抗炎症性２−オキソチアゾールおよび２−オキソオキサゾール
【課題】
【解決手段】慢性炎症状態の治療において用いられる、式（Ｉ）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロ、ハロＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキルＣ6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＯＣＯＣ1-6アルキルまたは、酸性基（例えば、カルボキシル基、ホスフェート基、ホスフィナート基、サルフェート基、スルホネート基またはテトラゾリル基を含む基）であり；
Ｒ2は、Ｒ1について定義されたとおりであるか、または、Ｒ1とＲ2は、一緒になって、４以下の基Ｒ5により任意に置換された６員芳香環を形成してもよく；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ（好ましくはフッ素）またはC（ハロ）3（好ましくはＣＦ3）であり；
各Ｒ5は、Ｒ1について定義したとおりであり；
Ｖ1は、共有結合またはＣ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ1は存在しないか、または、Ｃ5-10環状基もしくはＣ5-15芳香族基であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記Ｃ1-20アルキルまたはＣ2-20アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、基Ｖ1Ｍ1Ｒ4は全体として、前記Ｃ（Ｒ3）基から少なくとも４つの骨格原子を提供する。］
【解決手段】慢性炎症状態の治療において用いられる、式（Ｉ）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロ、ハロＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキルＣ6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＯＣＯＣ1-6アルキルまたは、酸性基（例えば、カルボキシル基、ホスフェート基、ホスフィナート基、サルフェート基、スルホネート基またはテトラゾリル基を含む基）であり；
Ｒ2は、Ｒ1について定義されたとおりであるか、または、Ｒ1とＲ2は、一緒になって、４以下の基Ｒ5により任意に置換された６員芳香環を形成してもよく；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ（好ましくはフッ素）またはC（ハロ）3（好ましくはＣＦ3）であり；
各Ｒ5は、Ｒ1について定義したとおりであり；
Ｖ1は、共有結合またはＣ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ1は存在しないか、または、Ｃ5-10環状基もしくはＣ5-15芳香族基であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記Ｃ1-20アルキルまたはＣ2-20アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、基Ｖ1Ｍ1Ｒ4は全体として、前記Ｃ（Ｒ3）基から少なくとも４つの骨格原子を提供する。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性炎症性疾患（例えば、糸球体腎炎、慢性関節リウマチおよび乾癬）の治療に用いられる、様々な２−オキソチアゾール化合物または２−オキソオキサゾール化合物の使用に関する。本発明はまた、特定の新規２−オキソチアゾール化合物または２−オキソ−オキサゾール 化合物、前記化合物を含む医薬組成物、および、その製造のための新規方法に関する。
【０００２】
哺乳動物細胞は、無数の生成物の製造の構造特異的な方法において、リン脂質を加水分解する多数のホスホリパーゼを含んでおり、その生成物の多くは、効き目のある生物学的活性を有する。炎症の脂質メディエータの製造における、これらの酵素の役割のため、これらの酵素を特徴づけることに、非常に興味が持たれている。２０年前の最初の研究が、哺乳動物細胞はアラキドン酸に特異的な心臓の（ｃｙｓｔｏｌｉｃ）カルシウム依存性ホスホリパーゼを含有していることを示しているため、多大な量なの証拠により、エイコサノイドの製造のためのアラキドン酸の遊離を媒介するｃＰＬＡ2の重要な酵素としての当初の役割が実証された。
【０００３】
酵素ｃＰＬＡ2は、様々な病気、特に病気病因における炎症性脂質メディエータについての役割に影響を与える主要な役割を果たす病気において、その病因に貢献する。従って、そのようなリパーゼ酵素の阻害により、炎症状態、特に上記のような慢性炎症状態、乾癬および糸球体腎炎の有効な療法が提案される。
【０００４】
ホスホリパーゼ類は、細胞膜リン脂質のｓｎ２位から不飽和脂肪酸を遊離させる一群の酵素である。いったん、遊離されると、脂肪酸は、様々な酵素により非常に細胞学的に重要な分子へ変換される。アラキドン酸塩（エステル）の遊離により、プロスタグランジンのようなエイコサノイド類の合成につながるアラキドン酸カスケードが開始される。
【０００５】
エイコサノイド類は、様々な生理学的プロセルにおいて非常に重要であり、炎症において中心的な役割を果たす。炎症（第１８巻、Ｎｏ．１、１９９４年、Ａｎｄｅｒｓｅｎら）において、乾癬のヒト皮膚における特定のホスホリパーゼの存在が同定されている。
【０００６】
従って、ホスホリパーゼ酵素の阻害は、増加したロイコトリエン生産に起因し、乾癬における表皮と真皮との両方におけるエイコサノイド生産および細胞活性に関連する、表皮性過剰増殖を含む、幾つかの炎症性症状を治療するのに、効力があると考えられる。
【０００７】
乾癬は、一般的な、慢性炎症性皮膚疾患である。乾癬の組織は、表皮と真皮の両方における慢性炎症が特徴であり、この疾患は、表皮性ケラチノサイトの過形成、線維芽細胞活性化、エイコサノイド代謝の改変、および白血球浸潤をさらに特徴とする。
【０００８】
糸球体腎炎（糸球体腎炎としても知られており、省略してGN）は、糸球体の炎症または腎臓における血管縮小を特徴とする腎臓の病気である。単独の血尿および/もしくはタンパク尿とともに、またはネフローゼ症候群、急性腎不全または慢性腎不全として、存在する場合がある。糸球体腎炎は、非増殖性または、増殖性の型に、広く分類される、いくつかの異なる病理学パターンに分類される。
【０００９】
糸球体は、 ３つの型に分類される細胞（内皮細胞、メサンギウム細胞および内臓上皮細胞）を有する特有の脈管ネットワークである。
メサンギウム細胞(MC)は、腎臓糸球体毛細血管において、毛細血管網の構造的サポート、糸球体血行動態の調節、および巨大分子と免疫の複合体の除去を可能にする食細胞機能を含む、多数の機能を果たしている。MCの増殖は、IgA 腎症、膜増殖性の糸球体腎炎、ループス腎炎および糖尿病性ネフロパシーを含む糸球体疾患の際立つ特徴である。
【００１０】
治療、例えば、低タンパク質食での治療）による糸球体疾患モデルにおけるMC増殖の減少は、細胞外のマトリックス拡張と、腎糸球体硬化病変化を生じることが示されている。従って、MC増殖阻害剤は、増殖性の糸球体疾患の治療のための、治療的機会を提供することができる。
【００１１】
メサンギウム増殖性の糸球体腎炎は、糸球体腎炎の形であり、腎臓糸球体での炎症を含む。メサンギウム細胞は、糸球体毛細血管の一部であり、大きさが大きくない、糸球体を、塊のある外見に見せる。 この疾患は通常、腎炎症候群を引き起こし、この腎炎症候群は、尿においてタンパク質損失を表す。急性、慢性または急速に進行する糸球体腎炎として、存在し得、慢性腎不全へ進行することもある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者らは、新規治療、とりわけ、慢性炎症状態（例えば、GNおよび乾癬）のための新規治療を探求している。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、特定の２−オキソ−チアゾールまたは２−オキソ−オキサゾールが、理想的なｃＰＬＡ2阻害剤であり、慢性炎症性疾患の治療への、あらたな治療的ルートを提供することを、驚いたことに見出した。
【００１４】
２−オキソチアゾール型構造体は、新規ではない。Bioorganic and Medicinal Chemistry 16 (2008) 1562-1595において、この分野における化学のレビューが示されている。２位にペプチドまたはアミノ酸を結合する２−オキソ（ベンゾ）チアゾール類（すなわち、２−オキソ基が、アミノ酸の骨格の一部を形成する）が、トロンビン阻害剤として当該分野で知られている。
【００１５】
また、特に２−オキソ−オレイル側鎖を有する特定のヒドロラーゼ阻害剤とトランスフェラーゼ阻害剤が報告されている。脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤として、同様の化合物が、J Med Chem Vol. 51, No. 237329-7343に報告されている。これらのｃＰＬＡ2阻害剤としての効力は、説明されていない。
【００１６】
広範囲の２−オキソ−オキサゾール化合物が、これらの文献から公知である。これらの化合物の大部分は、これらの化合物の大部分は、非置換オキサゾール環であるか、または、これらは、置換基を酸素原子に隣接する位置に置換基を有する。これらのｃＰＬＡ2阻害剤としての効力は説明されていない。
【００１７】
従って、従来、ここに請求された化合物は、ホスホリパーゼ酵素の効力ある阻害剤として特定されたことはなく、ゆえに、慢性炎症状態への関連は、全く無い。
【００１８】
したがって、一つの観点から、本発明は、慢性炎症状態の治療において用いられる、式（Ｉ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００１９】
【化１】
【００２０】
［式中、Xは、OまたはSであり;
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロ、ハロＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキルＣ6-10アリール、ヘテロシクリル（ｃｙｃｌｙｌ）、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＯＣＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキルであるか、または酸性基（例えば、カルボキシル基、ホスフェート(phosphate、リン酸塩またはリン酸エステル）基、ホスフィナート（phosphinate、ホスフィン酸塩またはホスフィン酸エステル）基、サルフェート（sulfate、硫酸塩または硫酸エステル）基、スルホネート（sulfonate、スルホン酸塩またはスルホン酸エステル）基またはテトラゾリル基を含む基）であり;
Ｒ2は、Ｒ1について定義されたとおりであるか、または、Ｒ1とＲ2は、一緒になって、４以下の基Ｒ5により任意に置換された６員芳香環を形成してもよく；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ（好ましくはフッ素）またはC（ハロ（Hal））3（好ましくはＣＦ3）であり；
各Ｒ5は、Ｒ1について定義したとおりであり；
Ｖ1は、共有結合または、Ｃ1-20アルキル基または、Ｃ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ1は存在しないか、または、 Ｃ5-10環状基もしくはＣ5-15芳香族基（たとえば、Ｃ6-14芳香族基）であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記Ｃ1-20アルキルまたはＣ2-20アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、基Ｖ1Ｍ1Ｒ4は、全体として、前記Ｃ（Ｒ3）基から少なくとも４つの骨格原子を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
別の観点から、本発明は、式（ＩＩ）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００２２】
【化２】
【００２３】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ５およびＲ4Ｍ1Ｖ1は、前記で定義したとおりである；
ただし、Ｒ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）は、オレイルではない。
【００２４】
他の観点から、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００２５】
【化３】
【００２６】
式中、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈであり；
Ｒ3は、前記で定義したとおりであり；
Ｖ1は、共有結合またはＣ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；
Ｍ1は、共有結合であるか、またはＣ5-10環状基もしくはＣ5-10芳香族基であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、 Ｒ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）は、オレイルまたは−（ＣＨ2）6Ｐｈではない。
【００２７】
他の観点から、本発明は、式（Ｉ’）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００２８】
【化４】
【００２９】
式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロ、ハロＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキルＣ6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＯＣＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキルであるか、または、酸性基（例えば、カルボキシル基、ホスフェート(phosphate、リン酸塩またはリン酸エステル）基、ホスフィナート（phosphinate、ホスフィン酸塩またはホスフィン酸エステル）基、サルフェート（sulfate、硫酸塩または硫酸エステル）基、スルホネート（sulfonate、スルホン酸塩またはスルホン酸エステル）基またはテトラゾリル基を含む基）であり;
Ｒ2は、Ｒ1について定義されたとおりであるか、または、Ｒ1とＲ2は、一緒になって、４以下の基Ｒ5により任意に置換された６員芳香環を形成してもよく；
各Ｒ3’は、同一または異なっており、Ｈ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＲａ（Ｒaは、ＨまたはＣ1-6アルキルである）、ハロ（好ましくはフッ素）またはC（ハロ）3（好ましくはＣＦ3）であり；
各Ｒ5は、Ｒ1について定義したとおりであり；
Ｖ1'は、共有結合、−ＮＨＣＯＣ0-6アルキル− （すなわち、ＮＨはＣＲ3'基に隣接する）、Ｃ1-20アルキル基または、Ｃ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ1は存在しないか、または、Ｃ5-10環状基もしくはＣ5-15芳香族基 （たとえば、Ｃ6-14芳香族基）であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基、またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記Ｃ1-20アルキルまたはＣ2-20アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、前記基Ｖ1'Ｍ1Ｒ4は全体として、前記Ｃ（Ｒ3’）2基からの少なくとも４つの骨格原子を提供する；
ただし、Ｒ4Ｍ1Ｖ1'Ｃ（Ｒ3’）2は、オレイルではない。また、Ｒ4Ｍ1Ｖ1'Ｃ（Ｒ3’）2は、ＣＨ2Ｐｈではないのが好ましい。
【００３０】
本発明はまた、慢性炎症状態の治療において用いられる、ただし書きなしの、前記に定義した式(I’)の化合物に関する。
【００３１】
他の観点から、本発明は、式(III’)の化合物を提供する。
【００３２】
【化５】
【００３３】
式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ3'、Ｖ1'、Ｍ1、Ｒ4は、前記で定義したとおりであり；
ただし、Ｒ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）は、オレイルまたは−（ＣＨ2）6Ｐｈではない。
【００３４】
他の観点から、本発明は、前記に定義した、式（Ｉ’）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ’）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
他の観点から、本発明は、療法において用いられるための、前記に定義した、式（Ｉ’）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ’）の化合物を提供する。
【００３６】
他の観点から、本発明は、慢性炎症状態の治療のための薬物の製造における、前記に定義した式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ’）の化合物の使用を提供する。
【００３７】
他の観点から、本発明は、有効量の前記に定義した式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ’）の化合物を、患者に投与することを含む慢性的炎症性疾患の治療方法を提供する。
【００３８】
＜定義＞
本明細書において、言及しない限り、用語「アルキル」には、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであってもよい。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、モノ−および多−環状飽和炭素環を含む、ヘテロ原子を含まない、任意に置換された炭素環ならびに縮合環系を意味する。シクロアルキルには、スピロ縮合環系として、そのような縮合環系も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【００４０】
用語「アルケニル」には、直鎖および分岐鎖の両方のアルケニル基を含む。用語「アルケニル」は、アルケニル基１以上の二重結合を意味し、ビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニルおよびヘキセニルであってもよいが、これに限定されない。
【００４１】
用語「アリール」は、少なくとも一つの不飽和芳香環を含む、任意に置換されたモノ環式または二環式の炭化水素系を意味する。用語「アリール」の例および適切な価は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジル(indyl）、インデニル等である。
【００４２】
この明細書中、言及がない限り、用語「ヘテロアリール」は、 任意に置換された、N、OまたはSから独立して選択された少なくとも一つのヘテロ原子を含むモノ環式または二環式の不飽和、芳香環システムを意味する。「ヘテロアリール」の例としては、チオフェン、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル（imidazolonyl）、オキサゾロニル（oxazolonyl）、 チアゾロニル（thiazolonyl）、テトラゾリルおよびチアジアゾリル 、ベンゾイミダゾリル、 ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ベンゾフリル、チオナフチル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル（pyridonyl）、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリル、 フタラジニル（phtalazinyl）ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、シンンオイル（cynnolyl）、プテリジニル、フラザニル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、プリニル等であってもよいが、これに限定されない。
【００４３】
本明細書において、言及がない限り、用語「ヘテロ環」は、任意に置換された、N、OおよびSから独立して選択された少なくとも一つのヘテロ原子を含む、モノ環式または二環式の飽和、部分的に飽和または不飽和な環系、例えば、 ピペリジニル、モルホリノまたはピペラジニルを意味する。
【００４４】
どの環状基も、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはヘテロ環状基であってもよい。
【００４５】
どの芳香族基も、事実上、アリールまたはヘテロアリール、 例えば、フェニル、ナフチルまたはピリジルであってもよい。
【００４６】
酸性基は、カルボキシル基、ホスフェート基、ホスフィナート基、サルフェート基、スルホネート基またはテトラゾリル基を含むもの、たとえば、カルボキシル基、ホスフェート基、ホスフィナート基、サルフェート基、スルホネート基またはテトラゾリル基に結合したＣ1-6アルキルである。非常に好ましい酸性基は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキルまたは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキル基で置換されたＣ1-6アルキル基、またはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキル基で置換されたＣ6-10アリール基である。
＜発明の詳細な説明＞
ＸがＳであり、前記環系がチアゾール系である場合が好ましい。
【００４７】
Ｒ1が水素である場合が好ましい。
【００４８】
Ｒ2が水素であるか、または酸性基（たとえば、カルボキシル基を有する基またはその誘導体（すなわち、ＣＯＯ基））である場合が好ましい。従って、Ｒ2は、ＣＯＯＨ、またはエステル（たとえば、そのアルキルエステル）であってもよい。前記酸基は、アルキレン鎖または芳香族基のような、ある形態の連結鎖により、前記環から隔てられてもよい。非常に好ましい基は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキルおよびＣ1-6アルキルＣＯＯＨである。
【００４９】
前記ヘテロ環に結合したカルボキシルの存在により、ホスホリパーゼ酵素の活性部位、特にアルギニン２００と化合物との相互作用が増大すると考えられる。このアルギニンは、遊離グアニジン基を有していると考えられ、したがって、このグアニジンと相互作用しうる置換基はいずれも、Ｒ1および／またはＲ2位において、好ましい。
【００５０】
一つの実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、フェニル環またはピリジン環のような、環系を形成しうるのが好ましい。ピリジン環系が形成される場合、前記Ｎ原子は、前記環の４−位に存在するのが好ましい（Ｓ＝１位、Ｎ＝３、Ｎ＝４）。前記環系が、（例えばベンゾチアゾール型構造を形成する）炭素環系である場合、好ましい。そのような環系を形成する場合、１または２の基Ｒ5により置換されるのが好ましい。Ｒ5についての好ましさは、Ｒ2についての好ましさと同じである。前記Ｒ5基は、前記環の５位に位置するのが好ましい（この場合、Ｓは１位であり、Ｎは３位である）。しかしながら、そのような環系は、無置換であるのが理想的である。
【００５１】
この点に関し、好ましい化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物である。
【００５２】
【化６】
【００５３】
式中、前記置換基は、前記で定義したとおりであり、ＺはＣまたはＮである。
【００５４】
少なくとも一つのＲ1およびＲ2（特にＲ1）が水素であるのが、特に好ましい。前記ヘテロ環式環は、モノ置換のみされているのが理想的である。さらに好ましい実施形態において、Ｒ1およびＲ2の両方が水素である。
【００５５】
Ｒ3は、水素またはハロであり、より好ましい実施形態ではハロであり、特にフッ素である。前記カルボニルに隣接するＦ原子の存在により、前記カルボニル基の活性を増大し、かつ、ｃＰＬＡ2酵素、特にＩＶａ ＰＬＡ2における活性部位と好ましく相互作用することができると考えられる。
【００５６】
一つのＲ3’がＨである場合、好ましい。一つのＲ3’がハロ、特にフッ素である場合も、好ましい。Ｒ3’としての２つのフッ素の存在も、好ましい。前記カルボニルに隣接するＦ原子の存在により、前記カルボニル基の活性を増大し、 かつ、ｃＰＬＡ2酵素、特にＩＶａ ＰＬＡ2における活性部位と好ましく相互作用することができると考えられる。
【００５７】
以下の基Ｖ1Ｍ1Ｒ4の説明は、Ｖ1'Ｍ1Ｒ4にも適用される。基Ｖ1Ｍ1Ｒ4は全体として、前記Ｃ（Ｒ3）基から少なくとも４つの骨格原子を提供する。Ｖ1Ｍ1Ｒ4は、好ましくは、少なくとも５つの骨格原子、より好ましくは少なくとも７つの骨格原子、特に少なくとも１０の骨格原子を前記Ｃ（Ｒ3）基から提供する。誤解を防ぐために、骨格に芳香族基が存在する場合、骨格は、前記環の周りの最も近いルートをとると考えられる。従って、１，４−フェニル基について、それは、４つの骨格原子を構成する。骨格における１，３結合した５員環は、３つの骨格原子等を構成するであろう。
【００５８】
Ｖ1（またはＶ1'）は、Ｃ1-15−アルキル基、Ｃ2-20−アルケニル基または、−Ｃ1-6アルキルＯ−基（すなわち、前記Ｏ原子は、Ｍ1に結合する）であるのが好ましい。アルケニル基はいずれも、１またはそれ以上の二重結合を有してもよい。１より多くの二重結合が存在する場合、共役していないのが好ましい。二重結合は、シス型をとるのが好ましい。Ｖ1（またはＶ1'）についての好ましいアルキル基には、Ｃ1-6−アルキルが含まれる。
【００５９】
Ｖ1（またはＶ1'）におけるいずれかのアルキル基またはアルケニル基がが直鎖である場合、特に好ましい。
【００６０】
Ｖ1'はアミド結合ＮＨＣＯ（６つ以下の炭素原子のアルキル鎖をその場合任意に有してもよい）を意味するのも好ましい。その鎖は、直鎖であるのが好ましい。前記結合のＮＨ部位は、前記ＣＲ3’基に隣接する。
【００６１】
Ｍ1は、存在しないか、または、Ｃ6-10アリール基、好ましくはフェニル基であるのが好ましい。または、Ｍ1は、デカリンのような二環式芳香族基であってもよい。さらに好ましい実施形態は、ビフェニル基、すなわち、２つのフェニル基が直接結合しているＣ5-15芳香族基を意味するのが好ましい。Ｍ1がフェニル基である場合、Ｖ1またはＶ1'およびＲ4は、前記環の１位および４位に結合している、すなわち、これらは、互いにパラであるのが好ましい。
【００６２】
Ｒ4は、Ｈ原子、Ｃ1-10アルキル基またはＣ1-10アルコキシ基であるのが好ましい。
【００６３】
一つの実施形態において、Ｒ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）またはＲ4Ｍ1Ｖ1'Ｃ（Ｒ3’）2がオレイルまたは−（ＣＨ2）6Ｐｈではない本発明の化合物が好ましい。
【００６４】
したがって、本発明の化合物は、式（ＶＩ）の化合物が、さらにより好ましい。
【００６５】
【化７】
【００６６】
式中、Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨまたはＣ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、ＨまたはＦであり；
Ｖ1は、Ｃ1-15−アルキル基、Ｃ2-20−アルケニル基または−Ｃ1-6−アルキルＯ−基であり；
Ｍ1は存在しないか、または、フェニル基であり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル基またはＣ1-10アルコキシ基である。
【００６７】
さらに好ましい組み合わせにおいて：
１． Ｖ1は、Ｃ1-15−アルキル基またはＣ2-20−アルケニル基であり、Ｍ1は、存在せず、Ｒ4はＨである。
２． Ｖ1は、Ｃ1-6−アルキル基または−Ｃ1-6−アルキルＯ基であり、Ｍ1は、フェニル基であり、Ｒ4は、ＨまたはＣ1-6アルコキシ（ここで、Ｏ原子はＭ1基に隣接する）であり；
３． Ｒ4Ｖ1Ｍ1は、Ｃ10-20直鎖アルキル基を意味する。
【００６８】
また、Ｖ1がＶ1'である上記選択肢１〜３も好ましい。
【００６９】
非常に好ましい実施形態において、本発明は、実施例における化合物を提供する。
【００７０】
＜合成＞
本発明の化合物の製造は、典型的には公知文献反応を含む。例えば、２−オキソチアゾール（クレーム化合物の多くの前駆体である）の製造は、塩基の存在下アルデヒドＸＣＯＨのチアゾールとの反応、ついでヒドロキシルをケトンへ酸化することにより行うことができる。Ｘ基は、所望のＲ4Ｍ1Ｖ1もしくはＲ4Ｍ1Ｖ1'基またはその前駆体を形成するのに選択されるのが明白である。
【００７１】
これらの反応は、以下のスキーム１にまとめた。
【００７２】
【化８】
【００７３】
スキーム1.(a)チアゾール、塩基;(b)酸化、例えばデス・マーチンペルヨージナン
上記スキームおよび以下の多くのスキームにおいて、特定の試薬と溶媒について、当業者が所望の反応を行うのを助けるために言及することが理解されるであろう。しかしながら、当業者は、異なる条件、試薬、溶媒等を説明した化学を行うために用いることができ、引用した条件は、説明した反応に限定されることを意図するものではないことを理解するであろう。
【００７４】
代わりの方策には、2-オキソチアゾールを直接生じることができる、塩基中におけるアルコキシアミドXCON(Oアルキル)のチアゾールとの反応を含む。この反応を、スキーム2に要約する。
【００７５】
【化９】
【００７６】
しかし、本発明者らは、2-オキソチアゾールを形成する新しく、かつ、好ましい方法を見出し、この点は本発明のさらなる観点を形成する。新しい方法には、オキソ-モルホリノ構造体のチアゾール（典型的には、塩基の存在下）の反応を含む。この反応により、2-オキソ チアゾールが直接得ることができ、これは、新しい反応である。
【００７７】
従って、別の観点から、本発明は、式（ＩＶ）の化合物
【００７８】
【化１０】
【００７９】
［式中、Ｙは有機基、例えば基Ｒ4Ｍ1Ｖ1ＣＨ（Ｒ3）である］
を、塩基の存在下、任意に置換されたチアゾールと反応させ、任意に置換された式（Ｖ）の化合物を形成することを含む２−オキソチアゾールの形成のための方法を提供する。
【００８０】
【化１１】
【００８１】
この反応は、塩基（例えばＢｕＬｉ等）の存在下、行われる。理想的には、この反応は、低温、例えば０℃またはそれ以下で、氷浴中または他の公知の冷却条件下（例えば液体アンモニア）で、行われる。
【００８２】
この反応は、式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくは式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの式（Ｉ’）／（ＩＩＩ’）類似体を形成するのに用いられるのが好ましく、この点は本発明のさらなる点を形成すると理解されるであろう。従って、Ｙの定義が、基Ｒ4Ｍ1Ｖ1ＣＨ（Ｒ3）またはＲ4Ｍ1Ｖ1'Ｃ（Ｒ3’）2を反映するか、または、その前駆体を形成する場合、好ましいと理解される。用いるチアゾールが、本発明の化合物を製造するのに必要な好ましいチアゾール反応剤（すなわち、必要なＲ1／Ｒ2置換基等を有する）を反映している場合も、好ましい。この反応は、しかしながら、より一般的に適用可能であり、そのため、様々なＹが広く定義され、このチアゾールは、任意に置換されてもよい。
【００８３】
この反応中で用いられる前記モルホリノ中間体は新規であり、これらは、本発明のさらなる点を形成すると考えられる。従って、別の観点から、本発明は式（ＩＸ）の中間体化合物を提供する。
【００８４】
【化１２】
【００８５】
式中、Ｒ4Ｍ1Ｖ1ＣＨ（Ｒ3）は、上記で定義したとおり。
【００８６】
他の観点から、本発明は、式（ＩＸ’）の中間体化合物を提供する。
【００８７】
【化１３】
【００８８】
式中、Ｒ4Ｍ1Ｖ1'Ｃ（Ｒ3）2は、上記で定義したとおり。
【００８９】
置換基を有する２−オキソチアゾール環を得るさらなる方法がある。前記環自体は、スキーム３に示すように、チオアミドから形成することができる。
【００９０】
【化１４】
【００９１】
上記のように、本発明の興味ある種類の化合物は、カルボニルに隣接するフッ素を有するものである。これは、従来の化学を用いて環形の結合を行う前に、通常、導入される。ヒドロキシ基は、ジエチルアミノサルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）を例えば用いて、フッ素基に変換することができる。この化学は、以下に示すとおりである。
【００９２】
【化１５】
【００９３】
生成した化合物は、上記のように、チアゾールと反応することができる。
ヘテロ環式環上の様々な置換基および、カルボニルに結合する側鎖の操作は、当業者が知っている全ての手法の合成技術を用いることにより、行うことができる。広範な種類の化合物をどのようにして製造するかに関し、実施例において、そのガイダンスを提供する。説明する原理は、クレームにより含まれる化合物にも、拡張される。
【００９４】
上記に説明した、チアゾールを製造するための原理は、オキサゾール種にも拡張されてもよい。
【００９５】
＜中間体＞
様々な中間体も、新規であり、本発明のさらなる点を形成する。特に、本発明は、最終的な２−オキソヘテロ環、すなわち、２−ヒドロキシ類似体の、還元体もカバーする。従って、他の観点から、本発明は式（ＶＩＩＩ）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、N-オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００９６】
【化１６】
【００９７】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ5およびＲ4Ｍ1Ｖ1／Ｒ4Ｍ1Ｖ１’は、上記で定義したとおり。
【００９８】
ただし、Ｒ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）またはＲ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）2がオレイルではないものが好ましい。
【００９９】
＜慢性炎症性疾患＞
本発明の化合物は、慢性炎症性疾患、特にホスホリパーゼ阻害に関連する疾患の治療に用いられる。
【０１００】
本発明の化合物はいずれも、ＩＶａ ＰＬＡ2に対する９０％阻害を達成するのが好ましい。
【０１０１】
好ましくは、本発明の化合物は、低いμＭ範囲、例えば、５μＭまたはそれ以下、好ましくは４μＭまたはそれ以下で、ＩＶａ ｃＰＬＡ2を阻害する。
【０１０２】
本発明の化合物は、ｉＰＬＡ2、ｓＰＬＡ2およびＩＶａ ｃＰＬＡ2の酵素に関する公開されたアッセイに従い、ｉＰＬＡ2またはｓＰＬＡ2よりも強いＩＶａ ｃＰＬＡ2の阻害を示すのが、さらに好ましい（例えば、Yang, Hら、(1999) Anal. Biochem. 269: 278参照)。理想的には、本発明の化合物は、ｉＰＬＡ2またはｓＰＬＡ2の阻害を示さないか、わずかに示し、従って、本発明の化合物は、ＩＶａ ｃＰＬＡ2酵素について非常に特異的である。
【０１０３】
関連ある特定の疾患は、糸球体腎炎、炎症性皮膚病（例えば、乾癬）および慢性関節リウマチである。
【０１０４】
関連ある更なる症状には、他の炎症性皮膚病（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、バラ色ひこう疹、扁平苔癬および薬疹）が含まれる。
【０１０５】
さらに、本発明の化合物は、他の種類の関節炎および皮膚病、炎症性中枢神経系疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症状態、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病）および心血管疾患の治療において、用いられてもよい。
【０１０６】
従って、さらなる観点から、本発明は、本発明の化合物を用いる上記に挙げた症状のいずれも治療するために提供される。
【０１０７】
＜製剤＞
本発明の化合物は、製薬的に許容される組成物として製剤かされるのが好ましい。本発明の組成物に関連して用いられる用語「製薬的に許容される」は、哺乳動物(例えばヒト)へ投与された際に、生理学的に許容でき、かつ、不都合な反応を一般的に生じないそのような組成物の、分子物および他の成分を意味する。好ましくは、この明細書中で用いられているように、用語「製薬的に許容される」は、連邦または州政府の規制機関により認可されているか、または、哺乳動物、特に人間における使用のための、米国薬局方または他の一般的に認識されている薬局方において挙げられていることを意味する。
【０１０８】
本発明の組成物に適用される用語「担体」は、活性な化合物が一緒に投与される、希釈剤、賦形剤またはビヒクルを意味する。そのような製薬的担体としては、滅菌液体（例えば、水、食塩水溶液、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、および油類（石油油、動物油、植物油または合成由来の油を含む）（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油等））が挙げら得る。適切な製薬的担体は、「レミントンの製薬的科学「Remington's Pharmaceutical Scieneces（E.W. Martin、18版）」中に説明されている。この文献は、参照のため本明細書に取り込む。本発明について得に好ましいのは、即時遊離、すなわち、大部分または全ての活性活性成分が短期間（例えば６０分またはそれ以下）で遊離し、薬物の急速な吸収を可能にするのに適する担体である。
【０１０９】
本発明の化合物は、塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステルの形態、特に塩の形態で投与することができる。一般的には、製薬的に許容可能な塩は、所望の酸を用いて容易に製造することができる。その塩は、溶液から析出し、濾過により集めるか、または、溶媒を蒸発させて回収することができる。例えば、塩化水素酸のような酸の水溶液を、式（Ｉ）の化合物の水懸濁液に添加し、生じた混合物を乾固するまで蒸発させ（凍結乾燥）、酸付加塩を固体として得ることができる。代わりに、式（Ｉ）の化合物を、適切な溶媒（例えばアルコール（例えばイソプロパノール））中に溶解させ、その酸を、同じ溶媒または他の適切な溶媒中に添加してもよい。生じた酸付加塩は、その後、直接析出するか、または、極性が比較的弱い溶媒（例えば、ジイソプロピルエーテルまたはヘキサン）を添加することにより析出させ、濾過により単離してもよい。
【０１１０】
適切な付加塩は、非毒性塩を形成する、無機酸または有機酸から形成され、非毒性塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリール（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩である。代表的な例には、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩の塩、例えば、ビストリフルオロ酢酸塩またはトリストリフルオロ酢酸塩の塩）およびモノギ酸塩またはジギ酸塩の塩、特に、トリストリフルオロ酢酸塩またはビストリフルオロ酢酸塩の塩およびモノギ酸塩の塩が含まれる。
【０１１１】
有機化学分野の当業者であれば、多くの有機化合物が、（化合物がその中で反応するか、または、そこから析出するか、またはそこから結晶化する）溶媒と複合体を形成しうることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成してもよく、本発明は、そのような溶媒和物も含む。
【０１１２】
この明細書中で用いられる用語「プロドラッグ」は、身体内において変換される、例えば、血液中で加水分解により、医療効果を有するその活性形態へ変換させる化合物を意味する。
【０１１３】
本発明の化合物は、とりわけ、慢性炎症性疾患の治療における使用が提案されている。処置または治療により、以下の少なくとも一つを意図する。
（ｉ）哺乳動物において進行する病気の臨床的症状の発現を、予防するかまたは遅らせる；
（ｉｉ）病気を抑制する、すなわち、病気または病気の再発または病気の少なくとも一つの臨床的または潜在性な症状の進行を止める、減らす、または遅らせる；または
（ｉｉｉ）病気の１またはそれ以上の臨床的または潜在性な症状を緩和するか、または、弱める。
【０１１４】
処置される対象者にとっての恩恵は、統計的に顕著であるか、または、患者か、もしくは医師に少なくとも認知されるか、いずれかである。一般に、当業者であれば、「治療」が起こると、理解できる。
【０１１５】
この明細書中で用いられる用語「処置」は、予防的処置、すなわち、問題の病気が進行するリスクがある対象者に、処置することも、含む。
【０１１６】
本発明の化合物は、いずれの動物対象、特に哺乳動物、とくにヒトまたは病気のモデルとして役立つ動物(たとえば、マウス、サル等)にも、用いることができる。
【０１１７】
「有効量」は、状態、疾患または調子を処置するために、動物に投与される場合、そのような処置に効果を与えるのに十分な化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、病気、およびその重篤度、ならびに年齢、体重、健康状態、および処置される対象の反応性により、異なる。最終的には、付き添う医者の裁量である。
【０１１８】
本発明の方法において用いるために、式Iの化合物を大量な物質として投与することが可能である一方、製薬的製剤（例えば、その剤が、意図する投与ルートと標準的な製薬プラクティスについて選択された製薬的に許容される担体との混合物である製剤）における活性成分を示すのが好ましい。
【０１１９】
用語「担体」は、活性な化合物と共に投与される希釈剤、賦形剤および/またはビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物は、２以上の担体の組み合わせを含んでもよい。そのような製薬的担体は、滅菌液体（たとえば、水、食塩水溶液、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、および油類であってもよい。油類には、石油、動物油、植物油または合成由来油を含み、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む。水または水溶液食塩水溶液およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液が、特に注射剤溶液用に、担体として好ましく用いられる。適切な製薬的担体は「レミントンの製薬的科学「Remington's Pharmaceutical Scieneces（E.W. Martin、18版）」中に説明されている。製薬的担体の選択は、意図する投与経路と、標準製薬的プラクティスに従い、選択することができる。医薬組成物は、担体に加えて、適切な結合剤、滑沢剤、懸濁剤、コーティング剤および／または溶解補助剤を含んでもよい。
【０１２０】
本発明に従い用いられる医薬組成物は、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、インフ゜ラント、鼻の形態、または経腸的投与(または、他の粘膜投与)懸濁液、カプセルもしくは錠剤の形態であってもよく、これらは、従来のやり方で、１以上の製薬的に許容される担体または賦形剤を用いて製剤化されてもよいと理解される。
【０１２１】
送達システムにより、組成物/製剤の要件が異なる。同様に、その組成物が２以上の活性成分を含む場合、これらの成分は、同じルートでも異なるルートでも、投与することができる。
【０１２２】
本発明の製薬的製剤は、経口、粘膜および／または非経口的投与に適した液体、例えば、使用できる状態であるか、または、凍結乾燥製品を希釈することにより調製されるが、好ましくは、固体または半固体（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤（salve）、ゲル剤、軟膏剤（ointment））であるドロップ剤、シロップ剤、液剤、注射剤溶液;または液剤、懸濁剤、乳剤または、経皮ルートで、もしくは吸入により投与されるのに適する他の形態であってもよい。
【０１２３】
本発明の化合物は、即時-、遅延-、変形-,徐放性-、パルス性（pulsed）-、制御性-遊離適用に適している。
【０１２４】
一つの観点において、経口組成物は、遅く、遅延した位置にある遊離(例えば、腸の、特に結腸での遊離)錠剤またはカプセル剤である。この遊離プロファイルは、胃内での状況に抵抗性なコーティングを用いることにより、制限なく、達成することができるが、結腸または外傷または炎症の部位が識別される胃腸管の他の部分における内容物を放出する。または、遅延放出は、崩壊が単に遅いコーティングにより達成されるか、または２つ(遅延放出と局所放出（positioned release）)のプロファイルを、１またはそれ以上の適切なコーティングと他の賦形剤を選択することにより、単一製剤中で組み合わせることができる。そのような製剤は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【０１２５】
医薬組成物は、治療的に有効量の活性物質を、投与の方法に応じた、異なる形態を有しうる、製薬的に許容される担体と混合することにより調製することができる。
【０１２６】
一般的には、組成物成分には、１以上の結合剤、増量剤、滑沢剤、臭気剤、染料、甘味料、界面活性剤、保存剤、安定剤および酸化防止剤を含む。
【０１２７】
本発明の医薬組成物は、体積あたり０．０１重量％から９９重量％の活性物質を含んでもよい。治療的用量は、一般的に、約１０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の間であり、好ましくは約３０ｍｇ／日から約１５００ｍｇ／日である。たとえば、５０〜５００ｍｇ／日、５０〜３００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日を含む、他の範囲を用いてもよい。
【０１２８】
投与は、一日一回、二回またはそれ以上、行われてもよく、病気または疾患の維持相の間は減らしてもよい。たとえば、毎日一回または一日二回の代わりに、二日に一回または三日に一回でもよい。用量および投与頻度は、臨床的兆候に基づき、その臨床的兆候により、当業者に公知の急性期の臨床的兆候が少なくとも一つ、またはより好ましくは２以上が、低下しているか、または不在である、寛解期の維持を確認する。
【０１２９】
他の製薬、例えば、問題の病気に対して効果が知られている他の薬物と組み合わせて、投与される、この明細書中に説明された化合物について、本発明の範囲内である。従って、本発明の化合物は、組み合わせ療法においても用いられる。
【０１３０】
本発明は、ここに、以下の例を参照して、さらに説明するが、この例は限定的なものではない。
【０１３１】
以下のスキームにおいて説明する化学は、以下の表中に説明した化合物の製造に用いた。各スキームにおける出発原料は、容易に入手可能な化合物である。一般に、各反応剤はモル当量で用いた。
【０１３２】
以下のスキーム中に説明した化学は、以下の表中に説明した化合物の製造に用いた。各スキームにおける出発原料は、容易に入手可能な化合物である。一般に、各反応剤はモル当量で用いた。
【０１３３】
＜化合物の製造のための実験的方法＞
Ａ． 無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のチアゾール（１．１ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン雰囲気下−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．１ｍｍｏｌ、ヘキサン類中２．５Ｍ）を５分間にわたって滴下して添加した。−７８℃で３０分間の間攪拌したのち、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の適切なアルデヒド（１ｍｍｏｌ）溶液を添加し、その混合物をさらに４時間−７８℃で攪拌した。その後、Ｈ2Ｏを添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物でフラッシュ溶離して精製し、所望の生成物を得た。
【０１３４】
Ｂ． 無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の前記ヒドロキシ−ヘテロ環（１ｍｍｏｌ）の溶液へ、デス・マーチンペルヨージナンを添加し（１．５ｍｍｏｌ）、その混合物を１時間室温で攪拌した。その有機溶液を１０％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ： 石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３５】
Ｃ． ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中の前記カルボン酸（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、４−ジメチルマイノピリジン（ＤＭＡＰ）（１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ．ＨＣｌ）（１ｍｍｏｌ）を、連続的に室温で添加した。反応混合物を１８時間攪拌した。その後、１０％クエン酸水溶液（３ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に濃縮した。前記アミドを、ＥｔＯＡｃ： 石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するフラッシュクトマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１３６】
Ｄ． 無水ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中の酸（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＤＭＦ（０．５当量．）を添加し、次いで、室温で塩化オキサリル（３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間の間、攪拌した。溶媒を除去し、無水Ｅｔ2Ｏ（７ｍＬ）を添加し、０℃で冷却した。ピリジン（５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、モルホリン（５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を１８時間室温で放置し、その後、Ｈ2Ｏ（８ｍＬ）を添加し、３０分間の間、攪拌した。層を分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ： 石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た。
【０１３７】
Ｅ． 無水Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）中のチアゾールまたはベンゾチアゾール（３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、−７８℃で乾燥アルゴン雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン類中１．６Ｍ、３ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間にわたって添加した。生じた橙色溶液を４５分間攪拌した。その後、無水Ｅｔ2Ｏ（２ｍＬ）中の前記アミド（１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、その混合物を暗褐色に変化させた。３０分間の間−７８℃で攪拌したのち、その混合物を２時間にわたって室温まで温めた。その後、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、その混合物をエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を、ブラインで洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た。
【０１３８】
Ｆ． 無水Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中の前記エステル（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＤＩＢＡＬＨ（１．１ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。その反応を１０分間攪拌し、その後、Ｈ2Ｏで失活させた。その混合物を３０分間の間攪拌し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、セライトのパッドを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクトマトグラフィーにより精製した。
【０１３９】
Ｇ． トルエン−ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）の混合物中の前記アルコール（１ｍｍｏｌ）溶液へ、水（０．５ｍＬ）中のＮａＢｒ（１．０５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、次いで、ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ（０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。−５℃に冷却された生じた二相性系へ、−５℃で激しく攪拌しながら１時間にわたって、ＮａＨＣＯ3（３ｍｍｏｌ）を含む０．３５ＭのＮａＯＣｌの水溶液（３．１４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し滴下してた。その混合物を０℃でさらに１５分間攪拌したのち、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）とＨ2Ｏ（２ｍＬ）を添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を５％ＫＩを含む５％クエン酸水溶液（６ｍＬ）、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（６ｍＬ）、ブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をさらなる精製を行わずにただちに次の工程で用いた。
【０１４０】
Ｈ． ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の前記アルデヒド（１ｍｍｏｌ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルシアニド（１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．１７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下に添加した。その混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１４１】
Ｉ． ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の前記シアニド（１ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、３０％Ｈ2Ｏ2（０．５ｍＬ）、テトラブチル（ｂｕｔｙ）アンモニウム硫酸水素塩（０．２ｍｍｏｌ）および０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（１．２ｍｍｏｌ）をを添加した。反応混合物を密封したフラスコ中で１８時間攪拌し、その間、さらなるＨ2Ｏ2（０．５ｍＬ）を３回添加した。Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗精製物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１４２】
Ｊ． ラヴェッソン試薬（０．６ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１０ｍＬ）中の前記アミド（１ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン雰囲気下に添加した。反応混合物を１８時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１４３】
Ｋ． エタノール（３．２ｍＬ）中の前記チオアミド（１ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン雰囲気下、ブロモピルビン酸エチルまたはエチル ４−クロロアセトアセテート（１ｍｍｏｌ）および、濃Ｈ2ＳＯ4（１０μＬ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１４４】
Ｌ． ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の前記ヒドロキシルヘテロサイクリックエステル（１ｍｍｏｌ）溶液へ、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加した。１時間攪拌したのち、その溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、生成物をＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生成物は更なる精製を行うことなく、次の工程で用いた。
【０１４５】
Ｍ． ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の前記オキソヘテロ環状エステル（１ｍｍｏｌ）の溶液へ、２０％Ｃｓ2ＣＯ3の水溶液（２０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加した。１８時間攪拌したのち、溶液を１Ｎ ＨＣｌの水溶液で酸性化し、生成物をＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生成物は再結晶により精製した。
【０１４６】
Ｎ． 無水Ｅｔ2Ｏ（５．５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ、２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下−２０℃で、無水Ｅｔ2Ｏ（５．５ｍＬ）中の前記エステル（１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を、−２０℃で室温で２０分間攪拌した。その後、０℃で冷却し、Ｈ2Ｏで失活させた。その混合物を３０分間の間、室温で攪拌した。その後、さらなるＨ2Ｏを添加し、その混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化させた。水層をＥｔ2Ｏで２回洗浄し、その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１４７】
Ｏ． アセトン（４．２ｍＬ）中の前記アルコール（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｋ2ＣＯ3（３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、触媒量のＫＩと適切な臭化物（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を１８時間還流し、溶媒を蒸発させ、Ｈ2ＯとＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１４８】
Ｐ． 無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の前記ヒドロキシ化合物（１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下−７８℃で無水ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のＤＡＳＴ（３ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、室温でさらに１６時間攪拌した。その後、ＣＯ2の泡立ちが止まるまで、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液を添加した。その溶液を２０分間攪拌し、その後、Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2を添加した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ−石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のフッ素誘導体を得た。
【０１４９】
Ｑ． 無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の塩化オキサリル（４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下−６０℃で、無水ＣＨ2Ｃｌ2（３．５ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（８ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理した。５分後、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の前記フッ素アルコール（１ｍｍｏｌ）溶液を滴下して添加し、さらに１５分後、無水Ｅｔ3Ｎ（１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌して室温に到達させた。その後、反応混合物を氷中に注ぎ、水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１５０】
Ｒ． 無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の前記アルデヒド（１ｍｍｏｌ）とメチル（トリフェニルホスファニリデン）アセテート（１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、１時間還流し、その後、１６時間室温で攪拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液を添加し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０１５１】
Ｓ． 無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の前記不飽和エステル（１ｍｍｏｌ）と、触媒量の活性炭上の１０％パラジウムの混合物を、１８時間、水素添加した。セライトのパッドを通して濾過したのち、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０１５２】
Ｔ． ＣＨ2Ｃｌ2（１．２ｍＬ）中の前記アルデヒド（１ｍｍｏｌ）とＮａＨＳＯ3（１．５ｍｍｏｌ、１．３ｍＬのＨ2Ｏ中）溶液を、３０分間の間、室温で攪拌した。白色塩が形成したのち、橙色溶媒を蒸発させ、水（１ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却し、ＫＣＮ（１．５ｍｍｏｌ、１．３ｍＬのＨ2Ｏ中）の水溶液を滴下して添加した。反応混合物をさらに１８時間室温で攪拌し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2と水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留する油をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１５３】
Ｕ． 前記シアノヒドリン（cyanhydrine）（１ｍｍｏｌ）を６ＮのＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１０ｍＬ）で室温で１８時間処理した。有機溶媒を蒸発させ、Ｋ2ＣＯ3の飽和水溶液をｐＨ中和まで添加した。ＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出したのち、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留する油を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルクロマトフラフィーで精製した。
【０１５４】
Ｖ． ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のＺ−保護されたアミノ化合物（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃおよび無水ギ酸アンモニウム（５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で２時間攪拌したのち、反応混合物をセライトを通して濾過した。有機層をその後、減圧下に濃縮して、粗生成物を得、その生成物をさらなる精製を行わずに用いた。
【０１５５】
Ｗ． 無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のフェニル酢酸（１．０ｍｍｏｌ）と前記アミノ成分（１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｅｔ3Ｎ（１．１ｍｍｏｌ）および次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）（１．１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。有機層をブライン、１Ｎ ＨＣｌ、ブライン、５％ＮａＨＣＯ3、およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１５６】
Ｘ． ５０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の前記ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体（１ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に蒸発させ、所望の生成物を得た。
【０１５７】
＜化合物1〜3＞
【０１５８】
【化１７】
【０１５９】
＜特徴的なデータ:＞
１−（チアゾール−２−イル）ヘキサデカン−１−オール（２ａ）
方法Ａ
【０１６０】
【化１８】
【０１６１】
白色固体。収率５１％。
【０１６２】
【数１】
【０１６３】
５−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オール（２ｂ）
方法Ａ
【０１６４】
【化１９】
【０１６５】
無色油。収率４２％。
【０１６６】
【数２】
【０１６７】
（Ｚ）−１−（チアゾール−２−イル）オクタデカ−９−エン−１−オール（２ｃ）
方法Ａ
【０１６８】
【化２０】
【０１６９】
Ｃ21Ｈ37ＮＯＳ
白色油。
【０１７０】
【数３】
【０１７１】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−１−（チアゾール−２−イル）イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン−１−オール（２ｄ）
方法Ａ
【０１７２】
【化２１】
【０１７３】
Ｃ23Ｈ35ＮＯＳ
ＭＷ：３７３．６０．
白色油。
【０１７４】
【数４】
【０１７５】
１−（チアゾール−２−イル）ヘキサデカン−１−オン（３ａ）
方法Ｂ
【０１７６】
【化２２】
【０１７７】
Ｃ19Ｈ33ＮＯＳ
ＭＷ：３２３．５４
白色固体
ｍ．ｐ．：３９〜４１℃
【０１７８】
【数５】
【０１７９】
５−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（３ｂ）
方法Ｂ
【０１８０】
【化２３】
【０１８１】
Ｃ14Ｈ15ＮＯＳ
ＭＷ：２４５．３４
黄色油。
【０１８２】
【数６】
【０１８３】
（Ｚ）−１−（チアゾール−２−イル）オクタデカ−９−エン−１−オン（３ｃ）
方法Ｂ
【０１８４】
【化２４】
【０１８５】
Ｃ21Ｈ35ＮＯＳ
黄色がかった油
【０１８６】
【数７】
【０１８７】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−１−（チアゾール−２−イル）イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン−１−オン（３ｄ）
方法Ｂ
【０１８８】
【化２５】
【０１８９】
Ｃ23Ｈ33ＮＯＳ
黄色がかった油．
【０１９０】
【数８】
【０１９１】
化合物３〜５（代わりの方策）
【０１９２】
【化２６】
【０１９３】
（ａ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ2Ｏ、−７８℃
【０１９４】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−パルミトアミド（４ａ）
方法Ｃ
【０１９５】
【化２７】
【０１９６】
Ｃ18Ｈ37ＮＯ2
ＭＷ：２９９．４９
無色油。収率８１％
【０１９７】
【数９】
【０１９８】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニルペンタンアミド（４ｂ）（ワインレブ法による）
方法Ｃ
【０１９９】
【化２８】
【０２００】
Ｃ13Ｈ19ＮＯ2
ＭＷ：２２１．３０
無色油。収率８１％
【０２０１】
【数１０】
【０２０２】
モルホリンアミド合成のための一般的な方法
無水ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中の酸（１当量）の攪拌溶液へ、室温で、ＤＭＦ（０．５当量）を加え、次いで、 塩化オキサリル（３当量）を加えた。反応混合物を３時間の間、攪拌した。溶媒を除去し、無水Ｅｔ2Ｏ（７ｍＬ）を添加し、０℃で冷却した。ピリジン（５当量）を滴下して添加し、次いで、モルホリン（５当量）を滴下して添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その後、Ｈ2Ｏ（８ｍＬ）を添加し、３０分間の間攪拌した。層を分離し、有機層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た。
【０２０３】
１−モルホリノヘキサデカン−１−オン（５ａ）
方法Ｄ
【０２０４】
【化２９】
【０２０５】
Ｃ20Ｈ39ＮＯ2
ＭＷ：３２５．５３
白色固体。収率９９％
ｍ．ｐ．：４５〜４６℃
【０２０６】
【数１１】
【０２０７】
１−モルホリノ−５−フェニルペンタン−１−オン（５ｂ）
方法Ｄ
【０２０８】
【化３０】
【０２０９】
Ｃ15Ｈ21ＮＯ2
ＭＷ：２４７．３３
無色油。収率７４％（１．０２５ｇ）
【０２１０】
【数１２】
【０２１１】
ワインレブとモルホリノアミド法を用いる２−オキソ−チアゾールの合成
−７８℃で乾燥アルゴン雰囲気下、無水Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）中のチアゾール（３当量）攪拌溶液へ、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン類中１．６Ｍ、３当量）を１０分にわたって滴下して添加した。生じたオレンジ色の溶液を４５分間攪拌した。その後、無水Ｅｔ2Ｏ（２ｍＬ）中のアミド（１当量）溶液をゆっくり添加し、暗褐色の混合物を生じた。３０分間の間、−７８℃で攪拌した後、その混合物を２時間かかって室温まで温めた。その後、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、その混合物をエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ： 石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製による精製により、所望の生成物を得た。
【０２１２】
１−（チアゾール−２−イル）ヘキサデカン−１−オン（３ａ）
方法Ｅ
ワインレブアミドを用いた場合の収率：７３％
モルホリンアミドを用いた場合の収率：９８％。
【０２１３】
５−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（３ｂ）
方法Ｅ
ワインレブアミドを用いた場合の収率：８５％
モルホリンアミドを用いた場合の収率：８６％。
【０２１４】
化合物６〜９
【０２１５】
【化３１】
【０２１６】
（ａ） ｉ． ＤＩＢＡＬＨ、Ｅｔ2Ｏ、０℃、ｉｉ．ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ2Ｏ、−５℃；（ｂ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水ＴＨＦ、−７８℃；（ｃ）デス・マーチンペルヨージナン、無水ＣＨ2Ｃｌ2.
【０２１７】
３−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）プロパナール（７）
方法Ｆ次いで方法Ｇ
【０２１８】
【化３２】
【０２１９】
Ｃ15Ｈ22Ｏ2
ＭＷ：２３４．３３
橙黄色油。収率６４％
【０２２０】
【数１３】
【０２２１】
３−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８）
方法Ａ
【０２２２】
【化３３】
【０２２３】
Ｃ18Ｈ25ＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３１９．４６
無色油。収率６６％
【０２２４】
【数１４】
【０２２５】
３−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（９）
方法Ｂ
【０２２６】
【化３４】
【０２２７】
Ｃ18Ｈ23ＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３１７．４５
黄色がかった油。収率７８％．
【０２２８】
【数１５】
【０２２９】
化合物１０〜１５
【０２３０】
【化３５】
【０２３１】
（ａ）ＴＢＤＭＳＣＮ、ＫＣＮ、１８−クラウン−６、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｂ）３０％Ｈ2Ｏ2、Ｂｕ4ＮＨＳＯ4、ＮａＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｃ）ラヴェッソン試薬、ＴＨＦ；（ｄ）ＢｒＣＨ2ＣＯＣＯＯＥｔ、濃Ｈ2ＳＯ4、ＥｔＯＨ、４０℃；（ｅ）デス・マーチンペルヨージナン、無水ＣＨ2Ｃｌ2
【０２３２】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプタデカンニトリル（１１ａ）
方法Ｈ
【０２３３】
【化３６】
【０２３４】
Ｃ23Ｈ47ＮＯＳｉ
ＭＷ：３８１．７１
無色油。収率８５％
【０２３５】
【数１６】
【０２３６】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニルヘキサンニトリル（１１ｂ）
方法Ｈ
【０２３７】
【化３７】
【０２３８】
Ｃ18Ｈ29ＮＯＳｉ
ＭＷ：３０３．５１
無色油。収率８２％
【０２３９】
【数１７】
【０２４０】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプタデカンアミド（１２ａ）
方法Ｉ
【０２４１】
【化３８】
【０２４２】
Ｃ23Ｈ49ＮＯ2Ｓｉ
ＭＷ：３９９．７３
黄色油。収率６３％
【０２４３】
【数１８】
【０２４４】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニルヘキサンアミド（１２ｂ）
方法Ｉ
【０２４５】
【化３９】
【０２４６】
Ｃ18Ｈ31ＮＯ2Ｓｉ
ＭＷ：３２１．５３
無色油。収率１００％
【０２４７】
【数１９】
【０２４８】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプタデカンチオアミド（１３ａ）
方法Ｊ
【０２４９】
【化４０】
【０２５０】
Ｃ23Ｈ49ＮＯＳＳｉ
ＭＷ：４１５．７９
黄色がかった油。収率８４％
【０２５１】
【数２０】
【０２５２】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニルヘキサンチオアミド（１３ｂ）
方法Ｊ
【０２５３】
【化４１】
【０２５４】
Ｃ18Ｈ31ＮＯＳＳｉ
ＭＷ：３３７．６０
黄色がかった油。収率６４％
【０２５５】
【数２１】
【０２５６】
エチル ２−（１−ヒドロキシヘキサデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（１４ａ）
方法Ｋ
【０２５７】
【化４２】
【０２５８】
Ｃ22Ｈ39ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３９７．６１
黄色がかった固体。収率７４％
【０２５９】
【数２２】
【０２６０】
エチル ２−（１−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（１４ｂ）
方法Ｋ
【０２６１】
【化４３】
【０２６２】
Ｃ17Ｈ21ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３１９．４２
黄色がかった油。収率４５％
【０２６３】
【数２３】
【０２６４】
エチル ２−パルミトイルチアゾール−４−カルボキシレート（１５ａ）
方法Ｂ
【０２６５】
【化４４】
【０２６６】
Ｃ22Ｈ37ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３９５．６０
白色固体。収率８２％．
【０２６７】
【数２４】
【０２６８】
エチル ２−（５−フェニルペンタノイル）チアゾール−４−カルボキシレート（１５ｂ）
方法Ｂ
【０２６９】
【化４５】
【０２７０】
Ｃ17Ｈ19ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３１７．４０
黄色がかった油。収率８１％
【０２７１】
【数２５】
【０２７２】
化合物１６〜１９
【０２７３】
【化４６】
【０２７４】
（ａ）ｉ．ＬｉＡｌＨ4、無水Ｅｔ2Ｏ、−２０℃、ｉｉ．ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ2Ｏ、−５℃；（ｂ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水ＴＨＦ、−７８℃；（ｃ）ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ2Ｏ、−５℃
【０２７５】
５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ペンタナール（１７）
方法Ｎ次いで方法Ｇ
【０２７６】
【化４７】
【０２７７】
Ｃ17Ｈ26Ｏ2
ＭＷ：２６２．３９
黄色がかった（Yelloish）油。収率９７％
【０２７８】
【数２６】
【０２７９】
５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オール（１８）
方法Ａ
【０２８０】
【化４８】
【０２８１】
Ｃ20Ｈ29ＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３４７．５１．
橙黄色油。収率７４％
【０２８２】
【数２７】
【０２８３】
５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（１９）
方法Ｇ
【０２８４】
【化４９】
【０２８５】
Ｃ20Ｈ27ＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３４５．５０
黄色がかった油。収率８９％
【０２８６】
【数２８】
【０２８７】
化合物２０〜２４
【０２８８】
【化５０】
【０２８９】
（ａ）Ｂｒ（ＣＨ2）3ＣＯＯＣ2Ｈ5、Ｋ2ＣＯ3、ＫＩ、アセトン、還流；（ｂ）ｉ．ＬｉＡｌＨ4、無水Ｅｔ2Ｏ、−２０℃、ｉｉ．ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ2Ｏ、−５℃；（ｃ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ2Ｏ、−７８℃；（ｄ）ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ2Ｏ、−５℃
【０２９０】
エチル ４−（４−オクチルフェノキシ）ブタノエート（２１）
方法Ｏ
【０２９１】
【化５１】
【０２９２】
Ｃ20Ｈ32Ｏ3
ＭＷ：３２０．４７．
無色油。収率１００％
【０２９３】
【数２９】
【０２９４】
４−（４−オクチルフェノキシ）ブタナール（２２）
方法Ｎ次いで方法Ｇ
【０２９５】
【化５２】
【０２９６】
Ｃ18Ｈ28Ｏ2
ＭＷ：２７６．４１
無色油。収率９７％
【０２９７】
【数３０】
【０２９８】
４−（４−オクチルフェノキシ）−１−（チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール（２３）
方法Ａ
【０２９９】
【化５３】
【０３００】
Ｃ21Ｈ31ＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３６１．５４
橙黄色油。収率７３％
【０３０１】
【数３１】
【０３０２】
４−（４−オクチルフェノキシ）−１−（チアゾール−２−イル）ブタン−１−オン（２４）
方法Ｇ
【０３０３】
【化５４】
【０３０４】
Ｃ21Ｈ29ＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３５９．５３
黄色がかった油。収率８５％
【０３０５】
【数３２】
【０３０６】
化合物２５〜２９
【０３０７】
【化５５】
【０３０８】
（ａ）ＤＡＳＴ、無水ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃；（ｂ）ｉ．ＬｉＡｌＨ4、無水Ｅｔ2Ｏ、−２０℃、ｉｉ．（ＣＯＣｌ）2、無水Ｅｔ3Ｎ、無水ＤＭＳＯ、無水ＣＨ2Ｃｌ2、−６０℃；（ｃ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水ＴＨＦ、−７８℃；（ｄ）デス・マーチンペルヨージナン、無水ＣＨ2Ｃｌ2
【０３０９】
メチル ２−フルオロヘキサデカノエート（２６）
方法Ｐ
【０３１０】
【化５６】
【０３１１】
Ｃ17Ｈ33ＦＯ2
ＭＷ：２８８．４４
白色固体。収率７８％
ｍ．ｐ．：３６〜３８℃
【０３１２】
【数３３】
【０３１３】
２−フルオロヘキサデカナール（２７）
方法Ｎ次いで方法Ｑ
【０３１４】
【化５７】
【０３１５】
Ｃ16Ｈ31ＦＯ
ＭＷ：２５８．４２
白色固体。収率８６％
ｍ．ｐ．：６８〜７１℃
【０３１６】
【数３４】
【０３１７】
２−フルオロ−１−（チアゾール−２−イル）ヘキサデカ−１−オール（２８）
方法Ａ
【０３１８】
【化５８】
【０３１９】
Ｃ19Ｈ34ＦＮＯＳ
ＭＷ：３４３．５４
黄色がかった固体。収率４０％
ｍ．ｐ．：４６〜４９℃
【０３２０】
【数３５】
【０３２１】
２−フルオロ−１−（チアゾール−２−イル）ヘキサデカ−１−オン（２９）
方法Ｂ
【０３２２】
【化５９】
【０３２３】
Ｃ19Ｈ32ＦＮＯＳ
ＭＷ：３４１．５３
白色固体。収率６０％
ｍ．ｐ．：５５〜５６℃
【０３２４】
【数３６】
【０３２５】
化合物３０〜４１
【０３２６】
【化６０】
【０３２７】
（ａ）ＣＨ3（ＣＨ2）5Ｂｒ、Ｋ2ＣＯ3、ＫＩ、アセトン、還流；（ｂ）ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ2Ｏ、−５℃；（ｃ）Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨＣＯＯＣＨ3、無水ＴＨＦ、還流；（ｄ）Ｈ2、１０％Ｐｄ／Ｃ、１，４−ジオキサン；（ｅ）ｉ．ＬｉＡｌＨ4、無水Ｅｔ2Ｏ、−２０℃、ｉｉ．ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ2Ｏ、−５℃；（ｆ）ＮａＨＳＯ3、ＫＣＮ、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｈ2Ｏ；（ｇ）６Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ；（ｈ）ＤＡＳＴ、無水ＣＨ2Ｃｌ2、−３０℃；（ｉ）ｉ．ＬｉＡｌＨ4、無水Ｅｔ2Ｏ、−２０℃、ｉｉ．（ＣＯＣｌ）2、無水Ｅｔ3Ｎ、無水ＤＭＳＯ、無水ＣＨ2Ｃｌ2、−６５℃；（ｊ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ2Ｏ、−７８℃；（ｋ）デス・マーチンペルヨージナン、無水ＣＨ2Ｃｌ2
【０３２８】
本発明の以下の標的化合物は、上記プロトコールに従い合成する。
【０３２９】
２−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）エタノール（３１）
方法Ｏ
【０３３０】
【化６１】
【０３３１】
Ｃ14Ｈ22Ｏ2
ＭＷ：２２２．３２
無色油。収率９７％
【０３３２】
【数３７】
【０３３３】
２−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）アセトアルデヒド（３２）
方法Ｇ
【０３３４】
【化６２】
【０３３５】
Ｃ14Ｈ20Ｏ2
ＭＷ：２２０．３１
黄色油。収率９７％
【０３３６】
【数３８】
【０３３７】
（Ｅ）−メチル ４−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ブタ−２−エノアート（３３）
方法Ｒ
【０３３８】
【化６３】
【０３３９】
Ｃ17Ｈ24Ｏ3
ＭＷ：２７６．３７
黄色がかった油。収率８６％
【０３４０】
【数３９】
【０３４１】
メチル ４−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ブタノエート（３４）
方法Ｓ
【０３４２】
【化６４】
【０３４３】
Ｃ17Ｈ26Ｏ3
ＭＷ：２７８．３９
無色油。収率９１％
【０３４４】
【数４０】
【０３４５】
４−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ブタナール（３５）
方法Ｎ次いで方法Ｇ
【０３４６】
【化６５】
【０３４７】
Ｃ16Ｈ24Ｏ2
ＭＷ：２４８．３６
黄色油。収率９９％
【０３４８】
【数４１】
【０３４９】
５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシペンタンニトリル（３６）
方法Ｔ
【０３５０】
【化６６】
【０３５１】
Ｃ17Ｈ25ＮＯ2
ＭＷ：２７５．３９
無色油。収率７４％
【０３５２】
【数４２】
【０３５３】
メチル ５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシペンタノアート（３７）
方法Ｕ
【０３５４】
【化６７】
【０３５５】
Ｃ18Ｈ28Ｏ4
ＭＷ：３０８．４１
無色油。収率８６％
【０３５６】
【数４３】
【０３５７】
メチル ２−フルオロ−５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ペンタノアート（３８）
方法Ｐ
【０３５８】
【化６８】
【０３５９】
Ｃ18Ｈ27ＦＯ3
ＭＷ：３１０．４０
無色油。収率３７％（１８２ｍｇ）
【０３６０】
【数４４】
【０３６１】
２−フルオロ−５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ペンタナール（３９）
方法Ｎ次いで方法Ｑ
【０３６２】
【化６９】
【０３６３】
Ｃ17Ｈ25ＦＯ2
ＭＷ：２８０．３８
黄色油。収率５０％
【０３６４】
【数４５】
【０３６５】
２−フルオロ−５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オール（４０）
方法Ａ
【０３６６】
【化７０】
【０３６７】
Ｃ20Ｈ28ＦＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３６５．５１
黄色油。収率３８％
【０３６８】
【数４６】
【０３６９】
２−フルオロ−５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（４１）
方法Ｂ
【０３７０】
【化７１】
【０３７１】
Ｃ20Ｈ26ＦＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３６３．４９
無色油。収率６０％
【０３７２】
【数４７】
【０３７３】
従って、以下の新規な標的化合物を合成する。
【０３７４】
【表１】
【０３７５】
一連のさらなる化合物を上記に示す原理に基づき合成した。これらは表２に列挙した。
【０３７６】
【表２】
【０３７７】
【０３７８】
合成スキーム
【０３７９】
【化７２】
【０３８０】
（ａ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ2Ｏ、−７８℃；（ｂ）ベンゾチアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ2Ｏ、−７８℃
【０３８１】
【化７３】
【０３８２】
（ａ） ＴＢＤＭＳＣＮ、ＫＣＮ、１８−クラウン−６、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｂ）３０％Ｈ2Ｏ2、Ｂｕ4ＮＨＳＯ4、ＮａＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｃ）ラヴェッソン試薬、ＴＨＦ；（ｄ）Ｂｒ（ＣＨ2）nＣＯＣＯＯＥｔ、濃Ｈ2ＳＯ4、ＥｔＯＨ、４０℃；（ｅ）デス・マーチンペルヨージナン、無水ＣＨ2Ｃｌ2；（ｆ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ；（ｇ）Ｃｓ2ＣＯ3、ＥｔＯＨ
【０３８３】
【化７４】
【０３８４】
（ａ）Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、ＤＭＡＰ、Ｎ−メチルモルホリン、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｂ）ギ酸アンモニウム；１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｃ）ＰｈＣＨ2ＣＯＯＨ、Ｅｔ3Ｎ、ＷＳＣＩ、ＨＯＢｔ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｄ）ベンゾチアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ2Ｏ、−７８℃；（ｅ）５０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2
【０３８５】
特徴的なデータ
本発明の以下の標的化合物を、上記プロトコールに従い、合成する。
【０３８６】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオレアミド（４ｃ）
方法Ｃにより製造
【０３８７】
【化７５】
【０３８８】
Ｃ20Ｈ39ＮＯ2
ＭＷ：３２５．５３
無色油。収率８６％（９８５ｍｇ）
【０３８９】
【数４８】
【０３９０】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−２−イル）ペンタンアミド（４ｅ）
方法Ｃにより製造
【０３９１】
【化７６】
【０３９２】
Ｃ17Ｈ21ＮＯ2
ＭＷ：２７１．３５
無色油。収率７５％（３１０ｍｇ）
【０３９３】
【数４９】
【０３９４】
（Ｚ）−１−モルホリノオクタデカ−９−エン−１−オン（５ｃ）
方法Ｄにより製造
【０３９５】
【化７７】
【０３９６】
Ｃ22Ｈ41ＮＯ2
ＭＷ：３５１．５７
無色油。収率９８％（１．５９ｇ）
【０３９７】
【数５０】
【０３９８】
（Ｚ）−１−（チアゾール−２−イル）オクタデカ−９−エン−１−オン（３ｃ）
方法Ｅにより製造
ワインレブアミドを用いた場合の収率：７０％
モルホリンアミドを用いた場合の収率：７０％
５−（ナフタレン−２−イル）−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（３ｅ）
方法Ｅにより製造
【０３９９】
【化７８】
【０４００】
Ｃ18Ｈ17ＮＯＳ
ＭＷ：２９５．４０
黄色固体。収率７０％
【０４０１】
【数５１】
【０４０２】
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヘキサデカン−１−オン（６ａ）
方法Ｅにより製造
【０４０３】
【化７９】
【０４０４】
Ｃ23Ｈ35ＮＯＳ
ＭＷ：３７３．６０
黄色がかった固体
ワインレブアミド経由の収率：６０％（１４０ｍｇ）
モルホリンアミド経由の収率：８５％（１８０ｍｇ）
ｍ．ｐ．：７４〜７６℃
【０４０５】
【数５２】
【０４０６】
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−フェニルペンタン−１−オン（６ｂ）
方法Ｅにより製造
【０４０７】
【化８０】
【０４０８】
Ｃ18Ｈ17ＮＯＳ
ＭＷ：２９５．４０
黄色固体
ワインレブアミド経由の収率：７７％（２０４ｍｇ）
モルホリンアミド経由の収率：７２％（１２６ｍｇ）
ｍ．ｐ．：６６〜６８℃
【０４０９】
【数５３】
【０４１０】
（Ｚ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オクタデカ−９−エン−１−オン（６ｃ）
方法Ｅにより製造
【０４１１】
【化８１】
【０４１２】
Ｃ25Ｈ37ＮＯＳ
ＭＷ：３９９．６３
黄色油
ワインレブアミド経由の収率：７０％（１７０ｍｇ）
【０４１３】
【数５４】
【０４１４】
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（ナフタレン−２−イル）ペンタン−１−オン（６ｅ）
方法Ｅにより製造
【０４１５】
【化８２】
【０４１６】
Ｃ22Ｈ19ＮＯＳ
ＭＷ：３４５．４６
黄色固体。収率７２％
【０４１７】
【数５５】
【０４１８】
エチル ２−（２−（１−ヒドロキシヘキサデシル）チアゾール−４−イル）アセテート（１４ｃ）
方法Ｋにより製造
【０４１９】
【化８３】
【０４２０】
Ｃ23Ｈ41ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：４１１．６４
白色固体
【０４２１】
【数５６】
【０４２２】
エチル ２−（２−（１−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）チアゾール−４−イル）アセテート（１４ｄ）
方法Ｋにより製造
【０４２３】
【化８４】
【０４２４】
Ｃ18Ｈ23ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３３３．４５
淡黄色固体；収率４４％
ｍ．ｐ．５３〜５５℃
【０４２５】
【数５７】
【０４２６】
エチル ２−（２−パルミトイルチアゾール−４−イル）アセテート（１５ｃ）
方法Ｂにより製造
【０４２７】
【化８５】
【０４２８】
Ｃ23Ｈ39ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：４０９．６３
白色固体、収率９０％
ｍ．ｐ．４６〜４８℃
【０４２９】
【数５８】
【０４３０】
エチル ２−（２−（５−フェニルペンタノイル）チアゾール−４−イル）アセテート（１５ｄ）
方法Ｂにより製造
【０４３１】
【化８６】
【０４３２】
Ｃ18Ｈ21ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３３１．４３
白色油。収率８１％
【０４３３】
【数５９】
【０４３４】
エチル ２−（２−（５−（ビフェニル−４−イル）ペンタノイル）チアゾール−４−イル）アセテート（１５ｅ）
方法Ｂにより製造
【０４３５】
【化８７】
【０４３６】
Ｃ24Ｈ25ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：４０７．５３
白色固体
【０４３７】
【数６０】
【０４３８】
２−パルミトイルチアゾール−４−カルボン酸（１５’ａ）
方法Ｌ、次いで方法Ｂにより製造
【０４３９】
【化８８】
【０４４０】
Ｃ20Ｈ33ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３６７．５５
白色固体。収率５０％
ｍ．ｐ．９８〜１００℃
【０４４１】
【数６１】
【０４４２】
２−（５−フェニルペンタノイル）チアゾール−４−カルボン酸（１５’ｂ）
方法Ｍにより製造
【０４４３】
【化８９】
【０４４４】
Ｃ15Ｈ15ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：２８９．３５
白色固体。収率８６％（２５ｍｇ）
【０４４５】
【数６２】
【０４４６】
２−（２−パルミトイルチアゾール−４−イル）酢酸（１５’ｃ）
方法Ｌ、次いで方法Ｂにより製造
【０４４７】
【化９０】
【０４４８】
Ｃ21Ｈ35ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３８１．５７
白色固体
【０４４９】
【数６３】
【０４５０】
２−（２−（５−フェニルペンタノイル）チアゾール−４−イル）酢酸（１５’ｄ）
方法Ｍにより製造
【０４５１】
【化９１】
【０４５２】
Ｃ16Ｈ17ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３０３．３８
白色油。収率８９％
【０４５３】
【数６４】
【０４５４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（メトキシ（メチル）アミノ）−５−オキソペンタノアート（４３ｂ）
方法Ｃにより製造
【０４５５】
【化９２】
【０４５６】
Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ6
ＭＷ：３８０．４４
無色油。収率１００％
【０４５７】
【数６５】
【０４５８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（メトキシ（メチル）アミノ）−５−オキソ−４−（２−フェニルアセトアミド）ペンタノアート（４５ｂ）
方法Ｖ、次いで方法Ｗにより製造
【０４５９】
【化９３】
【０４６０】
Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ5
ＭＷ：３６４．４４
無色油
【０４６１】
【数６６】
【０４６２】
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−オキソエチル）−２−フェニルアセトアミド（４６ａ）
方法Ｅにより製造
【０４６３】
【化９４】
【０４６４】
Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓ
ＭＷ：３１０．３７
橙色固体
【０４６５】
【数６７】
【０４６６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−オキソ−４−（２−フェニルアセトアミド）ペンタノアート（４６ｂ）
方法Ｅにより製造
【０４６７】
【化９５】
【０４６８】
Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ
ＭＷ：４３８．５４
無色油。収率５０％
【０４６９】
【数６８】
【０４７０】
（Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−オキソ−４−（２−フェニルアセトアミド）ペンタン酸（４７）
方法Ｘにより製造
【０４７１】
【化９６】
【０４７２】
Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ
ＭＷ：３８２．４３
黄色固体。収率５０％
【０４７３】
【数６９】
【０４７４】
上記化合物の幾つかを、試験管内ｃＰＬＡ2酵素活性アッセイを用いて試験した。
【０４７５】
＜試験管内ｃＰＬＡ2アッセイ＞
ｃＰＬＡ2活性に関するアッセイを、前記のような、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５中１００，０００ｃｐｍの１−パルミトイル−２−［１ １４Ｃ］アラキドノイルｓｎ−グリセロール−３−ホスホリルコリン、８０μＭのＣａ２、２ｍＭのジチオスレイトールおよび０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有する１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロール−３−ホスホリルコリン（１００μＭ）の超音波処理した液胞を用いることにより、行った。３５分間３７℃でインキュベーションした後、反応を終了させた（Ｗｉｊｋａｎｄｅｒらから由来）。下の層を薄層クロマトグラフィーにより分離し、遊離の［１−１４Ｃ］アラキドン酸に対応するスポットをデジタル画像により可視化し、ホスファーイメージャー（ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒ、Ｆｕｊｉ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により定量化した。ｃＰＬＡ2酵素の源は、Ａｂｄｕｌｌａｈらにおいて説明されたように、バキュロウイルス昆虫細胞発現システムにおけるＩＶａ ＰＬＡ2グループについての、ヒト遺伝子の組換え過剰発現であった。
【０４７６】
Wijkander, J., and Sundler, R. (1991) Eur. J. Biochem. 202, 873-880
Abdullah, K., et al. (1995) Human cytosolic phospholipase A2 expressed in insect cells is extensively phosphorylated on Ser-505. Biochim Biophys Acta. 1995 May 11;1244(1):157-64。
【０４７７】
その結果を以下に示す。
【０４７８】
【表３】
【０４７９】
更なる試験を以下のようにして行った。
＜試薬＞
密集または球状の状態の細胞培養ＳＷ９８２モデル細胞ライン（Ｗａｄａ Ｙ， ２００５）を用いた、というのも、炎症誘発性サイトカインの遺伝子発現と発生が、ＲＡ−由来 滑液 線維芽細胞様細胞と類似しているためである。
【０４８０】
ＡＡ遊離アッセイ：５０μＭおよび２５μＭで１時間予備インキュベーション−ＩＬ−１Ｂ刺激を４時間、２〜３回繰り返した。最初の２つの濃度のいずれかにおいて、〜５０％阻害を示した阻害剤のみを、用量作用においてさらに試験した。ＩＣ５０を、用量作用阻害剤曲線から評価した。
【０４８１】
＜ＰＧＥ２分析＞
ＰＧＥ２検出
サンプルとコントロールを、ゆっくり解凍し、標準希釈液中に希釈した（１：１〜１：２５００）。最大希釈は、１工程につき、１：１０であった。これが、幾つかの中間の希釈液を調製した理由である。最初、全ての値を複数の同一物から決定した。技術的な誤差を最小にしたのち、サンプルを個々にのみ分析した。幾つかの僅かな修正を除く、全てのさらなる工程は、ＥＩＡキットの指示書に記載されている、製造者の推奨に従って行った。結果を最適化するため、アルカリホスファターゼ基質のインキュベーション時間を、１５分間まで延長した。インキュベーションの間、プレートを暗所に保持した。サンプルとコントロールの配置例は、添付書類に示す。読み取りは、１２０ｒｐｍで１０秒間振動させたのち、マルチスキャンプレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ、Ａｓｃｅｎｔ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、４１４ｎｍと５９５ｎｍで行った。データを取るための対応するソフトウェアは、Ａｓｃｅｎｔ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ， Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．４．１． である。データは、マイクロソフトオフィスアクセルとＳｉｇｍａＰｌｏｔ １０．０を用いて処理した。
【０４８２】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性炎症性疾患（例えば、糸球体腎炎、慢性関節リウマチおよび乾癬）の治療に用いられる、様々な２−オキソチアゾール化合物または２−オキソオキサゾール化合物の使用に関する。本発明はまた、特定の新規２−オキソチアゾール化合物または２−オキソ−オキサゾール 化合物、前記化合物を含む医薬組成物、および、その製造のための新規方法に関する。
【０００２】
哺乳動物細胞は、無数の生成物の製造の構造特異的な方法において、リン脂質を加水分解する多数のホスホリパーゼを含んでおり、その生成物の多くは、効き目のある生物学的活性を有する。炎症の脂質メディエータの製造における、これらの酵素の役割のため、これらの酵素を特徴づけることに、非常に興味が持たれている。２０年前の最初の研究が、哺乳動物細胞はアラキドン酸に特異的な心臓の（ｃｙｓｔｏｌｉｃ）カルシウム依存性ホスホリパーゼを含有していることを示しているため、多大な量なの証拠により、エイコサノイドの製造のためのアラキドン酸の遊離を媒介するｃＰＬＡ2の重要な酵素としての当初の役割が実証された。
【０００３】
酵素ｃＰＬＡ2は、様々な病気、特に病気病因における炎症性脂質メディエータについての役割に影響を与える主要な役割を果たす病気において、その病因に貢献する。従って、そのようなリパーゼ酵素の阻害により、炎症状態、特に上記のような慢性炎症状態、乾癬および糸球体腎炎の有効な療法が提案される。
【０００４】
ホスホリパーゼ類は、細胞膜リン脂質のｓｎ２位から不飽和脂肪酸を遊離させる一群の酵素である。いったん、遊離されると、脂肪酸は、様々な酵素により非常に細胞学的に重要な分子へ変換される。アラキドン酸塩（エステル）の遊離により、プロスタグランジンのようなエイコサノイド類の合成につながるアラキドン酸カスケードが開始される。
【０００５】
エイコサノイド類は、様々な生理学的プロセルにおいて非常に重要であり、炎症において中心的な役割を果たす。炎症（第１８巻、Ｎｏ．１、１９９４年、Ａｎｄｅｒｓｅｎら）において、乾癬のヒト皮膚における特定のホスホリパーゼの存在が同定されている。
【０００６】
従って、ホスホリパーゼ酵素の阻害は、増加したロイコトリエン生産に起因し、乾癬における表皮と真皮との両方におけるエイコサノイド生産および細胞活性に関連する、表皮性過剰増殖を含む、幾つかの炎症性症状を治療するのに、効力があると考えられる。
【０００７】
乾癬は、一般的な、慢性炎症性皮膚疾患である。乾癬の組織は、表皮と真皮の両方における慢性炎症が特徴であり、この疾患は、表皮性ケラチノサイトの過形成、線維芽細胞活性化、エイコサノイド代謝の改変、および白血球浸潤をさらに特徴とする。
【０００８】
糸球体腎炎（糸球体腎炎としても知られており、省略してGN）は、糸球体の炎症または腎臓における血管縮小を特徴とする腎臓の病気である。単独の血尿および/もしくはタンパク尿とともに、またはネフローゼ症候群、急性腎不全または慢性腎不全として、存在する場合がある。糸球体腎炎は、非増殖性または、増殖性の型に、広く分類される、いくつかの異なる病理学パターンに分類される。
【０００９】
糸球体は、 ３つの型に分類される細胞（内皮細胞、メサンギウム細胞および内臓上皮細胞）を有する特有の脈管ネットワークである。
メサンギウム細胞(MC)は、腎臓糸球体毛細血管において、毛細血管網の構造的サポート、糸球体血行動態の調節、および巨大分子と免疫の複合体の除去を可能にする食細胞機能を含む、多数の機能を果たしている。MCの増殖は、IgA 腎症、膜増殖性の糸球体腎炎、ループス腎炎および糖尿病性ネフロパシーを含む糸球体疾患の際立つ特徴である。
【００１０】
治療、例えば、低タンパク質食での治療）による糸球体疾患モデルにおけるMC増殖の減少は、細胞外のマトリックス拡張と、腎糸球体硬化病変化を生じることが示されている。従って、MC増殖阻害剤は、増殖性の糸球体疾患の治療のための、治療的機会を提供することができる。
【００１１】
メサンギウム増殖性の糸球体腎炎は、糸球体腎炎の形であり、腎臓糸球体での炎症を含む。メサンギウム細胞は、糸球体毛細血管の一部であり、大きさが大きくない、糸球体を、塊のある外見に見せる。 この疾患は通常、腎炎症候群を引き起こし、この腎炎症候群は、尿においてタンパク質損失を表す。急性、慢性または急速に進行する糸球体腎炎として、存在し得、慢性腎不全へ進行することもある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者らは、新規治療、とりわけ、慢性炎症状態（例えば、GNおよび乾癬）のための新規治療を探求している。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、特定の２−オキソ−チアゾールまたは２−オキソ−オキサゾールが、理想的なｃＰＬＡ2阻害剤であり、慢性炎症性疾患の治療への、あらたな治療的ルートを提供することを、驚いたことに見出した。
【００１４】
２−オキソチアゾール型構造体は、新規ではない。Bioorganic and Medicinal Chemistry 16 (2008) 1562-1595において、この分野における化学のレビューが示されている。２位にペプチドまたはアミノ酸を結合する２−オキソ（ベンゾ）チアゾール類（すなわち、２−オキソ基が、アミノ酸の骨格の一部を形成する）が、トロンビン阻害剤として当該分野で知られている。
【００１５】
また、特に２−オキソ−オレイル側鎖を有する特定のヒドロラーゼ阻害剤とトランスフェラーゼ阻害剤が報告されている。脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤として、同様の化合物が、J Med Chem Vol. 51, No. 237329-7343に報告されている。これらのｃＰＬＡ2阻害剤としての効力は、説明されていない。
【００１６】
広範囲の２−オキソ−オキサゾール化合物が、これらの文献から公知である。これらの化合物の大部分は、これらの化合物の大部分は、非置換オキサゾール環であるか、または、これらは、置換基を酸素原子に隣接する位置に置換基を有する。これらのｃＰＬＡ2阻害剤としての効力は説明されていない。
【００１７】
従って、従来、ここに請求された化合物は、ホスホリパーゼ酵素の効力ある阻害剤として特定されたことはなく、ゆえに、慢性炎症状態への関連は、全く無い。
【００１８】
したがって、一つの観点から、本発明は、慢性炎症状態の治療において用いられる、式（Ｉ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００１９】
【化１】
【００２０】
［式中、Xは、OまたはSであり;
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロ、ハロＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキルＣ6-10アリール、ヘテロシクリル（ｃｙｃｌｙｌ）、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＯＣＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキルであるか、または酸性基（例えば、カルボキシル基、ホスフェート(phosphate、リン酸塩またはリン酸エステル）基、ホスフィナート（phosphinate、ホスフィン酸塩またはホスフィン酸エステル）基、サルフェート（sulfate、硫酸塩または硫酸エステル）基、スルホネート（sulfonate、スルホン酸塩またはスルホン酸エステル）基またはテトラゾリル基を含む基）であり;
Ｒ2は、Ｒ1について定義されたとおりであるか、または、Ｒ1とＲ2は、一緒になって、４以下の基Ｒ5により任意に置換された６員芳香環を形成してもよく；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ（好ましくはフッ素）またはC（ハロ（Hal））3（好ましくはＣＦ3）であり；
各Ｒ5は、Ｒ1について定義したとおりであり；
Ｖ1は、共有結合または、Ｃ1-20アルキル基または、Ｃ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ1は存在しないか、または、 Ｃ5-10環状基もしくはＣ5-15芳香族基（たとえば、Ｃ6-14芳香族基）であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記Ｃ1-20アルキルまたはＣ2-20アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、基Ｖ1Ｍ1Ｒ4は、全体として、前記Ｃ（Ｒ3）基から少なくとも４つの骨格原子を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
別の観点から、本発明は、式（ＩＩ）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００２２】
【化２】
【００２３】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ５およびＲ4Ｍ1Ｖ1は、前記で定義したとおりである；
ただし、Ｒ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）は、オレイルではない。
【００２４】
他の観点から、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００２５】
【化３】
【００２６】
式中、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈであり；
Ｒ3は、前記で定義したとおりであり；
Ｖ1は、共有結合またはＣ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；
Ｍ1は、共有結合であるか、またはＣ5-10環状基もしくはＣ5-10芳香族基であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、 Ｒ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）は、オレイルまたは−（ＣＨ2）6Ｐｈではない。
【００２７】
他の観点から、本発明は、式（Ｉ’）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００２８】
【化４】
【００２９】
式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロ、ハロＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキルＣ6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＯＣＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキルであるか、または、酸性基（例えば、カルボキシル基、ホスフェート(phosphate、リン酸塩またはリン酸エステル）基、ホスフィナート（phosphinate、ホスフィン酸塩またはホスフィン酸エステル）基、サルフェート（sulfate、硫酸塩または硫酸エステル）基、スルホネート（sulfonate、スルホン酸塩またはスルホン酸エステル）基またはテトラゾリル基を含む基）であり;
Ｒ2は、Ｒ1について定義されたとおりであるか、または、Ｒ1とＲ2は、一緒になって、４以下の基Ｒ5により任意に置換された６員芳香環を形成してもよく；
各Ｒ3’は、同一または異なっており、Ｈ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＲａ（Ｒaは、ＨまたはＣ1-6アルキルである）、ハロ（好ましくはフッ素）またはC（ハロ）3（好ましくはＣＦ3）であり；
各Ｒ5は、Ｒ1について定義したとおりであり；
Ｖ1'は、共有結合、−ＮＨＣＯＣ0-6アルキル− （すなわち、ＮＨはＣＲ3'基に隣接する）、Ｃ1-20アルキル基または、Ｃ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ1は存在しないか、または、Ｃ5-10環状基もしくはＣ5-15芳香族基 （たとえば、Ｃ6-14芳香族基）であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基、またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記Ｃ1-20アルキルまたはＣ2-20アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、前記基Ｖ1'Ｍ1Ｒ4は全体として、前記Ｃ（Ｒ3’）2基からの少なくとも４つの骨格原子を提供する；
ただし、Ｒ4Ｍ1Ｖ1'Ｃ（Ｒ3’）2は、オレイルではない。また、Ｒ4Ｍ1Ｖ1'Ｃ（Ｒ3’）2は、ＣＨ2Ｐｈではないのが好ましい。
【００３０】
本発明はまた、慢性炎症状態の治療において用いられる、ただし書きなしの、前記に定義した式(I’)の化合物に関する。
【００３１】
他の観点から、本発明は、式(III’)の化合物を提供する。
【００３２】
【化５】
【００３３】
式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ3'、Ｖ1'、Ｍ1、Ｒ4は、前記で定義したとおりであり；
ただし、Ｒ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）は、オレイルまたは−（ＣＨ2）6Ｐｈではない。
【００３４】
他の観点から、本発明は、前記に定義した、式（Ｉ’）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ’）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
他の観点から、本発明は、療法において用いられるための、前記に定義した、式（Ｉ’）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ’）の化合物を提供する。
【００３６】
他の観点から、本発明は、慢性炎症状態の治療のための薬物の製造における、前記に定義した式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ’）の化合物の使用を提供する。
【００３７】
他の観点から、本発明は、有効量の前記に定義した式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ’）の化合物を、患者に投与することを含む慢性的炎症性疾患の治療方法を提供する。
【００３８】
＜定義＞
本明細書において、言及しない限り、用語「アルキル」には、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであってもよい。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、モノ−および多−環状飽和炭素環を含む、ヘテロ原子を含まない、任意に置換された炭素環ならびに縮合環系を意味する。シクロアルキルには、スピロ縮合環系として、そのような縮合環系も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【００４０】
用語「アルケニル」には、直鎖および分岐鎖の両方のアルケニル基を含む。用語「アルケニル」は、アルケニル基１以上の二重結合を意味し、ビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニルおよびヘキセニルであってもよいが、これに限定されない。
【００４１】
用語「アリール」は、少なくとも一つの不飽和芳香環を含む、任意に置換されたモノ環式または二環式の炭化水素系を意味する。用語「アリール」の例および適切な価は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジル(indyl）、インデニル等である。
【００４２】
この明細書中、言及がない限り、用語「ヘテロアリール」は、 任意に置換された、N、OまたはSから独立して選択された少なくとも一つのヘテロ原子を含むモノ環式または二環式の不飽和、芳香環システムを意味する。「ヘテロアリール」の例としては、チオフェン、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル（imidazolonyl）、オキサゾロニル（oxazolonyl）、 チアゾロニル（thiazolonyl）、テトラゾリルおよびチアジアゾリル 、ベンゾイミダゾリル、 ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ベンゾフリル、チオナフチル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル（pyridonyl）、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリル、 フタラジニル（phtalazinyl）ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、シンンオイル（cynnolyl）、プテリジニル、フラザニル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、プリニル等であってもよいが、これに限定されない。
【００４３】
本明細書において、言及がない限り、用語「ヘテロ環」は、任意に置換された、N、OおよびSから独立して選択された少なくとも一つのヘテロ原子を含む、モノ環式または二環式の飽和、部分的に飽和または不飽和な環系、例えば、 ピペリジニル、モルホリノまたはピペラジニルを意味する。
【００４４】
どの環状基も、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはヘテロ環状基であってもよい。
【００４５】
どの芳香族基も、事実上、アリールまたはヘテロアリール、 例えば、フェニル、ナフチルまたはピリジルであってもよい。
【００４６】
酸性基は、カルボキシル基、ホスフェート基、ホスフィナート基、サルフェート基、スルホネート基またはテトラゾリル基を含むもの、たとえば、カルボキシル基、ホスフェート基、ホスフィナート基、サルフェート基、スルホネート基またはテトラゾリル基に結合したＣ1-6アルキルである。非常に好ましい酸性基は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキルまたは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキル基で置換されたＣ1-6アルキル基、またはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキル基で置換されたＣ6-10アリール基である。
＜発明の詳細な説明＞
ＸがＳであり、前記環系がチアゾール系である場合が好ましい。
【００４７】
Ｒ1が水素である場合が好ましい。
【００４８】
Ｒ2が水素であるか、または酸性基（たとえば、カルボキシル基を有する基またはその誘導体（すなわち、ＣＯＯ基））である場合が好ましい。従って、Ｒ2は、ＣＯＯＨ、またはエステル（たとえば、そのアルキルエステル）であってもよい。前記酸基は、アルキレン鎖または芳香族基のような、ある形態の連結鎖により、前記環から隔てられてもよい。非常に好ましい基は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキルおよびＣ1-6アルキルＣＯＯＨである。
【００４９】
前記ヘテロ環に結合したカルボキシルの存在により、ホスホリパーゼ酵素の活性部位、特にアルギニン２００と化合物との相互作用が増大すると考えられる。このアルギニンは、遊離グアニジン基を有していると考えられ、したがって、このグアニジンと相互作用しうる置換基はいずれも、Ｒ1および／またはＲ2位において、好ましい。
【００５０】
一つの実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、フェニル環またはピリジン環のような、環系を形成しうるのが好ましい。ピリジン環系が形成される場合、前記Ｎ原子は、前記環の４−位に存在するのが好ましい（Ｓ＝１位、Ｎ＝３、Ｎ＝４）。前記環系が、（例えばベンゾチアゾール型構造を形成する）炭素環系である場合、好ましい。そのような環系を形成する場合、１または２の基Ｒ5により置換されるのが好ましい。Ｒ5についての好ましさは、Ｒ2についての好ましさと同じである。前記Ｒ5基は、前記環の５位に位置するのが好ましい（この場合、Ｓは１位であり、Ｎは３位である）。しかしながら、そのような環系は、無置換であるのが理想的である。
【００５１】
この点に関し、好ましい化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物である。
【００５２】
【化６】
【００５３】
式中、前記置換基は、前記で定義したとおりであり、ＺはＣまたはＮである。
【００５４】
少なくとも一つのＲ1およびＲ2（特にＲ1）が水素であるのが、特に好ましい。前記ヘテロ環式環は、モノ置換のみされているのが理想的である。さらに好ましい実施形態において、Ｒ1およびＲ2の両方が水素である。
【００５５】
Ｒ3は、水素またはハロであり、より好ましい実施形態ではハロであり、特にフッ素である。前記カルボニルに隣接するＦ原子の存在により、前記カルボニル基の活性を増大し、かつ、ｃＰＬＡ2酵素、特にＩＶａ ＰＬＡ2における活性部位と好ましく相互作用することができると考えられる。
【００５６】
一つのＲ3’がＨである場合、好ましい。一つのＲ3’がハロ、特にフッ素である場合も、好ましい。Ｒ3’としての２つのフッ素の存在も、好ましい。前記カルボニルに隣接するＦ原子の存在により、前記カルボニル基の活性を増大し、 かつ、ｃＰＬＡ2酵素、特にＩＶａ ＰＬＡ2における活性部位と好ましく相互作用することができると考えられる。
【００５７】
以下の基Ｖ1Ｍ1Ｒ4の説明は、Ｖ1'Ｍ1Ｒ4にも適用される。基Ｖ1Ｍ1Ｒ4は全体として、前記Ｃ（Ｒ3）基から少なくとも４つの骨格原子を提供する。Ｖ1Ｍ1Ｒ4は、好ましくは、少なくとも５つの骨格原子、より好ましくは少なくとも７つの骨格原子、特に少なくとも１０の骨格原子を前記Ｃ（Ｒ3）基から提供する。誤解を防ぐために、骨格に芳香族基が存在する場合、骨格は、前記環の周りの最も近いルートをとると考えられる。従って、１，４−フェニル基について、それは、４つの骨格原子を構成する。骨格における１，３結合した５員環は、３つの骨格原子等を構成するであろう。
【００５８】
Ｖ1（またはＶ1'）は、Ｃ1-15−アルキル基、Ｃ2-20−アルケニル基または、−Ｃ1-6アルキルＯ−基（すなわち、前記Ｏ原子は、Ｍ1に結合する）であるのが好ましい。アルケニル基はいずれも、１またはそれ以上の二重結合を有してもよい。１より多くの二重結合が存在する場合、共役していないのが好ましい。二重結合は、シス型をとるのが好ましい。Ｖ1（またはＶ1'）についての好ましいアルキル基には、Ｃ1-6−アルキルが含まれる。
【００５９】
Ｖ1（またはＶ1'）におけるいずれかのアルキル基またはアルケニル基がが直鎖である場合、特に好ましい。
【００６０】
Ｖ1'はアミド結合ＮＨＣＯ（６つ以下の炭素原子のアルキル鎖をその場合任意に有してもよい）を意味するのも好ましい。その鎖は、直鎖であるのが好ましい。前記結合のＮＨ部位は、前記ＣＲ3’基に隣接する。
【００６１】
Ｍ1は、存在しないか、または、Ｃ6-10アリール基、好ましくはフェニル基であるのが好ましい。または、Ｍ1は、デカリンのような二環式芳香族基であってもよい。さらに好ましい実施形態は、ビフェニル基、すなわち、２つのフェニル基が直接結合しているＣ5-15芳香族基を意味するのが好ましい。Ｍ1がフェニル基である場合、Ｖ1またはＶ1'およびＲ4は、前記環の１位および４位に結合している、すなわち、これらは、互いにパラであるのが好ましい。
【００６２】
Ｒ4は、Ｈ原子、Ｃ1-10アルキル基またはＣ1-10アルコキシ基であるのが好ましい。
【００６３】
一つの実施形態において、Ｒ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）またはＲ4Ｍ1Ｖ1'Ｃ（Ｒ3’）2がオレイルまたは−（ＣＨ2）6Ｐｈではない本発明の化合物が好ましい。
【００６４】
したがって、本発明の化合物は、式（ＶＩ）の化合物が、さらにより好ましい。
【００６５】
【化７】
【００６６】
式中、Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨまたはＣ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、ＨまたはＦであり；
Ｖ1は、Ｃ1-15−アルキル基、Ｃ2-20−アルケニル基または−Ｃ1-6−アルキルＯ−基であり；
Ｍ1は存在しないか、または、フェニル基であり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル基またはＣ1-10アルコキシ基である。
【００６７】
さらに好ましい組み合わせにおいて：
１． Ｖ1は、Ｃ1-15−アルキル基またはＣ2-20−アルケニル基であり、Ｍ1は、存在せず、Ｒ4はＨである。
２． Ｖ1は、Ｃ1-6−アルキル基または−Ｃ1-6−アルキルＯ基であり、Ｍ1は、フェニル基であり、Ｒ4は、ＨまたはＣ1-6アルコキシ（ここで、Ｏ原子はＭ1基に隣接する）であり；
３． Ｒ4Ｖ1Ｍ1は、Ｃ10-20直鎖アルキル基を意味する。
【００６８】
また、Ｖ1がＶ1'である上記選択肢１〜３も好ましい。
【００６９】
非常に好ましい実施形態において、本発明は、実施例における化合物を提供する。
【００７０】
＜合成＞
本発明の化合物の製造は、典型的には公知文献反応を含む。例えば、２−オキソチアゾール（クレーム化合物の多くの前駆体である）の製造は、塩基の存在下アルデヒドＸＣＯＨのチアゾールとの反応、ついでヒドロキシルをケトンへ酸化することにより行うことができる。Ｘ基は、所望のＲ4Ｍ1Ｖ1もしくはＲ4Ｍ1Ｖ1'基またはその前駆体を形成するのに選択されるのが明白である。
【００７１】
これらの反応は、以下のスキーム１にまとめた。
【００７２】
【化８】
【００７３】
スキーム1.(a)チアゾール、塩基;(b)酸化、例えばデス・マーチンペルヨージナン
上記スキームおよび以下の多くのスキームにおいて、特定の試薬と溶媒について、当業者が所望の反応を行うのを助けるために言及することが理解されるであろう。しかしながら、当業者は、異なる条件、試薬、溶媒等を説明した化学を行うために用いることができ、引用した条件は、説明した反応に限定されることを意図するものではないことを理解するであろう。
【００７４】
代わりの方策には、2-オキソチアゾールを直接生じることができる、塩基中におけるアルコキシアミドXCON(Oアルキル)のチアゾールとの反応を含む。この反応を、スキーム2に要約する。
【００７５】
【化９】
【００７６】
しかし、本発明者らは、2-オキソチアゾールを形成する新しく、かつ、好ましい方法を見出し、この点は本発明のさらなる観点を形成する。新しい方法には、オキソ-モルホリノ構造体のチアゾール（典型的には、塩基の存在下）の反応を含む。この反応により、2-オキソ チアゾールが直接得ることができ、これは、新しい反応である。
【００７７】
従って、別の観点から、本発明は、式（ＩＶ）の化合物
【００７８】
【化１０】
【００７９】
［式中、Ｙは有機基、例えば基Ｒ4Ｍ1Ｖ1ＣＨ（Ｒ3）である］
を、塩基の存在下、任意に置換されたチアゾールと反応させ、任意に置換された式（Ｖ）の化合物を形成することを含む２−オキソチアゾールの形成のための方法を提供する。
【００８０】
【化１１】
【００８１】
この反応は、塩基（例えばＢｕＬｉ等）の存在下、行われる。理想的には、この反応は、低温、例えば０℃またはそれ以下で、氷浴中または他の公知の冷却条件下（例えば液体アンモニア）で、行われる。
【００８２】
この反応は、式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくは式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの式（Ｉ’）／（ＩＩＩ’）類似体を形成するのに用いられるのが好ましく、この点は本発明のさらなる点を形成すると理解されるであろう。従って、Ｙの定義が、基Ｒ4Ｍ1Ｖ1ＣＨ（Ｒ3）またはＲ4Ｍ1Ｖ1'Ｃ（Ｒ3’）2を反映するか、または、その前駆体を形成する場合、好ましいと理解される。用いるチアゾールが、本発明の化合物を製造するのに必要な好ましいチアゾール反応剤（すなわち、必要なＲ1／Ｒ2置換基等を有する）を反映している場合も、好ましい。この反応は、しかしながら、より一般的に適用可能であり、そのため、様々なＹが広く定義され、このチアゾールは、任意に置換されてもよい。
【００８３】
この反応中で用いられる前記モルホリノ中間体は新規であり、これらは、本発明のさらなる点を形成すると考えられる。従って、別の観点から、本発明は式（ＩＸ）の中間体化合物を提供する。
【００８４】
【化１２】
【００８５】
式中、Ｒ4Ｍ1Ｖ1ＣＨ（Ｒ3）は、上記で定義したとおり。
【００８６】
他の観点から、本発明は、式（ＩＸ’）の中間体化合物を提供する。
【００８７】
【化１３】
【００８８】
式中、Ｒ4Ｍ1Ｖ1'Ｃ（Ｒ3）2は、上記で定義したとおり。
【００８９】
置換基を有する２−オキソチアゾール環を得るさらなる方法がある。前記環自体は、スキーム３に示すように、チオアミドから形成することができる。
【００９０】
【化１４】
【００９１】
上記のように、本発明の興味ある種類の化合物は、カルボニルに隣接するフッ素を有するものである。これは、従来の化学を用いて環形の結合を行う前に、通常、導入される。ヒドロキシ基は、ジエチルアミノサルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）を例えば用いて、フッ素基に変換することができる。この化学は、以下に示すとおりである。
【００９２】
【化１５】
【００９３】
生成した化合物は、上記のように、チアゾールと反応することができる。
ヘテロ環式環上の様々な置換基および、カルボニルに結合する側鎖の操作は、当業者が知っている全ての手法の合成技術を用いることにより、行うことができる。広範な種類の化合物をどのようにして製造するかに関し、実施例において、そのガイダンスを提供する。説明する原理は、クレームにより含まれる化合物にも、拡張される。
【００９４】
上記に説明した、チアゾールを製造するための原理は、オキサゾール種にも拡張されてもよい。
【００９５】
＜中間体＞
様々な中間体も、新規であり、本発明のさらなる点を形成する。特に、本発明は、最終的な２−オキソヘテロ環、すなわち、２−ヒドロキシ類似体の、還元体もカバーする。従って、他の観点から、本発明は式（ＶＩＩＩ）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、N-オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００９６】
【化１６】
【００９７】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ5およびＲ4Ｍ1Ｖ1／Ｒ4Ｍ1Ｖ１’は、上記で定義したとおり。
【００９８】
ただし、Ｒ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）またはＲ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）2がオレイルではないものが好ましい。
【００９９】
＜慢性炎症性疾患＞
本発明の化合物は、慢性炎症性疾患、特にホスホリパーゼ阻害に関連する疾患の治療に用いられる。
【０１００】
本発明の化合物はいずれも、ＩＶａ ＰＬＡ2に対する９０％阻害を達成するのが好ましい。
【０１０１】
好ましくは、本発明の化合物は、低いμＭ範囲、例えば、５μＭまたはそれ以下、好ましくは４μＭまたはそれ以下で、ＩＶａ ｃＰＬＡ2を阻害する。
【０１０２】
本発明の化合物は、ｉＰＬＡ2、ｓＰＬＡ2およびＩＶａ ｃＰＬＡ2の酵素に関する公開されたアッセイに従い、ｉＰＬＡ2またはｓＰＬＡ2よりも強いＩＶａ ｃＰＬＡ2の阻害を示すのが、さらに好ましい（例えば、Yang, Hら、(1999) Anal. Biochem. 269: 278参照)。理想的には、本発明の化合物は、ｉＰＬＡ2またはｓＰＬＡ2の阻害を示さないか、わずかに示し、従って、本発明の化合物は、ＩＶａ ｃＰＬＡ2酵素について非常に特異的である。
【０１０３】
関連ある特定の疾患は、糸球体腎炎、炎症性皮膚病（例えば、乾癬）および慢性関節リウマチである。
【０１０４】
関連ある更なる症状には、他の炎症性皮膚病（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、バラ色ひこう疹、扁平苔癬および薬疹）が含まれる。
【０１０５】
さらに、本発明の化合物は、他の種類の関節炎および皮膚病、炎症性中枢神経系疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症状態、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病）および心血管疾患の治療において、用いられてもよい。
【０１０６】
従って、さらなる観点から、本発明は、本発明の化合物を用いる上記に挙げた症状のいずれも治療するために提供される。
【０１０７】
＜製剤＞
本発明の化合物は、製薬的に許容される組成物として製剤かされるのが好ましい。本発明の組成物に関連して用いられる用語「製薬的に許容される」は、哺乳動物(例えばヒト)へ投与された際に、生理学的に許容でき、かつ、不都合な反応を一般的に生じないそのような組成物の、分子物および他の成分を意味する。好ましくは、この明細書中で用いられているように、用語「製薬的に許容される」は、連邦または州政府の規制機関により認可されているか、または、哺乳動物、特に人間における使用のための、米国薬局方または他の一般的に認識されている薬局方において挙げられていることを意味する。
【０１０８】
本発明の組成物に適用される用語「担体」は、活性な化合物が一緒に投与される、希釈剤、賦形剤またはビヒクルを意味する。そのような製薬的担体としては、滅菌液体（例えば、水、食塩水溶液、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、および油類（石油油、動物油、植物油または合成由来の油を含む）（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油等））が挙げら得る。適切な製薬的担体は、「レミントンの製薬的科学「Remington's Pharmaceutical Scieneces（E.W. Martin、18版）」中に説明されている。この文献は、参照のため本明細書に取り込む。本発明について得に好ましいのは、即時遊離、すなわち、大部分または全ての活性活性成分が短期間（例えば６０分またはそれ以下）で遊離し、薬物の急速な吸収を可能にするのに適する担体である。
【０１０９】
本発明の化合物は、塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステルの形態、特に塩の形態で投与することができる。一般的には、製薬的に許容可能な塩は、所望の酸を用いて容易に製造することができる。その塩は、溶液から析出し、濾過により集めるか、または、溶媒を蒸発させて回収することができる。例えば、塩化水素酸のような酸の水溶液を、式（Ｉ）の化合物の水懸濁液に添加し、生じた混合物を乾固するまで蒸発させ（凍結乾燥）、酸付加塩を固体として得ることができる。代わりに、式（Ｉ）の化合物を、適切な溶媒（例えばアルコール（例えばイソプロパノール））中に溶解させ、その酸を、同じ溶媒または他の適切な溶媒中に添加してもよい。生じた酸付加塩は、その後、直接析出するか、または、極性が比較的弱い溶媒（例えば、ジイソプロピルエーテルまたはヘキサン）を添加することにより析出させ、濾過により単離してもよい。
【０１１０】
適切な付加塩は、非毒性塩を形成する、無機酸または有機酸から形成され、非毒性塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリール（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩である。代表的な例には、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩の塩、例えば、ビストリフルオロ酢酸塩またはトリストリフルオロ酢酸塩の塩）およびモノギ酸塩またはジギ酸塩の塩、特に、トリストリフルオロ酢酸塩またはビストリフルオロ酢酸塩の塩およびモノギ酸塩の塩が含まれる。
【０１１１】
有機化学分野の当業者であれば、多くの有機化合物が、（化合物がその中で反応するか、または、そこから析出するか、またはそこから結晶化する）溶媒と複合体を形成しうることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成してもよく、本発明は、そのような溶媒和物も含む。
【０１１２】
この明細書中で用いられる用語「プロドラッグ」は、身体内において変換される、例えば、血液中で加水分解により、医療効果を有するその活性形態へ変換させる化合物を意味する。
【０１１３】
本発明の化合物は、とりわけ、慢性炎症性疾患の治療における使用が提案されている。処置または治療により、以下の少なくとも一つを意図する。
（ｉ）哺乳動物において進行する病気の臨床的症状の発現を、予防するかまたは遅らせる；
（ｉｉ）病気を抑制する、すなわち、病気または病気の再発または病気の少なくとも一つの臨床的または潜在性な症状の進行を止める、減らす、または遅らせる；または
（ｉｉｉ）病気の１またはそれ以上の臨床的または潜在性な症状を緩和するか、または、弱める。
【０１１４】
処置される対象者にとっての恩恵は、統計的に顕著であるか、または、患者か、もしくは医師に少なくとも認知されるか、いずれかである。一般に、当業者であれば、「治療」が起こると、理解できる。
【０１１５】
この明細書中で用いられる用語「処置」は、予防的処置、すなわち、問題の病気が進行するリスクがある対象者に、処置することも、含む。
【０１１６】
本発明の化合物は、いずれの動物対象、特に哺乳動物、とくにヒトまたは病気のモデルとして役立つ動物(たとえば、マウス、サル等)にも、用いることができる。
【０１１７】
「有効量」は、状態、疾患または調子を処置するために、動物に投与される場合、そのような処置に効果を与えるのに十分な化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、病気、およびその重篤度、ならびに年齢、体重、健康状態、および処置される対象の反応性により、異なる。最終的には、付き添う医者の裁量である。
【０１１８】
本発明の方法において用いるために、式Iの化合物を大量な物質として投与することが可能である一方、製薬的製剤（例えば、その剤が、意図する投与ルートと標準的な製薬プラクティスについて選択された製薬的に許容される担体との混合物である製剤）における活性成分を示すのが好ましい。
【０１１９】
用語「担体」は、活性な化合物と共に投与される希釈剤、賦形剤および/またはビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物は、２以上の担体の組み合わせを含んでもよい。そのような製薬的担体は、滅菌液体（たとえば、水、食塩水溶液、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、および油類であってもよい。油類には、石油、動物油、植物油または合成由来油を含み、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む。水または水溶液食塩水溶液およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液が、特に注射剤溶液用に、担体として好ましく用いられる。適切な製薬的担体は「レミントンの製薬的科学「Remington's Pharmaceutical Scieneces（E.W. Martin、18版）」中に説明されている。製薬的担体の選択は、意図する投与経路と、標準製薬的プラクティスに従い、選択することができる。医薬組成物は、担体に加えて、適切な結合剤、滑沢剤、懸濁剤、コーティング剤および／または溶解補助剤を含んでもよい。
【０１２０】
本発明に従い用いられる医薬組成物は、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、インフ゜ラント、鼻の形態、または経腸的投与(または、他の粘膜投与)懸濁液、カプセルもしくは錠剤の形態であってもよく、これらは、従来のやり方で、１以上の製薬的に許容される担体または賦形剤を用いて製剤化されてもよいと理解される。
【０１２１】
送達システムにより、組成物/製剤の要件が異なる。同様に、その組成物が２以上の活性成分を含む場合、これらの成分は、同じルートでも異なるルートでも、投与することができる。
【０１２２】
本発明の製薬的製剤は、経口、粘膜および／または非経口的投与に適した液体、例えば、使用できる状態であるか、または、凍結乾燥製品を希釈することにより調製されるが、好ましくは、固体または半固体（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤（salve）、ゲル剤、軟膏剤（ointment））であるドロップ剤、シロップ剤、液剤、注射剤溶液;または液剤、懸濁剤、乳剤または、経皮ルートで、もしくは吸入により投与されるのに適する他の形態であってもよい。
【０１２３】
本発明の化合物は、即時-、遅延-、変形-,徐放性-、パルス性（pulsed）-、制御性-遊離適用に適している。
【０１２４】
一つの観点において、経口組成物は、遅く、遅延した位置にある遊離(例えば、腸の、特に結腸での遊離)錠剤またはカプセル剤である。この遊離プロファイルは、胃内での状況に抵抗性なコーティングを用いることにより、制限なく、達成することができるが、結腸または外傷または炎症の部位が識別される胃腸管の他の部分における内容物を放出する。または、遅延放出は、崩壊が単に遅いコーティングにより達成されるか、または２つ(遅延放出と局所放出（positioned release）)のプロファイルを、１またはそれ以上の適切なコーティングと他の賦形剤を選択することにより、単一製剤中で組み合わせることができる。そのような製剤は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【０１２５】
医薬組成物は、治療的に有効量の活性物質を、投与の方法に応じた、異なる形態を有しうる、製薬的に許容される担体と混合することにより調製することができる。
【０１２６】
一般的には、組成物成分には、１以上の結合剤、増量剤、滑沢剤、臭気剤、染料、甘味料、界面活性剤、保存剤、安定剤および酸化防止剤を含む。
【０１２７】
本発明の医薬組成物は、体積あたり０．０１重量％から９９重量％の活性物質を含んでもよい。治療的用量は、一般的に、約１０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の間であり、好ましくは約３０ｍｇ／日から約１５００ｍｇ／日である。たとえば、５０〜５００ｍｇ／日、５０〜３００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日を含む、他の範囲を用いてもよい。
【０１２８】
投与は、一日一回、二回またはそれ以上、行われてもよく、病気または疾患の維持相の間は減らしてもよい。たとえば、毎日一回または一日二回の代わりに、二日に一回または三日に一回でもよい。用量および投与頻度は、臨床的兆候に基づき、その臨床的兆候により、当業者に公知の急性期の臨床的兆候が少なくとも一つ、またはより好ましくは２以上が、低下しているか、または不在である、寛解期の維持を確認する。
【０１２９】
他の製薬、例えば、問題の病気に対して効果が知られている他の薬物と組み合わせて、投与される、この明細書中に説明された化合物について、本発明の範囲内である。従って、本発明の化合物は、組み合わせ療法においても用いられる。
【０１３０】
本発明は、ここに、以下の例を参照して、さらに説明するが、この例は限定的なものではない。
【０１３１】
以下のスキームにおいて説明する化学は、以下の表中に説明した化合物の製造に用いた。各スキームにおける出発原料は、容易に入手可能な化合物である。一般に、各反応剤はモル当量で用いた。
【０１３２】
以下のスキーム中に説明した化学は、以下の表中に説明した化合物の製造に用いた。各スキームにおける出発原料は、容易に入手可能な化合物である。一般に、各反応剤はモル当量で用いた。
【０１３３】
＜化合物の製造のための実験的方法＞
Ａ． 無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のチアゾール（１．１ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン雰囲気下−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．１ｍｍｏｌ、ヘキサン類中２．５Ｍ）を５分間にわたって滴下して添加した。−７８℃で３０分間の間攪拌したのち、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の適切なアルデヒド（１ｍｍｏｌ）溶液を添加し、その混合物をさらに４時間−７８℃で攪拌した。その後、Ｈ2Ｏを添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物でフラッシュ溶離して精製し、所望の生成物を得た。
【０１３４】
Ｂ． 無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の前記ヒドロキシ−ヘテロ環（１ｍｍｏｌ）の溶液へ、デス・マーチンペルヨージナンを添加し（１．５ｍｍｏｌ）、その混合物を１時間室温で攪拌した。その有機溶液を１０％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ： 石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３５】
Ｃ． ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中の前記カルボン酸（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、４−ジメチルマイノピリジン（ＤＭＡＰ）（１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ．ＨＣｌ）（１ｍｍｏｌ）を、連続的に室温で添加した。反応混合物を１８時間攪拌した。その後、１０％クエン酸水溶液（３ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に濃縮した。前記アミドを、ＥｔＯＡｃ： 石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するフラッシュクトマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１３６】
Ｄ． 無水ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中の酸（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＤＭＦ（０．５当量．）を添加し、次いで、室温で塩化オキサリル（３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間の間、攪拌した。溶媒を除去し、無水Ｅｔ2Ｏ（７ｍＬ）を添加し、０℃で冷却した。ピリジン（５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、モルホリン（５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を１８時間室温で放置し、その後、Ｈ2Ｏ（８ｍＬ）を添加し、３０分間の間、攪拌した。層を分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ： 石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た。
【０１３７】
Ｅ． 無水Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）中のチアゾールまたはベンゾチアゾール（３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、−７８℃で乾燥アルゴン雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン類中１．６Ｍ、３ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間にわたって添加した。生じた橙色溶液を４５分間攪拌した。その後、無水Ｅｔ2Ｏ（２ｍＬ）中の前記アミド（１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、その混合物を暗褐色に変化させた。３０分間の間−７８℃で攪拌したのち、その混合物を２時間にわたって室温まで温めた。その後、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、その混合物をエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を、ブラインで洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た。
【０１３８】
Ｆ． 無水Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中の前記エステル（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＤＩＢＡＬＨ（１．１ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。その反応を１０分間攪拌し、その後、Ｈ2Ｏで失活させた。その混合物を３０分間の間攪拌し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、セライトのパッドを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクトマトグラフィーにより精製した。
【０１３９】
Ｇ． トルエン−ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）の混合物中の前記アルコール（１ｍｍｏｌ）溶液へ、水（０．５ｍＬ）中のＮａＢｒ（１．０５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、次いで、ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ（０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。−５℃に冷却された生じた二相性系へ、−５℃で激しく攪拌しながら１時間にわたって、ＮａＨＣＯ3（３ｍｍｏｌ）を含む０．３５ＭのＮａＯＣｌの水溶液（３．１４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し滴下してた。その混合物を０℃でさらに１５分間攪拌したのち、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）とＨ2Ｏ（２ｍＬ）を添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を５％ＫＩを含む５％クエン酸水溶液（６ｍＬ）、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（６ｍＬ）、ブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をさらなる精製を行わずにただちに次の工程で用いた。
【０１４０】
Ｈ． ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の前記アルデヒド（１ｍｍｏｌ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルシアニド（１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．１７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下に添加した。その混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１４１】
Ｉ． ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の前記シアニド（１ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、３０％Ｈ2Ｏ2（０．５ｍＬ）、テトラブチル（ｂｕｔｙ）アンモニウム硫酸水素塩（０．２ｍｍｏｌ）および０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（１．２ｍｍｏｌ）をを添加した。反応混合物を密封したフラスコ中で１８時間攪拌し、その間、さらなるＨ2Ｏ2（０．５ｍＬ）を３回添加した。Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗精製物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１４２】
Ｊ． ラヴェッソン試薬（０．６ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１０ｍＬ）中の前記アミド（１ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン雰囲気下に添加した。反応混合物を１８時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１４３】
Ｋ． エタノール（３．２ｍＬ）中の前記チオアミド（１ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン雰囲気下、ブロモピルビン酸エチルまたはエチル ４−クロロアセトアセテート（１ｍｍｏｌ）および、濃Ｈ2ＳＯ4（１０μＬ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１４４】
Ｌ． ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の前記ヒドロキシルヘテロサイクリックエステル（１ｍｍｏｌ）溶液へ、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加した。１時間攪拌したのち、その溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、生成物をＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生成物は更なる精製を行うことなく、次の工程で用いた。
【０１４５】
Ｍ． ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の前記オキソヘテロ環状エステル（１ｍｍｏｌ）の溶液へ、２０％Ｃｓ2ＣＯ3の水溶液（２０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加した。１８時間攪拌したのち、溶液を１Ｎ ＨＣｌの水溶液で酸性化し、生成物をＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生成物は再結晶により精製した。
【０１４６】
Ｎ． 無水Ｅｔ2Ｏ（５．５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ、２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下−２０℃で、無水Ｅｔ2Ｏ（５．５ｍＬ）中の前記エステル（１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を、−２０℃で室温で２０分間攪拌した。その後、０℃で冷却し、Ｈ2Ｏで失活させた。その混合物を３０分間の間、室温で攪拌した。その後、さらなるＨ2Ｏを添加し、その混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化させた。水層をＥｔ2Ｏで２回洗浄し、その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１４７】
Ｏ． アセトン（４．２ｍＬ）中の前記アルコール（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｋ2ＣＯ3（３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、触媒量のＫＩと適切な臭化物（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を１８時間還流し、溶媒を蒸発させ、Ｈ2ＯとＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１４８】
Ｐ． 無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の前記ヒドロキシ化合物（１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下−７８℃で無水ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のＤＡＳＴ（３ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、室温でさらに１６時間攪拌した。その後、ＣＯ2の泡立ちが止まるまで、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液を添加した。その溶液を２０分間攪拌し、その後、Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2を添加した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ−石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のフッ素誘導体を得た。
【０１４９】
Ｑ． 無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の塩化オキサリル（４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下−６０℃で、無水ＣＨ2Ｃｌ2（３．５ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（８ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理した。５分後、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の前記フッ素アルコール（１ｍｍｏｌ）溶液を滴下して添加し、さらに１５分後、無水Ｅｔ3Ｎ（１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌して室温に到達させた。その後、反応混合物を氷中に注ぎ、水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１５０】
Ｒ． 無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の前記アルデヒド（１ｍｍｏｌ）とメチル（トリフェニルホスファニリデン）アセテート（１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、１時間還流し、その後、１６時間室温で攪拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液を添加し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０１５１】
Ｓ． 無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の前記不飽和エステル（１ｍｍｏｌ）と、触媒量の活性炭上の１０％パラジウムの混合物を、１８時間、水素添加した。セライトのパッドを通して濾過したのち、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０１５２】
Ｔ． ＣＨ2Ｃｌ2（１．２ｍＬ）中の前記アルデヒド（１ｍｍｏｌ）とＮａＨＳＯ3（１．５ｍｍｏｌ、１．３ｍＬのＨ2Ｏ中）溶液を、３０分間の間、室温で攪拌した。白色塩が形成したのち、橙色溶媒を蒸発させ、水（１ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却し、ＫＣＮ（１．５ｍｍｏｌ、１．３ｍＬのＨ2Ｏ中）の水溶液を滴下して添加した。反応混合物をさらに１８時間室温で攪拌し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2と水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留する油をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１５３】
Ｕ． 前記シアノヒドリン（cyanhydrine）（１ｍｍｏｌ）を６ＮのＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１０ｍＬ）で室温で１８時間処理した。有機溶媒を蒸発させ、Ｋ2ＣＯ3の飽和水溶液をｐＨ中和まで添加した。ＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出したのち、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留する油を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルクロマトフラフィーで精製した。
【０１５４】
Ｖ． ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のＺ−保護されたアミノ化合物（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃおよび無水ギ酸アンモニウム（５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で２時間攪拌したのち、反応混合物をセライトを通して濾過した。有機層をその後、減圧下に濃縮して、粗生成物を得、その生成物をさらなる精製を行わずに用いた。
【０１５５】
Ｗ． 無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のフェニル酢酸（１．０ｍｍｏｌ）と前記アミノ成分（１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｅｔ3Ｎ（１．１ｍｍｏｌ）および次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）（１．１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。有機層をブライン、１Ｎ ＨＣｌ、ブライン、５％ＮａＨＣＯ3、およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１５６】
Ｘ． ５０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の前記ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体（１ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に蒸発させ、所望の生成物を得た。
【０１５７】
＜化合物1〜3＞
【０１５８】
【化１７】
【０１５９】
＜特徴的なデータ:＞
１−（チアゾール−２−イル）ヘキサデカン−１−オール（２ａ）
方法Ａ
【０１６０】
【化１８】
【０１６１】
白色固体。収率５１％。
【０１６２】
【数１】
【０１６３】
５−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オール（２ｂ）
方法Ａ
【０１６４】
【化１９】
【０１６５】
無色油。収率４２％。
【０１６６】
【数２】
【０１６７】
（Ｚ）−１−（チアゾール−２−イル）オクタデカ−９−エン−１−オール（２ｃ）
方法Ａ
【０１６８】
【化２０】
【０１６９】
Ｃ21Ｈ37ＮＯＳ
白色油。
【０１７０】
【数３】
【０１７１】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−１−（チアゾール−２−イル）イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン−１−オール（２ｄ）
方法Ａ
【０１７２】
【化２１】
【０１７３】
Ｃ23Ｈ35ＮＯＳ
ＭＷ：３７３．６０．
白色油。
【０１７４】
【数４】
【０１７５】
１−（チアゾール−２−イル）ヘキサデカン−１−オン（３ａ）
方法Ｂ
【０１７６】
【化２２】
【０１７７】
Ｃ19Ｈ33ＮＯＳ
ＭＷ：３２３．５４
白色固体
ｍ．ｐ．：３９〜４１℃
【０１７８】
【数５】
【０１７９】
５−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（３ｂ）
方法Ｂ
【０１８０】
【化２３】
【０１８１】
Ｃ14Ｈ15ＮＯＳ
ＭＷ：２４５．３４
黄色油。
【０１８２】
【数６】
【０１８３】
（Ｚ）−１−（チアゾール−２−イル）オクタデカ−９−エン−１−オン（３ｃ）
方法Ｂ
【０１８４】
【化２４】
【０１８５】
Ｃ21Ｈ35ＮＯＳ
黄色がかった油
【０１８６】
【数７】
【０１８７】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−１−（チアゾール−２−イル）イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン−１−オン（３ｄ）
方法Ｂ
【０１８８】
【化２５】
【０１８９】
Ｃ23Ｈ33ＮＯＳ
黄色がかった油．
【０１９０】
【数８】
【０１９１】
化合物３〜５（代わりの方策）
【０１９２】
【化２６】
【０１９３】
（ａ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ2Ｏ、−７８℃
【０１９４】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−パルミトアミド（４ａ）
方法Ｃ
【０１９５】
【化２７】
【０１９６】
Ｃ18Ｈ37ＮＯ2
ＭＷ：２９９．４９
無色油。収率８１％
【０１９７】
【数９】
【０１９８】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニルペンタンアミド（４ｂ）（ワインレブ法による）
方法Ｃ
【０１９９】
【化２８】
【０２００】
Ｃ13Ｈ19ＮＯ2
ＭＷ：２２１．３０
無色油。収率８１％
【０２０１】
【数１０】
【０２０２】
モルホリンアミド合成のための一般的な方法
無水ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中の酸（１当量）の攪拌溶液へ、室温で、ＤＭＦ（０．５当量）を加え、次いで、 塩化オキサリル（３当量）を加えた。反応混合物を３時間の間、攪拌した。溶媒を除去し、無水Ｅｔ2Ｏ（７ｍＬ）を添加し、０℃で冷却した。ピリジン（５当量）を滴下して添加し、次いで、モルホリン（５当量）を滴下して添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その後、Ｈ2Ｏ（８ｍＬ）を添加し、３０分間の間攪拌した。層を分離し、有機層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た。
【０２０３】
１−モルホリノヘキサデカン−１−オン（５ａ）
方法Ｄ
【０２０４】
【化２９】
【０２０５】
Ｃ20Ｈ39ＮＯ2
ＭＷ：３２５．５３
白色固体。収率９９％
ｍ．ｐ．：４５〜４６℃
【０２０６】
【数１１】
【０２０７】
１−モルホリノ−５−フェニルペンタン−１−オン（５ｂ）
方法Ｄ
【０２０８】
【化３０】
【０２０９】
Ｃ15Ｈ21ＮＯ2
ＭＷ：２４７．３３
無色油。収率７４％（１．０２５ｇ）
【０２１０】
【数１２】
【０２１１】
ワインレブとモルホリノアミド法を用いる２−オキソ−チアゾールの合成
−７８℃で乾燥アルゴン雰囲気下、無水Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）中のチアゾール（３当量）攪拌溶液へ、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン類中１．６Ｍ、３当量）を１０分にわたって滴下して添加した。生じたオレンジ色の溶液を４５分間攪拌した。その後、無水Ｅｔ2Ｏ（２ｍＬ）中のアミド（１当量）溶液をゆっくり添加し、暗褐色の混合物を生じた。３０分間の間、−７８℃で攪拌した後、その混合物を２時間かかって室温まで温めた。その後、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、その混合物をエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ： 石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製による精製により、所望の生成物を得た。
【０２１２】
１−（チアゾール−２−イル）ヘキサデカン−１−オン（３ａ）
方法Ｅ
ワインレブアミドを用いた場合の収率：７３％
モルホリンアミドを用いた場合の収率：９８％。
【０２１３】
５−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（３ｂ）
方法Ｅ
ワインレブアミドを用いた場合の収率：８５％
モルホリンアミドを用いた場合の収率：８６％。
【０２１４】
化合物６〜９
【０２１５】
【化３１】
【０２１６】
（ａ） ｉ． ＤＩＢＡＬＨ、Ｅｔ2Ｏ、０℃、ｉｉ．ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ2Ｏ、−５℃；（ｂ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水ＴＨＦ、−７８℃；（ｃ）デス・マーチンペルヨージナン、無水ＣＨ2Ｃｌ2.
【０２１７】
３−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）プロパナール（７）
方法Ｆ次いで方法Ｇ
【０２１８】
【化３２】
【０２１９】
Ｃ15Ｈ22Ｏ2
ＭＷ：２３４．３３
橙黄色油。収率６４％
【０２２０】
【数１３】
【０２２１】
３−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８）
方法Ａ
【０２２２】
【化３３】
【０２２３】
Ｃ18Ｈ25ＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３１９．４６
無色油。収率６６％
【０２２４】
【数１４】
【０２２５】
３−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（９）
方法Ｂ
【０２２６】
【化３４】
【０２２７】
Ｃ18Ｈ23ＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３１７．４５
黄色がかった油。収率７８％．
【０２２８】
【数１５】
【０２２９】
化合物１０〜１５
【０２３０】
【化３５】
【０２３１】
（ａ）ＴＢＤＭＳＣＮ、ＫＣＮ、１８−クラウン−６、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｂ）３０％Ｈ2Ｏ2、Ｂｕ4ＮＨＳＯ4、ＮａＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｃ）ラヴェッソン試薬、ＴＨＦ；（ｄ）ＢｒＣＨ2ＣＯＣＯＯＥｔ、濃Ｈ2ＳＯ4、ＥｔＯＨ、４０℃；（ｅ）デス・マーチンペルヨージナン、無水ＣＨ2Ｃｌ2
【０２３２】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプタデカンニトリル（１１ａ）
方法Ｈ
【０２３３】
【化３６】
【０２３４】
Ｃ23Ｈ47ＮＯＳｉ
ＭＷ：３８１．７１
無色油。収率８５％
【０２３５】
【数１６】
【０２３６】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニルヘキサンニトリル（１１ｂ）
方法Ｈ
【０２３７】
【化３７】
【０２３８】
Ｃ18Ｈ29ＮＯＳｉ
ＭＷ：３０３．５１
無色油。収率８２％
【０２３９】
【数１７】
【０２４０】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプタデカンアミド（１２ａ）
方法Ｉ
【０２４１】
【化３８】
【０２４２】
Ｃ23Ｈ49ＮＯ2Ｓｉ
ＭＷ：３９９．７３
黄色油。収率６３％
【０２４３】
【数１８】
【０２４４】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニルヘキサンアミド（１２ｂ）
方法Ｉ
【０２４５】
【化３９】
【０２４６】
Ｃ18Ｈ31ＮＯ2Ｓｉ
ＭＷ：３２１．５３
無色油。収率１００％
【０２４７】
【数１９】
【０２４８】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプタデカンチオアミド（１３ａ）
方法Ｊ
【０２４９】
【化４０】
【０２５０】
Ｃ23Ｈ49ＮＯＳＳｉ
ＭＷ：４１５．７９
黄色がかった油。収率８４％
【０２５１】
【数２０】
【０２５２】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニルヘキサンチオアミド（１３ｂ）
方法Ｊ
【０２５３】
【化４１】
【０２５４】
Ｃ18Ｈ31ＮＯＳＳｉ
ＭＷ：３３７．６０
黄色がかった油。収率６４％
【０２５５】
【数２１】
【０２５６】
エチル ２−（１−ヒドロキシヘキサデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（１４ａ）
方法Ｋ
【０２５７】
【化４２】
【０２５８】
Ｃ22Ｈ39ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３９７．６１
黄色がかった固体。収率７４％
【０２５９】
【数２２】
【０２６０】
エチル ２−（１−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（１４ｂ）
方法Ｋ
【０２６１】
【化４３】
【０２６２】
Ｃ17Ｈ21ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３１９．４２
黄色がかった油。収率４５％
【０２６３】
【数２３】
【０２６４】
エチル ２−パルミトイルチアゾール−４−カルボキシレート（１５ａ）
方法Ｂ
【０２６５】
【化４４】
【０２６６】
Ｃ22Ｈ37ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３９５．６０
白色固体。収率８２％．
【０２６７】
【数２４】
【０２６８】
エチル ２−（５−フェニルペンタノイル）チアゾール−４−カルボキシレート（１５ｂ）
方法Ｂ
【０２６９】
【化４５】
【０２７０】
Ｃ17Ｈ19ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３１７．４０
黄色がかった油。収率８１％
【０２７１】
【数２５】
【０２７２】
化合物１６〜１９
【０２７３】
【化４６】
【０２７４】
（ａ）ｉ．ＬｉＡｌＨ4、無水Ｅｔ2Ｏ、−２０℃、ｉｉ．ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ2Ｏ、−５℃；（ｂ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水ＴＨＦ、−７８℃；（ｃ）ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ2Ｏ、−５℃
【０２７５】
５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ペンタナール（１７）
方法Ｎ次いで方法Ｇ
【０２７６】
【化４７】
【０２７７】
Ｃ17Ｈ26Ｏ2
ＭＷ：２６２．３９
黄色がかった（Yelloish）油。収率９７％
【０２７８】
【数２６】
【０２７９】
５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オール（１８）
方法Ａ
【０２８０】
【化４８】
【０２８１】
Ｃ20Ｈ29ＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３４７．５１．
橙黄色油。収率７４％
【０２８２】
【数２７】
【０２８３】
５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（１９）
方法Ｇ
【０２８４】
【化４９】
【０２８５】
Ｃ20Ｈ27ＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３４５．５０
黄色がかった油。収率８９％
【０２８６】
【数２８】
【０２８７】
化合物２０〜２４
【０２８８】
【化５０】
【０２８９】
（ａ）Ｂｒ（ＣＨ2）3ＣＯＯＣ2Ｈ5、Ｋ2ＣＯ3、ＫＩ、アセトン、還流；（ｂ）ｉ．ＬｉＡｌＨ4、無水Ｅｔ2Ｏ、−２０℃、ｉｉ．ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ2Ｏ、−５℃；（ｃ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ2Ｏ、−７８℃；（ｄ）ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ2Ｏ、−５℃
【０２９０】
エチル ４−（４−オクチルフェノキシ）ブタノエート（２１）
方法Ｏ
【０２９１】
【化５１】
【０２９２】
Ｃ20Ｈ32Ｏ3
ＭＷ：３２０．４７．
無色油。収率１００％
【０２９３】
【数２９】
【０２９４】
４−（４−オクチルフェノキシ）ブタナール（２２）
方法Ｎ次いで方法Ｇ
【０２９５】
【化５２】
【０２９６】
Ｃ18Ｈ28Ｏ2
ＭＷ：２７６．４１
無色油。収率９７％
【０２９７】
【数３０】
【０２９８】
４−（４−オクチルフェノキシ）−１−（チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール（２３）
方法Ａ
【０２９９】
【化５３】
【０３００】
Ｃ21Ｈ31ＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３６１．５４
橙黄色油。収率７３％
【０３０１】
【数３１】
【０３０２】
４−（４−オクチルフェノキシ）−１−（チアゾール−２−イル）ブタン−１−オン（２４）
方法Ｇ
【０３０３】
【化５４】
【０３０４】
Ｃ21Ｈ29ＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３５９．５３
黄色がかった油。収率８５％
【０３０５】
【数３２】
【０３０６】
化合物２５〜２９
【０３０７】
【化５５】
【０３０８】
（ａ）ＤＡＳＴ、無水ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃；（ｂ）ｉ．ＬｉＡｌＨ4、無水Ｅｔ2Ｏ、−２０℃、ｉｉ．（ＣＯＣｌ）2、無水Ｅｔ3Ｎ、無水ＤＭＳＯ、無水ＣＨ2Ｃｌ2、−６０℃；（ｃ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水ＴＨＦ、−７８℃；（ｄ）デス・マーチンペルヨージナン、無水ＣＨ2Ｃｌ2
【０３０９】
メチル ２−フルオロヘキサデカノエート（２６）
方法Ｐ
【０３１０】
【化５６】
【０３１１】
Ｃ17Ｈ33ＦＯ2
ＭＷ：２８８．４４
白色固体。収率７８％
ｍ．ｐ．：３６〜３８℃
【０３１２】
【数３３】
【０３１３】
２−フルオロヘキサデカナール（２７）
方法Ｎ次いで方法Ｑ
【０３１４】
【化５７】
【０３１５】
Ｃ16Ｈ31ＦＯ
ＭＷ：２５８．４２
白色固体。収率８６％
ｍ．ｐ．：６８〜７１℃
【０３１６】
【数３４】
【０３１７】
２−フルオロ−１−（チアゾール−２−イル）ヘキサデカ−１−オール（２８）
方法Ａ
【０３１８】
【化５８】
【０３１９】
Ｃ19Ｈ34ＦＮＯＳ
ＭＷ：３４３．５４
黄色がかった固体。収率４０％
ｍ．ｐ．：４６〜４９℃
【０３２０】
【数３５】
【０３２１】
２−フルオロ−１−（チアゾール−２−イル）ヘキサデカ−１−オン（２９）
方法Ｂ
【０３２２】
【化５９】
【０３２３】
Ｃ19Ｈ32ＦＮＯＳ
ＭＷ：３４１．５３
白色固体。収率６０％
ｍ．ｐ．：５５〜５６℃
【０３２４】
【数３６】
【０３２５】
化合物３０〜４１
【０３２６】
【化６０】
【０３２７】
（ａ）ＣＨ3（ＣＨ2）5Ｂｒ、Ｋ2ＣＯ3、ＫＩ、アセトン、還流；（ｂ）ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ2Ｏ、−５℃；（ｃ）Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨＣＯＯＣＨ3、無水ＴＨＦ、還流；（ｄ）Ｈ2、１０％Ｐｄ／Ｃ、１，４−ジオキサン；（ｅ）ｉ．ＬｉＡｌＨ4、無水Ｅｔ2Ｏ、−２０℃、ｉｉ．ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ2Ｏ、−５℃；（ｆ）ＮａＨＳＯ3、ＫＣＮ、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｈ2Ｏ；（ｇ）６Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ；（ｈ）ＤＡＳＴ、無水ＣＨ2Ｃｌ2、−３０℃；（ｉ）ｉ．ＬｉＡｌＨ4、無水Ｅｔ2Ｏ、−２０℃、ｉｉ．（ＣＯＣｌ）2、無水Ｅｔ3Ｎ、無水ＤＭＳＯ、無水ＣＨ2Ｃｌ2、−６５℃；（ｊ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ2Ｏ、−７８℃；（ｋ）デス・マーチンペルヨージナン、無水ＣＨ2Ｃｌ2
【０３２８】
本発明の以下の標的化合物は、上記プロトコールに従い合成する。
【０３２９】
２−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）エタノール（３１）
方法Ｏ
【０３３０】
【化６１】
【０３３１】
Ｃ14Ｈ22Ｏ2
ＭＷ：２２２．３２
無色油。収率９７％
【０３３２】
【数３７】
【０３３３】
２−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）アセトアルデヒド（３２）
方法Ｇ
【０３３４】
【化６２】
【０３３５】
Ｃ14Ｈ20Ｏ2
ＭＷ：２２０．３１
黄色油。収率９７％
【０３３６】
【数３８】
【０３３７】
（Ｅ）−メチル ４−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ブタ−２−エノアート（３３）
方法Ｒ
【０３３８】
【化６３】
【０３３９】
Ｃ17Ｈ24Ｏ3
ＭＷ：２７６．３７
黄色がかった油。収率８６％
【０３４０】
【数３９】
【０３４１】
メチル ４−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ブタノエート（３４）
方法Ｓ
【０３４２】
【化６４】
【０３４３】
Ｃ17Ｈ26Ｏ3
ＭＷ：２７８．３９
無色油。収率９１％
【０３４４】
【数４０】
【０３４５】
４−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ブタナール（３５）
方法Ｎ次いで方法Ｇ
【０３４６】
【化６５】
【０３４７】
Ｃ16Ｈ24Ｏ2
ＭＷ：２４８．３６
黄色油。収率９９％
【０３４８】
【数４１】
【０３４９】
５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシペンタンニトリル（３６）
方法Ｔ
【０３５０】
【化６６】
【０３５１】
Ｃ17Ｈ25ＮＯ2
ＭＷ：２７５．３９
無色油。収率７４％
【０３５２】
【数４２】
【０３５３】
メチル ５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシペンタノアート（３７）
方法Ｕ
【０３５４】
【化６７】
【０３５５】
Ｃ18Ｈ28Ｏ4
ＭＷ：３０８．４１
無色油。収率８６％
【０３５６】
【数４３】
【０３５７】
メチル ２−フルオロ−５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ペンタノアート（３８）
方法Ｐ
【０３５８】
【化６８】
【０３５９】
Ｃ18Ｈ27ＦＯ3
ＭＷ：３１０．４０
無色油。収率３７％（１８２ｍｇ）
【０３６０】
【数４４】
【０３６１】
２−フルオロ−５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ペンタナール（３９）
方法Ｎ次いで方法Ｑ
【０３６２】
【化６９】
【０３６３】
Ｃ17Ｈ25ＦＯ2
ＭＷ：２８０．３８
黄色油。収率５０％
【０３６４】
【数４５】
【０３６５】
２−フルオロ−５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オール（４０）
方法Ａ
【０３６６】
【化７０】
【０３６７】
Ｃ20Ｈ28ＦＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３６５．５１
黄色油。収率３８％
【０３６８】
【数４６】
【０３６９】
２−フルオロ−５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（４１）
方法Ｂ
【０３７０】
【化７１】
【０３７１】
Ｃ20Ｈ26ＦＮＯ2Ｓ
ＭＷ：３６３．４９
無色油。収率６０％
【０３７２】
【数４７】
【０３７３】
従って、以下の新規な標的化合物を合成する。
【０３７４】
【表１】
【０３７５】
一連のさらなる化合物を上記に示す原理に基づき合成した。これらは表２に列挙した。
【０３７６】
【表２】
【０３７７】
【０３７８】
合成スキーム
【０３７９】
【化７２】
【０３８０】
（ａ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ2Ｏ、−７８℃；（ｂ）ベンゾチアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ2Ｏ、−７８℃
【０３８１】
【化７３】
【０３８２】
（ａ） ＴＢＤＭＳＣＮ、ＫＣＮ、１８−クラウン−６、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｂ）３０％Ｈ2Ｏ2、Ｂｕ4ＮＨＳＯ4、ＮａＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｃ）ラヴェッソン試薬、ＴＨＦ；（ｄ）Ｂｒ（ＣＨ2）nＣＯＣＯＯＥｔ、濃Ｈ2ＳＯ4、ＥｔＯＨ、４０℃；（ｅ）デス・マーチンペルヨージナン、無水ＣＨ2Ｃｌ2；（ｆ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ；（ｇ）Ｃｓ2ＣＯ3、ＥｔＯＨ
【０３８３】
【化７４】
【０３８４】
（ａ）Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、ＤＭＡＰ、Ｎ−メチルモルホリン、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｂ）ギ酸アンモニウム；１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｃ）ＰｈＣＨ2ＣＯＯＨ、Ｅｔ3Ｎ、ＷＳＣＩ、ＨＯＢｔ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｄ）ベンゾチアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ2Ｏ、−７８℃；（ｅ）５０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2
【０３８５】
特徴的なデータ
本発明の以下の標的化合物を、上記プロトコールに従い、合成する。
【０３８６】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオレアミド（４ｃ）
方法Ｃにより製造
【０３８７】
【化７５】
【０３８８】
Ｃ20Ｈ39ＮＯ2
ＭＷ：３２５．５３
無色油。収率８６％（９８５ｍｇ）
【０３８９】
【数４８】
【０３９０】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−２−イル）ペンタンアミド（４ｅ）
方法Ｃにより製造
【０３９１】
【化７６】
【０３９２】
Ｃ17Ｈ21ＮＯ2
ＭＷ：２７１．３５
無色油。収率７５％（３１０ｍｇ）
【０３９３】
【数４９】
【０３９４】
（Ｚ）−１−モルホリノオクタデカ−９−エン−１−オン（５ｃ）
方法Ｄにより製造
【０３９５】
【化７７】
【０３９６】
Ｃ22Ｈ41ＮＯ2
ＭＷ：３５１．５７
無色油。収率９８％（１．５９ｇ）
【０３９７】
【数５０】
【０３９８】
（Ｚ）−１−（チアゾール−２−イル）オクタデカ−９−エン−１−オン（３ｃ）
方法Ｅにより製造
ワインレブアミドを用いた場合の収率：７０％
モルホリンアミドを用いた場合の収率：７０％
５−（ナフタレン−２−イル）−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（３ｅ）
方法Ｅにより製造
【０３９９】
【化７８】
【０４００】
Ｃ18Ｈ17ＮＯＳ
ＭＷ：２９５．４０
黄色固体。収率７０％
【０４０１】
【数５１】
【０４０２】
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヘキサデカン−１−オン（６ａ）
方法Ｅにより製造
【０４０３】
【化７９】
【０４０４】
Ｃ23Ｈ35ＮＯＳ
ＭＷ：３７３．６０
黄色がかった固体
ワインレブアミド経由の収率：６０％（１４０ｍｇ）
モルホリンアミド経由の収率：８５％（１８０ｍｇ）
ｍ．ｐ．：７４〜７６℃
【０４０５】
【数５２】
【０４０６】
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−フェニルペンタン−１−オン（６ｂ）
方法Ｅにより製造
【０４０７】
【化８０】
【０４０８】
Ｃ18Ｈ17ＮＯＳ
ＭＷ：２９５．４０
黄色固体
ワインレブアミド経由の収率：７７％（２０４ｍｇ）
モルホリンアミド経由の収率：７２％（１２６ｍｇ）
ｍ．ｐ．：６６〜６８℃
【０４０９】
【数５３】
【０４１０】
（Ｚ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オクタデカ−９−エン−１−オン（６ｃ）
方法Ｅにより製造
【０４１１】
【化８１】
【０４１２】
Ｃ25Ｈ37ＮＯＳ
ＭＷ：３９９．６３
黄色油
ワインレブアミド経由の収率：７０％（１７０ｍｇ）
【０４１３】
【数５４】
【０４１４】
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（ナフタレン−２−イル）ペンタン−１−オン（６ｅ）
方法Ｅにより製造
【０４１５】
【化８２】
【０４１６】
Ｃ22Ｈ19ＮＯＳ
ＭＷ：３４５．４６
黄色固体。収率７２％
【０４１７】
【数５５】
【０４１８】
エチル ２−（２−（１−ヒドロキシヘキサデシル）チアゾール−４−イル）アセテート（１４ｃ）
方法Ｋにより製造
【０４１９】
【化８３】
【０４２０】
Ｃ23Ｈ41ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：４１１．６４
白色固体
【０４２１】
【数５６】
【０４２２】
エチル ２−（２−（１−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）チアゾール−４−イル）アセテート（１４ｄ）
方法Ｋにより製造
【０４２３】
【化８４】
【０４２４】
Ｃ18Ｈ23ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３３３．４５
淡黄色固体；収率４４％
ｍ．ｐ．５３〜５５℃
【０４２５】
【数５７】
【０４２６】
エチル ２−（２−パルミトイルチアゾール−４−イル）アセテート（１５ｃ）
方法Ｂにより製造
【０４２７】
【化８５】
【０４２８】
Ｃ23Ｈ39ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：４０９．６３
白色固体、収率９０％
ｍ．ｐ．４６〜４８℃
【０４２９】
【数５８】
【０４３０】
エチル ２−（２−（５−フェニルペンタノイル）チアゾール−４−イル）アセテート（１５ｄ）
方法Ｂにより製造
【０４３１】
【化８６】
【０４３２】
Ｃ18Ｈ21ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３３１．４３
白色油。収率８１％
【０４３３】
【数５９】
【０４３４】
エチル ２−（２−（５−（ビフェニル−４−イル）ペンタノイル）チアゾール−４−イル）アセテート（１５ｅ）
方法Ｂにより製造
【０４３５】
【化８７】
【０４３６】
Ｃ24Ｈ25ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：４０７．５３
白色固体
【０４３７】
【数６０】
【０４３８】
２−パルミトイルチアゾール−４−カルボン酸（１５’ａ）
方法Ｌ、次いで方法Ｂにより製造
【０４３９】
【化８８】
【０４４０】
Ｃ20Ｈ33ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３６７．５５
白色固体。収率５０％
ｍ．ｐ．９８〜１００℃
【０４４１】
【数６１】
【０４４２】
２−（５−フェニルペンタノイル）チアゾール−４−カルボン酸（１５’ｂ）
方法Ｍにより製造
【０４４３】
【化８９】
【０４４４】
Ｃ15Ｈ15ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：２８９．３５
白色固体。収率８６％（２５ｍｇ）
【０４４５】
【数６２】
【０４４６】
２−（２−パルミトイルチアゾール−４−イル）酢酸（１５’ｃ）
方法Ｌ、次いで方法Ｂにより製造
【０４４７】
【化９０】
【０４４８】
Ｃ21Ｈ35ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３８１．５７
白色固体
【０４４９】
【数６３】
【０４５０】
２−（２−（５−フェニルペンタノイル）チアゾール−４−イル）酢酸（１５’ｄ）
方法Ｍにより製造
【０４５１】
【化９１】
【０４５２】
Ｃ16Ｈ17ＮＯ3Ｓ
ＭＷ：３０３．３８
白色油。収率８９％
【０４５３】
【数６４】
【０４５４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（メトキシ（メチル）アミノ）−５−オキソペンタノアート（４３ｂ）
方法Ｃにより製造
【０４５５】
【化９２】
【０４５６】
Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ6
ＭＷ：３８０．４４
無色油。収率１００％
【０４５７】
【数６５】
【０４５８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（メトキシ（メチル）アミノ）−５−オキソ−４−（２−フェニルアセトアミド）ペンタノアート（４５ｂ）
方法Ｖ、次いで方法Ｗにより製造
【０４５９】
【化９３】
【０４６０】
Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ5
ＭＷ：３６４．４４
無色油
【０４６１】
【数６６】
【０４６２】
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−オキソエチル）−２−フェニルアセトアミド（４６ａ）
方法Ｅにより製造
【０４６３】
【化９４】
【０４６４】
Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓ
ＭＷ：３１０．３７
橙色固体
【０４６５】
【数６７】
【０４６６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−オキソ−４−（２−フェニルアセトアミド）ペンタノアート（４６ｂ）
方法Ｅにより製造
【０４６７】
【化９５】
【０４６８】
Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ
ＭＷ：４３８．５４
無色油。収率５０％
【０４６９】
【数６８】
【０４７０】
（Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−オキソ−４−（２−フェニルアセトアミド）ペンタン酸（４７）
方法Ｘにより製造
【０４７１】
【化９６】
【０４７２】
Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ
ＭＷ：３８２．４３
黄色固体。収率５０％
【０４７３】
【数６９】
【０４７４】
上記化合物の幾つかを、試験管内ｃＰＬＡ2酵素活性アッセイを用いて試験した。
【０４７５】
＜試験管内ｃＰＬＡ2アッセイ＞
ｃＰＬＡ2活性に関するアッセイを、前記のような、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５中１００，０００ｃｐｍの１−パルミトイル−２−［１ １４Ｃ］アラキドノイルｓｎ−グリセロール−３−ホスホリルコリン、８０μＭのＣａ２、２ｍＭのジチオスレイトールおよび０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有する１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロール−３−ホスホリルコリン（１００μＭ）の超音波処理した液胞を用いることにより、行った。３５分間３７℃でインキュベーションした後、反応を終了させた（Ｗｉｊｋａｎｄｅｒらから由来）。下の層を薄層クロマトグラフィーにより分離し、遊離の［１−１４Ｃ］アラキドン酸に対応するスポットをデジタル画像により可視化し、ホスファーイメージャー（ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒ、Ｆｕｊｉ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により定量化した。ｃＰＬＡ2酵素の源は、Ａｂｄｕｌｌａｈらにおいて説明されたように、バキュロウイルス昆虫細胞発現システムにおけるＩＶａ ＰＬＡ2グループについての、ヒト遺伝子の組換え過剰発現であった。
【０４７６】
Wijkander, J., and Sundler, R. (1991) Eur. J. Biochem. 202, 873-880
Abdullah, K., et al. (1995) Human cytosolic phospholipase A2 expressed in insect cells is extensively phosphorylated on Ser-505. Biochim Biophys Acta. 1995 May 11;1244(1):157-64。
【０４７７】
その結果を以下に示す。
【０４７８】
【表３】
【０４７９】
更なる試験を以下のようにして行った。
＜試薬＞
密集または球状の状態の細胞培養ＳＷ９８２モデル細胞ライン（Ｗａｄａ Ｙ， ２００５）を用いた、というのも、炎症誘発性サイトカインの遺伝子発現と発生が、ＲＡ−由来 滑液 線維芽細胞様細胞と類似しているためである。
【０４８０】
ＡＡ遊離アッセイ：５０μＭおよび２５μＭで１時間予備インキュベーション−ＩＬ−１Ｂ刺激を４時間、２〜３回繰り返した。最初の２つの濃度のいずれかにおいて、〜５０％阻害を示した阻害剤のみを、用量作用においてさらに試験した。ＩＣ５０を、用量作用阻害剤曲線から評価した。
【０４８１】
＜ＰＧＥ２分析＞
ＰＧＥ２検出
サンプルとコントロールを、ゆっくり解凍し、標準希釈液中に希釈した（１：１〜１：２５００）。最大希釈は、１工程につき、１：１０であった。これが、幾つかの中間の希釈液を調製した理由である。最初、全ての値を複数の同一物から決定した。技術的な誤差を最小にしたのち、サンプルを個々にのみ分析した。幾つかの僅かな修正を除く、全てのさらなる工程は、ＥＩＡキットの指示書に記載されている、製造者の推奨に従って行った。結果を最適化するため、アルカリホスファターゼ基質のインキュベーション時間を、１５分間まで延長した。インキュベーションの間、プレートを暗所に保持した。サンプルとコントロールの配置例は、添付書類に示す。読み取りは、１２０ｒｐｍで１０秒間振動させたのち、マルチスキャンプレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ、Ａｓｃｅｎｔ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、４１４ｎｍと５９５ｎｍで行った。データを取るための対応するソフトウェアは、Ａｓｃｅｎｔ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ， Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．４．１． である。データは、マイクロソフトオフィスアクセルとＳｉｇｍａＰｌｏｔ １０．０を用いて処理した。
【０４８２】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性炎症状態の治療において用いられるための、式（Ｉ’）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和物、N-オキシドもしくはプロドラッグ。
【化９７】
［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロ、ハロＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキルＣ6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＯＣＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキル、または、酸性基（例えば、カルボキシル基、ホスフェート基、ホスフィナート基、サルフェート基、スルホネート基またはテトラゾリル基を含む基）であり;
Ｒ2は、Ｒ1について定義されたとおりであるか、またはＲ1とＲ2は、一緒になって、４以下の基Ｒ5により任意に置換された６員芳香環を形成してもよく；
各Ｒ3’は、同一または異なっており、Ｈ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＲa（Ｒaは、ＨまたはＣ1-6アルキルである）、ハロ（好ましくはフッ素）、またはC（ハロ）3（好ましくはＣＦ3）であり；
各Ｒ5は、Ｒ1について定義したとおりであり；
Ｖ1’は、共有結合、−ＮＨＣＯＣ0-6アルキル−（すなわち、ＮＨはＣＲ3'基に隣接する）、Ｃ1-20アルキル基またはC2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ1は存在しないか、または、Ｃ5-10環状基もしくはＣ5-15芳香族基（例えばＣ6-14芳香族基）であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基、またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記Ｃ1-20アルキルまたはＣ2-20アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、前記基Ｖ1'Ｍ1Ｒ4は全体として、前記Ｃ（Ｒ3）基から少なくとも４つの骨格原子を提供する］
【請求項２】
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【化９８】
［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロ、ハロＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキルＣ6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＯＣＯＣ1-6アルキルであるか、または、酸性基（例えば、カルボキシル基、ホスフェート基、ホスフィナート基、サルフェート基、スルホネート基またはテトラゾリル基を含む基）であり;
Ｒ2は、Ｒ1について定義されたとおりであるか、または、Ｒ1とＲ2は、一緒になって、４以下の基Ｒ5により任意に置換された６員芳香環を形成してもよく；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ（好ましくはフッ素）またはC（ハロ）3（好ましくはＣＦ3）であり；
各Ｒ5は、Ｒ1について定義したとおりであり；
Ｖ1は、共有結合またはＣ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ1は存在しないか、または、Ｃ5-10環状基もしくはＣ5-15芳香族基であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり，前記Ｃ1-20アルキルまたはＣ2-20アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、前記基Ｖ1Ｍ1Ｒ4は全体として、前記Ｃ（Ｒ3）基から少なくとも４つの骨格原子を提供する］
【請求項３】
式（Ｉ’）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【化９９】
［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロ、ハロＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキルＣ6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＯＣＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキルまたは、酸性基（例えば、カルボキシル基、ホスフェート基、ホスフィナート基、サルフェート基、スルホネート基またはテトラゾリル基を含む基）であり;
Ｒ2は、Ｒ1について定義されたとおりであるか、または、Ｒ1とＲ2は、一緒になって、４以下の基Ｒ5により任意に置換された６員芳香環を形成してもよく；
各Ｒ3’は、同一または異なっており、Ｈ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＲａ（Ｒaは、ＨまたはＣ1-6アルキルである）、ハロ（好ましくはフッ素）またはC（ハロ）3（好ましくはＣＦ3）であり；
各Ｒ5は、Ｒ1について定義したとおりであり；
Ｖ1'は、共有結合、−ＮＨＣＯＣ0-6アルキル−（すなわち、ＮＨはＣＲ3'基に隣接する）、Ｃ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ1は存在しないか、または、Ｃ5-10環状基またはＣ5-15芳香族基（例えば、Ｃ6-14芳香族基）であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記Ｃ1-20アルキルまたはＣ2-20アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、前記基Ｖ1'Ｍ1Ｒ4は全体として、前記Ｃ（Ｒ3）基から少なくとも４つの骨格原子を提供する。
ただし、Ｒ4Ｍ1Ｖ1'Ｃ（Ｒ3'）2は、オレイルではない。］
【請求項４】
式（ＩＩ）の請求項３に記載の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、N-オキシドもしくはプロドラッグ。
【化１００】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ4Ｍ1Ｖ1は、前記で定義したとおりであり；
ただし、Ｒ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）は、オレイルではない。］
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【化１０１】
［式中、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈであり；
式中、Ｒ3は、上記で定義したとおりであり；
Ｖ1は、共有結合またはＣ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；
Ｍ1は、共有結合またはＣ5-10環状基またはＣ5-10芳香族基であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、Ｒ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）は、オレイルまたは−（ＣＨ2）6Ｐｈではない。］
【請求項６】
ＸがＳである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が水素である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキルおよびＣ1-6アルキルＣＯＯＨである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって、１または２つの基Ｒ5により任意に置換された、環系（例えばフェニル環またはピリジン環）を形成してもよい先行する請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ3'またはＲ3が、水素またはハロであり、特にフッ素である先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｖ1Ｍ1Ｒ4またはＶ1'Ｍ1Ｒ4が、Ｃ（Ｒ3）またはＣ（Ｒ3'）基から、少なくとも１０の骨格原子を提供する、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｖ1またはＶ1'は、好ましくは、Ｃ1-15−アルキル基、Ｃ2-20−アルケニル基であるか、または−Ｃ1-6アルキルＯ−基（すなわち前記Ｏ原子は、Ｍ1に結合する）である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｍ1が、存在しないか、または、Ｃ6-10アリール基、特にフェニル基である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4が、Ｈ原子、Ｃ1-10アルキル基またはＣ1-10アルコキシ基である先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
【化１０２】
または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグである請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記慢性炎症状態が、糸球体腎炎、慢性関節リウマチまたは乾癬である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の、ただし書きを含む式（Ｉ’）の化合物、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
療法で用いられるための、請求項１〜１６のいずれかに記載の、ただし書きを含む式（Ｉ’）の化合物、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項１９】
慢性炎症状態の治療のための薬物の製造における、請求項１〜１６のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ’）の化合物の使用。
【請求項２０】
式（ＩＶ）：
【化１０３】
［式中、Ｙは、有機基、例えば、基Ｒ4Ｍ1Ｖ1ＣＨ（Ｒ3）である］
の化合物を、塩基の存在下、任意に置換されたチアゾールと反応させ、任意に置換された式（Ｖ）：
【化１０４】
の化合物を形成する工程を含む
２−オキソチアゾールの形成方法。
【請求項２１】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１０５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ5およびＲ4Ｍ1Ｖ1／Ｒ4Ｍ1Ｖ1'は、前記で定義したとおり］
の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれかに記載の、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ’）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む慢性炎症性疾患の治療方法。
【請求項２３】
請求項１〜１５のいずれかに記載の、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ’）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含むアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、バラ色ひこう疹、扁平苔癬または薬疹を治療する方法。
【請求項２４】
それを必要とする患者に、請求項１〜１５のいずれかに記載の、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ’）の化合物を投与することを含む、関節炎、皮膚病、炎症性中枢神経系疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症状態、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）または心血管疾患を治療する方法。
【請求項１】
慢性炎症状態の治療において用いられるための、式（Ｉ’）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和物、N-オキシドもしくはプロドラッグ。
【化９７】
［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロ、ハロＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキルＣ6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＯＣＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキル、または、酸性基（例えば、カルボキシル基、ホスフェート基、ホスフィナート基、サルフェート基、スルホネート基またはテトラゾリル基を含む基）であり;
Ｒ2は、Ｒ1について定義されたとおりであるか、またはＲ1とＲ2は、一緒になって、４以下の基Ｒ5により任意に置換された６員芳香環を形成してもよく；
各Ｒ3’は、同一または異なっており、Ｈ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＲa（Ｒaは、ＨまたはＣ1-6アルキルである）、ハロ（好ましくはフッ素）、またはC（ハロ）3（好ましくはＣＦ3）であり；
各Ｒ5は、Ｒ1について定義したとおりであり；
Ｖ1’は、共有結合、−ＮＨＣＯＣ0-6アルキル−（すなわち、ＮＨはＣＲ3'基に隣接する）、Ｃ1-20アルキル基またはC2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ1は存在しないか、または、Ｃ5-10環状基もしくはＣ5-15芳香族基（例えばＣ6-14芳香族基）であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基、またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記Ｃ1-20アルキルまたはＣ2-20アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、前記基Ｖ1'Ｍ1Ｒ4は全体として、前記Ｃ（Ｒ3）基から少なくとも４つの骨格原子を提供する］
【請求項２】
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【化９８】
［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロ、ハロＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキルＣ6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＯＣＯＣ1-6アルキルであるか、または、酸性基（例えば、カルボキシル基、ホスフェート基、ホスフィナート基、サルフェート基、スルホネート基またはテトラゾリル基を含む基）であり;
Ｒ2は、Ｒ1について定義されたとおりであるか、または、Ｒ1とＲ2は、一緒になって、４以下の基Ｒ5により任意に置換された６員芳香環を形成してもよく；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ（好ましくはフッ素）またはC（ハロ）3（好ましくはＣＦ3）であり；
各Ｒ5は、Ｒ1について定義したとおりであり；
Ｖ1は、共有結合またはＣ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ1は存在しないか、または、Ｃ5-10環状基もしくはＣ5-15芳香族基であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり，前記Ｃ1-20アルキルまたはＣ2-20アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、前記基Ｖ1Ｍ1Ｒ4は全体として、前記Ｃ（Ｒ3）基から少なくとも４つの骨格原子を提供する］
【請求項３】
式（Ｉ’）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【化９９】
［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロ、ハロＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキルＣ6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＯＣＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキルまたは、酸性基（例えば、カルボキシル基、ホスフェート基、ホスフィナート基、サルフェート基、スルホネート基またはテトラゾリル基を含む基）であり;
Ｒ2は、Ｒ1について定義されたとおりであるか、または、Ｒ1とＲ2は、一緒になって、４以下の基Ｒ5により任意に置換された６員芳香環を形成してもよく；
各Ｒ3’は、同一または異なっており、Ｈ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＲａ（Ｒaは、ＨまたはＣ1-6アルキルである）、ハロ（好ましくはフッ素）またはC（ハロ）3（好ましくはＣＦ3）であり；
各Ｒ5は、Ｒ1について定義したとおりであり；
Ｖ1'は、共有結合、−ＮＨＣＯＣ0-6アルキル−（すなわち、ＮＨはＣＲ3'基に隣接する）、Ｃ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ1は存在しないか、または、Ｃ5-10環状基またはＣ5-15芳香族基（例えば、Ｃ6-14芳香族基）であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記Ｃ1-20アルキルまたはＣ2-20アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、前記基Ｖ1'Ｍ1Ｒ4は全体として、前記Ｃ（Ｒ3）基から少なくとも４つの骨格原子を提供する。
ただし、Ｒ4Ｍ1Ｖ1'Ｃ（Ｒ3'）2は、オレイルではない。］
【請求項４】
式（ＩＩ）の請求項３に記載の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、N-オキシドもしくはプロドラッグ。
【化１００】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ4Ｍ1Ｖ1は、前記で定義したとおりであり；
ただし、Ｒ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）は、オレイルではない。］
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【化１０１】
［式中、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈであり；
式中、Ｒ3は、上記で定義したとおりであり；
Ｖ1は、共有結合またはＣ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；
Ｍ1は、共有結合またはＣ5-10環状基またはＣ5-10芳香族基であり；および
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-20アルキル基またはＣ2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、Ｒ4Ｍ1Ｖ1Ｃ（Ｒ3）は、オレイルまたは−（ＣＨ2）6Ｐｈではない。］
【請求項６】
ＸがＳである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が水素である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキルおよびＣ1-6アルキルＣＯＯＨである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって、１または２つの基Ｒ5により任意に置換された、環系（例えばフェニル環またはピリジン環）を形成してもよい先行する請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ3'またはＲ3が、水素またはハロであり、特にフッ素である先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｖ1Ｍ1Ｒ4またはＶ1'Ｍ1Ｒ4が、Ｃ（Ｒ3）またはＣ（Ｒ3'）基から、少なくとも１０の骨格原子を提供する、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｖ1またはＶ1'は、好ましくは、Ｃ1-15−アルキル基、Ｃ2-20−アルケニル基であるか、または−Ｃ1-6アルキルＯ−基（すなわち前記Ｏ原子は、Ｍ1に結合する）である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｍ1が、存在しないか、または、Ｃ6-10アリール基、特にフェニル基である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4が、Ｈ原子、Ｃ1-10アルキル基またはＣ1-10アルコキシ基である先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
【化１０２】
または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグである請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記慢性炎症状態が、糸球体腎炎、慢性関節リウマチまたは乾癬である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の、ただし書きを含む式（Ｉ’）の化合物、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
療法で用いられるための、請求項１〜１６のいずれかに記載の、ただし書きを含む式（Ｉ’）の化合物、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項１９】
慢性炎症状態の治療のための薬物の製造における、請求項１〜１６のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ’）の化合物の使用。
【請求項２０】
式（ＩＶ）：
【化１０３】
［式中、Ｙは、有機基、例えば、基Ｒ4Ｍ1Ｖ1ＣＨ（Ｒ3）である］
の化合物を、塩基の存在下、任意に置換されたチアゾールと反応させ、任意に置換された式（Ｖ）：
【化１０４】
の化合物を形成する工程を含む
２−オキソチアゾールの形成方法。
【請求項２１】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１０５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ5およびＲ4Ｍ1Ｖ1／Ｒ4Ｍ1Ｖ1'は、前記で定義したとおり］
の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれかに記載の、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ’）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む慢性炎症性疾患の治療方法。
【請求項２３】
請求項１〜１５のいずれかに記載の、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ’）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含むアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、バラ色ひこう疹、扁平苔癬または薬疹を治療する方法。
【請求項２４】
それを必要とする患者に、請求項１〜１５のいずれかに記載の、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ’）の化合物を投与することを含む、関節炎、皮膚病、炎症性中枢神経系疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症状態、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）または心血管疾患を治療する方法。
【公表番号】特表２０１３−５０６６３９（Ｐ２０１３−５０６６３９Ａ）
【公表日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３１４４８（Ｐ２０１２−５３１４４８）
【出願日】平成２２年１０月１日（２０１０．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６４６８７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３９３６５
【国際公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【出願人】（５１１２９４１２１）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月１日（２０１０．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６４６８７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３９３６５
【国際公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【出願人】（５１１２９４１２１）
【Ｆターム（参考）】
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