５】

【図１３６】

【図１３７】

【図１３８】

【図１３９】

【図１４０】

【図１４１】

【公表番号】特表２０１１−５１５３４４（Ｐ２０１１−５１５３４４Ａ）
【公表日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４９９００（Ｐ２０１０−５４９９００）
【出願日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３６２５０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１１６７６
【国際公開日】平成２１年９月１１日（２００９．９．１１）
【出願人】（５０５４６５８４１）アナコール　ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (19)
【Ｆターム（参考）】