抗炎症剤
【課題】 ３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗炎症剤を提供すること。
【解決手段】 抗炎症作用を有する物質として今回新たに３−アシル化フラバン−３−オール化合物を見出した。３−アシル化フラバン−３−オール化合物は、アシル基の炭素鎖長が長い程、その活性が強いことを見出した。したがって、この３−アシル化フラバン−３−オール化合物は、抗炎症剤として食品や医薬品等へ利用可能である。
【解決手段】 抗炎症作用を有する物質として今回新たに３−アシル化フラバン−３−オール化合物を見出した。３−アシル化フラバン−３−オール化合物は、アシル基の炭素鎖長が長い程、その活性が強いことを見出した。したがって、この３−アシル化フラバン−３−オール化合物は、抗炎症剤として食品や医薬品等へ利用可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−アシル化フラバン−３−オール化合物の新規な医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、アトピー性皮膚炎、化学物質過敏症、花粉症など、炎症性疾患の患者数が増大し、社会問題になっている。従来、皮膚炎などの炎症性疾患にはステロイド系の薬剤が多用され、一定の治療効果が認められてきた。しかし、最近ではむしろ、ステロイド剤の過剰使用による副作用が問題とされるようになってきている。また、非ステロイド系の抗炎症剤であるアスピリンや、インドメタシンは、多量に服用することにより、急性の胃潰瘍を発症するなど深刻な副作用を有している。
一方、フラバン−３−オール化合物は、植物中に広く存在し、その中には有用な特性を有する化合物が数多く含まれている。例えば、３位の水酸基にアシル基を導入したフラバン−３−オール化合物の生物活性、及び、その利用に関しては、例えば、下記の非特許文献１において、３位の水酸基に炭素鎖長３〜１８のアシル基を導入した（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピガロカテキン、ＥＧＣ｝の抗腫瘍活性が評価され、炭素鎖長８〜１０のアシル基を導入した誘導体が、（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−ガレート｛（−）−エピガロカテキンガレート、ＥＧＣｇ｝よりも強い活性を持つことが見出されている。また、３位の水酸基にアシル基を導入したフラバン−３−オール化合物の、免疫調節特性を有する化合物としての用途についての特許文献が存在する（下記特許文献１参照）。さらに、３位の水酸基にアシル基を導入したカテキン類が油脂類に対して優れた抗酸化性を有することが知られている（下記特許文献２参照）。しかしながら、３位の水酸基にアシル基を導入したフラバン−３−オール化合物についての抗炎症作用に関する開示は、これまでなされていない。
【特許文献１】特開昭５６−１５４４１５号公報
【特許文献２】特開平６−２７９４３０公報
【非特許文献１】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10, 1673-1675頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、安全性が高く、かつ、抗炎症作用において優れている物質を見出し、新規な抗炎症剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、３位の水酸基にアシル基を導入したフラバン−３−オール化合物が強い抗炎症作用を有することを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、請求項１記載の本発明は、下記の一般式（１）により表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗炎症剤である。
【０００６】
【化４】
【０００７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基を表し、Ｒ4は、直鎖もしくは分岐状のアルキル基を表す）
【０００８】
請求項２記載の本発明は、請求項１記載の抗炎症剤において、有効成分が下記の一般式（２）により表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０００９】
【化５】
【００１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記の通り）
【００１１】
請求項３記載の本発明は、請求項１または２記載の抗炎症剤において、有効成分が下記の一般式（３）により表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
【化６】
【００１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記の通り。ｎは４〜１６の整数を表す）
【発明の効果】
【００１４】
本発明の抗炎症剤は、抗炎症作用において優れているだけでなく、安全性においても問題が無い。したがって、医薬品としての使用はもとより、食品、化粧品などに添加するなど、多様な利用が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明の具体的態様、技術的範囲等について詳しく説明する。
【００１６】
本発明は、３−アシル化フラバン−３−オール化合物が炎症を抑制しうることに基づくものであり、特に、12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate（ＴＰＡ）によって誘発される慢性炎症に対して好適に効果を奏する。
【００１７】
フラバン−３−オール化合物とは、一般的に、式（４）により表される骨格を有する化合物の総称である。
【００１８】
【化７】
【００１９】
本発明の抗炎症剤の有効成分である３−アシル化フラバン−３−オール化合物とは、フラバン−３−オール化合物の３位の水酸基をアシル化した化合物であり、下記の一般式（１）により表される化学構造を有するものである。
【００２０】
【化８】
【００２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基を表し、Ｒ4は、直鎖もしくは分岐状のアルキル基を表す）
【００２２】
ここで、３位の水酸基に導入されるアシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基などの炭素数が２〜２０のものが挙げられる。これらアシル基は直鎖状であっても分岐状であってもどちらでもよい。本発明の抗炎症活性はアシル基の炭素鎖長が長くなるほど強くなる傾向があるため、炭素数が６〜１８であるヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基などを用いることが好ましく、炭素数が１２〜１８であるラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基などを用いることがさらに好ましい。
【００２３】
低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、１−メチルエトキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、プロポキシ基、２−メチルプロポキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数が１〜６のものが挙げられる。低級アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、２，２−ジメチルプロピオニルオキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数が２〜６のものが挙げられる。
【００２４】
一般式（１）で表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物は、２位と３位に不斉炭素を有するので、種々の立体異性体や光学異性体が存在し得るが、本発明の抗炎症剤の有効成分としては、そのいずれであってもよい。
【００２５】
３位の水酸基がアシル化されるフラバン−３−オール化合物の具体例としては、下記の一般式（５）により表される化学構造を有するものが挙げられる。
【００２６】
【化９】
【００２７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記の通り）
【００２８】
一般式（５）により表される化学構造を有するフラバン−３−オール化合物から合成される３−アシル化フラバン−３−オール化合物の具体例としては、以下のような化合物が挙げられる。
【００２９】
（２Ｒ，３Ｓ）−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール｛一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水素原子を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール。
（２Ｓ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール｛一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水素原子を表し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール。
（２Ｓ，３Ｓ）−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール｛一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水素原子を表し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール。
（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール｛一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水素原子を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール。
【００３０】
（２Ｒ，３Ｓ）−４’，５，７−トリヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−アフゼレキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化アフゼレキン。
（２Ｓ，３Ｒ）−４’，５，７−トリヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−アフゼレキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化アフゼレキン。
（２Ｓ，３Ｓ）−４’，５，７−トリヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−エピアフゼレキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピアフゼレキン。
（２Ｒ，３Ｒ）−４’，５，７−トリヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピアフゼレキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピアフゼレキン。
【００３１】
（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−カテキン：一般式（５）においてＲ3は水素原子を表し、Ｒ1、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化カテキン。
（２Ｓ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−カテキン：一般式（５）においてＲ3は水素原子を表し、Ｒ1、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化カテキン。
（２Ｓ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−エピカテキン：一般式（５）においてＲ3は水素原子を表し、Ｒ1、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピカテキン。
（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピカテキン：一般式（５）においてＲ3は水素原子を表し、Ｒ1、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピカテキン。
【００３２】
（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−ガロカテキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化ガロカテキン。
（２Ｓ，３Ｒ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−ガロカテキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水酸基を示し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化ガロカテキン。
（２Ｓ，３Ｓ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−エピガロカテキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピガロカテキン。
（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピガロカテキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピガロカテキン。
【００３３】
なお、前記の具体例には、一般式（５）により表されるフラバン−３−オール化合物において、５位（Ｒ5）と７位（Ｒ6）がいずれも水酸基である化合物群しか挙げていないが、本発明はこれに限定されるものではなく、例えば、下記の一般式（６）により表されるフラバン−３−オール化合物のように、５位が水素原子、７位が水酸基である化合物群や、下記の一般式（７）により表されるフラバン−３−オール化合物のように、５位が水酸基、７位が水素原子である化合物群や、下記の一般式（８）により表されるフラバン−３−オール化合物のように、５位と７位がいずれも水素原子である化合物群も含むことができる。
【００３４】
【化１０】
【００３５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記の通り）
【００３６】
【化１１】
【００３７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記の通り）
【００３８】
【化１２】
【００３９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記の通り）
【００４０】
本発明で有効成分として用いる３−アシル化フラバン−３−オール化合物は、特に、天然に存在する化合物であることが好ましく、例えば、３−アシル化アフゼレキン、３−アシル化エピアフゼレキン、３−アシル化カテキン、３−アシル化エピカテキン、３−アシル化ガロカテキン、３−アシル化エピガロカテキンが挙げられる。さらに好ましくは、３−アシル化カテキン、３−アシル化エピカテキンである。
【００４１】
次に、本発明の抗炎症剤の有効成分である３−アシル化フラバン−３−オール化合物の製造方法について説明する。
まず、原料となるフラバン−３−オール化合物について、その代表的な化合物であるカテキン類は、主にツバキ科に属する茶樹（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）から得られる葉、茎、木部、樹皮、根、実、種子のいずれか、あるいはこれらの２種類以上の混合物もしくはそれらの粉砕物から水、熱水、有機溶媒、含水有機溶媒あるいはこれらの混合物などにより抽出することにより得られる。特に、茶生葉あるいはその乾燥物から水、熱水、有機溶媒、含水有機溶媒、これらの混合物などを用いて抽出することにより得られる抽出物自体、或い必要に応じて精製して得られる精製物として得ることが好ましい。カテキン類の精製物に関しては、特公平１−４４２３２号公報、同２−１２４７４号公報、同２−２２７５５号公報、特開平４−２０５８９号公報、同５−２６０９０７号公報、同８−０９１７８号公報などに記載された方法により製造することができ、例えば茶葉を上記の溶媒で抽出して得られた抽出物を、有機溶媒分画や吸着樹脂などを用いて所望の程度に精製することができる。茶以外の植物から抽出する場合も、茶の場合と同様の方法により実施すればよい。また、本発明で使用するカテキン類は市販品を用いてもよく、このような市販品としては、例えば三井農林（株）製「ポリフェノン」、太陽化学（株）製「サンフェノン」、（株）伊藤園製「テアフラン」などを例示することができる。
【００４２】
このようにして得られたフラバン−３−オール化合物の３位をアシル化する方法は、特に限定されるものではなく、一般的によく知られている方法を用いればよい。例えば、下記の一般式（９）により表される容易に入手可能な（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−カテキン：一般式（９）においてＲ7は水酸基を表し、Ｒ8は水素原子を表す｝、及び、（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピカテキン：一般式（９）においてＲ7は水素原子を表し、Ｒ8は水酸基を表す｝を原料として用い、各種の３−アシル化カテキン及び３−アシル化エピカテキンを以下の方法によって合成することができる。
【００４３】
【化１３】
【００４４】
（式中、Ｒ7とＲ8の組み合わせは、Ｒ7が水酸基でＲ8が水素原子であるか、Ｒ7が水素原子でＲ8が水酸基であるかのいずれかである）
【００４５】
【化１４】
【００４６】
（式中、ＲはＲ4と同義）
【００４７】
［第一行程］
本行程は、一般式［Ｉ］で表される公知の３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール化合物（木材学会誌、１９９１，３７，４８８−４９３頁）の３位の水酸基にアシル基を導入し、一般式［ＩＩ］で表される３−アシル化３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン化合物を製造するものである。使用する塩基は、ピリジンやトリエチルアミンなど、通常のアシル化反応に用いることができる塩基であれば如何なる塩基も使用できる。また、この行程に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、好適には塩素系溶媒、特にジクロロメタンが用いられる。
【００４８】
［第二行程］
本行程は、一般式［ＩＩ］で表される３−アシル化３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン化合物の保護基であるベンジル基を脱保護して、一般式［ＩＩＩ］で表される３−アシル化３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール化合物を製造するものである。水素雰囲気化、パラジウムなどの触媒を加えベンジル基を脱保護するが、この行程に用いられる触媒としては、ベンジル基以外の部位に影響を及ぼさないものであれば、如何なる触媒でも使用できるが、公知の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，１２０７３−１２０８１頁）、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃを用いる方法が良い。また、この行程に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、公知の方法（文献）であるＰｄ（ＯＨ）2／Ｃとの組み合わせで用いられるテトラヒドロフラン−メタノール−水の混合溶媒が良い。
【００４９】
この他にも、例えば、ホウ素化合物を用いたカテキン誘導体の合成法（特開昭５７−１１８５８０号公報、特開昭５７−１２０５８４号公報）、トリフルオロ酢酸と酸塩化物を用いる方法（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10, 1673-1675頁）、リパーゼを用いる方法（Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 2000, 10, 577-582頁）等の方法を用いることができる。
【００５０】
本発明の抗炎症剤の用途としては、一般的な炎症による痛みやかゆみの改善を目的とした飲食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の他に、アトピー性皮膚炎の皮膚の炎症に伴うかゆみや炎症及び花粉症に伴う炎症の軽減を目的とした飲食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等としても使用することが出来る。また、汎用化粧品成分による炎症予防を目的とした成分としても用いることが出来る。更に、紙おむつを構成するセンターシートや吸収体等の吸収性物品、お尻ふきやウエットティッシュ等のシート状製品に適当な方法で含浸させることにより、おむつかぶれの予防・改善等の抗炎症機能を付加した製品を得ることも出来る。
【００５１】
本発明の抗炎症剤は、飲食品や医薬品等へ配合した形態で摂取してもよいが、そのまま単独で摂取することもできる。その摂取量は、摂取形態、年齢、体重などにより異なり、特に制限されるものではないが、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／回の摂取が好ましく、０．５ｍｇ〜５０ｍｇ／回の摂取がより好ましい。このとき、１日当たりの摂取回数は１回若しくは数回とする。例えば、注射用製剤の場合、成人で本発明の化合物の重量として１日あたり１ｍｇ〜６０ｍｇの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当である。なお、本発明においては、有効成分となる一般式（１）により表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩を単独で用いてもよいし、２種以上を所望とする混合比で組み合わせて用いてもよい。ここで、３−アシル化フラバン−３−オール化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩や、マグネシウム塩やカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。
【００５２】
本発明の抗炎症剤の投与方法は特に限定されるものではなく種々の方法で投与することができる。
【００５３】
本発明の抗炎症剤を単独で製剤化する場合における製剤形態は、有効成分として前述の３−アシル化フラバン−３−オール化合物を含んでなるものであればどのような形態であってもよく、例えば粉末状、顆粒状、錠剤などの固形状であってもよいし、液状や半固形状などであってもよい。
【００５４】
また、本発明の抗炎症剤は、他の抗炎症剤と併用して用いても何ら問題は生じない。他の抗炎症剤と併用した場合には、より優れた抗炎症効果を期待することができる。
【００５５】
本発明の抗炎症剤を単独で製剤化する場合、あるいは飲食品や医薬品等に配合して利用する場合には、必要に応じて、各種添加剤と適宜組み合わせて用いてもよい。例えば、結合剤、崩壊剤、増量剤、酸化防止剤、着色剤、香料、矯味剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、溶解補助剤、保存剤、糖類、甘味料、酸味料、ビタミン類などの公知の各種添加剤等を適宜に組み合わせて使用することができる。ここに、結合剤としてデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を例示できる。崩壊剤としてはデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等を例として挙げることができる。界面活性剤の例としてラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、蔗糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等を挙げることができる。滑沢剤では、タルク、ロウ類、水素添加植物油、蔗糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等を例示できる。流動性促進剤では、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等を例として挙げることができる。また、注射用製剤として利用する場合は、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレングリコール等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥処理により水分を除き、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。さらに必要に応じて、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤を加えてもよい。
【００５６】
本発明の抗炎症剤の配合対象物である飲食品や医薬品等は、抗炎症剤の有効成分である３−アシル化フラバン−３−オール化合物を配合することができるものであれば、どのような形態であってもよく、例えば水溶液や混濁物や乳化物などの液状形態であっても、ゲル状やペースト状の半固形状形態であっても、粉末や顆粒やカプセルやタブレットなどの固形状形態であってもよい。
【００５７】
飲食品としては、例えば、即席食品類（即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席味噌汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズドライ食品など）、炭酸飲料、柑橘類（グレープフルーツ、オレンジ、レモンなど）の果汁や果汁飲料や果汁入り清涼飲料、柑橘類の果肉飲料や果粒入り果実飲料、トマト、ピーマン、セロリ、ウリ、ニンジン、ジャガイモ、アスパラガスなどの野菜を含む野菜系飲料、豆乳・豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料やタバコなどの嗜好飲料・嗜好品類、パン、マカロニ・スパゲッティ、麺類、ケーキミックス、唐揚げ粉、パン粉、ギョーザの皮などの小麦粉製品、キャラメル・キャンディー、チューイングガム、チョコレート、クッキー・ビスケット、ケーキ・パイ、スナック・クラッカー、和菓子・米菓子・豆菓子、デザート菓子などの菓子類、しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類、甘味料などの基礎調味料、風味調味料、調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類などの複合調味料・食品類、バター、マーガリン類、マヨネーズ類、植物油などの油脂類、牛乳・加工乳、乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料、チーズ、アイスクリーム類、調製粉乳類、クリームなどの乳・乳製品、素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済み冷凍食品などの冷凍食品、水産缶詰め、果実缶詰め・ペースト類、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、水産乾物類、佃煮類などの水産加工品、畜産缶詰め・ペースト類、畜肉缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物・煮豆類、農産乾物類、シリアル（穀物加工品）などの農産加工品、ベビーフード、ふりかけ・お茶漬けのりなどの市販食品などが挙げられる。また、家畜用配合飼料（養牛用飼料、養豚用飼料、養鶏用飼料など）やペットフードなどの動物用飼料であってもよい。
【００５８】
医薬用組成物の形態としては、例えば、錠剤、丸剤、飲用液剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤や、注射剤、外用液剤、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、直腸内投与のための坐剤、吸入剤、点鼻剤、スプレー剤等の非経口剤が挙げられる。
【００５９】
飲食品や医薬品等への本発明の抗炎症剤の配合方法は特に制限されるものではなく、飲食品や医薬品等の調製段階において、この分野で通常知られた慣用的な方法を用いて配合することができる。また、飲食品や医薬品などに対する本発明の抗炎症剤の配合量については特に制限されないが、配合対象となる物品により配合量を適宜設定することが好ましい。一般的には、最終製品中で０．０００１〜５０重量％であればよいが、０．００１〜２０重量％であることが好ましく、さらに０．０１〜１０重量％がより好ましい。飲食品の場合は、最終製品中で０．０００１〜５重量％であればよいが、０．００１〜１重量％であることが好ましく、さらに０．０１〜０．５重量％がより好ましく、特に好ましくは０．０５〜０．５重量％である。
【実施例】
【００６０】
以下に製造例、試験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではない。
【００６１】
製造例１：化合物１｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ヘキサノエート｝の製造
工程１：（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オールの製造
（＋）−カテキン｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｝（２０．０ｇ，０．０６９ｍｏｌ）を蒸留して脱水したＤＭＦ５００ｍＬに溶かし、氷冷しながら炭酸カリウム（５２．４ｇ，０．３８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。１０分間０度で攪拌した後、ベンジルブロミド（５８．９ｇ、０．３４ｍｏｌ）を滴下し、４８時間室温で攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、生じた沈殿を濾過して祖生成物を得た。この組成生物を酢酸エチルに溶解させ、水、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。濾過・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（２３．８ｇ，０．０３７ｍｏｌ，５３％）を得た。
【００６２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.45-7.29 (20H, m), 7.03 (1H, s), 6.95 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.20-5.13 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.99 (2H, s), 4.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.06-3.98 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J = 5.6, 16.3 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 9.0, 16.3 Hz), 1.61 (1H, d, J = 3.9 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 158.8, 157.8, 155.3, 149.3, 149.1, 137.1, 137.0, 136.9, 136.8, 130.8, 128.6, 120.51 (x2), 128.48, 128.44, 128.0, 127.9, 127.8 (x2), 127.52, 127.47, 127.2, 127.1, 120.6, 115.0, 113.8, 102.3, 94.3, 93.8, 81.6, 71.3, 71.2, 71.1, 69.9, 69.2, 27.6.
【００６３】
工程２：（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ヘキサノエートの製造
工程１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を蒸留して脱水したジクロロメタン３０ｍＬに溶かし、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、ヘキサノイルクロライド（０．１６ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え、１２時間室温で攪拌した。水で反応を止め、クロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、無色油状物の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ヘキサノエート（４９５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ，８６％収率）を得た。
【００６４】
[α]D25= +8.8 (c 1.92, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.43-7.25 (20H, m), 6.98 (1H, br s), 6.88 (2H, br s), 6.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.35-5.29 (1H, m), 5.16 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.00 (4H, s), 5.00-4.95 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 5.6, 16.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.5, 16.8 Hz), 2.20-2.10 (2H, m), 1.47-1.39 (2H, m), 1.28-1.05 (4H, m), 0.83 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 172.8, 158.8, 157.7, 154.8, 148.83, 148.75, 137.1, 137.0, 136.8, 131.0, 128.5, 128.44, 128.37, 128.35, 127.9, 127.8, 127.7 (x2), 127.5, 127.3, 127.1 (x3), 119.9, 114.6, 113.3, 101.3, 94.3, 93.6, 78.3, 71.14, 71.05, 69.99, 69.8, 68.6, 34.2, 30.9, 24.4, 24.0, 22.2, 13.8; IR (neat, cm-1) 3065 (m), 3032 (m), 2955 (s), 2932 (s), 2870 (s), 1952 (w), 1871 (w), 1809 (w), 1736 (s), 1630 (s), 1593 (s), 1515 (s), 1379 (m), 1265 (m), 1145 (s), 1028 (m), 910 (w), 850 (w), 812 (m), 754 (s); FAB-MS (m/z) 722 (3.2), 771 ([M+Na]+, 5.1), 750 (13), 749 ([M+H]+, 24), 748 (5.5), 723 (12), 722 (12), 634 (24), 633 (70), 632 (100), 631 (20); FAB-HRMS 計算値 C49H49O7 [M+H]+, 749.3478; 実測値: 749.3480.
【００６５】
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ヘキサノエートの製造
工程２で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ヘキサノエート（３８２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）に溶解し、触媒として２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮し、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色油状物の化合物１｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ヘキサノエート｝（１３１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，６７％）を得た。
【００６６】
[α]D24= +8.7 (c 1.06, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.78 (1H, d, J = 1.7, 6.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 5.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.14 (1H, ddd, J = 5.4, 6.8, 6.8 Hz), 4.82 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 5.4, 16.4 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 6.8, 16.4 Hz), 2.12-2.08 (2H, m), 1.39-1.30 (2H, m), 1.18-1.00 (4H, m), 0.74 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.3, 157.8, 157.0, 155.9, 145.7, 145.6, 130.5, 118.9, 115.6, 114.3, 98.8, 96.1, 95.0, 78.7, 69.9, 34.6, 31.5, 25.1, 24.6, 22.7, 14.0; FAB-MS (m/z) 412 (8.2), 411([M+Na]+, 27), 410 (8.7), 391 (15), 390 (17), 389 ([M+H]+, 59), 388 (9.3), 274 (17), 273 (71), 272 (100), 271 (28); FAB-HRMS 計算値 C21H25O7 [M+H]+, 389.1600; 実測値: 389.1568.
【００６７】
製造例２：化合物２｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オクタノエート｝の製造
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、オクタノイルクロライド（０．２０ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、淡黄色油状物の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オクタノエート（３８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ，６５％収率）を得た。
【００６８】
[α]D24= +8.0 (c 1.64, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.43-7.28 (20H, m), 6.98 (1H, br s), 6.88 (2H, br s), 6.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.20-5.35 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.00 (4H, s), 5,00-4.90 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 5.2, 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.6, 16.9 Hz), 2.26 (2H, m), 1.48-1.41 (2H, m), 1.28-1.14 (8H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 127.9, 158.9, 157.6, 154.9, 148.9, 148.8, 137.2, 137.1, 136.8, 131.1, 128.6, 128.52, 128.45, 128.42 (x2), 128.0, 127.9, 127.8 (x2), 127.6, 127.4, 127.22, 127.19, 119.9, 114.8, 113.4, 101.4, 94.3, 93.7, 78.3, 71.23, 71.18, 70.1, 69.9, 68.7, 34.3, 31.6, 28.7 (x2), 24.8, 24.0, 22.6, 14.0; IR (neat, cm-1) 3065 (w), 3032 (m), 2928 (s), 2859 (m), 1734 (s), 1618 (s), 1593 (s), 1516 (s), 1377 (s), 1265 (s), 1145 (s), 1028 (s), 910 (w), 852 (w), 812 (w), 754 (s); FAB-MS (m/z) 800 (3.1), 799 ([M+Na]+, 6.1), 778 (15), 777 ([M+H]+, 27),776 (6.0), 633 (72), 632 (100), 631 (17); FAB-HRMS 計算値 C51H53O7 [M+H]+, 777.3791; 実測値: 777.3787.
【００６９】
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オクタノエート（２１８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色油状物の化合物２｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オクタノエート｝（１１１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，９６％）を得た。
【００７０】
[α]D25= +7.9 (c 0.34, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.83 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.19 (1H, ddd, J = 5.4, 6.6, 6.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 5.4, 16.4 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 6.8, 16.4 Hz), 2.20-2.12 (2H, m), 1.45-1.38 (2H, m), 1.30-1.10 (8H, m), 0.82 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.5, 158.0, 157.2, 156.1, 145.9, 145.8, 130.7, 119.0, 115.8, 114.5, 98.9, 96.3, 95.2, 78.8, 70.1, 34.8, 32.3, 30.6-29.4 (Cx2), 25.6, 24.7, 23.2, 14.3; FAB-MS (m/z) 440 (10), 439 ([M+Na]+, 28), 438 (6.7), 418 (11), 417 ([M+H]+, 31), 275 (14), 274 (57), 273 (100), 272 (27); FAB-HRMS 計算値 C23H28O7 [M+Na]+, 439.1733; 実測値: 439.1747.
【００７１】
製造例３：化合物３｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ドデカノエート｝の製造
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、ドデカノイルクロライド（０．２４ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、淡黄色油状物の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ドデカノエート（４６８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ，７６％収率）を得た。
【００７２】
[α]D23= +8.5 (c 1.32, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.43-7.25 (20H, m), 6.98 (1H, br s), 6.88 (2H, br s), 6.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.32 (1H, ddd, J = 5.3, 6.6, 9.5 Hz), 5.13 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.99 (4H, s), 4.98 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 5.3, 16.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.6, 16.8 Hz), 2.22-2.09 (2H, m), 11.48-1.41 (2H, m), 1.28-1.10 (12H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 172.9, 158.9, 157.6, 154.8, 148.9, 148.8, 137.2, 137.0, 136.8, 131.0, 128.6, 128.49, 128.43, 128.40 (x2), 128.0, 127.9, 127.7, 127.5, 127.4, 127.19 (x2), 127.17, 119.9, 114.7, 113.3, 101.4, 94.3, 93.7, 78.3, 71.21, 71.15, 70.1, 69.9, 68.7, 34.3, 31.8, 29.3, 29.24, 29.21, 28.9, 24.8, 24.0, 22.6, 14.1; IR (neat, cm-1) 3065 (w), 3032 (w), 2926 (s), 2855 (s), 1950 (w), 1871 (w), 1811 (w), 1734 (s), 1620 (s), 1593 (s), 1498 (s), 1379 (s), 1265 (s), 1180 (s), 1147 (s), 1028 (s), 910 (w), 850 (w), 812 (m), 754 (m); FAB-MS (m/z) 828 (5.6), 827 ([M+Na]+, 7.7), 807 (5.5), 806 (17), 805 ([M+H]+, 29), 804 (6.9), 634 (22), 633 (69), 632 (100), 631 (22); FAB-HRMS 計算値 C53H57O7 [M+H]+, 805.4104; 実測値: 805.4135.
【００７３】
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ドデカノエート（４００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色油状物の化合物３｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ドデカノエート｝（１９０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，８６％）を得た。
【００７４】
[α]D25= +6.5 (c 0.34, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.83 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.19 (1H, ddd, J = 5.3, 6.8, 6.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 5.3, 16.3 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 6.8, 16.3 Hz), 2.18-2.14 (2H, m), 1.45-1.35 (2H, m), 1.25-1.10 (12H, m), 0.82 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.3, 157.8, 157.1, 155.9, 145.71, 145.66, 130.56, 118.8, 115.6, 114.3, 98.8, 96.1, 95.0, 78.7, 69.9, 34.6, 32.3, 30.4-29.2 (Cx4), 25.4, 24.5, 23.1, 14.2; FAB-MS (m/z) 468 (11), 467 ([M+Na]+, 29), 466 (6.7), 446 (8.8), 445 ([M+H]+, 21), 275 (16), 274 (59), 273 (100), 272 (30); FAB-HRMS 計算値 C25H33O7 [M+H]+, 445.2226; 実測値: 445.2213.
【００７５】
製造例４：化合物４｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ラウロエート｝の製造
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（７３９ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）、ラウロイルクロライド（０．３９ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ラウロエート（７１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ，７６％収率）を得た。
【００７６】
[α]D25= +8.7 (c 2.78, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.42-7.24 (20H, m), 6.98 (1H, s), 6.87 (2H, s), 6.25 (1H, br s), 6.24 (1H, br s), 5.32 (1H, dt, J = 5.1, 6.8 Hz), 5.12 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.98 (4H, s), 4.97 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 5.1, 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.8, 16.9 Hz), 2.21-2.10 (2H, m), 1.47-1.10 (21H, m); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 172.9, 158.9, 157.7, 154.9, 148.93, 148.88, 137.2, 137.1, 136.7, 131.1, 128.6, 128.53, 128.49, 128.46, 128.0, 127.9, 127.8 (x2), 127.6, 127.4, 127.23, 127.22, 120.0, 114.8, 113.4, 101.5, 94.4, 93.7, 78.3, 71.24, 71.18, 70.1, 69.9, 68.7, 60.4, 34.3, 31.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.0, 24.8, 22.7, 14.2, 14.1; IR (neat, cm-1) 3065 (w), 3032 (m), 2926 (s), 2855 (s), 2361 (w), 1950 (w), 1869 (w), 1809 (w), 1736 (s), 1680 (s), 1593 (s), 1514 (s), 1454 (s), 1377 (s), 1263 (s), 1219 (s), 1180 (s), 1147 (s), 1028 (s), 910 (w), 851 (w), 810 (m), 735 (s); FAB-MS (m/z) 856 (4.6), 855 ([M+Na]+, 6.0), 835 (6,5), 834 (17), 833 ([M+H]+, 29), 832 (7.1), 831 (8.8), 634 (24), 633 (69), 632 (100), 631 (21); FAB-HRMS 計算値 C55H61O7 [M+H]+, 実測値; found: 833.4401.
【００７７】
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ラウロエート（９１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，１１ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色アモルファスの化合物４｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ラウロエート｝（３４ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ，６５％）を得た。
【００７８】
[α]D23= +3.5 (c 0.68, EtOH); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 6.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 5.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5.19 (1H, ddd, J = 5.4, 6.8, 7.1 Hz), 4.85 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 5.4, 16.4 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 7.1, 16.4 Hz), 2.19 (2H, m), 1.48-1.39 (2H, m), 1.35-1.13 (6H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 174.7, 158.1, 157.6, 156.6, 146.4, 146.3, 131.1, 119.5, 116.1, 114.8, 96.7, 96.5, 95.5, 79.6, 70.9, 35.2, 33.1, 30.7 (x2), 30.51, 30.48, 30.3, 30.0, 26.0, 25.1, 23.7, 14.5; FAB-MS (m/z) 496 (3.4), 495 ([M+Na]+, 9.9), 474 (3.8), 473 ([M+H]+, 11), 392 (7.9), 391 (27), 330 (27), 329 (100); FAB-HRMS 計算値 C27H37O7 [M+H]+, 473.2539; 実測値: 473.2571.
【００７９】
製造例５：化合物５｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ミリストエート｝の製造
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（８８６ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．５７ｍＬ，４．０８ｍｍｏｌ）、ミリストイルクロライド（０．５６ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ミリストエート（８４６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ，７２％収率）を得た。
【００８０】
[α]D23= +8.6 (c 0.72, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.43-7.24 (20H, m), 6.97 (1H, br s), 6.88 (1H, br s), 6.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.31 (1H, ddd, J = 5.3, 6.6, 6.8 Hz), 5.13 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.00 (4H, s), 4.97 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 5.3, 16.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.8, 16.8 Hz), 2.22-2.09 (2H, m), 1.47-1.42 (2H, m), 1.35-1.10 (20H, m), 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 172.9, 158.9, 157.6, 154.8, 148.9, 148.8, 137.2, 137.0, 136.8, 131.0, 128.6, 128.5, 128.44, 128.40, 128.0, 127.9, 127.7 (x2), 127.5, 127.4 (x2), 127.20, 127.17, 119.9, 114.7, 113.4, 101.4, 94.3, 93.7, 78.3, 71.22, 71.15, 70.1, 69.9, 68.7, 34.3, 31.9 (x2), 29.7, 29.6 (x2), 29.4, 29.3, 29.2, 28.9, 24.8, 24.0, 22.7, 14.1; IR (neat, cm-1) 3065 (w), 3032 (w), 2926 (s), 2855 (s), 1736 (s), 1620 (s), 1593 (s), 1376 (m), 1265 (m), 1146 (s), 1028 (m), 910 (w), 850 (w), 810 (w), 735 (m); FAB-MS (m/z) 884 ([M+Na]+, 8.1), 883 (13.1), 862 (16), 861 ([M+H]+, 28), 860 (7.6), 634 (25), 633 (69), 632 (100), 631 (20); FAB-HRMS 計算値 C57H65O7 [M+H]+, 861.4730; 実測値: 861.4737.
【００８１】
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ミリストエート（５００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色アモルファスの化合物５｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ミリストエート｝（２１２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
【００８２】
[α]D25= +6.3 (c 1.46, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.80 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 5.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.18 (1H, ddd, J = 5.4, 6.4, 6.6 Hz), 4.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 5.4, 16.4 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 6.6, 16.4 Hz), 2.19-2.12 (2H, m), 1.43-1.37 (2H, m), 1.25-1.15 (20H, m), 0.79 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.5, 157.4, 156.8, 155.7, 145.5, 130.4, 118.7, 115.6, 114.2, 98.7, 96.0, 95.0, 78.4, 69.7, 34.5, 32.2, 30.4-29.2 (Cx9), 25.2, 24.2, 22.9, 14.1; FAB-MS (m/z) 524 (17), 523 ([M+Na]+, 34), 522 (7.4), 502 (8.7), 501 ([M+H]+, 18), 275 (21), 274 (72), 273 (100). 171 (29); FAB-HRMS 計算値 C29H41O7 [M+H]+, 501.2852; 実測値: 501.2879.
【００８３】
製造例６：化合物６｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−パルミトエート｝の製造
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（６９６ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．４５ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）、パルミトイルクロライド（０．４９ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−パルミトエート（６８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ，７２％収率）を得た。
【００８４】
[α]D24= +7.4 (c 0.74, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.51-7.25 (20H, m), 6.97 (1H, br s), 6.88 (2H, br s), 6.26 (1H, d, J = 1H, d, J = 2.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.32 (1H, dt, J = 5.4, 6.8 Hz), 5.13 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.00 (4H, s), 4.98 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 5.4, 16.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.8, 16.8 Hz), 2.22-2.09 (2H, m), 1.48-1.42 (2H, m), 1.35-1.10 (24H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 172.9, 158.9, 157.6, 154.8, 148.9, 148.8, 137.2, 137.0, 136.8, 131.0, 128.6, 128.5, 128.42, 128.40, 128.0, 127.9, 127.7 (x2), 127.5, 127.4 (x2), 127.20,127.18, 119.9, 114.7, 113.3, 101.4, 94.3, 93.7, 78.3, 71.21, 71.15, 70.1, 69.9, 68.7, 34.3, 31.9, 29.3 (x3), 29.6 (x3), 29.4, 29.3, 29.2, 28.9, 24.8, 24.0, 22.7, 14.1; IR (neat, cm-1) 3065 (w), 3032 (w), 2924 (s), 2853 (s), 1736 (m), 1618 (m), 1593 (m), 1514 (m), 1377 (m), 1265 (m), 1146 (s), 1028 (m), 910 (w), 850 (w), 810 (w), 735 (m); FAB-MS (m/z) 912 (7.9), 911 ([M+Na]+, 11), 891 (12), 890 ([M+H]+, 19), 634 (18), 633 (58), 632 (75), 631 (23), 321 (27), 319 (100); FAB-HRMS 計算値 C59H69O7 [M+H]+, 889.5043; 実測値: 889.5082.
【００８５】
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−パルミトエート（４００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、白色粉末の化合物６｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−パルミトエート｝（１８８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，７９％）を得た。
【００８６】
[α]D25= +6.1 (c 1.14, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.18 (1H, ddd, J = 5.4, 6.5, 6.6 Hz), 4.86 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 5.4, 16.4 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 6.5, 16.4 Hz), 2.21-2.13 (2H, m), 1.44-1.37 (2H, m), 1.30-1.10 (24H, m), 0.81 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.4, 157.5, 156.9, 155.7, 145.6, 145.5, 130.4, 118.7, 115.6, 114.2, 98.7, 96.1, 95.0, 78.5, 69.8, 34.5, 32.3, 30.4-29.2 (Cx10), 25.3, 24.3, 23.0, 14.1; FAB-MS (m/z) 552 (10), 551 ([M+Na]+, 30), 550 (6.3), 530 (3.8), 529 ([M+H]+, 11), 275 (12), 274 (62), 273 (100); FAB-HRMS 計算値 C31H45O7 [M+H]+, 529.3165; 実測値: 529.3143.
【００８７】
製造例７：化合物７｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ステアロエート｝の製造
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、ステアロイルクロライド（０．３９ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ステアロエート（７０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ，１００％収率）を得た。
【００８８】
[α]D25= + 6.7 (c 2.70, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.43-7.25 (20H, m), 6.97 (1H, br s), 6.88 (2H, br s), 6.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.32 (1H, ddd, J = 5.4, 6.6, 6.8 Hz), 5.13 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.00 (4H, s), 4.98 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 5.4, 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.8, 16.9 Hz), 2.22-2.09 (2H, m), 1.48-1.42 (2H, m), 1.30-1.10 (28H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 172.9, 158.9, 158.6, 154.8, 148.9, 148.8, 137.2, 137.0, 136.8, 130.0, 128.54, 128.48, 128.41, 128.40 (x2), 127.94, 127.85, 127.7 (x2), 127.5, 127.4, 127.2 (x2), 119.9, 114.7, 113.3, 101.3, 94.3, 93.7, 78.3, 71.2, 71.1, 70.0, 69.9, 68.7, 34.2, 31.9, 29.7 (x8), 29.4, 29.3, 29.2, 28.9, 24.8, 24.0, 22.7, 14.1; IR (neat, cm-1) 3065 (w), 3032 (w), 2924 (s), 2853 (s), 2363 (w), 1736 (m), 1618 (m), 1593 (m), 1500 (m), 1379 (m), 1265 (m), 1145 (s), 1028 (m), 910 (w), 850 (w), 810 (w), 735 (m); FAB-MS (m/z) 941 (1.2), 940 ([M+Na]+, 1.5), 919 (4.4), 918 ([M+H]+, 7.0), 634 (22), 633 (51), 632 (50), 631 (23), 543 (19), 542 (32), 541 (62), 540 (18), 321 (24), 320 (100); FAB-HRMS 計算値 C61H73O7 [M+H]+, 917.5356; 実測値: 917.5388.
【００８９】
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ステアロエート（３８５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、白色粉末の化合物７｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ステアロエート｝（２１４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，９０％）を得た。
【００９０】
[α]D24= +4.0 (c 1.18, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.19 (1H, ddd, J = 5.3, 6.5, 6.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 5.3, 16.3 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 6.5, 16.3 Hz), 2.21-2.13 (2H, m), 1.45-1.38 (2H, m), 1.30-1.10 (28H, m), 0.82 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.3, 157.7, 157.0, 155.8, 145.65, 145.61, 130.5, 118.8, 115.6, 114.3, 98.8, 96.1, 95.0, 78.6, 69.8, 34.6, 32.3, 30.4-29.2 (Cx12), 25.3, 24.4, 23.1, 14.2; FAB-MS (m/z) 580 (15), 579 ([M+Na]+, 36), 578 (8.4), 558 (4.3), 557 ([M+H]+, 11), 275 (15), 274 (66), 273 (100), 272 (41); FAB-HRMS 計算値 C33H49O7 [M+H]+, 557.3478; 実測値: 557.3441.
【００９１】
製造例８：化合物８｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ラウロエート｝の製造
工程１：（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オールの製造
製造例１の工程１と同様にして、（−）−エピカテキン｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｝（１０．０ｇ，０．０３５ｍｏｌ）を蒸留して脱水したＤＭＦ５００ｍＬに溶かし、氷冷しながら炭酸カリウム（２６．２ｇ，０．１９ｍｏｌ）を少しずつ加えた。１０分間０度で攪拌した後、ベンジルブロミド（２９．５ｇ、０．１７ｍｏｌ）を滴下し、４８時間室温で攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、生じた沈殿を濾過して祖生成物を得た。この組成生物を酢酸エチルに溶解させ、水、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。濾過・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（１０．２ｇ，０．０１６ｍｏｌ，４５％）を得た。
【００９２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.46-7.26 (20H, m), 7.14 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.18 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.13-4.98 (2H, m), 5.00 (2H, s), 4.89 (1H, br s), 4.24-4.23 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J = 2.0, 17.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 4.4, 17.4 Hz), 1.68 (1H, d, J = 5.6 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 158.8, 158.3, 155.2, 149.0, 148.8, 137.2, 137.1, 137.0, 136.9, 131.4, 128.6, 128.50, 128.47, 128.45, 128.0, 127.9, 127.83, 127.79, 127.52, 127.48, 127.24, 127.19, 119.5, 115.1, 113.5, 100.9, 94.7, 94.0, 78.3, 71.4, 71.3, 70.1, 69.9, 66.3, 28.2.
【００９３】
工程２：（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ラウロエートの製造
製造例１の工程１と同様にして、工程１で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（６９２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３０ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）、ラウロイルクロライド（０．３７ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ラウロエート（６６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ，７６％収率）を得た。
【００９４】
[α]D23= -19.5 (c 0.94, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.47-7.28 (20H, m), 7.11 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.45-5.41 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.15 (2H, s), 5.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.02 (4H, s), 4.99 (1H, br s), 3.02 (1H, dd, J = 4.6, 18.1 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 2.0, 18.1 Hz), 2.19-2.07 (2H, m), 1.45-1.37 (2H, m), 1.32-1.10 (16H, m), 0.86 (3H, t, J = 5.6 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 173.1, 158.7, 157.9, 155.5, 148.9, 148.7, 137.2, 136.9, 131.1, 128.6-127.1 (Cx14), 119.7, 114.7, 113.6, 100.8, 94.6, 93.8, 77.2, 71,4, 71.3, 70.1, 69.9, 67.5, 34.2, 31.9, 29.62, 29.60, 29.4, 29.3, 29.26, 28.98, 26.0, 24.8, 22.7, 14.1; IR (neat, cm-1) 3065 (m), 3034 (m), 2924 (s), 2855 (s), 2361 (w), 2338 (w), 1950 (w), 1871 (w), 1819 (w), 1782 (s), 1618 (s), 1593 (s), 1518 (s), 1454 (s), 1379 (s), 1269 (s), 1217 (s), 1184 (s), 1152 (s), 1115 (s), 1020 (s), 945 (w), 810 (m), 735 (s); FAB-MS (m/z) 856 (11), 855 ([M+Na]+, 17), 834 (3.6), 833 ([M+H]+, 7.5), 633 (21), 632 (28), 610 (54), 609 (100); FAB-HRMS 計算値 C55H61O7 [M+H]+, 833.4417; 実測値: 833.4448.
【００９５】
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ラウロエートの製造
製造例１の工程１と同様にして、工程２で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ラウロエート（１２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，１１ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色アモルファスの化合物８｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ラウロエート｝（４１ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，６２％）を得た。
【００９６】
[α]D24= -54.0 (c 0.58, EtOH); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6.91 (1H, br s), 6.73 (2H, br s), 5.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.33-5.32 (1H, m), 4.93 (1H, br s), 2.90 (1H, dd, J = 4.7, 17.6 Hz), 2.78 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.19-2.14 (2H, m), 1.44-1.39 (2H, m), 1.30-1.09 (16H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 175.0, 157.83, 157.79, 157.1, 145.99, 145.96, 131.3, 119.0, 115.9, 114.9, 99.1, 96.5, 95.8, 78.2, 69.9, 35.2, 33.1, 30.72, 30.70, 30.51, 30.47, 30.3, 29.9, 26.6, 26.0, 23.7, 14.4; FAB-MS (m/z) 496 (5.5), 495 ([M+Na]+, 17), 494 (5.8), 474 (6.3), 473 ([M+H]+, 20), 275 (13), 274 (55), 273 (100), 272 (22); FAB-HRMS 計算値 C27H37O7 [M+H]+, 473.2539; 実測値: 473.2542.
【００９７】
製造例９：化合物９｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ミリストエート｝の製造
製造例８に記載の化合物８の合成と同様にして、製造例８の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、ミリストイルクロライド（０．３１ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ミリストエート（３６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ，５４％収率）を得た。
【００９８】
[α]D23= -20.4 (c 0.72, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.47-7.30 (20H, m), 7.11 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.46-5.41 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.15 (2H, s), 5.13 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.12 (4H, s), 4.99 (1H, br s), 3.02 (1H, dd, J = 4.6, 16.1 Hz), 2.94 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.19-2.05 (2H, m), 1.42-1.38 (2H, m), 1.29-1.10 (20H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 173.1, 158.7, 157.9, 155.4, 148.8, 148.7, 137.2 (x2), 136.9, 136.8, 131.1, 128.6, 128.5, 128.4 (x2), 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 127.5, 127.4, 127.2, 127.1, 119.7, 114.7, 113.6, 100.8, 94.6, 93.8, 77.2, 71.4, 71.2, 70.1, 69.9, 67.5, 34.2, 31.9, 29.7, 29.63, 29.61 (x2), 29.4, 29.3, 29.2, 29.0, 25.9, 24.8, 22.7, 14.1; IR (neat, cm-1) 2924 (s), 2853 (s), 1732 (s), 1653 (s), 1558 (s), 1456 (s), 1385 (s), 1339 (m), 1151 (s), 1115 (s), 1078 (m), 1028 (m), 902 (w), 810 (w), 733 (m); FAB-MS (m/z) 885 (9.4), 884 (24), 883 ([M+Na]+, 36), 862 (14), 861 ([M+H]+, 29), 860 (7.9), 695 (12), 694 (44), 693 (100); FAB-HRMS 計算値 C57H65O7 [M+H]+, 861.4730; 実測値: 861.4730.
【００９９】
製造例８に記載の化合物８の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ミリストエート（３１２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色アモルファスの化合物９｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ミリストエート｝（１５３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，８５％）を得た。
【０１００】
[α]D25= -38.3 (c 0.38, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.94 (1H, br s), 6.76 (2H, br s), 6.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.33 (1H, br s), 4.96 (1H, br s), 2.92 (1H, dd, J = 4.3, 17.3 Hz), 2.73 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.13-2.10 (2H, m), 1.40-1.36 (2H, m), 1.25-1.08 (20H, m), 0.82 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.5, 157.4, 157.3, 156.5, 145.3 (x2), 130.7, 118.6, 115.3, 114.5, 98.4, 96.2, 95.3, 77.5, 68.9, 34.5, 32.3, 30.4-29.1 (Cx8), 26.2, 25.3, 23.0, 14.2; FAB-MS (m/z) 524 (15), 523 ([M+Na]+, 30), 522 (6.8), 502 (6.0), 501 ([M+H]+, 14), 275 (28), 274 (90), 273 (100), 272 (43); FAB-HRMS 計算値 C29H41O7 [M+H]+, 501.2852; 実測値: 501.2861.
【０１０１】
製造例１０：化合物１０｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−パルミトエート｝の製造
製造例８に記載の化合物８の合成と同様にして、製造例８の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、パルミトイルクロライド（０．３５ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−パルミトエート（４８７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ，７１％収率）を得た。
【０１０２】
[α]D25= -16.1 (c 1.34, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.46-7.27 (20H, m), 7.12 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.29 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.48-5.41 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.14 (2H, s), 5.13 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.01 (4H, s), 4.98 (1H, br s), 3.01 (1H, dd, J = 4.4, 17.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 2.2, 17.8 Hz), 2.19-2.06 (2H, m), 1.45-1.37 (2H, m), 1.35-1.05 (24H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 171.1, 158.7, 157.9, 155.4, 148.8, 148.7, 137.2, 136.84, 136.82, 131.1, 128.54 (x2), 128.48, 128.39 (x2), 127.9, 127.8, 127.74, 127.70, 127.5, 127.3, 127.2, 127.1, 119.6, 114.6, 113.5, 100.8, 94.6, 93.8, 77.1, 71.4, 71.2, 70.0, 69.8, 67.5, 34.2, 31.9, 29.64 (x2), 29.60 (x2), 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 28.9, 25.9, 24.8, 22.7, 21.0, 14.1; IR (neat, cm-1) 3063 (w), 3034 (w), 2923 (s), 2853 (s), 1948 (w), 1809 (w), 1782 (s), 1618 (s), 1593 (s), 1520 (s), 1379 (s), 1184 (s), 1151 (s), 1028 (s), 943 (w), 810 (m), 733 (m); FAB-MS (m/z) 912 (12), 911 ([M+Na]+, 19), 891 (15), 890 ([M+H]+, 21), 889 (7.2), 634 (19), 633 (59), 632 (78), 631 (19), 320 (22), 319 (100); FAB-HRMS 計算値 C59H69O7 [M+H]+, 889.5043; 実測値: 889.5089.
【０１０３】
製造例８に記載の化合物８の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−パルミトエート（４２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色アモルファスの化合物１０｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−パルミトエート｝（１６５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，６６％）を得た。
【０１０４】
[α]D25= -42.0 (c 1.22, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.94 (1H, br s), 6.76 (2H, br s), 6.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.32-5.31 (1H, m), 4.95 (1H, br s), 2.91 (1H, dd, J = 4.9, 17.5 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 2.0, 17.5 Hz), 2.16-2.10 (2H, m), 1.41-1.34 (2H, m), 1.26-1.10 (24H, m), 0.82 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.4, 157.4, 157.2, 156.5, 145.3 (x2), 130.7, 118.6, 115.3, 114.5, 98.4, 96.2, 95.3, 77.5, 68.9, 34.5, 32.3, 30.4-29.2 (Cx10), 26.2, 25.3, 23.0, 14.2; FAB-MS (m/z) 552 (11), 551 ([M+Na]+, 29), 550 (6.1), 530 (4.4), 529 ([M+H]+, 11), 275 (15), 274 (77), 273 (100), 272 (44); FAB-HRMS 計算値 C31H45O7 [M+H]+, 529.3165; 実測値: 529.3167.
【０１０５】
製造例１１：化合物１１｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ステアロエート｝の製造
製造例８に記載の化合物８の合成と同様にして、製造例８の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、ステアロイルクロライド（０．３９ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ステアロエート（５６５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ，８０％収率）を得た。
【０１０６】
[α]D24= -19.8 (c 1.76, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.46-7.29 (20H, m), 7.11 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.45-5.41 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.14 (2H, s), 5.12 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.00 (4H, s), 4.98 (1H, br s), 3.01 (1H, dd, J = 4.4, 17.3 Hz), 2.94 (1H, d, J = 4.4, 17.3 Hz), 2.17-2.04 (2H, m), 1.42-1.39 (2H, m), 1.35-1.10 (28H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 173.1, 158.7, 157.9, 155.4, 148.8, 148.7, 137.2, 136.9, 136.8, 131.1, 128.6, 128.5, 128.4 (x3), 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 127.5, 127.4, 127.2, 127.1, 119.6, 114.7, 113.6, 100.8, 94.6, 93.8, 77.1, 71.4, 71.2, 70.1, 69.9, 67.5, 34.2, 31.9, 29.7-29.6 (Cx8), 29.4, 29.3, 29.2, 29.0, 25.9, 24.8, 22.7, 14.1; IR (neat, cm-1) 3090 (w), 3065 (w), 3034 (w), 2923 (s), 2853 (m), 1950 (w), 1732 (s), 1620 (s), 1593 (s), 1500 (s), 1379 (s), 1271 (m), 1151 (s), 1115 (s), 1028 (m), 947 (w), 903 (w), 810 (m); FAB-MS (m/z) 941 (3.2), 940 ([M+Na]+, 5.3), 919 (12), 918 ([M+H]+, 17), 917 (7.8), 633 (85), 632 (100): FAB-HRMS 計算値 C61H73O7 [M+H]+, 917.5356; 実測値: 917.5403.
【０１０７】
製造例８に記載の化合物８の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ステアロエート（１３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，１１ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、白色粉末の化合物１１｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ステアロエート｝（５０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ，６４％）を得た。
【０１０８】
[α]D25= -19.4 (c 0.32, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 6.92 (1H, s), 6.74 (2H, s), 5.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 2.0, 4.6 Hz), 4.83 (1H, br s), 2.91 (1H, dd, J = 4.6, 17.5 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 2.0, 17.5 Hz), 2.19-2.16 (2H, m), 1.45-1.38 (2H, m), 1.33-1.10 (28H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) 175.1, 157.9, 157.8, 157.1, 146.02, 145.99, 131.4, 119.0, 115.9, 114.9, 99.1, 96.5, 95.8, 78.2, 69.9, 35.2, 33.1, 30.8-30.74 (Cx7), 30.72, 30.52, 30.46, 30.3, 29.9, 26.6, 26.0, 23.7, 14.4; FAB-MS (m/z) 580 (38), 579 ([M+Na]+, 100), 578 (23), 558 (12), 557 ([M+H]+, 29); FAB-HRMS 計算値 C33H49O7 [M+H]+, 557.3478; 実測値: 557.3445.
【０１０９】
製造例１〜製造例１１において製造した化合物１〜化合物１１の化学構造を、以下の表１にまとめて示す。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
試験例１：各種の３−アシル化カテキン、及び、３−アシル化エピカテキンの抗炎症活性の評価
（試験方法）
実験では、マウス耳に予め所定量の化合物１〜化合物１１を塗布後、ＴＰＡ（12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate）によって誘発される炎症性浮腫の重量を測定することで各阻害効果を算出した。
試験は、基本的にCancer Lett. 1984, 25, 177-85頁記載の方法にしたがって行った。詳細に説明すると、ＩＣＲ系マウス（４週令・メスを５匹で実施）の一方の耳に、アセトンに溶かした化合物１〜化合物１１を２５０μｇ塗布して、もう片方の耳にアセトンのみ（コントロール）を塗布する。３０分後、両方の耳にアセトンに溶解したＴＰＡを０．５μｇ塗布する。そして７時間後、両方の耳をパンチで穴を空けて、両方の耳片のＴＰＡによって誘発される炎症性浮腫の重量を測定した。そして以下の計算式を用いて、抗炎症活性を算出した。
【０１１２】
【数１】
【０１１３】
（試験結果）
塗布量を２５０μｇ／耳とした場合の、化合物１〜化合物１１の抗炎症活性を図１に示す。図１から明らかなように、各化合物はそれぞれ、塗布量２５０μｇで炎症を効果的に抑制した。これらの結果より、アシル基の炭素鎖長が長くなるほど抑制活性が強くなることが確認された。なお、化合物４と化合物８の３’，４’，５，７位のフェノール性水酸基をアセチル化した化合物についても同様の評価を行ったところ、フェノール性水酸基をアセチル化することで抗炎症活性は低下する傾向にあることがわかった（データは省略）。
【０１１４】
試験例２：化合物７の抗炎症活性の濃度依存性の評価
（試験方法）
マウスの一方の耳に製造例７で得られた化合物７を３１．２５μｇ、６２．５μｇ、１２５μｇ、２５０μｇそれぞれ塗布し、これ以外は試験例１と同様な実験を行った。
【０１１５】
（試験結果）
図２に示す。図２から明らかなように、化合物７は、濃度依存的に炎症を抑制していることが明らかとなった。これらの実験結果から、化合物１〜化合物１１は抗炎症作用を有するものと認められた。
【０１１６】
製剤例１：錠剤
化合物５を３ｇ、乳糖を８０ｇ、ステアリン酸マグネシウムを１７ｇ、合計１００ｇを均一に混合し、常法に従って錠剤とした。
【０１１７】
製剤例２：顆粒剤
化合物７を５ｇ、澱粉を３７ｇ、乳糖を５８ｇ、合計１００ｇを均一に混合し、常法に従って顆粒剤とした。
【０１１８】
製剤例３：ビスケット
化合物１０を１ｇ、薄力粉を３３ｇ、全卵を１５ｇ、バターを１６ｇ、砂糖を２４ｇ、水を１０ｇ、ベーキングパウダーを１ｇ、合計１００ｇを用い、常法に従ってビスケットとした。
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明は、３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするこれまでにない抗炎症剤を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】実施例における、各種の３−アシル化カテキン、及び、３−アシル化エピカテキンのマウス耳に対する抗炎症活性を調べた結果を示すグラフである。
【図２】化合物７のマウス耳に対する抗炎症活性の濃度依存的な作用を調べた結果を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−アシル化フラバン−３−オール化合物の新規な医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、アトピー性皮膚炎、化学物質過敏症、花粉症など、炎症性疾患の患者数が増大し、社会問題になっている。従来、皮膚炎などの炎症性疾患にはステロイド系の薬剤が多用され、一定の治療効果が認められてきた。しかし、最近ではむしろ、ステロイド剤の過剰使用による副作用が問題とされるようになってきている。また、非ステロイド系の抗炎症剤であるアスピリンや、インドメタシンは、多量に服用することにより、急性の胃潰瘍を発症するなど深刻な副作用を有している。
一方、フラバン−３−オール化合物は、植物中に広く存在し、その中には有用な特性を有する化合物が数多く含まれている。例えば、３位の水酸基にアシル基を導入したフラバン−３−オール化合物の生物活性、及び、その利用に関しては、例えば、下記の非特許文献１において、３位の水酸基に炭素鎖長３〜１８のアシル基を導入した（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピガロカテキン、ＥＧＣ｝の抗腫瘍活性が評価され、炭素鎖長８〜１０のアシル基を導入した誘導体が、（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−ガレート｛（−）−エピガロカテキンガレート、ＥＧＣｇ｝よりも強い活性を持つことが見出されている。また、３位の水酸基にアシル基を導入したフラバン−３−オール化合物の、免疫調節特性を有する化合物としての用途についての特許文献が存在する（下記特許文献１参照）。さらに、３位の水酸基にアシル基を導入したカテキン類が油脂類に対して優れた抗酸化性を有することが知られている（下記特許文献２参照）。しかしながら、３位の水酸基にアシル基を導入したフラバン−３−オール化合物についての抗炎症作用に関する開示は、これまでなされていない。
【特許文献１】特開昭５６−１５４４１５号公報
【特許文献２】特開平６−２７９４３０公報
【非特許文献１】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10, 1673-1675頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、安全性が高く、かつ、抗炎症作用において優れている物質を見出し、新規な抗炎症剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、３位の水酸基にアシル基を導入したフラバン−３−オール化合物が強い抗炎症作用を有することを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、請求項１記載の本発明は、下記の一般式（１）により表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗炎症剤である。
【０００６】
【化４】
【０００７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基を表し、Ｒ4は、直鎖もしくは分岐状のアルキル基を表す）
【０００８】
請求項２記載の本発明は、請求項１記載の抗炎症剤において、有効成分が下記の一般式（２）により表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０００９】
【化５】
【００１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記の通り）
【００１１】
請求項３記載の本発明は、請求項１または２記載の抗炎症剤において、有効成分が下記の一般式（３）により表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
【化６】
【００１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記の通り。ｎは４〜１６の整数を表す）
【発明の効果】
【００１４】
本発明の抗炎症剤は、抗炎症作用において優れているだけでなく、安全性においても問題が無い。したがって、医薬品としての使用はもとより、食品、化粧品などに添加するなど、多様な利用が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明の具体的態様、技術的範囲等について詳しく説明する。
【００１６】
本発明は、３−アシル化フラバン−３−オール化合物が炎症を抑制しうることに基づくものであり、特に、12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate（ＴＰＡ）によって誘発される慢性炎症に対して好適に効果を奏する。
【００１７】
フラバン−３−オール化合物とは、一般的に、式（４）により表される骨格を有する化合物の総称である。
【００１８】
【化７】
【００１９】
本発明の抗炎症剤の有効成分である３−アシル化フラバン−３−オール化合物とは、フラバン−３−オール化合物の３位の水酸基をアシル化した化合物であり、下記の一般式（１）により表される化学構造を有するものである。
【００２０】
【化８】
【００２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基を表し、Ｒ4は、直鎖もしくは分岐状のアルキル基を表す）
【００２２】
ここで、３位の水酸基に導入されるアシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基などの炭素数が２〜２０のものが挙げられる。これらアシル基は直鎖状であっても分岐状であってもどちらでもよい。本発明の抗炎症活性はアシル基の炭素鎖長が長くなるほど強くなる傾向があるため、炭素数が６〜１８であるヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基などを用いることが好ましく、炭素数が１２〜１８であるラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基などを用いることがさらに好ましい。
【００２３】
低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、１−メチルエトキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、プロポキシ基、２−メチルプロポキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数が１〜６のものが挙げられる。低級アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、２，２−ジメチルプロピオニルオキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数が２〜６のものが挙げられる。
【００２４】
一般式（１）で表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物は、２位と３位に不斉炭素を有するので、種々の立体異性体や光学異性体が存在し得るが、本発明の抗炎症剤の有効成分としては、そのいずれであってもよい。
【００２５】
３位の水酸基がアシル化されるフラバン−３−オール化合物の具体例としては、下記の一般式（５）により表される化学構造を有するものが挙げられる。
【００２６】
【化９】
【００２７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記の通り）
【００２８】
一般式（５）により表される化学構造を有するフラバン−３−オール化合物から合成される３−アシル化フラバン−３−オール化合物の具体例としては、以下のような化合物が挙げられる。
【００２９】
（２Ｒ，３Ｓ）−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール｛一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水素原子を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール。
（２Ｓ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール｛一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水素原子を表し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール。
（２Ｓ，３Ｓ）−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール｛一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水素原子を表し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール。
（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール｛一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水素原子を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール。
【００３０】
（２Ｒ，３Ｓ）−４’，５，７−トリヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−アフゼレキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化アフゼレキン。
（２Ｓ，３Ｒ）−４’，５，７−トリヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−アフゼレキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化アフゼレキン。
（２Ｓ，３Ｓ）−４’，５，７−トリヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−エピアフゼレキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピアフゼレキン。
（２Ｒ，３Ｒ）−４’，５，７−トリヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピアフゼレキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピアフゼレキン。
【００３１】
（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−カテキン：一般式（５）においてＲ3は水素原子を表し、Ｒ1、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化カテキン。
（２Ｓ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−カテキン：一般式（５）においてＲ3は水素原子を表し、Ｒ1、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化カテキン。
（２Ｓ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−エピカテキン：一般式（５）においてＲ3は水素原子を表し、Ｒ1、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピカテキン。
（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピカテキン：一般式（５）においてＲ3は水素原子を表し、Ｒ1、Ｒ2は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピカテキン。
【００３２】
（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−ガロカテキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化ガロカテキン。
（２Ｓ，３Ｒ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−ガロカテキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水酸基を示し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化ガロカテキン。
（２Ｓ，３Ｓ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−エピガロカテキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｓを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピガロカテキン。
（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピガロカテキン：一般式（５）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は水酸基を表し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｒを表す｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピガロカテキン。
【００３３】
なお、前記の具体例には、一般式（５）により表されるフラバン−３−オール化合物において、５位（Ｒ5）と７位（Ｒ6）がいずれも水酸基である化合物群しか挙げていないが、本発明はこれに限定されるものではなく、例えば、下記の一般式（６）により表されるフラバン−３−オール化合物のように、５位が水素原子、７位が水酸基である化合物群や、下記の一般式（７）により表されるフラバン−３−オール化合物のように、５位が水酸基、７位が水素原子である化合物群や、下記の一般式（８）により表されるフラバン−３−オール化合物のように、５位と７位がいずれも水素原子である化合物群も含むことができる。
【００３４】
【化１０】
【００３５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記の通り）
【００３６】
【化１１】
【００３７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記の通り）
【００３８】
【化１２】
【００３９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記の通り）
【００４０】
本発明で有効成分として用いる３−アシル化フラバン−３−オール化合物は、特に、天然に存在する化合物であることが好ましく、例えば、３−アシル化アフゼレキン、３−アシル化エピアフゼレキン、３−アシル化カテキン、３−アシル化エピカテキン、３−アシル化ガロカテキン、３−アシル化エピガロカテキンが挙げられる。さらに好ましくは、３−アシル化カテキン、３−アシル化エピカテキンである。
【００４１】
次に、本発明の抗炎症剤の有効成分である３−アシル化フラバン−３−オール化合物の製造方法について説明する。
まず、原料となるフラバン−３−オール化合物について、その代表的な化合物であるカテキン類は、主にツバキ科に属する茶樹（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）から得られる葉、茎、木部、樹皮、根、実、種子のいずれか、あるいはこれらの２種類以上の混合物もしくはそれらの粉砕物から水、熱水、有機溶媒、含水有機溶媒あるいはこれらの混合物などにより抽出することにより得られる。特に、茶生葉あるいはその乾燥物から水、熱水、有機溶媒、含水有機溶媒、これらの混合物などを用いて抽出することにより得られる抽出物自体、或い必要に応じて精製して得られる精製物として得ることが好ましい。カテキン類の精製物に関しては、特公平１−４４２３２号公報、同２−１２４７４号公報、同２−２２７５５号公報、特開平４−２０５８９号公報、同５−２６０９０７号公報、同８−０９１７８号公報などに記載された方法により製造することができ、例えば茶葉を上記の溶媒で抽出して得られた抽出物を、有機溶媒分画や吸着樹脂などを用いて所望の程度に精製することができる。茶以外の植物から抽出する場合も、茶の場合と同様の方法により実施すればよい。また、本発明で使用するカテキン類は市販品を用いてもよく、このような市販品としては、例えば三井農林（株）製「ポリフェノン」、太陽化学（株）製「サンフェノン」、（株）伊藤園製「テアフラン」などを例示することができる。
【００４２】
このようにして得られたフラバン−３−オール化合物の３位をアシル化する方法は、特に限定されるものではなく、一般的によく知られている方法を用いればよい。例えば、下記の一般式（９）により表される容易に入手可能な（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−カテキン：一般式（９）においてＲ7は水酸基を表し、Ｒ8は水素原子を表す｝、及び、（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピカテキン：一般式（９）においてＲ7は水素原子を表し、Ｒ8は水酸基を表す｝を原料として用い、各種の３−アシル化カテキン及び３−アシル化エピカテキンを以下の方法によって合成することができる。
【００４３】
【化１３】
【００４４】
（式中、Ｒ7とＲ8の組み合わせは、Ｒ7が水酸基でＲ8が水素原子であるか、Ｒ7が水素原子でＲ8が水酸基であるかのいずれかである）
【００４５】
【化１４】
【００４６】
（式中、ＲはＲ4と同義）
【００４７】
［第一行程］
本行程は、一般式［Ｉ］で表される公知の３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール化合物（木材学会誌、１９９１，３７，４８８−４９３頁）の３位の水酸基にアシル基を導入し、一般式［ＩＩ］で表される３−アシル化３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン化合物を製造するものである。使用する塩基は、ピリジンやトリエチルアミンなど、通常のアシル化反応に用いることができる塩基であれば如何なる塩基も使用できる。また、この行程に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、好適には塩素系溶媒、特にジクロロメタンが用いられる。
【００４８】
［第二行程］
本行程は、一般式［ＩＩ］で表される３−アシル化３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン化合物の保護基であるベンジル基を脱保護して、一般式［ＩＩＩ］で表される３−アシル化３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール化合物を製造するものである。水素雰囲気化、パラジウムなどの触媒を加えベンジル基を脱保護するが、この行程に用いられる触媒としては、ベンジル基以外の部位に影響を及ぼさないものであれば、如何なる触媒でも使用できるが、公知の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，１２０７３−１２０８１頁）、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃを用いる方法が良い。また、この行程に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、公知の方法（文献）であるＰｄ（ＯＨ）2／Ｃとの組み合わせで用いられるテトラヒドロフラン−メタノール−水の混合溶媒が良い。
【００４９】
この他にも、例えば、ホウ素化合物を用いたカテキン誘導体の合成法（特開昭５７−１１８５８０号公報、特開昭５７−１２０５８４号公報）、トリフルオロ酢酸と酸塩化物を用いる方法（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10, 1673-1675頁）、リパーゼを用いる方法（Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 2000, 10, 577-582頁）等の方法を用いることができる。
【００５０】
本発明の抗炎症剤の用途としては、一般的な炎症による痛みやかゆみの改善を目的とした飲食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の他に、アトピー性皮膚炎の皮膚の炎症に伴うかゆみや炎症及び花粉症に伴う炎症の軽減を目的とした飲食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等としても使用することが出来る。また、汎用化粧品成分による炎症予防を目的とした成分としても用いることが出来る。更に、紙おむつを構成するセンターシートや吸収体等の吸収性物品、お尻ふきやウエットティッシュ等のシート状製品に適当な方法で含浸させることにより、おむつかぶれの予防・改善等の抗炎症機能を付加した製品を得ることも出来る。
【００５１】
本発明の抗炎症剤は、飲食品や医薬品等へ配合した形態で摂取してもよいが、そのまま単独で摂取することもできる。その摂取量は、摂取形態、年齢、体重などにより異なり、特に制限されるものではないが、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／回の摂取が好ましく、０．５ｍｇ〜５０ｍｇ／回の摂取がより好ましい。このとき、１日当たりの摂取回数は１回若しくは数回とする。例えば、注射用製剤の場合、成人で本発明の化合物の重量として１日あたり１ｍｇ〜６０ｍｇの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当である。なお、本発明においては、有効成分となる一般式（１）により表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩を単独で用いてもよいし、２種以上を所望とする混合比で組み合わせて用いてもよい。ここで、３−アシル化フラバン−３−オール化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩や、マグネシウム塩やカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。
【００５２】
本発明の抗炎症剤の投与方法は特に限定されるものではなく種々の方法で投与することができる。
【００５３】
本発明の抗炎症剤を単独で製剤化する場合における製剤形態は、有効成分として前述の３−アシル化フラバン−３−オール化合物を含んでなるものであればどのような形態であってもよく、例えば粉末状、顆粒状、錠剤などの固形状であってもよいし、液状や半固形状などであってもよい。
【００５４】
また、本発明の抗炎症剤は、他の抗炎症剤と併用して用いても何ら問題は生じない。他の抗炎症剤と併用した場合には、より優れた抗炎症効果を期待することができる。
【００５５】
本発明の抗炎症剤を単独で製剤化する場合、あるいは飲食品や医薬品等に配合して利用する場合には、必要に応じて、各種添加剤と適宜組み合わせて用いてもよい。例えば、結合剤、崩壊剤、増量剤、酸化防止剤、着色剤、香料、矯味剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、溶解補助剤、保存剤、糖類、甘味料、酸味料、ビタミン類などの公知の各種添加剤等を適宜に組み合わせて使用することができる。ここに、結合剤としてデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を例示できる。崩壊剤としてはデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等を例として挙げることができる。界面活性剤の例としてラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、蔗糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等を挙げることができる。滑沢剤では、タルク、ロウ類、水素添加植物油、蔗糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等を例示できる。流動性促進剤では、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等を例として挙げることができる。また、注射用製剤として利用する場合は、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレングリコール等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥処理により水分を除き、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。さらに必要に応じて、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤を加えてもよい。
【００５６】
本発明の抗炎症剤の配合対象物である飲食品や医薬品等は、抗炎症剤の有効成分である３−アシル化フラバン−３−オール化合物を配合することができるものであれば、どのような形態であってもよく、例えば水溶液や混濁物や乳化物などの液状形態であっても、ゲル状やペースト状の半固形状形態であっても、粉末や顆粒やカプセルやタブレットなどの固形状形態であってもよい。
【００５７】
飲食品としては、例えば、即席食品類（即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席味噌汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズドライ食品など）、炭酸飲料、柑橘類（グレープフルーツ、オレンジ、レモンなど）の果汁や果汁飲料や果汁入り清涼飲料、柑橘類の果肉飲料や果粒入り果実飲料、トマト、ピーマン、セロリ、ウリ、ニンジン、ジャガイモ、アスパラガスなどの野菜を含む野菜系飲料、豆乳・豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料やタバコなどの嗜好飲料・嗜好品類、パン、マカロニ・スパゲッティ、麺類、ケーキミックス、唐揚げ粉、パン粉、ギョーザの皮などの小麦粉製品、キャラメル・キャンディー、チューイングガム、チョコレート、クッキー・ビスケット、ケーキ・パイ、スナック・クラッカー、和菓子・米菓子・豆菓子、デザート菓子などの菓子類、しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類、甘味料などの基礎調味料、風味調味料、調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類などの複合調味料・食品類、バター、マーガリン類、マヨネーズ類、植物油などの油脂類、牛乳・加工乳、乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料、チーズ、アイスクリーム類、調製粉乳類、クリームなどの乳・乳製品、素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済み冷凍食品などの冷凍食品、水産缶詰め、果実缶詰め・ペースト類、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、水産乾物類、佃煮類などの水産加工品、畜産缶詰め・ペースト類、畜肉缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物・煮豆類、農産乾物類、シリアル（穀物加工品）などの農産加工品、ベビーフード、ふりかけ・お茶漬けのりなどの市販食品などが挙げられる。また、家畜用配合飼料（養牛用飼料、養豚用飼料、養鶏用飼料など）やペットフードなどの動物用飼料であってもよい。
【００５８】
医薬用組成物の形態としては、例えば、錠剤、丸剤、飲用液剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤や、注射剤、外用液剤、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、直腸内投与のための坐剤、吸入剤、点鼻剤、スプレー剤等の非経口剤が挙げられる。
【００５９】
飲食品や医薬品等への本発明の抗炎症剤の配合方法は特に制限されるものではなく、飲食品や医薬品等の調製段階において、この分野で通常知られた慣用的な方法を用いて配合することができる。また、飲食品や医薬品などに対する本発明の抗炎症剤の配合量については特に制限されないが、配合対象となる物品により配合量を適宜設定することが好ましい。一般的には、最終製品中で０．０００１〜５０重量％であればよいが、０．００１〜２０重量％であることが好ましく、さらに０．０１〜１０重量％がより好ましい。飲食品の場合は、最終製品中で０．０００１〜５重量％であればよいが、０．００１〜１重量％であることが好ましく、さらに０．０１〜０．５重量％がより好ましく、特に好ましくは０．０５〜０．５重量％である。
【実施例】
【００６０】
以下に製造例、試験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではない。
【００６１】
製造例１：化合物１｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ヘキサノエート｝の製造
工程１：（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オールの製造
（＋）−カテキン｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｝（２０．０ｇ，０．０６９ｍｏｌ）を蒸留して脱水したＤＭＦ５００ｍＬに溶かし、氷冷しながら炭酸カリウム（５２．４ｇ，０．３８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。１０分間０度で攪拌した後、ベンジルブロミド（５８．９ｇ、０．３４ｍｏｌ）を滴下し、４８時間室温で攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、生じた沈殿を濾過して祖生成物を得た。この組成生物を酢酸エチルに溶解させ、水、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。濾過・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（２３．８ｇ，０．０３７ｍｏｌ，５３％）を得た。
【００６２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.45-7.29 (20H, m), 7.03 (1H, s), 6.95 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.20-5.13 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.99 (2H, s), 4.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.06-3.98 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J = 5.6, 16.3 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 9.0, 16.3 Hz), 1.61 (1H, d, J = 3.9 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 158.8, 157.8, 155.3, 149.3, 149.1, 137.1, 137.0, 136.9, 136.8, 130.8, 128.6, 120.51 (x2), 128.48, 128.44, 128.0, 127.9, 127.8 (x2), 127.52, 127.47, 127.2, 127.1, 120.6, 115.0, 113.8, 102.3, 94.3, 93.8, 81.6, 71.3, 71.2, 71.1, 69.9, 69.2, 27.6.
【００６３】
工程２：（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ヘキサノエートの製造
工程１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を蒸留して脱水したジクロロメタン３０ｍＬに溶かし、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、ヘキサノイルクロライド（０．１６ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え、１２時間室温で攪拌した。水で反応を止め、クロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、無色油状物の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ヘキサノエート（４９５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ，８６％収率）を得た。
【００６４】
[α]D25= +8.8 (c 1.92, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.43-7.25 (20H, m), 6.98 (1H, br s), 6.88 (2H, br s), 6.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.35-5.29 (1H, m), 5.16 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.00 (4H, s), 5.00-4.95 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 5.6, 16.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.5, 16.8 Hz), 2.20-2.10 (2H, m), 1.47-1.39 (2H, m), 1.28-1.05 (4H, m), 0.83 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 172.8, 158.8, 157.7, 154.8, 148.83, 148.75, 137.1, 137.0, 136.8, 131.0, 128.5, 128.44, 128.37, 128.35, 127.9, 127.8, 127.7 (x2), 127.5, 127.3, 127.1 (x3), 119.9, 114.6, 113.3, 101.3, 94.3, 93.6, 78.3, 71.14, 71.05, 69.99, 69.8, 68.6, 34.2, 30.9, 24.4, 24.0, 22.2, 13.8; IR (neat, cm-1) 3065 (m), 3032 (m), 2955 (s), 2932 (s), 2870 (s), 1952 (w), 1871 (w), 1809 (w), 1736 (s), 1630 (s), 1593 (s), 1515 (s), 1379 (m), 1265 (m), 1145 (s), 1028 (m), 910 (w), 850 (w), 812 (m), 754 (s); FAB-MS (m/z) 722 (3.2), 771 ([M+Na]+, 5.1), 750 (13), 749 ([M+H]+, 24), 748 (5.5), 723 (12), 722 (12), 634 (24), 633 (70), 632 (100), 631 (20); FAB-HRMS 計算値 C49H49O7 [M+H]+, 749.3478; 実測値: 749.3480.
【００６５】
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ヘキサノエートの製造
工程２で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ヘキサノエート（３８２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）に溶解し、触媒として２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮し、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色油状物の化合物１｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ヘキサノエート｝（１３１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，６７％）を得た。
【００６６】
[α]D24= +8.7 (c 1.06, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.78 (1H, d, J = 1.7, 6.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 5.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.14 (1H, ddd, J = 5.4, 6.8, 6.8 Hz), 4.82 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 5.4, 16.4 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 6.8, 16.4 Hz), 2.12-2.08 (2H, m), 1.39-1.30 (2H, m), 1.18-1.00 (4H, m), 0.74 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.3, 157.8, 157.0, 155.9, 145.7, 145.6, 130.5, 118.9, 115.6, 114.3, 98.8, 96.1, 95.0, 78.7, 69.9, 34.6, 31.5, 25.1, 24.6, 22.7, 14.0; FAB-MS (m/z) 412 (8.2), 411([M+Na]+, 27), 410 (8.7), 391 (15), 390 (17), 389 ([M+H]+, 59), 388 (9.3), 274 (17), 273 (71), 272 (100), 271 (28); FAB-HRMS 計算値 C21H25O7 [M+H]+, 389.1600; 実測値: 389.1568.
【００６７】
製造例２：化合物２｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オクタノエート｝の製造
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、オクタノイルクロライド（０．２０ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、淡黄色油状物の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オクタノエート（３８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ，６５％収率）を得た。
【００６８】
[α]D24= +8.0 (c 1.64, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.43-7.28 (20H, m), 6.98 (1H, br s), 6.88 (2H, br s), 6.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.20-5.35 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.00 (4H, s), 5,00-4.90 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 5.2, 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.6, 16.9 Hz), 2.26 (2H, m), 1.48-1.41 (2H, m), 1.28-1.14 (8H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 127.9, 158.9, 157.6, 154.9, 148.9, 148.8, 137.2, 137.1, 136.8, 131.1, 128.6, 128.52, 128.45, 128.42 (x2), 128.0, 127.9, 127.8 (x2), 127.6, 127.4, 127.22, 127.19, 119.9, 114.8, 113.4, 101.4, 94.3, 93.7, 78.3, 71.23, 71.18, 70.1, 69.9, 68.7, 34.3, 31.6, 28.7 (x2), 24.8, 24.0, 22.6, 14.0; IR (neat, cm-1) 3065 (w), 3032 (m), 2928 (s), 2859 (m), 1734 (s), 1618 (s), 1593 (s), 1516 (s), 1377 (s), 1265 (s), 1145 (s), 1028 (s), 910 (w), 852 (w), 812 (w), 754 (s); FAB-MS (m/z) 800 (3.1), 799 ([M+Na]+, 6.1), 778 (15), 777 ([M+H]+, 27),776 (6.0), 633 (72), 632 (100), 631 (17); FAB-HRMS 計算値 C51H53O7 [M+H]+, 777.3791; 実測値: 777.3787.
【００６９】
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オクタノエート（２１８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色油状物の化合物２｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オクタノエート｝（１１１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，９６％）を得た。
【００７０】
[α]D25= +7.9 (c 0.34, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.83 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.19 (1H, ddd, J = 5.4, 6.6, 6.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 5.4, 16.4 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 6.8, 16.4 Hz), 2.20-2.12 (2H, m), 1.45-1.38 (2H, m), 1.30-1.10 (8H, m), 0.82 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.5, 158.0, 157.2, 156.1, 145.9, 145.8, 130.7, 119.0, 115.8, 114.5, 98.9, 96.3, 95.2, 78.8, 70.1, 34.8, 32.3, 30.6-29.4 (Cx2), 25.6, 24.7, 23.2, 14.3; FAB-MS (m/z) 440 (10), 439 ([M+Na]+, 28), 438 (6.7), 418 (11), 417 ([M+H]+, 31), 275 (14), 274 (57), 273 (100), 272 (27); FAB-HRMS 計算値 C23H28O7 [M+Na]+, 439.1733; 実測値: 439.1747.
【００７１】
製造例３：化合物３｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ドデカノエート｝の製造
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、ドデカノイルクロライド（０．２４ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、淡黄色油状物の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ドデカノエート（４６８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ，７６％収率）を得た。
【００７２】
[α]D23= +8.5 (c 1.32, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.43-7.25 (20H, m), 6.98 (1H, br s), 6.88 (2H, br s), 6.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.32 (1H, ddd, J = 5.3, 6.6, 9.5 Hz), 5.13 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.99 (4H, s), 4.98 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 5.3, 16.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.6, 16.8 Hz), 2.22-2.09 (2H, m), 11.48-1.41 (2H, m), 1.28-1.10 (12H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 172.9, 158.9, 157.6, 154.8, 148.9, 148.8, 137.2, 137.0, 136.8, 131.0, 128.6, 128.49, 128.43, 128.40 (x2), 128.0, 127.9, 127.7, 127.5, 127.4, 127.19 (x2), 127.17, 119.9, 114.7, 113.3, 101.4, 94.3, 93.7, 78.3, 71.21, 71.15, 70.1, 69.9, 68.7, 34.3, 31.8, 29.3, 29.24, 29.21, 28.9, 24.8, 24.0, 22.6, 14.1; IR (neat, cm-1) 3065 (w), 3032 (w), 2926 (s), 2855 (s), 1950 (w), 1871 (w), 1811 (w), 1734 (s), 1620 (s), 1593 (s), 1498 (s), 1379 (s), 1265 (s), 1180 (s), 1147 (s), 1028 (s), 910 (w), 850 (w), 812 (m), 754 (m); FAB-MS (m/z) 828 (5.6), 827 ([M+Na]+, 7.7), 807 (5.5), 806 (17), 805 ([M+H]+, 29), 804 (6.9), 634 (22), 633 (69), 632 (100), 631 (22); FAB-HRMS 計算値 C53H57O7 [M+H]+, 805.4104; 実測値: 805.4135.
【００７３】
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ドデカノエート（４００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色油状物の化合物３｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ドデカノエート｝（１９０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，８６％）を得た。
【００７４】
[α]D25= +6.5 (c 0.34, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.83 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.19 (1H, ddd, J = 5.3, 6.8, 6.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 5.3, 16.3 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 6.8, 16.3 Hz), 2.18-2.14 (2H, m), 1.45-1.35 (2H, m), 1.25-1.10 (12H, m), 0.82 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.3, 157.8, 157.1, 155.9, 145.71, 145.66, 130.56, 118.8, 115.6, 114.3, 98.8, 96.1, 95.0, 78.7, 69.9, 34.6, 32.3, 30.4-29.2 (Cx4), 25.4, 24.5, 23.1, 14.2; FAB-MS (m/z) 468 (11), 467 ([M+Na]+, 29), 466 (6.7), 446 (8.8), 445 ([M+H]+, 21), 275 (16), 274 (59), 273 (100), 272 (30); FAB-HRMS 計算値 C25H33O7 [M+H]+, 445.2226; 実測値: 445.2213.
【００７５】
製造例４：化合物４｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ラウロエート｝の製造
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（７３９ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）、ラウロイルクロライド（０．３９ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ラウロエート（７１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ，７６％収率）を得た。
【００７６】
[α]D25= +8.7 (c 2.78, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.42-7.24 (20H, m), 6.98 (1H, s), 6.87 (2H, s), 6.25 (1H, br s), 6.24 (1H, br s), 5.32 (1H, dt, J = 5.1, 6.8 Hz), 5.12 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.98 (4H, s), 4.97 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 5.1, 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.8, 16.9 Hz), 2.21-2.10 (2H, m), 1.47-1.10 (21H, m); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 172.9, 158.9, 157.7, 154.9, 148.93, 148.88, 137.2, 137.1, 136.7, 131.1, 128.6, 128.53, 128.49, 128.46, 128.0, 127.9, 127.8 (x2), 127.6, 127.4, 127.23, 127.22, 120.0, 114.8, 113.4, 101.5, 94.4, 93.7, 78.3, 71.24, 71.18, 70.1, 69.9, 68.7, 60.4, 34.3, 31.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.0, 24.8, 22.7, 14.2, 14.1; IR (neat, cm-1) 3065 (w), 3032 (m), 2926 (s), 2855 (s), 2361 (w), 1950 (w), 1869 (w), 1809 (w), 1736 (s), 1680 (s), 1593 (s), 1514 (s), 1454 (s), 1377 (s), 1263 (s), 1219 (s), 1180 (s), 1147 (s), 1028 (s), 910 (w), 851 (w), 810 (m), 735 (s); FAB-MS (m/z) 856 (4.6), 855 ([M+Na]+, 6.0), 835 (6,5), 834 (17), 833 ([M+H]+, 29), 832 (7.1), 831 (8.8), 634 (24), 633 (69), 632 (100), 631 (21); FAB-HRMS 計算値 C55H61O7 [M+H]+, 実測値; found: 833.4401.
【００７７】
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ラウロエート（９１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，１１ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色アモルファスの化合物４｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ラウロエート｝（３４ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ，６５％）を得た。
【００７８】
[α]D23= +3.5 (c 0.68, EtOH); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 6.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 5.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5.19 (1H, ddd, J = 5.4, 6.8, 7.1 Hz), 4.85 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 5.4, 16.4 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 7.1, 16.4 Hz), 2.19 (2H, m), 1.48-1.39 (2H, m), 1.35-1.13 (6H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 174.7, 158.1, 157.6, 156.6, 146.4, 146.3, 131.1, 119.5, 116.1, 114.8, 96.7, 96.5, 95.5, 79.6, 70.9, 35.2, 33.1, 30.7 (x2), 30.51, 30.48, 30.3, 30.0, 26.0, 25.1, 23.7, 14.5; FAB-MS (m/z) 496 (3.4), 495 ([M+Na]+, 9.9), 474 (3.8), 473 ([M+H]+, 11), 392 (7.9), 391 (27), 330 (27), 329 (100); FAB-HRMS 計算値 C27H37O7 [M+H]+, 473.2539; 実測値: 473.2571.
【００７９】
製造例５：化合物５｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ミリストエート｝の製造
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（８８６ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．５７ｍＬ，４．０８ｍｍｏｌ）、ミリストイルクロライド（０．５６ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ミリストエート（８４６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ，７２％収率）を得た。
【００８０】
[α]D23= +8.6 (c 0.72, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.43-7.24 (20H, m), 6.97 (1H, br s), 6.88 (1H, br s), 6.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.31 (1H, ddd, J = 5.3, 6.6, 6.8 Hz), 5.13 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.00 (4H, s), 4.97 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 5.3, 16.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.8, 16.8 Hz), 2.22-2.09 (2H, m), 1.47-1.42 (2H, m), 1.35-1.10 (20H, m), 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 172.9, 158.9, 157.6, 154.8, 148.9, 148.8, 137.2, 137.0, 136.8, 131.0, 128.6, 128.5, 128.44, 128.40, 128.0, 127.9, 127.7 (x2), 127.5, 127.4 (x2), 127.20, 127.17, 119.9, 114.7, 113.4, 101.4, 94.3, 93.7, 78.3, 71.22, 71.15, 70.1, 69.9, 68.7, 34.3, 31.9 (x2), 29.7, 29.6 (x2), 29.4, 29.3, 29.2, 28.9, 24.8, 24.0, 22.7, 14.1; IR (neat, cm-1) 3065 (w), 3032 (w), 2926 (s), 2855 (s), 1736 (s), 1620 (s), 1593 (s), 1376 (m), 1265 (m), 1146 (s), 1028 (m), 910 (w), 850 (w), 810 (w), 735 (m); FAB-MS (m/z) 884 ([M+Na]+, 8.1), 883 (13.1), 862 (16), 861 ([M+H]+, 28), 860 (7.6), 634 (25), 633 (69), 632 (100), 631 (20); FAB-HRMS 計算値 C57H65O7 [M+H]+, 861.4730; 実測値: 861.4737.
【００８１】
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ミリストエート（５００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色アモルファスの化合物５｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ミリストエート｝（２１２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
【００８２】
[α]D25= +6.3 (c 1.46, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.80 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 5.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.18 (1H, ddd, J = 5.4, 6.4, 6.6 Hz), 4.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 5.4, 16.4 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 6.6, 16.4 Hz), 2.19-2.12 (2H, m), 1.43-1.37 (2H, m), 1.25-1.15 (20H, m), 0.79 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.5, 157.4, 156.8, 155.7, 145.5, 130.4, 118.7, 115.6, 114.2, 98.7, 96.0, 95.0, 78.4, 69.7, 34.5, 32.2, 30.4-29.2 (Cx9), 25.2, 24.2, 22.9, 14.1; FAB-MS (m/z) 524 (17), 523 ([M+Na]+, 34), 522 (7.4), 502 (8.7), 501 ([M+H]+, 18), 275 (21), 274 (72), 273 (100). 171 (29); FAB-HRMS 計算値 C29H41O7 [M+H]+, 501.2852; 実測値: 501.2879.
【００８３】
製造例６：化合物６｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−パルミトエート｝の製造
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（６９６ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．４５ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）、パルミトイルクロライド（０．４９ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−パルミトエート（６８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ，７２％収率）を得た。
【００８４】
[α]D24= +7.4 (c 0.74, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.51-7.25 (20H, m), 6.97 (1H, br s), 6.88 (2H, br s), 6.26 (1H, d, J = 1H, d, J = 2.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.32 (1H, dt, J = 5.4, 6.8 Hz), 5.13 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.00 (4H, s), 4.98 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 5.4, 16.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.8, 16.8 Hz), 2.22-2.09 (2H, m), 1.48-1.42 (2H, m), 1.35-1.10 (24H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 172.9, 158.9, 157.6, 154.8, 148.9, 148.8, 137.2, 137.0, 136.8, 131.0, 128.6, 128.5, 128.42, 128.40, 128.0, 127.9, 127.7 (x2), 127.5, 127.4 (x2), 127.20,127.18, 119.9, 114.7, 113.3, 101.4, 94.3, 93.7, 78.3, 71.21, 71.15, 70.1, 69.9, 68.7, 34.3, 31.9, 29.3 (x3), 29.6 (x3), 29.4, 29.3, 29.2, 28.9, 24.8, 24.0, 22.7, 14.1; IR (neat, cm-1) 3065 (w), 3032 (w), 2924 (s), 2853 (s), 1736 (m), 1618 (m), 1593 (m), 1514 (m), 1377 (m), 1265 (m), 1146 (s), 1028 (m), 910 (w), 850 (w), 810 (w), 735 (m); FAB-MS (m/z) 912 (7.9), 911 ([M+Na]+, 11), 891 (12), 890 ([M+H]+, 19), 634 (18), 633 (58), 632 (75), 631 (23), 321 (27), 319 (100); FAB-HRMS 計算値 C59H69O7 [M+H]+, 889.5043; 実測値: 889.5082.
【００８５】
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−パルミトエート（４００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、白色粉末の化合物６｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−パルミトエート｝（１８８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，７９％）を得た。
【００８６】
[α]D25= +6.1 (c 1.14, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.18 (1H, ddd, J = 5.4, 6.5, 6.6 Hz), 4.86 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 5.4, 16.4 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 6.5, 16.4 Hz), 2.21-2.13 (2H, m), 1.44-1.37 (2H, m), 1.30-1.10 (24H, m), 0.81 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.4, 157.5, 156.9, 155.7, 145.6, 145.5, 130.4, 118.7, 115.6, 114.2, 98.7, 96.1, 95.0, 78.5, 69.8, 34.5, 32.3, 30.4-29.2 (Cx10), 25.3, 24.3, 23.0, 14.1; FAB-MS (m/z) 552 (10), 551 ([M+Na]+, 30), 550 (6.3), 530 (3.8), 529 ([M+H]+, 11), 275 (12), 274 (62), 273 (100); FAB-HRMS 計算値 C31H45O7 [M+H]+, 529.3165; 実測値: 529.3143.
【００８７】
製造例７：化合物７｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ステアロエート｝の製造
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、ステアロイルクロライド（０．３９ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ステアロエート（７０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ，１００％収率）を得た。
【００８８】
[α]D25= + 6.7 (c 2.70, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.43-7.25 (20H, m), 6.97 (1H, br s), 6.88 (2H, br s), 6.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.32 (1H, ddd, J = 5.4, 6.6, 6.8 Hz), 5.13 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.00 (4H, s), 4.98 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 5.4, 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.8, 16.9 Hz), 2.22-2.09 (2H, m), 1.48-1.42 (2H, m), 1.30-1.10 (28H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 172.9, 158.9, 158.6, 154.8, 148.9, 148.8, 137.2, 137.0, 136.8, 130.0, 128.54, 128.48, 128.41, 128.40 (x2), 127.94, 127.85, 127.7 (x2), 127.5, 127.4, 127.2 (x2), 119.9, 114.7, 113.3, 101.3, 94.3, 93.7, 78.3, 71.2, 71.1, 70.0, 69.9, 68.7, 34.2, 31.9, 29.7 (x8), 29.4, 29.3, 29.2, 28.9, 24.8, 24.0, 22.7, 14.1; IR (neat, cm-1) 3065 (w), 3032 (w), 2924 (s), 2853 (s), 2363 (w), 1736 (m), 1618 (m), 1593 (m), 1500 (m), 1379 (m), 1265 (m), 1145 (s), 1028 (m), 910 (w), 850 (w), 810 (w), 735 (m); FAB-MS (m/z) 941 (1.2), 940 ([M+Na]+, 1.5), 919 (4.4), 918 ([M+H]+, 7.0), 634 (22), 633 (51), 632 (50), 631 (23), 543 (19), 542 (32), 541 (62), 540 (18), 321 (24), 320 (100); FAB-HRMS 計算値 C61H73O7 [M+H]+, 917.5356; 実測値: 917.5388.
【００８９】
製造例１に記載の化合物１の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ステアロエート（３８５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、白色粉末の化合物７｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ステアロエート｝（２１４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，９０％）を得た。
【００９０】
[α]D24= +4.0 (c 1.18, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.19 (1H, ddd, J = 5.3, 6.5, 6.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 5.3, 16.3 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 6.5, 16.3 Hz), 2.21-2.13 (2H, m), 1.45-1.38 (2H, m), 1.30-1.10 (28H, m), 0.82 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.3, 157.7, 157.0, 155.8, 145.65, 145.61, 130.5, 118.8, 115.6, 114.3, 98.8, 96.1, 95.0, 78.6, 69.8, 34.6, 32.3, 30.4-29.2 (Cx12), 25.3, 24.4, 23.1, 14.2; FAB-MS (m/z) 580 (15), 579 ([M+Na]+, 36), 578 (8.4), 558 (4.3), 557 ([M+H]+, 11), 275 (15), 274 (66), 273 (100), 272 (41); FAB-HRMS 計算値 C33H49O7 [M+H]+, 557.3478; 実測値: 557.3441.
【００９１】
製造例８：化合物８｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ラウロエート｝の製造
工程１：（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オールの製造
製造例１の工程１と同様にして、（−）−エピカテキン｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｝（１０．０ｇ，０．０３５ｍｏｌ）を蒸留して脱水したＤＭＦ５００ｍＬに溶かし、氷冷しながら炭酸カリウム（２６．２ｇ，０．１９ｍｏｌ）を少しずつ加えた。１０分間０度で攪拌した後、ベンジルブロミド（２９．５ｇ、０．１７ｍｏｌ）を滴下し、４８時間室温で攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、生じた沈殿を濾過して祖生成物を得た。この組成生物を酢酸エチルに溶解させ、水、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。濾過・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（１０．２ｇ，０．０１６ｍｏｌ，４５％）を得た。
【００９２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.46-7.26 (20H, m), 7.14 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.18 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.13-4.98 (2H, m), 5.00 (2H, s), 4.89 (1H, br s), 4.24-4.23 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J = 2.0, 17.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 4.4, 17.4 Hz), 1.68 (1H, d, J = 5.6 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 158.8, 158.3, 155.2, 149.0, 148.8, 137.2, 137.1, 137.0, 136.9, 131.4, 128.6, 128.50, 128.47, 128.45, 128.0, 127.9, 127.83, 127.79, 127.52, 127.48, 127.24, 127.19, 119.5, 115.1, 113.5, 100.9, 94.7, 94.0, 78.3, 71.4, 71.3, 70.1, 69.9, 66.3, 28.2.
【００９３】
工程２：（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ラウロエートの製造
製造例１の工程１と同様にして、工程１で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（６９２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３０ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）、ラウロイルクロライド（０．３７ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ラウロエート（６６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ，７６％収率）を得た。
【００９４】
[α]D23= -19.5 (c 0.94, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.47-7.28 (20H, m), 7.11 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.45-5.41 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.15 (2H, s), 5.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.02 (4H, s), 4.99 (1H, br s), 3.02 (1H, dd, J = 4.6, 18.1 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 2.0, 18.1 Hz), 2.19-2.07 (2H, m), 1.45-1.37 (2H, m), 1.32-1.10 (16H, m), 0.86 (3H, t, J = 5.6 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 173.1, 158.7, 157.9, 155.5, 148.9, 148.7, 137.2, 136.9, 131.1, 128.6-127.1 (Cx14), 119.7, 114.7, 113.6, 100.8, 94.6, 93.8, 77.2, 71,4, 71.3, 70.1, 69.9, 67.5, 34.2, 31.9, 29.62, 29.60, 29.4, 29.3, 29.26, 28.98, 26.0, 24.8, 22.7, 14.1; IR (neat, cm-1) 3065 (m), 3034 (m), 2924 (s), 2855 (s), 2361 (w), 2338 (w), 1950 (w), 1871 (w), 1819 (w), 1782 (s), 1618 (s), 1593 (s), 1518 (s), 1454 (s), 1379 (s), 1269 (s), 1217 (s), 1184 (s), 1152 (s), 1115 (s), 1020 (s), 945 (w), 810 (m), 735 (s); FAB-MS (m/z) 856 (11), 855 ([M+Na]+, 17), 834 (3.6), 833 ([M+H]+, 7.5), 633 (21), 632 (28), 610 (54), 609 (100); FAB-HRMS 計算値 C55H61O7 [M+H]+, 833.4417; 実測値: 833.4448.
【００９５】
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ラウロエートの製造
製造例１の工程１と同様にして、工程２で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ラウロエート（１２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，１１ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色アモルファスの化合物８｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ラウロエート｝（４１ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，６２％）を得た。
【００９６】
[α]D24= -54.0 (c 0.58, EtOH); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6.91 (1H, br s), 6.73 (2H, br s), 5.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.33-5.32 (1H, m), 4.93 (1H, br s), 2.90 (1H, dd, J = 4.7, 17.6 Hz), 2.78 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.19-2.14 (2H, m), 1.44-1.39 (2H, m), 1.30-1.09 (16H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 175.0, 157.83, 157.79, 157.1, 145.99, 145.96, 131.3, 119.0, 115.9, 114.9, 99.1, 96.5, 95.8, 78.2, 69.9, 35.2, 33.1, 30.72, 30.70, 30.51, 30.47, 30.3, 29.9, 26.6, 26.0, 23.7, 14.4; FAB-MS (m/z) 496 (5.5), 495 ([M+Na]+, 17), 494 (5.8), 474 (6.3), 473 ([M+H]+, 20), 275 (13), 274 (55), 273 (100), 272 (22); FAB-HRMS 計算値 C27H37O7 [M+H]+, 473.2539; 実測値: 473.2542.
【００９７】
製造例９：化合物９｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ミリストエート｝の製造
製造例８に記載の化合物８の合成と同様にして、製造例８の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、ミリストイルクロライド（０．３１ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ミリストエート（３６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ，５４％収率）を得た。
【００９８】
[α]D23= -20.4 (c 0.72, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.47-7.30 (20H, m), 7.11 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.46-5.41 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.15 (2H, s), 5.13 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.12 (4H, s), 4.99 (1H, br s), 3.02 (1H, dd, J = 4.6, 16.1 Hz), 2.94 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.19-2.05 (2H, m), 1.42-1.38 (2H, m), 1.29-1.10 (20H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 173.1, 158.7, 157.9, 155.4, 148.8, 148.7, 137.2 (x2), 136.9, 136.8, 131.1, 128.6, 128.5, 128.4 (x2), 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 127.5, 127.4, 127.2, 127.1, 119.7, 114.7, 113.6, 100.8, 94.6, 93.8, 77.2, 71.4, 71.2, 70.1, 69.9, 67.5, 34.2, 31.9, 29.7, 29.63, 29.61 (x2), 29.4, 29.3, 29.2, 29.0, 25.9, 24.8, 22.7, 14.1; IR (neat, cm-1) 2924 (s), 2853 (s), 1732 (s), 1653 (s), 1558 (s), 1456 (s), 1385 (s), 1339 (m), 1151 (s), 1115 (s), 1078 (m), 1028 (m), 902 (w), 810 (w), 733 (m); FAB-MS (m/z) 885 (9.4), 884 (24), 883 ([M+Na]+, 36), 862 (14), 861 ([M+H]+, 29), 860 (7.9), 695 (12), 694 (44), 693 (100); FAB-HRMS 計算値 C57H65O7 [M+H]+, 861.4730; 実測値: 861.4730.
【００９９】
製造例８に記載の化合物８の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ミリストエート（３１２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色アモルファスの化合物９｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ミリストエート｝（１５３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，８５％）を得た。
【０１００】
[α]D25= -38.3 (c 0.38, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.94 (1H, br s), 6.76 (2H, br s), 6.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.33 (1H, br s), 4.96 (1H, br s), 2.92 (1H, dd, J = 4.3, 17.3 Hz), 2.73 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.13-2.10 (2H, m), 1.40-1.36 (2H, m), 1.25-1.08 (20H, m), 0.82 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.5, 157.4, 157.3, 156.5, 145.3 (x2), 130.7, 118.6, 115.3, 114.5, 98.4, 96.2, 95.3, 77.5, 68.9, 34.5, 32.3, 30.4-29.1 (Cx8), 26.2, 25.3, 23.0, 14.2; FAB-MS (m/z) 524 (15), 523 ([M+Na]+, 30), 522 (6.8), 502 (6.0), 501 ([M+H]+, 14), 275 (28), 274 (90), 273 (100), 272 (43); FAB-HRMS 計算値 C29H41O7 [M+H]+, 501.2852; 実測値: 501.2861.
【０１０１】
製造例１０：化合物１０｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−パルミトエート｝の製造
製造例８に記載の化合物８の合成と同様にして、製造例８の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、パルミトイルクロライド（０．３５ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−パルミトエート（４８７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ，７１％収率）を得た。
【０１０２】
[α]D25= -16.1 (c 1.34, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.46-7.27 (20H, m), 7.12 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.29 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.48-5.41 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.14 (2H, s), 5.13 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.01 (4H, s), 4.98 (1H, br s), 3.01 (1H, dd, J = 4.4, 17.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 2.2, 17.8 Hz), 2.19-2.06 (2H, m), 1.45-1.37 (2H, m), 1.35-1.05 (24H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 171.1, 158.7, 157.9, 155.4, 148.8, 148.7, 137.2, 136.84, 136.82, 131.1, 128.54 (x2), 128.48, 128.39 (x2), 127.9, 127.8, 127.74, 127.70, 127.5, 127.3, 127.2, 127.1, 119.6, 114.6, 113.5, 100.8, 94.6, 93.8, 77.1, 71.4, 71.2, 70.0, 69.8, 67.5, 34.2, 31.9, 29.64 (x2), 29.60 (x2), 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 28.9, 25.9, 24.8, 22.7, 21.0, 14.1; IR (neat, cm-1) 3063 (w), 3034 (w), 2923 (s), 2853 (s), 1948 (w), 1809 (w), 1782 (s), 1618 (s), 1593 (s), 1520 (s), 1379 (s), 1184 (s), 1151 (s), 1028 (s), 943 (w), 810 (m), 733 (m); FAB-MS (m/z) 912 (12), 911 ([M+Na]+, 19), 891 (15), 890 ([M+H]+, 21), 889 (7.2), 634 (19), 633 (59), 632 (78), 631 (19), 320 (22), 319 (100); FAB-HRMS 計算値 C59H69O7 [M+H]+, 889.5043; 実測値: 889.5089.
【０１０３】
製造例８に記載の化合物８の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−パルミトエート（４２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、無色アモルファスの化合物１０｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−パルミトエート｝（１６５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，６６％）を得た。
【０１０４】
[α]D25= -42.0 (c 1.22, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 6.94 (1H, br s), 6.76 (2H, br s), 6.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.32-5.31 (1H, m), 4.95 (1H, br s), 2.91 (1H, dd, J = 4.9, 17.5 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 2.0, 17.5 Hz), 2.16-2.10 (2H, m), 1.41-1.34 (2H, m), 1.26-1.10 (24H, m), 0.82 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3-D2O, 10 : 1) 173.4, 157.4, 157.2, 156.5, 145.3 (x2), 130.7, 118.6, 115.3, 114.5, 98.4, 96.2, 95.3, 77.5, 68.9, 34.5, 32.3, 30.4-29.2 (Cx10), 26.2, 25.3, 23.0, 14.2; FAB-MS (m/z) 552 (11), 551 ([M+Na]+, 29), 550 (6.1), 530 (4.4), 529 ([M+H]+, 11), 275 (15), 274 (77), 273 (100), 272 (44); FAB-HRMS 計算値 C31H45O7 [M+H]+, 529.3165; 実測値: 529.3167.
【０１０５】
製造例１１：化合物１１｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ステアロエート｝の製造
製造例８に記載の化合物８の合成と同様にして、製造例８の工程１で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、ステアロイルクロライド（０．３９ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ステアロエート（５６５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ，８０％収率）を得た。
【０１０６】
[α]D24= -19.8 (c 1.76, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.46-7.29 (20H, m), 7.11 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.45-5.41 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.14 (2H, s), 5.12 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.00 (4H, s), 4.98 (1H, br s), 3.01 (1H, dd, J = 4.4, 17.3 Hz), 2.94 (1H, d, J = 4.4, 17.3 Hz), 2.17-2.04 (2H, m), 1.42-1.39 (2H, m), 1.35-1.10 (28H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 173.1, 158.7, 157.9, 155.4, 148.8, 148.7, 137.2, 136.9, 136.8, 131.1, 128.6, 128.5, 128.4 (x3), 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 127.5, 127.4, 127.2, 127.1, 119.6, 114.7, 113.6, 100.8, 94.6, 93.8, 77.1, 71.4, 71.2, 70.1, 69.9, 67.5, 34.2, 31.9, 29.7-29.6 (Cx8), 29.4, 29.3, 29.2, 29.0, 25.9, 24.8, 22.7, 14.1; IR (neat, cm-1) 3090 (w), 3065 (w), 3034 (w), 2923 (s), 2853 (m), 1950 (w), 1732 (s), 1620 (s), 1593 (s), 1500 (s), 1379 (s), 1271 (m), 1151 (s), 1115 (s), 1028 (m), 947 (w), 903 (w), 810 (m); FAB-MS (m/z) 941 (3.2), 940 ([M+Na]+, 5.3), 919 (12), 918 ([M+H]+, 17), 917 (7.8), 633 (85), 632 (100): FAB-HRMS 計算値 C61H73O7 [M+H]+, 917.5356; 実測値: 917.5403.
【０１０７】
製造例８に記載の化合物８の合成と同様にして、（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−ステアロエート（１３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，１１ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、目的物である、白色粉末の化合物１１｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ステアロエート｝（５０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ，６４％）を得た。
【０１０８】
[α]D25= -19.4 (c 0.32, CH3COCH3); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 6.92 (1H, s), 6.74 (2H, s), 5.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 2.0, 4.6 Hz), 4.83 (1H, br s), 2.91 (1H, dd, J = 4.6, 17.5 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 2.0, 17.5 Hz), 2.19-2.16 (2H, m), 1.45-1.38 (2H, m), 1.33-1.10 (28H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) 175.1, 157.9, 157.8, 157.1, 146.02, 145.99, 131.4, 119.0, 115.9, 114.9, 99.1, 96.5, 95.8, 78.2, 69.9, 35.2, 33.1, 30.8-30.74 (Cx7), 30.72, 30.52, 30.46, 30.3, 29.9, 26.6, 26.0, 23.7, 14.4; FAB-MS (m/z) 580 (38), 579 ([M+Na]+, 100), 578 (23), 558 (12), 557 ([M+H]+, 29); FAB-HRMS 計算値 C33H49O7 [M+H]+, 557.3478; 実測値: 557.3445.
【０１０９】
製造例１〜製造例１１において製造した化合物１〜化合物１１の化学構造を、以下の表１にまとめて示す。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
試験例１：各種の３−アシル化カテキン、及び、３−アシル化エピカテキンの抗炎症活性の評価
（試験方法）
実験では、マウス耳に予め所定量の化合物１〜化合物１１を塗布後、ＴＰＡ（12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate）によって誘発される炎症性浮腫の重量を測定することで各阻害効果を算出した。
試験は、基本的にCancer Lett. 1984, 25, 177-85頁記載の方法にしたがって行った。詳細に説明すると、ＩＣＲ系マウス（４週令・メスを５匹で実施）の一方の耳に、アセトンに溶かした化合物１〜化合物１１を２５０μｇ塗布して、もう片方の耳にアセトンのみ（コントロール）を塗布する。３０分後、両方の耳にアセトンに溶解したＴＰＡを０．５μｇ塗布する。そして７時間後、両方の耳をパンチで穴を空けて、両方の耳片のＴＰＡによって誘発される炎症性浮腫の重量を測定した。そして以下の計算式を用いて、抗炎症活性を算出した。
【０１１２】
【数１】
【０１１３】
（試験結果）
塗布量を２５０μｇ／耳とした場合の、化合物１〜化合物１１の抗炎症活性を図１に示す。図１から明らかなように、各化合物はそれぞれ、塗布量２５０μｇで炎症を効果的に抑制した。これらの結果より、アシル基の炭素鎖長が長くなるほど抑制活性が強くなることが確認された。なお、化合物４と化合物８の３’，４’，５，７位のフェノール性水酸基をアセチル化した化合物についても同様の評価を行ったところ、フェノール性水酸基をアセチル化することで抗炎症活性は低下する傾向にあることがわかった（データは省略）。
【０１１４】
試験例２：化合物７の抗炎症活性の濃度依存性の評価
（試験方法）
マウスの一方の耳に製造例７で得られた化合物７を３１．２５μｇ、６２．５μｇ、１２５μｇ、２５０μｇそれぞれ塗布し、これ以外は試験例１と同様な実験を行った。
【０１１５】
（試験結果）
図２に示す。図２から明らかなように、化合物７は、濃度依存的に炎症を抑制していることが明らかとなった。これらの実験結果から、化合物１〜化合物１１は抗炎症作用を有するものと認められた。
【０１１６】
製剤例１：錠剤
化合物５を３ｇ、乳糖を８０ｇ、ステアリン酸マグネシウムを１７ｇ、合計１００ｇを均一に混合し、常法に従って錠剤とした。
【０１１７】
製剤例２：顆粒剤
化合物７を５ｇ、澱粉を３７ｇ、乳糖を５８ｇ、合計１００ｇを均一に混合し、常法に従って顆粒剤とした。
【０１１８】
製剤例３：ビスケット
化合物１０を１ｇ、薄力粉を３３ｇ、全卵を１５ｇ、バターを１６ｇ、砂糖を２４ｇ、水を１０ｇ、ベーキングパウダーを１ｇ、合計１００ｇを用い、常法に従ってビスケットとした。
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明は、３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするこれまでにない抗炎症剤を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】実施例における、各種の３−アシル化カテキン、及び、３−アシル化エピカテキンのマウス耳に対する抗炎症活性を調べた結果を示すグラフである。
【図２】化合物７のマウス耳に対する抗炎症活性の濃度依存的な作用を調べた結果を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（１）により表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗炎症剤。
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基を表し、Ｒ4は、直鎖もしくは分岐状のアルキル基を表す）
【請求項２】
有効成分が下記の一般式（２）により表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩である請求項１記載の抗炎症剤。
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記の通り）
【請求項３】
有効成分が下記の一般式（３）により表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩である請求項１または２記載の抗炎症剤。
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記の通り。ｎは４〜１６の整数を表す）
【請求項１】
下記の一般式（１）により表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗炎症剤。
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基を表し、Ｒ4は、直鎖もしくは分岐状のアルキル基を表す）
【請求項２】
有効成分が下記の一般式（２）により表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩である請求項１記載の抗炎症剤。
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記の通り）
【請求項３】
有効成分が下記の一般式（３）により表される３−アシル化フラバン−３−オール化合物またはその薬学的に許容される塩である請求項１または２記載の抗炎症剤。
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記の通り。ｎは４〜１６の整数を表す）
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００８−１１５０７９（Ｐ２００８−１１５０７９Ａ）
【公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−６９０３８（Ｐ２００５−６９０３８）
【出願日】平成１７年３月１１日（２００５．３．１１）
【出願人】（３０３０４４７１２）三井農林株式会社 (72)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１１日（２００５．３．１１）
【出願人】（３０３０４４７１２）三井農林株式会社 (72)
【Ｆターム（参考）】
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