抗癌剤としての３，３’−スピロインドリノン誘導体
式（Ｉ）
の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2は本明細書において説明されている。）、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステルが提供される。本化合物は、抗−増殖剤、特に抗癌剤として有用である。
の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2は本明細書において説明されている。）、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステルが提供される。本化合物は、抗−増殖剤、特に抗癌剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2は、本明細書において説明されている。）を有するスピロインドリノンの類似体、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステルに関する。これらの化合物は、抗増殖剤、特に抗癌剤として有用である。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
ｐ５３は、癌発生に対する防御において中心的役割を果たす腫瘍抑制タンパク質である。これは、細胞の完全性を保護し、かつ増殖停止又はアポトーシスの誘導により、永久的に損傷された細胞クローンの増殖を妨害する。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期及びアポトーシスの調節に関与した遺伝子パネルを活性化することができる転写因子である。ｐ５３は、細胞レベルでＭＤＭ２により厳密に調節される強力な細胞周期阻害物質である。ＭＤＭ２及びｐ５３は、フィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２は、ｐ５３に結合し、かつｐ５３−調節される遺伝子をトランス活性化するその能力を阻害することができる。加えてＭＤＭ２は、ｐ５３のユビキチン−依存型の分解を媒介する。ｐ５３は、ＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することができ、その結果ＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇する。このフィードバック制御ループは、ＭＤＭ２及びｐ５３の両方が正常な増殖細胞においては低レベルを維持することを確実にする。ＭＤＭ２は、細胞周期調節において中心的役割を果たすＥ２Ｆの補因子でもある。
【０００５】
ＭＤＭ２のｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対する比は、多くの癌において異常調節される。例えば頻繁に生じるｐ１６ＩＮＫ４／ｐｌ９ＡＲＦ遺伝子座における分子欠損は、ＭＤＭ２タンパク質分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型ｐ５３による腫瘍細胞におけるＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害は、ｐ５３の蓄積、細胞周期の停止及び／又はアポトーシスに繋がるはずである。従ってＭＤＭ２アンタゴニストは、単独の物質として又は広いスペクトルの他の抗腫瘍療法との組合せとしての、癌療法への新たなアプローチを提供することができる。この戦略の実行可能性は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害のための様々な大型分子ツール（例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）の使用により示されている。ＭＤＭ２は、ｐ５３として保存的結合領域を介しＥ２Ｆにも結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ−依存型転写を活性化し、このことはＭＤＭ２アンタゴニストは、ｐ５３変異細胞において影響を有し得ることを示唆する。
【０００６】
これまでにＭＤＭ２のアンタゴニストとしての一連のスピロインドリノンが、論文J. Am Chem. Soc, 127, 10130 (2005)において、更には２００７年９月１３日に公開されたUS-2007-0213341-A1において、明らかにされている。
【０００７】
本発明は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の小型分子阻害物質であるスピロインドリノン誘導体を提供する。無細胞アッセイ及び細胞ベースのアッセイにおいて、本発明の化合物は、ＭＤＭ２タンパク質のｐ５３−様ペプチドとの相互作用を阻害することが示されている。細胞ベースのアッセイにおいて、これらの化合物は、機構的活性を明らかにしている。癌細胞の野生型ｐ５３とのインキュベーションは、ｐ５３タンパク質の蓄積、ｐ５３−調節されたｐ２１遺伝子の誘導、並びにＧ１期及びＧ２期での細胞周期の停止に繋がり、結果的にインビトロにおいて野生型ｐ５３細胞に対する強力な抗増殖活性を生じる。対照的に、これらの活性は、同等の化合物濃度で、変異体ｐ５３を伴う癌細胞においては認められない。従ってＭＤＭ２アンタゴニストの活性は、その作用機序に恐らく結びつけられるであろう。これらの化合物は、強力かつ選択的抗癌剤であり得る。
【発明の概要】
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、下記式
【０００９】
【化２】
【００１０】
(式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びビニルからなる群から選択され、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、又はフッ素であり、
Ｒ1は、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択され、並びに
Ｒ2は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択される。）
のスピロインドリノン、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステルに関する。
【００１１】
好ましいのは、式ＩＩ
【００１２】
【化３】
【００１３】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びビニルからなる群から選択され、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、又はフッ素であり、
Ｒ1は、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択され、並びに
Ｒ2は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択される。）
に示されるような立体化学構造を有する式Ｉの化合物、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステルである。
【００１４】
更に好ましいのは、
Ｘが、Ｃｌ、Ｆ又はＢｒであり、
Ｙが、水素であり、
Ｒ2が、置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールであり、ここで置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールは
【００１５】
【化４】
【００１６】
からなる群から選択され、並びに
Ｒ1が、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステルである。
【００１７】
最も好ましい化合物は、下記式のものである：
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
キラル（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−４’−（３−フルオロ−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−イソプロペニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（フラン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（チオフェン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（ピリジン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（シクロペンタ−１−エニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；及び
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
指摘されたように本明細書において、様々な基は、低級アルキル、低級−アルケニル、低級−アルキニル、ジオキソ−低級−アルキレン（例えばベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、低級−アルコキシ、チオ−低級−アルコキシ、低級−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級−アルキルカルボニル、低級−アルキルカルボニルオキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級−アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、ＮＨ2−低級−アルコキシ、Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）−低級−アルコキシ、Ｎ（低級−アルキル）2−低級−アルコキシ、ベンジルオキシ−低級−アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキル置換されたアミノ−スルホニル、及びハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）又はＮ（低級−アルキル）2により任意に置換され得る低級−アルキルからなる群から独立して選択される置換基１〜５個、又は好ましくは１〜３個により置換されてよい。アリール環、ヘテロアリール環及び複素環に関する好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル及びアミノである。
【００１９】
アルキル、アルケニル、アルキニル又は類似基が、同じ部分の両端に連結されている場合、該部分の２個の水素が、アルキル、アルケニル、アルキニル又は類似基の２つの末端により置き換えられている環状構造を生じ、従ってテトラリン、大員環又はスピロ化合物などの、環状構造を作製する。
【００２０】
用語「アルキル」は、炭素原子１〜約２０個を有する、直鎖−又は分岐鎖の飽和された炭化水素基をいう。ある実施態様において、アルキル置換基は、低級アルキル置換基であってよい。用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜８個、ある実施態様においては炭素原子１〜４個を有するアルキル基をいう。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書において使用されるように「シクロアルキル」は、炭素原子のみからなる任意の安定した単環系又は多環系で、その任意の環は飽和されているものをいうことが意図され、並びに用語「シクロアルケニル」は、炭素原子のみからなる任意の安定した単環系又は多環系で、それらの少なくとも１個の環は部分的に不飽和であるものをいうことが意図される。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［２．２．２］ビシクロオクタン又は［３．３．０］ビシクロオクタンなどのビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナンなどのビシクロノナン、及び［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）などのビシクロデカンを含むビシクロアルキル、或いはスピロ化合物を含むが、これらに限定されるものではない。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、１個の二重結合を含み、かつ炭素原子２〜８個、好ましくは２〜６個を有する、不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。そのような「アルケニル基」の例は、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルである。
【００２３】
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、１個の三重結合を含み、かつ炭素原子２〜６個、好ましくは２〜４個を有する、不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。そのような「アルキニル基」の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルである。
【００２４】
本定義において使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素又は臭素を意味し、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００２５】
「アリール」は、一価の単環又は二環の、芳香族炭素環式炭化水素ラジカル、好ましくは６〜１０員の芳香族環系を意味する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、最大２個の環を含む芳香族複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
二環式であるアリール又はヘテロアリールの場合、一方の環はアリールであるが、他方の環はヘテロアリールであってよく、かつ両方共置換されるか又は非置換であることは理解されなければならない。
【００２８】
「ヘテロシクリル」は、置換又は非置換の５〜８員の単環又は二環の芳香族又は非芳香族炭化水素を意味し、ここで炭素原子１〜３個は、窒素、酸素又は硫黄原子から選択されたヘテロ原子により置き換えられる。例は、ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；ピペリジニル；モルホリン−４−イルなどを含む。
「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された原子を意味する。
【００２９】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」とは、酸素原子に結合された前記低級アルキル基のいずれかをいう。典型的低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシなどを含む。更にアルコキシの意味に含まれるのは、複数のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシなど、及び置換されたアルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ−ホスホリルメトキシなどである。
【００３０】
医薬として許容される担体、賦形剤などの「医薬として許容される」とは、薬理学的に許容することができ、かつ特定の化合物が投与される対象にとって実質的に無毒であることを意味する。
【００３１】
「医薬として許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的効能及び特徴を保持しており、かつ好適な無毒の有機酸若しくは無機酸又は有機塩基若しくは無機塩基から形成された、通常の酸付加塩又は塩基付加塩をいう。酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸に由来するものを含む。塩基付加塩の実例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム由来のもの、及び例えば水酸化テトラメチルアンモニウムなどの第４級アンモニウムの水酸化物などを含む。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解度を得るための製薬化学者にとって周知の技術である。例えば、Anselらの文献「医薬剤形及び薬物送達システム(Pharmaceutical Dosage Formes and Drug Delivery Systems)」（第６版、１９９５年）の１９６頁及び１４５６−１４５７頁を参照のこと。
【００３２】
式Ｉの化合物に加えそれらの塩は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、その結果ラセミ混合物又は異なる立体異性体として存在することができる。様々な異性体が、例えばクロマトグラフィーなどの、公知の分離法により単離されることができる。本発明は、全ての立体異性体を含む。
【００３３】
本発明の化合物は、細胞増殖性障害、特に腫瘍学的障害の治療又は管理に有用である。これらの化合物及び該化合物を含有する製剤は、例えば、乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍などの固形腫瘍を治療又は管理するのに有用であることができる。
【００３４】
本発明の化合物の治療的有効量は、疾患の症状を予防、軽減又は改善するか又は治療される対象の生存を延長するのに有効である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当該技術分野の範囲内である。
【００３５】
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、広い範囲内で変動することができ、かつ当該技術分野において公知の様式で決定されることができる。そのような用量は、投与される具体的化合物（類）、投与経路、治療される状態、更には治療される患者を含む、各々の特定の場合における個々の必要要件にあうよう調節されるであろう。概して、体重およそ７０Ｋｇの成人への経口又は非経口投与の場合、１日量約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇが適しているが、指定される場合は、この上限を超えてよい。この１日量は、一回量又は分割量として投与されることができるか、又は非経口的投与に関しては、これは連続注入として投与されてよい。
【００３６】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所用（口腔内及び舌下を含む）、経直腸、経膣及び／又は非経口投与に適したものを含む。本製剤は好都合なことに、単位剤形で提供され、かつ調剤技術分野において周知の任意の方法により調製されてよい。単一剤形を作製するために担体物質と組合せることができる活性成分の量は、治療される宿主に加え、投与の特定の態様に応じて変動するであろう。単一剤形を作製するために担体物質と組合せることができる活性成分の量は一般に、治療的効果を生じる式Ｉ又はＩＩ又はＩＩＩの化合物の量であろう。一般にこの量は、１００％中、活性成分が約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲であろう。
【００３７】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体、及び任意に１種又は複数の付属成分と会合させる工程を含む。概して、本製剤は、本発明の化合物を、液体担体と、又は細かく分割された固形担体と、又は両方と、均質かつ密接に会合させ、次に必要ならば製品に成形することにより調製される。
【００３８】
経口投与に適した本発明の製剤は、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する、カプセル剤、カシェ剤、サシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（通常ショ糖及びアカシアゴム又はトラガカントゴムなどの、香味基剤を使用する）、散剤、顆粒剤、又は水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤、又は水中油型若しくは油中水型液体乳剤、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤、又は香錠（ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシアゴムなどの不活性基剤を使用する）、及び／又は洗口剤などの形状であることができる。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤又はパスタ剤としても投与されることができる。
【００３９】
「有効量」は、疾患の症状を予防、軽減又は改善するか又は治療される対象の生存を延長するのに有効である化合物の量を意味する。
【００４０】
「ＩＣ50」は、特異的な測定された活性の５０％を阻害するために必要とされる特定の化合物の濃度をいう。ＩＣ50は、とりわけ、以下に説明するように測定することができる。
【００４１】
「医薬として許容されるエステル」とは、通常カルボキシル基又はヒドロキシ基を有する、エステル化された式Ｉの化合物をいい、このエステルは、式Ｉの化合物の生物学的効能及び特徴を保持しており、かつインビボにおいて（生体内において）、各々、対応する活性カルボン酸又はアルコールへと切断される。
【００４２】
合成
式Ｉ又はＩＩの本発明の化合物は、以下の全般的スキームに従い合成することができる。式Ｉ−ＩＩＩの化合物は、この全般的合成経路の試薬又は物質の置き換えにより調製され得ることは、当業者には容易に明らかであろう。出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知のよく確立された文献の方法により合成することができるかのいずれかである。キラルクロマトグラフィーによる精製を用い、式ＩＩの化合物は、光学的に純粋な又は豊富なエナンチオマーとして得ることができる。
【００４３】
【化５】
【００４４】
全般的に、適宜選択されたアルデヒドＩは、ワンポット多工程様式で、リチウムヘキサメチルジシラミド、クロロトリアルキルシラン及びクロロアシルクロリドと反応させ、２−アザ−１，３−ブタジエンＩＩを生成することができ（スキームＩ）、かつこれを粗生成物として使用した。Ghosez, L.らは、２−アザ−１，３−ブタジエンの調製及びヘテロシクリル形成のためのアザディールス−アルダー反応におけるそれらの使用を報告した（参照：Tetrahedron, 11021 (1995)；J. Am. Chem. Soc., 2617 (1999)；及び、それらに引用された文献）。適宜選択されたアルデヒドＩは、市販されているか、又はよく確立された複数の文献の方法により合成することができるかのいずれかである。
【００４５】
【化６】
【００４６】
６−置換された又は５，６−二置換されたオキシインドールＩＩＩ出発物質は、市販されているか、又は、例えばKraynack, E. A.；Dalgard, J. E.；Gaeta, F. C. A.の論文、Tetrahedron Letters, 39, 7679-7682 (1998)に従い、対応する４−置換された２−ニトロ−フルオロ又はクロロベンゼンから、若しくは５−フルロ−６−クロロオキシインドールについてはＥＰ１５３８１８から、文献の方法に従い調製するかのいずれかである。オキシインドールＩＩＩは、適宜置換されたアルデヒドと、いずれかのプロトン性溶媒中、加熱条件下で、塩基の存在下で反応させ、中間体ＩＶを生成することができる。通常使用される塩基は、ピロリジン又はピペリジンのいずれかである。中間体ＩＶは、塩基（類）として二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル及び４−ジメチルピリジン又は４−ジメチルピリジン及びトリエチルアミンの組合せを使用する保護反応を介して、中間体Ｖへと変換することができる。次に中間体Ｖは、トルエン又はキシレン中、１１０℃〜１６０℃の加熱及び無水条件下で、２−アザ−１，３−ブタジエンＩＩと反応させ、引き続きジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸により室温で処理し、スピロインドリノンＶＩ及びＶＩ’のラセミ混合物を供することができる。最後に、ＶＩ及びＶＩ’のラセミ混合物を、トルエン中、加熱条件下（１１０℃）で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）と反応させ、ラセミ混合物ＶＩＩ及びＶＩＩ’を供することができる（スキーム２）。化合物ＶＩＩ及びＶＩＩ’は、キラルＳｕｐｅｒ Ｆｌｕｉｄクロマトグラフィー（ＳＦＣ）又はキラルＨＰＬＣ又はキラルカラムクロマトグラフィー分離により、２種のキラルエナンチオマーへ容易に分割することができ、２種のキラルエナンチオマーを生じる。
【００４７】
本発明の更なる実施態様は、全般的スキーム１〜２に従う、式（Ｉ）の化合物の合成プロセスに関する。
下記実施例及び参考文献は、本発明の理解を助けるために提供されており、本発明の実際の範囲は、添付された「特許請求の範囲」に示されている。
【実施例】
【００４８】
実施例１
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【００４９】
【化７】
【００５０】
メタノール（１０９ｍＬ）中の６−クロロオキシインドール（１６．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）(Crescent社)及び３−クロロ−ベンズアルデヒド（１２．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）(Aldrich社)の混合物へ、ピロリジン（６．５５ｇ、９２ｍｍｏｌ）(Aldrich社)を滴下した。その後この混合物を、７０℃で３時間加熱した。４℃に冷却した後、この混合物を濾過し、得られた沈殿物を収集し、乾燥し、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を明黄色固形物として生じた（収量２５．２ｇ、９５％）。
【００５１】
実施例２
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【００５２】
【化８】
【００５３】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の実施例４ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）(Aldrich社)を添加し、引き続き４−ジメチルアミノピリジン（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌した。その後この混合液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオレンジ色固形物として生じた（収量１．３ｇ、９６％）。
【００５４】
実施例３
中間体４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【００５５】
【化９】
【００５６】
窒素下、室温で、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（６．５４ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）(Aldrich社)へ、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１２．６ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）(Aldrich社)を添加した。この反応混合物を、室温で１０分間攪拌した。その後無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、引き続き５−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（４．３５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）(Platte社)を添加した。この混合物を室温で０．５時間攪拌した後、トリメチルシリルクロリド（４．１１ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）(Aldrich社)を滴下した。その後この混合物の温度を、冷却用氷浴上で、０℃まで下げた。この混合物へ、トリエチルアミン（５．８６ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を一気に添加し、引き続きジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（３．３５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）(Aldrich社)の溶液を滴下した。冷却用浴を取り除き、この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を、窒素下セライト上で迅速に濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【００５７】
実施例４
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００５８】
【化１０】
【００５９】
トルエン（５０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（３１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、実施例２において調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、密封チューブ内で、窒素下、１４５℃で４５分間攪拌した。この溶液を室温まで冷やした後、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合液を、短いセライトゲルのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合液を室温で１時間攪拌した後、この混合液を濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液と酢酸エチルの間で分配した。水層を、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、かつ濃縮した。この残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４、１：２）により精製し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを帯黄白色固形物として生じた（収量０．５ｇ、２５％）。
【００６０】
実施例５
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００６１】
【化１１】
【００６２】
トルエン（５０ｍＬ）中のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、Aldrich社）（１．４８ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、１２０℃で４時間、加熱し攪拌した。室温に冷却した後、この混合液を濃縮した。残渣を、水溶液と酢酸エチルの間で分配した。水層を、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした抽出物を、水、ブラインで洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１、２：１）により精製し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを、帯黄白色固形物として生じた（収量０．１７ｇ、３７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ25Ｈ17Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ2＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４６７．０７２４、実測値：４６７．０７２３。
【００６３】
実施例６
キラル（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００６４】
【化１２】
【００６５】
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（９０ｍｇ）からの２種のエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣにより実行し、キラル（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを乳白色固形物（２８．５ｍｇ、３２％）として、及びキラル（２’Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを乳白色固形物（２８．６ｍｇ、３２％）として提供した。
【００６６】
実施例７
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００６７】
【化１３】
【００６８】
メタノール（３０ｍＬ）中の実施例５で調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ2ＣＯ3（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＨ2Ｏ2水溶液（３０％、２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、室温で４時間攪拌した。Ｎａ2ＳＯ3水溶液を、この反応混合液に添加し、次にこの混合液を少量まで濃縮した。この混合液を、水溶液と酢酸エチルの間で分配した。水層を、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした抽出物を、水、ブラインで洗浄し、その後Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し濃縮し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固形物として生じた（収量０．１３ｇ、８４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ25Ｈ17Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ3＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４８３．０６７３、実測値：４８３．０６７４。
【００６９】
実施例８
中間体メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルの調製
【００７０】
【化１４】
【００７１】
ジクロロメタン（９０ｍＬ）の中の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（４．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）(Aldrich社)の溶液へ、０℃で、トリエチルアミン（５．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホニルクロリド（３．７３ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、Aldrich社）を添加した。この反応混合液を、０℃で１時間、その後室温で１．５時間攪拌した。この混合液を、水へと注ぎ、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し濃縮し、粗メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルを白色固形物として生じた（収量８ｇ、１００％）。同様の変換は、Suto, M.J.らの論文(J. Med. Chem, 2484 (1991))に記載されている。
【００７２】
実施例９
中間体５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製
【００７３】
【化１５】
【００７４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の中のクロロサリチルアルデヒド（２．１８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）(Aldrich社)の溶液へ、無水Ｃｓ2ＣＯ3（１３．５８ｇ、４２ｍｍｏｌ）、及び４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、１４０℃で１時間加熱した。この混合液を、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、粗５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを黄色固形物として生じた（収量３．２ｇ、９５％）。
【００７５】
実施例１０
中間体４−クロロ−１−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【００７６】
【化１６】
【００７７】
実施例３に説明された方法に類似した方式で、５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（１．６ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．３８ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．６ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（０．８５ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（０．６９ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）と反応させ、粗４−クロロ−１−［５−クロロ−４−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として生じ、更に精製することなく次工程で使用した。
【００７８】
実施例１１
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００７９】
【化１７】
【００８０】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例２において調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、トルエン中の４−クロロ−１−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（６．４４ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸により処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．２５ｇ、５２％）。
【００８１】
実施例１２
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００８２】
【化１８】
【００８３】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例１０のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．２５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと共に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量２５ｍｇ、１１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ23Ｃｌ3Ｎ2Ｏ4＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：５６９．０７９６、実測値：５６９．０８００。
【００８４】
実施例１３
中間体６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【００８５】
【化１９】
【００８６】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロオキシインドール（３．６１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、メタノール中の３−フルオロ−ベンズアルデヒド（Aldrich社、２．２６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）及びピペリジン（２．１２ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）と反応させ、６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固形物として生じた（収量４．５ｇ、７６％）。
【００８７】
実施例１４
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【００８８】
【化２０】
【００８９】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．９４ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量５．８ｇ、９４％）。
【００９０】
実施例１５
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］］−４’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００９１】
【化２１】
【００９２】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例１４において調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例１０において調製した４−クロロ−１−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（６．４４ｍｍｏｌ）と反応させ、その後ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］］−４’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．１５ｇ、３２％）。
【００９３】
実施例１６
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−４’−（３−フルオロ−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００９４】
【化２２】
【００９５】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例１６のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］］−４’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−４’−（３−フルオロ−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量５０ｍｇ、３６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ23Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ4＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：５５３．１０９２、実測値：５５３．１０９３。
【００９６】
実施例１７
中間体２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンズアルデヒドの調製
【００９７】
【化２３】
【００９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の５−クロロサリチルアルデヒド（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）(Aldrich社)の溶液へ、Ｋ2ＣＯ3（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、及び（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ、Aldrich社）を添加した。この反応混合液を、６０℃で１８時間加熱した。この粗物質を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、かつ残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：８、その後１：４）により精製し、２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンズアルデヒドを白色固形物として生じた（収量１０ｇ、９９％）。
【００９９】
実施例１８
中間体Ｅ／Ｚ−３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンジリデン｝−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０１００】
【化２４】
【０１０１】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロオキシインドール（２．３７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、メタノール中の実施例１８において調製した２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンズアルデヒド（４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１．２５ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンジリデン｝−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固形物として生じた（収量５．４６ｇ、９２％）。
【０１０２】
実施例１９
中間体Ｅ／Ｚ−３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンジリデン｝−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１０３】
【化２５】
【０１０４】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンジリデン｝−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．４６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．５４ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５７ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンジリデン｝−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量４．８ｇ、７２．７％）。
【０１０５】
実施例２０
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１０６】
【化２６】
【０１０７】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例１９において調製したＥ／Ｚ−３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンジリデン｝−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例３において調製した４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）と反応させ、その後ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．２ｇ、１４％）。
【０１０８】
実施例２１
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１０９】
【化２７】
【０１１０】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例２０のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを明黄色固形物として生じた（収量３０ｍｇ、１６％）。
ＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ27Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ4＋ Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：５２７、実測値：５２７。
【０１１１】
実施例２２
中間体４−クロロ−１−イソプロペニル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０１１２】
【化２８】
【０１１３】
実施例３に説明された方法に類似した方式で、２−メタクロレイン（０．８１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）(Acros社)を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（１．０９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗４−クロロ−１−イソプロペニル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として生じ、更に精製することなく次工程で使用した。
【０１１４】
実施例２３
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１１５】
【化２９】
【０１１６】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例２で調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、トルエン中の４−クロロ−１−イソプロペニル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（１０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−イソプロペニル スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．３ｇ、５２％）。
【０１１７】
実施例２４
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−イソプロペニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１１８】
【化３０】
【０１１９】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例２４のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．５２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−イソプロペニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量５０ｍｇ、１８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：３９９．０６６２、実測値：３９９．０６６３。
【０１２０】
実施例２５
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０１２１】
【化３１】
【０１２２】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）(CGENETECH社)を、メタノール中の３−クロロ−ベンズアルデヒド（０．３４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．１９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ−及びＺ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を黄色固形物として生じた。
【０１２３】
実施例２６
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１２４】
【化３２】
【０１２５】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．４５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、トリエチルアミン（０．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量：０．６ｇ、１００％）。
【０１２６】
実施例２７
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１２７】
【化３３】
【０１２８】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例２６において調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例３において調製した４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（１０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸により処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物といて生じた（収量０．１４ｇ、２０％）。
【０１２９】
実施例２８
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１３０】
【化３４】
【０１３１】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例２７のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量４０ｍｇ、７％）。
HRMS(ES+) m/z C25H16Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]の理論値：485.0630、実測値：485.0629。
【０１３２】
実施例２９
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−フラン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０１３３】
【化３５】
【０１３４】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロオキシインドール（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）(Alfa社)を、メタノール中の３−フルアルデヒド（１．０４ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１．１８ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−フラン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固形物として生じた（収量１．４５ｇ、５５％）。
【０１３５】
実施例３０
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−フラン−３−イルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１３６】
【化３６】
【０１３７】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−フラン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．４５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５４ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、及び４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−フラン−３−イルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量：１．６ｇ、７９％）。
【０１３８】
実施例３１
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（フラン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１３９】
【化３７】
【０１４０】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例３０において調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−フラン−３−イルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例３において調製した４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（フラン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．２５ｇ、２１％）。
【０１４１】
実施例３２
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（フラン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１４２】
【化３８】
【０１４３】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例３１のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（フラン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（フラン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量４０ｍｇ、１８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ16ＣｌＦＮ2Ｏ3＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４２３．０９０６、実測値：４２３．０９０６。
【０１４４】
実施例３３
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−チオフェン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０１４５】
【化３９】
【０１４６】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロオキシインドール（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）(Alfa社)を、メタノール中の３−チオフェンカルボキシアルデヒド（１．０９ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）(Aldrich社)及びピペリジン（１．１８ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）により処理し、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−チオフェン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固形物として生じた（収量２．４ｇ、７７％）。
【０１４７】
実施例３４
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−２−オキソ−３−チオフェン−３−イルメチレン−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１４８】
【化４０】
【０１４９】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−チオフェン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．４ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、及び４−ジメチルアミノピリジン（４５ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−２−オキソ−３−チオフェン−３−イルメチレン−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量：２ｇ、６０％）。
【０１５０】
実施例３５
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（チオフェン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１５１】
【化４１】
【０１５２】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例３４において調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−２−オキソ−３−チオフェン−３−イルメチレン−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例３において調製した４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（チオフェン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．３ｇ、２４％）。
【０１５３】
実施例３６
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（チオフェン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１５４】
【化４２】
【０１５５】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例３５のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（チオフェン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（チオフェン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量８０ｍｇ、２９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ16ＣｌＦＮ2Ｏ2Ｓ＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４３９．０６７８、実測値：４３９．０６７６。
【０１５６】
実施例３７
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−ピリジン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０１５７】
【化４３】
【０１５８】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロオキシインドール（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）(Alfa社)を、メタノール中のニコチンアルデヒド（１．１３ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）(Aldrich社)及びピペリジン（１．１８ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−ピリジン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固形物として生じた（収量２．３ｇ、７５％）。
【０１５９】
実施例３８
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−２−オキソ−３−ピリジン−３−イルメチレン−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１６０】
【化４４】
【０１６１】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−ピリジン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、及び４−ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−２−オキソ−３−ピリジン−３−イルメチレン−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量：２ｇ、６０％）。
【０１６２】
実施例３９
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（ピリジン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１６３】
【化４５】
【０１６４】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例３８において調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−２−オキソ−３−ピリジン−３−イルメチレン−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例３において調製された４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸により処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（ピリジン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．４５ｇ、３６％）。
【０１６５】
実施例４０
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（ピリジン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１６６】
【化４６】
【０１６７】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例３９のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（ピリジン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．４５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（ピリジン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固形物として生じた（収量７０ｍｇ、１７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ24Ｈ17ＣｌＦＮ3Ｏ2＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４３４．１０６６、実測値：４３４．１０６５。
【０１６８】
実施例４１
中間体５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製
【０１６９】
【化４７】
【０１７０】
実施例９に説明された方法に類似した方式で、５−ヨードサリチルアルデヒド（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）(Aldrich社)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のメタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル（４ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3と反応させ、５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを黄色固形物として生じた（収量３．４ｇ、８５％）。
【０１７１】
実施例４２
中間体４−クロロ−１−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０１７２】
【化４８】
【０１７３】
実施例３に説明された方法に類似した方式で、５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（６．９７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（４．３８ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８．４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（２．６６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（２．１８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）と反応させ、粗４−クロロ−１−［５−ヨード−４−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として生じ、更に精製することなく次工程において使用した。
【０１７４】
実施例４３
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１７５】
【化４９】
【０１７６】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例２において調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、トルエン中の４−クロロ−１−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸により処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．３ｇ、１６％）。
【０１７７】
実施例４４
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１７８】
【化５０】
【０１７９】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例４３のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量１４０ｍｇ、４３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ23Ｃｌ3ＩＮ2Ｏ4＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：６６１．０１５３、実測値：６６１．０１５６。
【０１８０】
実施例４５
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１８１】
【化５１】
【０１８２】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の中の実施例４４において調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、ＣｕＩ（３ｍｇ）(Aldrich社)及びトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素下で５分間脱気し、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）(Strem社)を添加し、この反応混合物を、窒素下８０℃で４０分間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。この残渣に、メタノール（２ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を、室温で１時間攪拌し、次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水層を、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し濃縮し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量２４ｍｇ、３０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ31Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：５５９．１１８６、実測値：５５９．１１８６。
【０１８３】
実施例４６
中間体ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１８４】
【化５２】
【０１８５】
実施例４３のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製において、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを、黄色固形物の第二生成物として得た（収量０．１５ｇ、８％）。
【０１８６】
実施例４７
中間体ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１８７】
【化５３】
【０１８８】
実施例４４に説明された方法に類似した方式で、実施例４６のラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量２９ｍｇ、２０％）。
【０１８９】
実施例４８
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１９０】
【化５４】
【０１９１】
実施例４５に説明された方法に類似した方式で、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（２９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、トリメチルシリルアセチレン（４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と反応させ、次にメタノール中のＮａＯＨ水溶液で処理し、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを乳白色固形物として生じた（収量１２ｍｇ、５０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ31Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：５５９．１１８６、実測値：５５９．１１８３。
【０１９２】
実施例４９
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０１９３】
【化５５】
【０１９４】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロオキシインドール（３．２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）(Alfa社)を、メタノール中の５−クロロ−２−フルアルデヒド（２．５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）(Aldrich社)及びピペリジン（１．８９ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固形物として生じた（収量５．２ｇ、９７％）。
【０１９５】
実施例５０
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１９６】
【化５６】
【０１９７】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、及び４−ジメチルアミノピリジン（９１ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量：６．１ｇ、８７％）。
【０１９８】
実施例５１
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１９９】
【化５７】
【０２００】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例５０において調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例３の４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸により処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．３ｇ、１７％）。
【０２０１】
実施例５２
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２０２】
【化５８】
【０２０３】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例５１のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量６５ｍｇ、２４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ3＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：３２０．１４９３、実測値：３２０．１４９３。
【０２０４】
実施例５３
中間体シクロペンタ−１−エンカルボアルデヒドの調製
【０２０５】
【化５９】
【０２０６】
水（２５０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２８．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）(Aldrich社)の酸性溶液へ、エチルエーテル（１５０ｍＬ）中の１，２−シクロヘキサンジオール(cycohexanediol)（１２ｇ、０．１０ｍｏｌ）(Acros社)の溶液を添加した。この混合液を、室温で０．５時間激しく攪拌した。ＫＯＨ水溶液（２０％、３８．４ｍＬ）の添加後、この反応混合液を、更に１時間攪拌した。この混合液を、エチルエーテルで抽出した。有機層を一緒にし、乾燥した。溶媒を除去し、シクロペンタ−１−エンカルボアルデヒドを黄色油状物として生じた（収量：７．２ｇ、７５％）。
【０２０７】
実施例５４
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ(hloro)−３−シクロペンタ−１−エニルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０２０８】
【化６０】
【０２０９】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロオキシインドール（２．５１ｇ、１５ｍｍｏｌ）(Alfa社)を、メタノール中のシクロペンタ−１−エンカルボアルデヒド（１．４５ｇ、１５ｍｍｏｌ）(Aldrich社)及びピペリジン（１．４９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ(hloro)−３−シクロペンタ−１−エニルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固形物として生じた（収量１．１３ｇ、３０％）。
【０２１０】
実施例５５
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロペンタ−１−エニルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２１１】
【化６１】
【０２１２】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ(hloro)−３−シクロペンタ−１−エニルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．１３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、及び４−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロペンタ−１−エニルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ester ester)を黄色固形物として生じた（収量：１．５ｇ、９４％）。
【０２１３】
実施例５６
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（シクロペンタ−１−エニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２１４】
【化６２】
【０２１５】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例５５において調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロペンタ−１−エニルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエステル(ester ester)（１．２１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例３の４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（シクロペンタ−１−エニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．３ｇ、１９％）。
【０２１６】
実施例５７
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（シクロペンタ−１−エニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２１７】
【化６３】
【０２１８】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例５６のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（シクロペンタ−１−エニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（シクロペンタ−１−エニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量２５ｍｇ、９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ24Ｈ20ＣｌＦＮ2Ｏ2＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：５５１．１２７９、実測値：５５１．１２７８。
【０２１９】
実施例５８
中間体２−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２２０】
【化６４】
【０２２１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の５−クロロサリチルアルデヒド（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．７ｇ、４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３．１ｇ、９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、１４０℃で１８時間加熱した。この混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、２−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色固形物として生じた（収量５．２ｇ、５４％）。
【０２２２】
実施例５９
中間体Ｅ／Ｚ−２−［４−クロロ−２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２２３】
【化６５】
【０２２４】
無水メタノール（１００ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及び６−クロロオキシインドール（２．８９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物へ、室温で、ピペリジン（１．７ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を、７０℃で０．５時間加熱した。次にこの混合物を室温まで冷却し、濾過した。沈殿物を乾燥させ、収集し、Ｅ／Ｚ−２−［４−クロロ−２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量６．５ｇ、８４％）。
【０２２５】
実施例６０
中間体Ｅ／Ｚ−３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−５−クロロ−ベンジリデン］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２２６】
【化６６】
【０２２７】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−２−［４−クロロ−２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、及び４−ジメチルアミノピリジン（７１ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−５−クロロ−ベンジリデン］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量：６．９ｇ、８７％）。
【０２２８】
実施例６１
中間体ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−４’−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−５−クロロ−フェニル］−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２２９】
【化６７】
【０２３０】
トルエン（３０ｍＬ）中の実施例３で調製した４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、実施例６０のＥ／Ｚ−３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−５−クロロ−ベンジリデン］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、密封チューブ内で、窒素下、１４０℃で１時間、次に１２０℃で４時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却した後、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合液を濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：１９、１：９）により精製し、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−４’−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−５−クロロ−フェニル］−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを帯黄白色固形物として生じた（収量０．４ｇ、１７％）。
【０２３１】
実施例６２
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２３２】
【化６８】
【０２３３】
トルエン（２０ｍＬ）中のラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−４’−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−５−クロロ−フェニル］−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、Aldrich社）（１．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、１２０℃で４時間、加熱し攪拌した。室温まで冷却した後、この混合液を濃縮した。残渣を、水溶液と酢酸エチルの間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を、水、ブラインで洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：１９、１：９）により精製した。この生成物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この反応混合液を室温で２０時間攪拌した後、この混合液を濃縮し、かつ残渣を、エチルエーテル、ヘキサンで摩砕し、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを帯黄白色固形物として生じた（収量４０ｍｇ、１２％）。
ＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ23Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ5＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：５６９．１０４１、実測値：５６９．１０４４。
【０２３４】
実施例６３
インビトロ活性アッセイ
本化合物のｐ５３とＭＤＭ２タンパク質の間の相互作用を阻害する能力を、組み換えＧＳＴ−タグ付きＭＤＭ２が、ｐ５３のＭＤＭ２−相互作用領域に似ているペプチドに結合するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）アッセイにより測定した(Laneらの論文)。ＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３−ペプチド（そのＮ−末端がビオチニル化された）の結合は、ユーロピウム（Ｅｕ）−標識された抗−ＧＳＴ抗体とストレプトアビジン−複合されたアロフィコシアニン（ＡＰＣ）の間のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）により記録した。
【０２３５】
試験は、黒色平底３８４−ウェルプレート(Costar社)において、９０ｎＭビオチニル化されたペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌ ＧＳＴ−ＭＤＭ２、２０ｎＭストレプトアビジン−ＡＰＣ(PerkinElmerWallac社)、２ｎＭ Ｅｕ−標識された抗−ＧＳＴ−抗体(PerkinElmerWallac社)、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、及び２０ｍＭトリス−ホウ酸塩（ＴＢＳ）緩衝液を含有する総容量４０μＬで、下記のように行った：各ウェルに、反応緩衝液中のＧＳＴ−ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍｌ作業溶液）１０μＬを添加した。各ウェルに、希釈した化合物（反応緩衝液中に１：５希釈）１０μＬを添加し、振盪により混合した。各ウェルに、反応緩衝液中のビオチニル化されたｐ５３ペプチド（１８０ｎＭ作業溶液）２０μＬを添加し、振盪機上で混合した。３７℃で１時間インキュベーションした。０．２％ＢＳＡを含むＴＢＳ緩衝液中のストレプトアビジン−ＡＰＣ及びＥｕ−抗−ＧＳＴ抗体の混合物（６ｎＭ Ｅｕ−抗−ＧＳＴ及び６０ｎＭストレプトアビジン−ＡＰＣ作業溶液）２０μＬを添加し、室温で３０分間振盪し、ＴＲＦ−可能なプレートリーダーを６６５及び６１５ｎｍで用いて測定した(Victor 5, Perkin ElmerWallac社)。指定されない場合、これらの試薬は、Sigma Chemical社から購入した。本発明の生物活性を表すＩＣ50値は、約１０μＭ未満で活性を示す。
【０２３６】
代表的値は、例えば、以下である。
【０２３７】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2は、本明細書において説明されている。）を有するスピロインドリノンの類似体、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステルに関する。これらの化合物は、抗増殖剤、特に抗癌剤として有用である。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
ｐ５３は、癌発生に対する防御において中心的役割を果たす腫瘍抑制タンパク質である。これは、細胞の完全性を保護し、かつ増殖停止又はアポトーシスの誘導により、永久的に損傷された細胞クローンの増殖を妨害する。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期及びアポトーシスの調節に関与した遺伝子パネルを活性化することができる転写因子である。ｐ５３は、細胞レベルでＭＤＭ２により厳密に調節される強力な細胞周期阻害物質である。ＭＤＭ２及びｐ５３は、フィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２は、ｐ５３に結合し、かつｐ５３−調節される遺伝子をトランス活性化するその能力を阻害することができる。加えてＭＤＭ２は、ｐ５３のユビキチン−依存型の分解を媒介する。ｐ５３は、ＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することができ、その結果ＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇する。このフィードバック制御ループは、ＭＤＭ２及びｐ５３の両方が正常な増殖細胞においては低レベルを維持することを確実にする。ＭＤＭ２は、細胞周期調節において中心的役割を果たすＥ２Ｆの補因子でもある。
【０００５】
ＭＤＭ２のｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対する比は、多くの癌において異常調節される。例えば頻繁に生じるｐ１６ＩＮＫ４／ｐｌ９ＡＲＦ遺伝子座における分子欠損は、ＭＤＭ２タンパク質分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型ｐ５３による腫瘍細胞におけるＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害は、ｐ５３の蓄積、細胞周期の停止及び／又はアポトーシスに繋がるはずである。従ってＭＤＭ２アンタゴニストは、単独の物質として又は広いスペクトルの他の抗腫瘍療法との組合せとしての、癌療法への新たなアプローチを提供することができる。この戦略の実行可能性は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害のための様々な大型分子ツール（例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）の使用により示されている。ＭＤＭ２は、ｐ５３として保存的結合領域を介しＥ２Ｆにも結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ−依存型転写を活性化し、このことはＭＤＭ２アンタゴニストは、ｐ５３変異細胞において影響を有し得ることを示唆する。
【０００６】
これまでにＭＤＭ２のアンタゴニストとしての一連のスピロインドリノンが、論文J. Am Chem. Soc, 127, 10130 (2005)において、更には２００７年９月１３日に公開されたUS-2007-0213341-A1において、明らかにされている。
【０００７】
本発明は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の小型分子阻害物質であるスピロインドリノン誘導体を提供する。無細胞アッセイ及び細胞ベースのアッセイにおいて、本発明の化合物は、ＭＤＭ２タンパク質のｐ５３−様ペプチドとの相互作用を阻害することが示されている。細胞ベースのアッセイにおいて、これらの化合物は、機構的活性を明らかにしている。癌細胞の野生型ｐ５３とのインキュベーションは、ｐ５３タンパク質の蓄積、ｐ５３−調節されたｐ２１遺伝子の誘導、並びにＧ１期及びＧ２期での細胞周期の停止に繋がり、結果的にインビトロにおいて野生型ｐ５３細胞に対する強力な抗増殖活性を生じる。対照的に、これらの活性は、同等の化合物濃度で、変異体ｐ５３を伴う癌細胞においては認められない。従ってＭＤＭ２アンタゴニストの活性は、その作用機序に恐らく結びつけられるであろう。これらの化合物は、強力かつ選択的抗癌剤であり得る。
【発明の概要】
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、下記式
【０００９】
【化２】
【００１０】
(式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びビニルからなる群から選択され、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、又はフッ素であり、
Ｒ1は、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択され、並びに
Ｒ2は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択される。）
のスピロインドリノン、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステルに関する。
【００１１】
好ましいのは、式ＩＩ
【００１２】
【化３】
【００１３】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びビニルからなる群から選択され、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、又はフッ素であり、
Ｒ1は、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択され、並びに
Ｒ2は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択される。）
に示されるような立体化学構造を有する式Ｉの化合物、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステルである。
【００１４】
更に好ましいのは、
Ｘが、Ｃｌ、Ｆ又はＢｒであり、
Ｙが、水素であり、
Ｒ2が、置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールであり、ここで置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールは
【００１５】
【化４】
【００１６】
からなる群から選択され、並びに
Ｒ1が、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステルである。
【００１７】
最も好ましい化合物は、下記式のものである：
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
キラル（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−４’−（３−フルオロ−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−イソプロペニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（フラン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（チオフェン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（ピリジン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（シクロペンタ−１−エニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；及び
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
指摘されたように本明細書において、様々な基は、低級アルキル、低級−アルケニル、低級−アルキニル、ジオキソ−低級−アルキレン（例えばベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、低級−アルコキシ、チオ−低級−アルコキシ、低級−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級−アルキルカルボニル、低級−アルキルカルボニルオキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級−アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、ＮＨ2−低級−アルコキシ、Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）−低級−アルコキシ、Ｎ（低級−アルキル）2−低級−アルコキシ、ベンジルオキシ−低級−アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキル置換されたアミノ−スルホニル、及びハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）又はＮ（低級−アルキル）2により任意に置換され得る低級−アルキルからなる群から独立して選択される置換基１〜５個、又は好ましくは１〜３個により置換されてよい。アリール環、ヘテロアリール環及び複素環に関する好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル及びアミノである。
【００１９】
アルキル、アルケニル、アルキニル又は類似基が、同じ部分の両端に連結されている場合、該部分の２個の水素が、アルキル、アルケニル、アルキニル又は類似基の２つの末端により置き換えられている環状構造を生じ、従ってテトラリン、大員環又はスピロ化合物などの、環状構造を作製する。
【００２０】
用語「アルキル」は、炭素原子１〜約２０個を有する、直鎖−又は分岐鎖の飽和された炭化水素基をいう。ある実施態様において、アルキル置換基は、低級アルキル置換基であってよい。用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜８個、ある実施態様においては炭素原子１〜４個を有するアルキル基をいう。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書において使用されるように「シクロアルキル」は、炭素原子のみからなる任意の安定した単環系又は多環系で、その任意の環は飽和されているものをいうことが意図され、並びに用語「シクロアルケニル」は、炭素原子のみからなる任意の安定した単環系又は多環系で、それらの少なくとも１個の環は部分的に不飽和であるものをいうことが意図される。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［２．２．２］ビシクロオクタン又は［３．３．０］ビシクロオクタンなどのビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナンなどのビシクロノナン、及び［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）などのビシクロデカンを含むビシクロアルキル、或いはスピロ化合物を含むが、これらに限定されるものではない。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、１個の二重結合を含み、かつ炭素原子２〜８個、好ましくは２〜６個を有する、不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。そのような「アルケニル基」の例は、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルである。
【００２３】
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、１個の三重結合を含み、かつ炭素原子２〜６個、好ましくは２〜４個を有する、不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。そのような「アルキニル基」の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルである。
【００２４】
本定義において使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素又は臭素を意味し、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００２５】
「アリール」は、一価の単環又は二環の、芳香族炭素環式炭化水素ラジカル、好ましくは６〜１０員の芳香族環系を意味する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、最大２個の環を含む芳香族複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
二環式であるアリール又はヘテロアリールの場合、一方の環はアリールであるが、他方の環はヘテロアリールであってよく、かつ両方共置換されるか又は非置換であることは理解されなければならない。
【００２８】
「ヘテロシクリル」は、置換又は非置換の５〜８員の単環又は二環の芳香族又は非芳香族炭化水素を意味し、ここで炭素原子１〜３個は、窒素、酸素又は硫黄原子から選択されたヘテロ原子により置き換えられる。例は、ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；ピペリジニル；モルホリン−４−イルなどを含む。
「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された原子を意味する。
【００２９】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」とは、酸素原子に結合された前記低級アルキル基のいずれかをいう。典型的低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシなどを含む。更にアルコキシの意味に含まれるのは、複数のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシなど、及び置換されたアルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ−ホスホリルメトキシなどである。
【００３０】
医薬として許容される担体、賦形剤などの「医薬として許容される」とは、薬理学的に許容することができ、かつ特定の化合物が投与される対象にとって実質的に無毒であることを意味する。
【００３１】
「医薬として許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的効能及び特徴を保持しており、かつ好適な無毒の有機酸若しくは無機酸又は有機塩基若しくは無機塩基から形成された、通常の酸付加塩又は塩基付加塩をいう。酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸に由来するものを含む。塩基付加塩の実例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム由来のもの、及び例えば水酸化テトラメチルアンモニウムなどの第４級アンモニウムの水酸化物などを含む。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解度を得るための製薬化学者にとって周知の技術である。例えば、Anselらの文献「医薬剤形及び薬物送達システム(Pharmaceutical Dosage Formes and Drug Delivery Systems)」（第６版、１９９５年）の１９６頁及び１４５６−１４５７頁を参照のこと。
【００３２】
式Ｉの化合物に加えそれらの塩は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、その結果ラセミ混合物又は異なる立体異性体として存在することができる。様々な異性体が、例えばクロマトグラフィーなどの、公知の分離法により単離されることができる。本発明は、全ての立体異性体を含む。
【００３３】
本発明の化合物は、細胞増殖性障害、特に腫瘍学的障害の治療又は管理に有用である。これらの化合物及び該化合物を含有する製剤は、例えば、乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍などの固形腫瘍を治療又は管理するのに有用であることができる。
【００３４】
本発明の化合物の治療的有効量は、疾患の症状を予防、軽減又は改善するか又は治療される対象の生存を延長するのに有効である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当該技術分野の範囲内である。
【００３５】
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、広い範囲内で変動することができ、かつ当該技術分野において公知の様式で決定されることができる。そのような用量は、投与される具体的化合物（類）、投与経路、治療される状態、更には治療される患者を含む、各々の特定の場合における個々の必要要件にあうよう調節されるであろう。概して、体重およそ７０Ｋｇの成人への経口又は非経口投与の場合、１日量約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇが適しているが、指定される場合は、この上限を超えてよい。この１日量は、一回量又は分割量として投与されることができるか、又は非経口的投与に関しては、これは連続注入として投与されてよい。
【００３６】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所用（口腔内及び舌下を含む）、経直腸、経膣及び／又は非経口投与に適したものを含む。本製剤は好都合なことに、単位剤形で提供され、かつ調剤技術分野において周知の任意の方法により調製されてよい。単一剤形を作製するために担体物質と組合せることができる活性成分の量は、治療される宿主に加え、投与の特定の態様に応じて変動するであろう。単一剤形を作製するために担体物質と組合せることができる活性成分の量は一般に、治療的効果を生じる式Ｉ又はＩＩ又はＩＩＩの化合物の量であろう。一般にこの量は、１００％中、活性成分が約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲であろう。
【００３７】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体、及び任意に１種又は複数の付属成分と会合させる工程を含む。概して、本製剤は、本発明の化合物を、液体担体と、又は細かく分割された固形担体と、又は両方と、均質かつ密接に会合させ、次に必要ならば製品に成形することにより調製される。
【００３８】
経口投与に適した本発明の製剤は、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する、カプセル剤、カシェ剤、サシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（通常ショ糖及びアカシアゴム又はトラガカントゴムなどの、香味基剤を使用する）、散剤、顆粒剤、又は水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤、又は水中油型若しくは油中水型液体乳剤、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤、又は香錠（ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシアゴムなどの不活性基剤を使用する）、及び／又は洗口剤などの形状であることができる。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤又はパスタ剤としても投与されることができる。
【００３９】
「有効量」は、疾患の症状を予防、軽減又は改善するか又は治療される対象の生存を延長するのに有効である化合物の量を意味する。
【００４０】
「ＩＣ50」は、特異的な測定された活性の５０％を阻害するために必要とされる特定の化合物の濃度をいう。ＩＣ50は、とりわけ、以下に説明するように測定することができる。
【００４１】
「医薬として許容されるエステル」とは、通常カルボキシル基又はヒドロキシ基を有する、エステル化された式Ｉの化合物をいい、このエステルは、式Ｉの化合物の生物学的効能及び特徴を保持しており、かつインビボにおいて（生体内において）、各々、対応する活性カルボン酸又はアルコールへと切断される。
【００４２】
合成
式Ｉ又はＩＩの本発明の化合物は、以下の全般的スキームに従い合成することができる。式Ｉ−ＩＩＩの化合物は、この全般的合成経路の試薬又は物質の置き換えにより調製され得ることは、当業者には容易に明らかであろう。出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知のよく確立された文献の方法により合成することができるかのいずれかである。キラルクロマトグラフィーによる精製を用い、式ＩＩの化合物は、光学的に純粋な又は豊富なエナンチオマーとして得ることができる。
【００４３】
【化５】
【００４４】
全般的に、適宜選択されたアルデヒドＩは、ワンポット多工程様式で、リチウムヘキサメチルジシラミド、クロロトリアルキルシラン及びクロロアシルクロリドと反応させ、２−アザ−１，３−ブタジエンＩＩを生成することができ（スキームＩ）、かつこれを粗生成物として使用した。Ghosez, L.らは、２−アザ−１，３−ブタジエンの調製及びヘテロシクリル形成のためのアザディールス−アルダー反応におけるそれらの使用を報告した（参照：Tetrahedron, 11021 (1995)；J. Am. Chem. Soc., 2617 (1999)；及び、それらに引用された文献）。適宜選択されたアルデヒドＩは、市販されているか、又はよく確立された複数の文献の方法により合成することができるかのいずれかである。
【００４５】
【化６】
【００４６】
６−置換された又は５，６−二置換されたオキシインドールＩＩＩ出発物質は、市販されているか、又は、例えばKraynack, E. A.；Dalgard, J. E.；Gaeta, F. C. A.の論文、Tetrahedron Letters, 39, 7679-7682 (1998)に従い、対応する４−置換された２−ニトロ−フルオロ又はクロロベンゼンから、若しくは５−フルロ−６−クロロオキシインドールについてはＥＰ１５３８１８から、文献の方法に従い調製するかのいずれかである。オキシインドールＩＩＩは、適宜置換されたアルデヒドと、いずれかのプロトン性溶媒中、加熱条件下で、塩基の存在下で反応させ、中間体ＩＶを生成することができる。通常使用される塩基は、ピロリジン又はピペリジンのいずれかである。中間体ＩＶは、塩基（類）として二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル及び４−ジメチルピリジン又は４−ジメチルピリジン及びトリエチルアミンの組合せを使用する保護反応を介して、中間体Ｖへと変換することができる。次に中間体Ｖは、トルエン又はキシレン中、１１０℃〜１６０℃の加熱及び無水条件下で、２−アザ−１，３−ブタジエンＩＩと反応させ、引き続きジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸により室温で処理し、スピロインドリノンＶＩ及びＶＩ’のラセミ混合物を供することができる。最後に、ＶＩ及びＶＩ’のラセミ混合物を、トルエン中、加熱条件下（１１０℃）で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）と反応させ、ラセミ混合物ＶＩＩ及びＶＩＩ’を供することができる（スキーム２）。化合物ＶＩＩ及びＶＩＩ’は、キラルＳｕｐｅｒ Ｆｌｕｉｄクロマトグラフィー（ＳＦＣ）又はキラルＨＰＬＣ又はキラルカラムクロマトグラフィー分離により、２種のキラルエナンチオマーへ容易に分割することができ、２種のキラルエナンチオマーを生じる。
【００４７】
本発明の更なる実施態様は、全般的スキーム１〜２に従う、式（Ｉ）の化合物の合成プロセスに関する。
下記実施例及び参考文献は、本発明の理解を助けるために提供されており、本発明の実際の範囲は、添付された「特許請求の範囲」に示されている。
【実施例】
【００４８】
実施例１
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【００４９】
【化７】
【００５０】
メタノール（１０９ｍＬ）中の６−クロロオキシインドール（１６．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）(Crescent社)及び３−クロロ−ベンズアルデヒド（１２．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）(Aldrich社)の混合物へ、ピロリジン（６．５５ｇ、９２ｍｍｏｌ）(Aldrich社)を滴下した。その後この混合物を、７０℃で３時間加熱した。４℃に冷却した後、この混合物を濾過し、得られた沈殿物を収集し、乾燥し、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を明黄色固形物として生じた（収量２５．２ｇ、９５％）。
【００５１】
実施例２
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【００５２】
【化８】
【００５３】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の実施例４ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）(Aldrich社)を添加し、引き続き４−ジメチルアミノピリジン（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌した。その後この混合液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオレンジ色固形物として生じた（収量１．３ｇ、９６％）。
【００５４】
実施例３
中間体４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【００５５】
【化９】
【００５６】
窒素下、室温で、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（６．５４ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）(Aldrich社)へ、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１２．６ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）(Aldrich社)を添加した。この反応混合物を、室温で１０分間攪拌した。その後無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、引き続き５−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（４．３５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）(Platte社)を添加した。この混合物を室温で０．５時間攪拌した後、トリメチルシリルクロリド（４．１１ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）(Aldrich社)を滴下した。その後この混合物の温度を、冷却用氷浴上で、０℃まで下げた。この混合物へ、トリエチルアミン（５．８６ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を一気に添加し、引き続きジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（３．３５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）(Aldrich社)の溶液を滴下した。冷却用浴を取り除き、この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を、窒素下セライト上で迅速に濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【００５７】
実施例４
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００５８】
【化１０】
【００５９】
トルエン（５０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（３１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、実施例２において調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、密封チューブ内で、窒素下、１４５℃で４５分間攪拌した。この溶液を室温まで冷やした後、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合液を、短いセライトゲルのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合液を室温で１時間攪拌した後、この混合液を濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液と酢酸エチルの間で分配した。水層を、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、かつ濃縮した。この残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４、１：２）により精製し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを帯黄白色固形物として生じた（収量０．５ｇ、２５％）。
【００６０】
実施例５
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００６１】
【化１１】
【００６２】
トルエン（５０ｍＬ）中のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、Aldrich社）（１．４８ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、１２０℃で４時間、加熱し攪拌した。室温に冷却した後、この混合液を濃縮した。残渣を、水溶液と酢酸エチルの間で分配した。水層を、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした抽出物を、水、ブラインで洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１、２：１）により精製し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを、帯黄白色固形物として生じた（収量０．１７ｇ、３７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ25Ｈ17Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ2＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４６７．０７２４、実測値：４６７．０７２３。
【００６３】
実施例６
キラル（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００６４】
【化１２】
【００６５】
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（９０ｍｇ）からの２種のエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣにより実行し、キラル（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを乳白色固形物（２８．５ｍｇ、３２％）として、及びキラル（２’Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを乳白色固形物（２８．６ｍｇ、３２％）として提供した。
【００６６】
実施例７
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００６７】
【化１３】
【００６８】
メタノール（３０ｍＬ）中の実施例５で調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ2ＣＯ3（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＨ2Ｏ2水溶液（３０％、２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、室温で４時間攪拌した。Ｎａ2ＳＯ3水溶液を、この反応混合液に添加し、次にこの混合液を少量まで濃縮した。この混合液を、水溶液と酢酸エチルの間で分配した。水層を、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした抽出物を、水、ブラインで洗浄し、その後Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し濃縮し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固形物として生じた（収量０．１３ｇ、８４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ25Ｈ17Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ3＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４８３．０６７３、実測値：４８３．０６７４。
【００６９】
実施例８
中間体メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルの調製
【００７０】
【化１４】
【００７１】
ジクロロメタン（９０ｍＬ）の中の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（４．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）(Aldrich社)の溶液へ、０℃で、トリエチルアミン（５．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホニルクロリド（３．７３ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、Aldrich社）を添加した。この反応混合液を、０℃で１時間、その後室温で１．５時間攪拌した。この混合液を、水へと注ぎ、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し濃縮し、粗メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルを白色固形物として生じた（収量８ｇ、１００％）。同様の変換は、Suto, M.J.らの論文(J. Med. Chem, 2484 (1991))に記載されている。
【００７２】
実施例９
中間体５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製
【００７３】
【化１５】
【００７４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の中のクロロサリチルアルデヒド（２．１８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）(Aldrich社)の溶液へ、無水Ｃｓ2ＣＯ3（１３．５８ｇ、４２ｍｍｏｌ）、及び４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、１４０℃で１時間加熱した。この混合液を、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、粗５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを黄色固形物として生じた（収量３．２ｇ、９５％）。
【００７５】
実施例１０
中間体４−クロロ−１−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【００７６】
【化１６】
【００７７】
実施例３に説明された方法に類似した方式で、５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（１．６ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．３８ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．６ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（０．８５ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（０．６９ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）と反応させ、粗４−クロロ−１−［５−クロロ−４−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として生じ、更に精製することなく次工程で使用した。
【００７８】
実施例１１
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００７９】
【化１７】
【００８０】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例２において調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、トルエン中の４−クロロ−１−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（６．４４ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸により処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．２５ｇ、５２％）。
【００８１】
実施例１２
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００８２】
【化１８】
【００８３】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例１０のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．２５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと共に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量２５ｍｇ、１１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ23Ｃｌ3Ｎ2Ｏ4＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：５６９．０７９６、実測値：５６９．０８００。
【００８４】
実施例１３
中間体６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【００８５】
【化１９】
【００８６】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロオキシインドール（３．６１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、メタノール中の３−フルオロ−ベンズアルデヒド（Aldrich社、２．２６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）及びピペリジン（２．１２ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）と反応させ、６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固形物として生じた（収量４．５ｇ、７６％）。
【００８７】
実施例１４
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【００８８】
【化２０】
【００８９】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．９４ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量５．８ｇ、９４％）。
【００９０】
実施例１５
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］］−４’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００９１】
【化２１】
【００９２】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例１４において調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例１０において調製した４−クロロ−１−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（６．４４ｍｍｏｌ）と反応させ、その後ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］］−４’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．１５ｇ、３２％）。
【００９３】
実施例１６
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−４’−（３−フルオロ−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００９４】
【化２２】
【００９５】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例１６のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］］−４’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−４’−（３−フルオロ−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量５０ｍｇ、３６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ23Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ4＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：５５３．１０９２、実測値：５５３．１０９３。
【００９６】
実施例１７
中間体２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンズアルデヒドの調製
【００９７】
【化２３】
【００９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の５−クロロサリチルアルデヒド（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）(Aldrich社)の溶液へ、Ｋ2ＣＯ3（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、及び（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ、Aldrich社）を添加した。この反応混合液を、６０℃で１８時間加熱した。この粗物質を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、かつ残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：８、その後１：４）により精製し、２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンズアルデヒドを白色固形物として生じた（収量１０ｇ、９９％）。
【００９９】
実施例１８
中間体Ｅ／Ｚ−３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンジリデン｝−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０１００】
【化２４】
【０１０１】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロオキシインドール（２．３７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、メタノール中の実施例１８において調製した２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンズアルデヒド（４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１．２５ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンジリデン｝−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固形物として生じた（収量５．４６ｇ、９２％）。
【０１０２】
実施例１９
中間体Ｅ／Ｚ−３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンジリデン｝−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１０３】
【化２５】
【０１０４】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンジリデン｝−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．４６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．５４ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５７ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンジリデン｝−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量４．８ｇ、７２．７％）。
【０１０５】
実施例２０
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１０６】
【化２６】
【０１０７】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例１９において調製したＥ／Ｚ−３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンジリデン｝−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例３において調製した４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）と反応させ、その後ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．２ｇ、１４％）。
【０１０８】
実施例２１
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１０９】
【化２７】
【０１１０】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例２０のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを明黄色固形物として生じた（収量３０ｍｇ、１６％）。
ＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ27Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ4＋ Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：５２７、実測値：５２７。
【０１１１】
実施例２２
中間体４−クロロ−１−イソプロペニル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０１１２】
【化２８】
【０１１３】
実施例３に説明された方法に類似した方式で、２−メタクロレイン（０．８１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）(Acros社)を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（１．０９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗４−クロロ−１−イソプロペニル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として生じ、更に精製することなく次工程で使用した。
【０１１４】
実施例２３
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１１５】
【化２９】
【０１１６】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例２で調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、トルエン中の４−クロロ−１−イソプロペニル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（１０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−イソプロペニル スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．３ｇ、５２％）。
【０１１７】
実施例２４
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−イソプロペニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１１８】
【化３０】
【０１１９】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例２４のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．５２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−イソプロペニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量５０ｍｇ、１８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：３９９．０６６２、実測値：３９９．０６６３。
【０１２０】
実施例２５
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０１２１】
【化３１】
【０１２２】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）(CGENETECH社)を、メタノール中の３−クロロ−ベンズアルデヒド（０．３４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．１９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ−及びＺ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を黄色固形物として生じた。
【０１２３】
実施例２６
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１２４】
【化３２】
【０１２５】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．４５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、トリエチルアミン（０．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量：０．６ｇ、１００％）。
【０１２６】
実施例２７
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１２７】
【化３３】
【０１２８】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例２６において調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例３において調製した４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（１０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸により処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物といて生じた（収量０．１４ｇ、２０％）。
【０１２９】
実施例２８
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１３０】
【化３４】
【０１３１】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例２７のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量４０ｍｇ、７％）。
HRMS(ES+) m/z C25H16Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]の理論値：485.0630、実測値：485.0629。
【０１３２】
実施例２９
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−フラン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０１３３】
【化３５】
【０１３４】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロオキシインドール（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）(Alfa社)を、メタノール中の３−フルアルデヒド（１．０４ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１．１８ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−フラン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固形物として生じた（収量１．４５ｇ、５５％）。
【０１３５】
実施例３０
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−フラン−３−イルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１３６】
【化３６】
【０１３７】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−フラン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．４５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５４ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、及び４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−フラン−３−イルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量：１．６ｇ、７９％）。
【０１３８】
実施例３１
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（フラン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１３９】
【化３７】
【０１４０】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例３０において調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−フラン−３−イルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例３において調製した４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（フラン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．２５ｇ、２１％）。
【０１４１】
実施例３２
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（フラン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１４２】
【化３８】
【０１４３】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例３１のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（フラン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（フラン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量４０ｍｇ、１８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ16ＣｌＦＮ2Ｏ3＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４２３．０９０６、実測値：４２３．０９０６。
【０１４４】
実施例３３
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−チオフェン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０１４５】
【化３９】
【０１４６】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロオキシインドール（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）(Alfa社)を、メタノール中の３−チオフェンカルボキシアルデヒド（１．０９ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）(Aldrich社)及びピペリジン（１．１８ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）により処理し、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−チオフェン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固形物として生じた（収量２．４ｇ、７７％）。
【０１４７】
実施例３４
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−２−オキソ−３−チオフェン−３−イルメチレン−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１４８】
【化４０】
【０１４９】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−チオフェン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．４ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、及び４−ジメチルアミノピリジン（４５ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−２−オキソ−３−チオフェン−３−イルメチレン−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量：２ｇ、６０％）。
【０１５０】
実施例３５
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（チオフェン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１５１】
【化４１】
【０１５２】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例３４において調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−２−オキソ−３−チオフェン−３−イルメチレン−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例３において調製した４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（チオフェン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．３ｇ、２４％）。
【０１５３】
実施例３６
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（チオフェン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１５４】
【化４２】
【０１５５】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例３５のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（チオフェン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（チオフェン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量８０ｍｇ、２９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ16ＣｌＦＮ2Ｏ2Ｓ＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４３９．０６７８、実測値：４３９．０６７６。
【０１５６】
実施例３７
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−ピリジン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０１５７】
【化４３】
【０１５８】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロオキシインドール（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）(Alfa社)を、メタノール中のニコチンアルデヒド（１．１３ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）(Aldrich社)及びピペリジン（１．１８ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−ピリジン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固形物として生じた（収量２．３ｇ、７５％）。
【０１５９】
実施例３８
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−２−オキソ−３−ピリジン−３−イルメチレン−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１６０】
【化４４】
【０１６１】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−ピリジン−３−イルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、及び４−ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−２−オキソ−３−ピリジン−３−イルメチレン−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量：２ｇ、６０％）。
【０１６２】
実施例３９
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（ピリジン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１６３】
【化４５】
【０１６４】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例３８において調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−２−オキソ−３−ピリジン−３−イルメチレン−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例３において調製された４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸により処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（ピリジン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．４５ｇ、３６％）。
【０１６５】
実施例４０
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（ピリジン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１６６】
【化４６】
【０１６７】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例３９のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（ピリジン−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．４５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（ピリジン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固形物として生じた（収量７０ｍｇ、１７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ24Ｈ17ＣｌＦＮ3Ｏ2＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４３４．１０６６、実測値：４３４．１０６５。
【０１６８】
実施例４１
中間体５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製
【０１６９】
【化４７】
【０１７０】
実施例９に説明された方法に類似した方式で、５−ヨードサリチルアルデヒド（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）(Aldrich社)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のメタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル（４ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3と反応させ、５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを黄色固形物として生じた（収量３．４ｇ、８５％）。
【０１７１】
実施例４２
中間体４−クロロ−１−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０１７２】
【化４８】
【０１７３】
実施例３に説明された方法に類似した方式で、５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（６．９７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（４．３８ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８．４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（２．６６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（２．１８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）と反応させ、粗４−クロロ−１−［５−ヨード−４−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として生じ、更に精製することなく次工程において使用した。
【０１７４】
実施例４３
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１７５】
【化４９】
【０１７６】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例２において調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、トルエン中の４−クロロ−１−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸により処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．３ｇ、１６％）。
【０１７７】
実施例４４
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１７８】
【化５０】
【０１７９】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例４３のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量１４０ｍｇ、４３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ23Ｃｌ3ＩＮ2Ｏ4＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：６６１．０１５３、実測値：６６１．０１５６。
【０１８０】
実施例４５
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１８１】
【化５１】
【０１８２】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の中の実施例４４において調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、ＣｕＩ（３ｍｇ）(Aldrich社)及びトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素下で５分間脱気し、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）(Strem社)を添加し、この反応混合物を、窒素下８０℃で４０分間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。この残渣に、メタノール（２ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を、室温で１時間攪拌し、次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水層を、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し濃縮し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量２４ｍｇ、３０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ31Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：５５９．１１８６、実測値：５５９．１１８６。
【０１８３】
実施例４６
中間体ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１８４】
【化５２】
【０１８５】
実施例４３のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製において、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを、黄色固形物の第二生成物として得た（収量０．１５ｇ、８％）。
【０１８６】
実施例４７
中間体ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１８７】
【化５３】
【０１８８】
実施例４４に説明された方法に類似した方式で、実施例４６のラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量２９ｍｇ、２０％）。
【０１８９】
実施例４８
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１９０】
【化５４】
【０１９１】
実施例４５に説明された方法に類似した方式で、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（２９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、トリメチルシリルアセチレン（４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と反応させ、次にメタノール中のＮａＯＨ水溶液で処理し、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを乳白色固形物として生じた（収量１２ｍｇ、５０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ31Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：５５９．１１８６、実測値：５５９．１１８３。
【０１９２】
実施例４９
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０１９３】
【化５５】
【０１９４】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロオキシインドール（３．２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）(Alfa社)を、メタノール中の５−クロロ−２−フルアルデヒド（２．５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）(Aldrich社)及びピペリジン（１．８９ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固形物として生じた（収量５．２ｇ、９７％）。
【０１９５】
実施例５０
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１９６】
【化５６】
【０１９７】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、及び４−ジメチルアミノピリジン（９１ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量：６．１ｇ、８７％）。
【０１９８】
実施例５１
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１９９】
【化５７】
【０２００】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例５０において調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例３の４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸により処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．３ｇ、１７％）。
【０２０１】
実施例５２
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２０２】
【化５８】
【０２０３】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例５１のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量６５ｍｇ、２４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ3＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：３２０．１４９３、実測値：３２０．１４９３。
【０２０４】
実施例５３
中間体シクロペンタ−１−エンカルボアルデヒドの調製
【０２０５】
【化５９】
【０２０６】
水（２５０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２８．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）(Aldrich社)の酸性溶液へ、エチルエーテル（１５０ｍＬ）中の１，２−シクロヘキサンジオール(cycohexanediol)（１２ｇ、０．１０ｍｏｌ）(Acros社)の溶液を添加した。この混合液を、室温で０．５時間激しく攪拌した。ＫＯＨ水溶液（２０％、３８．４ｍＬ）の添加後、この反応混合液を、更に１時間攪拌した。この混合液を、エチルエーテルで抽出した。有機層を一緒にし、乾燥した。溶媒を除去し、シクロペンタ−１−エンカルボアルデヒドを黄色油状物として生じた（収量：７．２ｇ、７５％）。
【０２０７】
実施例５４
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ(hloro)−３−シクロペンタ−１−エニルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０２０８】
【化６０】
【０２０９】
実施例１に説明された方法に類似した方式で、６−クロロオキシインドール（２．５１ｇ、１５ｍｍｏｌ）(Alfa社)を、メタノール中のシクロペンタ−１−エンカルボアルデヒド（１．４５ｇ、１５ｍｍｏｌ）(Aldrich社)及びピペリジン（１．４９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ(hloro)−３−シクロペンタ−１−エニルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固形物として生じた（収量１．１３ｇ、３０％）。
【０２１０】
実施例５５
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロペンタ−１−エニルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２１１】
【化６１】
【０２１２】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ(hloro)−３−シクロペンタ−１−エニルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．１３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、及び４−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロペンタ−１−エニルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ester ester)を黄色固形物として生じた（収量：１．５ｇ、９４％）。
【０２１３】
実施例５６
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（シクロペンタ−１−エニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２１４】
【化６２】
【０２１５】
実施例４に説明された方法に類似した方式で、実施例５５において調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロペンタ−１−エニルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエステル(ester ester)（１．２１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例３の４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）と反応させ、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（シクロペンタ−１−エニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量０．３ｇ、１９％）。
【０２１６】
実施例５７
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（シクロペンタ−１−エニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２１７】
【化６３】
【０２１８】
実施例５に説明された方法に類似した方式で、実施例５６のラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−５’，６−ジクロロ−４’−（シクロペンタ−１−エニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＤＢＵと一緒に加熱し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（シクロペンタ−１−エニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固形物として生じた（収量２５ｍｇ、９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ24Ｈ20ＣｌＦＮ2Ｏ2＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：５５１．１２７９、実測値：５５１．１２７８。
【０２１９】
実施例５８
中間体２−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２２０】
【化６４】
【０２２１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の５−クロロサリチルアルデヒド（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．７ｇ、４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３．１ｇ、９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、１４０℃で１８時間加熱した。この混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、２−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色固形物として生じた（収量５．２ｇ、５４％）。
【０２２２】
実施例５９
中間体Ｅ／Ｚ−２−［４−クロロ−２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２２３】
【化６５】
【０２２４】
無水メタノール（１００ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及び６−クロロオキシインドール（２．８９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物へ、室温で、ピペリジン（１．７ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を、７０℃で０．５時間加熱した。次にこの混合物を室温まで冷却し、濾過した。沈殿物を乾燥させ、収集し、Ｅ／Ｚ−２−［４−クロロ−２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量６．５ｇ、８４％）。
【０２２５】
実施例６０
中間体Ｅ／Ｚ−３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−５−クロロ−ベンジリデン］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２２６】
【化６６】
【０２２７】
実施例２に説明された方法に類似した方式で、Ｅ／Ｚ−２−［４−クロロ−２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）(Aldrich社)、及び４−ジメチルアミノピリジン（７１ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−５−クロロ−ベンジリデン］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として生じた（収量：６．９ｇ、８７％）。
【０２２８】
実施例６１
中間体ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−４’−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−５−クロロ−フェニル］−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２２９】
【化６７】
【０２３０】
トルエン（３０ｍＬ）中の実施例３で調製した４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、実施例６０のＥ／Ｚ−３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−５−クロロ−ベンジリデン］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、密封チューブ内で、窒素下、１４０℃で１時間、次に１２０℃で４時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却した後、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合液を濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：１９、１：９）により精製し、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−４’−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−５−クロロ−フェニル］−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを帯黄白色固形物として生じた（収量０．４ｇ、１７％）。
【０２３１】
実施例６２
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２３２】
【化６８】
【０２３３】
トルエン（２０ｍＬ）中のラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−４’−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−５−クロロ−フェニル］−５’，６−ジクロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、Aldrich社）（１．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、１２０℃で４時間、加熱し攪拌した。室温まで冷却した後、この混合液を濃縮した。残渣を、水溶液と酢酸エチルの間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を、水、ブラインで洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：１９、１：９）により精製した。この生成物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この反応混合液を室温で２０時間攪拌した後、この混合液を濃縮し、かつ残渣を、エチルエーテル、ヘキサンで摩砕し、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを帯黄白色固形物として生じた（収量４０ｍｇ、１２％）。
ＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ23Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ5＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：５６９．１０４１、実測値：５６９．１０４４。
【０２３４】
実施例６３
インビトロ活性アッセイ
本化合物のｐ５３とＭＤＭ２タンパク質の間の相互作用を阻害する能力を、組み換えＧＳＴ−タグ付きＭＤＭ２が、ｐ５３のＭＤＭ２−相互作用領域に似ているペプチドに結合するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）アッセイにより測定した(Laneらの論文)。ＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３−ペプチド（そのＮ−末端がビオチニル化された）の結合は、ユーロピウム（Ｅｕ）−標識された抗−ＧＳＴ抗体とストレプトアビジン−複合されたアロフィコシアニン（ＡＰＣ）の間のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）により記録した。
【０２３５】
試験は、黒色平底３８４−ウェルプレート(Costar社)において、９０ｎＭビオチニル化されたペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌ ＧＳＴ−ＭＤＭ２、２０ｎＭストレプトアビジン−ＡＰＣ(PerkinElmerWallac社)、２ｎＭ Ｅｕ−標識された抗−ＧＳＴ−抗体(PerkinElmerWallac社)、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、及び２０ｍＭトリス−ホウ酸塩（ＴＢＳ）緩衝液を含有する総容量４０μＬで、下記のように行った：各ウェルに、反応緩衝液中のＧＳＴ−ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍｌ作業溶液）１０μＬを添加した。各ウェルに、希釈した化合物（反応緩衝液中に１：５希釈）１０μＬを添加し、振盪により混合した。各ウェルに、反応緩衝液中のビオチニル化されたｐ５３ペプチド（１８０ｎＭ作業溶液）２０μＬを添加し、振盪機上で混合した。３７℃で１時間インキュベーションした。０．２％ＢＳＡを含むＴＢＳ緩衝液中のストレプトアビジン−ＡＰＣ及びＥｕ−抗−ＧＳＴ抗体の混合物（６ｎＭ Ｅｕ−抗−ＧＳＴ及び６０ｎＭストレプトアビジン−ＡＰＣ作業溶液）２０μＬを添加し、室温で３０分間振盪し、ＴＲＦ−可能なプレートリーダーを６６５及び６１５ｎｍで用いて測定した(Victor 5, Perkin ElmerWallac社)。指定されない場合、これらの試薬は、Sigma Chemical社から購入した。本発明の生物活性を表すＩＣ50値は、約１０μＭ未満で活性を示す。
【０２３６】
代表的値は、例えば、以下である。
【０２３７】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びビニルからなる群から選択され、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、又はフッ素であり、
Ｒ1は、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択され、並びに
Ｒ2は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択される。）
で表される化合物、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
下記式：
【化２】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、及びビニルからなる群から選択され、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、又はフッ素であり、
Ｒ1は、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択され、並びに
Ｒ2は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択される。）
を有する、請求項１記載の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
Ｘが、Ｃｌ、Ｆ又はＢｒであり、
Ｙが、水素であり、
Ｒ2は、置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールであり、ここで置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールは
【化３】
からなる群から選択され、
Ｒ1は、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択される、請求項２記載の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
キラル（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−４’−（３−フルオロ−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−イソプロペニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（フラン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（チオフェン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン：からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（ピリジン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（シクロペンタ−１−エニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；及び
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン：からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
下記式
【化４】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びビニルからなる群から選択され、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、又はフッ素であり、
Ｒ1は、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択され、並びに
Ｒ2は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択される。）
の化合物又は医薬として許容される塩若しくはエステルを、医薬として許容される賦形剤又は担体と一緒に含有する、医薬組成物。
【請求項７】
癌、特に固形腫瘍、より特には乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍を治療又は管理するための、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
癌、特に固形腫瘍、より特には乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍を治療又は管理するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
癌、特に固形腫瘍、より特には乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍を治療又は管理するための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１】
下記式：
【化１】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びビニルからなる群から選択され、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、又はフッ素であり、
Ｒ1は、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択され、並びに
Ｒ2は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択される。）
で表される化合物、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
下記式：
【化２】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、及びビニルからなる群から選択され、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、又はフッ素であり、
Ｒ1は、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択され、並びに
Ｒ2は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択される。）
を有する、請求項１記載の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
Ｘが、Ｃｌ、Ｆ又はＢｒであり、
Ｙが、水素であり、
Ｒ2は、置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールであり、ここで置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールは
【化３】
からなる群から選択され、
Ｒ1は、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択される、請求項２記載の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
キラル（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−４’−（３−フルオロ−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−イソプロペニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（フラン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（チオフェン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン：からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４’−（ピリジン−３−イル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−［５−エチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（５−クロロ−フラン−２−イルメチレン）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（シクロペンタ−１−エニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’（２’Ｈ）−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン；及び
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン：からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
下記式
【化４】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びビニルからなる群から選択され、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、又はフッ素であり、
Ｒ1は、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択され、並びに
Ｒ2は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルケニル及び置換されたシクロアルケニルからなる群から選択される。）
の化合物又は医薬として許容される塩若しくはエステルを、医薬として許容される賦形剤又は担体と一緒に含有する、医薬組成物。
【請求項７】
癌、特に固形腫瘍、より特には乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍を治療又は管理するための、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
癌、特に固形腫瘍、より特には乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍を治療又は管理するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
癌、特に固形腫瘍、より特には乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍を治療又は管理するための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１２−５１７９７６（Ｐ２０１２−５１７９７６Ａ）
【公表日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４９５７３（Ｐ２０１１−５４９５７３）
【出願日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１７５７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９４６２２
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１７５７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９４６２２
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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